JP2019534296A - 正常眼圧緑内障を処置するための一酸化窒素放出プロスタグランジン誘導体 - Google Patents
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Abstract
Description
正常眼圧緑内障(NTG)は、低眼圧緑内障、正常眼圧緑内障又は正常眼圧性緑内障とも呼ばれる。NTGは、開放隅角緑内障を模倣するが、眼圧(IOP)上昇の所見がない進行性視神経障害である。NTGは、眼圧が正常範囲を超えることなく視神経に損傷が生じる緑内障の形態である。一般的には、「正常な」IOP範囲は、12〜22mmHgである。
一態様において、本発明は、正常眼圧緑内障を有する患者の眼内圧を降下させる方法であって、正常眼圧緑内障を有する対象の眼を、有効量の、以下に更に記載される式(I)で示される一酸化窒素放出プロスタグランジン誘導体又はその薬学的に許容し得る塩もしくは立体異性体を含む医薬組成物と接触させることを含む、方法を提供する。
を有する一酸化窒素供与プロスタグランジンF2αアナログ(化合物(1))又はその薬学的に許容し得る塩もしくは立体異性体を含む医薬組成物と接触させることを含む、方法を提供する。
本発明の目的は、正常眼圧緑内障を有する患者における眼内圧を降下させるための又は正常眼圧緑内障を処置するための方法における、式(I)で示される化合物の使用であり、ここで、式(I)
R−X−Y−ONO2 (I)
で示される化合物において、
Rは、式(II):
(式中、記号
は、単結合を表わし、
Lは、
である)
で示されるプロスタグランジン残基であり、
Xは、−O−であり、
Yは、下記意味:
− 直鎖又は分岐鎖C1〜C10アルキレン、好ましくは、C2〜C6アルキレン
を有する二価の基である。
からなる群より選択される。
である。
上記定義された一般式(I)で示される化合物を、
i)式(III)
[式中、記号
は、単結合を表わし、
Lは、
であり、
Pは、H又はヒドロキシル保護基、例えば、シリルエーテル、例えば、トリメチルシリル、tert−ブチル−ジメチルシリル又はアセチル及びT. W. Greene 「Protective groups in organic synthesis」, Harvard University Press, 1980, 2nd edition, p.14 - 118に記載されているものであり、
Wは、−OH、Cl又は−OC(O)R1であり、ここで、R1は、直鎖又は分岐鎖C1〜C5アルキルである]
で示される化合物を、式(IV)Z−Y−Q
[式中、
Yは、上記定義されたとおりであり、Zは、HX又はZ1であり、Xは、上記定義されたとおりであり、Z1は、塩素、臭素、ヨウ素、メシル、トシルからなる群より選択され、
Qは、−ONO2又はZ1である]
で示される化合物と反応させることにより、かつ
ii)QがZ1である場合、工程i)で得られた化合物を、適切な有機溶媒、例えば、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、メチルエチルケトン、酢酸エチル、DMF中で、硝酸塩源、例えば、硝酸銀、硝酸リチウム、硝酸ナトリウム、硝酸カリウム、硝酸マグネシウム、硝酸カルシウム、硝酸鉄、硝酸亜鉛又は硝酸テトラアルキルアンモニウム(ここで、アルキルは、C1〜C10アルキルである)と反応させること(同反応を、暗所において、室温から溶媒の沸点までの温度で行う。好ましい硝酸塩源は、硝酸銀である)により、ニトロ誘導体に変換することにより、かつ
iii)場合により、工程i)又はii)で得られた化合物を、T. W. Greene 「Protective groups in organic synthesis」, Harvard University Press, 1980, 2ndedition, p. 68 - 86に記載されているように脱保護すること(フッ化物イオンは、シリルエーテル保護基を除去するのに好ましい方法である)により、
調製することができる。
