KR100850133B1 - 프로스타글란딘 나이트로옥시 유도체 - Google Patents
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Abstract
개선된 약리 활성 및 증대된 내약성을 갖는 프로스타글란딘 나이트로옥시 유도체가 기술되어 있다. 이들은 녹내장 및 고안압증의 치료를 위해 사용될 수 있다.
Description
본 발명은 새로운 프로스타글란딘 유도체에 관한 것이다. 보다 구체적으로, 본 발명은 프로스타글란딘 나이트로옥시 유도체, 그를 함유하는 약학 조성물, 및 녹내장 및 고안압증을 치료하기 위한 약물로서 그의 용도에 관한 것이다.
녹내장은 점진적이고 비가역적인 시력 상실을 야기하는, 흔히 증가된 안내압(IOP)과 관련된 시신경 손상이다.
미국에서 거의 300만명 및 세계적으로 1400만명이 녹내장을 앓고 있다; 즉, 세계적으로 세 번째 실명 유발 원인이다.
녹내장은 안구액(안방수)의 생성 및 배수의 불균형이 안압을 해로운 수준까지 증가시킬 때 일어난다.
상승된 IOP는 눈 안의 안방수 생성을 감소시키거나 또는 안구액 배수를 증가시키는 약물, 예를 들면, β-차단제, α-작용물질, 콜린성 약제, 탄산 탈수효소 억제제 또는 프로스타글란딘 유사체를 투여함으로써 적어도 부분적으로 제어될 수 있는 것으로 알려져 있다.
녹내장을 치료하기 위해 통상적으로 사용되는 약물들에는 여러가지 부작용이 따른다.
국소용 β-차단제는 심한 폐 부작용, 우울증, 피로, 착란상태, 발기부전, 탈모, 심부전 및 서맥을 나타낸다.
국소용 α-작용물질은 상당히 높은 빈도의 알러지 또는 독성 반응을 갖는다; 국소용 콜린성 약제(동공축소제)는 시각적 부작용을 야기할 수 있다.
경구용 탄산 탈수효소 억제제와 관련된 부작용으로는 피로, 식욕부진, 우울증, 지각이상 및 혈청 전해질 이상성이 포함된다[The Merck Manual of Diagnosis and Therapy, Seventeenth Edition, M.H. Beers and R. Berkow Editors, Sec. 8, Ch. 100].
마지막으로, 녹내장의 치료에 사용되는 국소용 프로스타글란딘 유사체(바이마토프로스트, 라타노프로스트, 트라보프로스트 및 유노프로스톤)는 증가된 홍채의 착색, 눈의 자극, 결막 충혈, 홍채염, 포도막염 및 황반부종과 같은 눈의 부작용을 일으킬 수 있다[Martindale, Thirty-third edition, p.1445].
미국 특허 제 3,922,293 호는 프로스타글란딘 F-형의 모노카복시아실레이트, 및 C-9 위치에서의 그의 15β 이성질체, 및 그의 제조 방법을 기술하고 있으며; 미국 특허 제 6,417,228 호는 작용성 PGF2α 수용체 작용물질 활성을 갖는 13-아자 프로스타글란딘 및 녹내장 및 고안압증의 치료에 있어서의 그의 용도를 개시하고 있다.
WO 90/02553 호는 녹내장 또는 고안압증을 치료하기 위한, 오메가 쇄가 고리 구조를 함유하는 PGA, PGB, PGE 및 PGF의 프로스타글란딘 유도체의 용도를 개시하고 있다.
WO 00/51978 호는 신규 나이트로소화 및/또는 나이트로실화 프로스타글란딘, 특히 신규 PGE1 유도체, 신규 조성물 및 성기능장애를 치료하기 위한 그의 용도를 기술하고 있다.
미국 특허 제 5,625,083 호는 혈관확장제, 항고혈압성 심혈관 약제 또는 기관지확장제로서 사용될 수 있는 프로스타글란딘의 다이나이트로글라이세롤 에스터를 개시하고 있다.
미국 특허 제 6,211,233 호는 화학식 A-X1-NO2(여기서, A는 프로스타글란딘 잔기, 특히 PGE1을 함유하고, X1은 2가 연결 가교이다)의 화합물, 및 발기부전을 치료하기 위한 그의 용도를 개시하고 있다.
본 발명의 목적은 상기 화합물들과 관련된 부작용을 제거하거나 또는 적어도 감소시킬 수 있을 뿐 아니라 개선된 약리 활성을 가질 수 있는 새로운 프로스타글란딘 유도체를 제공하는 것이다. 놀랍게도, 프로스타글란딘 나이트로유도체는 보다 광범위한 약리 활성 및 증대된 내약성의 관점 모두에서 천연 프로스타글란딘에 비해 상당히 개선된 전체 프로필을 갖는 것으로 밝혀졌다. 특히, 본 발명의 프로스타글란딘 나이트로유도체는 녹내장 및 고안압증을 치료하는데 사용될 수 있는 것으로 인지되었다. 본 발명의 화합물은 말초 홍채절개술 또는 레이저 홍채성형술을 받는 개방각 녹내장 또는 폐쇄각 녹내장 환자에서 안내압의 감소에 적용된다.
그러므로, 본 발명의 목적은 하기 화학식 I의 프로스타글란딘 나이트로유도체 및 그의 약학적으로 허용되는 염 또는 입체이성질체이다:
상기 식에서,
R은 하기 화학식 II의 프로스타글란딘 잔기이고:
기호 
는 단일 결합 또는 이중 결합을 나타내고;
L은 하기의 기들로부터 선택되고:
X는 -O-, -S- 또는 -NH-이고;
Y는 하기의 의미를 갖는 2가 라디칼이다:
(a) -할로겐 원자, 하이드록시, -ONO2 또는 T(이때, T는 -OC(O)(C1-C10 알킬)-ONO2 또는 -O(C1-C10 알킬)-ONO2이다)로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상의 치환체로 치환되거나 치환되지 않은 직쇄 또는 분지쇄 C1-C20 알킬렌, 바람직하게는 C1-C10 알킬렌;
-측쇄 T1(이때, T1은 직쇄 또는 분지쇄 C1-C10 알킬, 바람직하게는 CH3이다)으로 치환되거나 치환되지 않은 사이클로알킬렌 고리내에 5 내지 7개의 탄소원자를 갖는 사이클로알킬렌;
(b) 
(c) 
(여기서, n은 0 내지 20의 정수이고; n1은 1 내지 20의 정수이다);
(d) 
(여기서, X1은 -OCO- 또는 -COO-이고; R2는 H 또는 CH3이고; Z는 -(CH)n 1- 또는 상기 (b)에서 정의한 2가 라디칼이고; n1은 상기 정의한 바와 같고; n2는 0 내지 2의 정 수이다);
(e) 
(여기서, Y1은 -CH2-CH2-(CH2)n 2-, 또는 -CH=CH-(CH2)n 2-이고; Z는 -(CH)n 1- 또는 상기 (b)에서 정의한 2가 라디칼이고; n1, n2, R2 및 X1은 상기 정의한 바와 같다);
(f) 
(여기서, n1 및 R2는 상기 정의한 바와 같고; R3는 H 또는 -COCH3이나; 단, Y가 상기 (b) 내지 (f)에서 언급한 2가 라디칼 중에서 선택되는 경우, 말단 -ONO2 기는 -(CH2)n 1에 결합된다);
(g) 
,
(여기서, X2는 -O- 또는 -S-이고; n3는 1 내지 6, 바람직하게는 1 내지 4의 정수이고; R2는 상기 정의한 바와 같다);
(h) 
(여기서, n4는 0 내지 10의 정수이고; n5는 1 내지 10의 정수이고; R4, R5, R6, R7은 같거나 다르며, H, 또는 직쇄 또는 분지쇄 C1-C4 알킬이고, 바람직하게, R4, R5, R6, R7은 H이고; 이때, -ONO2 기는 
에 결합되고, n5는 상기 정의한 바와 같고; Y2는 질소, 산소, 황으로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 포화, 불포화 또는 방향족 5 또는 6원 헤테로사이클릭 고리이며, 하기의 Y1 내지 Y13의 기들로부터 선택된다:
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "C1-C20 알킬렌"은 분지쇄 또는 직쇄 C1-C20 탄화수소, 바람직하게는 1 내지 10개의 탄소원자를 갖는 탄화수소, 예를 들면, 메틸렌, 에틸렌, 프로필렌, 아이소프로필렌, n-뷰틸렌, 펜틸렌, n-헥실렌 등을 말한다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "C1-C10 알킬"은 1 내지 10개의 탄소원자를 포함하는 분지쇄 또는 직쇄 알킬기를 말하며, 메틸, 에틸, n-프로필, 아이소프로필, n-뷰틸, 아이소뷰틸, t-뷰틸, 펜틸, 헥실, 옥틸 등을 포함한다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "사이클로알킬렌"은 5 내지 7개의 탄소원자를 갖는 고리를 말하며, 직쇄 또는 분지쇄 (C1-C10)-알킬, 바람직하게는 CH3와 같은 측쇄로 치환되거나 치환되지 않은 사이클로펜틸렌, 사이클로헥실렌을 포함하나, 이로 한정되지는 않는다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "헤테로사이클릭"은 질소, 산소, 황으로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 포화, 불포화 또는 방향족 5 또는 6원 고리, 예를 들면, 피리딘, 피라진, 피리미딘, 피롤리딘, 모폴린, 이미다졸 등을 말한다.
