TW202103696A

TW202103696A - 硫辛酸前藥

Info

Publication number: TW202103696A
Application number: TW109112867A
Authority: TW
Inventors: 加藤雅智; 小田知子; 高岡慎治; 本田崇宏; 畑竜也
Original assignee: 日商參天製藥股份有限公司
Priority date: 2019-04-17
Filing date: 2020-04-16
Publication date: 2021-02-01
Also published as: US20220151989A1; CN113710320A; CA3136938A1; JPWO2020213693A1; EP3957365A1; AU2020258729A1; EP3957365A4; WO2020213693A1; KR20220002965A

Abstract

本發明提供一種老花等眼病之治療或預防劑，其含有具有特定結構之硫辛酸前藥作為有效成分。

Description

硫辛酸前藥

本發明係關於一種硫辛酸前藥、及含有硫辛酸前藥作為有效成分之老花等眼病之治療或預防劑。

老花係自40歲左右開始之眼之老化現象之一，俗稱為老花眼，根據非專利文獻1，被定義成一種為調節幅度隨著年齡增長而減退之病態(Age-Related Loss of Accommodation，與年齡有關之耳蝸損失)之疾病。為了看較近或較遠之物體而進行對焦，進入眼之光於通過水晶體時需要適當地折射，因此，眼具備調節水晶體之厚度之功能，如位於水晶體附近之睫狀肌收縮等。參與遠近調節反應之眼球組織包含水晶體、秦氏小帶(Zinn's zonule)、水晶體嚢、及睫狀肌。然而，若因老化而使睫狀肌之功能降低、或使水晶體之彈性(或者黏彈性)降低，即水晶體硬化，則難以調節水晶體之厚度，於看物體時無法靈敏地對焦。該狀態為老花。

專利文獻1中，揭示有硫辛酸能夠提昇小鼠之水晶體之彈性而治療老花之實驗結果，又，亦揭示有幾種硫辛酸衍生物(前藥)之合成例。其所揭示之前藥之一之硫辛酸膽鹼酯(別名，EV06、UNR844)作為滴眼劑於美國正進行臨床開發。此處，硫辛酸膽鹼酯於活體內被代謝為硫辛酸，其作為活性代謝物而發揮作用。然而，老花患者之狀態多樣，為了相應地適當選擇治療劑，依然強烈期望眼病治療劑之種類之增加。 [先前技術文獻] [專利文獻]

[專利文獻1]國際公開第2010/147957號說明書 [非專利文獻]

[非專利文獻1]新眼科，Vol.28, No.7, 985 - 988, 2011

於本說明書中所引用之先前技術文獻之所有發明均藉由參照之方式併入本說明書中。

[發明所欲解決之問題]

發現老花之新治療或預防方法係一個非常有趣之課題。 [解決問題之技術手段]

本發明者等人為了解決上述問題進行了銳意研究，結果為，針對上述專利文獻1中所發現之硫辛酸對老花之治療效果，對將硫辛酸之羧酸部分進行各種變更而得之前藥之效果進行了研究，結果意外地發現了與正在推進臨床開發之上述硫辛酸膽鹼酯相比更明顯地提昇水晶體之彈性的特定結構之酯型前藥，從而完成本發明之發明。又，本發明者等人亦發現了該等具有特定結構之硫辛酸前藥顯示出向水晶體之高移行性。具體而言，本發明提供以下發明之形態。

[1]一種用於老花之治療或預防之劑/組合物，其含有式[I]及/或式[II]之化合物或其醫藥上所許可之鹽作為有效成分： [化1]

[化2]

[各式中， R¹ 為可經相同或不同之1～4個(較佳為1～3個，進而較佳為1～2個，進而更佳為1個)R² 取代之C_2-8 烯基、可經相同或不同之1～4個(較佳為1～3個，進而較佳為1～2個，進而更佳為1個)R² 取代之C_2-8 炔基、經相同或不同之1或2個4～7員飽和雜單環基取代之C_1-4 烷基(此處，該飽和雜單環基包含碳原子、及選自N、O及S(O)_0-2 中之相同或不同之1～3個雜原子，且可經相同或不同之1～4個(例如1～3個、1～2個、或1個)R³ 取代)、或經相同或不同之1或2個9～10員雙環式縮合雜環基取代之C_1-4 烷基(此處，該雙環式縮合雜環基包含碳原子、及選自N、O及S(O)_0-2 之相同或不同之1～4個雜原子，且可經相同或不同之1～4個(例如1～3個、1～2個、或1個)R³ 取代)； R² 分別獨立，為-OH、鹵素、或C_1-3 烷氧基； R³ 分別獨立，為-OH、鹵素、可經相同或不同之1～4個(較佳為1～3個，進而較佳為1～2個，進而更佳為1個)R⁴ 取代之C_1-3 烷基、或可經相同或不同之1～4個(較佳為1～3個，進而較佳為1～2個，進而更佳為1個)R⁴ 取代之C_1-3 烷氧基； R⁴ 分別獨立，為-OH、或鹵素]。

[2]一種用於治療或預防伴有水晶體之彈性降低之眼病之劑/組合物，其含有式[I]及/或式[II]之化合物或其醫藥上所許可之鹽作為有效成分： [化3]

[化4]

[各式中，R¹ 與[1]同義]。

[3]如[2]記載之劑/組合物，其中該眼病為伴有眼之調節力降低之眼病。

[4]一種用於治療或預防伴有眼之調節力降低之眼病之劑/組合物，其含有式[I]及/或式[II]之化合物或其醫藥上所許可之鹽作為有效成分： [化5]

[化6]

[各式中，R¹ 與[1]同義]。

[5]如[2]～[4]中任一項記載之劑/組合物，其中該眼病為老花。

[6]一種水晶體高移行性組合物，其含有式[I]及/或式[II]之化合物或其醫藥上所許可之鹽： [化7]

[化8]

[各式中，R¹ 與[1]同義]。

[7]如[1]～[6]中任一項記載之劑/組合物，其含有式[I-a]及/或式[II-a]之化合物或其醫藥上所許可之鹽作為有效成分： [化9]

[化10]

[各式中，R¹ 與[1]同義]。

[8]如[1]～[7]中任一項記載之劑/組合物，其中R¹ 為可經相同或不同之1～4個(較佳為1～3個，進而較佳為1～2個，進而更佳為1個)R² 取代之C_2-8 烯基、可經相同或不同之1～4個(較佳為1～3個，進而較佳為1～2個，進而更佳為1個)R² 取代之C_2-8 炔基、或 -(CH₂ )_1-4 -4～7員飽和雜單環基(此處，該飽和雜單環基包含碳原子、及選自N、O及S(O)_0-2 中之相同或不同之1～3個雜原子，且可經相同或不同之1～4個(較佳為1～3個，進而較佳為1～2個，進而更佳為1個)R³ 取代)； R² 分別獨立，為-OH、鹵素、或C_1-3 烷氧基； R³ 分別獨立，為-OH、鹵素、可經相同或不同之1～4個(較佳為1～3個，進而較佳為1～2個，進而更佳為1個)R⁴ 取代之C_1-3 烷基、或可經相同或不同之1～4個(較佳為1～3個，進而較佳為1～2個，進而更佳為1個)R⁴ 取代之C_1-3 烷氧基； R⁴ 分別獨立，為-OH、或鹵素。

[9]如[1]～[8]中任一項記載之劑/組合物，其中R¹ 為可經相同或不同之1～4個(較佳為1～3個，進而較佳為1～2個，進而更佳為1個)R² 取代之C_2-8 烯基、或可經相同或不同之1～4個(較佳為1～3個，進而較佳為1～2個，進而更佳為1個)R² 取代之C_2-8 炔基； R² 分別獨立，為-OH、鹵素、或C_1-3 烷氧基。

[10]如[1]～[8]中任一項記載之劑/組合物，其中R¹ 為經相同或不同之1或2個4～7員飽和雜單環基取代之C_1-4 烷基(此處，該飽和雜單環基包含碳原子、及選自N、O及S(O)_0-2 中之相同或不同之1～3個雜原子，且可經相同或不同之1～4個(例如1～3個、1～2個、或1個)R³ 取代)； R³ 分別獨立，為-OH、鹵素、可經相同或不同之1～4個(較佳為1～3個，進而較佳為1～2個，進而更佳為1個)R⁴ 取代之C_1-3 烷基、或可經相同或不同之1～4個(較佳為1～3個，進而較佳為1～2個，進而更佳為1個)R⁴ 取代之C_1-3 烷氧基； R⁴ 分別獨立，為-OH、或鹵素。

[11]如[1]～[8]中任一項記載之劑/組合物，其中R¹ 為經相同或不同之1或2個9～10員雙環式縮合雜環基取代之C_1-4 烷基(此處，該雙環式縮合雜環基包含碳原子、及選自N、O及S(O)_0-2 之相同或不同之1～4個雜原子，且可經相同或不同之1～4個(例如1～3個、1～2個、或1個)R³ 取代)； R³ 分別獨立，為-OH、鹵素、可經相同或不同之1～4個(較佳為1～3個，進而較佳為1～2個，進而更佳為1個)R⁴ 取代之C_1-3 烷基、或可經相同或不同之1～4個(較佳為1～3個，進而較佳為1～2個，進而更佳為1個)R⁴ 取代之C_1-3 烷氧基； R⁴ 分別獨立，為-OH、或鹵素。

[12]如[1]～[8]及[10]中任一項記載之劑/組合物，其中R¹ 為-(CH₂ )_1-4 -4～7員飽和雜單環基(此處，該飽和雜單環基包含碳原子、及選自N、O及S(O)_0-2 中之相同或不同之1～3個雜原子，且可經相同或不同之1～4個(較佳為1～3個，進而較佳為1～2個，進而更佳為1個)R³ 取代)； R³ 為-OH、鹵素、可經相同或不同之1～4個(較佳為1～3個，進而較佳為1～2個，進而更佳為1個)R⁴ 取代之C_1-3 烷基、或可經相同或不同之1～4個(較佳為1～3個，進而較佳為1～2個，進而更佳為1個)R⁴ 取代之C_1-3 烷氧基； R⁴ 分別獨立，為-OH、或鹵素。

[13]如[1]～[12]中任一項記載之劑/組合物，其含有自下述所選擇之化合物或其醫藥上所許可之鹽作為有效成分： [化11]

、 [化12]

、 [化13]

、 [化14]

、 [化15]

、 [化16]

、 [化17]

、 [化18]

、 [化19]

、及 [化20]

。

[14]如[1]～[13]中任一項記載之劑/組合物，其係經眼投予。

[15]如[1]～[14]中任一項記載之劑/組合物，其係滴眼劑或眼軟膏。

[16]如[1]～[15]中任一項記載之劑/組合物，其中該有效成分之含量為0.00001～10%(w/v)。

[17]一種式[I]或式[II]之化合物或其醫藥上所許可之鹽之用途，其係用於製造用以治療或預防老花、伴有水晶體之彈性降低之眼病、或伴有眼之調節力降低之眼病之劑/組合物； [化21]

