CN113710320A - 硫辛酸前药 - Google Patents
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Abstract
本公开文本提供老视等眼疾病的治疗或预防剂，其含有具有规定结构的硫辛酸前药作为有效成分。
Description
技术领域
本发明涉及硫辛酸前药、及含有硫辛酸前药作为有效成分的老视等眼疾病的治疗或预防剂。
背景技术
老视是从40岁左右开始的眼睛的老化现象之一，也被俗称为老花眼，根据非专利文献1，其被定义成作为调节幅度随着年龄增长而减退的病态(Age-Related Loss ofAccommodation)的疾病。为了观看近物、远物并对准焦点，进入眼睛的光在通过晶状体时需要被适当折射，因此，眼睛具备调节晶状体的厚度的功能，如位于晶状体附近的睫状肌的收缩等。与远近调节反应有关的眼球组织包括晶状体、秦氏小带、晶状体囊、及睫状肌。但是，若由于老化而使睫状肌的功能降低或者晶状体的弹性(或粘弹性)降低、即晶状体硬化，则难以调节晶状体的厚度，在观看物体时不能良好地对准焦点。该状态为老视。
在专利文献1中，公开了硫辛酸能提高小鼠的晶状体的弹性从而治疗老视的实验结果，另外，还公开了一些硫辛酸衍生物(前药)的合成例。其中公开的前药之一的硫辛酸胆碱酯(别名为EV06、UNR844)作为滴眼剂而在美国进行了临床开发。此处，硫辛酸胆碱酯在生物体内被代谢为硫辛酸，其作为活性代谢物来发挥作用。然而，老视患者的状态多样，为了能够据此来适当地选择治疗剂，依然强烈期望眼疾病治疗剂的种类的增加。
现有技术文献
专利文献
专利文献1：国际公开第2010/147957号小册子
非专利文献
非专利文献1：新眼科，Vol.28，No.7，985-988，2011
本说明书中引用的现有技术文献的全部公开内容通过参照被并入本说明书中。
发明内容
发明所要解决的课题
发现老视的新的治疗或预防手段是非常有意思的课题。
用于解决课题的手段
本申请的发明人为了解决上述课题而进行了深入研究，结果，关于上述专利文献1中发现的硫辛酸对老视的治疗效果，在研究对硫辛酸的羧酸部分进行了各种变更的前药的效果时，意外地发现了与进行了临床开发的上述硫辛酸胆碱酯相比更显著地提高晶状体的弹性的规定结构的酯型前药，从而完成了本公开文本的发明。另外，本申请的发明人还发现这些具有规定结构的硫辛酸前药显示出向晶状体中的高移行性。具体而言，本公开文本提供以下的发明的方式。
〔1〕用于治疗或预防老视的试剂/组合物，其含有式[I]及/或式[II]的化合物或其医药上容许的盐作为有效成分。
[化学式1]
[化学式2]
[各式中，
R1为：
可以被相同或不同的1～4个(优选为1～3个，进一步优选为1～2个，进一步更优选为1个)R2取代的C2-8烯基，
可以被相同或不同的1～4个(优选为1～3个，进一步优选为1～2个，进一步更优选为1个)R2取代的C2-8炔基，
被相同或不同的1个或2个4～7元的饱和杂单环基取代的C1-4烷基(其中，该饱和杂单环基包含碳原子、和选自N、O及S(O)0-2中的相同或不同的1～3个杂原子，并且可以被相同或不同的1～4个(例如1～3个、1～2个、或1个)R3取代)，或
被相同或不同的1个或2个9～10元的二环式稠合杂环基取代的C1-4烷基(其中，该二环式稠合杂环基包含碳原子、和选自N、O及S(O)0-2中的相同或不同的1～4个杂原子，并且可以被相同或不同的1～4个(例如1～3个、1～2个、或1个)R3取代)；
R2各自独立地为-OH、卤代基(halo)、或C1-3烷氧基；
R3各自独立地为-OH、卤代基、可以被相同或不同的1～4个(优选为1～3个，进一步优选为1～2个，进一步更优选为1个)R4取代的C1-3烷基、或者可以被相同或不同的1～4个(优选为1～3个，进一步优选为1～2个，进一步更优选为1个)R4取代的C1-3烷氧基；
R4各自独立地为-OH、或卤代基]
〔2〕用于治疗或预防伴有晶状体的弹性降低的眼疾病的试剂/组合物，其含有式[I]及/或式[II]的化合物或其医药上容许的盐作为有效成分。
[化学式3]
[化学式4]
[各式中，R1与〔1〕中的含义相同]
〔3〕如〔2〕所述的试剂/组合物，其中，该眼疾病为伴有眼的调节力降低的眼疾病。
〔4〕用于治疗或预防伴有眼的调节力降低的眼疾病的试剂/组合物，其含有式[I]及/或式[II]的化合物或其医药上容许的盐作为有效成分。
[化学式5]
[化学式6]
[各式中，R1与〔1〕中的含义相同]
〔5〕如〔2〕～〔4〕中任一项所述的试剂/组合物，其中，该眼疾病为老视。
〔6〕晶状体高移行性组合物，其含有式[I]及/或式[II]的化合物或其医药上容许的盐。
[化学式7]
[化学式8]
[各式中，R1与〔1〕中的含义相同]
〔7〕如〔1〕～〔6〕中任一项所述的试剂/组合物，其含有式[I-a]及/或式[II-a]的化合物或其医药上容许的盐作为有效成分。
[化学式9]
[化学式10]
[各式中，R1与〔1〕中的含义相同]
〔8〕如〔1〕～〔7〕中任一项所述的试剂/组合物，其中，
R1为：
可以被相同或不同的1～4个(优选为1～3个，进一步优选为1～2个，进一步更优选为1个)R2取代的C2-8烯基，
可以被相同或不同的1～4个(优选为1～3个，进一步优选为1～2个，进一步更优选为1个)R2取代的C2-8炔基，或，
-(CH2)1-4-4～7元的饱和杂单环基(其中，该饱和杂单环基包含碳原子、和选自N、O及S(O)0-2中的相同或不同的1～3个杂原子，并且可以被相同或不同的1～4个(优选为1～3个，进一步优选为1～2个，进一步更优选为1个)R3取代)；
R2各自独立地为-OH、卤代基、或C1-3烷氧基；
R3各自独立地为-OH、卤代基、可以被相同或不同的1～4个(优选为1～3个，进一步优选为1～2个，进一步更优选为1个)R4取代的C1-3烷基、或者可以被相同或不同的1～4个(优选为1～3个，进一步优选为1～2个，进一步更优选为1个)R4取代的C1-3烷氧基；
R4各自独立地为-OH、或卤代基。
〔9〕如〔1〕～〔8〕中任一项所述的试剂/组合物，其中，
R1为：
可以被相同或不同的1～4个(优选为1～3个，进一步优选为1～2个，进一步更优选为1个)R2取代的C2-8烯基，或，
可以被相同或不同的1～4个(优选为1～3个，进一步优选为1～2个，进一步更优选为1个)R2取代的C2-8炔基；
R2各自独立地为-OH、卤代基、或C1-3烷氧基。
〔10〕如〔1〕～〔8〕中任一项所述的试剂/组合物，其中，R1为被相同或不同的1个或2个4～7元的饱和杂单环基取代的C1-4烷基(其中，该饱和杂单环基包含碳原子、和选自N、O及S(O)0-2中的相同或不同的1～3个杂原子，并且可以被相同或不同的1～4个(例如1～3个、1～2个、或1个)R3取代)；
R3各自独立地为-OH、卤代基、可以被相同或不同的1～4个(优选为1～3个，进一步优选为1～2个，进一步更优选为1个)R4取代的C1-3烷基、或者可以被相同或不同的1～4个(优选为1～3个，进一步优选为1～2个，进一步更优选为1个)R4取代的C1-3烷氧基；
R4各自独立地为-OH、或卤代基。
〔11〕如〔1〕～〔8〕中任一项所述的试剂/组合物，其中，R1为被相同或不同的1个或2个9～10元的二环式稠合杂环基取代的C1-4烷基(其中，该二环式稠合杂环基包含碳原子、和选自N、O及S(O)0-2中的相同或不同的1～4个杂原子，并且可以被相同或不同的1～4个(例如1～3个、1～2个、或1个)R3取代)；
R3各自独立地为-OH、卤代基、可以被相同或不同的1～4个(优选为1～3个，进一步优选为1～2个，进一步更优选为1个)R4取代的C1-3烷基、或者可以被相同或不同的1～4个(优选为1～3个，进一步优选为1～2个，进一步更优选为1个)R4取代的C1-3烷氧基；
R4各自独立地为-OH、或卤代基。
〔12〕如〔1〕～〔8〕及〔10〕中任一项所述的试剂/组合物，其中，R1为-(CH2)1-4-4～7元的饱和杂单环基(其中，该饱和杂单环基包含碳原子、和选自N、O及S(O)0-2中的相同或不同的1～3个杂原子，并且可以被相同或不同的1～4个(优选为1～3个，进一步优选为1～2个，进一步更优选为1个)R3取代)；
R3为-OH、卤代基、可以被相同或不同的1～4个(优选为1～3个，进一步优选为1～2个，进一步更优选为1个)R4取代的C1-3烷基、或者可以被相同或不同的1～4个(优选为1～3个，进一步优选为1～2个，进一步更优选为1个)R4取代的C1-3烷氧基；
R4各自独立地为-OH、或卤代基。
〔13〕如〔1〕～〔12〕中任一项所述的试剂/组合物，其含有选自下述中的化合物或其医药上容许的盐作为有效成分。
[化学式11]
[化学式12]
[化学式13]
[化学式14]
[化学式15]
[化学式16]
[化学式17]
[化学式18]
[化学式19]
[化学式20]
〔14〕如〔1〕～〔13〕中任一项所述的试剂/组合物，其被施予至眼。
