BR112019009330A2

BR112019009330A2 - composto

Info

Publication number: BR112019009330A2
Application number: BR112019009330A
Authority: BR
Inventors: Lamar Vittitow Jason; Elizabeth Cavet Megan
Original assignee: Bausch & Lomb; Nicox Sa
Priority date: 2016-11-08
Filing date: 2017-11-07
Publication date: 2019-07-30
Also published as: CA3043000A1; MX2019005321A; JP7055802B2; US20200179401A1; KR20190104993A; WO2018087092A1; JP2019534296A; US11058691B2

Abstract

a presente invenção descreve um método para reduzir a pressão intraocular em um paciente com glaucoma de tensão normal, compreendendo colocar uma composição farmacêutica, incluindo uma quantidade eficaz de derivados de prostaglandina liberadores de óxido nítrico de fórmula (i), em contato com o olho de um indivíduo com glaucoma de tensão normal.

Description

COMPOSTO

ANTECEDENTES DA INVENÇÃO [001]. 0 glaucoma de tensão normal (GTN) é conhecido também como glaucoma de baixa tensão, glaucoma de pressão normal ou glaucoma normatensivo. 0 GTN é uma neuropatia óptica progressiva que simula o glaucoma de ângulo aberto, mas que no qual falta pressão intraocular (PIO) elevada. 0 GTN é uma forma de glaucoma na qual ocorre lesão ao nervo óptico sem que a pressão ocular ultrapasse a faixa de normalidade. Em geral, a faixa normal da PIO é entre 12-22 mmHg.

[002]. As causas do GTN ainda são desconhecidas. Os pesquisadores continuam a examinar a razão pela qual alguns nervos ópticos se danificam com níveis relativamente baixos da pressão ocular. Por não se saber as causas do GTN e o motivo pelo qual a pressão ocular normal provoca lesões a alguns olhos, a maioria dos médicos trata o glaucoma de tensão normal reduzindo a pressão ocular o mais baixo possível por meio de medicamentos, tratamentos a laser e técnicas cirúrgicas.

[003]. Os derivados de prostaglandinas doadores de óxido nítrico foram estudados como compostos redutores da PIO para o tratamento de glaucoma de ângulo aberto (GAA) ou hipertensão ocular (HTO).

[004]. As publicações WO 2005/068421, WO 2009/136281, WO 2007/000641 e WO 2007/00642 descrevem derivados doadores de óxido nítrico de análogos da prostaglandina F2a como, por exemplo, Latanoprosta, Travoprosta, Bimatoprosta e Tafluprosta. Esses derivados de prostaglandinas doadores de óxido nítrico revelaram maior eficácia hipotensiva ocular do que os seus compostos originais correspondentes.

[005]. 0 Composto (1) da presente invenção revelado abaixo, que é conhecido como Latanoprostene Bunod (LBN), está atualmente em desenvolvimento clínico para o tratamento de pacientes com glaucoma primário de ângulo aberto (GPAA) ou hipertensão ocular (HTO). Am J Ophthalmology 2016; Vol. 168:250-259, e Ophthalmology 2016; Vol 123(5): 965-973 divulgam os resultados de dois estudos que comparam o efeito de redução da pressão intraocular de Latanoprostene Bunod 0,024% com maleato de timolol 0,5% em indivíduos com glaucoma de ângulo aberto (GAA) ou hipertensão ocular (HTO).

[006]. Adv Ther (2016) 33: 1612-1627 revela os resultados de um estudo que avaliou a segurança em longo prazo e a eficácia na pressão intraocular de

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Latanoprostene Bunod ao longo de um ano em japoneses com glaucoma de ângulo aberto ou hipertensão ocular.

[007]. 0 glaucoma de ângulo aberto é a forma mais comum de glaucoma que está associado ao aumento de pressão de um líquido dentro do olho e com pressão intraocular elevada.

[008]. Prostaglandinas tópicas, como latanoprosta, bimatoprosta e travoprosta, constituem a terapia de primeira linha para o tratamento de GTN (Br J Ophthalmol. 2004, 88, 630-634; Clinical Ophthalmology 2012, 6,1547-1552).

[009]. Agonistas alfa-2 adrenérgicos (p. ex., brimonidina), inibidores da anidrase carbônica (p. ex., dorzolamida) e antagonistas beta-adrenérgicos (p. ex., timolol) são outros agentes tópicos que podem ser utilizados para reduzir a PIO em pacientes com GTN.

[0010]. Quando a monoterapia não reduz suficientemente a pressão intraocular, um tratamento de segunda linha é selecionado para adicionar-se à prostaglandina. Mesmo que a terapia combinada possa proporcionar melhor controle da pressão do que a monoterapia sem aumentar o número de instilações, uma preocupação potencial é a de que o paciente fica exposto aos efeitos colaterais de dois tipos de fármacos.

[0011]. Por exemplo, em pacientes idosos, deve-se prescrever o uso de betabloqueadores, em uma terapia combinada, com cautela em decorrência dos efeitos adversos sistêmicos potenciais associados com beta-bloqueadores. Certos betabloqueadores provocam hipotensão sistêmica noturna e hipotensão no nervo óptico (Journal of Ophthalmology, Vol. 2014, ID 720385, 6 páginas).