[化22]

[各式中，R¹ 與[1]同義]。

[18]一種式[I]或式[II]之化合物或其醫藥上所許可之鹽，其用於治療或預防老花、伴有水晶體之彈性降低之眼病、或伴有眼之調節力降低之眼病； [化23]

[化24]

[各式中，R¹ 與[1]同義]。

[19]一種方法，其係用以治療或預防老花、伴有水晶體之彈性降低之眼病、或伴有眼之調節力降低之眼病之方法，其包括對需要該治療或預防之對象投予有效量之式[I]及/或式[II]之化合物或其醫藥上所許可之鹽： [化25]

[化26]

[各式中，R¹ 與[1]同義]。

[20]一種式[I]或式[II]之化合物或其醫藥上所許可之鹽，其作為硫辛酸之前藥使用； [化27]

[化28]

[各式中，R¹ 與[1]同義]。

[21]一種提昇硫辛酸向水晶體之移行性之方法，其係藉由將硫辛酸製成式[I]或式[II]之化合物或其醫藥上所許可之鹽而進行； [化29]

[化30]

[各式中，R¹ 與[1]同義]。

[22] 一種化合物或其醫藥上所許可之鹽，該化合物為 [化31]

。

[23] 一種化合物或其醫藥上所許可之鹽，該化合物為 [化32]

。

[24] 一種化合物或其醫藥上所許可之鹽，該化合物為 [化33]

。

[25] 一種化合物或其醫藥上所許可之鹽，該化合物為 [化34]

。

[26] 一種化合物或其醫藥上所許可之鹽，該化合物為 [化35]

。

[27] 一種化合物或其醫藥上所許可之鹽，該化合物為 [化36]

。

[28] 一種化合物或其醫藥上所許可之鹽，該化合物為 [化37]

。

[29] 一種化合物或其醫藥上所許可之鹽，該化合物為 [化38]

。

[30] [化39]

[31] 一種化合物或其醫藥上所許可之鹽，該化合物為 [化40]

。

上述[1]至[31]之各構成可任意地選擇2種以上進行組合。 [發明之效果]

本發明之組合物能夠提昇對水晶體之厚度調節重要之水晶體之彈性，因此對於老花等眼病之治療或預防有用。

以下，針對本發明之實施形態詳細地進行說明。

本發明提供一種式[I]或式[II]之硫辛酸前藥或其醫藥上所許可之鹽(以下，有時稱為「本發明之化合物」)； [化41]

[化42]

作為本發明之化合物之一實施形態，可例舉式[I-a]或式[II-a]之化合物或其醫藥上所許可之鹽： [化43]

[化44]

[各式中，R¹ 與上述式[I]同義]。

於本發明之化合物之一實施形態中， R¹ 為可經相同或不同之1～4個(較佳為1～3個，進而較佳為1～2個，進而更佳為1個)R² 取代之C_2-8 烯基(例如，C_3-7 烯基、C_4-6 烯基、C₅ 烯基)、可經相同或不同之1～4個(較佳為1～3個，進而較佳為1～2個，進而更佳為1個)R² 取代之C_2-8 炔基(例如，C_3-7 炔基、C_4-6 炔基、C₅ 炔基)、或 -(CH₂ )_1-4 -4～7員飽和雜單環基(此處，該飽和雜單環基包含碳原子、及選自N、O及S(O)_0-2 中之相同或不同之1～3個雜原子，且可經相同或不同之1～4個(較佳為1～3個，進而較佳為1～2個，進而更佳為1個)R³ 取代)； R² 分別獨立，為-OH、鹵素、或C_1-3 烷氧基； R³ 分別獨立，為-OH、鹵素、可經相同或不同之1～4個(較佳為1～3個，進而較佳為1～2個，進而更佳為1個)R⁴ 取代之C_1-3 烷基、或可經相同或不同之1～4個(較佳為1～3個，進而較佳為1～2個，進而更佳為1個)R⁴ 取代之C_1-3 烷氧基； R⁴ 分別獨立，為-OH、或鹵素。

於本發明之化合物之一實施形態中， R¹ 為可經相同或不同之1～4個(較佳為1～3個，進而較佳為1～2個，進而更佳為1個)R² 取代之C_2-8 烯基(例如C_3-7 烯基、C_4-6 烯基、C₅ 烯基)、或可經相同或不同之1～4個(較佳為1～3個，進而較佳為1～2個，進而更佳為1個)R² 取代之C_2-8 炔基(例如C_3-7 炔基、C_4-6 炔基、C₅ 炔基)； R² 分別獨立，為-OH、鹵素、或C_1-3 烷氧基。

於本發明之化合物之一實施形態中， R¹ 為可經相同或不同之1～4個(較佳為1～3個，進而較佳為1～2個，進而更佳為1個)R² 取代之C_2-8 烯基(例如，C_3-7 烯基、C_4-6 烯基、C₅ 烯基)； R² 分別獨立，為-OH、鹵素、或C_1-3 烷氧基。

於本發明之化合物之一實施形態中， R¹ 為可經相同或不同之1～4個(較佳為1～3個，進而較佳為1～2個，進而更佳為1個)R² 取代之C_2-8 炔基(例如C_3-7 炔基、C_4-6 炔基、C₅ 炔基)； R² 分別獨立，為-OH、鹵素、或C_1-3 烷氧基。

於本發明之化合物之一實施形態中， R¹ 為經相同或不同之1或2個4～7員飽和雜單環基取代之C_1-4 烷基(此處，該飽和雜單環基包含碳原子、及選自N、O及S(O)_0-2 中之相同或不同之1～3個雜原子，且可經相同或不同之1～4個(例如1～3個、1～2個、或1個)R³ 取代)； R³ 分別獨立，為-OH、鹵素、可經相同或不同之1～4個(較佳為1～3個，進而較佳為1～2個，進而更佳為1個)R⁴ 取代之C_1-3 烷基、或可經相同或不同之1～4個(較佳為1～3個，進而較佳為1～2個，進而更佳為1個)R⁴ 取代之C_1-3 烷氧基； R⁴ 分別獨立，為-OH、或鹵素。

於本發明之化合物之一實施形態中， R¹ 為經相同或不同之1或2個4～7員飽和雜單環基取代之C_1-4 烷基(此處，該飽和雜單環基選自哌𠯤基(例如1-哌𠯤基)及𠰌啉基(例如4-𠰌啉基)，且可經相同或不同之1～4個(例如1～3個、1～2個、或1個)R³ 取代)； R³ 分別獨立，為-OH、鹵素、可經相同或不同之1～4個(較佳為1～3個，進而較佳為1～2個，進而更佳為1個)R⁴ 取代之C_1-3 烷基、或可經相同或不同之1～4個(較佳為1～3個，進而較佳為1～2個，進而更佳為1個)R⁴ 取代之C_1-3 烷氧基； R⁴ 分別獨立，為-OH、或鹵素。

於本發明之化合物之一實施形態中， R¹ 為經相同或不同之1或2個(較佳為1個)9～10員雙環式縮合雜環基取代之C_1-4 烷基(此處，該雙環式縮合雜環基包含碳原子、及選自N、O及S(O)_0-2 之相同或不同之1～4個雜原子，且可經相同或不同之1～4個(例如1～3個、1～2個、或1個)R³ 取代)； R³ 分別獨立，為-OH、鹵素、可經相同或不同之1～4個(較佳為1～3個，進而較佳為1～2個，進而更佳為1個)R⁴ 取代之C_1-3 烷基、或可經相同或不同之1～4個(較佳為1～3個，進而較佳為1～2個，進而更佳為1個)R⁴ 取代之C_1-3 烷氧基； R⁴ 分別獨立，為-OH、或鹵素。

於本發明之化合物之一實施形態中， R¹ 為經相同或不同之1或2個(較佳為1個)9～10員雙環式縮合雜環基取代之C_1-4 烷基(此處，該雙環式縮合雜環基為

，較佳為 [化45]

，且可經相同或不同之1～4個(例如1～3個、1～2個、或1個)R³ 取代)； R³ 分別獨立，為-OH、鹵素、可經相同或不同之1～4個(較佳為1～3個，進而較佳為1～2個，進而更佳為1個)R⁴ 取代之C_1-3 烷基、或可經相同或不同之1～4個(較佳為1～3個，進而較佳為1～2個，進而更佳為1個)R⁴ 取代之C_1-3 烷氧基； R⁴ 分別獨立，為-OH、或鹵素。

於本發明之化合物之一實施形態中， R¹ 為-(CH₂ )_1-4 -4～7員飽和雜單環基(此處，該飽和雜單環基包含碳原子、及選自N、O及S(O)_0-2 之相同或不同之1～3個之雜原子(例如，該飽和雜單環基選自哌𠯤基(例如1-哌𠯤基)及𠰌啉基(例如4-𠰌啉基))，且可經相同或不同之1～4個(較佳為1～3個，進而較佳為1～2個，進而更佳為1個)R³ 取代)； R³ 為-OH、鹵素、可經相同或不同之1～4個(較佳為1～3個，進而較佳為1～2個，進而更佳為1個)R⁴ 取代之C_1-3 烷基、或可經相同或不同之1～4個(較佳為1～3個，進而較佳為1～2個，進而更佳為1個)R⁴ 取代之C_1-3 烷氧基； R⁴ 分別獨立，為-OH、或鹵素。

作為本發明之化合物之一實施形態，可例舉自下述所選擇之化合物或其醫藥上所許可之鹽。 [化46]

、 [化47]

、 [化48]

、 [化49]

、 [化50]

[化51]

、 [化52]

、 [化53]

、 [化54]

、及 [化55]

。

如上所述，本發明之化合物可如式[Ⅰ]所示，為具有1,2-二噻𠷬環之硫辛酸前藥或其醫藥上所許可之鹽，由於在活體內可相互轉換，故而亦可如式[II]所示，為具有該1,2-二噻𠷬環開環而成之1,3-丙烷二硫醇結構之硫辛酸前藥或其醫藥上所許可之鹽。

進而，本發明提供一種含有上述式[I]及/或上述式[II]之硫辛酸前藥或其醫藥上所許可之鹽作為有效成分之劑/組合物(以下，有時稱為「本發明之劑/組合物」)。本發明之化合物/劑/組合物可用於治療或預防老花。本發明之化合物/劑/組合物可用於提昇水晶體之彈性。進而，本發明之化合物/劑/組合物可用於提昇眼之調節力。進而，本發明之化合物由於與硫辛酸相比向水晶體之移行性較高，故而可用作水晶體高移行性硫辛酸前藥。本發明之劑/組合物可用於有效率地將作為活性代謝物之硫辛酸傳遞至水晶體。