〔15〕如〔1〕～〔14〕中任一项所述的试剂/组合物，其为滴眼剂或眼软膏。
〔16〕如〔1〕～〔15〕中任一项所述的试剂/组合物，其中，该有效成分的含量为0.00001～10％(w/v)。
〔17〕式[I]或式[II]的化合物或其医药上容许的盐在制造用于治疗或预防老视、伴有晶状体的弹性降低的眼疾病、或伴有眼的调节力降低的眼疾病的试剂/组合物中的用途。
[化学式21]
[化学式22]
[各式中，R1与〔1〕中的含义相同]
〔18〕式[I]或式[II]的化合物或其医药上容许的盐，其用于治疗或预防老视、伴有晶状体的弹性降低的眼疾病、或伴有眼的调节力降低的眼疾病。
[化学式23]
[化学式24]
[各式中，R1与〔1〕中的含义相同]
〔19〕用于治疗或预防老视、伴有晶状体的弹性降低的眼疾病、或伴有眼的调节力降低的眼疾病的方法，所述方法包括向需要该治疗或预防的对象施予有效量的式[I]及/或式[II]的化合物或其医药上容许的盐。
[化学式25]
[化学式26]
[各式中，R1与〔1〕中的含义相同]
〔20〕式[I]或式[II]的化合物或其医药上容许的盐，其作为硫辛酸的前药来使用。
[化学式27]
[化学式28]
[各式中，R1与〔1〕中的含义相同]
〔21〕提高硫辛酸向晶状体中的移行性的方法，其通过使硫辛酸为式[I]或式[II]的化合物或其医药上容许的盐来进行。
[化学式29]
[化学式30]
[各式中，R1与〔1〕中的含义相同]
〔22〕下述化学式的化合物或其医药上容许的盐。
[化学式31]
〔23〕下述化学式的化合物或其医药上容许的盐。
[化学式32]
〔24〕下述化学式的化合物或其医药上容许的盐。
[化学式33]
〔25〕下述化学式的化合物或其医药上容许的盐。
[化学式34]
〔26〕下述化学式的化合物或其医药上容许的盐。
[化学式35]
〔27〕下述化学式的化合物或其医药上容许的盐。
[化学式36]
〔28〕下述化学式的化合物或其医药上容许的盐。
[化学式37]
〔29〕下述化学式的化合物或其医药上容许的盐。
[化学式38]
〔30〕
[化学式39]
〔31〕下述化学式的化合物或其医药上容许的盐。
[化学式40]
前述〔1〕至〔31〕的各构成可以任意选择2个以上来进行组合。
发明的效果
本公开文本的组合物能够提高对于晶状体的厚度调节而言重要的晶状体的弹性，因此对于老视等眼疾病的治疗或预防是有用的。
具体实施方式
以下，对本发明的实施方式进行详细说明。
本公开文本提供式[I]或式[II]的硫辛酸前药或其医药上容许的盐(以下，有时称为“本发明的化合物”)。
[化学式41]
[化学式42]
[各式中，
R1为：
可以被相同或不同的1～4个(优选为1～3个，进一步优选为1～2个，进一步更优选为1个)R2取代的C2-8烯基，
可以被相同或不同的1～4个(优选为1～3个，进一步优选为1～2个，进一步更优选为1个)R2取代的C2-8炔基，
被相同或不同的1个或2个4～7元的饱和杂单环基取代的C1-4烷基(其中，该饱和杂单环基包含碳原子、和选自N、O及S(O)0-2中的相同或不同的1～3个杂原子，并且可以被相同或不同的1～4个(例如1～3个、1～2个、或1个)R3取代)，或
被相同或不同的1个或2个9～10元的二环式稠合杂环基取代的C1-4烷基(其中，该二环式稠合杂环基包含碳原子、和选自N、O及S(O)0-2中的相同或不同的1～4个杂原子，并且可以被相同或不同的1～4个(例如1～3个、1～2个、或1个)R3取代)；
R2各自独立地为-OH、卤代基、或C1-3烷氧基；
R3各自独立地为-OH、卤代基、可以被相同或不同的1～4个(优选为1～3个，进一步优选为1～2个，进一步更优选为1个)R4取代的C1-3烷基、或者可以被相同或不同的1～4个(优选为1～3个，进一步优选为1～2个，进一步更优选为1个)R4取代的C1-3烷氧基；
R4各自独立地为-OH、或卤代基]
作为本发明的化合物的一个实施方式，可举出式[I-a]或式[II-a]的化合物或其医药上容许的盐。
[化学式43]
[化学式44]
[各式中，R1与上述式[I]中的含义相同]
本发明的化合物的一个实施方式中，
R1为：
可以被相同或不同的1～4个(优选为1～3个，进一步优选为1～2个，进一步更优选为1个)R2取代的C2-8烯基(例如，C3-7烯基、C4-6烯基、C5烯基)，
可以被相同或不同的1～4个(优选为1～3个，进一步优选为1～2个，进一步更优选为1个)R2取代的C2-8炔基(例如，C3-7炔基、C4-6炔基、C5炔基)，或，
-(CH2)1-4-4～7元的饱和杂单环基(其中，该饱和杂单环基包含碳原子、和选自N、O及S(O)0-2中的相同或不同的1～3个杂原子，并且可以被相同或不同的1～4个(优选为1～3个，进一步优选为1～2个，进一步更优选为1个)R3取代)；
R2各自独立地为-OH、卤代基、或C1-3烷氧基；
R3各自独立地为-OH、卤代基、可以被相同或不同的1～4个(优选为1～3个，进一步优选为1～2个，进一步更优选为1个)R4取代的C1-3烷基、或者可以被相同或不同的1～4个(优选为1～3个，进一步优选为1～2个，进一步更优选为1个)R4取代的C1-3烷氧基；
R4各自独立地为-OH、或卤代基。
本发明的化合物的一个实施方式中，
R1为：
可以被相同或不同的1～4个(优选为1～3个，进一步优选为1～2个，进一步更优选为1个)R2取代的C2-8烯基(例如，C3-7烯基、C4-6烯基、C5烯基)，或，
可以被相同或不同的1～4个(优选为1～3个，进一步优选为1～2个，进一步更优选为1个)R2取代的C2-8炔基(例如，C3-7炔基、C4-6炔基、C5炔基)；
R2各自独立地为-OH、卤代基、或C1-3烷氧基。
本发明的化合物的一个实施方式中，
R1为可以被相同或不同的1～4个(优选为1～3个，进一步优选为1～2个，进一步更优选为1个)R2取代的C2-8烯基(例如，C3-7烯基、C4-6烯基、C5烯基)；
R2各自独立地为-OH、卤代基、或C1-3烷氧基。
本发明的化合物的一个实施方式中，
R1为可以被相同或不同的1～4个(优选为1～3个，进一步优选为1～2个，进一步更优选为1个)R2取代的C2-8炔基(例如，C3-7炔基、C4-6炔基、C5炔基)；
R2各自独立地为-OH、卤代基、或C1-3烷氧基。
本发明的化合物的一个实施方式中，
R1为被相同或不同的1个或2个4～7元的饱和杂单环基取代的C1-4烷基(其中，该饱和杂单环基包含碳原子、和选自N、O及S(O)0-2中的相同或不同的1～3个杂原子，并且可以被相同或不同的1～4个(例如1～3个、1～2个、或1个)R3取代)；
R3各自独立地为-OH、卤代基、可以被相同或不同的1～4个(优选为1～3个，进一步优选为1～2个，进一步更优选为1个)R4取代的C1-3烷基、或者可以被相同或不同的1～4个(优选为1～3个，进一步优选为1～2个，进一步更优选为1个)R4取代的C1-3烷氧基；
R4各自独立地为-OH、或卤代基。
本发明的化合物的一个实施方式中，
R1为被相同或不同的1个或2个4～7元的饱和杂单环基取代的C1-4烷基(其中，该饱和杂单环基选自哌嗪基(例如1-哌嗪基)及吗啉基(例如4-吗啉基)中，并且可以被相同或不同的1～4个(例如1～3个、1～2个、或1个)R3取代)；
R3各自独立地为-OH、卤代基、可以被相同或不同的1～4个(优选为1～3个，进一步优选为1～2个，进一步更优选为1个)R4取代的C1-3烷基、或者可以被相同或不同的1～4个(优选为1～3个，进一步优选为1～2个，进一步更优选为1个)R4取代的C1-3烷氧基；
R4各自独立地为-OH、或卤代基。
本发明的化合物的一个实施方式中，
R1为被相同或不同的1个或2个(优选为1个)9～10元的二环式稠合杂环基取代的C1-4烷基(其中，该二环式稠合杂环基包含碳原子、和选自N、O及S(O)0-2中的相同或不同的1～4个杂原子，并且可以被相同或不同的1～4个(例如1～3个、1～2个、或1个)R3取代)；
R3各自独立地为-OH、卤代基、可以被相同或不同的1～4个(优选为1～3个，进一步优选为1～2个，进一步更优选为1个)R4取代的C1-3烷基、或者可以被相同或不同的1～4个(优选为1～3个，进一步优选为1～2个，进一步更优选为1个)R4取代的C1-3烷氧基；
R4各自独立地为-OH、或卤代基。
本发明的化合物的一个实施方式中，
R1为被相同或不同的1个或2个(优选为1个)9～10元的二环式稠合杂环基取代的C1-4烷基(其中，该二环式稠合杂环基为
优选为
[化学式45]
并且可以被相同或不同的1～4个(例如1～3个、1～2个、或1个)R3取代)；
R3各自独立地为-OH、卤代基、可以被相同或不同的1～4个(优选为1～3个，进一步优选为1～2个，进一步更优选为1个)R4取代的C1-3烷基、或者可以被相同或不同的1～4个(优选为1～3个，进一步优选为1～2个，进一步更优选为1个)R4取代的C1-3烷氧基；
R4各自独立地为-OH、或卤代基。
本发明的化合物的一个实施方式中，
