JP2013502432A - Pde4の二環式ヘテロアリール阻害剤 - Google Patents

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Abstract

本発明は、サイトカインおよび前炎症性メディエータの上昇値を伴う炎症性疾病および他の疾病の治療または予防のための、ホスホジエステラーゼ4(PDE4)の阻害剤として有用となり得る化合物および方法に関する。
【選択図】なし

Description

本願は、2009年8月19日付申請、米国特許出願第12/544,185号の優先権の利益を主張し、その開示は、参照することにより、それ全体が本明細書に記載されるかのように、本明細書に組み込まれる。
新規の二環式ヘテロアリール化合物および組成物、ならびに疾病治療のための医薬品としてのそれらの適用を、本明細書に開示する。高いレベルのサイトカインおよび前炎症性メディエータが関与する炎症性疾病および他の疾病等の疾病の治療のための、ヒトまたは動物対象におけるホスホジエステラーゼ4(PDE4)活性の阻害方法も提供する。
慢性炎症は、例えば、リンパ系細胞(Tリンパ球を含む)および骨髄系細胞(顆粒球、マクロファージ、および単球を含む)等、複数の種類の炎症細胞の活性を特徴とする、複数要因からなる合併症である。腫瘍壊死因子(TNF)およびインターロイキン−1(IL−1)等、サイトカインを含む前炎症性メディエータは、これらの活性化細胞により生成される。従って、これらの細胞の活性、またはそれらの炎症性サイトカインの生成を阻害する薬剤は、より高いレベルのサイトカインが関与する炎症性疾病、および他の疾病の治療に有用となるであろう。
環状アデノシン一リン酸(cAMP)は、広範囲の細胞外刺激に対する細胞の生物学的反応を仲介する、第2のメッセンジャーである。適切なアゴニストが、特異的細胞表面受容体に結合すると、アデニル酸シクラーゼは、活性化され、アデノシン三リン酸塩(ATP)をcAMPに変換する。細胞内のcAMPのアゴニスト誘導性作用は、主にcAMP依存性タンパク質キナーゼの作用により仲介されることが立論される。cAMPの細胞内作用は、ヌクレオチドの細胞外への輸送、または3’−リン酸ジエステル結合を加水分解して、5’−アデノシン一リン酸(5’−AMP)を形成する、環状ヌクレオチドホスホジエステラーゼ(PDE)による、酵素的切断のいずれかにより終了する。5’−AMPは、不活性代謝物である。
PDEのスーパーファミリーは、認識できる配列相同性を1つも有しない、クラスIおよびクラスIIの2つの主要なクラスに細分される。クラスIは、すべての既知の哺乳類PDEを含み、個々の遺伝子の生成物である、11個の同定されたファミリーからなる。cAMPの加水分解に対して非常に特異的であるPDEもあれば(PDE4、PDE7、PDE8)、非常にcGMPに特異的なものもあり(PDE5、PDE6、PDE9)、混合した特異性を有するものもある(PDE1、PDE2、PDE3、PDE10、PDE11)。特徴付けられた哺乳類PDEのすべては、二量体であるが、PDEのそれぞれにおける機能に対する二量体構造の重要性は、知られていない。
PDE4サブファミリーは、PDE4A、PDE4B、PDE4C、およびPDE4Dの4つの構成員からなる。これらの酵素は、二量化をおそらく仲介するN末端調節領域を保有し、最適に調節されたPDE活性をもたらす。更に、この上流調節領域内の、cAMP依存性タンパク質キナーゼリン酸化部位を介して、活性は調節される。PDE4酵素は広範に発現され、分布される。
ヒト骨髄系およびリンパ系細胞内の高いレベルのcAMPは、細胞活性化の阻害に関連する。従って、PDEの細胞内酵素ファミリーは、細胞内のcAMPのレベルを調節する。PDE4は、これらの細胞内の主要なPDEアイソタイプであり、cAMP分解の主要原因である。従って、PDE機能の阻害は、不活性代謝物5’−AMPへのcAMPの変換を回避し、その結果、より高いcAMPレベルを維持し、結果的に細胞活性化を阻害するであろう。
PDE4阻害剤は、TNFαの生成を阻害し、単球によるIL−1β放出を部分的に阻害することが示されてきた(Semmlerら,Int.J.Immunopharmacol.,15,pp.409−413,(1993);Molnar−Kimberら,Mediators of Inflammation,1,pp.411−417,(1992)を参照)。PDE4阻害剤はまた、ヒト多形核白血球からのスーパーオキシドラジカルの生成を阻害すること(Vergheseら,J.Mol.Cell.Cardiol.,21(Suppl.2),S61(1989);Nielsonら,J.Allergy Immunol.,86,pp.801−808,(1990)を参照)、ヒト好塩基球からの血管作用性アミンおよびプロスタノイドの放出を阻害すること(Peachellら,J.Immunol.,148,pp.2503−2510,(1992)を参照)、好酸球中の呼吸バーストを阻害すること(Dentら,J.Pharmacol.,103,pp.1339−1346,(1991)を参照)、およびヒトTリンパ球の活性化を阻害すること(Robicsekら,Biochem.Pharmacol.,42,pp.869−877,(1991)を参照)が示された。
炎症細胞活性化、および過剰な、もしくは調節されていないサイトカイン(例えば、TNFαおよびIL−1β)生成は、関節リウマチ、変形性関節炎、痛風性関節炎、脊椎炎、甲状腺関連眼病、ベーチェット病、敗血(症)、敗血(症)性ショック、内毒素性ショック、グラム陰性菌敗血(症)、グラム陽性菌敗血(症)、毒素性ショック症候群、ぜんそく、慢性気管支炎、成人呼吸窮迫症候群、慢性閉塞性肺疾患等の慢性肺炎症性疾患、珪肺(症)、肺サルコイドーシス、心筋、脳、および四肢の再かん流傷害、線維症、嚢胞性線維症、ケロイド形成、瘢痕形成、アテローム性動脈硬化(症)、対宿主性移植片反応および同種移植拒絶反応等の移植拒絶反応の疾患、慢性糸球体腎炎、狼瘡、白血病等のリンパ球増殖疾患、炎症または手術に起因するドライアイおよび眼痛等の眼科疾患、ならびに多発性神経障害アトピー性皮膚炎、乾癬、および蕁麻疹等の炎症性皮膚疾患等の、アレルギー性、自己免疫、ならびに炎症性疾病および疾患に関わる。
高いサイトカインレベルを特徴とする他の疾患は、中程度の外傷による脳障害、うっ血性心不全等の心筋症、悪液質、感染または悪性腫瘍に伴う悪液質、後天性免疫不全症候群(AIDS)に伴う悪液質、ARC(AIDS関連症候群)、感染による熱性筋痛、脳マラリア、骨粗しょう症、および骨吸収疾患、ケロイド形成、瘢痕組織形成、および発熱を含む。
更に、コラゲナーゼの刺激、生体内血管形成の刺激、骨吸収の刺激、および内皮への腫瘍細胞接着を増加させる能力等の、TNFαの幾つかの特性は、宿主内の癌の発生および転移拡散におけるTNFの役割と一致している。TNFαは、近年、腫瘍細胞の成長および転移に直接関連付けられている(Oroszら,J.Exp.Med.,177,pp.1391−1398,(1993)を参照)。
研究者は、抗炎症薬としてのPDE4阻害剤の使用にかなりの関心を示してきた。初期の証拠は、PDE4阻害が、単球、マクロファージ、Th1系のT細胞、および顆粒球等の様々な炎症細胞に有益な効果を有することを示唆する。サイトカイン、脂質メディエータ、脂質メディエータ、およびヒスタミン等の生体アミン等、多くの前炎症性メディエータの合成および/または放出は、PDE4阻害剤の作用により、これらの細胞内で軽減されてきた。PDE4阻害剤は、また、T細胞増殖、化学毒性物質に反応した顆粒球遊走、および血管系内の内皮細胞間結合の完全性を含む、他の細胞機能に影響を及ぼす。
様々なPDE4阻害剤の設計、合成、およびスクリーニングが、報告されている。カフェインおよびテオフィリン等のメチルキサンチンは、発見された最初のPDE阻害剤であるが、これらの化合物は、どのPDEが阻害されるかに関して非選択的である。抗うつ剤である薬剤、ロリプラムは、最初に報告された特異的PDE4阻害剤の1つであり、組み換えヒトPDE4の阻害に関して、約200nMのIC50を有すると報告された。
研究者は、PDE4の阻害に関してより選択的であり、ロリプラムよりも低いIC50を有し、かつロリプラムの投与に伴う、吐気、嘔吐、および鎮静等の、望ましくない中枢神経系(CNS)副作用を回避するPDE4阻害剤の研究を継続してきた。更に、幾つかの企業が、他のPDE4阻害剤の臨床試験に現在取り掛かっている。しかしながら、有効性、および、嘔吐および中枢神経系障害等の副作用に関連する問題は、未解決のままである。
従って、PDE4を選択的に阻害し、かつ従来のPDE4阻害剤に伴う副作用を軽減または除去する化合物は、アレルギー性および炎症性疾病、ならびにTNF等のサイトカインの過剰な、もしくは調節されていない生成に関連した他の疾病の治療に有用となるであろう。更に、選択的PDE4阻害剤は、特定の標的組織内での高いcAMPレベル、または低いPDE4機能により利益を受ける疾患の治療に有用となろう。
その特定物質がPDE4を阻害することが見いだされている、新規の化合物および医薬組成物が、該化合物の投与により患者におけるPDE4媒介疾病の治療のための方法をはじめとする、該化合物を合成および使用する方法とともに発見された。
本発明の特定の実施形態において、化合物は、構造式I:
を有し、
式中、
Aは、3つ〜5つの原子を含む、任意に置換される飽和型、または不飽和型の炭化水素鎖または、ヘテロ原子を含む炭化水素鎖であり、5員環〜7員環を形成しており、
UおよびVは独立して、O、N(R)およびSOから選択され、
およびRは独立して、水素、-(CH、アシル、アシルアルキル、カルボキシアルキル、シアノアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アミドアルキル、アミノ、アルキル、アルキルアルコキシ、アミノアルキル、アルケニル、アルキニル、カルボキシ、カルボキシアルキル、エーテル、ヘテロアルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アラルキル、アリール、グアニジン、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、水素およびヒドロキシアルキルから選択され、それらのいずれも任意に置換されていてもよく、
sは0〜8であり、
は、アルコキシ、アミノ、アミド、カルボニル、ヒドロキシ、エーテル、アミノ酸、および空白から選択され、
は、アルキル、アルコキシ、アミノ、アリール、ハロ、ハロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、カルボキシルアルキルアミノ、グアニジン、アミノ酸、および空白から選択され、それらのいずれも任意に置換されていてもよく、
は、アルキル、アルコキシ、アミノ、ヒドロキシ、エーテル、カルボキシル、ヒドロキサム酸、アミノ酸、ホスホン酸、ホスホアミド、および空白から選択され、それらのいずれも任意に置換されていてもよく、
およびRはそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、アルコキシ、および低級アルキルから選択され、
は、-(CRW(CR1011-および-(CR1213-から選択され、
m、n、およびqはそれぞれ独立して、0、1、または2であり、
pは、1または2であり、
Wは、O、N(R)、C(O)N(R)、およびSOから選択され、
は、カルボキシ、アルキルカルボキシ、アミド、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルキル、ヘテロアルキル、アシル、ヒドロキサム酸から選択され、それらのいずれも任意に置換されていてもよく、
、R、R、R10、R11、R12、およびR13はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、低級アルキル、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アミノ、アミノアルキル、およびアミノアルコキシ、ならびに水素および任意に置換されている低級アルキルから選択される。
本明細書に開示された特定の化合物は、有用なPDE4阻害活性を有する可能性があり、PDE4が積極的役割を果たす疾病または症状の治療または予防に使用される可能性がある。従って、広範の態様において特定の実施形態は、本明細書に開示された1つ以上の化合物を含む薬剤組成物も、薬学的に許容できる担体とともに提供し、また、当該化合物および組成物を作製および使用するための方法を提供する。特定の実施形態は、PDE4を阻害するための方法を提供する。その他の実施形態は、治療を必要とする患者においてPDE4媒介疾患を治療するための方法を提供し、本発明による化合物または組成物の治療有効量を該患者に投与するステップを含む。関連した実施形態は、例えば、サイトカインおよび前炎症性メディエータの上昇値を伴う炎症性疾病および他の疾病の治療において、治療薬として本明細書に開示された特定の化合物の使用を開示する。また、PDE4の阻害により改善される疾病または病状の治療のための薬剤の製造に使用される、本明細書に開示された特定の化合物の使用を提供する。
特定の実施形態において、該化合物は、構造式II:
を有し、
式中、
は、NR14であり、
は、C(O)、(CR1516)、および空白から選択され、
は、C(O)、N(R17)および(CR1819)から選択され、
およびRは独立して、水素、-(CH、アシル、アシルアルキル、カルボキシアルキル、シアノアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アミドアルキル、アミノ、アルキル、アルキルアルコキシ、アミノアルキル、アルケニル、アルキニル、カルボキシ、カルボキシアルキル、エーテル、ヘテロアルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アラルキル、アリール、グアニジン、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、水素およびヒドロキシアルキルから選択され、それらのいずれも任意に置換されていてもよく、
sは、0〜8であり、
は、アルコキシ、アミノ、アミド、カルボニル、ヒドロキシ、エーテル、アミノ酸、および空白から選択され、
は、アルキル、アルコキシ、アミノ、アリール、ハロ、ハロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、カルボキシルアルキルアミノ、グアニジン、アミノ酸、および空白から選択され、それらのいずれも任意に置換されていてよく、
は、アルキル、アルコキシ、アミノ、ヒドロキシ、エーテル、カルボキシル、ヒドロキサム酸、アミノ酸、ホスホン酸、ホスホアミド、および空白から選択され、それらのいずれも任意に置換されていてよく、
およびRは独立して、水素、ハロゲン、アルコキシ、および低級アルキルから選択され、
は、-(CRW(CR1011-および-(CR1213-から選択され、
m、n、およびqはそれぞれ独立して、0、1、または2であり、
pは、1または2であり、
Wは、O、N(R)、C(O)N(R)、およびSOから選択され、
は、カルボキシ、アルキルカルボキシ、アミド、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルキル、ヘテロアルキル、アシル、およびヒドロキサム酸から選択され、それらのいずれも任意に置換されていてもよく、
、R、R10、R11、R12、およびR13はそれぞれ独立して、水素および任意に置換される低級アルキルから選択され、
14およびR17はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、低級アルキル、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、アミノアルキル、および結合から選択され、
15、R16、R18、およびR19はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、低級アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アミノ、アミノアルキル、アミノアルコキシ、および空白から選択される。
特定の更なる実施形態において、本発明の化合物は、構造式III:
を有し、
式中、
は、NR14であり、
は、C(O)および空白から選択され、
は、C(O)および(CR1819)から選択され、
およびRは独立して、水素、-(CH、アシル、アシルアルキル、カルボキシアルキル、シアノアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アミドアルキル、アミノ、アルキル、アルキルアルコキシ、アミノアルキル、アルケニル、アルキニル、カルボキシル、カルボキシアルキル、エーテル、ヘテロアルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アラルキル、アリール、グアニジン、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、水素およびヒドロキシアルキルから選択され、それらのいずれも任意に置換されていてもよく、
sは、1〜8であり、
は、アルコキシ、アミノ、アミド、カルボニル、ヒドロキシ、エーテル、アミノ酸、および空白から選択され、