於本發明中，「硫辛酸前藥」意指於活體內進行代謝而產生活性代謝物硫辛酸之可能性較高之化合物，可確認到實際上於活體內產生活性代謝物硫辛酸，亦可未確認到該情況。例如可例舉硫辛酸之羧酸部分藉由酯成為前藥者。

於本發明中，「C_2-8 烯基」意指碳數2～8之直鏈狀或支鏈狀之具有至少1個雙鍵之烴基。作為C_2-8 烯基之例，可例舉碳數3～7之烯基(C_3-7 烯基)、碳數4～6之烯基(C_4-6 烯基)、碳數5之烯基(C₅ 烯基)。作為「C_2-8 烯基」之具體例，可例舉：乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、異丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、1-甲基-1-丙烯基、1-甲基-2-丙烯基、2-甲基-1-丙烯基、2-甲基-2-丙烯基、1-乙基乙烯基、1-戊烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、4-戊烯基、1,2-二甲基-1-丙烯基、1,2-二甲基-2-丙烯基、1-乙基-1-丙烯基、1-乙基-2-丙烯基、1-甲基-1-丁烯基、1-甲基-2-丁烯基、2-甲基-1-丁烯基、3-甲基-2-丁烯基、1-異丙基乙烯基、2,4-戊二烯基、1-己烯基、2-己烯基、3-己烯基、4-己烯基、5-己烯基、2,4-己二烯基、1-甲基-1-戊烯基、3,3-二甲基丁烯基(即，3,3-二甲基丁-1-烯基)等。

於本發明中，「C_2-8 炔基」意指碳數2～8之直鏈狀或支鏈狀之具有至少1個三鍵之烴基。作為C_2-8 炔基之例，可例舉碳數3～7之炔基(C_3-7 炔基)、碳數4～6之炔基(C_4-6 炔基)、碳數5之炔基(C₅ 炔基)。作為「C_2-8 炔基」之具體例，可例舉：乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、異丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基、3-丁炔基、1-甲基-1-丙炔基、1-甲基-2-丙炔基、2-甲基-2-丙炔基、1-乙基乙炔基、3,3-二甲基丁炔基等。

於本發明中，「鹵素」意指氟、氯、溴或碘。

於本發明中，「C_1-3 烷氧基」意指碳數1～3個之直鏈或支鏈烷氧基。作為「C_1-3 烷氧基」之例，可例舉：甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基。

於本發明中，「C_1-4 烷基」意指碳數1～4個之直鏈或支鏈狀之飽和烴基。作為「C_1-4 烷基」之例，可例舉：甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、第二丁基、及第三丁基。

於本發明中，「C_1-3 烷基」意指碳數1～3個之直鏈或支鏈狀之飽和烴基。作為「C_1-3 烷基」之例，可例舉：甲基、乙基、丙基、異丙基。

於本發明中，「4～7員飽和雜單環基」(包含「-(CH₂ )_1-4 -4～7員飽和雜單環基」中之「4～7員飽和雜單環基」)意指包含碳原子、及選自N、O及S(O)_0-2 中之相同或不同之1～3個(較佳為1～2個)雜原子且構成環之原子數為4～7個(較佳為5～7個，進而較佳為6個)的單環之飽和雜環基。該「4～7員飽和雜單環基」之鍵結鍵為構成環之碳原子及氮原子之任一者均可。作為該「4～7員飽和雜單環基」之例，可例舉：氮雜環丁基、吡咯啶基、哌啶基、哌𠯤基(例如1-哌𠯤基)、氮雜䓬基、𠰌啉基(例如4-𠰌啉基)、硫代𠰌啉基、二側氧硫代𠰌啉基、㗁唑啶基、噻唑啶基、咪唑啶基、噁唑烷基、四氫吡喃基、四氫呋喃基、噻烷基、及二側氧噻烷基。作為較佳之4～7員飽和雜單環基之例，可例舉：哌𠯤基(例如1-哌𠯤基)及𠰌啉基(例如4-𠰌啉基)。

作為「-(CH₂ )_1-4 -4～7員飽和雜單環基」之例，可例舉：-(CH₂ )-4～7員飽和雜單環基、-(CH₂ )₂ -4～7員飽和雜單環基、-(CH₂ )₃ -4～7員飽和雜單環基、-(CH₂ )₄ -4～7員飽和雜單環基。

於本發明中，「9～10員雙環式縮合雜環基」意指包含碳原子、及選自N、O及S(O)_0-2 中之相同或不同之1～4個(例如1～3個、1～2個、或1個)雜原子且構成環之原子數為9～10個(較佳為10個)的雙環式縮合環。該「9～10員雙環式縮合雜環基」之鍵結鍵為構成環之碳原子及氮原子之任一者均可。作為該「9～10員雙環式縮合雜環基」之例，可例舉：吲哚基、異吲哚基、吲唑基、吲哚𠯤基(indolizinyl)、吲哚啉基、異吲哚啉基、喹啉基、異喹啉基、㖕啉基、呔𠯤基、喹唑啉基、萘啶基、喹㗁啉基、嘌呤基、喋啶基、苯并吡喃基、苯并咪唑基、苯并三唑基、苯并異㗁唑基、苯并㗁唑基、苯并㗁二唑基、苯并異噻唑基、苯并噻唑基、苯并噻二唑基、苯并呋喃基、異苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并三唑基、咪唑并吡啶基、吡唑并吡啶、三唑并吡啶基、咪唑并噻唑基、吡𠯤并嗒𠯤基、二氫苯并呋喃基、四氫喹啉基、四氫異喹啉基、四氫苯并噻吩基。作為該「9～10員雙環式縮合雜環基」之其他例，可例舉下述式之基。於下述式中，橫穿環之鍵結鍵意指「基」於該環中之可取代之位置進行鍵結。 [化56]

[化57]

[化58]

[化59]

[化60]

[化61]

[化62]

[化63]

[化64]

[化65]

[化66]

[化67]

於本發明之化合物中，「醫藥上所許可之鹽」只要為醫藥上所許可之鹽，則並無特別限制。例如可例舉：鹽酸鹽、氫溴酸鹽、碘化氫酸鹽、硝酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽等無機酸鹽；乙酸鹽、三氟乙酸鹽、苯甲酸鹽、草酸鹽、丙二酸鹽、琥珀酸鹽、順丁烯二酸鹽、反丁烯二酸鹽、酒石酸鹽、檸檬酸鹽、甲磺酸鹽、乙磺酸鹽、三氟甲磺酸鹽、苯磺酸鹽、對甲苯磺酸鹽、麩胺酸鹽、天冬胺酸鹽等有機酸鹽；鈉鹽、鉀鹽、鈣鹽、鎂鹽等金屬鹽；銨鹽等無機鹽；及三乙基胺鹽、胍鹽等有機胺鹽等，較佳為可例舉鈉鹽、鉀鹽。

於本發明中，本發明之化合物亦可採用水合物或溶劑和物之形態。本發明之劑/組合物中亦可包含單種或複數種本發明之化合物。

本發明之劑/組合物中之本發明之化合物之含量(於包含複數種本發明之化合物之情形時，為其總含量)並無特別限制，可根據投予形態等自大範圍進行選擇。

例如，本發明之劑/組合物中之本發明之化合物之含量為0.00001～10%(w/v)，較佳為0.0001～5%(w/v)，更佳為0.001～3%(w/v)，進而更佳為0.003～2%(w/v)，進而更佳為0.01～2%(w/v)，特佳為0.03～1.5%(w/v)，進而較佳為0.03～0.5%(w/v)，又，進而較佳為0.03～0.3%(w/v)。作為該含量之下限值之例，可例舉0.00001%(w/v)，作為較佳之例，可例舉0.0001%(w/v)，作為更佳之例，可例舉0.001%(w/v)，作為進而更佳之例，可例舉0.003%(w/v)，作為特佳之例，可例舉0.01%(w/v)，作為進而更佳之例，可例舉0.02%(w/v)，作為進而特佳之例，可例舉0.03%(w/v)。作為該含量之上限值之例，可例舉10%(w/v)，作為較佳之例，可例舉5%(w/v)，作為更佳之例，可例舉3%(w/v)，作為特佳之例，可例舉2%(w/v)，作為進而特佳之例，可例舉1.5%(w/v)，作為進而較佳之例，可例舉1%(w/v)。特別是就抑制眼刺激性之觀點而言，該含量之上限值較佳為1.5%(w/v)，更佳為0.3%(w/v)，進而更佳為0.1%(w/v)。該含量之較佳之範圍可藉由上述下限值之例及上限值之例之組合來表示。

進而例如本發明之劑/組合物中之本發明之化合物之含量為0.00001～10%(w/w)，較佳為0.0001～5%(w/w)，更佳為0.001～3%(w/w)，進而更佳為0.003～2%(w/w)，進而更佳為0.01～2%(w/w)，特佳為0.03～1.5%(w/w)，進而較佳為0.03～0.5%(w/w)，又，進而更佳為0.03～0.3%(w/w)。作為該含量之下限值之例，可例舉0.00001%(w/w)，作為較佳之例，可例舉0.0001%(w/w)，作為更佳之例，可例舉0.001%(w/w)，作為進而更佳之例，可例舉0.0003%(w/w)，作為特佳之例，可例舉0.01%(w/w)，作為進而更佳之例，可例舉0.02%(w/w)，作為進而特佳之例，可例舉0.03%(w/w)。作為該含量之上限值之例，可例舉10%(w/w)，作為較佳之例，可例舉5%(w/w)，作為更佳之例，可例舉3%(w/w)，作為特佳之例，可例舉2%(w/w)，作為進而特佳之例，可例舉1.5%(w/w)，作為進而較佳之例，可例舉1%(w/w)。特別是就抑制眼刺激性之觀點而言，該含量之上限值較佳為1.5%(w/w)，更佳為0.3%(w/w)，進而更佳為0.1%(w/w)。該含量之較佳之範圍可由上述下限值之例及上限值之例之組合來表示。

於本發明中，「%(w/v)」意指藥劑100 mL中所包含之有效成分(本發明之化合物)或添加物(界面活性劑等)之質量(g)。例如本發明之化合物0.01%(w/v)意指藥劑100 mL中所包含之本發明之化合物為0.01 g。

於本發明中，「%(w/w)」意指藥劑100 g中所包含之有效成分(本發明之化合物)或添加物(界面活性劑等)之質量(g)。例如本發明之化合物0.01%(w/w)意指藥劑100 g中所包含之本發明之化合物為0.01 g。

於本發明之化合物為鹽或水合物或者溶劑和物(包含鹽之水合物或溶劑和物)之形態之情形時，藥劑中之本發明之化合物之含量可為調配於藥劑中之該鹽或水合物或者溶劑和物(包含鹽之水合物或溶劑和物)之質量，亦可為以硫辛酸前藥之游離體之形式進行換算所得之質量，較佳為以硫辛酸前藥之游離體之形式進行換算所得之質量。