R1为-(CH2)1-4-4～7元的饱和杂单环基(其中，该饱和杂单环基包含碳原子、和选自N、O及S(O)0-2中的相同或不同的1～3个杂原子(例如，该饱和杂单环基选自哌嗪基(例如1-哌嗪基)及吗啉基(例如4-吗啉基)中)，并且可以被相同或不同的1～4个(优选为1～3个，进一步优选为1～2个，进一步更优选为1个)R3取代)；
R3为-OH、卤代基、可以被相同或不同的1～4个(优选为1～3个，进一步优选为1～2个，进一步更优选为1个)R4取代的C1-3烷基、或者可以被相同或不同的1～4个(优选为1～3个，进一步优选为1～2个，进一步更优选为1个)R4取代的C1-3烷氧基；
R4各自独立地为-OH、或卤代基。
作为本发明的化合物的一个实施方式，可举出选自下述中的化合物或其医药上容许的盐。
[化学式46]
[化学式47]
[化学式48]
[化学式49]
[化学式50]
[化学式51]
[化学式52]
[化学式53]
[化学式54]
[化学式55]
如上所述，本发明的化合物可以如式[I]所示那样为具有1,2-二硫杂环戊烷环的硫辛酸前药或其医药上容许的盐，由于能在生物体内相互转化，所以也可以如式[II]所示那样为该1,2-二硫杂环戊烷环开环而成的具有1,3-丙烷二硫醇结构的硫辛酸前药或其医药上容许的盐。
此外，本公开文本提供含有上述式[I]及/或上述式[II]的硫辛酸前药或其医药上容许的盐作为有效成分的试剂/组合物(以下，有时称为“本发明的试剂/组合物”)。本发明的化合物/试剂/组合物可用于治疗或预防老视。本发明的化合物/试剂/组合物可用于提高晶状体的弹性。此外，本发明的化合物/试剂/组合物可用于提高眼的调节力。此外，本发明的化合物与硫辛酸相比，能够具有向晶状体中的高移行性，因此，可作为晶状体高移行性硫辛酸前药来使用。本发明的试剂/组合物可用于将作为活性代谢物的硫辛酸高效地送达至晶状体。
本公开文本中，所谓“硫辛酸前药”，是指在生物体内被代谢而产生活性代谢物硫辛酸的盖然性高的化合物，可以确认实际上在生物体内产生了活性代谢物硫辛酸，也可以不进行确认。例如，可举出硫辛酸的羧酸部分利用酯而形成了前药的物质。
本公开文本中，所谓“C2-8烯基”，是指碳原子数为2～8的直链状或支链状的具有至少1个双键的烃基。作为C2-8烯基的例子，可举出碳原子数为3～7的烯基(C3-7烯基)、碳原子数为4～6的烯基(C4-6烯基)、碳原子数为5的烯基(C5烯基)。作为“C2-8烯基”的具体例，可举出乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、异丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、1-甲基-1-丙烯基、1-甲基-2-丙烯基、2-甲基-1-丙烯基、2-甲基-2-丙烯基、1-乙基乙烯基、1-戊烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、4-戊烯基、1,2-二甲基-1-丙烯基、1,2-二甲基-2-丙烯基、1-乙基-1-丙烯基、1-乙基-2-丙烯基、1-甲基-1-丁烯基、1-甲基-2-丁烯基、2-甲基-1-丁烯基、3-甲基-2-丁烯基、1-异丙基乙烯基、2,4-戊二烯基、1-己烯基、2-己烯基、3-己烯基、4-己烯基、5-己烯基、2,4-己二烯基、1-甲基-1-戊烯基、3,3-二甲基丁烯基(即，3,3-二甲基丁-1-烯基)等。
本公开文本中，所谓“C2-8炔基”，是指碳原子数为2～8的直链状或支链状的具有至少1个三键的烃基。作为C2-8炔基的例子，可举出碳原子数为3～7的炔基(C3-7炔基)、碳原子数为4～6的炔基(C4-6炔基)、碳原子数为5的炔基(C5炔基)。作为“C2-8炔基”的具体例，可举出乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、异丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基、3-丁炔基、1-甲基-1-丙炔基、1-甲基-2-丙炔基、2-甲基-2-丙炔基、1-乙基乙炔基、3,3-二甲基丁炔基等。
本公开文本中，所谓“卤代基”，是指氟、氯、溴或碘。
本公开文本中，所谓“C1-3烷氧基”，是指碳原子数为1～3个的直链或支链烷氧基。作为“C1-3烷氧基”的例子，可举出甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基。
本公开文本中，所谓“C1-4烷基”，是指碳原子数为1～4个的直链或支链状的饱和烃基。作为“C1-4烷基”的例子，可举出甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、及叔丁基。
本公开文本中，所谓“C1-3烷基”，是指碳原子数为1～3个的直链或支链状的饱和烃基。作为“C1-3烷基”的例子，可举出甲基、乙基、丙基、异丙基。
本公开文本中，“4～7元的饱和杂单环基”(包括“-(CH2)1-4-4～7元的饱和杂单环基”中的“4～7元的饱和杂单环基”)是指：包含碳原子、和选自N、O及S(O)0-2中的相同或不同的1～3个(优选为1～2个)杂原子、且构成环的原子数为4～7个(优选为5～7个，进一步优选为6个)的单环的饱和杂环基。该“4～7元的饱和杂单环基”的化学键可以为构成环的碳原子及氮原子中的任意原子。作为该“4～7元的饱和杂单环基”的例子，可举出氮杂环丁基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基(例如1-哌嗪基)、氮杂环庚烷基、吗啉基(例如4-吗啉基)、硫代吗啉基、二氧代硫代吗啉基、噁唑烷基(oxazolidinyl)、噻唑烷基、咪唑烷基、唑烷基(oxazolidyl)、四氢吡喃基、四氢呋喃基、噻烷基、及二氧代噻烷基(dioxothianyl)。作为优选的4～7元的饱和杂单环基的例子，可举出哌嗪基(例如1-哌嗪基)及吗啉基(例如4-吗啉基)。
作为“-(CH2)1-4-4～7元的饱和杂单环基”的例子，可举出-(CH2)-4～7元的饱和杂单环基、-(CH2)2-4～7元的饱和杂单环基、-(CH2)3-4～7元的饱和杂单环基、-(CH2)4-4～7元的饱和杂单环基。
本公开文本中，“9～10元的二环式稠合杂环基”是指：包含碳原子、和选自N、O及S(O)0-2中的相同或不同的1～4个(例如1～3个、1～2个、或1个)杂原子、且构成环的原子数为9～10个(优选为10个)的二环式稠合环。该“9～10元的二环式稠合杂环基”的化学键可以为构成环的碳原子及氮原子中的任意原子。
作为该“9～10元的二环式稠合杂环基”的例子，可举出吲哚基、异吲哚基、吲唑基、吲哚嗪基、吲哚啉基、异吲哚啉基、喹啉基、异喹啉基、肉啉基、酞嗪基(phthalazinyl)、喹唑啉基、1,5-二氮杂萘基、喹喔啉基、嘌呤基、蝶啶基、苯并吡喃基、苯并咪唑基、苯并三唑基、苯并异噁唑基、苯并噁唑基、苯并噁二唑基、苯并异噻唑基、苯并噻唑基、苯并噻二唑基、苯并呋喃基、异苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并三唑基、咪唑并吡啶基、吡唑并吡啶、三唑并吡啶基、咪唑并噻唑基、吡嗪并哒嗪基、二氢苯并呋喃基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基、四氢苯并噻吩基。
作为该“9～10元的二环式稠合杂环基”的其他例子，可举出下述式的基团。
在下述式中，横穿环的化学键表示“基团”键合于该环上的可进行取代的位置。
[化学式56]
[化学式57]
[化学式58]
[化学式59]
[化学式60]
[化学式61]
[化学式62]
[化学式63]
[化学式64]
[化学式65]
[化学式66]
[化学式67]
本发明的化合物中，“医药上容许的盐”只要是医药上容许的盐，就没有特别限制。例如，可举出盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硝酸盐、硫酸盐、磷酸盐等无机酸盐；乙酸盐、三氟乙酸盐、苯甲酸盐、草酸盐、丙二酸盐、琥珀酸盐、马来酸盐、富马酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、三氟甲磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐、谷氨酸盐、天冬氨酸盐等有机酸盐；钠盐、钾盐、钙盐、镁盐等金属盐；铵盐等无机盐；及三乙基胺盐、胍盐等有机胺盐等，优选可举出钠盐、钾盐。
本公开文本中，本发明的化合物可以采取水合物或溶剂合物的形态。
本发明的试剂/组合物中可以包含单一种类或多个种类的本发明的化合物。
本发明的试剂/组合物中的本发明的化合物的含量(在包含多种本发明的化合物的情况下为其总含量)没有特别限制，可以根据施予形态等而从宽范围内选择。