[0012]. Consequentemente, há necessidade de outros agentes terapêuticos que reduzam a pressão intraocular e ofereçam terapias eficazes e mais seguras.

[0013]. Os análogos da prostaglandina F2a liberadores de óxido nítrico da presente invenção revelaram um efeito hipotensivo prolongado em olhos com pressão na faixa de normalidade e, além do mais, constituem um agente redutor da PIO de ação dupla que atuam aumentando o fluxo de saída do humor aquoso através da rede trabecular e da via uveoscleral. Por exibirem modos de ação complementares, os análogos da prostaglandina F2ct liberadores de óxido nítrico da presente invenção proporcionam melhor controle da pressão.

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SUMÁRIO DA INVENÇÃO [0014]. Em um aspecto, a presente invenção descreve um método para redução da pressão intraocular em um paciente com glaucoma de tensão normal, compreendendo colocar uma composição farmacêutica, incluindo uma quantidade eficaz de um derivado de prostaglandina liberador de óxido nítrico de fórmula (I), conforme descrito mais detalhadamente abaixo, ou um sal farmaceuticamente aceitável ou estereoisômero deste, em contato com o olho de um indivíduo com glaucoma de tensão normal.

[0015]. Em outro aspecto, a presente invenção descreve um método para o tratamento de glaucoma de tensão normal, compreendendo colocar uma composição farmacêutica, incluindo uma quantidade eficaz de um derivado de prostaglandina liberador de óxido nítrico de fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável ou estereoisômero deste, em contato com o olho de um indivíduo com glaucoma de tensão normal.

[0016]. Para os métodos da presente invenção, a composição farmacêutica pode ser administrada como uma solução, suspensão ou emulsão em um veículo oftálmico aceitável.

[0017]. A composição farmacêutica pode compreender ainda pelo menos um membro selecionado a partir do grupo constituído por um beta-bloqueador, um inibidor da anidrase carbônica e um agonista adrenérgico.

[0018]. Para os métodos da presente invenção, a pressão intraocular do indivíduo, antes do contato com a composição farmacêutica, é 12 a 22 mmHg, não superior a 21 mmHg ou não superior a 19 mmHg. A pressão intraocular do indivíduo pode ser reduzida em pelo menos 3 mmHg ou pelo menos 4 mmHg. Além disso, a pressão intraocular reduzida do referido indivíduo pode sustentar-se por pelo menos seis meses ou pelo menos um ano.

[0019]. Para os métodos da presente invenção, a composição farmacêutica pode ser administrada ao referido indivíduo por pelo menos 4 semanas ou pelo menos 3 meses, pelo menos 6 meses, pelo menos 9 meses ou pelo menos 12 meses.

[0020]. Para os métodos da presente invenção, a composição farmacêutica pode ser administrada ao indivíduo uma vez ou duas vezes ao dia.

[0021]. Em outro aspecto, a presente invenção descreve um método para reduzir a pressão intraocular em um paciente com glaucoma de tensão normal,

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4/17 compreendendo colocar uma composição farmacêutica, incluindo uma quantidade eficaz do análogo da prostaglandina F2a (Composto (1)) doador de óxido nítrico, tendo a estrutura molecular a seguir:

[0022]. e descrito mais detalhadamente abaixo, ou um sal farmaceuticamente aceitável ou estereoisômero deste, em contato com o olho de um indivíduo com glaucoma de tensão normal.

[0023]. Em outro aspecto, a presente invenção descreve um método para o tratamento de glaucoma de tensão normal, compreendendo colocar uma composição farmacêutica incluindo uma quantidade eficaz do análogo da prostaglandina F2ct doador de óxido nítrico(Composto (1)), ou um sal farmaceuticamente aceitável ou estereoisômero deste, em contato com o olho de um indivíduo com glaucoma de tensão normal.

[0024]. Para os métodos da presente invenção, a composição farmacêutica compreendendo o Composto (1) pode ser administrada como uma solução, suspensão ou emulsão em um veículo oftálmico aceitável.

[0025]. A composição farmacêutica pode compreender ainda pelo menos um membro selecionado a partir do grupo constituído por um beta-bloqueador, um inibidor da anidrase carbônica e um agonista adrenérgico.

[0026]. Para os métodos da presente invenção, a pressão intraocular do indivíduo, antes do contato com a composição farmacêutica, é 12 a 22 mmHg, não superior a 21 mmHg ou não superior a 19 mmHg. A pressão intraocular do indivíduo pode ser reduzida em pelo menos 3 mmHg ou pelo menos 4 mmHg. Além disso, a pressão intraocular reduzida do referido indivíduo pode sustentar-se por pelo menos seis meses ou pelo menos um ano.

[0027]. Para os métodos da presente invenção, a composição farmacêutica compreendendo o análogo da prostaglandina F2a doador de óxido nítrico (Composto

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5/17 (1)) pode ser administrada ao referido indivíduo por pelo menos 4 semanas, pelo menos 3 meses, pelo menos 6 meses, pelo menos 9 meses ou pelo menos 12 meses.