[1R−[1α(Z),2α(R*),3α,5α]]−7−[3,5−ジヒドロキシ−2−(3−ヒドロキシ−5−フェニルペンチル)シクロペンチル]−5−ヘプテン酸 4−(ニトロオキシ)ブチルエステル(化合物1)の合成
I 合成経路
II.1 4−ブロモブタノールの調製
テトラヒドロフラン(12.5g、173mmol)を5〜10℃に冷却した反応器に窒素下で充填した。ついで、臭化水素(7.0g、86.5mmol)をゆっくり加え、この反応媒体を5〜10℃で4.5時間の期間にわたって撹拌した。この混合物を22.5g 冷水で希釈し、この溶液のpHを、温度を5〜10℃に維持しながら、27.65% 水酸化ナトリウム(2.0g)を加えることにより、pH=5〜7に調節した。ついで、この溶液をジクロロメタン(13.25g)で2回抽出した。合わせた有機相を25% ブライン(7.5g)で洗浄し、27.65% 水酸化ナトリウムにより、pH=6〜7に調節し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。ジクロロメタンを蒸発させ、粗製の4−ブロモブタノール(10.3g、66.9mmol)を収率約77%で得た。
−5〜5℃に冷却した反応器中で、発煙硝酸(8.5g、135mmol)をジクロロメタン(18.0g、212mmol)中の98% 硫酸(13.0g、130mmol)の溶液にゆっくり加えた。ついで、4−ブロモブタノール(10.2g、66.6mmol)をこの混合物に加え、この反応媒体を−5〜5℃で2〜5時間の期間にわたって撹拌した。この混合物を、温度を−5℃〜3℃に維持しながら、冷水(110g)に注いだ。デカンテーション後、上部水相をジクロロメタンで抽出し、合わせた有機相を水で洗浄し、27.65% 水酸化ナトリウムの添加によりpH=6〜7に調節し、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。ジクロロメタンを真空下で蒸発させ、粗製の4−ブロモブチルナイトラート(12.7g、64.1mmol)を収率約96%で回収した。
ラタノプロスト酸(97.7%、S異性体<1%)(213mg、0.54mmol)を5.0g 無水DMFに溶解させた。K2CO3(206mg、1.49mmol)、KI(77mg、0.46mmol)及び4−ブロモブチルニトラート(805mg、塩化メチレン中の25%w/w、1.02mmol)を添加した。この反応混合物を加熱し、ロータリーエバポレーターにおいて、45〜50℃で撹拌した。
溶媒:CDCl3
13C-NMR (CDCl3) ppm: 173.94 (C=O); 142.14; 129.55 (C5); 129.50 (C6); 128.50; 125.93 78.80 (C11); 74.50 (C9); 72.70(C-ONO2); 71.39 (C15); 63.57; 52.99 (C12); 51.99 (C8); 41.30 (C10); 39.16 (C16); 33.66; 32.21; 29.73; 27.04; 26.70; 25.04; 24.91; 23.72; 15.37。
[1R−[1α(Z),2β(R*),3α,5α]]−7−[3,5−ジヒドロキシ−2−(3−ヒドロキシ−5−フェニルペンチル)シクロペンチル]−5−ヘプテン酸 3−(ニトロオキシ)プロピルエステル(化合物3)の合成
化合物を、ラタノプロスト酸及び3−ブロモプロパノールから開始して、化合物1について記載された手順を使用して合成する。
[1R−[1α(Z),2β(R*),3α,5α]]−7−[3,5−ジヒドロキシ−2−(3−ヒドロキシ−5−フェニルペンチル)シクロペンチル]−5−ヘプテン酸 2−(ニトロオキシ)エチルエステル(化合物2)の合成
化合物を、ラタノプロスト酸及び2−ブロモエタノールから開始して、化合物1について記載された手順を使用して合成する。
[1R−[1α(Z),2β(R*),3α,5α]]−7−[3,5−ジヒドロキシ−2−(3−ヒドロキシ−5−フェニルペンチル)シクロペンチル]−5−ヘプテン酸 6−(ニトロオキシ)ヘキシルエステル(化合物5)の合成
化合物を、ラタノプロスト酸及び6−ブロモヘキサノールから開始して、化合物1について記載された手順を使用して合成する。