於本發明中，「老花」意指基於醫生或專家所使用之一般基準被判斷為老花之症狀/疾病。例如，作為老花之診斷基準，可例舉「雙眼檢查中具有近距離視力之降低作為自覺症狀且雙眼生活視力(於與日常生活相同之條件下所測得之雙眼遠距離視力)中40 cm視力未達0.4」(臨床老花)及/或「不論有無自覺症狀，單眼完全矯正下(單眼之矯正視力(小數視力)為1.0以上)調節力未達2.5屈光度」(醫學老花)。但是，於不具有眼調節計(accommodometer)等之情形時，亦可使用40 cm視力未達0.4作為簡便方法。

於本發明中，「伴有水晶體之彈性降低之眼病」意指於眼科領域中被認為伴有水晶體之彈性降低的眼病，例如可例舉由老花(例如由年齡增長引起之老花)、及藥劑等所誘發之水晶體硬化。

於本發明中，「眼之調節力」意指於遠看時及/或近看時自動地對焦之眼之功能。「伴有眼之調節力降低之眼病」意指於眼科領域中被認為伴有眼之調節力降低之眼病，例如可例舉老花(例如由年齡增長引起之老花)、由藥劑等所誘發之水晶體硬化、及由長時間之近距離看所誘發之調節力降低。

本發明之劑/組合物之效果例如可以「眼之調節力」之提昇程度進行評價。眼之調節力係以屈光度(D)之形式進行測定，可藉由如下式(1)而求出。屈光度(D)=1/近點距離(m) (式1)

一般而言，眼之調節力於10歲時為10屈光度以上，但其後會緩慢地降低，於約45歲時降低至約3屈光度，於約60歲時幾乎會喪失。若降低至約3屈光度，則於日常生活中難以近距離(約30 cm)地對焦，因而出現老花之自覺症狀。

本發明之劑/組合物之效果例如可以「視力」之提昇程度進行評價。視力係以近距離視力(裸眼、遠視力矯正下、矯正)進行測定，可根據小數視力、分數視力、logMAR而求出。

一般而言，近距離視力係規定約40 cm，若降低至未達0.4，則於看近物時帶來困難，出現老花之自覺症狀。本發明之劑/組合物可用於改善近距離視力(例如遠視力矯正下近距離視力)。

本發明之劑/組合物於處理後可於1年以內、較佳為6個月以內、更佳為1個月以內、進而較佳為1週以內、並且進而較佳為1天以內發揮效果。又，一旦發揮效果，可直至1天後、較佳為1週後、更佳為1個月後、進而較佳為6個月後、特佳為1年後、並且進而較佳為3年後持續發揮效果。

本發明之劑/組合物例如可以使眼之調節力增加至少約0.5屈光度(較佳為至少約1屈光度，更佳為至少約1.5屈光度，進而較佳為至少約2屈光度，進而更佳為至少約3屈光度，又，進而較佳為至少約4屈光度，特佳為至少約5屈光度、進而特佳為至少約10屈光度)之方式進行投予。

本發明之劑/組合物例如可以使遠視力矯正下近距離視力(distance-correctednear visual acuities(DCNVA))改善至少0.5 logMAR左右(較佳為至少1.0 logMAR左右，更佳為至少1.5 logMAR左右，進而較佳為2.0 logMAR左右，最佳為3.0 logMAR左右，尤佳為4.0 logMAR左右，特佳為5.0 logMAR左右，進而特佳為6.0 logMAR左右)之方式進行投予。遠視力矯正下近距離視力一般係指將遠距離視力矯正為≦0.0 logMAR(小數視力1.0以上)進行測定所得之近距離視力。

本發明之劑/組合物例如可以使眼之調節力恢復至至少約0.5屈光度(較佳為至少約1屈光度，更佳為至少約1.5屈光度，進而較佳為至少約2屈光度，最佳為至少約3屈光度，尤佳為至少約4屈光度，特佳為至少約5屈光度，進而特佳為至少約10屈光度)之方式進行投予。

本發明之劑/組合物例如可以使遠視力矯正下近距離視力(distance-corrected near visual acuities(DCNVA))恢復至至少0.5 logMAR左右(較佳為至少1.0 logMAR左右、更佳為至少1.5 logMAR左右，進而較佳為2.0 logMAR左右，最佳為3.0 logMAR左右，尤佳為4.0 logMAR左右，特佳為5.0 logMAR左右，進而特佳為6.0 logMAR左右)之方式進行投予。

於本發明中，老花之治療或預防包含提昇水晶體之彈性、改善水晶體之厚度之調節功能、及/或改善眼之調節力。

如上所述，雖然一般出現老花之自覺症狀為約45歲，但由年齡增長引起之眼之調節力降低自十幾歲開始便已進展。本發明之劑/組合物可於出現老花之自覺症狀後使用，亦可於出現老花之自覺症狀之前用於防止及/或延遲老花之進展。

於本發明中，「硫辛酸向水晶體之移行性」係指將本發明之化合物投予(較佳為滴眼投予)至體內之情形時的將硫辛酸傳遞至水晶體內之容易性。「水晶體高移行性」意味著與硫辛酸相比，投予(較佳為滴眼投予)至體內之情形時的硫辛酸向水晶體之移行性較高。試驗出是否為「水晶體高移行性」之方法並無特別限定，例如可藉由下述動態試驗1或動態試驗2進行評價。

本發明之劑/組合物之投予對象為包括牛及豬等家畜、兔、猴、狗、貓、及人類在內之哺乳類，較佳為人類。

於本發明中，「治療」及「預防」可包含治療疾病及預防疾病、以及緩和疾病之症狀、延遲疾病之進展、抑制疾病之症狀、及誘導疾病之症狀之改善。

本發明之劑/組合物之投予路徑可為經口，亦可為非經口(例如眼、鼻、皮膚、黏膜、注射等)。本發明之劑/組合物能夠為低眼刺激性，就本發明之藥劑之效果更優異之觀點而言，較佳為眼投予。本發明之劑/組合物可將有效成分與例如1種以上之醫藥上所許可之添加物進行混合，利用該技術領域中之通常之方法製備成例如片劑、膠囊劑、顆粒劑、散劑、口含劑、糖漿劑、乳劑、懸浮劑等經口劑、或滴眼劑、眼軟膏、注射劑、栓劑、經鼻劑等非經口劑之形態。作為本發明之劑/組合物之較佳之製劑形式，可例舉滴眼劑及眼軟膏。

本發明之劑/組合物中可包含之醫藥上所許可之添加物並無特別限定，可根據投予路徑、製劑形式等適當選擇。作為該醫藥上所許可之添加物之例，例如可例舉：界面活性劑、緩衝劑、等張劑、穩定劑、防腐劑、抗氧化劑、增稠劑、增溶劑、懸浮劑、基劑、溶劑、pH調整劑、賦形劑、崩解劑、結合劑、塑化劑、潤滑油、保存劑、抗氧化劑、著色劑、甜味劑等。

於本發明之劑/組合物為滴眼劑之情形時，作為可使用之添加物之例，可例舉：界面活性劑、緩衝劑、等張劑、穩定劑、防腐劑、抗氧化劑、增稠劑、溶劑、pH調整劑等。

作為界面活性劑之例，可例舉：陽離子性界面活化劑、陰離子性界面活化劑、非離子性界面活化劑等。

於在本發明之劑/組合物中調配界面活化劑之情形時之界面活化劑之含量可根據界面活化劑之種類等適當調整，例如較佳為0.01～1%(w/v)。

作為緩衝劑之例，可例舉磷酸或其鹽等，亦可為該等之水合物或溶劑和物。

作為磷酸或其鹽，可例舉：磷酸、磷酸三鈉、磷酸二氫鈉、磷酸氫鈉(磷酸氫二鈉)等，亦可為該等之水合物。

於在本發明之劑/組合物中調配緩衝劑之情形時之緩衝劑之含量可根據緩衝劑之種類等適當調整，例如較佳為0.001～10%(w/v)，更佳為0.01～5%(w/v)。可將2種以上緩衝劑一起使用。

作為等張劑之例，可例舉離子性等張劑或非離子性等張劑等。作為離子性等張劑，可例舉氯化鈉等。

於在本發明之劑/組合物中調配等張劑之情形時之等張劑之含量可根據等張劑之種類等適當調整，例如較佳為0.001～10%(w/v)，更佳為0.01%～5%(w/v)。

作為增稠劑之例，可例舉羥丙基甲基纖維素等。

於在本發明之劑/組合物中調配增稠劑之情形時之增稠劑之含量可根據增稠劑之種類等適當調整，例如較佳為0.001～5%(w/v)，更佳為0.01%～3%(w/v)。

於本發明之劑/組合物為水性製劑(例如滴眼劑)之情形時，其pH較佳為4～8，更佳為5～7。

作為溶劑之例，例如可例舉水、生理鹽水等。

作為本發明之劑/組合物為水性製劑(例如滴眼劑)之情形時之例，可例舉含有本發明之化合物、水、以及選自丙酮酸乙酯、磷酸氫鈉一水合物(NaH₂ PO₄ H₂ O)、磷酸氫二鈉(Na₂ HPO₄ )、羥丙基甲基纖維素、NaCl、聚烴氧35蓖麻油、苯甲酸苄酯、及其混合之添加物的水性製劑。上述「其混合」意指該所例舉之特定添加物之任意組合。

於本申請案中，「有效量」係提供疾病之症狀中之患者利益所需要之有效成分之量。

本發明之劑/組合物之用法、用量只要為對於發揮出所需藥效而言充分之用法、用量，則並無特別限制，可視疾病之症狀、患者之年齡或體重、藥劑之劑型等適當選擇。例如於滴眼劑之情形時，可每天～每1週進行滴眼投予，1天1～4次，較佳為1天1～3次，更佳為1天1～2次，特佳為1天1次，1次量1～5滴，較佳為1～3滴，更佳為1～2滴，特佳為1滴。此處，1滴通常為約0.01～約0.1 mL，較佳為約0.015～約0.07 mL，更佳為約0.02～約0.05 mL，特佳為約0.03 mL。

於一實施形態中，本發明之藥劑對老花、伴有水晶體之彈性降低之眼病、或伴有眼之調節力降低之眼病(例如與EV06或其他硫辛酸前藥相比)可為即效性。本發明之藥劑之投予期間可由醫生或專家決定，於一實施形態中，本發明之藥劑係滴眼劑(例如溶液、乳液、懸浮劑)及眼軟膏等之眼投予劑，可連續使用至少2天、至少3天、至少7天、至少10天。於一實施形態中，本發明之藥劑可1天投予至少1次(例如至少2次、至少3次)。