상기 언급한 바와 같이, 본 발명은 또한 화학식 I 화합물의 약학적으로 허용되는 염 및 그의 입체이성질체를 포함한다.
약학적으로 허용되는 염의 예는 무기 염기, 예를 들어, 나트륨, 칼륨, 칼슘 및 알루미늄 수산화물과의 염, 또는 유기 염기, 예를 들면, 라이신, 아르기닌, 트라이에틸아민, 다이벤질아민, 피페리딘 및 기타 허용되는 유기 아민과의 염이다.
본 발명에 따른 화합물은, 분자내에 하나의 염화가능한 질소 원자를 함유하는 경우, 아세토나이트릴, 테트라하이드로퓨란과 같은 유기 용매 중에서 상응하는 유기 또는 무기 산과의 반응에 의해 상응하는 염으로 전환될 수 있다.
유기산의 예는 옥살산, 타르타르산, 말레산, 석신산, 시트르산이다. 무기산의 예는 질산, 염산, 황산, 인산이다. 질산과의 염이 바람직하다.
하나 이상의 비대칭 탄소원자를 갖는 본 발명의 화합물은 광학적으로 순수한 거울상이성질체, 순수한 부분입체이성질체, 거울상이성질체 혼합물, 부분입체이성질체 혼합물, 거울상이성질체 라세미 혼합물, 라세미체 또는 라세미체 혼합물로 존재할 수 있다. 본 발명의 범위내에는 또한 특정 이성질체가 풍부한 혼합물을 포함하여, 화학식 I 화합물의 모든 가능한 이성질체, 입체이성질체 및 그의 혼합물이 포함된다. 바람직한 화학식 I의 화합물은 R, L, X가 제 1 항에서 정의된 바와 같고, Y가 하기의 의미를 갖는 2가 라디칼인 화합물이다:
(a) -할로겐 원자, 하이드록시, -ONO2 또는 T(이때, T는 -OC(O)(C1-C10 알킬)-ONO2 또는 -O(C1-C10 알킬)-ONO2이다)로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상의 치환체로 치환되거나 치환되지 않은 직쇄 또는 분지쇄 C1-C20 알킬렌;
-측쇄 T1(이때, T1은 직쇄 또는 분지쇄 C1-C10 알킬이다)으로 치환되거나 치환되지 않은 사이클로알킬렌 고리내에 5 내지 7개의 탄소원자를 갖는 사이클로알킬렌;
(b) 
(c) 
(여기서, n은 0 내지 20의 정수이고; n1은 1 내지 20의 정수이다);
(d) 
(여기서, n1은 상기 정의한 바와 같고, n2는 0 내지 2의 정수이고, X1은 -OCO- 또는 -COO-이고; R2는 H 또는 CH3이다);
(e) 
(여기서, n1, n2, R2 및 X1은 상기 정의한 바와 같고; Y1은 -CH2-CH2- 또는 -CH=CH-(CH2)n 2-이다);
(f) 
(여기서, n1 및 R2는 상기 정의한 바와 같고; R3는 H 또는 -COCH3이나; 단, Y가 상기 (b) 내지 (f)에서 언급한 2가 라디칼 중에서 선택되는 경우, -ONO2 기는 -(CH2)n 1에 결합된다);
(g) 
,
(여기서, X2는 -O- 또는 -S-이고; n3는 1 내지 6의 정수이고; R2는 상기 정의한 바와 같다);
(h) 
(여기서, n4는 0 내지 10의 정수이고; n5는 1 내지 10의 정수이고; R4, R5, R6, R7은 같거나 다르며, H, 또는 직쇄 또는 분지쇄 C1-C4 알킬이고; 이때, -ONO2 기는 
에 결합되고, n5는 상기 정의한 바와 같고; Y2는 질소, 산소, 황으로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 포화, 불포화 또는 방향족 5 또는 6원 헤테로사이클릭 고리이며, 하기의 Y1 내지 Y13의 기로부터 선택된다:
화학식 I의 바람직한 화합물은 프로스타글란딘 잔기 R이 라타노프로스트, 트라보프로스트, 우노프로스톤 및 클로프로스테놀로 이루어진 군에서 선택되고, 바람직하게는 R이 라타노프로스트인 화합물이다. X는 바람직하게는 -O- 또는 -S-이다. 화학식 I의 화합물의 바람직한 군은 Y가 하기 의미를 갖는 2가 라디칼인 화합물이다:
(a) -ONO2 또는 T(이때, T는 상기 정의한 바와 같다)로 치환되거나 치환되지 않은 직쇄 또는 분지쇄 C2-C6 알킬렌;
(b) 
(여기서, n은 0 내지 5의 정수이고, n1은 1 내지 5의 정수이다);
(g) 
,
(여기서, X2는 -O- 또는 -S-이고, n3는 1이고, R2는 상기 정의한 바와 같다).
Y의 가장 바람직한 의미는 다음이다:
(a) -ONO2 또는 T(이때, T는 제 1 항에서 정의한 바와 같다)로 치환되거나 치환되지 않은 분지된 C2-C6 알킬렌 또는 직쇄 또는 분지쇄 C2-C6 알킬렌;
(b) 
(여기서, n은 0이고, n1은 1이다);
(g) 
(여기서, X2는 -O- 또는 -S-이고, n3는 1이고, R2는 수소이다).
화학식 I 화합물의 또 다른 바람직한 군은 Y가 하기 의미를 갖는 2가 라디칼인 화합물이다:
(d) 
(여기서, X1은 -OCO- 또는 -COO-이고; R2는 H 또는 CH3이고; Z는 -(CH)n 1- 또는 상기 (b)에서 정의한 2가 라디칼이고; n은 0 내지 5의 정수이고; n1은 1 내지 5의 정수이고; n2는 0 내지 2의 정수이다);
(e) 
(여기서, Y1은 -CH2-CH2-(CH2)n 2-, 또는 -CH=CH-(CH2)n 2-이고; Z는 -(CH)n 1- 또는 상기 (b)에서 정의한 2가 라디칼이고; n1, n2, R2 및 X1은 상기 정의한 바와 같다);
(f) 
(여기서, n1 및 R2는 상기 정의한 바와 같고, R3는 H 또는 -COCH3이나; 단, Y가 상기 (b) 내지 (f)에서 언급한 2가 라디칼 중에서 선택되는 경우, -ONO2 기는 -(CH2)n 1에 결합된다);
(h) 
(여기서, n4는 0 내지 3의 정수이고; n5는 1 내지 3의 정수이고; R4, R5, R6, R7은 같으며, H이고, -ONO2 기는 
에 결합되고; Y2는 1 또는 2개의 질소 원자를 함유하는 6원 포화, 불포화 또는 방향족 헤테로사이클릭 고리이며, 예를 들면, 다음의 기들로부터 선택된다:
다음이 본 발명에 따른 바람직한 화합물들이다:
상기 언급한 바와 같이, 본 발명의 목적은 또한 약학 분야에 통상적으로 사용되는 무독성 보조제 및/또는 담체와 함께 본 발명의 화학식 I의 화합물을 하나 이상 함유하는 약학 조성물이다.
바람직한 투여 경로는 국소적이다. 본 발명의 화합물은 안과적으로 허용되는 비히클 중의 용액, 현탁액 또는 유화액(분산액)으로 투여될 수 있다. 본원에 사용된 바와 같이, 용어 "안과적으로 허용되는 비히클"은 화합물과 비-반응성이며 환자에게 투여하기에 적합한 임의의 물질 또는 물질들의 혼합물을 말한다.
환자의 눈에 국소 적용하기에 적합한 수성 비히클이 바람직하다.
본 발명의 안과용 조성물에 사용하기에 바람직할 수 있는 다른 성분으로는 항미생물제, 방부제, 공-용매, 계면활성제 및 점도 형성제가 포함된다.