は、アルキル、アルコキシ、アミノ、アリール、ハロ、ハロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、カルボキシルアルキルアミノ、グアニジン、アミノ酸、および空白から選択され、それらのいずれも任意に置換されていてもよく、
は、アルキル、アルコキシ、アミノ、ヒドロキシ、エーテル、カルボキシル、ヒドロキサム酸、アミノ酸、ホスホン酸、ホスホアミド、および空白から選択され、それらのいずれも任意に置換されていてもよく、
およびRは独立して、水素、ハロゲン、アルコキシ、および低級アルキルから選択され、
は、-(CRW(CR1011-および-(CR1213-から選択され、
m、n、およびqはそれぞれ独立して、0、1、または2であり、
pは、1または2であり、
Wは、O、N(R)、C(O)N(R)、およびSOから選択され、
は、カルボキシル、アルキルカルボキシ、アミド、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルキル、ヘテロアルキル、アシル、およびヒドロキサム酸から選択され、それらのいずれも任意に置換されていてもよく、
、R、R10、R11、R12、およびR13はそれぞれ独立して、水素および任意に置換される低級アルキルから選択され、
およびR14は独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、低級アルキル、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、およびアミノアルキルから選択され、
15およびR16はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、低級アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アミノ、アミノアルキル、アミノアルコキシおよび空白から選択される。
特定の実施形態において、本発明の化合物は、構造式IV:
を有し、
式中、
は(CR1819)であり、
およびRは独立して、水素、-(CH、アシル、アシルアルキル、カルボキシアルキル、シアノアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アミドアルキル、アミノ、アルキル、アルキルアルコキシ、アミノアルキル、アルケニル、アルキニル、カルボキシル、カルボキシアルキル、エーテル、ヘテロアルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アラルキル、アリール、グアニジン、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、水素およびヒドロキシアルキルから選択され、それらのいずれも任意に置換されていてもよく、
sは、1〜8であり、
は、アルコキシ、アミノ、アミド、カルボニル、ヒドロキシ、エーテル、アミノ酸、および空白から選択され、
は、アルキル、アルコキシ、アミノ、アリール、ハロ、ハロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、カルボキシルアルキルアミノ、グアニジン、アミノ酸、および空白から選択され、それらのいずれも任意に置換されていてもよく、
は、アルキル、アルコキシ、アミノ、ヒドロキシ、エーテル、カルボキシル、ヒドロキサム酸、アミノ酸、ホスホン酸、ホスホアミド、および空白から選択され、それらのいずれも任意に置換されていてもよく、
およびRはそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、アルコキシ、および低級アルキルから選択され、
は、-(CRW(CR1011-および-(CR1213-から選択され、
m、n、およびqはそれぞれ独立して、0、1、または2であり、
pは、1または2であり、
Wは、O、N(R)、C(O)N(R)、およびSOから選択され、
は、カルボキシル、アルキルカルボキシ、アミド、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルキル、ヘテロアルキル、アシル、およびヒドロキサム酸から選択され、それらのいずれも任意に置換されていてもよく、
、R、R10、R11、R12、およびR13はそれぞれ独立して、水素および任意に置換される低級アルキルから選択され、
およびR14は独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、低級アルキル、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、およびアミノアルキルから選択され、
18およびR19はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、低級アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アミノ、アミノアルキル、アミノアルコキシおよび空白から選択される。
更なる実施形態において、本発明の化合物は、構造式V:
を有し、
式中、
およびRは独立して、水素、-(CH、アシル、アシルアルキル、カルボキシアルキル、シアノアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アミドアルキル、アミノ、アルキル、アルキルアルコキシ、アミノアルキル、アルケニル、アルキニル、カルボキシル、カルボキシアルキル、エーテル、ヘテロアルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アラルキル、アリール、グアニジン、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、水素およびヒドロキシアルキルから選択され、それらのいずれも任意に置換されていてもよく、
sは、1〜8であり、
は、アルコキシ、アミノ、アミド、カルボニル、ヒドロキシ、エーテル、アミノ酸、および空白から選択され、
は、アルキル、アルコキシ、アミノ、アリール、ハロ、ハロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、カルボキシルアルキルアミノ、グアニジン、アミノ酸、および空白から選択され、それらのいずれも任意に置換されていてもよく、
は、アルキル、アルコキシ、アミノ、ヒドロキシ、エーテル、カルボキシル、ヒドロキサム酸、アミノ酸、ホスホン酸、ホスホアミド、および空白から選択され、それらのいずれも任意に置換されていてもよく、
は、-(CRW(CR1011-および-(CR1213-から選択され、
m、n、およびqはそれぞれ独立して、0、1、または2であり、
pは、1または2であり、
Wは、O、N(R)、C(O)N(R)、およびSOから選択され、
は、カルボキシル、アルキルカルボキシ、アミド、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルキル、ヘテロアルキル、アシル、およびヒドロキサム酸から選択され、それらのいずれも任意に置換されていてもよく、
およびR14は独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、低級アルキル、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、およびアミノアルキルから選択され、
19は、水素、ハロゲン、低級アルキルおよびハロアルキルから選択される。
更なる実施形態において、RおよびR14が独立して、水素、ハロゲンおよび任意に置換される低級アルキルから選択される化合物を提供する。
更なる実施形態において、Rがアリールおよびヘテロアリールから選択され、それらのいずれも任意に置換されてよい化合物を提供する。
更なる実施形態において、R19が水素である化合物を提供する。
更なる実施形態において、Rがフェニル、ピリジン、ピリミジン、ピリダジン、およびピラジンから選択され、それらのいずれも任意に置換されてよい化合物を提供する。
更なる実施形態において、Rがフェニル、ピリジン、およびピリミジンから選択され、それらのいずれも任意に置換されてよい化合物を提供する。
更なる実施形態において、R14が水素である化合物を提供する。
更なる実施形態において、式中、
が、-(CRW(CR1011-であり、
mおよびnが、ともに0であり、
Wが、N(R)であり、
が、水素である、化合物を提供する。更なる実施形態において、Rが、式:
を有する化合物を提供し、
式中、
は、CR20またはNであり、
は、CR21またはNであり、
は、CR22またはNであり、
は、CR23またはNであり、
は、CR24またはNであり、
式中、X〜Xのうち最大2つまでがNであってもよく、
20、R21、R22、R23、およびR24は独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、低級アルキル、低級アルコキシ、低級ハロアルキル、低級ハロアルコキシ、アミノ、およびカルボキシルから選択される化合物を提供する。
更なる実施形態において、Rが、
から選択される式を有する化合物を提供する。
特定の実施形態において、Rが低級アルキルである化合物を提供する。
更なる実施形態において、Rはメチルである。
更なる実施形態において、式中、
は、-(CH、低級アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、およびヘテロシクロアルキルから選択され、それらのいずれも任意に置換されていてもよく、
sは、1〜6であり、
は、アミノ、アミド、および空白から選択され、
は、アルコキシ、アリール、ハロ、ヘテロシクロアルキル、および空白から選択され、それらのいずれも任意に置換されていてもよく、
は、アルキル、カルボキシル、および空白から選択され、それらのいずれも任意に置換されてよい、化合物を提供する。
更なる実施形態において、本発明の化合物は、構造式VI:
を有し、
式中、
およびRは独立して、水素、-(CH、アシル、アシルアルキル、カルボキシアルキル、シアノアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アミドアルキル、アミノ、アルキル、アルキルアルコキシ、アミノアルキル、アルケニル、アルキニル、カルボキシル、カルボキシアルキル、エーテル、ヘテロアルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アラルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、水素およびヒドロキシアルキルから選択され、それらのいずれも任意に置換されていてもよく、
sは、1〜8であり、
は、アルコキシ、アミノ、アミド、カルボニル、ヒドロキシ、エーテル、アミノ酸、および空白から選択され、
は、アルキル、アルコキシ、アミノ、アリール、ハロ、ハロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、カルボキシルアルキルアミノ、グアニジン、アミノ酸、および空白から選択され、それらのいずれも任意に置換されていてもよく、
は、アルキル、アルコキシ、アミノ、ヒドロキシ、エーテル、カルボキシル、ヒドロキサム酸、アミノ酸、ホスホン酸塩、ホスホアミド、および空白から選択され、それらのいずれも任意に置換されていてもよく、
20およびR24は独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、低級アルキル、低級アルコキシ、低級ハロアルキル、低級ハロアルコキシ、アミノ、およびカルボキシルから選択される。
特定の実施形態において、R20およびR24は独立して、水素、ハロゲン、および低級アルキルから選択される。
特定の実施形態において、式中、
およびRが独立して、-(CH、アシル、アシルアルキル、C−C10アルキル、アミノアルキル、アルケニル、アルキニル、カルボキシアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アラルキル、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロアラルキルから選択され、それらのいずれも任意に置換されていてもよく、
が、アルキル、アルコキシ、アミノ、アリール、ハロ、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、カルボキシアルキルアミノ、アミノ酸、および空白から選択され、それらのいずれも任意で低級アルキル、アミノ、アルキルアミノ、アミノアルキルアミノ、ヒドロキシアルキルアミノ、シクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルから選択される置換基で置換されていてもよい、化合物を提供する。
その他の実施形態において、R20およびR24は独立して、ハロゲンおよび低級アルキルから選択される。
特定の実施形態において、Rは、低級アルキルである。
更なる実施形態において、式中、
およびRが独立して、-(CH、低級アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、およびヘテロシクロアルキルから選択され、それらのいずれも任意に置換されていてもよく、
sが1〜6であり、
が、アミノ、アミド、および空白から選択され、
が、アルコキシ、アミノ、アリール、ハロ、ヘテロシクロアルキル、および空白から選択され、それらのいずれも任意に置換されていてもよく、
が、アルキル、カルボキシル、および空白から選択され、それらのいずれも任意に置換されていてもよい、化合物を提供する。
更なる実施形態において、Rは、メチルである。
更なる実施形態において、Rは、-(CHである。
特定の実施形態において、sは、6である。
その他の実施形態において、R20およびR24は独立して、ハロゲンおよびメチルから選択される。
更に他の実施形態において、R20およびR24は独立して、塩素およびメチルから選択される。
更なる実施形態において、Gは、アミノおよびヘテロシクロアルキルから選択される。
更なる実施形態において、Gは、窒素を1つまたは2つ含む5員、6員および7員ヘテロシクロアルキルから選択される。
更なる実施形態において、Gは、
から選択される式を有し、
tは、1または2であり、
wは、0または1であり、
25およびR26は独立して、水素、メチル、-(CHOH、および-(CHN(CHから選択され、
xは、2または3であり、
27は、水素およびメチルから選択される。
更なる実施形態において、Gは、R25およびR26が独立して、メチルおよび-(CHOHから選択される、
から選択される式を有する。
特定の実施形態において、R20およびR24はそれぞれ、塩素である。
その他の実施形態において、Gは、式
を有する。
特定の実施形態において、R27がメチルである化合物を提供する。
その他の実施形態において、tは1である。
更に他の実施形態において、tは2である。
更なる実施形態において、Gは、
から選択される式を有する。
特定の実施形態において、Gは式
を有する。
特定の実施形態において、Gは、−NR2526である。
その他の実施形態において、
25は、メチルであり、
26は、-(CHOHである。
更に他の実施形態において、xは、2である。
更なる実施形態において、R25およびR26はそれぞれ、メチルである。
更なる実施形態において、R20およびR24はそれぞれ、メチルである。
特定の実施形態において、本発明の化合物は、構造式VII
を有し、
式中、
およびRは独立して、水素、-(CH、アシル、アシルアルキル、カルボキシアルキル、シアノアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アミドアルキル、アミノ、アルキル、アルキルアルコキシ、アミノアルキル、アルケニル、アルキニル、カルボキシル、カルボキシアルキル、エーテル、ヘテロアルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アラルキル、アリール、グアニジン、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、水素およびヒドロキシアルキルから選択され、それらのいずれも任意に置換されていてもよく、
sは、1〜8であり、
は、アルコキシ、アミノ、アミド、カルボニル、ヒドロキシ、エーテル、アミノ酸、および空白から選択され、
は、アルキル、アルコキシ、アミノ、アリール、ハロ、ハロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、カルボキシルアルキルアミノ、グアニジン、アミノ酸、および空白から選択され、それらのいずれも任意に置換されていてもよく、
は、アルキル、アルコキシ、アミノ、ヒドロキシ、エーテル、カルボキシル、ヒドロキサム酸、アミノ酸、ホスホン酸塩、ホスホアミド、および空白から選択され、それらのいずれも任意に置換されていてもよく、
20、R22、およびR24は独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、低級アルキル、低級アルコキシ、低級ハロアルキル、低級ハロアルコキシ、アミノ、およびカルボキシルから選択される。