於一實施形態中，本發明之藥劑於經眼投予時，對老花、伴有水晶體之彈性降低之眼病、或伴有眼之調節力降低之眼病具有效果，並且進而可為低眼刺激性。

合成本發明之化合物可藉由有機合成之業者熟知之多種方法而製造。本發明之化合物可與有機合成化學之領域中已知之合成方法一起使用下述實施例之方法、或業者對其充分認識之變化來合成。作為較佳之方法，可例舉下述實施例中所記載者，但不限定於該等。

例如，本發明之化合物可依照合成路徑1進行合成。即，可藉由如下方式獲得本發明之化合物：使市售之硫辛酸(α-硫辛酸)與醇(I)於4-二甲胺基吡啶等鹼存在下，於第三丁基甲基醚(以下，稱為「MTBE」)等有機溶劑中，於二異丙基碳二醯亞胺(以下，稱為「DIC」)等縮合劑存在下，於室溫下反應1小時至24小時。本合成路徑中所使用之醇(I)可為市售之化合物或利用市售之化合物藉由通常所使用之合成方法所製備而成者。

合成路徑1 [化68]

[實施例]

以下顯示化合物之合成、以及藥理試驗、動態試驗及安全性試驗之結果，但該等係為了更好地理解本發明者，並不限定本發明之範圍。

[化合物之合成] 中間物1 2-(4-(2-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)乙基)哌𠯤-1-基)乙烷-1-醇(中間物1) 於氮氣氛圍下，於室溫下向1,4-雙(2-羥基乙基)哌𠯤(CAS號122-96-3，5.00 g，28.7 mmol)之氯仿(500 mL)溶液中加入第三丁基二甲基氯矽烷(4.33 g，28.7 mmol)及三乙基胺(4.0 mL，28.7 mmol)，並攪拌一晩。將反應液進行濃縮，並將殘渣利用矽膠管柱層析法(氯仿/甲醇=100/1～5/1)純化2次，以無色油狀物質之形式獲得標記中間物1(1.71 g，21%)。

2-(4-(2-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)乙基)哌𠯤-1-基)乙烷-1-醇(中間物1)

¹ H-NMR (400 MHz, CDCl₃ ) δ0.05 (s, 6H), 0.88 (s, 9H), 2.45 - 2.61 (m, 12H), 3.60 (t, 2H, J = 6.0 Hz), 3.76 (t, 2H, J = 6.0 Hz)

中間物2 (R)-5-(1,2-二噻𠷬-3-基)戊酸2-(4-(2-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)乙基)哌𠯤-1-基)乙酯(中間物2) 於氮氣氛圍下，於室溫下向(R )-α-硫辛酸(1.22 g，5.91 mmol)、2-(4-(2-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)乙基)哌𠯤-1-基)乙烷-1-醇(中間物1，1.71 g，5.93 mmol)、及4-二甲胺基吡啶(217 mg，1.78 mmol)之MTBE(24 mL)溶液滴加DIC(821 mg，6.51 mmol)之MTBE(7.5 mL)溶液，並將所獲得之反應液於室溫下攪拌一晩。將反應液進行過濾，並將濾液於減壓下進行濃縮，將所獲得之殘渣利用矽膠管柱層析法(乙酸乙酯/甲醇=100/0～9/1)進行純化，以黃色油狀物質之形式獲得標記中間物2(2.35 g，83%)。

(R )-5-(1,2-二噻𠷬-3-基)戊酸2-(4-(2-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)乙基)哌𠯤-1-基)乙酯(中間物2)

¹ H-NMR (400 MHz, CDCl₃ ) δ0.05 (s, 6H),0.88 (s, 9H), 1.43-1.50 (m, 2H), 1.63-1.73 (m, 5H), 1.88-1.94 (m, 1H), 2.33 (t, J = 6.8Hz，2H), 2.42-2.54 (m, 10H), 2.63 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.08-3.20 (m, 2H), 3.55-3.59 (m, 1H), 3.75 (t, J = 6.4 Hz, 2H),4.20 (t, J = 6.4 Hz, 2H).

中間物3 1,3-二𠰌啉基丙烷-2-醇(中間物3) 於氮氣氛圍下，於室溫下將1,3-二氯丙烷-2-醇(500 μl，5.31 mmol)及𠰌啉(3.0 mL)進行混合，並使用微波裝置以150℃攪拌30分鐘。向反應液中加入10%氫氧化鈉水溶液，並利用二氯甲烷/甲醇(10/1)進行萃取。將有機層利用無水硫酸鈉進行乾燥之後，於過濾後於減壓下進行濃縮。將所獲得之殘渣利用矽膠管柱層析法(二氯甲烷/甲醇=100/0～9/1)進行純化，以黃色油狀物質之形式獲得標記中間物3(872 mg，71%)。

1,3-二𠰌啉基丙烷-2-醇(中間物3)

¹ H-NMR (400 MHz, CDCl₃ ) δ2.36 (d, J = 6.0 Hz, 4H), 2.46-2.50 (m, 4H), 2.57-2.62 (m, 4H), 2.57-2.62 (m, 4H), 3.68-3.76 (m, 4H), 3.91 (quin, J = 6.0 Hz, 1H).

化合物1 (R )-5-(1,2-二噻𠷬-3-基)戊酸3-甲基-2-丁烯-1-基酯(化合物1) 於氮氣氛圍下，於室溫下向(R )-α-硫辛酸(3.0 g，14.6 mmol)、3-甲基-2-丁烯-1-醇(1.38 g，16.0 mmol)、4-二甲胺基吡啶(534 mg，4.37 mmol)之MTBE(24 mL)溶液中滴加DIC(2.02 g，16.0 mmol)之MTBE(12 mL)溶液，並將所獲得之反應液於室溫下攪拌一晩。將反應溶液進行過濾，並將濾液於減壓下進行濃縮，將所獲得之殘渣利用矽膠管柱層析法(己烷/乙酸乙酯=100/0～9/1)進行純化，以黃色油狀物質之形式獲得標記化合物1(1.71 g，43%)。

(R)-5-(1,2-二噻𠷬-3-基)戊酸3-甲基-2-丁烯-1-基酯(化合物1)

¹ H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆ ) δ1.40-1.60 (m, 2H), 1.60-1.75 (m, 7H), 1.77 (s, 3H), 1.87-1.96 (m, 1H), 2.33 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 2.43-2.52 (m, 1H), 3.09-3.23 (m, 2H), 3.54-3.61 (m, 1H), 4.58 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 5.33-5.38 (m, 1H).

化合物2 (R )-2-((5-(1,2-二噻𠷬-3-基)戊醯基)氧基)-N-苄基-N,N-二甲基乙烷-1-氯化銨(化合物2) 使用市售之苄基(2-羥基乙基)二甲基氯化銨，並使用氯仿代替作為溶劑之MTBE，以與化合物1相同之方法獲得標記化合物2(產率35%)。

(R)-2-((5-(1,2-二噻𠷬-3-基)戊醯基)氧基)-N-苄基-N,N-二甲基乙烷-1-氯化銨 (化合物2)

¹ H-NMR (400 MHz, CD₃ OD) δ1.43-1.53 (m, 2H), 1.58-1.75 (m, 4H), 1.84-1.93 (m, 1H), 2.41-2.50 (m, 3H), 3.06-3.20 (m, 8H), 3.53-3.61 (m, 1H), 3.70-3.73 (m, 2H), 4.61 (brs, 4H), 7.52-7.61 (m, 5H).

化合物3 (R )-5-(1,2-二噻𠷬-3-基)戊酸2-(4-(2-羥基乙基)哌𠯤-1-基)乙酯(化合物3) 於氮氣氛圍下，於室溫下向中間物2(2.35 g，4.93 mmol)之二氯甲烷(24 mL)溶液中加入氟化四丁基銨(1 M四氫呋喃溶液，14.8 mL，14.8 mmol)，並將所獲得之反應液於室溫下攪拌4小時。將反應溶液於減壓下進行濃縮，並將所獲得之殘渣利用矽膠管柱層析法(乙酸乙酯～氯仿/甲醇=5/1)進行純化，其後再次利用NH矽膠管柱層析法(乙酸乙酯/氯仿=9/1～1/1～氯仿/甲醇=9/1)進行純化，以黃色油狀物質之形式獲得標記化合物3(1.24 g，69%)。

(R)-5-(1,2-二噻𠷬-3-基)戊酸2-(4-(2-羥基乙基)哌𠯤-1-基)乙酯(化合物3)

¹ H-NMR (400 MHz, CDCl₃ ) δ1.46-1.70 (m, 7H), 1.86-1.96 (m, 1H), 2.34 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.42-2.54 (m, 11H), 2.64 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.08-3.22 (m, 2H), 3.55-3.62 (m, 3H), 4.21 (t, J = 6.0 Hz, 2H).

化合物4 (R )-5-(1,2-二噻𠷬-3-基)戊酸2-𠰌啉基乙酯(化合物4) 使用市售之2-𠰌啉基乙醇，利用與化合物1相同之方法獲得標記化合物4(產率21%)。

(R)-5-(1,2-二噻𠷬-3-基)戊酸2-𠰌啉基乙酯(化合物4)

¹ H-NMR (400 MHz, CDCl₃ ) δ1.44-1.53 (m, 2H), 1.62-1.74 (m, 4H), 1.88-1.94 (m, 1H), 2.34 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.44-2.52 (m, 5H), 2.62 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.10-3.21 (m, 2H), 3.55-3.59 (m, 1H), 3.69-3.73 (m, 4H), 4.21 (t, J = 6.0 Hz, 2H).

化合物5 (R)-5-(1,2-二噻𠷬-3-基)戊酸1,3-二𠰌啉基丙烷-2-基酯(化合物5) 於氮氣氛圍下，向1,3-二𠰌啉基丙烷-2-醇(中間物3，491 mg，2.13 mmol)、α-硫辛酸(400 mg，1.94 mmol)、4-二甲胺基吡啶(71.1 mg，0.582 mmol)之MTBE(3.2 mL)溶液中於室溫下滴加DIC(330 μl，2.13 mmol)之MTBE(1.6 mL)溶液，並將所獲得之反應液於室溫下攪拌一晩。將反應溶液進行過濾，並將濾液於減壓下進行濃縮，將所獲得之殘渣利用矽膠管柱層析法(己烷/乙酸乙酯=9/1～0/100～乙酸乙酯/甲醇=9/1)進行純化，以黃色油狀物質之形式獲得標記化合物5(335 mg，41%)。

(R)-5-(1,2-二噻𠷬-3-基)戊酸1,3-二𠰌啉基丙烷-2-基酯(化合物5)

δ¹ H-NMR (400 MHz, CDCl₃ ) δ1.44-1.62 (m, 2H), 1.62-1.76 (m, 4H), 1.87-1.96 (m, 1H), 2.33 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.39-2.56 (m, 13H), 3.08-3.22 (m, 2H), 3.53-3.61 (m, 1H), 3.63-3.69 (m, 8H), 5.21 (quin, J = 6.4 Hz, 1H).