[0028]. Para os métodos da presente invenção, a composição farmacêutica compreendendo o análogo da prostaglandina F2a doador de óxido nítrico (Composto (1)) pode ser administrada ao indivíduo uma vez ou duas vezes ao dia.

DESCRIÇÃO RESUMIDA DOS DESENHOS [0029]. A presente invenção tem por objeto o uso do composto de fórmula (I) para reduzir a pressão intraocular em um paciente com glaucoma de tensão normal, ou em um método para tratar glaucoma de tensão normal, em que, no composto de fórmula (I)

R-X-Y-ONO2 (D

R é 0 resíduo de prostaglandina de fórmula (II):

(Π) em que:

símbolo ™ representa uma ligação simples;

L é:

X é -0-;

Y é um radical bivalente tendo 0 significado seguinte:

- C1-C10 alquileno linear ou ramificado, de preferência C2-C6 alquileno.

[0030]. Outro objeto da presente invenção é 0 uso do composto de fórmula (I) para reduzir a pressão intraocular em um paciente com glaucoma de tensão normal, ou para tratar glaucoma de tensão normal, em que, no composto de fórmula (I), R é 0 resíduo de prostaglandina de latanoprosta.

[0031]. Outro objeto da presente invenção é 0 uso do composto de fórmula (I)

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6/17 para reduzir a pressão intraocular em um paciente com glaucoma de tensão normal, ou para tratar glaucoma de tensão normal, em que, no composto de fórmula (I), é selecionado a partir do grupo constituído por:

[0032]. Outro objeto da presente invenção é o uso do composto de fórmula (I) para reduzir a pressão intraocular em um paciente com glaucoma de tensão normal, ou para tratar glaucoma de tensão normal, em que, no composto de fórmula (I), R é o Composto (1):

Composto (1)

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7/17 [0033]. Outro objeto da presente invenção é o uso do composto de fórmula (I), conforme definido acima, e pelo menos um princípio ativo adicional, selecionado a partir do grupo constituído por um beta-bloqueador, um inibidor da anidrase carbônica e um agonista adrenérgico, para reduzir a pressão intraocular em um paciente com glaucoma de tensão normal ou para tratar glaucoma de tensão normal.

[0034]. Outro objeto da presente invenção é o uso do Composto (1), conforme definido acima, e pelo menos um princípio ativo adicional, selecionado a partir do grupo constituído por um beta-bloqueador, um inibidor da anidrase carbônica e um agonista adrenérgico, para reduzir a pressão intraocular em um paciente com glaucoma de tensão normal ou para tratar glaucoma de tensão normal.

[0035]. 0 composto de fórmula (I) e, em particular, o Composto (1) pode ser utilizado para reduzir a pressão intraocular em um paciente com glaucoma de tensão normal ou para tratar glaucoma de tensão normal quando a pressão intraocular do paciente for 12 a 22 mmHg, não superior a 21 mmHg ou não superior a 19 mmHg.

[0036]. As composições farmacêuticas compreendendo o composto de fórmula (I), conforme definido acima, são administradas uma vez ou duas vezes ao dia por pelo menos 4 semanas, pelo menos 3 meses, pelo menos 6 meses, pelo menos 9 meses ou pelo menos 12 meses.

[0037]. Tal qual mencionado acima, os objetos da presente invenção são também composições farmacêuticas contendo pelo menos um composto da presente invenção de fórmula (I) juntamente com adjuvantes e/ou veículos não tóxicos normalmente empregados no campo farmacêutico.

[0038]. A via de administração preferida é a tópica.

[0039]. Os compostos da presente invenção podem ser administrados como soluções, suspensões ou emulsões (dispersões) em um veículo oftalmicamente aceitável. 0 termo veículo oftalmicamente aceitável, neste relatório descritivo, referese a qualquer substância ou combinação de substância que são não reativas com os compostos e adequadas para administração ao paciente.

[0040]. São preferidos veículos aquosos adequados para aplicação tópica aos olhos do paciente.

[0041]. Outros ingredientes, que pode ser desejável utilizar nas composições oftálmicas da presente invenção, incluem antimicrobianos, conservantes, cossolventes, tensoativos e agentes para aumento da viscosidade.

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8/17 [0042]. As doses de nitroderivados de prostaglandina podem ser determinadas por técnicas clínicas padrão e estão na mesma faixa ou inferiores àquelas descritas para os compostos correspondentes, não derivados de prostaglandinas disponíveis comercialmente, conforme relatado no: Physician's Desk Reference, Medical Economics Company, Inc., Oradell, N.J., 58^a Ed., 2004; The pharmacological basis of therapeutics, Goodman e Gilman, J. G. Hardman, L. e. Limbird, décima edição.

[0043]. As composições contêm 0,1-0,30 pg, especialmente 1-10 pg, por aplicação do composto ativo.

[0044]. 0 tratamento pode ser vantajosa mente realizado, em que uma gota da composição, correspondendo a cerca de 30 pl, é administrada aproximadamente 1 a 2 vezes ao dia ao olho do paciente.