본 발명은 또한 안압을 감소시키고 상기 압력을 감소된 수준으로 유지하기 위해 효과적인 안내압 감소량의 조성물을 눈과 접촉시키는 것으로 이루어지는, 녹내장 또는 고안압증을 치료하기 위한 방법에 관한 것이다.
프로스타글란딘 나이트로유도체의 용량은 표준 임상 기술에 의해 결정될 수 있으며, 문헌 [Physician's Desk Reference, Medical Economics Co., Inc., Oradell, N.J., 58th Ed., 2004; The Pharmacological basis of therapeutics, Goodman and Gilman, J.G. Hardman, L.E. Limbird, Tenth Ed.]에 보고된 바와 같은 상응하는 비유도체화된, 상업적으로 시판하는 프로스타글란딘 화합물에 대해 기술된 바와 동일하거나 그 미만의 범위이다.
조성물은 적용당 0.1 내지 0.30 ㎍, 특히 1 내지 10 ㎍의 활성 화합물을 함유한다.
치료는 약 30 ㎕에 상응하는 한 방울의 조성물을 하루에 약 1 내지 2회 환자의 눈에 투여하는 것으로 유리하게 수행할 수 있다.
또한, 본 발명의 화합물은 녹내장 또는 고안압증의 치료에 유용한 것으로 알려진 다른 약제들과 함께, 개별적으로 또는 결합하여 사용될 수 있음도 고려된다. 예를 들면, 본 발명의 화합물은 (i) 베타-차단제, 예를 들면, 티몰올, 베탁솔올, 레보부놀올 등(미국 특허 제 4,952,581 호 참조); (ii) 탄산 탈수효소 억제제, 예를 들면, 브린졸아마이드; (iii) 클로나이딘 유도체를 포함하는 아드레날린성 작용물질, 예를 들면, 아프라클로나이딘 또는 브리모나이딘(미국 특허 제 5,811,443 호 참조)과 혼합될 수 있다. 상기에 기록된 화합물의 나이트로옥시 유도체, 예를 들면, 미국 특허 제 6,242,432 호에 기술된 바와 같은 베타-차단제의 나이트로옥시 유도체와의 혼합물도 또한 포함된다.
본 발명의 화합물은 다음과 같이 합성될 수 있다.
합성 절차
상기 정의한 바와 같은 화학식 I의 화합물은 다음과 같이 수득될 수 있다:
(i) 하기 화학식 III의 화합물을 하기 화학식 IV의 화합물과 반응시키고:
(상기 식에서, L은 상기 정의한 바와 같고; P는 H 또는 하이드록실 보호기, 예를 들면, 실릴 에테르, 예를 들어, 트라이메틸실릴, 3급-뷰틸-다이메틸실릴 또는 아세틸 및 문헌 [T.W. Greene, "Protective groups in organic synthesis", Harvard University Press, 2nd edition, p.14-118, 1980]에 기술된 기들이고; W는 -OH, Cl 또는 -OC(O)R1이고, 이때 R1은 선형 또는 분지된 C1-C5 알킬이고; Y는 상기 정의한 바와 같고; Z는 HX 또는 Z1이고, X는 상기 정의한 바와 같고, Z1은 염소, 브롬, 요 오드, 메실, 토실로 이루어진 군에서 선택되고; Q는 -ONO2 또는 Z1이다);
(ii) Q가 Z1인 경우, 단계 (i)에서 수득된 화합물을, 실온 내지 용매의 비등 온도사이의 온도에서 어두운 환경에서, 적당한 유기 용매, 예를 들면, 아세토나이트릴, 테트라하이드로퓨란, 메틸 에틸 케톤, 에틸 아세테이트, DMF 중에서, 질산은, 질산리튬, 질산나트륨, 질산칼륨, 질산마그네슘, 질산칼슘, 질산철, 질산아연 또는 질산 테트라알킬암모늄(이때, 알킬은 C1-C10 알킬이다)과 같은 질산염 공급원과 반응시켜 나이트로 유도체로 전환시킨다. 바람직한 질산염 공급원은 질산은이다.
(iii) 단계 (i) 또는 (ii)에서 수득된 화합물들을 문헌 [T.W. Greene, "Protective groups in organic synthesis", Harvard University Press, 2nd edition, p.68-86, 1980]에 기술된 바와 같이 탈보호시키거나 탈보호시키지 않는다. 플루오라이드 이온이 실릴 에테르 보호기를 제거하기 위한 바람직한 방법이다.
- W가 -OH이고, P 및 X1이 상기 정의한 바와 같은 화학식 III의 화합물과 Y 및 Q가 상기 정의한 바와 같고 Z가 HX인 화학식 IV 화합물과의 반응은 다이사이클로헥실카보다이이미드(DCC) 또는 N'-(3-다이메틸아미노프로필)-N-에틸카보다이이미드 하이드로클로라이드(EDAC)와 같은 탈수제 및 N,N-다이메틸아미노 피리딘(DMAP)과 같은 촉매의 존재하에 수행할 수 있다. 상기 반응은 -20 내지 40 ℃의 온도에서 N,N'-다이메틸폼아마이드, 테트라하이드로퓨란, 벤젠, 톨루엔, 다이옥세인, 폴리할로겐화 지방족 탄화수소와 같은 무수 불활성 유기 용매 중에서 수행한다. 상 기 반응은 30 분 내지 36 시간의 시간 범위내에서 완료된다.
W가 -OH이고 P가 H인 화학식 III의 화합물은 상업적으로 시판한다.
W가 -OH이고 P가 하이드록실 보호기인 화학식 III의 화합물은 당해 분야에 공지된 바와 같이, 예를 들면, 문헌 [T.W. Greene, "Protective groups in organic synthesis", Harvard University Press, 2nd edition, p.14-118, 1980]에 기술된 바와 같이 P가 H인 상응하는 화합물로부터 제조할 수 있다.
- W가 -OC(O)R1(이때, R1은 상기 정의한 바와 같다)이고, P가 H 또는 하이드록실 보호기인 화학식 III의 화합물과 Y가 상기 정의한 바와 같고 Z가 -OH이고 Q가 -ONO2인 화학식 IV의 화합물과의 반응은 N,N-다이메틸아미노 피리딘(DMAP)과 같은 촉매의 존재하에 수행할 수 있다. 상기 반응은 -20 내지 40 ℃의 온도에서 N,N'-다이메틸폼아마이드, 테트라하이드로퓨란, 벤젠, 톨루엔, 다이옥세인, 폴리할로겐화 지방족 탄화수소와 같은 불활성 무기 용매 중에서 수행한다. 상기 반응은 30 분 내지 36 시간의 시간 범위내에 완료된다.
W가 -OC(O)R1이고 P가 H인 화학식 III의 화합물은 -20 내지 40 ℃의 온도에서 N,N'-다이메틸폼아마이드, 테트라하이드로퓨란, 폴리할로겐화 지방족 탄화수소와 같은 불활성 유기 용매중에서 트라이에틸아민과 같은 비-친핵성 염기의 존재하에 아이소뷰틸클로로포메이트, 에틸클로로포메이트와 같은 클로로포메이트와의 반응에 의해 W가 -OH인 상응하는 산으로부터 수득할 수 있다. 상기 반응은 1 내지 8 시간의 시간 범위내에 완료된다.
- W가 -OH이고 P가 H인 화학식 III의 화합물과 Y가 상기 정의한 바와 같고 Z가 Z1이고 Q가 -ONO2인 화학식 IV의 화합물과의 반응은 -20 내지 40 ℃, 바람직하게는 5 내지 25 ℃의 온도에서 N,N'-다이메틸폼아마이드, 테트라하이드로퓨란, 아세톤, 메틸 에틸 케톤, 아세토나이트릴, 폴리할로겐화 지방족 탄화수소와 같은 불활성 유기 용매중에서, 1,8-다이아자바이사이클로[5.4.0]운데크-7-엔(DBU), N,N-다이아이소프로필에틸아민, 다이아이소프로필아민과 같은 유기 염기, 또는 알칼리-토 금속 탄산염 또는 수산화물, 탄산칼륨, 탄산세슘과 같은 무기 염기의 존재하에서 수행할 수 있다. 상기 반응은 1 내지 8 시간의 시간 범위내에 완료된다. Z1이 염소 또는 브롬중에서 선택되는 경우, 상기 반응은 KI와 같은 요오드 화합물의 존재하에 수행한다.