本発明の化合物は、PDE4アイソフォームである、PDE4A、PDE4B、PDE4C、およびPDE4Dのうちで、様々な形態で、選択的であることができる。例えば、本明細書に記載の化合物は、PDE4BおよびPDE4Dに対して、他の2つのアイソフォームと比較して、選択的であることができ、また、すべてのアイソフォームの全阻害剤であってもよく、また、1つのみのアイソフォームに対して選択的であることもできる。特定の実施形態において、本発明の化合物は、PDE4Bに対して、他のアイソフォームと比較して、選択的であることができる。
また、実施例15〜98から選択される化合物を、本明細書で提供する:
4−(3,5−ジクロロピリジン−4−イルアミノ)−7−メトキシ−8−(6−(4−メチルピペラジン−1−イル)ヘキシルオキシ)キノリン−2(1H)−オン、
4−(3,5−ジクロロピリジン−4−イルアミノ)−7−メトキシ−8−(6−モルホリノヘキシルオキシ)キノリン−2(1H)−オン、
4−(3,5−ジクロロピリジン−4−イルアミノ)−8−(6−(ジメチルアミノ)ヘキシルオキシ)−7−メトキシキノリン−2(1H)−オン、
4−(3,5−ジクロロピリジン−4−イルアミノ)−7−メトキシ−8−(3−(4−メチルピペラジン−1−イル)プロポキシ)キノリン−2(1H)−オン、
4−(3,5−ジクロロピリジン−4−イルアミノ)−7−メトキシ−8−(3−モルホリノプロポキシ)キノリン−2(1H)−オン、
4−(3,5−ジクロロピリジン−4−イルアミノ)−7−メトキシ−8−(7−(4−メチルピペラジン−1−イル)ヘプチルオキシ)キノリン−2(1H)−オン、
4−(3,5−ジクロロピリジン−4−イルアミノ)−7−メトキシ−8−(8−(4−メチルピペラジン−1−イル)オクチルオキシ)キノリン−2(1H)−オン、
4−(3,5−ジクロロピリジン−4−イルアミノ)−7−メトキシ−8−(6−(ピペラジン−1−イル)へキシルオキシ)キノリン−2(1H)−オン、
4−(3,5−ジクロロピリジン−4−イルアミノ)−8−(6−(4−エチルピペラジン−1−イル)ヘキシルオキシ)−7−メトキシキノリン−2(1H)−オン、
4−(3,5−ジクロロピリジン−4−イルアミノ)−8−(6−((2−(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)ヘキシルオキシ)−7−メトキシキノリン−2(1H)−オン、
8−(6−(1,4−ジアゼパン−1−イル)ヘキシルオキシ)−4−(3,5−ジクロロピリジン−4−イルアミノ)−7−メトキシキノリン−2(1H)−オン、
4−(3,5−ジクロロピリジン−4−イルアミノ)−7−メトキシ−8−(6−(4−メチル−1,4−ジアゼパン−1−イル)ヘキシルオキシ)キノリン−2(1H)−オン、
4−(3,5−ジクロロピリジン−4−イルアミノ)−8−(6−((3−(ジメチルアミノ)プロピル)(メチル)アミノ)ヘキシルオキシ)−7−メトキシキノリン−2(1H)−オン、
8−(6−アミノヘキシルオキシ)−4−(3,5−ジクロロピリジン−4−イルアミノ)−7−メトキシキノリン−2(1H)−オン、
4−(3,5−ジクロロピリジン−4−イルアミノ)−8−(6−(2−ヒドロキシエチルアミノ)ヘキシルオキシ)−7−メトキシキノリン−2(1H)−オン、
4−(3,5−ジクロロピリジン−4−イルアミノ)−8−(6−((2−ヒドロキシエチル)(メチル)アミノ)ヘキシルオキシ)−7−メトキシキノリン−2(1H)−オン、
8−(6−(ビス(2−ヒドロキシエチル)アミノ)ヘキシルオキシ)−4−(3,5−ジクロロピリジン−4−イルアミノ)−7−メトキシキノリン−2(1H)−オン、
4−(3,5−ジクロロピリジン−4−イルアミノ)−8−(6−(3−ヒドロキシプロピルアミノ)ヘキシルオキシ)−7−メトキシキノリン−2(1H)−オン、
4−(3,5−ジクロロピリジン−4−イルアミノ)−8−(6−((3−ヒドロキシプロピル)(メチル)アミノ)ヘキシルオキシ)−7−メトキシキノリン−2(1H)−オン、
4−(3,5−ジメチルピリジン−4−イルアミノ)−7−メトキシ−8−(6−(4−メチルピペラジン−1−イル)ヘキシルオキシ)キノリン−2(1H)−オン、
4−(3,5−ジメチルピリジン−4−イルアミノ)−7−メトキシ−8−(6−モルホリノヘキシルオキシ)キノリン−2(1H)−オン、
4−(3,5−ジメチルピリジン−4−イルアミノ)−7−メトキシ−8−(6−(ピペリジン−1−イル)ヘキシルオキシ)キノリン−2(1H)−オン、
4−(3,5−ジメチルピリジン−4−イルアミノ)−7−メトキシ−8−(6−(ピロリジン−1−イル)へキシルオキシ)キノリン−2(1H)−オン、
8−(6−(ジメチルアミノ)ヘキシルオキシ)−4−(3,5−ジメチルピリジン−4−イルアミノ)−7−メトキシキノリン−2(1H)−オン、
4−(3,5−ジメチルピリジン−4−イルアミノ)−8−(6−((3−ヒドロキシプロピル)(メチル)アミノ)ヘキシルオキシ)−7−メトキシキノリン−2(1H)−オン、
4−(3,5−ジメチルピリジン−4−イルアミノ)−8−(6−((2−ヒドロキシエチル)(メチル)アミノ)ヘキシルオキシ)−7−メトキシキノリン−2(1H)−オン、
4−(3,5−ジクロロピリジン−4−イルアミノ)−8−(4−ヒドロキシブトキシ)−7−メトキシキノリン−2(1H)−オン、
4−(3,5−ジクロロピリジン−4−イルアミノ)−8−(5−ヒドロキシペンチルオキシ)−7−メトキシキノリン−2(1H)−オン、
4−(3,5−ジクロロピリジン−4−イルアミノ)−8−(6−ヒドロキシヘキシルオキシ)−7−メトキシキノリン−2(1H)−オン、
8−(4−(ジメチルアミノ)ブトキシ)−4−(3,5−ジメチルピリジン−4−イルアミノ)−7−メトキシキノリン−2(1H)−オン、
8−(5−(ジメチルアミノ)ペンチルオキシ)−4−(3,5−ジメチルピリジン−4−イルアミノ)−7−メトキシキノリン−2(1H)−オン、
4−(3,5−ジクロロピリジン−4−イルアミノ)−7−メトキシ−8−(4−(4−メチルピペラジン−1−イル)ブトキシ)キノリン−2(1H)−オン、
4−(3,5−ジクロロピリジン−4−イルアミノ)−7−メトキシ−8−(5−(4−メチルピペラジン−1−イル)ペンチルオキシ)キノリン−2(1H)−オン、
4−(3,5−ジクロロピリジン−4−イルアミノ)−7−メトキシ−8−(4−モルホリノブトキシ)キノリン−2(1H)−オン、
4−(3,5−ジクロロピリジン−4−イルアミノ)−7−メトキシ−8−(5−モルホリノペンチルオキシ)キノリン−2(1H)−オン、
2−(4−(3,5−ジクロロピリジン−4−イルアミノ)−7−メトキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−8−イルオキシ)アセトアミド、
4−(4−(3,5−ジクロロピリジン−4−イルアミノ)−7−メトキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−8−イルオキシ)ブタン酸、
5−(4−(3,5−ジクロロピリジン−4−イルアミノ)−7−メトキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−8−イルオキシ)ペンタン酸、
7−(4−(3,5−ジクロロピリジン−4−イルアミノ)−7−メトキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−8−イルオキシ)ヘプタン酸、
8−(4−(3,5−ジクロロピリジン−4−イルアミノ)−7−メトキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−8−イルオキシ)オクタン酸、
9−(4−(3,5−ジクロロピリジン−4−イルアミノ)−7−メトキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−8−イルオキシ)ノナン酸、
4−(4−(3,5−ジクロロピリジン−4−イルアミノ)−7−メトキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−8−イルオキシ)ブタンアミド、
5−(4−(3,5−ジクロロピリジン−4−イルアミノ)−7−メトキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−8−イルオキシ)ペンタンアミド、
6−(4−(3,5−ジクロロピリジン−4−イルアミノ)−7−メトキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−8−イルオキシ)ヘキサンアミド、
7−(4−(3,5−ジクロロピリジン−4−イルアミノ)−7−メトキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−8−イルオキシ)ヘプタンアミド、
8−(4−(3,5−ジクロロピリジン−4−イルアミノ)−7−メトキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−8−イルオキシ)オクタンアミド、
4−(3,5−ジクロロピリジン−4−イルアミノ)−8−イソブトキシ−7−メトキシキノリン−2(1H)−オン、
8−(3−(1H−イミダゾル−1−イル)プロポキシ)−4−(3,5−ジクロロピリジン−4−イルアミノ)−7−メトキシキノリン−2(1H)−オン、
1−(6−(4−(3,5−ジクロロピリジン−4−イルアミノ)−7−メトキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−8−イルオキシ)ヘキシル)グアニジン、
(S)−2−(5−(4−(3,5−ジクロロピリジン−4−イルアミノ)−7−メトキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−8−イルオキシ)ペンタンアミド)−3−ヒドロキシプロパン酸、
6−(4−(3,5−ジメチルピリジン−4−イルアミノ)−7−メトキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−8−イルオキシ)ヘキサンアミド、
(S)−2−(5−(4−(3,5−ジクロロピリジン−4−イルアミノ)−7−メトキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−8−イルオキシ)ペンタンアミド)コハク酸、
8−(3−(2H−テトラゾル−5−イル)プロポキシ)−4−(3,5−ジクロロピリジン−4−イルアミノ)−7−メトキシキノリン−2(1H)−オン、
8−(4−(2H−テトラゾル−5−イル)ブトキシ)−4−(3,5−ジクロロピリジン−4−イルアミノ)−7−メトキシキノリン−2(1H)−オン、
8−(5−(2H−テトラゾル−5−イル)ペンチルオキシ)−4−(3,5−ジクロロピリジン−4−イルアミノ)−7−メトキシキノリン−2(1H)−オン、
4−(3,5−ジクロロピリジン−4−イルアミノ)−7−メトキシ−8−(3−(2−(2−メトキシエトキシ)エトキシ)プロポキシ)キノリン−2(1H)−オン、
8−(6−(2H−テトラゾル−5−イル)ヘキシルオキシ)−4−(3,5−ジクロロピリジン−4−イルアミノ)−7−メトキシキノリン−2(1H)−オン、
5−(4−(3,5−ジメチルピリジン−4−イルアミノ)−7−メトキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−8−イルオキシ)ペンタン酸、
6−(4−(3,5−ジメチルピリジン−4−イルアミノ)−7−メトキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−8−イルオキシ)ヘキサン酸、
7−(4−(3,5−ジメチルピリジン−4−イルアミノ)−7−メトキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−8−イルオキシ)ヘプタン酸、
8−(4−(3,5−ジメチルピリジン−4−イルアミノ)−7−メトキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−8−イルオキシ)オクタン酸、
9−(4−(3,5−ジメチルピリジン−4−イルアミノ)−7−メトキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−8−イルオキシ)ノナン酸、
8−(3−(1H−イミダゾル−1−イル)プロポキシ)−4−(3,5−ジメチルピリジン−4−イルアミノ)−7−メトキシキノリン−2(1H)−オン、
8−(4−(1H−イミダゾル−1−イル)ブトキシ)−4−(3,5−ジメチルピリジン−4−イルアミノ)−7−メトキシキノリン−2(1H)−オン、
8−(5−(1H−イミダゾル−1−イル)ペンチルオキシ)−4−(3,5−ジメチルピリジン−4−イルアミノ)−7−メトキシキノリン−2(1H)−オン、
8−(6−(1H−イミダゾル−1−イル)ヘキシルオキシ)−4−(3,5−ジメチルピリジン−4−イルアミノ)−7−メトキシキノリン−2(1H)−オン、
4−(3,5−ジメチルピリジン−4−イルアミノ)−8−(3−ヒドロキシプロポキシ)−7−メトキシキノリン−2(1H)−オン、
4−(3,5−ジメチルピリジン−4−イルアミノ)−8−(4−ヒドロキシブトキシ)−7−メトキシキノリン−2(1H)−オン、
4−(3,5−ジメチルピリジン−4−イルアミノ)−8−(5−ヒドロキシペンチルオキシ)−7−メトキシキノリン−2(1H)−オン、
4−(3,5−ジメチルピリジン−4−イルアミノ)−8−(6−ヒドロキシヘキシルオキシ)−7−メトキシキノリン−2(1H)−オン、
8−(3−(2H−テトラゾル−5−イル)プロポキシ)−4−(3,5−ジメチルピリジン−4−イルアミノ)−7−メトキシキノリン−2(1H)−オン、
8−(4−(2H−テトラゾル−5−イル)ブトキシ)−4−(3,5−ジメチルピリジン−4−イルアミノ)−7−メトキシキノリン−2(1H)−オン、
8−(5−(2H−テトラゾル−5−イル)ペンチルオキシ)−4−(3,5−ジメチルピリジン−4−イルアミノ)−7−メトキシキノリン−2(1H)−オン、
8−(6−(2H−テトラゾル−5−イル)ヘキシルオキシ)−4−(3,5−ジメチルピリジン−4−イルアミノ)−7−メトキシキノリン−2(1H)−オン、
4−(4−(3,5−ジメチルピリジン−4−イルアミノ)−7−メトキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−8−イルオキシ)ブタンアミド、
5−(4−(3,5−ジメチルピリジン−4−イルアミノ)−7−メトキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−8−イルオキシ)ペンタンアミド、
7−(4−(3,5−ジメチルピリジン−4−イルアミノ)−7−メトキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−8−イルオキシ)ヘプタンアミド、
8−(4−(3,5−ジメチルピリジン−4−イルアミノ)−7−メトキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−8−イルオキシ)オクタンアミド、
9−(4−(3,5−ジメチルピリジン−4−イルアミノ)−7−メトキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−8−イルオキシ)ノナンアミド、
2−(5−(4−(3,5−ジクロロピリジン−4−イルアミノ)−7−メトキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−8−イルオキシ)ペンタンアミド)酢酸、
(S)−2−(5−(4−(3,5−ジクロロピリジン−4−イルアミノ)−7−メトキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−8−イルオキシ)ペンタンアミド)−3−(1H−イミダゾル−4−イル)プロパン酸、
4−(3,5−ジクロロピリジン−4−イルアミノ)−8−(3−(2−(2−(2−ヒドロキシエトキシ)エトキシ)エトキシ)プロポキシ)−7−メトキシキノリン−2(1H)−オン、
8−(2,5,8,11−テトラオキサテトラデカン−14−イルオキシ)−4−(3,5−ジクロロピリジン−4−イルアミノ)−7−メトキシキノリン−2(1H)−オン、および
4−(3,5−ジクロロピリジン−4−イルアミノ)−8−(3−(2−(2−ヒドロキシエトキシ)エトキシ)プロポキシ)−7−メトキシキノリン−2(1H)−オン、
またはそれらの塩。
特定の実施形態において該化合物は、実施例15、16、30、35、および38から選択される:
4−(3,5−ジクロロピリジン−4−イルアミノ)−7−メトキシ−8−(6−(4−メチルピペラジン−1−イル)ヘキシルオキシ)キノリン−2(1H)−オン、
4−(3,5−ジクロロピリジン−4−イルアミノ)−7−メトキシ−8−(6−モルホリノヘキシルオキシ)キノリン−2(1H)−オン、
4−(3,5−ジクロロピリジン−4−イルアミノ)−8−(6−((2−ヒドロキシエチル)(メチル)アミノ)ヘキシルオキシ)−7−メトキシキノリン−2(1H)−オン、
4−(3,5−ジメチルピリジン−4−イルアミノ)−7−メトキシ−8−(6−モルホリノヘキシルオキシ)キノリン−2(1H)−オン、および
8−(6−(ジメチルアミノ)ヘキシルオキシ)−4−(3,5−ジメチルピリジン−4−イルアミノ)−7−メトキシキノリン−2(1H)−オン、
またはそれらの塩。
特定の実施形態において、該化合物は、