[0045]. Contempla-se ainda que os compostos da presente invenção possam ser utilizados com outros medicamentos conhecidos como úteis no tratamento de glaucoma ou hipertensão ocular, separadamente ou em combinação. Por exemplo, os compostos da presente invenção podem ser combinados com (i) beta-bloqueadores, como timolol, betaxolol, levobunolol e os semelhantes (vide Patente E.U.A. N° 4.952.581); (ii) inibidores da anidrase carbônica, como brinzolamida; (iii) agonistas adrenérgicos incluindo derivados de clonidina, como apraclonidina ou brimonidina (vide Patente E.U.A. N° 5.811.443). Contempla-se também a combinação com os derivados nitro-oxi dos compostos relatados acima, por exemplo, derivados nitro-oxi de betabloqueadores como aqueles descritos na Patente E.U.A. N° 6.242.432. Neste relatório descritivo, GTN indica um paciente com PIO na faixa entre 12 e 22 mmHg.

[0046]. 0 GTN pode ser diagnosticado observando o nervo óptico para detectar sinais de lesão. Como um primeiro exemplo, um oftalmoscópio é mantido próximo ao olho. Em uma sala escurecida, a luz do oftalmoscópio permite que o médico veja através da pupila e examine a forma e a coloração do nervo óptico. Um nervo com escavação ou sem uma coloração rosa saudável é motivo de preocupação. Um segundo exemplo é o teste do campo visual. Esse teste produz um mapa do campo completo de visão do paciente. Com esse teste, o médico pode verificar quaisquer áreas com perda de visão que podería ser causada por lesão ao nervo óptico. Isso aparecería como leves alterações na visão da pessoa, ocorridas em qualquer lugar desde próximo ao centro até a borda do campo de visão. Essas alterações não são necessariamente perceptíveis ao paciente.

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9,/17 [0047]. Os compostos da presente invenção podem ser sintetizados como segue.

Procedimento de síntese [0048]. Os compostos da fórmula geral (I), conforme definidos acima, podem ser preparados:

i) reagindo um composto de fórmula (III) w

(ÍH) em que:

o símbolo — representa uma ligação simples;

L é:

P é H ou um grupo protetor hidroxílico como silil éteres, como trimetilsilílico, tercbutil-dimetiIsilílico ou acetílico e aqueles descritos em T. W. Greene Protective groups in organic synthesis, Harvard University Press, 1980, 2^a edição, p. 14-118; W é -OH, Cl ou -OC(O)Ri em que Ri é C1-C5 alquila linear ou ramificado;

com um composto de fórmula (IV) Z-Y-Q, em que Y é conforme definido acima, Z é HX ou Zi, sendo que X é conforme definido acima e Zi selecionado a partir do grupo constituído por:

cloro, bromo, iodo, mesila, tosila;

Q é -ONO2 ou Zi e ii) quando Q for Zi, convertendo 0 composto obtido na etapa i) em nitroderivado pela reação com uma fonte de nitrato, como nitrato de prata, nitrato de lítio, nitrato de sódio, nitrato de potássio, nitrato de magnésio, nitrato de cálcio, nitrato de ferro, nitrato de zinco ou nitrato de tetra-alquilamônio (em que 0 alquila é C1-C10 alquila), em um solvente orgânico adequado como acetonitrila, tetrahidrofurano, metil etil cetona, acetato de etila, DMF, e a reação é realizada no escuro, a uma temperatura desde a

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10/17 temperatura ambiente à temperatura de ebulição do solvente. A fonte preferida de nitrato é nitrato de prata e iii) opcionalmente desprotegendo os compostos obtidos na etapa i) ou ii) conforme descrito em T. W. Greene Protective groups in organic synthesis, Harvard University Press, 1980, 2^a edição, p. 68-86. 0 íon fluoreto é o método preferido para remover o grupo protetor silil éter.

[0049]. A reação de um composto de fórmula (III), em que W = -OH e P = H, comum composto de fórmula (IV), em que Y e Q são conforme definidos acima, Z é HX, pode ser realizada na presença de um agente desidratante, como diciclohexilcarbodiimida (DCC) ou cloridrato de N'-(3-dimetilaminopropil)-Netilcarbodiimida (EDAC), e um catalisador, como Ν,Ν-dimetilamino piridina (DMAP). A reação é realizada em um solvente orgânico inerte seco como N,N'-dimetilformamida, tetrahidrofurano, benzeno, tolueno, dioxano, um hid roca rboneto alifático polihalogenado a uma temperatura entre -20 °C e 40 °C. A reação completa-se dentro de um período de tempo de 30 minutos a 36 horas.

[0050]. Os compostos de fórmula (III) em que W = -OH e P = H estão disponíveis comercialmente.

[0051]. Os compostos de fórmula (III), em que W = -OH e P são um grupo protetor hidroxílico, podem ser preparados a partir dos compostos correspondentes em que P = H, como é bem conhecido no estado da técnica, por exemplo, como descrito em T. W. Greene Protective groups in organic synthesis, Harvard University Press, 1980, 2^a edição, p. 14-118.