- W가 Cl이고 P가 상기 정의한 바와 같은 화학식 III의 화합물과 Y가 상기 정의한 바와 같고 Z가 -OH이고 Q가 -ONO2인 화학식 IV의 화합물과의 반응은 N,N-다이메틸아미노 피리딘(DMAP), 트라이에틸아민, 피리딘과 같은 유기 염기의 존재하에 수행할 수 있다. 상기 반응은 -20 내지 40 ℃의 온도에서 N,N'-다이메틸폼아마이드, 테트라하이드로퓨란, 벤젠, 톨루엔, 다이옥세인, 폴리할로겐화 지방족 탄화수소와 같은 불활성 유기 용매중에서 수행한다. 상기 반응은 30 분 내지 36 시간의 시간 범위 내에 완료된다.
W가 Cl인 화학식 III의 화합물은 톨루엔, 클로로폼, DMF와 같은 불활성 용매 중에서 티오닐 또는 옥살릴 클로라이드, PIII 또는 Pv의 할라이드와의 반응에 의해 W 가 -OH인 상응하는 산으로부터 수득할 수 있다.
화학식 HO-Y-ONO2(여기서, Y는 상기 정의한 바와 같다)의 화합물은 다음과 같이 수득할 수 있다. 상업적으로 시판하거나 공지된 반응에 의해 합성된 상응하는 다이올 유도체는, 공지된 반응에 의해, 예를 들면, 톨루엔, 클로로폼, DMF 등과 같은 불활성 용매중에서 티오닐 또는 옥살릴 클로라이드, PIII 또는 Pv의 할라이드, 메실 클로라이드, 토실 클로라이드와의 반응에 의해 HO-Y-Z1(여기서, Z1은 상기 정의한 바와 같다)으로 전환된다. 나이트로 유도체로의 전환반응은 전술한 바와 같이 수행한다. 또는, 다이올 유도체는 문헌에 공지된 방법에 따라, -50 내지 0 ℃의 온도 범위에서 질산 및 아세트산 무수물과의 반응에 의해 질화시킬 수 있다.
Y 및 Z1이 상기 정의한 바와 같은 화학식 Z1-Y-ONO2의 화합물은 상업적으로 시판하거나 문헌에 공지된 방법에 따라 합성된 할로겐 유도체 Z1-Y-Hal로부터 전술한 바와 같은 나이트로 유도체로의 전환반응에 의해 수득할 수 있다.
X, Y 및 Z1이 상기 정의한 바와 같은 화학식 H-X-Y-Z1의 화합물은 상업적으로 시판하거나 문헌에 공지된 방법에 따라 합성된 하이드록실 유도체 H-X-Y-OH로부터 공지된 반응에 의해, 예를 들면, 톨루엔, 클로로폼, DMF 등과 같은 불활성 용매중에서 티오닐 또는 옥살릴 클로라이드, PIII 또는 Pv의 할라이드, 메실 클로라이드, 토실 클로라이드와의 반응에 의해 수득할 수 있다.
하기의 실시예는 본 발명을 제한하지 않고 더 예시한다.
실시예 1
[1R-[1α(Z), 2α(R*), 3α, 5α]-7-[3,5-다이하이드록시-2-(3-하이드록시-5-페닐펜틸)사이클로펜틸]-5-헵테노산 4-(나이트로옥시)뷰틸 에스터(화합물 1)의 합성
II. 실험방법
II.1 4-브로모뷰탄올의 제조
테트라하이드로퓨란(12.5 g, 173 밀리몰)을 질소하에서 5 내지 10 ℃로 냉각시킨 반응기에 공급하였다. 이어서, 브롬화수소(7.0 g, 86.5 밀리몰)를 서서히 가하고, 반응 매질을 5 내지 10 ℃에서 4.5 시간의 기간동안 교반하였다. 혼합물을 22.5 g의 냉수로 희석하고, 온도를 5 내지 10 ℃로 유지하면서 27.65% 수산화나트륨(2.0 g)을 첨가하여 상기 용액의 pH를 5 내지 7로 조정하였다. 그 다음, 용액을 다이클로로메테인(13.25 g)으로 2회 추출하였다. 유기상을 합하여 25% 염수(7.5 g)로 세척하고 27.65% 수산화나트륨으로 pH 6 내지 7로 조정하고 황산마그네슘 상에서 건조하였다. 다이클로로메테인을 증류시키고, 조 4-브로모뷰탄올(10.3 g, 66.9 밀리몰)을 약 77%의 수율로 수득하였다.
II.2 4-브로모뷰틸 나이트레이트의 제조
-5 내지 5 ℃로 냉각시킨 반응기에서, 발연 질산(8.5 g, 135 밀리몰)을 다이클로로메테인(18.0 g, 212 밀리몰) 중의 98% 황산(13.0 g, 130 밀리몰) 용액에 서서히 가하였다. 이어서, 4-브로모뷰탄올(10.2 g, 66.6 밀리몰)을 상기 혼합물에 가하고 반응 매질을 2 내지 5 시간의 기간동안 -5 내지 5 ℃에서 교반하였다. 온도를 -5 내지 3 ℃로 유지하면서 혼합물을 냉수(110 g)에 부었다. 경사분리후에, 상부의 수성층을 다이클로로메테인으로 추출하고 유기상을 합하여 물로 세척하고 27.65% 수산화나트륨을 첨가하여 pH 6 내지 7로 조정하고 염수로 세척하고 황산마그네슘 상에서 건조하였다. 다이클로로메테인을 진공하에 증류시키고 조 4-브로모뷰틸 나이트레이트(12.7 g, 64.1 밀리몰)를 약 96%의 수율로 회수하였다.
II.3 [1R-[1α(Z), 2β(R
*
), 3α, 5α]]-7-[3,5-다이하이드록시-2-(3-하이드록시-5-페닐펜틸)사이클로펜틸]-5-헵테노산 4-(나이트로옥시)뷰틸 에스터의 제조
라타노프로스트산(97.7%, S-이성질체<1%)(213 ㎎, 0.54 밀리몰)을 5.0 g의 무수 DMF에 용해시켰다. K2CO3(206 ㎎, 1.49 밀리몰), KI(77 ㎎, 0.46 밀리몰) 및 4-브로모뷰틸나이트레이트(805 ㎎, 메틸렌 클로라이드 중 25%(w/w), 1.02 밀리몰)를 가하였다. 반응 혼합물을 45 내지 50 ℃에서 회전 증발기상에서 가열하고 교반하였다. 1.5 시간후에, TLC(Si, CH2Cl2-MeOH, 5%)에 의해 출발 물질이 없는 것으로 나타났다.
반응 혼합물을 100 ㎖의 에틸 아세테이트로 희석하고 염수(3 x 50 ㎖)로 세척하고 MgSO4 상에서 건조하고 증발시켜 황색 오일(420 ㎎)을 수득하였다.
1H NMR/13C NMR 결과 약간의 출발물질 4-브로모뷰틸나이트레이트 및 DMF와 함께 주 생성물로서 목표 분자가 나타났다. HPLC에 의해 출발물질 산이 없는 것으로 나타났다. 잔류 용매, 4-브로모뷰틸나이트레이트 및 목표 에스터가 주 피크였다. 뷰틸나이트레이트 에스터는 라타노프로스트와 유사한 UV 스펙트럼을 나타내었고 상대 체류 시간을 예상한 바와 같았다.
기기: 브루커(Bruker) 300 MHz
용매: CDCl3
1H-NMR(CDCl3) δ: 7.29-7.19(5H, m, Ar); 5.45(1H, m, CH=CH);, 5.38(1H, m, CH=CH); 4.48(2H, t, CH 2-ONO2); 4.18(1H, m, CH-OH); 4.10(2H, t, COOCH 2); 3.95(1H, m, CH-OH); 3.68(1H, m, CH-OH); 2.87-2.60(2H, m); 2.35(2H, t); 2.25(2H, m); 2.13(2H, m); 1.90-1.35(16H, m).
13C-NMR(CDCl3) ppm: 173.94(C=O); 142.14; 129.55(C5); 129.50(C6); 128.50; 125.93; 78.80(C11); 74.50(C9); 72.70(C-ONO2); 71.39(C15); 63.57; 52.99(C12); 51.99(C8); 41.30(C10); 39.16(C16); 33.66; 32.21; 29.73; 27.04; 26.70; 25.04; 24.91; 23.72; 15.37.
실시예 2
[1R-[1α(Z), 2β(R*), 3α,5α]]-7-[3,5-다이하이드록시-2-(3-하이드록시-5-페닐펜틸)사이클로펜틸]-5-헵테노산 [2-메톡시-4-[2-프로페노일옥시(4-나이트로옥시뷰틸)]]페닐 에스터(화합물 11)의 합성
(A) 페룰산 4-(브로모)뷰틸 에스터의 제조
테트라하이드로퓨란(40 ㎖) 중의 페룰산(1 g, 5.15 밀리몰)의 용액에 트라이페닐포스핀(2.7 g, 10.3 밀리몰) 및 테트라브로모메테인(3.41 g, 10.3 밀리몰)을 가하였다. 혼합물을 실온에서 4 시간동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고 용매를 진공하에 증발시켰다. 조 잔사를 실리카겔 크로마토그래피(용출제 n-헥세인/에틸 아세테이트(7/3))로 정제하였다. 생성물(0.77 g)을 황색 고체로 수득하였다(수율 46%). 융점 = 83 내지 88 ℃.