例如，本发明的试剂/组合物中的本发明的化合物的含量为0.00001～10％(w/v)，优选为0.0001～5％(w/v)，更优选为0.001～3％(w/v)，进一步更优选为0.003～2％(w/v)，进一步更优选为0.01～2％(w/v)，特别优选为0.03～1.5％(w/v)，进一步优选为0.03～0.5％(w/v)，更进一步优选为0.03～0.3％(w/v)。作为该含量的下限值的例子，可举出0.00001％(w/v)，作为优选例，可举出0.0001％(w/v)，作为更优选例，可举出0.001％(w/v)，作为更进一步优选的例子，可举出0.003％(w/v)，作为特别优选例，可举出0.01％(w/v)，作为更进一步优选的例子，可举出0.02％(w/v)，作为更特别优选的例子，可举出0.03％(w/v)。作为该含量的上限值的例子，可举出10％(w/v)，作为优选例，可举出5％(w/v)，作为更优选例，可举出3％(w/v)，作为特别优选例，可举出2％(w/v)，作为更特别优选的例子，可举出1.5％(w/v)，作为进一步优选的例子，可举出1％(w/v)。特别是从抑制眼刺激性的观点考虑，该含量的上限值优选为1.5％(w/v)，更优选为0.3％(w/v)，更进一步优选为0.1％(w/v)。该含量的优选范围可以由上述的下限值的例子及上限值的例子的组合表示。
此外，例如，本发明的试剂/组合物中的本发明的化合物的含量为0.00001～10％(w/w)，优选为0.0001～5％(w/w)，更优选为0.001～3％(w/w)，进一步更优选为0.003～2％(w/w)，进一步更优选为0.01～2％(w/w)，特别优选为0.03～1.5％(w/w)，进一步优选为0.03～0.5％(w/w)，再进一步更优选为0.03～0.3％(w/w)。作为该含量的下限值的例子，可举出0.00001％(w/w)，作为优选例，可举出0.0001％(w/w)，作为更优选例，可举出0.001％(w/w)，作为进一步更优选的例子，可举出0.0003％(w/w)，作为特别优选例，可举出0.01％(w/w)，作为进一步更优选的例子，可举出0.02％(w/w)，作为更特别优选的例子，可举出0.03％(w/w)。作为该含量的上限值的例子，可举出10％(w/w)，作为优选例，可举出5％(w/w)，作为更优选例，可举出3％(w/w)，作为特别优选例，可举出2％(w/w)，作为更特别优选的例子，可举出1.5％(w/w)，作为进一步优选的例子，可举出1％(w/w)。特别是从抑制眼刺激性的观点考虑，该含量的上限值优选为1.5％(w/w)，更优选为0.3％(w/w)，更进一步优选为0.1％(w/w)。该含量的优选范围可以由上述的下限值的例子及上限值的例子的组合表示。
本公开文本中，“％(w/v)”表示药剂100mL中包含的有效成分(本发明的化合物)、添加物(表面活性剂等)的质量(g)。例如，本发明的化合物0.01％(w/v)表示：药剂100mL中包含的本发明的化合物为0.01g。
本公开文本中，“％(w/w)”表示药剂100g中包含的有效成分(本发明的化合物)、添加物(表面活性剂等)的质量(g)。例如，本发明的化合物0.01％(w/w)表示：药剂100g中包含的本发明的化合物为0.01g。
本发明的化合物为盐或水合物或溶剂合物(包括盐的水合物或溶剂合物)的形态的情况下，药剂中的本发明的化合物的含量可以为药剂中所配合的该盐或水合物或溶剂合物(包括盐的水合物或溶剂合物)的质量，也可以为以硫辛酸前药的游离体的形式换算而得的质量，但优选为以硫辛酸前药的游离体的形式换算而得的质量。
本公开文本中，所谓“老视”，是指基于医生或专家所使用的一般基准而被判断为老视的症状/疾病。例如，作为老视的诊断基准，可举出：“在双眼检查中具有近视力的降低作为自觉症状，并且双眼生活视力(在与日常生活相同的条件下测定的双眼远视力)中的40cm视力低于0.4”(临床上的老视)；以及/或者，“与有无自觉症状无关地，在单眼完全矫正下(单眼的矫正视力(小数视力)为1.0以上)，调节力低于2.5屈光度”(医学上的老视)。其中，在没有眼调节计等的情况下，作为简便方法，可以采用40cm视力低于0.4。
本公开文本中，所谓“伴有晶状体的弹性降低的眼疾病”，是指在眼科领域中被认为伴有晶状体的弹性降低的眼疾病，例如可举出老视(例如由年龄增长导致的老视)、及由药剂等诱发的晶状体硬化。
本公开文本中，所谓“眼的调节力”，是指在远望时及/或近望时自动地对准焦点的眼功能。所谓“伴有眼的调节力降低的眼疾病”，是指在眼科领域中被认为伴有眼的调节力降低的眼疾病，例如可举出老视(例如由年龄增长导致的老视)、由药剂等诱发的晶状体硬化、及由长时间的近距视觉诱发的调节力降低。
本发明的试剂/组合物的效果例如可以作为“眼的调节力”的提高来进行评价。
眼的调节力作为屈光度(D)进行测定，可以通过以下的式(1)求出。
屈光度(D)＝1/近点距离(m)(式1)
通常，眼的调节力在10岁时为10屈光度以上，但其后缓缓降低，在约45岁时降低至约3屈光度，在约60岁时几乎丧失。若降低至约3屈光度，则在日常生活中不易在近距离(约30cm)处对准焦点，因此出现老视的自觉症状。
本发明的试剂/组合物的效果例如可以作为“视力”的提高来进行评价。
视力作为近视力(裸眼，远矫正下，矫正)进行测定，可以由小数视力、分数视力、logMAR求出。
通常，近视力规定为约40cm，若降低至低于0.4，则在观看近物时发生困难，出现老视的自觉症状。本发明的试剂/组合物可用于改善近视力(例如远矫正下的近视力)。
对于本发明的试剂/组合物而言，在处置后，能够在1年以内、优选6个月以内、更优选1个月以内、进一步优选1周以内、更进一步优选1天以内发挥效果。另外，一旦发挥效果，能够持续发挥效果至1天后、优选1周后、更优选1个月后、进一步优选6个月后、特别优选1年后、更进一步优选3年后。
本发明的试剂/组合物例如可以以使眼的调节力增加至少约0.5屈光度(优选为至少约1屈光度，更优选为至少约1.5屈光度，进一步优选为至少约2屈光度，进一步更优选为至少约3屈光度，更进一步优选为至少约4屈光度，特别优选为至少约5屈光度，更特别优选为至少约10屈光度)的方式施予。
本发明的试剂/组合物例如可以以使远矫正下的近视力(distance-correctednear visual acuities(DCNVA))改善至少0.5logMAR左右(优选为至少1.0logMAR左右，更优选为至少1.5logMAR左右，进一步优选为2.0logMAR左右，最优选为3.0logMAR左右，尤其更优选为4.0logMAR左右，特别优选为5.0logMAR左右，更特别优选为6.0logMAR左右)的方式施予。远矫正下的近视力通常是指将远视力矫正至≤0.0logMAR(小数视力1.0以上)而测定的近视力。
本发明的试剂/组合物例如可以以眼的调节力恢复到至少约0.5屈光度(优选为至少约1屈光度，更优选为至少约1.5屈光度，进一步优选为至少约2屈光度，最优选为至少约3屈光度，尤其更优选为至少约4屈光度，特别优选为至少约5屈光度，更特别优选为至少约10屈光度)的方式施予。
本发明的试剂/组合物例如可以以使远矫正下的近视力(distance-correctednear visual acuities(DCNVA))恢复到至少0.5logMAR左右(优选为至少1.0logMAR左右，更优选为至少1.5logMAR左右，进一步优选为2.0logMAR左右，最优选为3.0logMAR左右，尤其更优选为4.0logMAR左右，特别优选为5.0logMAR左右，更特别优选为6.0logMAR左右)的方式施予。
本公开文本中，老视的治疗或预防包括：提高晶状体的弹性；改善晶状体的厚度的调节功能；以及/或者，改善眼睛的调节力。
如上所述，虽然通常在约45岁出现老视的自觉症状，但由年龄增长导致的眼的调节力的降低从十多岁起发展。本发明的试剂/组合物可以从老视的自觉症状出现后使用，也可以在老视的自觉症状出现之前用于防止及/或延迟老视的发展。
本公开文本中，“硫辛酸向晶状体中的移行性”是指：将本发明的化合物施予(优选滴眼施予)至体内的情况下的、硫辛酸被送达至晶状体内的容易性。“晶状体高移行性”是指：与硫辛酸相比，施予(优选滴眼施予)至体内的情况下的硫辛酸向晶状体中的移行性高。试验是否为“晶状体高移行性”的方法没有特别限定，例如，可以通过下述的动态试验1、动态试验2来进行评价。
本发明的试剂/组合物的施予对象为包括牛及猪等家畜、兔、猴、狗、猫及人的哺乳类，优选为人。
本公开文本中，“治疗”及“预防”除了包括治疗疾病及预防疾病以外，还可以包括：缓解疾病的症状；延迟疾病的发展；抑制疾病的症状；及诱导疾病症状的改善。
本发明的试剂/组合物的施予途径可以为经口，也可以为非经口(例如眼、鼻、皮肤、粘膜、注射等)。本发明的试剂/组合物能是低眼刺激性的，从本发明的药剂的效果更优异的观点考虑，优选施予至眼。对于本发明的试剂/组合物而言，可以将有效成分与例如1种以上的医药上容许的添加物混合，通过该技术领域中的通常的方法制备成例如片剂、胶囊剂、颗粒剂、散剂、糖锭剂、糖浆剂、乳剂、悬浮剂等经口剂、或滴眼剂、眼软膏、注射剂、栓剂、经鼻剂等非经口剂的形态。作为本发明的试剂/组合物的优选的制剂形态，可举出滴眼剂及眼软膏。