[0052]. A reação de um composto de fórmula (III), em que W = -OC(O)Ri, sendo que Ri é conforme definido acima, e P = H ou um grupo protetor hidroxílico, com um composto de fórmula (IV), em que Y é conforme definido acima, Z é ΌΗ e Q é -ONO2, pode ser realizada na presença de um catalisador, como Ν,Ν-dimetilamino piridina (DMAP). A reação é realizada em um solvente orgânico inerte como N,N'dimetilformamida, tetrahidrofurano, benzeno, tolueno, dioxano, um hidrocarboneto alifático poli-halogenado a uma temperatura entre -20 °C e 40 °C. A reação completase dentro de um período de tempo de 30 minutos a 36 horas.

[0053]. A reação de um composto de fórmula (III), em que W = -OH, P = H, L é definido acima, com um composto de fórmula (IV), em que Y é conforme definido acima, Z é Zi e Q é -ONO2, pode ser realizada na presença de uma base orgânicas como 1,8

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11/17 diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (DBU), Ν,Ν-diisopropiletilamina, diisopropilamina ou uma base inorgânica como carbonato ou hidróxido de metais alcalinos terrosos, carbonato de potássio, carbonato de césio, em um solvente orgânico inerte como N,N'dimetilformamida, tetrahidrofurano, acetona, metil etil cetona, acetonitrila, um hidrocarboneto alifático poli-halogenado a uma temperatura entre -20 °C e 40 °C, de preferência de 5 °C a 25 °C. A reação completa-se dentro de um período de tempo de 1 a 8 horas. Quando Zi é escolhido entre cloro ou bromo, a reação é realizada na presença de um composto iodado como Kl.

[0054]. A reação de um composto de fórmula (III), em que W = Cl e P é conforme definido acima, com um composto de fórmula (IV), em que Y é conforme definido acima, Z é ΌΗ e Q é -ONO2, pode ser realizada na presença de uma base orgânica como Ν,Ν-dimetilamino piridina (DMAP), trietilamina, piridina. A reação é realizada em um solvente orgânico inerte como N,N'-dimetilformamida, tetrahidrofurano, benzeno, tolueno, dioxano, um hidrocarboneto alifático polihalogenado a uma temperatura entre -20 °C e 40 °C. A reação completa-se dentro de um período de tempo de 30 minutos a 36 horas.

[0055]. Os compostos de fórmula (III), em que W = Cl, podem ser obtidos a partir dos ácidos correspondentes em que W = -OH, por reação com cloreto de tionila ou oxalila, haletos de P¹¹¹ ou P^v em solventes inertes como tolueno, clorofórmio, DMF.

[0056]. Os compostos de fórmula HO-Y-ono2, em que Y é conforme definido acima, podem ser obtidos como segue. 0 derivado diol correspondente, disponível comercialmente ou sintetizado por reações bem conhecidas, é convertido em HO-Y-Zi, em que Zi é conforme definido acima, por reações bem conhecidas, por exemplo, por reação com cloreto de tionila ou oxalila, haletos de P¹¹¹ ou P^v, cloreto de mesila, cloreto de tosila em solventes inertes como tolueno, clorofórmio, DMF, etc. A conversão para 0 nitroderivado é realizada como descrito acima. Alternativamente, 0 derivado diol pode ser convertido em nitrato por reação com ácido nítrico e anidrido acético em uma faixa de temperatura de -50 °C a 0 °C de acordo com métodos bem conhecidos na literatura.

[0057]. Os compostos de fórmula Z1-Y-ONO2, em que Y e Zi são conforme definidos acima, podem ser obtidos a partir do derivado halogenado Zi-Y-Hal, disponível comercialmente ou sintetizado de acordo com métodos bem conhecidos na literatura, por conversão para 0 nitroderivado como descrito acima.

[0058]. Os compostos de fórmula H-X-Y-Zi, em que X, Y e Zi são conforme

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12/17 definidos acima, podem ser obtidos a partir do derivado hidroxila H-X-Y-OH, disponível comercialmente ou sintetizado de acordo com métodos bem conhecidos na literatura, por reações bem conhecidas, por exemplo, por reação com cloreto de tionila ou oxalila, haletos de P¹¹¹ ou P^v, cloreto de mesila, cloreto de tosila em solventes inertes como tolueno, clorofórmio, DMF, etc.

Exemplo de referência 1

Síntese de 4-(nitro-oxi)butil éster do ácido [lR-[la(Z),2a(R*),3a,5a]]-7-[3,5dihidroxi-2-(3-hidroxi-5-fenilpentil)ciclopentil]-5-heptenoico (composto 1)

I Via sintética \ z ,QH.ONO» \___^f Br'^- ..... &

PM 72,11 PM 153,02 PM 198,02

HOHO

X. __ zx _XOH ,..._x X ,.-_{x Λ} ..OfCH^ONOg.

( / ' 0 .ΐί.-.χ < 7''—·'