(B) 페룰산 4-(나이트로옥시)뷰틸 에스터의 제조
아세토나이트릴(50 ㎖) 중의 화합물 A(0.8 g, 2.43 밀리몰) 및 질산은(1.2 g, 7.29 밀리몰)의 용액을 40 ℃에서 어두운 상태에서 16 시간동안 교반하였다. 침전물(은염)을 여과시키고 용매를 진공하에 증발시켰다. 잔사를 플래시 크로마토그래피(용출제 n-헥세인/에틸 아세테이트(75/25))로 정제하였다. 생성물(0.4 g)을 백색 분말로 수득하였다(수율 53%). 융점 = 63 내지 64 ℃.
(C) [1R-[1α(Z), 2β(R
*
), 3α,5α]]-7-[3,5-다이하이드록시-2-(3-하이드록시-5-페닐펜틸)사이클로펜틸]-5-헵테노산 [2-메톡시-4-[2-프로페노일옥시(4-나이트로옥시뷰틸)]]페닐 에스터의 제조
무수 테트라하이드로퓨란(10 ㎖) 중의 라타노프로스트산(0.2 g, 0.51 밀리몰)의 용액에 불활성 대기하에서 페룰산 4-(나이트로옥시)뷰틸 에스터(0.32 g, 1.02 밀리몰) 및 DMAP(촉매량)를 가하였다. 반응물을 0 ℃에서 냉각하고 EDAC(0.14 g, 0.76 밀리몰)를 가하였다. 반응물을 실온에서 24 시간동안 교반하였다. 용액을 물 및 클로로폼으로 처리하고, 유기층을 황산나트륨으로 건조하고 감압하에 농축하였다. 잔사를 플래시 크로마토그래피(용출제 n-헥세인/에틸 아세테이트(3/7))로 정제하였다. 생성물(0.2 g)을 수득하였다.
1H-NMR(CDCl3) δ: 7.55(1H, d, CH=CHCO); 7.30-7.03(8H, m, Ar); 6.35(1H, d, CH=CHCO); 5.48(2H, m, CH=CH); 4.52(2H, t, CH 2-ONO2); 4.25(2H, t, COO-CH 2); 4.17(1H, m, CH-OH); 3.95(1H, m, CH-OH); 3.85(3H, s, OCH 3); 3.65(1H, m, CH-OH); 2.75(2H, m); 2.61(2H, t); 2.48-2.20(5H, m); 1.9-1.20(19H, m).
13C-NMR(CDCl3) ppm: 171.62(C=O); 166.69(C=O); 151.40; 144.36; 142.04; 141.55; 133.21; 129.62; 129.41; 128.40; 125.85; 123.27; 121.27; 117.96; 111.32; 78.81; 74.84; 72.64(C-ONO2); 71.32; 63.61; 55.94; 52.99; 51.91; 42.54; 39.08; 35.79; 33.37; 32.12; 29.68; 27.03; 26.53; 25.09; 24.90; 23.73.
실시예 3
[1R-[1α(Z), 2β(R*), 3α,5α]]-7-[3,5-다이하이드록시-2-(3-하이드록시-5-페닐펜틸)사이클로펜틸]-5-헵테노산 3-(나이트로옥시메틸)페닐 에스터(화합물 4)의 합성
1. 3-[(브로모)메틸] 페놀의 제조
3-[(하이드록시)메틸]페놀을 아세토나이트릴(300 ㎖) 및 다이클로로메테인(900 ㎖)에 용해시키고 생성된 혼합물을 아르곤하에 유지시킨 플라스크에 붓고; 자석 교반을 개시하였다. 이어서, 용액을 얼음 욕조로 냉각하고 사염화탄소 및 트라이페닐포스핀을 가하였다. 후자를 온도를 약 2 내지 3 ℃로 유지하기 위해 소량으로 가하였다. 용액을 2 내지 3 ℃에서 1 시간동안 교반한 다음 실온에서 1 시간동안 더 교반하였다. 상기 시간 이후에, 전환 반응(TLC로 검사, 용출제로서 EtOAC/석유 에테르(3/7) 사용)이 완료되었다. 수득된 혼합물을 감압하에 증발시키고 500 ㎖의 석유 에테르 및 500 ㎖의 EtOAc를 2ℓ 플라스크 중의 생성된 농후한 황색 오일에 가하였다. 진득진득한 고체가 생성되었다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반을 지속하고 이어서 여과하여 감압하에 농축하여 약 50 g의 오일성 잔사를 수득하였다. 상기 오일을 600 g의 실리카겔 상에서 EtOAc/석유 에테르(2/8)를 용출제로 사용하여 플래시 크로마토그래피로 정제하였다. 생성된 브로마이드를 석유 에테르로부터 결정화시켜 추가로 정제하였다. 백색 고체가 수득되었다(24 g, 64%).
분석
TLC: (EtOAc/석유 에테르, 3/7), Rf = 0.4
HPLC 순도: >98%
FT-IR(KBr, ㎝-1): 3252, 1589, 1479, 1392, 1270, 1208, 1155, 952, 880, 791, 741, 686.
2. 3-[(나이트로옥시)메틸] 페놀의 제조
3-[(브로모)메틸]페놀을 30 ㎖의 아세토나이트릴에 용해시키고 아르곤하에 0 내지 5 ℃에서 광원으로부터 멀리 떨어져 유지시킨 플라스크에 붓고; 자석 교반을 개시하였다. 이어서, 온도를 5 ℃ 이하로 유지하면서 질산은을 상기 조건하에서 가하였다. 반응 과정을 TLC(용출제 EtOAc/석유 에테르(3/7))로 추적하였다. 4 시간 30 분 후에 전환반응이 완료되었다. 그다음, 반응 혼합물을 여과시키고, 침전된 고체를 Et2O로 세척하고 여액을 2개의 배치에 분리하였다. 첫 번째 배치(15 ㎖)를 -20 ℃에서 아르곤하에 및 아세토나이트릴 용액 중에 유지하였다. 두 번째 배치(15 ㎖)는 다음과 같이 후처리하였다. 아세토나이트릴 용액을 감압하에 농축하고 생성된 오일을 다이클로로메테인(15 ㎖)에 용해시키고 염수(15 ㎖)로 세척하였다. 유기상을 분리하고 수성상을 다이클로로메테인(2 x 25 ㎖)으로 2회 추출하였다. 이어서, 유기상을 합하여 MgSO4 상에서 건조하고 여과하고 증발시켰다. 잔사를 40 g의 실리카겔 상에서 EtOAc/석유 에테르(2/8)를 용출제로 사용하여 플래시 크로마토그래피로 정제하였다. 나이트레이트를 오일로서 수득하였다(0.6 g, 67%).
분석
TLC: (EtOAc/석유 에테르, 3/7), Rf = 0.35
HPLC 순도: >98%
MS(ESI-): 168(M＋-1)
FT-IR(순수한 오일, ㎝-1): 3365, 1632, 1599, 1459, 1282, 1160, 923, 867, 793, 757.
1H NMR(CDCl3, 300 MHz) δ 5.31(2H, s), 5.45(1H, br s), 6.78-6.84(2H, m), 6.87-6.92(1H, m), 7.17-7.24(1H, m).
3. [1R-[1α(Z), 2β(R
*
), 3α,5α]]-7-[3,5-다이하이드록시-2-(3-하이드록시-5-페닐펜틸)사이클로펜틸]-5-헵테노산 3-(나이트로옥시메틸)페닐 에스터의 제조
불활성 대기하에 클로로폼(20 ㎖) 중의 라타노프로스트산(0.11 g, 0.28 밀리몰)의 용액에 3-(나이트로옥시메틸)페놀(0.01 g, 0.56 밀리몰) 및 DMAP(촉매량)를 가하였다. 반응물을 0 ℃에서 냉각하고 EDAC(0.08 g, 0.42 밀리몰)를 가하였다. 반응물을 실온에서 24 시간동안 교반하였다. 용액을 물로 처리하고, 유기층을 황산나트륨으로 건조하고 감압하에 농축하였다. 잔사를 플래시 크로마토그래피(용출제 n-헥세인/에틸 아세테이트(3/7))로 정제하였다. 생성물(0.1 g)을 수득하였다.