[1R−[1α(Z),2β(R*),3α,5α]]−7−[3,5−ジヒドロキシ−2−(3−ヒドロキシ−5−フェニルペンチル)シクロペンチル]−5−ヘプテン酸 2−(ニトロオキシ)−1−メチルエチルエステル(化合物4)の合成
化合物を、ラタノプロスト酸及び1−ブロモ−2−プロパノールから開始して、化合物1について記載された手順を使用して合成する。
[1R−[1α(Z),2β(R*),3α,5α]]−7−[3,5−ジヒドロキシ−2−(3−ヒドロキシ−5−フェニルペンチル)シクロペンチル]−5−ヘプテン酸2 −(ニトロオキシ)プロピルエステル(化合物6)の合成
化合物を、ラタノプロスト酸及び2−クロロ−1−プロパノールから開始して、化合物1について記載された手順を使用して合成する。
[1R−[1α(Z),2α(R*),3α,5α]−7−[3,5−ジヒドロキシ−2−(3−ヒドロキシ−5−フェニルペンチル)シクロペンチル]−5−ヘプテン酸 4−(ニトロオキシ)ブチルエステル(化合物1)を使用する眼科用組成物
バッファー:
NaCl 4.1mg/ml
NaH2PO4(無水物) 4.74mg/ml
NaH2PO4(一水和物) 4.6mg/ml
正常範囲のIOPを有する眼における一酸化窒素供与プロスタグランジンF2αアナログ(化合物(1))の眼内圧(IOP)降下効果の評価
1.ベースラインIOP≦21mmHgの眼における化合物(1)による眼内圧降下
以下で報告される知見は、開放隅角緑内障又は高眼圧症を有する対象において、媒体に溶解させた化合物(1)の0.024% 溶液の眼内圧(IOP)降下効果を評価した、2回の多施設二重マスク平行群第3相臨床試験の結果の事後解析から得られる。
化合物(1)により、12ヶ月の研究期間にわたって、ベースラインで正常範囲のIOPを有する眼において、IOPが4.2〜4.9mmHg降下した。
以下に報告される知見が、開放隅角緑内障(正常眼圧緑内障、色素性緑内障又は偽粘液剥脱性緑内障を含む)又は高眼圧症を有する日本人対象において、媒体に溶解させた化合物(1)の0.024% 溶液のIOP降下効果を評価した、単一群、多施設、非盲検第3相臨床試験の結果の事後解析から得られる。
20歳以上の対象に、化合物(1)の0.024% 溶液を1滴、1日1回夜に12ヶ月間滴下した。眼内圧をベースラインにある午前10時に測定し、その後4週間毎に合計13回の来院について測定した。0.024% 化合物(1)で1日1回夜に処置した、ベースラインにおいて正常IOPを有する研究及び非研究(すなわち、他眼)の眼を特定し(処置研究及び処置他眼についてそれぞれ、n=66及びn=79)、IOPアウトカムを、記述統計及び平均についての両側95%信頼区間(CI)を使用してまとめた。
化合物(1)により、12ヶ月の試験期間にわたり、ベースラインでの正常範囲のIOPを有する日本人集団において、IOPが、研究眼で3.4〜4.2mmHg及び処置他眼で3.2〜3.9mmHg降下した。
Claims (8)
- プロスタグランジン残基Rが、ラタノプロストである、請求項1記載の使用のための式(I)で示される化合物。
- 式(I)で示される化合物が、眼科的に許容し得る賦形剤を含む眼科用医薬製剤として投与される、請求項1〜4のいずれか一項記載の使用のための式(I)で示される化合物。
- 式(I)で示される化合物が、ベータブロッカー、炭酸脱水酵素阻害剤及びアドレナリンアゴニストからなる群より選択される更なる有効成分と共に投与される、請求項1〜3のいずれか一項記載の使用のための式(I)で示される化合物。
- 化合物(1)が、ベータブロッカー、炭酸脱水酵素阻害剤及びアドレナリンアゴニストからなる群より選択される更なる有効成分と共に投与される、請求項4記載の使用のための式(I)で示される化合物。
- 式(I)で示される化合物及びさらなる有効成分が、眼科的に許容し得る賦形剤を含む眼科用医薬製剤として投与される、請求項6又は7記載の使用のための式(I)で示される化合物。
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