O DMF \—kÕ

HO ' I Ί HO Ύ 1 _KSOH

L- zL j

PM 390,51 PM 507,62

II EXPERIMENTAL

II. 1 Preparo de 4-bromobutanol [0059]. Tetrahidrofurano (12,5 g -173 mmol) foi carregado sob nitrogênio em um reator resfriado para 5-10 °C. Brometo de hidrogênio (7,0 g - 86,5 mmol) foi então adicionado lentamente e o meio de reação foi agitado ao longo de período de 4,5 horas a 5-10 °C. A mistura foi diluída com 22,5 g de água fria, e o pH dessa solução foi ajustado para pH=5-7 pela adição de hidróxido de sódio 27,65% (2,0 g) mantendo a temperatura a 5-10 °C. A solução foi extraída, a seguir, duas vezes com diclorometano (13,25 g). As fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura 25% (7,5 g), tiveram o pH ajustado para 6-7 com hidróxido de sódio 27,65% e foram secas com sulfato de magnésio. 0 diclorometano foi destilado, obtendo-se 4-bromobutanol bruto

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13/17 (10,3 g - 66,9 mmol) com rendimento de aproximadamente 77%.

11.2 Preparo de nitrato de 4-bromobutila [0060]. Em um reator resfriado para -5 a 5 °C, ácido nítrico fumegante (8,5 g 135 mmol) foi lentamente adicionado a uma solução de ácido sulfúrico 98% (13,0 g 130 mmol) em diclorometano (18,0 g -212 mmol). A seguir, adicionou-se 4bromobutanol (10,2 g - 66,6 mmol) a essa mistura e o meio de reação foi agitado de -5 a 5 °C ao longo de urn periodo de 2-5 horas. A mistura foi despejada em água fria (110 g) mantendo a temperatura entre -5 °C e 3 °C. Depois da decantação, a fase aquosa superior foi extraída com diclorometano e as fases orgânicas combinadas foram lavadas com água, tiveram o pH ajustado para 6-7 pela adição de hidróxido de sódio 27,65%, foram lavadas com salmoura e secas com sulfato de magnésio. Destilou-se o diclorometano sob vácuo e nitrato de 4-bromobutila bruto (12,7 g - 64,1 mmol) foi recuperado com rendimento de aproximadamente 96%.

11.3 Preparo de 4-(nitro-oxi)butil éster do ácido [lR-[la(Z),23(R*),3a,5aa]]-7-[3,5dihidroxi-2-(3-hidroxi-5-fenilpentil)ciclopentil]-5-heptenoico [0061]. Latanoprosta ácido (97,7%, isômero S <1%) (213 mg, 0,54 mmol) foi dissolvido em 5,0 gde DMF anidro. K2C0s(206 mg, 1,49 mmol), Kl (77 mg, 0,46 mmol) e 4-bromobutilnitrato (805 mg, 25% m/m em cloreto de metileno, 1,02 mmol) foram adicionados. A mistura de reação foi aquecida e agitada em um evaporador rotativo a 45-50 °C.

[0062].

inicial.

Depois de 1,5 horas, a TLC (Si, ChhCh-MeOH, 5%) não mostrou o ácido [0063].

com salmoura

A mistura de reação foi diluída com 100 ml de acetato de etila, lavada (3 x 50 ml), seca com MgS04 e evaporada para fornecer um óleo amarelado (420 mg).

[0064]. RMN ^/RMN ¹³C mostrou a molécula alvo como um produto principal com algum 4-bromobutilnitrato e DMF iniciais.

[0065]. HPLC não mostrou o ácido inicial. Solvente residual, 4bromobutilnitrato e o éster alvo foram os picos principais. 0 éster butílico de nitrato mostrou um espectro UV semelhante ao do latanoprosta, e o tempo de retenção relativo foi como previsto.

[0066]. Instrumento: Bruker300 MHz [0067]. Solvente: CDCI3

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14/17 [0068]. RMN 1H (CDCh) δ: 7,29-7,19 (5H, m, Ar); 5,45 (1H, m, CH=CH); 5,38 (1H, m, CH=CH); 4,48 (2H, t, CH2-0N)0); 4,18 (1H, m, CH-OH); 4,10 (2H, t, C00CH2); 3,95 (1H, m, CH-OH); 3,68 (1H, m, CH-OH); 2,87-2,60 (2H, m); 2,35 (2H, t); 2,25 (2H,m); 2,13 (2H,m); 1,90-1,35 (16H, m).

[0069]. RMN ¹³C (CDCI3) ppm: 173,94 (C=0); 142,14; 129,55 (C5); 129,50 (C6); 128,50; 125,93 78,80 (Cll); 74,50 (C9); 72,70(C-0N02); 71,39 (C15); 63,57; 52,99 (C12); 51,99 (C8); 41,30 (CIO); 39,16 (C16); 33,66; 32,21; 29,73; 27,04; 26,70; 25,04; 24,91; 23,72; 15,37.