化合物6 (R)-5-(1,2-二噻𠷬-3-基)戊酸(2,2,5-三甲基-4H-[1,3]二氧雜[5,4-c]吡啶-8-基)甲酯(化合物6) 於氬氣氛圍下，於室溫下將(2,2,8-三甲基-4H-[1,3]二氧雜[4,5-c]吡啶-5-基)甲醇(1.00 g，4.77 mmol)、α-硫辛酸(1.18 g，5.72 mmol)、4-二甲胺基吡啶(0.21 g，1.72 mmol)利用MTBE(9.4 mL)製成漿料溶液，並於冰浴冷卻下加入DIC(0.98 mL、4.27 mmol)。5分鐘後，恢復至室溫攪拌3小時40分鐘。將反應液進行過濾，並將濾液於減壓下進行濃縮，將所獲得之殘渣利用矽膠管柱層析法(氯仿/甲醇=40/1)進行純化，以黃色油狀物質之形式獲得標記化合物6(1.94 g，85%)。

(R)-5-(1,2-二噻𠷬-3-基)戊酸(2,2,5-三甲基-4H-[1,3]二氧雜[5,4-c]吡啶-8-基)甲酯(化合物6)

δ¹ H-NMR (400 MHz, CDCl₃ ) δ1.32-1.53 (m, 2H), 1.56 (s, 6H), 1.60-1.74 (m, 4H), 1.84-1.93 (m, 1H), 2.33-2.36 (m, 2H), 2.42 (s, 3H), 2.42-2.50 (m, 1H), 3.08-3.22 (m, 2H), 3.50-3.57 (m, 1H), 4.86 (s, 2H), 5.00 (s, 2H), 8.03 (s, 1H).

[藥理試驗1] 研究化合物1～4對水晶體之彈性產生之作用。參考Invest Ophthalmol Vis Sci, 57, 2851 - 2863, 2016中記載之方法進行評價試驗。

(受驗試樣之製備) 1)基劑之製備製備含有0.1%(w/v)丙酮酸乙酯、0.269%(w/v)磷酸二氫鈉・一水合物(NaH₂ PO₄ ・H₂ O)、0.433%(w/v)磷酸氫二鈉(Na₂ HPO₄ )、0.2%(w/v)羥丙基甲基纖維素、0.5%(w/v)NaCl、1.0%(w/v)聚烴氧35蓖麻油(以下，亦稱為CO35)、及純化水(適量)之基劑(水溶液)。 2)化合物1～4試樣之製備於化合物1～4中分別加入基劑並進行攪拌，製備0.03%(w/v)之溶液。 3)EV06試樣之製備 EV06為下述式： [化69]

所表示之化合物。於EV06中加入基劑並進行攪拌，製備0.03%(w/v)之溶液。

(試驗方法) 1)對8月齡之C57BL/6J小鼠使用PIPETMAN對右眼滴各受驗試樣，1天3次(以9：00、13：00、17：00為基準)，12～15天，每次2.5 μL/眼。 2)於最終滴眼後，使小鼠吸入二氧化碳進行安樂死，摘除眼球，用漢克平衡鹽溶液(HBSS，Hank's balanced salt solution)進行沖洗。 3)用剃刀對視神經附近之鞏膜進行切割，自切開部摘除水晶體，並將所摘除之水晶體浸漬於HBSS中。 4)將水晶體載置於載玻片上，使用All-in-One螢光顯微鏡BZ-9000(KEYENCE)取得水晶體之圖像(圖像a)。 5)繼而，於水晶體上載置1塊覆蓋玻璃(Corning⁽ ^註冊商 ^標 ⁾ 22×22 mm見方)，同樣地取得因重量導致水晶體之厚度產生變動之圖像(圖像b)。 6)藉由下述計算式1(即，自圖像b之水晶體直徑減去圖像a之水晶體直徑)算出水晶體直徑之變化量。繼而，藉由下述計算式2算出與基劑群進行比較而得之各試樣群之水晶體彈性提昇量。再者，關於平均值，基劑群為5例、各化合物1～4試樣群為10例、EV06試樣群為9例之平均。

(計算式1) 水晶體直徑之變化量=各受驗試樣之圖像b之水晶體直徑－各受驗試樣之圖像a之水晶體直徑 (計算式2) 各試樣群之水晶體彈性提昇量=各受驗試樣群之水晶體直徑之變化量之平均值－基劑群之水晶體直徑之變化量之平均值

(結果) 將結果示於表1。 [表1]

表1	水晶體彈性提昇量(μm)
0.03%化合物1試樣	48.0
0.03%化合物2試樣	6.1
0.03%化合物3試樣	49.9
0.03%化合物4試樣	37.5
0.03% EV06試樣	4.0

如根據表1所明瞭，化合物1、3、4試樣群均為0.03%，顯示出強有力之水晶體彈性改善作用，化合物2、EV06均未顯示出水晶體彈性改善作用。

[藥理試驗2] 改變濃度對化合物1、3、4對水晶體之彈性產生之作用進行研究。

(受驗試樣之製備) 1)基劑之製備基劑A 製備含有0.1%(w/v)丙酮酸乙酯、0.269%(w/v)磷酸二氫鈉・一水合物(NaH₂ PO₄ ・H₂ O)、0.433%(w/v)磷酸氫二鈉(Na₂ HPO₄ )、0.2%(w/v)羥丙基甲基纖維素、0.5%(w/v)NaCl、0.2%(w/v)CO35、及純化水(適量)之基劑A(水溶液)。

基劑B 製備含有0.1%(w/v)丙酮酸乙酯、0.269%(w/v)磷酸二氫鈉・一水合物(NaH₂ PO₄ ・H₂ O)、0.433%(w/v)磷酸氫二鈉(Na₂ HPO₄ )、0.2%(w/v)羥丙基甲基纖維素、0.5%(w/v)NaCl、0.2%(w/v)CO35、0.6%苯甲酸苄酯、及純化水(適量)之基劑B(乳液)。

基劑C 製備含有0.1%(w/v)丙酮酸乙酯、0.269%(w/v)磷酸二氫鈉・一水合物(NaH₂ PO₄ ・H₂ O)、0.433%(w/v)磷酸氫二鈉(Na₂ HPO₄ )、0.2%(w/v)羥丙基甲基纖維素、0.5%(w/v)NaCl、1.0%(w/v)CO35、及純化水(適量)之基劑C(水溶液)。

基劑D 製備含有0.1%(w/v)丙酮酸乙酯、0.269%(w/v)磷酸二氫鈉・一水合物(NaH₂ PO₄ ・H₂ O)、0.433%(w/v)磷酸氫二鈉(Na₂ HPO₄ )、0.2%(w/v)羥丙基甲基纖維素、0.5%(w/v)NaCl、1.0%(w/v)CO35、3.0%苯甲酸苄酯、及純化水(適量)之基劑D(乳液)。

2)稀釋液之製備製備含有0.1%(w/v)丙酮酸乙酯、0.269%(w/v)磷酸二氫鈉・一水合物(NaH₂ PO₄ ・H₂ O)、0.433%(w/v)磷酸氫二鈉(Na₂ HPO₄ )、0.2%(w/v)羥丙基甲基纖維素、0.5%(w/v)NaCl、及純化水(適量)之稀釋液(水溶液)。

3)化合物1試樣之製備於化合物1中加入基劑C並進行攪拌，製備1.5%(w/v)乳液，利用稀釋液進行稀釋而製備0.3%(w/v)乳液。進而，將所製備之0.3%(w/v)乳液利用稀釋液進行稀釋而製備0.03%(w/v)乳液。進而，將所製備之0.03%(w/v)乳液利用稀釋液進行稀釋而製備0.003%(w/v)乳液。

4)化合物3試樣之製備於化合物3中加入基劑C並進行攪拌，製備1.5%(w/v)溶液，利用稀釋液進行稀釋而製備0.3%(w/v)溶液。進而，將所製備之0.3%(w/v)溶液利用基劑A進行稀釋而製備0.03%(w/v)溶液。進而，將所製備之0.03%(w/v)溶液利用基劑A進行稀釋而製備0.003%(w/v)溶液。

5)化合物4試樣之製備於化合物4中加入基劑D並進行攪拌，製備1.5%(w/v)乳液，利用稀釋液進行稀釋而製備0.3%(w/v)乳液。進而，將所製備之0.3%(w/v)乳液利用稀釋液進行稀釋而製備0.03%(w/v)乳液。進而，將所製備之0.03%(w/v)乳液利用稀釋液進行稀釋而製備0.003%(w/v)乳液。

6)EV06試樣之製備於EV06中加入基劑A並進行攪拌，製備1.5%(w/v)溶液，用於化合物1及3之試驗之比較。於EV06中加入基劑B並進行音波處理，製備1.5%(w/v)乳液，用於化合物4之試驗之比較。

(試驗方法) 1)對7～8月齡之C57BL/6J小鼠使用PIPETMAN對右眼滴各受驗試樣，1天3次(以9：00、13：00、17：00為基準)，12～15天，每次2.5 μL/眼。 2)於最終滴眼後，使小鼠吸入二氧化碳進行安樂死，摘除眼球，用漢克平衡鹽溶液(HBSS，Hank's balanced salt solution)進行沖洗。 3)用剃刀對視神經附近之鞏膜進行切割，自切開部摘除水晶體，並將所摘除之水晶體浸漬於HBSS中。 4)將水晶體載置於載玻片上，使用All-in-One螢光顯微鏡BZ-9000(KEYENCE)取得水晶體之圖像(圖像a)。 5)繼而，於水晶體上載置1塊覆蓋玻璃(Corning⁽ ^註冊商 ^標 ⁾ 22×22 mm見方)，同樣地取得因重量導致水晶體之厚度產生變動之圖像(圖像b)。 6)藉由下述計算式1(即，自圖像b之水晶體直徑減去圖像a之水晶體直徑)算出水晶體直徑之變化量。繼而，藉由下述計算式2算出與基劑群進行比較而得之各試樣群之水晶體彈性提昇量。再者，關於平均值，基劑群為5例、各化合物1、3、及4試樣群為9～10例、各EV06試樣群為9～10例之平均。

(結果) 將化合物1之結果示於表2。 [表2]

表2	水晶體彈性提昇量(μm)
0.003%化合物1試樣	13.0
0.03%化合物1試樣	37.1
0.3%化合物1試樣	36.8
1.5% EV06試樣	30.8

如根據表2所明瞭，0.03%及0.3%化合物1與1.5% EV06相比，分別顯示出同等以上之優異之結果，確認化合物1具有優異之水晶體彈性改善作用。

將化合物3之結果示於表3。 [表3]

表3	水晶體彈性提昇量(μm)
0.003%化合物3試樣	1.3
0.03%化合物3試樣	30.7
0.3%化合物3試樣	41.8
1.5% EV06試樣	18.2