1H-NMR(CDCl3) δ: 7.41(1H, t, Ar); 7.31-7.10(8H, m, Ar); 5.48(2H, m, CH=CH); 5.43(2H, s, CH 2-ONO2); 4.16(1H, m, CH-OH); 3.95(1H, m, CH-OH); 3.65(1H, m, CH-OH); 2.75(2H, m); 2.61(2H, t); 2.48-2.20(5H, m); 1.9-1.20(11H, m).
실시예 4
[1R-[1α(Z), 2β(R*), 3α,5α]]-7-[3,5-다이하이드록시-2-(3-하이드록시-5-페닐펜틸)사이클로펜틸]-5-헵테노산 4-(나이트로옥시메틸)벤질 에스터(화합물 9)의 합성
(A) [1R-[1α(Z), 2β(R*), 3α,5α]]-7-[3,5-다이하이드록시-2-(3-하이드록시-5-페닐펜틸)사이클로펜틸]-5-헵테노산 4-(브로모메틸)벤질 에스터
불활성 대기하에 클로로폼(50 ㎖) 중의 라타노프로스트산(0.5 g, 1.2 밀리몰)의 용액에 4-(브르모메틸)벤질 알콜(0.4 g, 1.92 밀리몰) 및 DMAP(촉매량)를 가하였다. 반응물을 0 ℃에서 냉각하고 EDAC(0.37 g, 1.92 밀리몰)를 가하였다. 반응물을 실온에서 5 시간동안 교반하였다. 용액을 물로 처리하고, 유기층을 황산나트륨으로 건조하고 감압하에 농축하였다. 잔사를 플래시 크로마토그래피(용출제 n-헥세인/에틸 아세테이트(3/7))로 정제하였다. 생성물(0.47 g)을 수득하였다.
(B) [1R-[1α(Z), 2β(R*), 3α,5α]]-7-[3,5-다이하이드록시-2-(3-하이드록시-5-페닐펜틸)사이클로펜틸]-5-헵테노산 4-(나이트로옥시메틸)벤질 에스터
아세토나이트릴(50 ㎖) 중의 화합물 A(0.4 g, 0.7 밀리몰) 및 질산은(0.23 g, 1.4 밀리몰)의 용액을 40 ℃에서 어두운 상태에서 4 시간동안 교반하였다. 침전된 (은염)을 여과시키고 용매를 진공하에 증발시켰다. 잔사를 플래시크로마토그 래피(용출제 n-헥세인/에틸 아세테이트(7/3))로 정제하였다. 생성물(0.15 g)을 오일로서 수득하였다.
1H-NMR δ: 7.39(4H, s, Ar); 7.31-7.17(5H, m, Ar); 5.44(2H, m, CH=CH); 5.42(2H, s, CH2-ONO2); 5.30(2H, s, O-CH 2-Ar); 4.15(1H, m, CH-OH); 3.95(1H, m, CH-OH); 3.67(1H, m, CH-OH); 2.75(2H, m); 2.41(2H, t); 2.48-1.20(16H, m).
실시예 5
[1R-[1α(Z), 2β(R*), 3α,5α]]-7-[3,5-다이하이드록시-2-(3-하이드록시-5-페닐펜틸)사이클로펜틸]-5-헵테노산 3-(나이트로옥시)프로필 에스터(화합물 78)의 합성
라타노프로스트산 및 3-브로모프로판올로부터 출발하여 실시예 4에 기술된 절차를 이용하여 화합물을 합성하였다.
실시예 6
[1R-[1α(Z), 2β(R*), 3α,5α]]-7-[3,5-다이하이드록시-2-(3-하이드록시-5-페닐펜틸)사이클로펜틸]-5-헵테노산 2-(나이트로옥시)에틸 에스터(화합물 77)의 합성
라타노프로스트산 및 2-브로모에탄올로부터 출발하여 실시예 4에 기술된 절차를 이용하여 화합물을 합성하였다.
실시예 7
[1R-[1α(Z), 2β(R*), 3α,5α]]-7-[3,5-다이하이드록시-2-(3-하이드록시-5-페닐펜틸)사이클로펜틸]-5-헵테노산 6-(나이트로옥시)헥실 에스터(화합물 79)의 합성
라타노프로스트산 및 6-브로모헥산올로부터 출발하여 실시예 4에 기술된 절차를 이용하여 화합물을 합성하였다.
실시예 8
[1R-[1α(Z), 2β(R*), 3α,5α]]-7-[3,5-다이하이드록시-2-(3-하이드록시-5-페닐펜틸)사이클로펜틸]-5-헵테노산 2-(나이트로옥시)-1-메틸에틸 에스터(화합물 80)의 합성
라타노프로스트산 및 1-브로모-2-프로판올로부터 출발하여 실시예 4에 기술된 절차를 이용하여 화합물을 합성하였다.
실시예 9
[1R-[1α(Z), 2β(R*), 3α,5α]]-7-[3,5-다이하이드록시-2-(3-하이드록시-5-페닐펜틸)사이클로펜틸]-5-헵테노산 2-(나이트로옥시)프로필 에스터(화합물 81)의 합성
라타노프로스트산 및 2-클로로-1-프로판올로부터 출발하여 실시예 4에 기술된 절차를 이용하여 화합물을 합성하였다.
실시예 10
[1R-[1α(Z), 2β(R*), 3α,5α]]-7-[3,5-다이하이드록시-2-(3-하이드록시-5-페닐펜틸)사이클로펜틸]-5-헵테노산 2-(나이트로옥시)-1-(나이트로옥시메틸)에틸 에스터(화합물 82)의 합성
라타노프로스트산 및 1,3-다이브로모-2-프로판올로부터 출발하여 실시예 4에 기술된 절차를 이용하여 화합물을 합성하였다.
실시예 11
[1R-[1α(Z), 2β(R*), 3α,5α]]-7-[3,5-다이하이드록시-2-(3-하이드록시-5-페닐펜틸)사이클로펜틸]-5-헵테노산 [2-메톡시-4-2-프로페노일옥시(2-나이트로옥시에틸)]]페닐 에스터(화합물 83)의 합성
라타노프로스트산 및 페룰산 2-(나이트로옥시)에틸 에스터로부터 출발하여 실시예 2에 기술된 절차를 이용하여 화합물을 합성하였다.
실시예 12
[1R-[1α(Z), 2β(R*), 3α,5α]]-7-[3,5-다이하이드록시-2-(3-하이드록시-5-페닐펜틸)사이클로펜틸]-5-헵테노산 2-메톡시-4-[2-프로페노일옥시(3-나이트로옥시메틸페닐)]]페닐 에스터(화합물 84)의 합성
라타노프로스트산 및 페룰산 3-(나이트로옥시메틸)페닐 에스터로부터 출발하여 실시예 2에 기술된 절차를 이용하여 화합물을 합성하였다.
실시예 13
[1R-[1α(Z), 2β(R*), 3α,5α]]-7-[3,5-다이하이드록시-2-(3-하이드록시-5-페닐펜틸)사이클로펜틸]-5-헵테노산 2-메톡시-4-[2-프로페노일옥시(4-나이트로옥시메틸벤질)]]페닐 에스터(화합물 85)의 합성
라타노프로스트산 및 페룰산 4-(나이트로옥시메틸)벤질 에스터로부터 출발하여 실시예 2에 기술된 절차를 이용하여 화합물을 합성하였다.
실시예 14
[1R-[1α(Z), 2β(R*), 3α,5α]]-7-[3,5-다이하이드록시-2-(3-하이드록시-5-페닐펜틸)사이클로펜틸]-5-헵테노산 (4-나이트로옥시메틸)페닐 에스터(화합물 6)의 합성
라타노프로스트산 4-(클로로메틸)페닐 에스터로부터 출발하여 실시예 4에 기술된 절차를 이용하여 화합물을 합성하였다.
실시예 15
[1R-[1α(Z), 2β(R*), 3α,5α]]-7-[3,5-다이하이드록시-2-(3-하이드록시-5-페닐펜틸)사이클로펜틸]-5-헵테노산 (3-나이트로옥시메틸)벤질 에스터(화합물 8)의 합성
라타노프로스트산 4-(브로모메틸)벤질 에스터로부터 출발하여 실시예 4에 기술된 절차를 이용하여 화합물을 합성하였다.
실시예 16
[1R-[1α(Z), 2β(R*), 3α,5α]]-7-[3,5-다이하이드록시-2-(3-하이드록시-5-페닐펜틸)사이클로펜틸]-5-헵테노산 4-(나이트로옥시)뷰틸 에스터(화합물 1)를 이용하는 안과용 조성물의 제조
실시예 17
산화질소-매개 활성의 평가
눈의 세포에서 환상 구아노신-3',5' 모노포스페이트(cGMP)의 생성은 안방수 흐름의 조절에 수반된다. 따라서, cGMP 수준의 상승은 안방수 생성의 감소 및 안내압 감소를 유도한다.