Exemplo de referência 2

Síntese de 3-(nitro-oxi)propil éster do ácido [lR-[la(Z),26(R*),3a,5a]]-7-[3,5dihidroxi-2-(3-hidroxi-5-fenilpentil)ciclopentil]-5-heptenoico (composto 3) [0070]. 0 composto é sintetizado utilizando 0 procedimento descrito para 0 Composto 1, partindo de latanoprosta ácido e 3-bromopropanoL

Exemplo de referência 3

Síntese de 2-(nitro-oxi)etil éster do ácido [lR-[la(Z),23(R*),3a,5a]]-7-[3,5dihidroxi-2-(3-hidroxi-5-fenilpentil)ciclopentil]-5-heptenoico (composto 2) [0071]. 0 composto é sintetizado utilizando 0 procedimento descrito para 0 composto 1 partindo de latanoprosta ácido e 2-bromoetanol.

Exemplo de referência 4

Síntese de 6-(nitro-oxi)hexil éster do ácido [lR-[la(Z),26(R*),3a,5a]]-7-[3,5dihidroxi-2-(3-hidroxi-5-fenilpentil)ciclopentil]-5-heptenoico (composto 5) [0072]. 0 composto é sintetizado utilizando 0 procedimento descrito para 0 composto 1 partindo de latanoprosta ácido e 6-bromohexanol.

Exemplo de referência 5

Síntese de 2-(nitro-oxi)-l-metiletil éster do ácido [lR-[la(Z),23(R*),3a,5a]]-7-[3,5dihidroxi-2-(3-hidroxi-5-fenilpentil)ciclopentil]-5-heptenoico (composto 4) [0073]. 0 composto é sintetizado utilizando 0 procedimento descrito para 0 composto 1 partindo de latanoprosta ácido e l-bromo-2-propanol.

Exemplo de referência 6

Síntese de 2-(nitro-oxi)propil éster do ácido [lR-[la(Z),23(R*),3a,5a]]-7-[3,5dihidroxi-2-(3-hidroxi-5-fenilpentil)ciclopentil]-5-heptenoico (composto 6) [0074]. 0 composto é sintetizado utilizando 0 procedimento descrito para 0 composto 1 partindo de latanoprosta ácido e 2-cloro-l-propanoL

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Exemplo de referência 7

Composição oftálmica utilizando

4-(nitro-oxi)butil éster do ácido [lR-[la(Z),2a(R*),3a,5a]]-7-[3,5-dihidroxi-2-(3hidroxi-5-fenilpentil)ciclopentil]-5-heptenoico (composto 1)

Ingrediente	Quantidade (mg/ml)
Composto 1	0,1
Tween 80	5
Cloreto de benzalcônio	0,2
Tampão	q.s.
Água para injetáveis	q.s.

[0075]. Tampão:

-NaCI 4,1 mg/ml

-NahhPCM (anidro) 4,74 mg/ml

-NahhPCM (monoidratado) 4,6 mg/ml

Exemplo 1 [0076]. Avaliação do efeito redutor de pressão intraocular (PIO) do análogo da prostaglandina F2ct doador de óxido nítrico (Composto (1)) em olhos com PIO na faixa de normalidade

1. Redução da pressão intraocular com o Composto (1) em olhos com PIO basal <21 mmHg [0077]. Os achados relatados abaixo derivam de uma análise post hoc dos resultados de dois estudos clínicos Fase 3 multicêntricos, duplo-mascarados de grupos paralelos que avaliaram o efeito redutor de pressão intraocular (PIO) de uma solução 0,024% do Composto (1) dissolvido em veículo em indivíduos com glaucoma de ângulo aberto ou hipertensão ocular.

[0078]. Indivíduos com > 18 anos instilaram uma gota de uma solução 0,024% solução do Composto (1), uma vez diariamente à noite, e veículo de manhã ou maleato de timolol 0,5% duas vezes diariamente por 3 meses (fase de eficácia com controle ativo). Depois disso, todos os indivíduos instilaram o Composto (1) por mais 9 meses, no primeiro estudo, ou 3 meses no segundo estudo (fase de extensão aberta de segurança).

[0079]. A pressão intraocular (PIO) foi medida às 8h, 12h e 16h em todas as

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16/17 visitas incluindo a basal e a de 2 semanas, 6 semanas, 3 meses, 6 meses (ambos os estudos) e 9 e 12 meses (primeiro estudo somente).

[0080]. Os olhos não em estudo (ou seja, o outro) com PIO normal no basal, tratados com o Composto (1) 0,024% uma vez ao dia à noite (n=50; tratamento por até 12 meses) ou com maleato de timolol 0,5% duas vezes ao dia (n=17; tratamento por 3 meses) foram identificados, e os resultados da PIO foram resumidos por meio de estatística descritiva e intervalos de confiança (IC) bilaterais 95% para as médias.

[0081]. PIO normal foi definida como <21 mmHg (média diurna; médias das medições de 8h, 12h e 16h) na população primariamente caucasiana.

Resultados [0082]. 0 Composto (1) reduziu a PIO em 4,2-4,9 mmHg em olhos com PIO na faixa de normalidade no basal ao longo do período do estudo de 12 meses.

[0083]. Durante a fase de eficácia de 3 meses dos estudos, o Composto (1) reduziu a PIO em 4,6-4,9 mmHg enquanto maleato de timolol reduziu a PIO em 3,6-4,5 mmHg m olhos com PIO na faixa de normalidade no basal.