4−(3,5−ジクロロピリジン−4−イルアミノ)−7−メトキシ−8−(6−(4−メチルピペラジン−1−イル)ヘキシルオキシ)キノリン−2(1H)−オンおよび
4−(3,5−ジクロロピリジン−4−イルアミノ)−7−メトキシ−8−(6−モルホリノヘキシルオキシ)キノリン−2(1H)−オン、またはその塩、
から選択される。
特定の実施形態において、該化合物は、
4−(3,5−ジクロロピリジン−4−イルアミノ)−7−メトキシ−8−(6−(4−メチルピペラジン−1−イル)ヘキシルオキシ)キノリン−2(1H)−オン、またはその塩、
である。
特定の実施形態において、該化合物は、
4−(3,5−ジクロロピリジン−4−イルアミノ)−7−メトキシ−8−(6−モルホリノヘキシルオキシ)キノリン−2(1H)−オン、またはその塩
である。
特定の実施形態において、該化合物は、
が、低級アルキルであり、
が、-(CHであり、
sが、6〜8であり、
が、空白であり、
が、アミノおよび窒素含有ヘテロシクロアルキルから選択され、それらのいずれかが任意に置換されていてもよく、
が、空白であり、
が、-(CRW(CR1011−および−(CR1213−から選択され、
m、n、およびqがそれぞれ独立して、0、1または2であり、
pが、1または2であり、
Wが、O、N(R)、C(O)N(R)、およびSOから選択され、
が、カルボキシル、アルキルカルボキシ、アミド、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルキル、ヘテロアルキル、アシル、およびヒドロキサム酸から選択され、それらのいずれも任意に置換されていてもよく、
およびR14が独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、低級アルキル、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、およびアミノアルキルから選択され、
19が、水素、ハロゲン、低級アルキルおよびハロアルキルから選択される、構造式V:
を有する。
更なる実施形態において、眼科用医薬組成物は、
が、-(CRW(CR1011−であり、
mおよびnがそれぞれ独立して、0であり、
Wが、N(R)であり、
が、水素であり、
14が、水素であり、
19が、水素であり、
が、アリールおよびヘテロアリールから選択され、それらのいずれかが任意に置換されていてもよい、
構造式Vを有する。
更なる実施形態において、該化合物は、
が、フェニルおよび単環式ヘテロアリールから選択され、そのいずれかが水素、ハロゲン、および低級アルキルから選択される置換基1つ以上で任意に置換されていてもよく、
が、アミノおよび単環式窒素含有ヘテロシクロアルキルから選択され、そのいずれかが低級アルキルで任意に置換されていてもよい、
構造式Vを有する。
更なる実施形態において、Gは、
tが、1または2であり、
25およびR26が独立して、メチルおよび-(CHOHから選択され、
27が、水素およびメチルから選択される、
から選択される式を有する。
更なる実施形態において、Rは、式
を有し、
式中、
20およびR24は、ハロゲンおよびメチルから選択され、
21およびR23は、水素である。
更なる実施形態において、該化合物は、構造式VIII
を有し、
式中、
20およびR24は、ハロゲンおよびメチルから選択され、
は、低級アルキルであり、
は、
から選択される式を有し、
25およびR26は独立して、メチルおよび-(CHOHから選択され、
27は、水素およびメチルから選択される。
更なる実施形態において、
20およびR24は、両者とも同一であり、塩素およびメチルから選択され、
は、低級メチルであり、
は、
から選択される式を有し、
25およびR26は、両者ともメチルであり、
27は、メチルである。
また、薬剤として使用される、実施例15〜98から選択される化合物またはその塩を、本明細書で提供する。
また、PDE4の阻害により改善される疾病または病状の予防または治療のための薬剤の製造に用いられる、実施例15〜98から選択される化合物またはその塩を、本明細書で提供する。
特定の実施形態において、PDE4は、PDE4Bサブタイプである。
特定の実施形態において、前記PDE4媒介疾病は、眼科疾病である。
特定の実施形態において、前記眼科疾病は、アレルギー性結膜炎、ドライアイ、緑内障、角膜血管新生、視神経炎、シェーグレン症候群、網膜神経節の変性、眼虚血、網膜炎、網膜症、ブドウ膜炎、眼の光恐怖症(ocular photophobia)、ならびに眼組織への急性損傷に関連する炎症および疼痛から選択される。
また、アレルギー性結膜炎の予防または治療のための薬剤の製造に用いられる、実施例15、16、30、35、および38から選択される化合物またはその塩を、本明細書で提供する。
また、アレルギー性結膜炎の予防または治療のための薬剤の製造に用いられる、化合物4−(3,5−ジクロロピリジン−4−イルアミノ)−7−メトキシ−8−(6−(4−メチルピペラジン−1−イル)ヘキシルオキシ)キノリン−2(1H)−オンまたはその塩を、本明細書で提供する。
また、アレルギー性結膜炎の予防または治療のための薬剤の製造に用いられる、化合物4−(3,5−ジクロロピリジン−4−イルアミノ)−7−メトキシ−8−(6−モルホリノヘキシルオキシ)キノリン−2(1H)−オンまたはその塩を、本明細書で提供する。
また、実施例15〜98から選択される化合物またはその塩を、薬学的に許容できる担体とともに含む医薬組成物を本明細書で提供する。
また、4−(3,5−ジクロロピリジン−4−イルアミノ)−7−メトキシ−8−(6−(4−メチルピペラジン−1−イル)ヘキシルオキシ)キノリン−2(1H)−オンまたはその塩を、薬学的に許容できる担体とともに含む医薬組成物を本明細書で提供する。
また、4−(3,5−ジクロロピリジン−4−イルアミノ)−7−メトキシ−8−(6−モルホリノヘキシルオキシ)キノリン−2(1H)−オンまたはその塩を、薬学的に許容できる担体とともに含む医薬組成物を本明細書で提供する。
特定の実施形態において、該医薬組成物は、局所投与用に製剤される。
特定の実施形態において、前記局所投与は、目に施される(すなわち、該医薬製剤は、眼科用医薬製剤である)。
更なる実施形態において、局所医薬組成物は、水溶液または懸濁液である。
更なる実施形態において、局所医薬組成物は、水溶液である。
更なる実施形態において、局所医薬組成物は、軟膏である。
また、点眼薬として製剤される、4−(3,5−ジクロロピリジン−4−イルアミノ)−7−メトキシ−8−(6−(4−メチルピペラジン−1−イル)ヘキシルオキシ)キノリン−2(1H)−オンまたはその塩を、薬学的に許容できる担体とともに含む眼科用医薬組成物を本明細書で提供する。
また、4−(3,5−ジクロロピリジン−4−イルアミノ)−7−メトキシ−8−(6−(4−メチルピペラジン−1−イル)ヘキシルオキシ)キノリン−2(1H)−オンまたはその塩を、薬学的に許容できる担体とともに含む点眼薬組成物を本明細書で提供する。
更なる実施形態において、前記組成物は、アレルギー性結膜炎の治療用のものである。
また、点眼薬として製剤される、4−(3,5−ジクロロピリジン−4−イルアミノ)−7−メトキシ−8−(6−モルホリノヘキシルオキシ)キノリン−2(1H)−オンまたはその塩を、薬学的に許容できる担体とともに含む眼科用医薬組成物を本明細書で提供する。
また、4−(3,5−ジクロロピリジン−4−イルアミノ)−7−メトキシ−8−(6−モルホリノヘキシルオキシ)キノリン−2(1H)−オンまたはその塩を含む点眼薬組成物を、本明細書で提供する。
更なる実施形態において、前記組成物は、アレルギー性結膜炎の治療用のものである。
また、環式もしくは非環式アミン、または窒素含有複素環もしくはヘテロアリールで末端置換された6炭素のアルコキシ置換基を有するキノロンPDE4阻害剤を含む眼科用医薬組成物を本明細書で提供し、前記PDE4阻害剤は、少なくとも6ヶ月間、少なくとも1年間、少なくとも2年間、少なくとも3年間、少なくとも4年間、少なくとも5年間、または少なくとも10年間安定している。
また、環式もしくは非環式アミン、または窒素含有複素環もしくはヘテロアリールで末端置換された6炭素のアルコキシ置換基を有するキノロンPDE4阻害剤を含む眼科用医薬組成物を本明細書で提供し、前記PDE4阻害剤は、水溶液中で少なくとも1年間安定している。
更なる実施形態において、眼科用医薬組成物は、水溶液に可溶性である。
更なる実施形態において、眼科用医薬組成物は、PDE4媒介眼科疾患の治療に有効である。
更なる実施形態において、眼科用医薬組成物は、アレルギー性結膜炎の治療に有効である。
更なる実施形態において、眼科用医薬組成物は、カルボン酸基を含まない。
特定の実施形態において、眼科用医薬組成物は、
が、低級アルキルであり、
が、-(CHであり、
sが、6であり、
が、空白であり、
が、アミノおよび窒素含有ヘテロシクロアルキルから選択され、それらのいずれかが任意に置換されていてもよく、
が、空白であり、
が、-(CRW(CR1011-および-(CR1213-から選択され、
m、n、およびqがそれぞれ独立して、0、1、または2であり、
pが、1または2であり、
Wが、O、N(R)、C(O)N(R)、およびSOから選択され、
が、カルボキシル、アルキルカルボキシ、アミド、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルキル、ヘテロアルキル、アシル、およびヒドロキサム酸から選択され、それらのいずれも任意に置換されていてもよく、
およびR14が独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、低級アルキル、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、およびアミノアルキルから選択され、
19が、水素、ハロゲン、低級アルキルおよびハロアルキルから選択される、
構造式V:
を有する。
更なる実施形態において、眼科用医薬組成物は、
が、-(CRW(CR1011-であり、
mおよびnがそれぞれ独立して、0であり、
Wが、N(R)であり、
が、水素であり、
14が、水素であり、
19が、水素であり、
が、アリールおよびヘテロアリールから選択され、そのいずれかが任意に置換されていてもよい、
構造式Vを有する。
更なる実施形態において、眼科用医薬組成物は、
が、フェニルおよび単環式ヘテロアリールから選択され、そのいずれかが水素、ハロゲン、および低級アルキルから選択される置換基1つ以上で任意に置換されていてもよく、
が、アミノおよび単環式窒素含有ヘテロシクロアルキルから選択され、そのいずれかが低級アルキルで任意に置換されていてもよい、
構造式Vを有する。
更なる実施形態において、Gは、
から選択される式を有し、
式中、
tは、1または2であり、
25およびR26は独立して、メチルおよび-(CHOHから選択され、
27は、水素およびメチルから選択される。
更なる実施形態において、Rは、式
を有し、
式中、
20およびR24は、ハロゲンおよびメチルから選択され、
21およびR23は、水素である。
更なる実施形態において、眼科用医薬組成物は、構造式VIII
を有し、
式中、
20およびR24は、ハロゲンおよびメチルから選択され、
は、低級アルキルであり、
は、
から選択される式を有し、
25およびR26は独立して、メチルおよび-(CHOHから選択され、
27は、水素およびメチルから選択される。
更なる実施形態において、
20およびR24は、両者とも同一であり、塩素およびメチルから選択され、
は、低級メチルであり、
は、
から選択される式を有し、
25およびR26は、両者ともメチルであり、
27は、メチルである。
更なる実施形態において、眼科用医薬組成物は、水溶液中で少なくとも1年間安定している構造式VIIを有する。
また、PDE4を、実施例15〜98から選択される化合物またはその塩と接触させることを含む、PDE4の阻害の方法を本明細書で提供する。
また、治療有効量の実施例15〜98から選択される化合物またはその塩を、それを必要とする患者に投与すること含む、PDE4媒介疾病の治療方法を本明細書で提供する。
特定の実施形態において、前記PDE4媒介疾病は、眼科疾病である。
特定の実施形態において、前記眼科疾病は、アレルギー性結膜炎、ドライアイ、緑内障、角膜血管新生、視神経炎、シェーグレン症候群、網膜神経節の変性、眼虚血、網膜炎、網膜症、ブドウ膜炎、眼の光恐怖症、ならびに眼組織への急性損傷に関連する炎症および疼痛から選択される。
また、実施例15、16、30、35、および38から選択される化合物の投与を含む、必要とする患者へのアレルギー性結膜炎の治療方法を本明細書で提供する。
特定の実施形態において、該化合物は、4−(3,5−ジクロロピリジン−4−イルアミノ)−7−メトキシ−8−(6−(4−メチルピペラジン−1−イル)ヘキシルオキシ)キノリン−2(1H)−オンまたはその塩である。
特定の実施形態において、該化合物は、4−(3,5−ジクロロピリジン−4−イルアミノ)−7−メトキシ−8−(6−モルホリノヘキシルオキシ)キノリン−2(1H)−オンまたはその塩である。
また、治療有効量の実施例15〜98から選択される化合物またはその塩を、患者に投与することを含む、鼻のアレルギーの治療、眼のアレルギーの治療、眼科疾患の治療、ドライアイの治療、および眼の組織の無痛覚症から選択される効果を、患者において実現する方法を本明細書で提供する。
また、本発明は、本明細書に記載されるように、PDE4と式Iの化合物とを接触させるステップを含む、少なくとも1つのPDE4機能を阻害する方法に関する。細胞表現型、細胞増殖、PDE4活性、PDE4活性により生成される生化学的出力の変化、またはPDE4の発現、またはPDE4と自然結合パートナーとの結合を監視してよい。このような方法は、疾病の治療、生物学的分析、細胞分析、生化学的分析等の形態であってよい。
本明細書において、以下の用語は、そこで指定される意味を有する。
値の範囲が開示され、「n〜n」または「n〜nの間の」の表記法を使用し、nおよびnは数字である場合、特に指定しない限り、本表記は、その数自体およびそれらの間の範囲を含むことを意図する。本範囲は、末端値間、およびそれらを含み、整数または連続値であることができる。例として、「2つ〜6つの炭素」の範囲は、炭素が整数単位であるため、2つ、3つ、4つ、5つ、および6つの炭素を含むことを意図する。例として、「1〜3μM(ミクロモル)」の範囲は、1μM、3μM、および有効数字のうちのいかなる数字の間(例、1.255μM、2.1μM、2.9999μM等)におけるすべてを含むことを意図する。nが「0個の炭素原子」の文脈で0に指定されている場合、それは結合または空白を示すことを意味する。
本明細書において、「約」とは、それが修飾する数値を限定することを意味し、誤差の範囲内で変動する値を表す。データのグラフまたは表に、平均値への標準偏差等、特定の誤差の範囲が与えられない場合、「約」という用語は、有効数字を考慮に入れて、記載の値を含む範囲、およびその数字の切り上げ、または切り捨てにより含まれる範囲を意味すると理解するべきである。
本明細書において、「アシル」とは、単独または組み合わせて、アルケニル、アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、複素環に結合されるカルボニル、または、カルボニルに結合される原子が炭素である任意の他の部分を意味する。「アセチル」基は、-C(O)CH基を意味する。「アルキルカルボニル」または「アルカノイル」基は、カルボニル基を介して親分子に結合するアルキル基を意味する。このような基の例は、メチルカルボニルおよびエチルカルボニルを含む。アシル基の例は、ホルミル、アルカノイルおよびアロイルを含む。
本明細書において、「アルケニル」とは、単独または組み合わせて、1つ以上の二重結合を有し、2〜20の炭素原子を含む直鎖または分枝鎖炭化水素基を意味する。特定の実施形態において、該アルケニルは、2つ〜6つの炭素原子を含む。「アルケニレン」とは、エチニレン[(-CH=CH-),(-C::C-)]等の2つ以上の位置で結合される炭素−炭素二重結合系を意味する。適したアルケニル基の例は、エテニル、プロペニル、2−メチルプロペニル、1,4−ブタジエニル等を含む。特に指定のない限り、「アルケニル」は、「アルケニレン」基を含んでよい。
本明細書において、「アルコキシ」とは、単独または組み合わせて、アルキルエーテル基を意味し、アルキルは、下記のように定義される。適したアルキルエーテル基の例は、メトキシ、エトキシ、n−プロポキシ、イソプロポキシ、n−ブトキシ、iso−ブトキシ、sec−ブトキシ、tert−ブトキシ等を含む。
本明細書において、「アルキル」とは、単独または組み合わせて、1〜20の炭素原子を含む直鎖または分枝鎖アルキル基を意味する。特定の実施形態において、該アルキルは、1つ〜10の炭素原子を含む。更なる実施形態において、該アルキルは、1つ〜6つの炭素原子を含む。アルキル基は、本明細書に定義されるように、任意に置換してよい。アルキル基の例は、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ペンチル、iso−アミル、ヘキシル、オクチル、ノイル等を含む。本明細書において、「アルキレン」とは、単独または組み合わせて、メチレン(-CH-)等の2つ以上の位置で結合される直鎖または分枝鎖飽和炭化水素から誘導される飽和脂肪族基を意味する。特に指定のない限り、「アルキル」は、「アルキレン」基を含んでよい。