本发明的试剂/组合物中可包含的医药上容许的添加物没有特别限定，可根据施予途径、制剂形态等而适当地选择。作为该医药上容许的添加物的例子，可举出例如表面活性剂、缓冲剂、等渗剂、稳定剂、防腐剂、抗氧化剂、稠化剂、助溶剂、悬浮剂、基剂、溶剂、pH调节剂、赋形剂、崩解剂、粘合剂、助流剂、润滑剂、保存剂、抗氧化剂、着色剂、甜味剂等。
本发明的试剂/组合物为滴眼剂的情况下，作为可使用的添加物的例子，可举出表面活性剂、缓冲剂、等渗剂、稳定剂、防腐剂、抗氧化剂、稠化剂、溶剂、pH调节剂等。
作为表面活性剂的例子，可举出阳离子性表面活化剂、阴离子性表面活化剂、非离子性表面活化剂等。
在本发明的试剂/组合物中配合表面活化剂的情况下的表面活化剂的含量可以根据表面活化剂的种类等而适当地调整，例如，优选为0.01～1％(w/v)。
作为缓冲剂的例子，可举出磷酸或其盐等，也可以为它们的水合物或溶剂合物。
作为磷酸或其盐，可举出磷酸、磷酸三钠、磷酸二氢钠、磷酸氢钠(磷酸氢二钠)等，也可以为它们的水合物。
在本发明的试剂/组合物中配合缓冲剂的情况下的缓冲剂的含量可以根据缓冲剂的种类等而适当地调整，例如，优选为0.001～10％(w/v)，更优选为0.01～5％(w/v)。可以将2种以上的缓冲剂一同使用。
作为等渗剂的例子，可举出离子性等渗剂、非离子性等渗剂等。作为离子性等渗剂，可举出氯化钠等。
在本发明的试剂/组合物中配合等渗剂的情况下的等渗剂的含量可以根据等渗剂的种类等而适当地调整，例如，优选为0.001～10％(w/v)，更优选为0.01％～5％(w/v)。
作为稠化剂的例子，可举出羟丙基甲基纤维素等。
在本发明的试剂/组合物中配合稠化剂的情况下的稠化剂的含量可以根据稠化剂的种类等而适当地调整，例如，优选为0.001～5％(w/v)，更优选为0.01％～3％(w/v)。
本发明的试剂/组合物为水性制剂(例如滴眼剂)的情况下，其pH优选为4～8，更优选为5～7。
作为溶剂的例子，可举出例如水、生理盐水等。
作为本发明的试剂/组合物为水性制剂(例如滴眼剂)的情况下的例子，可举出含有本发明的化合物、水、以及选自丙酮酸乙酯、磷酸氢钠一水合物(NaH2PO4H2O)、磷酸氢二钠(Na2HPO4)、羟丙基甲基纤维素、NaCl、蓖麻油聚烃氧酯35、苯甲酸苄酯、及其混合中的添加物的水性制剂。前述“其混合”是指该被列举的特定添加物的任意组合。
本申请中，“有效量”是为了提供疾病的症状中的患者利益所必需的有效成分的量。
本发明的试剂/组合物的用法·用量只要为足以发挥所期望的药效的用法·用量即可，没有特别限制，可以根据疾病的症状、患者的年龄、体重、药剂的剂型等而适当地选择。
例如，在滴眼剂的情况下，可以在每天～每周分别以下述方式进行滴眼施予：1次量为1～5滴、优选为1～3滴、更优选为1～2滴、特别优选为1滴，1天1～4次、优选为1天1～3次、更优选为1天1～2次、特别优选为1天1次。此处，1滴通常为约0.01～约0.1mL，优选为约0.015～约0.07mL，更优选为约0.02～约0.05mL，特别优选为约0.03mL。
在一个实施方式中，本发明的药剂可以对老视、伴有晶状体的弹性降低的眼疾病、或伴有眼的调节力降低的眼疾病而言(与例如EV06、其他硫辛酸前药相比)为速效性。本发明的药剂的施予期间可由医生或专家确定，在一个实施方式中，本发明的药剂为滴眼剂(例如溶液、乳液、悬浮剂)及眼软膏等眼施予剂，可连续使用至少2天、至少3天、至少7天、至少10天。在一个实施方式中，本发明的药剂可在1天中施予至少1次(例如，至少2次、至少3次)。
在一个实施方式中，本发明的药剂在被施予至眼时，对老视、伴有晶状体的弹性降低的眼疾病、或伴有眼的调节力降低的眼疾病具有效果，并且还能是低眼刺激性的。
合成
本发明的化合物可以通过有机合成领域的技术人员所熟知的多种方法来制造。对于本发明的化合物而言，可以与有机合成化学领域中已知的合成方法一同，采用下述的实施例的方法、或本领域技术人员可充分理解的关于其的变形来进行合成。作为优选的方法，可举出下述的实施例中记载的方法，但不限定于这些。
例如，本发明的化合物可以按照合成途径1来合成。即，在4-二甲基氨基吡啶等碱的存在下，在叔丁基甲基醚(以下，记为“MTBE”)等有机溶剂中，在二异丙基碳二亚胺(以下，记为“DIC”)等缩合剂的存在下，于室温使市售的硫辛酸(α-硫辛酸)与醇(I)反应1小时至24小时，由此得到本发明的化合物。本合成途径中使用的醇(I)可以为市售的化合物或利用通常使用的合成方法而由市售的化合物制备的醇。
合成途径1
[化学式68]
实施例
以下示出化合物的合成、以及药理试验、动态试验及安全性试验的结果，但这些是用于更好地理解本发明，并不限定本发明的范围。
[化合物的合成]
中间体1
2-(4-(2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)乙基)哌嗪-1-基)乙烷-1-醇(中间体1)
在氮气氛下，于室温向1,4-双(2-羟基乙基)哌嗪(CAS号122-96-3，5.00g，28.7mmol)的氯仿(500mL)溶液中加入叔丁基二甲基氯硅烷(4.33g，28.7mmol)和三乙基胺(4.0mL，28.7mmol)，搅拌一夜。对反应液进行浓缩，将残余物用硅胶柱色谱法(氯仿/甲醇＝100/1～5/1)纯化2次，以无色油状物质的形态得到标题中间体1(1.71g，21％)。
中间体2
(R)-5-(1,2-二硫杂环戊烷-3-基)戊酸2-(4-(2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)乙基)哌嗪-1-基)乙酯(中间体2)
在氮气氛下，于室温，向(R)-α-硫辛酸(1.22g，5.91mmol)、2-(4-(2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)乙基)哌嗪-1-基)乙烷-1-醇(中间体1，1.71g，5.93mmol)、及4-二甲基氨基吡啶(217mg，1.78mmol)的MTBE(24mL)溶液中滴加DIC(821mg，6.51mmol)的MTBE(7.5mL)溶液，于室温将得到的反应液搅拌一夜。对反应液进行过滤，将滤液在减压下浓缩，将得到的残余物用硅胶柱色谱法(乙酸乙酯/甲醇＝100/0～9/1)纯化，以黄色油状物质的形态得到标题中间体2(2.35g，83％)。
中间体3
1,3-二吗啉基丙烷-2-醇(中间体3)
在氮气氛下，于室温将1,3-二氯丙烷-2-醇(500μl，5.31mmol)与吗啉(3.0ml)混合，使用微波装置，于150℃搅拌30分钟。向反应液中加入10％氢氧化钠水溶液，用二氯甲烷/甲醇(10/1)进行萃取。用无水硫酸钠对有机层进行干燥之后，在过滤后于减压下浓缩。将得到的残余物用硅胶柱色谱法(二氯甲烷/甲醇＝100/0～9/1)纯化，以黄色油状物质的形态得到标题中间体3(872mg，71％)。
化合物1
(R)-5-(1,2-二硫杂环戊烷-3-基)戊酸3-甲基-2-丁烯-1-基酯(化合物1)
在氮气氛下，于室温，向(R)-α-硫辛酸(3.0g，14.6mmol)、3-甲基-2-丁烯-1-醇(1.38g，16.0mmol)、4-二甲基氨基吡啶(534mg，4.37mmol)的MTBE(24mL)溶液中滴加DIC(2.02g，16.0mmol)的MTBE(12mL)溶液，于室温将得到的反应液搅拌一夜。对反应溶液进行过滤，将滤液在减压下浓缩，将得到的残余物用硅胶柱色谱法(己烷/乙酸乙酯＝100/0～9/1)纯化，以黄色油状物质的形态得到标题化合物1(1.71g，43％)。
化合物2
(R)-2-((5-(1,2-二硫杂环戊烷-3-基)戊酰基)氧基)-N-苄基-N,N-二甲基乙烷-1-胺鎓氯化物(化合物2)
使用市售的苄基(2-羟基乙基)二甲基氯化铵，代替MTBE而使用氯仿作为溶剂，通过与化合物1同样的方法得到标题化合物2(收率为35％)。
化合物3
(R)-5-(1,2-二硫杂环戊烷-3-基)戊酸2-(4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-基)乙酯(化合物3)
在氮气氛下，于室温向中间体2(2.35g，4.93mmol)的二氯甲烷(24mL)溶液中加入四丁基氟化铵(1M四氢呋喃溶液，14.8mL，14.8mmol)，将得到的反应液于室温搅拌4小时。将反应溶液在减压下浓缩，将得到的残余物用硅胶柱色谱法(乙酸乙酯～氯仿/甲醇＝5/1)纯化之后，再次用NH硅胶柱色谱法(乙酸乙酯/氯仿＝9/1～1/1～氯仿/甲醇＝9/1)纯化，以黄色油状物质的形态得到标题化合物3(1.24g，69％)。
化合物4
(R)-5-(1,2-二硫杂环戊烷-3-基)戊酸2-吗啉基乙酯(化合物4)
使用市售的2-吗啉基乙醇，通过与化合物1同样的方法得到标题化合物4(收率为21％)。