[0084]. Os resultados mostram que o Composto (1) é eficaz para redução da PIO em olhos com PIO na faixa de normalidade e parece ser mais eficaz que maleato de timolol.

[0085]. Maleato de timolol é um beta-bloqueador e um dos principais agentes redutores de PIO utilizados na terapia para glaucoma.

[0086]. A Figura 1 representa a PIO média diurna no outro olho com basal < 21 mmHg (média das medições de 8h, 12h e 16h) de cada visita para os indivíduos tratados com o Composto (1), 0,024%.

[0087]. Em relação aos 9-12 meses, os dados referem-se a um estudo (n=27).

[0088]. PIO normal foi definida como <21 mmHg (média diurna) na população primariamente caucasiana.

[0089]. 0 Composto (1) reduziu a pressão intraocular em 4,2-4,9 mmHg na população com olhos com pressão intraocular (PIO) normal.

Os resultados mostram que o Composto (1) 0,024%, uma vez noite, é eficaz para redução da PIO em olhos com PIO na faixa de [0090].

diariamente à normalidade.

[0091].

A Figura 1 representa a PIO média às 8h, 12h e 16h para cada visita.

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2. Redução da pressão intraocular com o Composto (1) em olhos com PIO basal <19 mmHg [0092]. Os achados relatados abaixo derivam de uma análise dos resultados de um estudo clínico Fase 3 multicêntrico, aberto de um único braço que avaliou o efeito redutor de PIO de uma solução 0,024% do Composto (1) dissolvido em veículo, em japoneses com glaucoma de ângulo aberto (incluindo glaucoma de tensão normal, glaucoma pigmentar ou glaucoma pseudoesfoliativo) ou hipertensão ocular.

Métodos [0093]. Indivíduos com > 20 anos instilaram uma gota de uma solução 0,024% do Composto (1), uma vez diariamente à noite, por 12 meses. A pressão intraocular foi medida às lOh no basal e a cada 4 semanas posteriormente, totalizando 13 visitas. 0 olho do estudo e o não estudado (ou seja, o outro) com PIO normal no basal, tratados com o Composto (1) 0,024% uma vez ao dia à noite (n=66 e n=79 para o olho tratado do estudo e o outro olho tratado, respectiva mente) foram identificados, e os resultados da PIO foram resumidos por meio de estatística descritiva e intervalos de confiança (IC) bilaterais de 95% para as médias.

[0094]. PIO normal foi definida como <19 mmHg (PIO média medida às lOh) na população japonesa, pois as populações asiáticas tipicamente possuem PIO mais baixa do que populações não asiáticas.

Resultados [0095]. 0 Composto (1) reduziu a PIO em 3,4-4,2 mmHg no olho estudado e 3,2-3,9 mmHg no outro tratado na população japonesa com PIO na faixa de normalidade no basal ao longo do período do estudo de 12 meses.

[0096]. A Figura 2 representa a PIO média (medida às lOh) no olho em estudo tratado e no não estudado (outro) com PIO basal < 19 mmHg para cada visita dos indivíduos tratados com o Composto (1), 0,024%.

Claims

1. COMPOSTO, caracterizado pelo fato de que é de fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável ou estereoisômero deste,

R-X-Y-ONO2 (D em que R é 0 resíduo de prostaglandina de fórmula (II):

0(H) (lí) em que:

0 símbolo representa uma ligação simples;

L é:

X é-0-;

Y é um radical bivalente tendo 0 significado seguinte:

- C1-C10 alquileno linear ou ramificado, para uso em um método para reduzir a pressão intraocular em um paciente com glaucoma de tensão normal.

(2)

HO

2/3

2. COMPOSTO de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que 0 resíduo R de prostaglandina é latanoprosta.

3/3 pelo fato de que o o composto de fórmula (I) é administrado com um princípio ativo adicional selecionado a partir do grupo constituído por um beta-bloqueador, um inibidor da anidrase carbônica e um agonista adrenérgico.

(3)

3. COMPOSTO de acordo com as reivindicações 1 e 2, caracterizado pelo fato de que 0 composto de fórmula (I) é selecionado a partir do grupo constituído por:

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4. COMPOSTO de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o composto de fórmula (I) é o composto (I):

5. COMPOSTO de acordo com uma das reivindicações de 1 a 4, caracterizado pelo fato de que o composto de fórmula (I) é administrado como formulação farmacêutica oftálmica, compreendendo excipientes oftalmicamente aceitáveis.

6. COMPOSTO de acordo com uma das reivindicações de 1 a 3, caracterizado

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7. COMPOSTO de acordo com a reivindicação 4, caracterizado pelo fato de que o o composto (1) é administrado com um princípio ativo adicional selecionado a partir do grupo constituído por um beta-bloqueador, um inibidor da anidrase carbônica e um agonista adrenérgico.

8. COMPOSTO de acordo com as reivindicações 6 ou 7, caracterizado pelo fato de que o composto de fórmula (I) e o princípio ativo adicional são administrados como formulação farmacêutica oftálmica compreendendo excipientes oftalmicalmente aceitáveis.