本明細書において、「アルキルアミノ」とは、単独または組み合わせて、アミノ基を介して親分子に結合するアルキル基を意味する。適したアルキルアミノ基は、モノ−またはジアルキル化された、形成基、例えば、N−メチルアミノ、N−エチルアミノ、N,N−ジメチルアミノ、N,N−エチルメチルアミノ等であってよい。
本明細書において、「アルキリデン」とは、単独または組み合わせて、炭素−炭素二重結合の1つの炭素原子が、アルケニル基が結合する部分に属するアルケニル基を意味する。
本明細書において、「アルキルチオ」とは、単独または組み合わせて、アルキルチオエーテル(R-S-)基を意味し、アルキルは、上記のように定義され、該硫黄は単独で、または二重に酸化されてよい。適したアルキルチオエーテル基の例は、メチルチオ、エチルチオ、n−プロピルチオ、イソプロピルチオ、n−ブチルチオ、iso−ブチルチオ、sec−ブチルチオ、tert−ブチルチオ、メタンスルホニル、エタンスルフィニル等を含む。
本明細書において、「アルキニル」とは、単独または組み合わせて、1つ以上の三重結合を有し、2〜20の炭素原子を含む直鎖または分枝鎖炭化水素基を意味する。特定の実施形態において、該アルキニルは、2つ〜6つの炭素原子を含む。更なる実施形態において、該アルキニルは、2つ〜4つの炭素原子を含む。「アルキニレン」とは、エチニレン(-C:::C-,-C≡C-)等の2つの位置で結合される炭素−炭素三重結合を意味する。アルキニル基の例は、エチニル、プロピニル、ヒドロキシプロピニル、ブチン−1−イル、ブチン−2−イル、ペンチン−1−イル、3−メチルブチン−1−イル、ヘキシン−2−イル等を含む。特に指定のない限り、「アルキニル」は、「アルキニレン」基を含んでよい。
本明細書において、「アミド」および「カルバモイル」とは、単独または組み合わせて、カルボニル基を介して親分子に結合する下記に記載のアミノ基か、またはその逆であるものを意味する。本明細書において、「C-アミド」とは、単独または組み合わせて、本明細書に定義されるRを有する-C(=O)−NR基を意味する。本明細書において、「N-アミド」とは、単独または組み合わせて、本明細書に定義されるRを有するRC(=O)NH-基を意味する。本明細書において、「アシルアミノ」とは、単独または組み合わせて、アミノ基を介して親部分に結合されるアシル基を包含する。「アシルアミノ」基の例は、アセチルアミノ(CHC(O)NH-)である。
本明細書において、「アミノ」とは、単独または組み合わせて、−NRRを意味し、RおよびR’は独立して、水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、アシル、ヘテロアルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、およびヘテロシクロアルキルから選択され、それらのいずれもそれら自体任意に置換されてよい。更にRおよびR’は一緒になってヘテロシクロアルキルを形成していてもよく、そのいずれかが任意に置換されていてもよい。
本明細書において、「アミノ酸」とは、単独または組み合わせて、親分子部分に結合してN末端またはC末端アミノ酸のいずれかを与えてもよい-NHCHRC(O)O−基を意味し、Rは独立して、水素、アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アミノアルキル、アミド、アミドアルキル、カルボキシル、カルボキシアルキル、グアニジンアルキル、ヒドロキシル、チオール、およびチオアルキルから選択され、そのいずれも、それ自体が任意に置換されていてもよい。本明細書で用いられるC末端は、単独または組み合わせて、親分子部分がアミノ酸にアミノ基で結合して本明細書に記載されたアミドを与え、未結合のカルボキシル基とともに末端カルボキシル基または対応するカルボキシラート陰イオンを生じることを意味する。本明細書で用いられるN末端は、単独または組み合わせて、親分子部分がアミノ酸にカルボキシル基で結合して本明細書に記載されたエステルを与え、未結合のアミノ基とともに末端第二級アミンまたは対応するアンモニウム陽イオンを生じることを意味する。言い換えれば、C末端は−NHCHRC(O)OHまたは−NHCHRC(O)Oを意味し、N末端はHNCHRC(O)O−またはHCHRC(O)O−を意味する。
本明細書において、「アリール」とは、単独または組み合わせて、1つ、2つ、または3つの環を含む炭素環式芳香族系を意味し、そのような多環系は、縮合していてもよい。「アリール」とは、フェニル、ナフチル、アントラセニルおよびフェナントリル等の芳香族基を包含する。
本明細書において、「アリールアルケニル」または「アラルケニル」とは、単独または組み合わせて、アルケニル基を介して親分子に結合するアリール基を意味する。
本明細書において、「アリールアルコキシ」または「アラルコキシ」とは、単独または組み合わせて、アルコキシ基を介して親分子に結合するアリール基を意味する。
本明細書において、「アリールアルキル」または「アラルキル」とは、単独または組み合わせて、アルキル基を介して親分子に結合するアリール基を意味する。
本明細書において、「アリールアルキニル」または「アラルキニル」とは、単独または組み合わせて、アルキニル基を介して親分子に結合するアリール基を意味する。
本明細書において、「アリールアルカノイル」または「アラルカノイル」または「アロイル」とは、単独または組み合わせて、ベンゾイル、ナフトイル、フェニルアセチル、3−フェニルプロピオニル(ヒドロシンナモイル)、4−フェニルブチリル、(2−ナフチル)アセチル、4−クロロヒドロシンナモイル等のアリール置換されたアルカンカルボン酸から誘導されるアシル基を意味する。
本明細書において、「アリールオキシ」とは、単独または組み合わせて、オキシを介して親分子に結合するアリール基を意味する。
本明細書において、「ベンゾ」および「ベンズ」とは、単独または組み合わせて、ベンゼンから誘導される2価の基C=を意味する。例は、ベンゾチオフェンおよびベンズイミダゾールを含む。
本明細書において、「カルバメート」とは、単独または組み合わせて、カルバミン酸のエステル(-NHCOO-)を意味し、本明細書に定義されるように、窒素または酸末端のいずれかから親分子の一部に結合する、または任意に置換してよい。
本明細書において、「O−カルバミル」とは、単独または組み合わせて、本明細書に定義されるRおよびR’を有する-OC(O)NRR’基を意味する。
本明細書において、「N-カルバミル」とは、単独または組み合わせて、本明細書に定義されるRおよびR’を有するROC(O)NR’-基を意味する。
本明細書において、「カルボニル」は、単独の場合、ホルミル[-C(O)H]を含み、組み合わせる場合、-C(O)-基である。
本明細書において、「カルボキシル」または「カルボキシ」とは、-C(O)OH、またはカルボン酸塩にあるような対応する「カルボキシラート」陰イオンを意味する。「O-カルボキシ」基は、RC(O)O-基を意味し、Rは、本書で記載の通りである。「C-カルボキシ」基は、-C(O)OR基を意味し、Rは、本書で記載の通りである。
本明細書において、「シアノ」とは、単独または組み合わせて、-CNを意味する。
本明細書において、「シクロアルキル」、または別の用語、「炭素環」とは、単独または組み合わせて、飽和された、または部分的に飽和された単環式、二環式、または三環式アルキル基を意味し、各環状部分は、3〜12の炭素原子の環員を含み、任意で、下記に定義されるように任意に置換されるベンゾ縮合系であってよい。特定の実施形態において、該シクロアルキルは、5つ〜7つの炭素原子を含む。このようなシクロアルキル基の例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、テトラヒドロナフチル、インダニル、オクタヒドロナフチル、2,3−ジヒドロ−1H−インデニル、アダマンチル等を含む。本明細書において、「二環式」および「三環式」は、デカヒドロナフタレン、オクタヒドロナフタレン、ならびに、多環(多中心)飽和型または部分不飽和型等の双方の縮合環系を含むことを意図する。異性体の後者の型は、一般に、ビシクロ[1,1,1]ペンタン、カンファー、アダマンタン、およびビシクロ[3,2,1]オクタンにより例示される。
本明細書において、「エステル」とは、単独または組み合わせて、炭素原子において結合した2つの部分を架橋するカルボキシ基を意味する。
本明細書において、「エーテル」とは、単独または組み合わせて、炭素原子において結合した2つの部分を架橋するオキシ基を意味する。
本明細書において、「グアニジン」は、単独または組み合わせて、−NHC(=NH)NHまたは対応するグアニジニウム陽イオンを意味する。
本明細書において、「ハロ」、または「ハロゲン」とは、単独または組み合わせて、フッ素、塩素、臭素、またはヨウ素を意味する。
本明細書において、「ハロアルコキシ」とは、単独または組み合わせて、酸素原子を介して親分子に結合するハロアルキル基を意味する。
本明細書において、「ハロアルキル」とは、単独または組み合わせて、本書に定義される意味を有するアルキル基で、1つ以上の水素原子をハロゲンと置換したものを意味する。特に、モノハロアルキル、ジハロアルキルおよびポリハロアルキル基を包含する。例えば、モノハロアルキル基は、基内に、ヨード、ブロモ、クロロまたはフルオロ原子を有してよい。ジハロおよびポリハロアルキル基は、2つ以上の同一のハロ原子または異なるハロ基の組み合わせを有してよい。ハロアルキル基の例は、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、クロロメチル、ジクロロメチル、トリクロロメチル、ペンタフルオロエチル、ヘプタフルオロプロピル、ジフルオロクロロメチル、ジクロロフルオロメチル、ジフルオロエチル、ジフルオロプロピル、ジクロロエチル、およびジクロロプロピルを含む。「ハロアルキレン」とは、2つ以上の位置で結合されるハロアルキル基を意味する。例は、フルオロメチレン(-CFH-)、ジフルオロメチレン(-CF-)、クロロメチレン(-CHCl-)等を含む。
本明細書において、「ヘテロアルキル」とは、単独または組み合わせて、安定した直鎖または分枝鎖、または環状炭化水素基、またはその組み合わせを意味し、完全飽和であるまたは不飽和度1〜3を含み、規定数の炭素原子、ならびにO、N、およびSから選択される1つ〜3つのヘテロ原子からなり、窒素および硫黄原子を任意に酸化してもよく、窒素ヘテロ原子を任意に四級化してよい。ヘテロ原子O、NおよびSはヘテロアルキル基のいかなる内部位置で置いてよい。最大2つのヘテロ原子が、例えば、−CH−NH−OCHのように連続してよい。
本明細書において、「ヘテロアリール」とは、単独または組み合わせて、3員〜7員の不飽和のヘテロ単環、または縮合された単環、二環、もしくは三環系を意味し、その中の少なくとも1つの縮合環は芳香族であり、O、S、およびNから選択される原子を少なくとも1つ含む。特定の実施形態において、該ヘテロアリールは、5つ〜7つの炭素原子を含む。また、該用語は、複素環がアリール環と縮合し、ヘテロアリール環がその他のヘテロアリール環と縮合し、そのヘテロアリール環がヘテロシクロアルキル環と縮合するか、またはヘテロアリール環がシクロアルキル環と縮合する、縮合多環基を包含する。ヘテロアリール基の例は、ピロリル、ピロリニル、イミダゾイル、ピラゾイル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアゾリル、ピラニル、フリル、チエニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾニル、チアジアゾニル、イソチアゾリル、インドイル、イソインドイル、インドリジニル、ベンゾイミダゾリル、キノリル、イソキノリル、キノキサリニル、キナゾリニル、インダゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾジオキソリル、ベンゾピラニル、ベンゾオキサゾリル、ベンズオキサジアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、クロモニル、クマリニル、ベンゾピラニル、テトラヒドロキノリニル、テトラゾロピリダジニル、テトラヒドロイソキノリニル、チエノピリジニル、フロピリジニル、ピロロピリジニル等を含む。典型的な三環式複素環基は、カルバゾリル、ベンジドリル、フェナントロリニル、ジベンゾフラニル、アクリジニル、フェナントリジニル、キサンテニル等を含む。
本明細書において、「ヘテロシクロアルキル」および同義で使用する「ヘテロ環」とはそれぞれ、単独または組み合わせて、環員として少なくとも1つのヘテロ原子を含む飽和、部分的に不飽和、または完全不飽和の単環式、二環式、または三環式複素環基を意味し、各該ヘテロ原子は独立して、窒素、酸素、および硫黄から選択される。特定の実施形態において、該ヘテロシクロアルキルは、環員として1つ〜4つのヘテロ原子を含むことができる。更なる実施形態において、該ヘテロシクロアルキルは、環員として1つ〜2つのヘテロ原子を含むことができる。特定の実施形態において、該ヘテロシクロアルキルは、各環に3環員〜8環員を含むことができる。更なる実施形態において、該ヘテロシクロアルキルは、各環に3環員〜7環員を含むことができる。更なる実施形態において、該ヘテロシクロアルキルは、各環に5環員〜6環員を含むことができる。「ヘテロシクロアルキル」および「ヘテロ環」は、スルホン、スルホキシド、第3級窒素環員のN−酸化物、炭素環縮合およびベンゾ縮合環系を含むことを意図し、更にまた、両方の用語は、ヘテロ環が本明細書に定義されるアリール基、または追加のヘテロ環基に縮合される。複素環基の例は、アジリジニル、アゼチジニル、1,3−ベンゾジオキソリル、ジヒドロイソインドリル、ジヒドロイソキノリニル、ジヒドロシンノリニル、ジヒドロベンゾジオキシニル、ジヒドロ[1,3]オキサゾロ[4,5−b]ピリジニル、ベンゾチアゾリル、ジヒドロインドリル、ジヒドロピリジリル、1,3−ジオキサニル、1,4−ジオキサニル、1,3−ジオキソラニル、イソインドリニル、モルホリニル、ピペラジニル、メチルピペラジニル、N−メチルピペラジニル、ピロリジニル、テトラヒドロピリジニル、ピペリジニル、チオモルホリニル、ジアゼパニル等を含む。複素環基は、特に禁止されない限り、任意に置換してよい。
本明細書において、「ヒドラジニル」とは、単独または組み合わせて、単結合、すなわち、-N-N-により結合される2つのアミノ基を意味する。
本明細書において、「ヒドロキシ」とは、単独または組み合わせて、-OHを意味する。
本明細書において、「ヒドロキシアルキル」とは、単独または組み合わせて、アルキル基を介して親分子に結合するヒドロキシ基を意味する。
本明細書において、「ヒドロキサム酸」とは、単独または組み合わせて、−C(=O)NHOHを意味し、その親分子部分は炭素原子によってヒドロキサム酸基に結合している。
本明細書において、「イミノ」とは、単独または組み合わせて、=N-を意味する。
本明細書において、「イミノヒドロキシ」とは、単独または組み合わせて、=N(OH)および=N-O-を意味する。
語句「主鎖における」とは、本明細書に開示された式の任意の1つの化合物への基の結合点から開始する炭素原子の最長の接触または隣接する鎖を意味する。
「イソシアナート」とは、-NCO基を意味する。
「イソチオシアナト」とは、-NCS基を意味する。
「原子からなる直鎖」とは、炭素、窒素、酸素および硫黄から独立して選択される原子の最長の直鎖を意味する。
本明細書において、「低級」とは、単独または組み合わせて、他に特に定義がない限り、1つ〜6つの炭素原子を含むことを意味する。
本明細書において、「低級アリール」とは、単独または組み合わせて、フェニルまたはナフチルを意味し、提供されたとおり任意に置換されていてもよい。
本明細書において、「低級ヘテロアリール」とは、単独または組み合わせて、1)5つもしくは6つの環員を含み、そのうち1つ〜4つの前記環員がO、S、およびNから選択されるヘテロ原子でもよい単環式ヘテロアリール、または2)縮合環のそれぞれが5つもしくは6つの環員を含み、O、S、およびNから選択される1〜4の間のヘテロ原子を含む二環式ヘテロアリール、のいずれかを意味する。
本明細書において、「低級シクロアルキル」とは、単独または組み合わせて、3つ〜6つの間の環員を有する単環式シクロアルキルを意味する。低級シクロアルキルは、不飽和型でもよい。低級シクロアルキルの例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、およびシクロヘキシルを含む。
本明細書において、「低級ヘテロシクロアルキル」とは、単独または組み合わせて、3つ〜6つの間の環員を有し、そのうち1つ〜4つの間の前記環員がO、S、およびNから選択されるヘテロ原子であってもよい単環式ヘテロシクロアルキルを意味する。低級ヘテロシクロアルキルの例は、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、およびモルホリニルを含む。低級ヘテロシクロアルキルは、不飽和型であってもよい。
本明細書において、「低級アミノ」とは、単独または組み合わせて、−NRR’を意味し、RおよびR’は独立して、水素、低級アルキル、および低級ヘテロアルキルから選択され、そのいずれかは任意に置換されていてもよい。更に低級アミノ基のRおよびR’は、一緒になって5または6員ヘテロシクロアルキルを形成していてもよく、そのいずれかは任意に置換されていてもよい。