化合物5
(R)-5-(1,2-二硫杂环戊烷-3-基)戊酸1,3-二吗啉基丙烷-2-基酯(化合物5)
在氮气氛下，于室温，向1,3-二吗啉基丙烷-2-醇(中间体3，491mg，2.13mmol)、α-硫辛酸(400mg，1.94mmol)、4-二甲基氨基吡啶(71.1mg，0.582mmol)的MTBE(3.2ml)溶液中滴加DIC(330μl，2.13mmol)的MTBE(1.6ml)溶液，于室温将得到的反应液搅拌一夜。对反应溶液进行过滤，将滤液在减压下浓缩，将得到的残余物用硅胶柱色谱法(己烷/乙酸乙酯＝9/1～0/100～乙酸乙酯/甲醇＝9/1)纯化，以黄色油状物质的形态得到标题化合物5(335mg，41％)。
化合物6
(R)-5-(1,2-二硫杂环戊烷-3-基)戊酸(2,2,5-三甲基-4H-[1,3]二氧代[5,4-c]吡啶-8-基)甲酯(化合物6)
在氩氛围下，于室温，将(2,2,8-三甲基-4H-[1,3]二氧代[4,5-c]吡啶-5-基)甲醇(1.00g，4.77mmol)、α-硫辛酸(1.18g，5.72mmol)、4-二甲基氨基吡啶(0.21g，1.72mmol)用MTBE(9.4ml)制成浆料溶液，在冰冷却条件下加入DIC(0.98ml，4.27mmol)。5分钟后，恢复至室温，搅拌3小时40分钟。对反应液进行过滤，将滤液在减压下浓缩，将得到的残余物用硅胶柱色谱法(氯仿/甲醇＝40/1)纯化，以黄色油状物质的形态得到标题化合物6(1.94g，85％)。
[药理试验1]
研究了由化合物1～4对晶状体的弹性产生的作用。以InvestOphthalmol VisSci,57,2851-2863,2016中记载的方法作为参考，进行了评价试验。
(被测试样的制备)
1)基剂的制备
制备含有0.1％(w/v)丙酮酸乙酯、0.269％(w/v)磷酸二氢钠·一水合物(NaH2PO4·H2O)、0.433％(w/v)磷酸氢二钠(Na2HPO4)、0.2％(w/v)羟丙基甲基纤维素、0.5％(w/v)NaCl、1.0％(w/v)蓖麻油聚烃氧酯35(以下，也称为CO35)、及纯化水(适量)的基剂(水溶液)。
2)化合物1～4试样的制备
向化合物1～4中分别加入基剂并进行搅拌，制备0.03％(w/v)的溶液。
3)EV06试样的制备
EV06为下述式表示的化合物。
[化学式69]
在EV06中加入基剂并进行搅拌，制备0.03％(w/v)的溶液。
(试验方法)
1)针对8月龄的C57BL/6J小鼠，使用移液器将各被测试样以1天3次(以9：00、13：00、17：00为标准)、12～15天、2.5μL/只眼分别滴至右眼。
2)在最终滴眼后，使小鼠吸入二氧化碳而安乐死，摘取眼球，用汉克氏平衡盐溶液(Hank’s balanced salt solution，HBSS)进行冲洗。
3)用剃刀将视神经附近的巩膜切开，从切开部摘取晶状体，将所摘取的晶状体浸于HBSS中。
4)将晶状体载置于载玻片上，使用All-in-one荧光显微镜BZ-9000(Keyence)获取晶状体的图像(图像a)。
5)接下来，在晶状体上载置1张盖玻片(Corning(注册商标)22×22mm Square)，同样地获取因重量而使晶状体的厚度发生了变动的图像(图像b)。
6)由下述计算式1(即，从图像b的晶状体直径减去图像a的晶状体直径)算出晶状体直径的变化量。接着，由下述计算式2算出较之基剂组而言的各试样组的晶状体弹性提高量。需要说明的是，关于平均值，基剂组为5例的平均，各化合物1～4试样组为10例的平均，EV06试样组为9例的平均。
(计算式1)
晶状体直径的变化量＝各被测试样的图像b的晶状体直径-各被测试样的图像a的晶状体直径
(计算式2)
各试样组的晶状体弹性提高量＝各被测试样组的晶状体直径的变化量的平均值-基剂组的晶状体直径的变化量的平均值
(结果)
将结果示于表1。
[表1]
| 表1 | 晶状体弹性提高量(μm) |
| 0.03％化合物1试样 | 48.0 |
| 0.03％化合物2试样 | 6.1 |
| 0.03％化合物3试样 | 49.9 |
| 0.03％化合物4试样 | 37.5 |
| 0.03％EV06试样 | 4.0 |
由表1可以确认，在化合物1、3、4试样组中的任意组中均以0.03％显示出强效的晶状体弹性改善作用，但化合物2、EV06均未显示晶状体弹性改善作用。
[药理试验2]
改变浓度来研究由化合物1、3、4对晶状体的弹性产生的作用。
(被测试样的制备)
1)基剂的制备
基剂A
制备含有0.1％(w/v)丙酮酸乙酯、0.269％(w/v)磷酸二氢钠·一水合物(NaH2PO4·H2O)、0.433％(w/v)磷酸氢二钠(Na2HPO4)、0.2％(w/v)羟丙基甲基纤维素、0.5％(w/v)NaCl、0.2％(w/v)CO35、及纯化水(适量)的基剂A(水溶液)。
基剂B
制备含有0.1％(w/v)丙酮酸乙酯、0.269％(w/v)磷酸二氢钠·一水合物(NaH2PO4·H2O)、0.433％(w/v)磷酸氢二钠(Na2HPO4)、0.2％(w/v)羟丙基甲基纤维素、0.5％(w/v)NaCl、0.2％(w/v)CO35、0.6％苯甲酸苄酯、及纯化水(适量)的基剂B(乳液)。
基剂C
制备含有0.1％(w/v)丙酮酸乙酯、0.269％(w/v)磷酸二氢钠·一水合物(NaH2PO4·H2O)、0.433％(w/v)磷酸氢二钠(Na2HPO4)、0.2％(w/v)羟丙基甲基纤维素、0.5％(w/v)NaCl、1.0％(w/v)CO35、及纯化水(适量)的基剂C(水溶液)。
基剂D
制备含有0.1％(w/v)丙酮酸乙酯、0.269％(w/v)磷酸二氢钠·一水合物(NaH2PO4·H2O)、0.433％(w/v)磷酸氢二钠(Na2HPO4)、0.2％(w/v)羟丙基甲基纤维素、0.5％(w/v)NaCl、1.0％(w/v)CO35、3.0％苯甲酸苄酯、及纯化水(适量)的基剂D(乳液)。
2)稀释液的制备
制备含有0.1％(w/v)丙酮酸乙酯、0.269％(w/v)磷酸二氢钠·一水合物(NaH2PO4·H2O)、0.433％(w/v)磷酸氢二钠(Na2HPO4)、0.2％(w/v)羟丙基甲基纤维素、0.5％(w/v)NaCl、及纯化水(适量)的稀释液(水溶液)。
3)化合物1试样的制备
向化合物1中加入基剂C并进行搅拌，制备1.5％(w/v)乳液，用稀释液进行稀释从而制备0.3％(w/v)乳液。进一步地，用稀释液对所制备的0.3％(w/v)乳液进行稀释，从而制备0.03％(w/v)乳液。进一步地，用稀释液对所制备的0.03％(w/v)乳液进行稀释，从而制备0.003％(w/v)乳液。
4)化合物3试样的制备
向化合物3中加入基剂C并进行搅拌，制备1.5％(w/v)溶液，用稀释液进行稀释从而制备0.3％(w/v)溶液。进一步地，用基剂A对所制备的0.3％(w/v)溶液进行稀释，从而制备0.03％(w/v)溶液。进一步地，用基剂A对所制备的0.03％(w/v)溶液进行稀释，从而制备0.003％(w/v)溶液。
5)化合物4试样的制备
向化合物4中加入基剂D并进行搅拌，制备1.5％(w/v)乳液，用稀释液进行稀释从而制备0.3％(w/v)乳液。进一步地，用稀释液对所制备的0.3％(w/v)乳液进行稀释，从而制备0.03％(w/v)乳液。进一步地，用稀释液对所制备的0.03％(w/v)乳液进行稀释，从而制备0.003％(w/v)乳液。
6)EV06试样的制备
向EV06中加入基剂A并进行搅拌，制备1.5％(w/v)溶液，用于化合物1及3的试验的比较。
向EV06中加入基剂B并进行超声处理，制备1.5％(w/v)乳液，用于化合物4的试验的比较。
(试验方法)
1)针对7～8月龄的C57BL/6J小鼠，使用移液器将各被测试样以1天3次(以9：00、13：00、17：00为标准)、12～15天、2.5μL/只眼分别滴至右眼。
2)在最终滴眼后，使小鼠吸入二氧化碳而安乐死，摘取眼球，用汉克氏平衡盐溶液(HBSS)进行冲洗。
3)用剃刀将视神经附近的巩膜切开，从切开部摘取晶状体，将所摘取的晶状体浸于HBSS中。
4)将晶状体载置于载玻片上，使用All-in-one荧光显微镜BZ-9000(Keyence)获取晶状体的图像(图像a)。
5)接下来，在晶状体上载置1张盖玻片(Corning(注册商标)22×22mm Square)，同样地获取因重量而使晶状体的厚度发生了变动的图像(图像b)。
6)由下述计算式1(即，从图像b的晶状体直径减去图像a的晶状体直径)算出晶状体直径的变化量。接着，由下述计算式2算出较之基剂组而言的各试样组的晶状体弹性提高量。需要说明的是，关于平均值，各基剂组为5例的平均，各化合物1、3、及4试样组为9～10例的平均，各EV06试样组为9～10例的平均。
(计算式1)
晶状体直径的变化量＝各被测试样的图像b的晶状体直径-各被测试样的图像a的晶状体直径
(计算式2)
各试样组的晶状体弹性提高量＝各被测试样组的晶状体直径的变化量的平均值-基剂组的晶状体直径的变化量的平均值