如根據表3所明瞭，0.03%及0.3%化合物3與1.5% EV06相比，分別顯示出同等以上之優異之結果，確認化合物3具有優異之水晶體彈性改善作用。

將化合物4之結果示於表4。 [表4]

表4	水晶體彈性提昇量(μm)
0.003%化合物4試樣	25.0
0.03%化合物4試樣	56.5
0.3%化合物4試樣	52.9
1.5% EV06試樣	46.8

如根據表4所明瞭，0.03%及0.3%化合物4與1.5% EV06相比，分別顯示出同等以上之優異之結果，確認化合物4具有優異之水晶體彈性改善作用。

[藥理試驗3] 對化合物5、6對水晶體之彈性產生之作用進行研究。

(受驗試樣之製備) 1)化合物5試樣之製備於化合物5中加入基劑C並進行攪拌，製備0.03%(w/v)溶液。

2)化合物6試樣之製備於化合物6中加入基劑C並進行攪拌，製備0.03%(w/v)溶液。

3)EV06試樣之製備於EV06中加入基劑C並進行攪拌，製備0.03%(w/v)溶液，用於化合物5及化合物6之試驗之比較。

(試驗方法) 1)對9月齡之C57BL/6J小鼠使用PIPETMAN對雙眼滴各受驗試樣，1天3次(以9：00、13：00、17：00為基準)，14天，每次2.5 μL/眼。 2)於最終滴眼後，使小鼠吸入二氧化碳進行安樂死，摘除眼球，用漢克平衡鹽溶液(HBSS，Hank's balanced salt solution)進行沖洗。 3)用剃刀對視神經附近之鞏膜進行切割，自切開部摘除水晶體，並將所摘除之水晶體浸漬於HBSS中。 4)將水晶體載置於載玻片上，使用All-in-One螢光顯微鏡BZ-9000(KEYENCE)取得水晶體之圖像(圖像a)。 5)繼而，於水晶體上載置1塊覆蓋玻璃(Corning⁽ ^註冊商 ^標 ⁾ 22×22 mm見方)，同樣地取得因重量導致水晶體之厚度產生變動之圖像(圖像b)。 6)藉由下述計算式1(即，自圖像b之水晶體直徑減去圖像a之水晶體直徑)算出水晶體直徑之變化量。繼而，藉由下述計算式2算出與基劑群進行比較而得之各試樣群之水晶體彈性提昇量。再者，關於平均值，基劑群為8例之平均，化合物5試樣群、化合物6試樣群及EV06試樣群為10例之平均。

(結果) 將結果示於表5。 [表5]

表5	水晶體彈性提昇量(μm)
0.03%化合物5試樣	40.7
0.03%化合物6試樣	38.1
0.03% EV06試樣	3.6

如根據表5所明瞭，化合物5及化合物6均為0.03%，顯示出強有力之水晶體黏彈性改善作用，0.03% EV06未顯示出水晶體彈性改善作用。

[藥理試驗4] 對化合物1之1天1次、滴2週對水晶體之彈性產生之作用進行研究。

(受驗試樣之製備) 1)化合物1試樣之製備於化合物1中加入基劑A並進行攪拌，製備0.3%(w/v)乳液，利用稀釋液進行稀釋而製備0.1%(w/v)乳液。進而，將所製備之0.1%(w/v)乳液利用稀釋液進行稀釋而製備0.03%(w/v)乳液。進而，將所製備之0.03%(w/v)乳液利用稀釋液進行稀釋而製備0.01%(w/v)乳液。

2)EV06試樣之製備於EV06中加入基劑A進行音波處理，製備1.5%(w/v)溶液，用於化合物1之試驗之比較。

(試驗方法) 1)對8月齡之C57BL/6J小鼠使用PIPETMAN對右眼滴各受驗試樣，1天1次(以9：00為基準)，14天，每次2.5 μL/眼。 2)於最終滴眼後，使小鼠吸入二氧化碳進行安樂死，摘除眼球，用漢克平衡鹽溶液(HBSS，Hank's balanced salt solution)進行沖洗。 3)用剃刀對視神經附近之鞏膜進行切割，自切開部摘除水晶體，並將所摘除之水晶體浸漬於HBSS中。 4)將水晶體載置於載玻片上，使用All-in-One螢光顯微鏡BZ-9000(KEYENCE)取得水晶體之圖像(圖像a)。 5)繼而，於水晶體上載置1塊覆蓋玻璃(Corning⁽ ^註冊商 ^標 ⁾ 22×22 mm見方)，同樣地取得因重量導致水晶體之厚度產生變動之圖像(圖像b)。 6)藉由下述計算式1(即，自圖像b之水晶體直徑減去圖像a之水晶體直徑)算出水晶體直徑之變化量。繼而，藉由下述計算式2算出與基劑群進行比較而得之各試樣群之水晶體彈性提昇量。再者，關於平均值，基劑群為5例、化合物1試樣群及EV06試樣群為10例之平均。

(結果) 將化合物1之結果示於表6。 [表6]

表6	水晶體彈性提昇量(μm)
0.01%化合物1試樣	12.2
0.03%化合物1試樣	33.8
0.1%化合物1試樣	34.1
0.3%化合物1試樣	39.8
1.5% EV06試樣	5.8

如根據表6所明瞭，0.03%、0.1%及0.3%化合物1於1天滴眼1次之情況下，與1.5% EV06相比亦顯示出強有力之結果，確認化合物1具有優異之水晶體彈性改善作用。

[藥理試驗5] 對化合物1之1天1次、滴眼1週對水晶體之彈性產生之作用進行研究。

(受驗試樣之製備) 1)化合物1試樣之製備於化合物1中加入基劑C並進行攪拌，製備0.1%(w/v)溶液。利用相同之方法製備0.03%(w/v)溶液、及0.01%(w/v)溶液。

(試驗方法) 1)對9月齡之C57BL/6J小鼠使用PIPETMAN對雙眼滴各受驗試樣，1天1次(以9：00為基準)，7天，每次2.5 μL/眼。 2)於最終滴眼後，使小鼠吸入二氧化碳進行安樂死，摘除眼球，用漢克平衡鹽溶液(HBSS，Hank's balanced salt solution)進行沖洗。 3)用剃刀對視神經附近之鞏膜進行切割，自切開部摘除水晶體，並將所摘除之水晶體浸漬於HBSS中。 4)將水晶體載置於載玻片上，使用All-in-One螢光顯微鏡BZ-9000(KEYENCE)取得水晶體之圖像(圖像a)。 5)繼而，於水晶體上載置1塊覆蓋玻璃(Corning⁽ ^註冊商 ^標 ⁾ 22×22 mm見方)，同樣地取得因重量導致水晶體之厚度產生變動之圖像(圖像b)。 6)藉由下述計算式1(即，自圖像b之水晶體直徑減去圖像a之水晶體直徑)算出水晶體直徑之變化量。繼而，藉由下述計算式2算出與基劑群進行比較而得之各試樣群之水晶體彈性提昇量。再者，關於平均值，基劑群及化合物1試樣群為10例之平均。

(計算式1) 水晶體直徑之變化量=各受驗試樣之圖像b之水晶體直徑－各受驗試樣之圖像a之水晶體直徑

(計算式2) 各試樣群之水晶體彈性提昇量=各受驗試樣群之水晶體直徑之變化量之平均值－基劑群之水晶體直徑之變化量之平均值

(結果) 將化合物1之結果示於表7。 [表7]

表7	水晶體彈性提昇量(μm)
0.01%化合物1試樣	10.6
0.03%化合物1試樣	20.3
0.1%化合物1試樣	60.1

如根據表7所明瞭，化合物1於1天1次、滴眼1週之情況下，亦於0.1%之濃度下顯示出強有力之水晶體彈性改善作用。

[動態試驗1] 將EV06及化合物1～4之1.5%(w/v)滴眼液對兔進行單次滴眼，評價硫辛酸之房水移行性。

(滴眼液製備方法) 藉由與製備藥理試驗2之受驗試樣相同之方法製備EV06及化合物1、3、4之1.5%(w/v)滴眼液。再者，EV06之1.5%(w/v)滴眼液係使用基劑C而製備。又，於化合物2中加入基劑C並進行攪拌，製備化合物2之1.5%(w/v)滴眼液。

(試驗方法) 將1.5%(w/v)EV06滴眼液對兔(雄性日本白種)之單眼以25 μL進行1次滴眼，將1.5%(w/v)化合物1、2、3或4之滴眼液向對側眼以25 μL進行1次滴眼。於滴眼0.5、1、2、及4小時後對兔眼球實施局部麻醉，其後，採取房水(各時點4隻眼)。使用高效液相層析儀-串聯式質譜儀(LC-MS/MS)測定房水中硫辛酸濃度。

(試驗結果及探討) 將各滴眼液之滴眼0.5、1、2、及4小時後之房水中硫辛酸濃度、及滴眼4小時後為止之房水中硫辛酸濃度-時間曲線下面積(AUC)之結果示於表8。 [表8]

表8	1.5% EV06	1.5% 化合物1	1.5% 化合物2	1.5% 化合物3	1.5% 化合物4
滴眼0.5小時後之房水中硫辛酸濃度之平均值(ng/mL)	69.0	2608	184	5088	3820
滴眼1小時後之房水中硫辛酸濃度之平均值(ng/mL)	11.5	735	34.2	1310	1051
滴眼2小時後之房水中硫辛酸濃度之平均值(ng/mL)	1.20	24.8	4.90	27.6	48.1
滴眼4小時後之房水中硫辛酸濃度之平均值(ng/mL)	0.276	4.92	1.03	58.2	3.30
滴眼4小時後為止之AUC (ng・hr/mL)	45.2	1897	126	3626	2774

1.5%(w/v)化合物1、3、及4之各滴眼液之房水中硫辛酸濃度及AUC與1.5%(w/v)EV06滴眼液相比，顯示出特別高之值，該等化合物與EV06相比，顯示出較高之眼內移行性。

[動態試驗2] 將0.03%(w/v)化合物1滴眼液、0.03%(w/v)化合物3滴眼液及1.5%(w/v)EV06滴眼液分別對兔進行單次滴眼，評價硫辛酸之房水及水晶體移行性。

(滴眼液製備方法) 藉由與製備藥理試驗2之受驗試樣相同之方法製備0.03%(w/v)化合物1滴眼液、0.03%(w/v)化合物3滴眼液及1.5%(w/v)EV06滴眼液。

(試驗方法) 將1.5%(w/v)EV06滴眼液對兔(雄性日本白種)之單眼以25 μL進行1次滴眼，將0.03%(w/v)化合物1滴眼液或0.03%化合物3滴眼液向對側眼以25 μL進行1次滴眼。於滴眼0.5及1小時後將兔屠殺，採取房水及水晶體，使用高效液相層析儀-串聯式質譜儀(LC-MS/MS)測定房水及水晶體中之硫辛酸濃度。