잘 확립된 세포 분석법에서 cGMP 생성에 대한 시험 약물의 효과를 측정하였다.
분화되지 않은 갈색세포종 세포(PC12)를 사용하였다. 단층 세포를 7.4의 최종 pH에서 10mM Hepes, 5mM MgCl2 및 0.05% 아스콜브산이 강화되고 100μM의 포스포다이에스터라제 억제제, 아이소메틸-뷰틸-잔틴(IBMX), 30μM의 구아닐릴 사이클라제 억제제, YC-1 및 시험 약물을 적절한 농도로 함유하는 행크(Hank)의 균형 염 용액에서 45 분간 배양하였다. 배양 완충액을 제거한 후 50 ℓ의 100% 얼음-냉각시킨 에탄올을 가하여 반응을 종료시켰다. 그 다음, 플레이트를 열풍 스팀하에 건조하고 잔사를 용해시키고 추출하고 상업적으로 시판하는 환상 cGMP 효소 면역분석 키트를 사용하여 분석하였다.
결과를 표 1에 기록하였다. 다양한 농도의 다양한 라타노프로스트 나이트로유도체(1 내지 50μM)를 동시 적용하면 농도-의존성 방식으로 cGMP 축적이 유도되었다.
이러한 효과는 모 약물 라타노프로스트에 의해 공유되지 않아 상기 효과가 외인성 NO의 방출에 의존성임을 시사한다.
실시예 18
안내압에 대한 라타노프로스트 나이트로유도체의 효과 평가
3 내지 5 ㎏ 범위의 체중을 갖는 수컷 NZW 토끼를 본 연구에 이용하였다. 간략하게, 감소되는 안내압(IOP)에서 라타노프로스트 나이트로유도체(화합물 4, 실시예 3)의 능력을, 안내압의 안정한 증가가 이루어질 때까지 0.25% 카보머 용액을 안방내 주입하여 전처치한 동물에서 시험하였다. 상기 구체적인 연구에서, 0.005%의 대조 또는 시험 화합물을 함유하는 생리 용액과 함께 일주일에 5 일동안 1 방울/눈/일의 투여 일정하에 한쪽 눈에 시험 약물을 투여하였다. IOP를 약물 투여한지 3 시간후에 매주 2 내지 3회 4 주간 모니터하였다. 상기 농도는 녹내장 환자에서 관찰되는 IOP 증가를 치료하기 위해 임상에서 현재 사용되는 라타노프로스트 아이소프로필 에스터의 농도를 반영하도록 선택하였다. 또한, 매 왕진시에, cGMP, cAMP 및 나이트라이트/나이트레이트 함량의 추가의 생화학적 평가를 위해 리도카인 마취하에 양쪽 눈으로부터 30 게이지 바늘을 사용하여 약 200 ㎕의 안방수를 수거하였다.
0.25% 카보머 용액을 눈에 투여한 결과, IOP가 약 40 ㎜Hg까지 충분히 증가하고 그 이후에는 안정하게 유지되었다. 그러나, 방법 부분에서 개략한 용량 일정하에 화합물 4(실시예 3)를 투여한 결과 반복 치료 7일 이내에 상기 동물들의 약 50%의 안내압이 감소되고 연구 마지막까지는 65% 이상이 감소되었다(표 2 참조). 반대로, 라타노프로스트산(데이터는 나타내지 않음)이나 그의 아이소프로필 유도체는 어떤 감지할 만한 변화를 야기하지 않았다(표 2 참조). 라타노프로스트가 실제로 토끼에서는 효과적이지 않음을 입증하는 이용가능한 문헌을 고려하면, 관찰된 효과는 모 화합물보다 오히려 라타노프로스트 나이트로유도체 상에 산화질소(NO) 잔기의 존재에 더 기인하는 것 같다.
안내 안방수중 cGMP, cAMP 및 NOx의 생화학적 측정은 상기 동물들의 IOP를 감소시키는데 NO의 역할을 더욱 뒷받침하였다. 실제로, 표 3에 나타난 바와 같이, cGMP 및 NOx의 정도는 4주 치료동안 화합물 4(실시예 3)를 적용한 후 증가되었다. 이러한 효과는 안내 cAMP의 양이 상기 동물들에서 변화되지 않고 유지되었으므로 매우 특이적인 것으로 드러났다. 라타노프로스트 아이소프로필 에스터는 각각의 나이트로유도체와 동몰 용량으로 투여시 cGMP, cAMP 또는 나이트라이트의 수준에 별로 영향을 미치지 않았다(표 3 참조).
Claims (20)
- 하기로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염 또는 입체이성질체:(1),
(4),
(5),
(6),
(7),
(8),
(9),
(11),
(77),
(78),
(79) 및
(83).
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
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- 삭제
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- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 제 1 항에 있어서,약제로 사용하기 위한 화합물.
- 삭제
- 약학적으로 허용되는 담체 및 제 1 항에 정의된 바와 같은 화합물, 그의 염 또는 입체이성질체, 또는 이들 모두의 약학적 유효량을 포함하는, 녹내장 및 고안압증 치료용 약학 조성물.
- 제 14 항에 있어서,국소 투여에 적합한 형태의 약학 조성물.
- 삭제
- 제 15 항에 있어서,화합물이 안과적으로 허용되는 비히클 중의 용액, 현탁액 또는 유화액으로 투여되는 약학 조성물.
- 삭제
- 제 1 항에 정의된 바와 같은 화합물과 (i) 베타-차단제 또는 (ii) 탄산 탈수효소 억제제 또는 (iii) 아드레날린성 약제 또는 그의 나이트로옥시 유도체의 혼합물을 포함하는, 녹내장 및 고안압증 치료용 약학 조성물.
- 제 1 항에 정의된 바와 같은 화합물과 티몰올 또는 그의 나이트로옥시 유도체의 혼합물을 포함하는, 녹내장 및 고안압증 치료용 약학 조성물.
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| CA2613748A1 (en) * | 2005-06-29 | 2007-01-04 | Pfizer Inc. | Prostaglandin derivatives |
| CA2613010A1 (en) * | 2005-06-29 | 2007-01-04 | Pfizer Inc. | Fluoroprostaglandins nitroderivatives |
| WO2007126609A1 (en) * | 2006-03-29 | 2007-11-08 | Nitromed, Inc. | Nitric oxide enhancing prostaglandin compounds, compositions and methods of use |
| US20090238763A1 (en) | 2006-07-09 | 2009-09-24 | Chongxi Yu | High penetration compositions and uses thereof |
| US20090221703A1 (en) | 2006-07-09 | 2009-09-03 | Chongxi Yu | High penetration composition and uses thereof |
| DE102006052755A1 (de) * | 2006-11-08 | 2008-05-15 | N-Zyme Biotec Gmbh | Michaelsysteme als Transglutaminaseinhibitoren |
| US20100063035A1 (en) | 2006-12-15 | 2010-03-11 | Nicox S.A. | Carbonic anhydrase inhibitors derivatives |
| WO2008071421A1 (en) * | 2006-12-15 | 2008-06-19 | Nicox S.A. | Nitrate esters of carbonic anhydrase inhibitors |
| JP2010529101A (ja) | 2007-06-04 | 2010-08-26 | テックフィールズ インコーポレイテッド | 非常に速い皮膚及び膜浸透速度を有するｎｓａｉａプロドラッグ及びその新規医薬使用 |
| WO2009035565A1 (en) * | 2007-09-07 | 2009-03-19 | Qlt Plug Delivery, Inc | Prostaglandin analogues for implant devices and methods |
| RU2010121880A (ru) * | 2007-10-31 | 2011-12-10 | Памела ЛИПКИН (US) | Композиции аналогов простагландина и способы лечения состояний, затрагивающих эпителий |
| AR076731A1 (es) * | 2008-05-09 | 2011-07-06 | Pfizer | Prostamidas donadoras de oxido nitrico, uso de los mismos y composiciones farmaceuticas |
| US7807716B2 (en) * | 2008-09-24 | 2010-10-05 | Oral Delivery Technology Ltd. | Nitric oxide amino acid ester compound, compositions for increasing nitric oxide levels and method of use |
| MX362949B (es) | 2008-12-04 | 2019-02-27 | Yu Chongxi | Composiciones de alta penetracion y sus aplicaciones. |
| WO2011032936A1 (en) * | 2009-09-15 | 2011-03-24 | Dsm Ip Assets B.V. | Nitrooxyesters, their preparation and use |
| CN101885684B (zh) * | 2010-07-01 | 2013-10-30 | 南京中医药大学 | 带有一氧化氮供体的芳香酸前体药物及其制备方法和其应用 |
| EP3290024B1 (en) | 2011-08-29 | 2019-04-17 | Mati Therapeutics Inc. | Sustained release delivery of active agents to treat glaucoma and ocular hypertension |
| HU231203B1 (hu) * | 2011-12-21 | 2021-10-28 | CHINOIN Gyógyszer és Vegyészeti Termékek Gyára Zrt. | Új eljárás travoprost előállítására |
| WO2013164671A1 (en) | 2012-05-03 | 2013-11-07 | Qlt Inc. | Drug delivery system and methods of treating open angle glaucoma and ocular hypertension |
| ES2841993T3 (es) * | 2012-10-23 | 2021-07-12 | Nicox Sa | Compuestos donantes de óxido nítrico a base de quinona para uso oftálmico |
| WO2014170264A1 (en) * | 2013-04-18 | 2014-10-23 | Nicox Science Ireland | Quinone based nitric oxide donating compounds for ophthalmic use |
| US9913849B2 (en) | 2014-01-10 | 2018-03-13 | Manistee Partners Llc | Treatment of migraines |
| CN112022856A (zh) * | 2014-10-15 | 2020-12-04 | 爱尔康公司 | 用于治疗青光眼和眼压过高的前列腺素偶联物和衍生物 |