(结果)
将化合物1的结果示于表2。
[表2]
| 表2 | 晶状体弹性提高量(μm) |
| 0.003％化合物1试样 | 13.0 |
| 0.03％化合物1试样 | 37.1 |
| 0.3％化合物1试样 | 36.8 |
| 1.5％EV06试样 | 30.8 |
由表2可以确认，0.03％及0.3％化合物1分别与1.5％EV06相比显示出同等以上的优异结果，确认了化合物1的优异的晶状体弹性改善作用。
将化合物3的结果示于表3。
[表3]
| 表3 | 晶状体弹性提高量(μm) |
| 0.003％化合物3试样 | 1.3 |
| 0.03％化合物3试样 | 30.7 |
| 0.3％化合物3试样 | 41.8 |
| 1.5％EV06试样 | 18.2 |
由表3可以确认，0.03％及0.3％化合物3分别与1.5％EV06相比显示出同等以上的优异结果，确认了化合物3的优异的晶状体弹性改善作用。
将化合物4的结果示于表4。
[表4]
| 表4 | 晶状体弹性提高量(μm) |
| 0.003％化合物4试样 | 25.0 |
| 0.03％化合物4试样 | 56.5 |
| 0.3％化合物4试样 | 52.9 |
| 1.5％EV06试样 | 46.8 |
由表4可以确认，0.03％及0.3％化合物4分别与1.5％EV06相比显示出同等以上的优异结果，确认了化合物4的优异的晶状体弹性改善作用。
[药理试验3]
研究了由化合物5、6对晶状体的弹性产生的作用。
(被测试样的制备)
1)化合物5试样的制备
向化合物5中加入基剂C并进行搅拌，制备0.03％(w/v)溶液。
2)化合物6试样的制备
向化合物6中加入基剂C并进行搅拌，制备0.03％(w/v)溶液。
3)EV06试样的制备
向EV06中加入基剂C并进行搅拌，制备0.03％(w/v)溶液，用于化合物5及化合物6的试验的比较。
(试验方法)
1)针对9月龄的C57BL/6J小鼠，使用移液器将各被测试样以1天3次(以9：00、13：00、17：00为标准)、14天、2.5μL/只眼分别滴至双眼。
2)在最终滴眼后，使小鼠吸入二氧化碳而安乐死，摘取眼球，用汉克氏平衡盐溶液(HBSS)进行冲洗。
3)用剃刀将视神经附近的巩膜切开，从切开部摘取晶状体，将所摘取的晶状体浸于HBSS中。
4)将晶状体载置于载玻片上，使用All-in-one荧光显微镜BZ-9000(Keyence)获取晶状体的图像(图像a)。
5)接下来，在晶状体上载置1张盖玻片(Corning(注册商标)22×22mm Square)，同样地获取因重量而使晶状体的厚度发生了变动的图像(图像b)。
6)由下述计算式1(即，从图像b的晶状体直径减去图像a的晶状体直径)算出晶状体直径的变化量。接着，由下述计算式2算出较之基剂组而言的各试样组的晶状体弹性提高量。需要说明的是，关于平均值，基剂组为8例的平均，化合物5试样组、化合物6试样组及EV06试样组为10例的平均。
(计算式1)
晶状体直径的变化量＝各被测试样的图像b的晶状体直径-各被测试样的图像a的晶状体直径
(计算式2)
各试样组的晶状体弹性提高量＝各被测试样组的晶状体直径的变化量的平均值-基剂组的晶状体直径的变化量的平均值
(结果)
将结果示于表5。
[表5]
| 表5 | 晶状体弹性提高量(μm) |
| 0.03％化合物5试样 | 40.7 |
| 0.03％化合物6试样 | 38.1 |
| 0.03％EV06试样 | 3.6 |
由表5可以确认，化合物5及化合物6均以0.03％显示出强效的晶状体粘弹性改善作用，但0.03％EV06未显示出晶状体弹性改善作用。
[药理试验4]
研究了通过化合物1的1天1次、2周滴眼而对晶状体的弹性产生的作用。
(被测试样的制备)
1)化合物1试样的制备
向化合物1中加入基剂A并进行搅拌，制备0.3％(w/v)乳液，用稀释液进行稀释从而制备0.1％(w/v)乳液。进一步地，用稀释液对所制备的0.1％(w/v)乳液进行稀释，从而制备0.03％(w/v)乳液。进一步地，用稀释液对所制备的0.03％(w/v)乳液进行稀释，从而制备0.01％(w/v)乳液。
2)EV06试样的制备
向EV06中加入基剂A并进行超声处理，制备1.5％(w/v)溶液，用于化合物1的试验的比较。
(试验方法)
1)针对8月龄的C57BL/6J小鼠，使用移液器将各被测试样以1天1次(以9：00为标准)、14天、2.5μL/只眼分别滴至右眼。
2)在最终滴眼后，使小鼠吸入二氧化碳而安乐死，摘取眼球，用汉克氏平衡盐溶液(HBSS)进行冲洗。
3)用剃刀将视神经附近的巩膜切开，从切开部摘取晶状体，将所摘取的晶状体浸于HBSS中。
4)将晶状体载置于载玻片上，使用All-in-one荧光显微镜BZ-9000(Keyence)获取晶状体的图像(图像a)。
5)接下来，在晶状体上载置1张盖玻片(Corning(注册商标)22×22mm Square)，同样地获取因重量而使晶状体的厚度发生了变动的图像(图像b)。
6)由下述计算式1(即，从图像b的晶状体直径减去图像a的晶状体直径)算出晶状体直径的变化量。接着，由下述计算式2算出较之基剂组而言的各试样组的晶状体弹性提高量。需要说明的是，关于平均值，基剂组为5例的平均，化合物1试样组及EV06试样组为10例的平均。
(计算式1)
晶状体直径的变化量＝各被测试样的图像b的晶状体直径-各被测试样的图像a的晶状体直径
(计算式2)
各试样组的晶状体弹性提高量＝各被测试样组的晶状体直径的变化量的平均值-基剂组的晶状体直径的变化量的平均值
(结果)
将化合物1的结果示于表6。
[表6]
| 表6 | 晶状体弹性提高量(μm) |
| 0.01％化合物1试样 | 12.2 |
| 0.03％化合物1试样 | 33.8 |
| 0.1％化合物1试样 | 34.1 |
| 0.3％化合物1试样 | 39.8 |
| 1.5％EV06试样 | 5.8 |
由表6可以确认，对于0.03％、0.1％及0.3％化合物1而言，即使在1天1次滴眼时，也与1.5％EV06相比显示出强效的结果，确认了化合物1的优异的晶状体弹性改善作用。
[药理试验5]
研究了通过化合物1的1天1次、1周滴眼而对晶状体的弹性产生的作用。
(被测试样的制备)
1)化合物1试样的制备
向化合物1中加入基剂C并进行搅拌，制备0.1％(w/v)溶液。通过同样的方法，制备0.03％(w/v)溶液、0.01％(w/v)溶液。
(试验方法)
1)针对9月龄的C57BL/6J小鼠，使用移液器将各被测试样以1天1次(以9：00为标准)、7天、2.5μL/只眼分别滴至双眼。
2)在最终滴眼后，使小鼠吸入二氧化碳而安乐死，摘取眼球，用汉克氏平衡盐溶液(HBSS)进行冲洗。
3)用剃刀将视神经附近的巩膜切开，从切开部摘取晶状体，将所摘取的晶状体浸于HBSS中。
4)将晶状体载置于载玻片上，使用All-in-one荧光显微镜BZ-9000(Keyence)获取晶状体的图像(图像a)。
5)接下来，在晶状体上载置1张盖玻片(Corning(注册商标)22×22mm Square)，同样地获取因重量而使晶状体的厚度发生了变动的图像(图像b)。
6)由下述计算式1(即，从图像b的晶状体直径减去图像a的晶状体直径)算出晶状体直径的变化量。接着，由下述计算式2算出较之基剂组而言的各试样组的晶状体弹性提高量。需要说明的是，关于平均值，基剂组及化合物1试样组为10例的平均。
(计算式1)
晶状体直径的变化量＝各被测试样的图像b的晶状体直径-各被测试样的图像a的晶状体直径
(计算式2)
各试样组的晶状体弹性提高量＝各被测试样组的晶状体直径的变化量的平均值-基剂组的晶状体直径的变化量的平均值
(结果)
将化合物1的结果示于表7。
[表7]
| 表7 | 晶状体弹性提高量(μm) |
| 0.01％化合物1试样 | 10.6 |
| 0.03％化合物1试样 | 20.3 |
| 0.1％化合物1试样 | 60.1 |
由表7可以确认，化合物1即使在1天1次、1周滴眼时，也于0.1％的浓度显示出强效的晶状体弹性改善作用。
[动态试验1]
将EV06及化合物1～4的1.5％(w/v)滴眼液向兔进行单次滴眼，对硫辛酸的房水移行性进行评价。
(滴眼液制备方法)
通过与药理试验2的被测试样的制备同样的方法，制备EV06及化合物1、3、4的1.5％(w/v)滴眼液。需要说明的是，EV06的1.5％(w/v)滴眼液使用基剂C来制备。另外，向化合物2中加入基剂C并进行搅拌，制备化合物2的1.5％(w/v)滴眼液。
(试验方法)
向兔(雄性日本白色种)的一只眼，将1.5％(w/v)EV06滴眼液以25μL滴眼1次，向对侧眼，将1.5％(w/v)化合物1、2、3或4的滴眼液分别以25μL滴眼1次。在滴眼0.5、1、2、及4小时后对兔眼球实施局部麻醉，然后采集房水(各时间点为4只眼)。使用高效液相色谱·串联质谱仪(LC-MS/MS)，测定房水中硫辛酸浓度。
(试验结果和讨论)