本明細書において、「メルカプチル」とは、単独または組み合わせて、RS-基を意味し、Rは、本明細書に定義されるとおりである。
本明細書において、「ニトロ」とは、単独または組み合わせて、-NOを意味する。
本明細書において、「オキシ」または「オキサ」とは、単独または組み合わせて、-O-を意味する。
本明細書において、「オキソ」とは、単独または組み合わせて、=Oを意味する。
「ペルハロアルコキシ」とは、すべての水素原子がハロゲン原子で置換されるアルコキシ基を意味する。
本明細書において、「ペルハロアルキル」とは、単独または組み合わせて、すべての水素原子がハロゲン原子で置換されるアルキル基を意味する。
本明細書において、「ホスホナート」とは、単独または組み合わせて、−P(=O)(OR)基を意味し、Rは、アルキルおよびアリールから選択される。本明細書において、「ホスホン酸」とは、単独または組み合わせて、−P(=O)(OH)基を意味する。
本明細書において、「ホスホルアミド」とは、単独または組み合わせて、−P(=O)(NR)基を意味し、Rは、本明細書に定義されたとおりである。
本明細書において、「スルホナート」、「スルホン酸」、および「スルホニック」とは、単独または組み合わせて、スルホン酸が塩生成に使用される際の、-SOH基およびその陰イオンを意味する。
本明細書において、「スルファニル」とは、単独または組み合わせて、-S-を意味する。
本明細書において、「スルフィニル」とは、単独または組み合わせて、-S(O)-を意味する。
本明細書において、「スルホニル」とは、単独または組み合わせて、-S(O)-を意味する。
「N-スルホンアミド」とは、本明細書に定義されるRおよびR’を有するRS(=O)NR’-基を意味する。
「S-スルホンアミド」とは、本明細書に定義されるRおよびR’を有する-S(=O)NRR’基を意味する。
本明細書において、「チア」および「チオ」とは、単独または組み合わせて、S-基、または酸素を硫黄と置換される-エーテルを意味する。チオ基の酸化誘導体、すなわち、スルフィニルおよびスルホニルは、チアおよびチオの定義に含まれる。
本明細書において、「チオール」とは、単独または組み合わせて、-SH基を意味する。
本明細書において、「チオカルボニル」とは、単独の場合、チオホルミル-C(S)Hを含み、組み合わせる場合、-C(S)-基である。
「N-チオカルバミル」とは、本明細書に定義されるRおよびR’を有するROC(S)NR’−基を意味する。
「O-チオカルバミル」とは、本明細書に定義されるRおよびR’を有する−OC(S)NRR’基を意味する。
「チオシアナト」とは、-CNS基を意味する。
「トリハロメトキシ」とは、XCO-基を意味し、Xは、ハロゲンである。
複合構造基を説明するために、本明細書のいかなる定義も、いかなる他の定義とも組み合わせて使用することができる。慣例により、いかなるこのような定義の最後尾の元素は、親部分に結合するものである。例えば、複合基アルキルアミドは、アミド基を介して親分子に結合するアルキル基を示し、アルコキシアルキルとは、アルキル基を介して親分子に結合するアルコキシ基を示す。
基が「空白」であると定義される場合、該基が不在であることを意味する。-(CHのG、GおよびGのうちのいずれか1つ以上が、「空白」と指定された場合、前記基は、内部の位置を占有する場合(GおよびGと同様)には結合に縮合しており、または末端位置を占有する場合(Gと同様)には存在しない。したがって例えばGおよびGが両者とも空白である場合、-(CHは、-(CHに縮合している。GおよびGが両者とも空白である場合、-(CHは、-(CHに縮合している。同様にGおよびGが両者とも空白である場合、-(CHは、-(CHに縮合している。sが0であると指定された場合、-(CHの(CH部分は、OをGにつなぐ結合に崩壊している。G、G、およびGのそれぞれは、同時に空白を意味せず、G、G、およびGの2つだけが一度に空白であってもよい。
「任意に置換された」とは、その後に続く基が置換され得る、または非置換であり得ることを意味する。置換される場合、「任意に置換された」基の置換基は、以下の群、または特定の指定された組の群から独立して選択される1つ以上の置換基を、単独または組み合わせて、制限なく含み得る。低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、低級アルカノイル、低級ヘテロアルキル、低級ヘテロシクロアルキル、低級ハロアルキル、低級ハロアルケニル、低級ハロアルキニル、低級ペルハロアルキル、低級ペルハロアルコキシ、低級シクロアルキル、フェニル、アリール、アリールオキシ、低級アルコキシ、低級ハロアルコキシ、オキソ、低級アシルオキシ、カルボニル、カルボキシル、低級アルキルカルボニル、低級カルボキシエステル、低級カルボキシアミド、シアノ、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、低級アルキルアミノ、アリールアミノ、アミド、ニトロ、チオール、低級アルキルチオ、低級ハロアルキルチオ、低級ペルハロアルキルチオ、アリールチオ、スルホン酸塩、スルホン酸、三置換シリル、N、SH、SCH、C(O)CH、COCH、COH、ピリジニル、チオフェン、フラニル、低級カルバメート、および低級尿素。2つの置換基は一緒に結合され、0〜3のヘテロ原子からなる、縮合された5、6、または7員の炭素環もしくは複素環を形成することができ、例えば、メチレンジオキシまたはエチレンジオキシを形成する。任意に置換される基は、非置換であるか(例えば、−CHCH)、完全に置換されるか(例えば、−CFCF)、一置換であるか(例えば、−CHCHF)、または完全置換と一置換との間のいかなるレベルでも置換され得る(例えば、−CHCF)。置換基が、置換に関して限定なしで述べられる場合、置換および非置換形の両方が包含される。置換基が「置換された」と限定される場合、置換形が明確に意図される。更に、特定部分への異なる組の任意の置換基は、必要に応じて定義され得て、これらの場合では、任意の置換は、定義では、「で任意に置換された」という語句の直前にくることが多い。
単独で、数指定なしで記載されるRまたはR’とは、他に特に定義がない限り、水素、アルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロシクロアルキルから選択される部分を意味し、それらはいずれも任意に置換され得る。そのようなRおよびR’基は、本明細書に定義されるように、任意に置換されると理解されるべきである。R基が数指定を有するかどうかにかかわらず、R、R’、およびn=(1、2、3、…n)であるRを含む、すべてのR基、すべての置換基、およびすべての用語は、群からの選択に関して、他のすべてから独立していると理解されるべきである。いかなる変数、置換基、または用語(例えば、アリール、ヘテロ環、R等)が、式または包括的構造において複数回出現する場合、各出現におけるその定義は、他のすべての出現における定義から独立している。特定の基が、記載の通り、親分子に結合し得るか、いずれの末端からの一連の構成要素内の位置を占め得ることを、当業者は更に認識するであろう。従って、ほんの一例として、−C(O)N(R)−等の非対称基は、炭素または窒素のいずれかにおいて、親部分に結合し得る。
不斉中心が、本明細書に開示された化合物中に存在する。これらの中心は、キラル炭素原子周囲の置換基の配置に応じて、記号「R」または「S」で表される。本発明が、d異性体およびl異性体に加えて、ジアステレオマー体、鏡像異性体、およびエピマー体を含むすべての立体化学的異性体、およびそれらの組み合わせを包含することは、理解されるべきである。化合物の個々の立体異性体は、キラル中心を含む市販の出発物質から、または鏡像異性体生成物の混合物の調製、続いてジアステレオマーの混合物への変換等の分離、続いて分離もしくは再結晶化、クロマトグラフ法、キラルクロマトグラフィーカラム上での鏡像異性体の直接分離、または当技術分野で既知である他の任意の適切な方法により、合成により調製し得る。特定の立体化学の出発化合物は、市販されているか、あるいは当技術分野で既知の技術により製造および分解され得る。更に、本明細書に開示された化合物は、幾何異性体として存在してもよい。本発明は、すべてのシス、トランス、シン、アンチ、エントゲーゲン(E)、およびツザンメン(Z)異性体、ならびにそれらの適切な混合物を含む。更に、化合物は、互変異性体として存在してもよく、すべての互変異性体が、本発明により提供される。更に、本明細書に開示された化合物は、非溶媒和形態、ならびに水、エタノール等の薬学的に許容できる溶媒による溶媒和形態で存在し得る。一般に溶媒和形態は、非溶媒和形態と同等であると見なされる。
「結合」とは、結合により連結する原子が、より大きい基礎構造の一部であると見なされる場合の、2つの原子間、または2つの部分間の共有結合を意味する。結合は、特記されない限り、一重、二重、または三重であり得る。分子の図面内の2つの原子間の点線は、追加の結合が、その位置に存在するか、あるいはしない場合があることを示す。
本明細書で使用される「疾病」とは、すべてが、正常な機能を損ない、一般的に目立った徴候および症状によって発現され、ヒトまたは動物の寿命または生活の質を低下させる、ヒトまたは動物の身体またはその一部分の異常な状態を示す意味で、「疾患」および「病状」(condition)(医学的症状という意味で用いられる)という用語と概して同意語であり、同じ意味で使用されるように意図される。
「併用療法」とは、本開示に記載される、治療的病状または疾患を治療するための、2つ以上の治療薬の投与を意味する。そのような投与は、一定比率の有効成分を有する単一のカプセル中、または各有効成分に対して複数の個別のカプセル中等、実質的に同時の方法でのこれらの治療薬の同時投与を包含する。更に、そのような投与は、連続的な方法での各種類の治療薬の使用も包含する。いずれの場合でも、治療計画は、本明細書に記載される病状または疾患の治療において、複合薬の有益な効果を提供する。
「PDE4阻害剤」は、概して後述されるPDE4分析で測定される際、約100μM以下、およびより一般的には約50μM以下の、PDE4活性に対するIC50を示す化合物を意味するために、本明細書で使用される。「IC50」は、最大レベルの半分まで酵素(例えば、PDE4)の活性を減少させる、阻害剤のその濃度である。本発明の特定の代表的な化合物は、PDE4に対する阻害を示すことがわかっている。本明細書に記載されるPDE4分析で測定される際、特定の実施形態において、化合物は、約10μM以下のPDE4に対するIC50を示し、更なる実施形態において、化合物は、約5μM以下のPDE4に対するIC50を示し、更に別の実施形態において、化合物は、約1μM以下のPDE4に対するIC50を示す。更に別の実施形態において、化合物は、約200nM以下のPDE4に対するIC50を示す。
「治療有効」とは、疾病または疾患の治療に使用される有効成分の量を限定するように意図される。この量は、該疾病または疾患を緩和あるいは除去する目的を達成する。
「治療的に許容できる」は、過度の毒性、刺激、およびアレルギー反応なしで、患者の組織と接触する使用に好適で、妥当な効果対リスク比に見合い、それらの使用目的に対して効果的であるそれらの化合物(または塩、プロドラッグ、互変異性体、双性イオン形態等)を意味する。
本明細書で使用される、患者の「治療」という言及は、予防を含むように意図される。「患者」とは、ヒトを含むすべての哺乳類を意味する。患者の例としては、ヒト、ウシ、イヌ、ネコ、ヤギ、ヒツジ、ブタ、およびウサギが挙げられる。好ましくは、患者はヒトである。
「プロドラッグ」とは、生体内でより活性化される化合物を意味する。本明細書に開示された特定の化合物は、Hydrolysis in Drug and prodrug Metabolism:Chemistry,Biochemistry,and Enzymology(Testa,Bernard and Mayer,Joachim M.Wiley−VHCA,Zurich,Switzerland 2003)に記載されるようなプロドラッグとしても存在し得る。本明細書に記載される化合物のプロドラッグは、生理学的条件下で化学変化を容易に受けて、その化合物を提供する、該化合物の、構造的に変化した形態である。更に、プロドラッグは、生体外環境における化学的または生化学的方法により、該化合物に変換され得る。例えば、プロドラッグは、好適な酵素または化学試薬を用いた経皮パッチリザーバ内に配置されると、化合物へとゆっくり変換され得る。プロドラッグは、場合によっては、化合物または親薬物よりも投与が容易であり得るため、有用な場合が多い。例えば、それらは、親薬物がそうではない一方で、経口投与により体内に吸収され利用され得る。プロドラッグは、また、親薬物に比べて、医薬組成物への改善された溶解度を有し得る。プロドラッグの加水分解または酸化的活性化に依存する誘導体等、幅広い種類のプロドラッグ誘導体が、当技術分野で既知である。プロドラッグの無制限の例は、エステル(「プロドラッグ」)として投与されるが、次に、活性体であるカルボン酸に代謝的に加水分解される化合物である。更なる例は、化合物のペプチジル誘導体を含む。
本明細書に開示された化合物は、治療的に許容できる塩として存在し得る。本発明は、酸付加塩を含む、塩の形態の上記に挙げた化合物を含む。好適な塩は、有機および無機酸の両方で形成される塩を含む。そのような酸付加塩は、通常、薬学的に許容できる。しかしながら、薬学的に許容できない塩の塩は、該化合物の調製および精製に有用となり得る。塩基付加塩もまた、形成され薬学的に許容され得る。塩の調製および選択に関する更に詳しい考察については、Pharmaceutical Salts:Properties,Selection,and Use(Stahl,P.Heinrich.Wiley−VCHA,Zurich,Switzerland,2002)を参照。
本明細書で用いられる、「治療的に許容できる塩」とは、本明細書に定義されるように水溶性または油溶性または分散性であり、本明細書に定義されたとおり治療的に許容できる、本明細書に開示された化合物の塩または双性イオン形態を表す。塩は、遊離塩基の形態の適切な化合物を、好適な酸と反応させることにより、化合物の最終分離および精製の間、もしくは別個に調製され得る。代表的な酸付加塩として、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、L−アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホナート(ベシレート)、重硫酸塩、酪酸塩、カンホラート、カンファースルホン酸塩、クエン酸塩、ジグルコン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、ゲンチシン酸塩、グルタル酸塩、グリセロリン酸塩、グリコール酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、馬尿酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、2−ヒドロキシエタンスルホン酸塩(イセチオン酸)、乳酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、DL−マンデル酸、メシチレンスルホン酸塩、メタンスルホン酸塩、ナフチレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、2−ナフタレンスルホン酸塩、シュウ酸塩、パモ酸塩、ペクチナート、過硫酸塩、3−フェニルプロプリオネート(phenylproprionate)、ホスホン酸、ピクリン酸塩、ピバリン酸塩、プロピオナート、ピログルタミン酸塩、コハク酸塩、スルホン酸塩、酒石酸塩、L−酒石酸塩、トリクロロ酢酸、トリフルオロ酢酸塩、リン酸、グルタミン酸塩、重炭酸塩、パラトルエンスルホン酸塩(p−トシレート)、およびウンデカン酸塩が挙げられる。また、本明細書に開示された化合物中の塩基性基は、塩化、臭化およびヨウ化メチル、エチル、プロピルおよびブチル、硫酸ジメチル、ジエチル、ジブチルおよびジアミル、塩化、臭化およびヨウ化デシル、ラウリル、ミリスチルおよびステリル、ならびに臭化ベンジルおよびフェネチルで四級化される。治療的に許容できる付加塩を形成するために用いられ得る酸の例として、塩酸、臭化水素酸、硫酸、およびリン酸等の無機酸、ならびにシュウ酸、マレイン酸、コハク酸、およびクエン酸等の有機酸が挙げられる。また塩は、化合物のアルカリ金属またはアルカリ土類イオンとの配位により形成され得る。従って、本発明は、本明細書に開示された化合物のナトリウム、カリウム、マグネシウム、およびカルシウム塩等を考察する。
塩基付加塩は、カルボキシ基と、金属陽イオンの水酸化物、炭酸塩、または重炭酸塩等の好適な塩基との、あるいはアンモニアもしくは有機第1級、第2級、または第3級アミンとの反応により、化合物の最終分離および精製の間、調製され得る。治療的に許容できる塩の陽イオンは、リチウム、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、およびアルミニウム、ならびにアンモニウム、テトラメチルアンモニウム、テトラエチルアンモニウム、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ジエチルアミン、エチルアミン、トリブチルアミン、ピリジン、N,N−ジメチルアニリン、N−メチルピペリジン、N−メチルモルホリン、ジシクロヘキシルアミン、プロカイン、ジベンジルアミン、N,N−ジベンジルフェネチルアミン、1−エフェンアミン、およびN,N’−ジベンジルエチレンジアミン等の無毒性第4級アミンを含む。塩基付加塩の形成に有用な、他の代表的な有機アミンは、エチレンジアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、ピペリジン、およびピペラジンを含む。