| WO2016156104A1 (en) | 2015-03-31 | 2016-10-06 | Nicox S.A. | Nitric oxide donating derivatives of latanoprost free acid |
| US10280138B2 (en) | 2015-03-31 | 2019-05-07 | Nicox S.A. | Nitric oxide donating derivatives of fluprostenol |
| EP3088388A1 (en) | 2015-04-30 | 2016-11-02 | NicOx S.A. | Nitric oxide donating derivatives of prostaglandins |
| MX2018003462A (es) | 2015-09-22 | 2018-09-06 | Graybug Vision Inc | Compuestos y composiciones para el tratamiento de trastornos oculares. |
| HU231175B1 (hu) * | 2015-12-04 | 2021-06-28 | CHINOIN Gyógyszer és Vegyészeti Termékek Gyára Zrt. | Tetszőleges, előre meghatározott minőségű Latanoprostene bunod előállítása gravitációs kromatográfiával |
| BR112019009330A2 (pt) | 2016-11-08 | 2019-07-30 | Bausch & Lomb | composto |
| KR102069205B1 (ko) * | 2017-08-09 | 2020-01-22 | 연성정밀화학(주) | 라타노프로스틴 부노드의 제조 방법 및 그를 위한 중간체 |
| RU2718744C2 (ru) * | 2018-05-17 | 2020-04-14 | Общество с ограниченной ответственностью "Гурус БиоФарм" | Производные простагландина F2альфа для снижения внутриглазного давления |
| CN109988089B (zh) * | 2018-05-29 | 2022-04-26 | 上海凡秦医药科技有限公司 | 一种前列腺素化合物、制备方法及其用途 |
| CN108892624B (zh) * | 2018-06-20 | 2020-12-15 | 重庆威鹏药业有限公司 | 沙库巴曲硝基氧衍生物及其制备方法和应用 |
| US11332433B2 (en) | 2020-07-24 | 2022-05-17 | Chirogate International Inc. | Process for the preparation of latanoprostene bunod and intermediate thereof and compositions comprising the same |
| CN113943266A (zh) * | 2021-11-18 | 2022-01-18 | 广州楷石医药有限公司 | 一种氧化氮供体型贝前列素类衍生物及其药物组合物和用途 |
| CN116444377A (zh) * | 2022-01-07 | 2023-07-18 | 广州楷石医药有限公司 | 一种氧化氮供体型曲前列尼尔类衍生物及其药物组合物和用途 |
| CA3195291A1 (en) * | 2022-04-13 | 2023-10-13 | Caravel Therapeutics, Inc. | Preservative-free ophthalmic pharmaceutical emulsion and its application |
Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5328933A (en) * | 1992-10-28 | 1994-07-12 | Allergan, Inc. | Cyclopentane heptenylnitro and heptanylnitro-2-aliphatic or aryl aliphatic derivatives and homologues |
| US5625083A (en) * | 1995-06-02 | 1997-04-29 | Bezuglov; Vladimir V. | Dinitroglycerol esters of unsaturated fatty acids and prostaglandins |
| US6211233B1 (en) * | 1997-06-19 | 2001-04-03 | Nicox S.A. | Prostaglandin pharmaceutical compositions |
| KR20080007415A (ko) * | 2004-01-05 | 2008-01-18 | 니콕스 에스. 에이. | 프로스타글란딘 나이트로옥시 유도체 |
Family Cites Families (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3922293A (en) | 1971-12-30 | 1975-11-25 | Upjohn Co | Prostaglandin F-type 9-monoacylates |
| US4952581A (en) | 1987-04-03 | 1990-08-28 | The Trustees Of Columbia University In The City Of New York | Use of a prostaglandin in combination with an adrenergic blocking agent for reduction of intraocular pressure |
| JP2721414B2 (ja) | 1988-09-06 | 1998-03-04 | フアーマシア・アンド・アツプジヨン・アー・ベー | 縁内障または眼圧亢進の治療のためのプロスタグランジン誘導体 |
| ATE153855T1 (de) | 1992-10-13 | 1997-06-15 | Alcon Lab Inc | Zusammensetzungen zur behandlung von glaukoma die prostaglandine und clonidinderivate enthalten |
| IT1295694B1 (it) | 1996-11-14 | 1999-05-27 | Nicox Sa | Nitrossi derivati per la preparazione di medicamenti ad attivita antitrombinica |
| US6417228B1 (en) | 1998-11-02 | 2002-07-09 | Alcon Manufacturing, Ltd.. | 13-Aza prostaglandins for the treatment of glaucoma and ocular hypertension |
| WO2000051978A1 (en) | 1999-03-01 | 2000-09-08 | Nitromed, Inc. | Nitrosated and nitrosylated prostaglandins, compositions and metods of use |
| AR035541A1 (es) | 2000-11-13 | 2004-06-16 | Pharmacia Ab | Un metodo de tratamiento para pacientes que sufren de glaucoma severo o necesitan una reduccion de la presion intraocular (pio) y el uso de una combinacion de agentes reductores de la pio |
| BR0209063A (pt) | 2001-04-19 | 2004-08-10 | Teika Pharmaceutical Co Ltd | Medicamentos e kits de uso medicinal |
-
2004
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2006
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2007
- 2007-03-30 HK HK07103447.6A patent/HK1096084A1/xx unknown
- 2007-08-20 US US11/841,628 patent/US7449469B2/en active Active
-
2008
- 2008-09-15 US US12/210,975 patent/US7629345B2/en active Active
-
2009
- 2009-11-06 US US12/613,985 patent/US7910767B2/en active Active
-
2011
- 2011-02-11 US US13/025,740 patent/US8058467B2/en active Active
- 2011-03-11 CR CR20110131A patent/CR20110131A/es unknown
-
2014
- 2014-12-22 AR ARP140104875A patent/AR098931A2/es not_active Application Discontinuation
-
2015
- 2015-10-08 NO NO20151341A patent/NO339685B1/no unknown
-
2016
- 2016-04-26 CY CY20161100340T patent/CY1117417T1/el unknown
- 2016-05-11 HR HRP20160500TT patent/HRP20160500T1/hr unknown
Patent Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5328933A (en) * | 1992-10-28 | 1994-07-12 | Allergan, Inc. | Cyclopentane heptenylnitro and heptanylnitro-2-aliphatic or aryl aliphatic derivatives and homologues |
| US5625083A (en) * | 1995-06-02 | 1997-04-29 | Bezuglov; Vladimir V. | Dinitroglycerol esters of unsaturated fatty acids and prostaglandins |
| US6211233B1 (en) * | 1997-06-19 | 2001-04-03 | Nicox S.A. | Prostaglandin pharmaceutical compositions |
| KR20080007415A (ko) * | 2004-01-05 | 2008-01-18 | 니콕스 에스. 에이. | 프로스타글란딘 나이트로옥시 유도체 |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2010077101A2 (ko) | 2008-12-30 | 2010-07-08 | 조선대학교산학협력단 | 신규한 티아졸리딘디온 유도체 및 그의 용도 |
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|---|---|---|
| KR100850133B1 (ko) | 프로스타글란딘 나이트로옥시 유도체 | |
| US7718656B2 (en) | Prostaglandin derivatives | |
| JP2009500315A (ja) | フルオロプロスタグランジンのニトロ誘導体 | |
| WO2018087092A1 (en) | Nitric oxide releasing prostaglandin derivatives for treating normal tension glaucoma |
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