(試驗結果及探討) 將各滴眼液之滴眼0.5及1小時後之房水及水晶體中硫辛酸濃度分別示於表9及表10。 [表9]

房水中硫辛酸濃度(ng/mL) (平均值±標準偏差)	滴眼後時間(hr)
0.5	1
0.03%(w/v)化合物1滴眼液(N=3隻眼)	107±52	23.8±6.1
0.03%(w/v)化合物3滴眼液(N=3隻眼)	57.8±14.6	20.0±12.7
1.5%(w/v)EV06滴眼液(N=6隻眼)	33.4±12.4	11.1±10.7

[表10]

水晶體中硫辛酸濃度(ng/g) (平均值±標準偏差)	滴眼後時間(hr)
0.5	1
0.03%(w/v)化合物1滴眼液(N=3隻眼)	0.274±0.106	0.165±0.032
0.03%(w/v)化合物3滴眼液(N=3隻眼)	0.113±0.030	0.133±0.106
1.5%(w/v)EV06滴眼液(N=6隻眼)	0.118±0.074	0.0655±0.0635

滴化合物1及3之0.03%(w/v)滴眼液之後之房水中硫辛酸濃度及水晶體中硫辛酸濃度為與EV06之1.5%(w/v)滴眼液同等以上，顯示出化合物1及3較高之房水移行性及水晶體移行性。

[眼刺激性試驗1] (試樣製備) 藉由與製備藥理試驗2之受驗試樣相同之方法製備0.03%(w/v)及0.3%(w/v)化合物1滴眼液、以及0.03%(w/v)及0.3%(w/v)化合物3滴眼液。再者，基劑群中使用基劑A。

(試驗方法) 化合物1滴眼液及化合物3滴眼液之滴眼群將0.03%(w/v)及0.3%(w/v)化合物1滴眼液、0.03%(w/v)及0.3%(w/v)化合物3滴眼液、以及基劑利用移液管對日本白種兔之左眼以30分鐘間隔進行10次滴眼(50 μL/眼/次)，並實施最終滴眼後1小時之前眼部刺激症狀觀察(改良Draize法)及裂隙燈檢查。再者，對側眼不進行處理。前眼部刺激症狀觀察係按照以下基準進行評分。 +0.5：極輕度；+1：輕度；+2：中度；+3：重度

(試驗結果) 將試驗結果示於表11。滴化合物1滴眼液之眼中未確認到前眼部刺激症狀，關於滴化合物3滴眼液之眼，其得分亦較低。又，滴化合物1滴眼液及化合物3滴眼液之眼之裂隙燈檢查中未確認到異常。 [表11]

滴眼液	基劑	0.03% 化合物1	0.3% 化合物1	0.03% 化合物3	0.3% 化合物3
動物數	3	3	3	3	3
前眼部刺激症狀得分	眼瞼結膜發紅	-	-	-	+1(1例)	+1(1例)
眼瞼結膜浮腫	-	-	-	+0.5(1例)	+0.5(1例) +1(1例)
球結膜之充血	-	-	-	+1(1例)	+1(1例) +2(1例)
瞬膜之充血	-	-	-	+1(1例)	+1(3例)
分泌物	-	-	-	+1(1例)	+1(3例)
裂隙燈觀察	-	-	-	-	-
-：無可特別記載之觀察結果，記載最終滴眼後1小時之滴眼之眼(左眼)之觀察結果、得分。

(探討) 顯示出化合物1滴眼液及化合物3滴眼液之安全性較高。

[眼刺激性試驗2] (試樣製備) 於化合物1中加入基劑C並進行攪拌，製備0.3%(w/v)溶液，利用基劑C進行稀釋而製備0.1%(w/v)溶液。進而，將所製備之0.1%(w/v)溶液利用基劑C進行稀釋而製備0.03%(w/v)溶液。

(試驗方法) 將0.03%(w/v)、0.1%(w/v)及0.3%(w/v)化合物1滴眼液利用移液管對日本白種兔之左眼以6小時間隔進行1天2次、反覆進行2週之滴眼(50 μL/眼/次)，於最終滴眼後1小時使用裂隙燈實施前眼部刺激症狀觀察(McDonald-Shadduck法)及水晶體觀察。投予期間結束後，實施眼局部之病理組織學檢查。再者，對側眼不進行處理。前眼部刺激症狀觀察係按照以下基準進行評分。 +1：輕度；+2：中度；+3：重度

(試驗結果) 將試驗結果示於表12。滴化合物1滴眼液之眼中未確認到眼刺激性。 [表12]

滴眼液	0.03% 化合物1	0.1% 化合物1	0.3% 化合物1
動物數	3	3	3
前眼部刺激症狀得分	結膜充血	-	-	-
結膜浮腫	-	-	-
分泌物	-	-	-
前房內耀斑	-	-	-
對光反射	-	-	-
虹膜	-	-	-
角膜混濁	-	-	-
血管新生	-	-	-
角膜上皮損傷性	-	-	-
水晶體觀察	-	-	-
眼局部病理組織學檢查	-	-	-
-：無可特別記載之觀察結果，記載最終滴眼後1小時之滴眼之眼(左眼)之觀察結果、得分。

(探討) 顯示出化合物1滴眼液之安全性較高。 [產業上之可利用性]

本發明之化合物及劑/組合物對老花等眼病之治療或預防有用。

Claims

一種用於治療或預防老花之劑/組合物，其含有式[I]之化合物或其醫藥上所許可之鹽作為有效成分： [化1]
[式中， R¹ 為可經相同或不同之1～4個R² 取代之C_2-8 烯基、可經相同或不同之1～4個R² 取代之C_2-8 炔基、經相同或不同之1或2個4～7員飽和雜單環基取代之C_1-4 烷基(此處，該飽和雜單環基包含碳原子、及選自N、O及S(O)_0-2 中之相同或不同之1～3個雜原子，且可經相同或不同之1～4個R³ 取代)、或經相同或不同之1或2個9～10員雙環式縮合雜環基取代之C_1-4 烷基(此處，該雙環式縮合雜環基包含碳原子、及選自N、O及S(O)_0-2 之相同或不同之1～4個雜原子，且可經相同或不同之1～4個R³ 取代)； R² 分別獨立，為-OH、鹵素、或C_1-3 烷氧基； R³ 分別獨立，為-OH、鹵素、可經相同或不同之1～4個R⁴ 取代之C_1-3 烷基、或可經相同或不同之1～4個R⁴ 取代之C_1-3 烷氧基； R⁴ 分別獨立，為-OH、或鹵素]。
一種用於治療或預防伴有水晶體之彈性降低之眼病之劑/組合物，其含有式[I]之化合物或其醫藥上所許可之鹽作為有效成分： [化2]
[式中，R¹ 與請求項1同義]。
如請求項2之劑/組合物，其中該眼病為伴有眼之調節力降低之眼病。
一種用於治療或預防伴有眼之調節力降低之眼病之劑/組合物，其含有式[I]之化合物或其醫藥上所許可之鹽作為有效成分： [化3]
[式中，R¹ 與請求項1同義]。
如請求項2至4中任一項之劑/組合物，其中該眼病為老花。
一種水晶體高移行性組合物，其含有式[I]之化合物或其醫藥上所許可之鹽： [化4]
[式中，R¹ 與請求項1同義]。
如請求項1至6中任一項之劑/組合物，其含有式[I-a]之化合物或其醫藥上所許可之鹽作為有效成分： [化5]
[式中，R¹ 與請求項1同義]。
如請求項1至7中任一項之劑/組合物，其中 R¹ 為可經相同或不同之1～4個R² 取代之C_2-8 烯基、可經相同或不同之1～4個R² 取代之C_2-8 炔基、或 -(CH₂ )_1-4 -4～7員飽和雜單環基(此處，該飽和雜單環基包含碳原子、及選自N、O及S(O)_0-2 中之相同或不同之1～3個雜原子，且可經相同或不同之1～4個R³ 取代)； R² 分別獨立，為-OH、鹵素、或C_1-3 烷氧基； R³ 分別獨立，為-OH、鹵素、可經相同或不同之1～4個R⁴ 取代之C_1-3 烷基、或可經相同或不同之1～4個R⁴ 取代之C_1-3 烷氧基； R⁴ 分別獨立，為-OH、或鹵素。
如請求項1至8中任一項之劑/組合物，其中 R¹ 為可經相同或不同之1～4個R² 取代之C_2-8 烯基、或可經相同或不同之1～4個R² 取代之C_2-8 炔基； R² 分別獨立，為-OH、鹵素、或C_1-3 烷氧基。
如請求項1至8中任一項之劑/組合物，其中 R¹ 為經相同或不同之1或2個4～7員飽和雜單環基取代之C_1-4 烷基(此處，該飽和雜單環基包含碳原子、及選自N、O及S(O)_0-2 中之相同或不同之1～3個雜原子，且可經相同或不同之1～4個R³ 取代)； R³ 分別獨立，為-OH、鹵素、可經相同或不同之1～4個R⁴ 取代之C_1-3 烷基、或可經相同或不同之1～4個R⁴ 取代之C_1-3 烷氧基； R⁴ 分別獨立，為-OH、或鹵素。
如請求項1至8中任一項之劑/組合物，其中 R¹ 為經相同或不同之1或2個9～10員雙環式縮合雜環基取代之C_1-4 烷基(此處，該雙環式縮合雜環基包含碳原子、及選自N、O及S(O)_0-2 之相同或不同之1～4個雜原子，且可經相同或不同之1～4個R³ 取代)； R³ 分別獨立，為-OH、鹵素、可經相同或不同之1～4個R⁴ 取代之C_1-3 烷基、或可經相同或不同之1～4個R⁴ 取代之C_1-3 烷氧基； R⁴ 分別獨立，為-OH、或鹵素。
如請求項1至8及10中任一項之劑/組合物，其中 R¹ 為-(CH₂ )_1-4 -4～7員飽和雜單環基(此處，該飽和雜單環基包含碳原子、及選自N、O及S(O)_0-2 中之相同或不同之1～3個雜原子，且可經相同或不同之1～4個R³ 取代)； R³ 為-OH、鹵素、可經相同或不同之1～4個R⁴ 取代之C_1-3 烷基、或可經相同或不同之1～4個R⁴ 取代之C_1-3 烷氧基； R⁴ 分別獨立，為-OH、或鹵素。
如請求項1至12中任一項之劑/組合物，其含有自下述所選擇之化合物或其醫藥上所許可之鹽作為有效成分： [化6]
、 [化7]
、 [化8]
、 [化9]
、及 [化10]
。
如請求項1至13中任一項之劑/組合物，其係經眼投予。
如請求項1至14中任一項之劑/組合物，其係滴眼劑或眼軟膏。
如請求項1至15中任一項之劑/組合物，其中該有效成分之含量為0.00001～10%(w/v)。
一種化合物或其醫藥上所許可之鹽，該化合物為 [化11]
。