化合物の塩は、遊離塩基の形態の適切な化合物と適切な酸との反応により生成することができる。
本発明の化合物を、化学原料として、そのまま投与することが可能となり得るが、医薬製剤(「医薬組成物」と同等)としてそれらを提供することも可能である。従って、本明細書に開示された特定の化合物の1つ以上、またはその1つ以上の薬学的に許容できる塩、エステル、プロドラッグ、アミド、または溶媒和物を、その1つ以上の薬学的に許容できる担体、および任意に1つ以上の他の治療成分とともに含む製剤処方を、本明細書に提供する。担体は、製剤の他の成分と混合可能であり、その服用者に悪影響を与えないという意味において、「許容可能」でなければならない。適切な製剤は、選択される投与経路によって決定される。周知の技術、担体、および賦形剤のいずれも、当技術分野において、例えば、Remington’s Pharmaceutical Sciencesにおいて、好適であり、かつ理解されるように、使用され得る。本明細書に開示された医薬組成物は、例えば、従来の混合、溶解、粒状化、糖衣錠形成、粉末化、乳化、カプセル化、封入、または圧縮プロセスを用いて、当技術分野で既知のいかなる方法でも製造され得る。
製剤は、経口、非経口(皮下、皮内、筋肉、静脈内、関節内、および髄内を含む)、腹腔内、経粘膜、経皮、直腸、および局所(皮膚、口腔、舌下、および眼内を含む)投与に好適な製剤を含むが、最適な経路は、例えば、服用者の病状および疾患によって決定され得る。製剤は、単位用量形態で便利に提供され得て、かつ薬学の技術分野で周知の方法のいずれによっても調製され得る。典型的に、これらの方法は、本発明の化合物、またはその薬学的に許容できる塩、エステル、アミド、プロドラッグ、または溶媒和物(「有効成分」)を、1つ以上の副成分を構成する担体と会合させるステップを含む。概して、製剤は、有効成分を、液体担体もくしは微粉固体担体、または両方と均一かつ密接に会合させ、次に、必要であれば、製品を望ましい剤形に仕上げることにより、調製される。
経口投与に好適な本明細書に開示された製剤は、カプセル、カシェ剤、または錠剤等の個別の単位として提供され得て、それぞれは、粉末もしくは顆粒として、水溶液もしくは非水溶液中の溶液もしくは懸濁として、または水中油型乳濁液もしくは油中水乳濁液として、所定量の有効成分を含む。また有効成分は、ボーラス、舐剤、またはペーストとして提供され得る。
経口で使用され得る医薬製剤は、錠剤、ゼラチン製のプッシュフィットカプセル、ならびにゼラチン、およびグリセロールもしくはソルビトール等の可塑剤製のソフトシールドカプセルを含む。錠剤は、任意に1つ以上の副成分とともに、圧縮または成形により製造され得る。圧縮錠は、任意に結合剤、不活性希釈剤、または潤滑剤、界面活性剤もしくは分散剤と混合される、粉末または顆粒等の流動性のよい形態での有効成分を、好適な機械で圧縮することにより調製され得る。成形打錠は、不活性液体希釈剤で湿潤化された粉末化合物の混合物を、好適な機械で成形することにより製造され得る。錠剤は、任意にコーティングまたは分割され得て、かつその中の有効成分の持続または制御放出を提供するように製剤化され得る。経口投与のためのすべての製剤は、そのような投与に好適な用量であるべきである。プッシュフィットカプセルは、乳糖等の充填剤、スターチ等の結合剤、および/またはタルクもしくはステアリン酸マグネシウム等の潤滑剤、ならびに任意に安定剤との混合剤中に、有効成分を含み得る。ソフトカプセルでは、活性化合物は、脂肪油、流動パラフィン、または液体ポリエチレングリコール等の、好適な液体に溶解または懸濁され得る。更に、安定剤が添加される場合がある。糖衣錠コアは、好適なコーティングで提供される。この目的で、濃縮糖溶液が使用され得て、アラビアガム、タルク、ポリビニルピロリドン、カルボポルゲル、ポリエチレングリコール、および/または二酸化チタン、ラツカー溶液、および好適な有機溶媒または溶媒混合液を任意に含み得る。識別、または活性化合物投与量の異なる組み合わせを特徴付けるために、染料または色素は、錠剤または糖衣剤コーティングに添加され得る。
該化合物は、注射による、例えば、ボーラス注射または連続注入による非経口投与のために製剤化され得る。注射のための製剤は、例えば、防腐剤を添加したアンプルまたは反復投与容器中で、単位用量形態で提供され得る。組成物は、油性または水性媒体中の懸濁剤、液剤または乳剤等の形態を取り得て、懸濁化剤、安定化剤および/または分散剤等の製剤化剤を含み得る。製剤は、単回投与または反復投与容器、例えば、密封アンプルおよびバイアルで提供され得て、使用直前に、滅菌液体担体、例えば、塩性または滅菌の発熱物質を含有しない水の添加のみを必要とする、粉末形態またはフリーズドライ(凍結乾燥)状態で保存され得る。即席注射溶液および懸濁液は、前述の種類の滅菌粉末、顆粒および錠剤から調製され得る。
非経口投与のための製剤は、酸化防止剤、緩衝剤、静菌薬、および対象とする服用者の血液と等張の処方を提供する溶質を含み得る、活性化合物の水性および非水性(油性)滅菌注射液、ならびに懸濁剤および増粘剤を含み得る、水性および非水性滅菌懸濁液を含む。好適な親油性溶媒または媒体は、ゴマ油等の脂肪油、またはオレイン酸エチルもしくはトリグリセライド等の合成脂肪酸エステル、またはリポソームを含む。水性注射懸濁液は、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、ソルビトール、またはデキストラン等の懸濁液の粘度を増加させる物質を含み得る。任意に、懸濁液は、好適な安定剤、または高濃度溶液の調製を可能にするために化合物の溶解度を増加させる薬剤も含み得る。
前述の製剤に加えて、化合物は、持効性製剤としても製剤化され得る。そのような長時間作用型製剤は、移植(例えば、皮下または筋肉内)または筋肉内注射により投与され得る。従って、例えば、化合物は、好適な重合性もしくは疎水性材料(例えば、許容できる油中の乳濁液として)、またはイオン交換樹脂を用いて、または例えば、難溶性塩等の難溶性誘導体として、製剤化され得る。
口腔または舌下投与のために、組成物は、従来の方法で製剤化される錠剤、ドロップ、トローチ、またはゲルの形態を取り得る。そのような組成物は、スクロースおよびアカシアまたはトラガカント等の風味を有する基剤中に有効成分を含み得る。
また化合物は、例えば、カカオバター、ポリエチレングリコール、または他のグリセリド等の従来の坐剤基剤を含む、座薬または保持浣腸等の直腸組成物に製剤化され得る。
本明細書に開示された特定の化合物は、局所的に、すなわち非全身投与により投与され得る。これは、化合物が血流に著しく入らないような、本明細書に開示された化合物の表皮または口腔への外用、ならびにそのような化合物の耳、目および鼻への滴下を含む。対照的に、全身投与は、経口投与、静脈内投与、腹腔内投与、および筋肉内投与を意味する。
局所投与に好適な製剤は、ゲル、塗布薬、ローション、クリーム、軟膏、またはペースト等の、皮膚を介した炎症の部位への浸透に好適な液体または半液体製剤、および眼内、耳内、または鼻内投与に好適な滴剤を含む。局所投与のための有効成分は、例えば、製剤の0.001%〜10%w/w(重量%)を含み得る。特定の実施形態において、有効成分は、10%w/wも含み得る。他の実施形態において、5%w/w未満を含み得る。特定の実施形態において、有効成分は、2%w/w〜5%w/wを含み得る。他の実施形態において、製剤の0.1%〜1%w/wを含み得る。
本発明の局所眼用、耳用、鼻用製剤は、有効成分に加えて賦形剤を含んでいてもよい。そのような製剤に一般に用いられる賦形剤は、等張化剤、防腐剤、キレート化剤、緩衝剤、および界面活性剤を含むがこれらに限定されない。他の賦形剤は、可溶化剤、安定化剤、快適性向上剤(comfort−Enhancing agents)、ポリマー、柔軟剤、pH調整剤および/または潤滑剤を含む。水、水とC1〜C7アルカノールのような水溶性溶媒との混合物、0.5〜5%の非毒性水溶性ポリマーを含む植物油または鉱物油、天然産物、例えばアルギンナート、ペクチン、トラガカント、カラヤガム、グアーガム、キサンタンガム、カラギーナン、寒天およびアカシア等、デンプン誘導体、例えば酢酸デンプンおよびヒドロキシプロピルデンプン等、ならびにその他の合成産物、例えばポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、ポリビニルメチルエーテル、ポリエチレンオキシド、好ましくは架橋ポリアクリル酸およびそれらの混合物を含む様々な賦形剤のいずれも、本発明の製剤中で用いてもよい。賦形剤の濃度は、一般に有効成分の濃度の1〜100000倍である。好ましい実施形態において、製剤に含まれる賦形剤は、一般に製剤の有効成分への不活性性に基づいて選択される。
眼用、耳用、および鼻用製剤に関して、適切な等張化剤は、マンニトール、塩化ナトリウム、グリセリン、ソルビトール等を含むがこれらに限定されない。適切な緩衝剤は、リン酸塩、ホウ酸塩、酢酸塩等を含むがこれらに限定されない。適切な界面活性剤は、イオン性および非イオン性界面活性剤(しかし非イオン性界面活性剤が好ましい)、RLM100、POE20セチルステアリルエーテル、例えばProcol(登録商標)CS20およびポロキサマー、例えばPluronic(登録商標)F68を含むがこれらに限定されない。
本明細書に示された製剤は、防腐剤を1種以上含んでもよい。そのような防腐剤の例は、p−ヒドロキシ安息香酸エステル、過ホウ酸ナトリウム、塩化ナトリウム、アルコール、例えばクロロブタノール、ベンジルアルコールもしくはフェニルエタノール、グアニジン誘導体、例えばポリヘキサメチレンビグアニド、過ホウ酸ナトリウム、ポリクオタニウム−1、アミノアルコール、例えばAMP−95、またはソルビン酸を含むがこれらに限定されない。特定の実施形態において、製剤は、自己保存されるものであってもよく、その場合、防腐剤が必要とならない。
眼内、耳内、または鼻内投与の場合、製剤は、溶液、懸濁液、またはゲルであってもよい。好ましい態様において、製剤は、滴剤の形態の水溶液中で目、鼻、または耳へ局所適用される。「水性」は、一般的には50%を超える、より好ましくは75%を超える、特に90%を超える水重量である水性製剤を表す。これらの滴剤は単回投与用アンプルから送達されてもよく、それは好ましくは滅菌されていて、このため製剤の静菌成分が必要とならなくてもよい。あるいは滴剤は反復投与用の容器から送達されてもよく、それは好ましくは、送達させると製剤から任意の防腐剤を抽出する装置を含んでいてもよく、当技術分野で公知である。
眼科疾患の場合、本発明の成分を濃縮されたゲルもしくは類似の媒体として、またはまぶたの下に入れる可溶性挿入物として目に送達させてもよい。
目への局所投与に適合させた本発明の製剤は、好ましくは等張性であるか、または蒸発および/もしくは疾病により引き起こされる涙の任意の高張性を抑制するためにわずかに低張性である。これは、製剤の浸透圧を210〜320ミリオスモル/kg(mOsm/kg)のレベルまたはその付近にする等張剤を必要としてもよい。本発明の製剤は一般に、220〜320mOsm/kgの範囲内の浸透圧を有し、好ましくは235〜300mOsm/kgの範囲内の浸透圧を有する。眼用製剤は一般に、滅菌水溶液として製剤される。
特定の眼科実施形態において、本発明の組成物は、1種以上の代用涙液と共に製剤される。様々な代用涙液が当技術分野で公知であり、単量体ポリオール、例えばグリセロール、プロピレングリコール、およびエチレングリコール等;高分子ポリオール、例えばポリエチレングリコール;セルロースエステル、例えばヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースおよびヒドロキシプロピルセルロース;デキストラン、例えばデキストラン70;ビニルポリマー、例えばポリビニルアルコール;ならびにカルボマー、例えばカルボマー934P、カルボマー941、カルボマー940およびカルボマー974Pを含むがこれらに限定されない。本発明の特定の製剤を、コンタクトレンズまたは他の眼科用製品とともに使用してもよい。
特定の実施形態において、製剤は、製剤をpH約4.5〜pH約8に保持する緩衝システムを用いて調製される。最も好ましい製剤のpHは、7〜8である。
特定の実施形態において、本発明の製剤は、1日1回投与される。しかし製剤は、1週間に1回、5日に1回、3日に1回、2日に1回、1日2回、1日3回、1日4回、1日5回、1日6回、1日8回、1時間ごと、または任意のより大きな頻度を含む任意の投与頻度で投与されるように製剤されてもよい。そのような投与頻度を、治療レジメンに応じて様々な持続時間で維持してもよい。特定の治療レジメンの持続時間は、1回の投与から数ヶ月または数年間に及ぶレジメンまで変動してもよい。製剤を様々な投与量で投与してもよいが、一般的な投与量は投与ごとに1〜2滴、またはゲルもしくは他の製剤の同等の量である。具体的な適応症についての治療レジメンの決定は、当業者によく知られている。
局所または経皮投与のゲルは、概して、揮発性溶剤、不揮発性溶剤、および水の混合物を含み得る。特定の実施形態において、緩衝溶媒系の揮発溶媒成分は、低級(C1−C6)アルキルアルコール、低級アルキルグリコール、および低級グリコールポリマーを含み得る。更なる実施形態において、は、揮発性溶剤はエタノールである。揮発性溶剤成分は、浸透促進剤としての機能を果たすと同時に、それが蒸発すると皮膚への冷却効果をもたらすと考えられる。緩衝溶媒系の不揮発性溶剤の部分は、低級アルキレングリコールおよび低級グリコールポリマーから選択される。特定の実施形態において、プロピレングリコールが使用される。不揮発性溶剤は、揮発性溶剤の蒸発を遅らせ、緩衝溶媒系の蒸気圧を減少させる。揮発性溶剤と同様に、この不揮発性溶剤成分の量は、使用されている医薬品または薬剤により決定される。その系中の不揮発性溶剤が、あまりに少ない場合、医薬品が、揮発性溶剤の蒸発により結晶化し得る一方で、過剰は、溶媒混合物からの薬物の放出不足により、生物学的利用能の不足をもたらし得る。緩衝溶媒系の緩衝剤成分は、当技術分野で一般的に使用される、いかなる緩衝剤からも選択され得る。特定の実施形態において、水が使用される。成分の一般的な比は、約20%の不揮発性溶剤、約40%の揮発性溶剤、および約40%の水である。局所組成物に添加され得る、幾つかの任意の成分がある。これらは、キレート剤およびゲル化剤を含むがこれらに限定されない。適切なゲル化剤は、半合成セルロース誘導体(ヒドロキシプロピルメチルセルロース等)、および合成ポリマー、ガラクトマンナンポリマー(グアーおよびその誘導体等)ならびに美容薬剤を含み得るがこれらに限定されない。
ローションは、皮膚または目への使用に好適なローションを含む。眼用ローションは、任意に殺菌剤を含む滅菌水溶液を含み得て、滴剤の調製と同様の方法により調製され得る。皮膚への使用のためのローションまたは塗布薬は、アルコールまたはアセトン等の、乾燥を速め、皮膚を冷却するための薬剤、および/またはグリセロール、またはヒマシ油もしくはラッカセイ油等の保湿剤等をも含み得る。
クリーム、軟膏、またはペーストは、外用のための有効成分の半固形製剤である。それらは、単独の、または水性もしくは非水性流体中の溶液もしくは懸濁液中の微粉または粉末形態の有効成分を、好適な機械を用いて、脂肪性または非脂肪性基剤と混合することにより製造され得る。基材は、プロピレングリコールまたはマクロゲル等のアルコールとともに、硬、軟または流動パラフィン等の炭化水素、グリセロール、蜜ろう、金属石鹸、粘液、アーモンド油、トウモロコシ油、落花生油、ヒマシ油またはオリーブ油等の天然起源の油、羊毛脂もしくはその誘導体、またはステアリン酸もしくはオレイン酸等の脂肪酸を含み得る。製剤は、ソルビタンエステル、またはそのポリオキシエチレン誘導体等の、陰イオン性、陽イオン性、または非イオン性界面活性剤等、あらゆる好適な界面活性剤を組み込み得る。天然ゴム、セルロース誘導体、または石英シリカ等の無機物質等の懸濁化剤、およびラノリン等の他の成分も含まれ得る。
滴剤は、滅菌水性または油性溶液または懸濁液を含んでいてもよく、殺菌剤および/または殺真菌剤、および/または他の好適な防腐剤の、特定の実施形態において界面活性剤を含む好適な水性溶液中に、有効成分を溶解することにより調製されてもよい。得られた溶液は、次いで、濾過により清澄化され、好適な容器に移してもよく、次に密封され、加圧滅菌器で処理するか、または98〜100℃に半時間維持することにより滅菌される。あるいは、溶液は、濾過により滅菌され、無菌技術により容器に移され得る。滴剤中への含有に好適な殺菌剤または殺真菌剤の例は、硝酸または酢酸フェニル水銀(0.002%)、塩化ベンザルコニウム(0.01%)、および酢酸クロルヘキシジン(0.01%)である。油性溶液の調製に好適な溶媒は、グリセロール、希釈アルコール、およびプロピレングリコールを含む。
口内局所投与、例えば、口腔または舌下投与のための製剤は、スクロースおよびアカシアまたはトラガカント等の風味を付加した基剤中に、有効成分を含むドロップ、ならびにゼラチンおよびグリセリンまたはスクロースおよびアカシア等の基剤中に、有効成分を含むトローチを含む。