将各滴眼液的滴眼0.5、1、2、及4小时后的房水中硫辛酸浓度、以及到滴眼4小时后为止的房水中硫辛酸浓度-时间曲线下面积(AUC)的结果示于表8。
[表8]
与1.5％(w/v)EV06滴眼液相比，1.5％(w/v)化合物1、3、及4的各滴眼液的房水中硫辛酸浓度及AUC显示为特别高的值，这些化合物显示出比EV06高的眼内移行性。
[动态试验2]
将0.03％(w/v)化合物1滴眼液、0.03％(w/v)化合物3滴眼液及1.5％(w/v)EV06滴眼液分别向兔进行单次滴眼，对硫辛酸的房水及晶状体移行性进行评价。
(滴眼液制备方法)
通过与药理试验2的被测试样的制备同样的方法，制备0.03％(w/v)化合物1滴眼液、0.03％(w/v)化合物3滴眼液及1.5％(w/v)EV06滴眼液。
(试验方法)
向兔(雄性日本白色种)的一只眼，将1.5％(w/v)EV06滴眼液以25μL滴眼1次，向对侧眼，将0.03％(w/v)化合物1滴眼液或0.03％化合物3滴眼液分别以25μL滴眼1次。在滴眼0.5及1小时后将兔宰杀，采集房水及晶状体，使用高效液相色谱·串联质谱仪(LC-MS/MS)，测定房水及晶状体中的硫辛酸浓度。
(试验结果和讨论)
将各滴眼液的滴眼0.5及1小时后的房水及晶状体中硫辛酸浓度分别示于表9及表10。
[表9]
[表10]
将化合物1及3的0.03％(w/v)滴眼液进行滴眼后的房水中硫辛酸浓度及晶状体中硫辛酸浓度为EV06的1.5％(w/v)滴眼液的同等以上，显示出了化合物1及3的高的房水移行性及晶状体移行性。
[眼刺激性试验1]
(试样制备)
通过与药理试验2的被测试样的制备同样的方法，制备0.03％(w/v)及0.3％(w/v)化合物1滴眼液、以及0.03％(w/v)及0.3％(w/v)化合物3滴眼液。需要说明的是，基剂组中使用了基剂A。
(试验方法)
化合物1滴眼液及化合物3滴眼液的滴眼组
用移液管将0.03％(w/v)及0.3％(w/v)化合物1滴眼液、0.03％(w/v)及0.3％(w/v)化合物3滴眼液、以及基剂以30分钟的间隔向日本白兔的左眼进行10次滴眼(50μL/只眼/次)，实施最终滴眼后1小时的眼前段刺激症状观察(改良的Draize法)及裂隙灯检查。需要说明的是，对侧眼设为无处置。
眼前段刺激症状观察根据以下的基准进行评分化。
+0.5：极轻度，+1：轻度，+2：中度，+3：重度
(试验结果)
将试验结果示于表11。在化合物1滴眼液的滴入眼中未观察到眼前段刺激症状，对于化合物3滴眼液的滴入眼而言，其评分也低。另外，在化合物1滴眼液及化合物3滴眼液的滴入眼的裂隙灯检查中未观察到异常。
[表11]
(讨论)
表明了化合物1滴眼液及化合物3滴眼液的安全性高。
[眼刺激性试验2]
(试样制备)
向化合物1中加入基剂C并进行搅拌，制备0.3％(w/v)溶液，用基剂C进行稀释从而制备0.1％(w/v)溶液。进一步地，用基剂C对所制备的0.1％(w/v)溶液进行稀释，从而制备0.03％(w/v)溶液。
(试验方法)
针对日本白兔的左眼，用移液管将0.03％(w/v)、0.1％(w/v)及0.3％(w/v)化合物1滴眼液以6小时的间隔1天2次地反复滴眼2周(50μL/只眼/次)，在最终滴眼后1小时使用裂隙灯实施眼前段刺激症状观察(McDonald-Shadduck法)及晶状体观察。在施予期间结束后，实施眼局部的病理组织学检查。需要说明的是，对侧眼设为无处置。
眼前段刺激症状观察根据以下的基准进行评分化。
+1：轻度，+2：中度，+3：重度
(试验结果)
将试验结果示于表12。在化合物1滴眼液的滴入眼中未观察到眼刺激性。
[表12]
(讨论)
表明了化合物1滴眼液的安全性高。
产业上的可利用性
本发明的化合物及试剂/组合物对于老视等眼疾病的治疗或预防是有用的。
Claims (17)
1.用于治疗或预防老视的试剂/组合物，其含有式[I]的化合物或其医药上容许的盐作为有效成分，
[化学式1]
式[I]中，
R1为：
可以被相同或不同的1～4个R2取代的C2-8烯基，
可以被相同或不同的1～4个R2取代的C2-8炔基，
被相同或不同的1个或2个4～7元的饱和杂单环基取代的C1-4烷基(其中，所述饱和杂单环基包含碳原子、和选自N、O及S(O)0-2中的相同或不同的1～3个杂原子，并且可以被相同或不同的1～4个R3取代)，或
被相同或不同的1个或2个9～10元的二环式稠合杂环基取代的C1-4烷基(其中，所述二环式稠合杂环基包含碳原子、和选自N、O及S(O)0-2中的相同或不同的1～4个杂原子，并且可以被相同或不同的1～4个R3取代)；
R2各自独立地为-OH、卤代基、或C1-3烷氧基；
R3各自独立地为-OH、卤代基、可以被相同或不同的1～4个R4取代的C1-3烷基、或者可以被相同或不同的1～4个R4取代的C1-3烷氧基；
R4各自独立地为-OH、或卤代基。
2.用于治疗或预防伴有晶状体的弹性降低的眼疾病的试剂/组合物，其含有式[I]的化合物或其医药上容许的盐作为有效成分，
[化学式2]
式[I]中，R1与权利要求1中的含义相同。
3.如权利要求2所述的试剂/组合物，其中，所述眼疾病为伴有眼的调节力降低的眼疾病。
4.用于治疗或预防伴有眼的调节力降低的眼疾病的试剂/组合物，其含有式[I]的化合物或其医药上容许的盐作为有效成分，
[化学式3]
式[I]中，R1与权利要求1中的含义相同。
5.如权利要求2～4中任一项所述的试剂/组合物，其中，所述眼疾病为老视。
6.晶状体高移行性组合物，其含有式[I]的化合物或其医药上容许的盐，
[化学式4]
式[I]中，R1与权利要求1中的含义相同。
7.如权利要求1～6中任一项所述的试剂/组合物，其含有式[I-a]的化合物或其医药上容许的盐作为有效成分，
[化学式5]
式[I-a]中，R1与权利要求1中的含义相同。
8.如权利要求1～7中任一项所述的试剂/组合物，其中，
R1为：
可以被相同或不同的1～4个R2取代的C2-8烯基，
可以被相同或不同的1～4个R2取代的C2-8炔基，或，
-(CH2)1-4-4～7元的饱和杂单环基(其中，所述饱和杂单环基包含碳原子、和选自N、O及S(O)0-2中的相同或不同的1～3个杂原子，并且可以被相同或不同的1～4个R3取代)；
R2各自独立地为-OH、卤代基、或C1-3烷氧基；
R3各自独立地为-OH、卤代基、可以被相同或不同的1～4个R4取代的C1-3烷基、或者可以被相同或不同的1～4个R4取代的C1-3烷氧基；
R4各自独立地为-OH、或卤代基。
9.如权利要求1～8中任一项所述的试剂/组合物，其中，
R1为：
可以被相同或不同的1～4个R2取代的C2-8烯基，或，
可以被相同或不同的1～4个R2取代的C2-8炔基；
R2各自独立地为-OH、卤代基、或C1-3烷氧基。
10.如权利要求1～8中任一项所述的试剂/组合物，其中，R1为被相同或不同的1个或2个4～7元的饱和杂单环基取代的C1-4烷基(其中，所述饱和杂单环基包含碳原子、和选自N、O及S(O)0-2中的相同或不同的1～3个杂原子，并且可以被相同或不同的1～4个R3取代)；
R3各自独立地为-OH、卤代基、可以被相同或不同的1～4个R4取代的C1-3烷基、或者可以被相同或不同的1～4个R4取代的C1-3烷氧基；
R4各自独立地为-OH、或卤代基。
11.如权利要求1～8中任一项所述的试剂/组合物，其中，R1为被相同或不同的1个或2个9～10元的二环式稠合杂环基取代的C1-4烷基(其中，所述二环式稠合杂环基包含碳原子、和选自N、O及S(O)0-2中的相同或不同的1～4个杂原子，并且可以被相同或不同的1～4个R3取代)；
R3各自独立地为-OH、卤代基、可以被相同或不同的1～4个R4取代的C1-3烷基、或者可以被相同或不同的1～4个R4取代的C1-3烷氧基；
R4各自独立地为-OH、或卤代基。
12.如权利要求1～8及10中任一项所述的试剂/组合物，其中，R1为-(CH2)1-4-4～7元的饱和杂单环基(其中，所述饱和杂单环基包含碳原子、和选自N、O及S(O)0-2中的相同或不同的1～3个杂原子，并且可以被相同或不同的1～4个R3取代)；
R3为-OH、卤代基、可以被相同或不同的1～4个R4取代的C1-3烷基、或者可以被相同或不同的1～4个R4取代的C1-3烷氧基；
R4各自独立地为-OH、或卤代基。
13.如权利要求1～12中任一项所述的试剂/组合物，其含有选自下述中的化合物或其医药上容许的盐作为有效成分，
[化学式6]
[化学式7]
[化学式8]
[化学式9]
[化学式10]
14.如权利要求1～13中任一项所述的试剂/组合物，其被施予至眼。
15.如权利要求1～14中任一项所述的试剂/组合物，其为滴眼剂或眼软膏。
16.如权利要求1～15中任一项所述的试剂/组合物，其中，所述有效成分的含量为0.00001～10％(w/v)。
17.下述化学式的化合物或其医药上容许的盐，
[化学式11]
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