吸入投与のために、化合物は、吸入器、ネブライザ加圧パック、またはエアロゾルスプレーを伝達する他の便利な手段から、好都合に伝達され得る。加圧パックは、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素、または他の好適なガス等、好適な推進剤を含み得る。加圧エアロゾルの場合は、用量単位は、計量分を伝達するように弁を提供することにより決定され得る。あるいは、吸入または吹送投与のために、本発明による化合物は、乾燥粉末組成物、例えば、化合物と、乳糖またはスターチ等の好適な粉末状基材との混合粉体の形態を取り得る。粉末組成物は、例えば、カプセル、薬包、ゼラチン、または粉末が吸入器または注入器を用いて投与され得るブリスターパック中で、単位用量形態で提供され得る。
好ましい単位用量製剤は、有効成分の、本明細書で下記に記載されるような有効量、またはその適切な割合を含む製剤である。
先に詳しく述べた成分に加えて、上述の製剤が、該処方の種類に関して当技術分野で従来の他の薬剤を含んでいてもよく、例えば、経口投与に好適な製剤が、香料添加剤を含んでいてもよいことは、理解されるべきである。
化合物は、1日あたり0.1〜500mg/kgの投与量で、経口投与または注射によって投与され得る。成人に対する投与量範囲は、通常5mg〜2g/日である。個別の単位で提供される錠剤または他の提供形態は、そのような用量で、または複数回用量として有効である量の1つ以上の化合物を好都合に含み得て、例えば単位は、5mg〜500mg、通常は約10mg〜200mgを含む。
単回投与形態を生成するために、担体材料と組み合わされ得る有効成分の量は、治療される宿主、および特定の投与方法に応じて異なる。
化合物は、例えば、経口投与、局所投与、または注射による投与等、様々な方法で投与され得る。患者に投与される化合物の正確な量は、主治医の責任となる。いかなる特定の患者に対する特定の投与量レベルも、用いられる特定化合物の活性、年齢、体重、総体的な健康、性別、食習慣、投与時間、投与経路、排泄率、薬物併用、治療されるその特定の疾患、および治療される徴候または病状の重症度を含む、様々な要因により決定される。また、投与経路は、病状およびその重症度に応じて異なり得る。
場合によっては、本明細書に記載される化合物(または、その薬学的に許容できる塩、エステル、もしくはプロドラッグ)の少なくとも1つを、別の治療薬と併用投与することが、適切である場合がある。ほんの一例として、本明細書の化合物の1つを投与された患者が経験する、副作用の1つが、高血圧である場合、初期治療薬と併用して、降圧剤を投与することが適切な場合がある。または、ほんの一例として、本明細書に記載される化合物の1つの治療有効性は、アジュバント投与により増大され得る(すなわち、単独では、アジュバントは、最小の治療効果しか有し得ないが、別の治療薬と併用して、患者への総合的な治療効果が増大する)。または、ほんの一例として、患者が経験する効果は、本明細書に記載される化合物の1つを、同様に治療効果を有する別の治療薬(同様に治療計画を有する)と併用投与することにより、増大され得る。ほんの一例として、本明細書に記載される化合物の1つの投与を伴う、糖尿病の治療において、治療効果の増加は、患者に糖尿病の別の治療薬も提供することにより生じ得る。いかなる場合においても、治療される疾病、疾患、または病状に関わらず、患者が経験する総合的な効果は、単純に2つの治療薬の相加であり得るか、あるいは患者は相乗効果を経験し得る。
可能な併用療法の具体的で非限定的な例は、本発明の特定の化合物と、H1抗ヒスタミン薬、例えばオロパタジン塩酸塩と、抗感染症薬、例えばモキシフロキサシン、ガチフロキサシン、フィナフロキサシン、シプロフロキサシン、ロメフロキサシン、レボフロキサシン、およびノルフロキサシンとの使用を含む。いかなる場合においても、複数の治療薬(その少なくとも1つは、本明細書に開示された化合物)は、いかなる順序でも、または同時でさえ投与され得る。同時である場合、複数の治療薬は、単回で一体化された形態で、または複数の形態で提供され得る(ほんの一例として、1つの丸薬として、または2つの個別の丸薬として)。治療薬の1つが、複数回投与で投与され得るか、あるいは両方が、複数回投与で投与され得る。同時でない場合は、複数回投与間のタイミングは、数分〜4週間の範囲のいかなる期間でもあり得る。
従って、別の態様では、本発明は、当技術分野で既知である、疾患治療のための少なくとも1つの追加薬剤と併用して、対象の疾患を改善または防止するために効果的な量の本発明の化合物を、対象に投与するステップを含む、そのような治療を必要としている、ヒトまたは動物の対象のPDE4媒介疾患を治療するための方法を提供する。関連した態様では、本発明は、PDE4媒介疾患治療のための1つ以上の追加薬剤と組み合わせて、少なくとも1つの本発明の化合物を含む治療組成物を提供する。
本発明の化合物は、PDE4媒介疾病、疾患、および病状の治療において有用である可能性がある。特定の実施形態において、該化合物は、急性および慢性疼痛ならびに炎症の治療における使用が見いだされる可能性がある。本発明の化合物は、反射性交感神経性ジストロフィー/灼熱痛(神経損傷)、末梢神経系神経障害(糖尿病性神経障害を含む)、難治性癌性痛、複合性局所疼痛症候群、および絞扼性神経障害(手根管症候群)等の神経障害、神経因性疼痛、または炎症性痛覚を有する患者の治療に有用となり得る。また、化合物は、急性帯状疱疹(herpes zoster(shingles))、ヘルペス後神経痛(PHN)に関連する痛み、および眼球痛等の関連する痛症候群の治療にも有用となり得る。更に化合物は、手術の際の麻酔等の痛みの治療における鎮痛剤として、または熱を治療するための解熱剤として有用となり得る。痛みの徴候には、事後心臓手術を含む様々な外科手術の術後疼痛、歯痛/抜歯、癌から生じる痛み、筋肉痛、乳房痛、皮膚損傷から生じる痛み、下背痛、偏頭痛を含む様々な病因による頭痛を含むが、これらに限定されない。また、化合物は、接触性アロディニアおよび痛覚過敏等の痛みに関連する疾患の治療にも有用となり得る。痛みは、肉体的(侵害受容性または神経性のいずれか)、急性、および/または慢性であってよい。また、本発明のPDE4阻害剤は、NSAID、モルヒネ、またはフェンタニルアヘン剤、および/またはその他のオピオイド鎮痛剤が従来的に投与される症状においても有用となり得る。
更に、本発明の化合物は、長期に及び麻薬製鎮痛剤を必要とする患者の麻薬耐性、およびベンゾジアゼピンを摂取している患者のベンゾジアゼピン耐性、ならびにその他の中毒性反応、例えばニコチン中毒、アルコール依存症、および摂食障害の治療または予防に使用されてよい。更に、本発明の化合物および方法は、薬物離脱症候群の治療または予防、例えば、麻薬、アルコール、またはタバコ中毒からの離脱症候群の治療または予防において有用となり得る。
更に、本発明の化合物は、インスリン耐性および一般的に過剰な炎症性シグナルを伴うアテローム性動脈硬化等のその他の代謝疾患を治療するために使用されてよい。
本発明は、アレルゲン誘導性喘息、運動誘導性喘息、公害誘導性喘息、低温誘導性喘息、およびウイルス誘導性喘息を含む喘息症状、軌道過敏性および末梢軌道病変等の喘息に関連する疾病、通常の空気の流れを有する慢性気管支炎、気管閉塞を伴う慢性気管支炎(慢性閉塞性気管支炎)、肺気腫、喘息性気管支炎、および水疱性疾患を含む慢性閉塞性肺疾患、ならびに細気管支炎、気管支拡張症、嚢胞性線維症、ハト愛好家病、農夫肺、急性呼吸窮迫症候群、肺炎、臓炎、吸引または排気損傷、肺内の脂肪塞栓症、肺のアシドーシス炎症、急性肺水腫、急性高山病、急性肺高血圧症、新生児の遷延性肺高血圧症、周生期吸引症候群、硝子膜症、急性肺血栓塞栓症、ヘパリン‐プロタミン反応、敗血症、喘息重積状態、低酸素症、呼吸困難、炭酸過剰、過膨張、低酸素血症、および風邪を含む炎症を伴う他の肺疾患を含む呼吸器系疾患または症状を予防もしくは治療するために薬剤を使用する治療方法を含む、呼吸器系疾患または症状を治療もしくは予防するために新規選択性PDE4阻害剤を使用する治療方法を包含する。更に、本明細書に開示の化合物には、遅延型の超過敏反応、アレルギー性接触性皮膚炎、アレルギー性鼻炎、および慢性副鼻腔炎等のアレルギー性疾患の治療における使用がある。
本発明の化合物により治療され得る他の疾患または症状は、炎症および関連疾患を含む。本発明の化合物は、著しく有害な副作用を及ぼさない付加的な利点を有する抗炎症薬として有用となり得る。該化合物は、関節リウマチ、脊椎関節症、痛風性関節炎、骨関節炎、若年性関節炎、急性関節リウマチ、腸疾患性関節炎、神経障害性関節炎、乾癬性関節炎、反応性関節炎(ライター症候群)、および化膿性関節炎を含むがこれらに限定されない関節炎、および全身性紅斑性狼瘡、溶血性症候群、自己免疫性肝炎、自己免疫性神経障害、尋常性白斑(自己免疫性甲状腺炎)、橋本甲状腺炎、貧血症を含む自己免疫疾患、多発性筋炎を含む筋炎、円形脱毛症、グッドパスチャー症候群、下垂体炎、および肺線維症等を治療するために有用となり得る。
また、本化合物は、骨粗しょう症および他の関連骨疾患を治療するために有用となり得る。
また、これらの化合物は、逆流性食道炎、下痢、炎症性腸疾患、クローン病、胃炎、過敏性腸症候群、グレーブス病(甲状腺機能亢進症)、壊死性腸炎、および潰瘍性大腸炎等の胃腸の症状を治療するために使用してよい。また、本化合物は、ウイルス性感染症および嚢胞性線維症に伴うような肺炎症を治療するために使用してよい。
更に、本発明の化合物は、従来の免疫調整剤を単独または組み合わせて、臓器移植の患者において、有用となり得る。該患者において治療した症状の例は、移植片対宿主反応(すなわち、移植片対宿主病)、同種移植の拒絶反応(例、急性の同種移植の拒絶反応、および慢性の同種移植の拒絶反応)、移植再かん流傷害、および早期移植拒絶反応(例、急性の同種移植の拒絶反応)を含む。
その上に更に、本発明の化合物は、そう痒症および尋常性白斑の治療に有用となり得る。
また、本発明の化合物は、血管系の疾病等の疾病における組織障害、偏頭痛、結節性動脈周囲炎、甲状腺炎、再生不良性貧血、ホジキン病、硬腫(sclerodoma)、リウマチ熱、1型糖尿病、重症筋無力症を含む神経筋接合部疾患、多発性硬化症を含む白質疾患、サルコイドーシス、腎炎、ネフローゼ症候群、ランゲルハンス細胞組織球増加症、糸球体腎炎、再かん流傷害、膵炎、間質性膀胱炎、ベーチェット症候群、多発性筋炎、歯肉炎、歯周病、過敏性、負傷後に生じる腫れ、心筋虚血、心臓血管の虚血、および心不全後に続発する虚血を含む虚血、肝硬変症、敗血性ショック、内毒素性ショック、グラム陰性菌敗血症、毒素性ショック症候群、脳卒中、虚血再かん流傷害、多臓器不全、冠動脈バイパス形成手術後の再狭窄を含む再狭窄等を治療するために有用となり得る。
また、本発明の化合物は、神経系のある疾病および疾患の治療に有用となり得る。PDE4阻害が有用となり得る中枢神経系の疾患は、アルツハイマー病および軽度認識障害(MCI)、脳卒中から生じる中枢神経系の傷害、脳虚血(局所的虚血、血栓性脳卒中および広範囲の虚血(例えば、心停止を併発)の双方を含む虚血、および外傷を含む。PDE4阻害が有用され得る神経変性疾患は、低酸素症、低血糖症、てんかん等の疾患、ならびに中枢神経系(CNS)外傷(脊髄損傷および頭部外傷等)、高圧酸素けいれんおよび毒性、初老期認知症およびAIDS関連の認知症等の認知症、悪液質、シデナム舞踏病、ハンチントン病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症(ALS)、コルサコフ症候群、ならびに脳血管障害関連の痴愚における神経変性または神経網の壊死を含む。PDE4阻害が有用であると立証され得る更なる疾患は、中枢および末梢神経系の神経障害(例えば、IgA神経障害、膜性神経障害特発性神経障害を含む)、慢性脱髄性多発神経障害、横断性脊髄炎、ギリアン・バレー症候群、脳炎、および中枢系の癌を含む。PDE4阻害剤の使用が見いだされる可能性があるCNS機能の疾患は、睡眠疾患、統合失調症、うつ病、月経前症候群(PMS)に関連するうつ病または他の症状、および不安神経症を含む。
更にまた、本発明の化合物は、多種多様の薬剤により誘発される敗血性および/または毒性出血性ショックに関連する全身性低血圧を含む全身性疾患の改善に対するPDE4活性の阻害において、TNF、IL−1およびIL−2等のサイトカインによる治療法として、および移植治療における短期免疫抑制へのアジュバントとして有用となり得る。
本発明の化合物により治療され得る更なる他の疾患または症状は、結腸直腸癌、乳癌、肺癌、前立腺癌、膀胱癌、頸癌および皮膚癌等の癌の予防または治療を含む。本発明の化合物は、脳腫瘍、骨肉腫、白血病、リンパ腫、基底細胞癌等の上皮細胞由来の腫瘍(上皮性癌腫)、腺癌、口唇癌、口腔癌、食道癌、小腸の癌および胃癌等の消化管癌、結腸癌、肝癌、膀胱癌、膵臓癌、卵巣癌、子宮頸癌、肺癌、乳癌および扁平上皮細胞癌および基底細胞癌等の皮膚癌、前立腺癌、腎細胞癌、ならびに体内で上皮細胞に影響を及ぼす他の既知の癌を含むがこれらに限定されない腫瘍の治療および予防に使用され得る。本腫瘍は、消化管癌、肝癌、膀胱癌、膵臓癌、卵巣癌、前立腺癌、子宮頸癌、肺癌、乳癌ならびに扁平上皮細胞癌および基底細胞癌等の皮膚癌から選択することができる。また、本化合物および方法を放射線治療に伴って生じる線維症を治療するために使用され得る。本化合物および方法を、家族性大腸腺腫症(FAP)を伴うものを含む、大腸腺腫性ポリープを患う対象を治療するために使用され得る。更に、本化合物および方法を、ポリープがFAPのリスクを有する患者に生じるのを防ぐために使用され得る。
本明細書に開示された化合物は、耳管のかゆみを含む、耳の疾病および耳のアレルギー性疾患の治療に用いることができる。
本発明の化合物は、アレルギー性結膜炎、春季結膜炎、春季カタル、および巨大乳頭結膜炎、ドライアイ、緑内症、角膜血管新生、視神経炎、シェーグレン症候群、網膜神経節細胞の変性、眼虚血、網膜炎、網膜症、ブドウ膜炎、光恐怖症等の眼疾患、ならびに眼組織への急性損傷に伴う炎症および疼痛を含む、目のアレルギー性疾患等の眼科疾病の治療に使用され得る。特に、本化合物は、緑内網膜症および/または糖尿病性網膜症の治療に使用され得る。また、本化合物は、白内障の手術および屈折矯正手術等の眼科手術による術後炎症または疼痛を治療するために使用され得る。特定の実施形態において、本発明の化合物は、アレルギー性結膜炎、春季結膜炎、春季カタル、および巨大乳頭結膜炎から選択される目のアレルギー性疾病を治療するのに用いられる。
更に、本発明の化合物は、月経けいれん、月経困難症、早期分娩、子宮内膜症、腱炎、滑液包炎、乾癬、湿疹、やけど、日焼け、皮膚炎、膵炎、肝炎、扁平苔癬、強膜炎、強皮症、皮膚筋炎等の皮膚関連の症状等の治療に使用され得る。本発明の化合物が使用され得る他の症状は、糖尿病(1型または2型)、アテローム性動脈硬化、うっ血性心不全、心筋炎、アテローム性動脈硬化、脳虚血、血管形成、肺高血圧、および大動脈瘤を含む。
また、本化合物は、ステロイド、NSAID、COX−2選択的阻害剤、5−リポキシゲナーゼ阻害剤、LTBアンタゴニストおよびLTAヒドロラーゼ阻害剤等を併用する従来の他の抗炎症療法と併用して、部分的または完全に、それらの代わりに使用され得る。また、本発明の化合物は、抗菌剤または抗ウイルス物質と治療的に併用される場合、組織障害を防ぐために使用され得る。
ヒトの治療に有用であるのに加えて、本明細書に開示された特定の化合物および製剤は、哺乳類、齧歯類等を含むコンパニオンアニマル、珍しい動物および家畜の獣医用の治療にも有用となり得る。更に好ましい動物には、ウマ、イヌ、およびネコが挙げられる。
本願に引用された米国または諸外国の全ての参照、特許または特許出願は、参照することにより、それ全体が本明細書に記載されるかのように、本明細書に組み込まれる。いずれかの矛盾が生じた場合、本明細書に逐語的に開示された物質が支配する。
化合物を調製するための一般的な合成方法
以下の図式は、本発明を実施するために使用することができる。
本発明を以下の実施例により更に例示する。
実施例1
8−(シクロペンチルオキシ)−4−(3,5−ジクロロピリジン−4−イルアミノ)−7−メトキシキノリン−2(1H)−オン
ステップ1
硫酸(3.0mL、56ミリモル)を0℃で、メチル3−ヒドロキシ−4−メトキシ安息香酸(3.64g、20ミリモル)、テトラブチルアンモニウム水素硫酸(340mg、1.0ミリモル)とイソプロピル硝酸塩(5.0mL、50ミリモル)とジクロロメタン(CHCl)(40mL)との溶液に、2分間にわたり滴下で添加した。反応物を放置して室温まで温め、45分間維持し、その後氷水(100mL)で反応停止した。この混合物をジクロロメタン(250mL×2)で抽出した。混合した抽出物を乾燥させ、濾過し、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー(4:1→3:7;ヘキサン:酢酸エチル)で精製し、メチル3−ヒドロキシ−4−メトキシ−2−ニトロ安息香酸を得た。MS(ESI):228.4。
ステップ2
メチル3−ヒドロキシ−4−メトキシ−2−ニトロ安息香酸(1.14g、5.0ミリモル)、ブロモシクロペンタン(0.7mL、6.5ミリモル)、炭酸カリウム(2.0g、14ミリモル)、および無水アセトニトリル(15mL)の混合物をN下で還流した。19時間後、反応物を室温まで放冷し、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー(4:1→3:2;ヘキサン:酢酸エチル)で精製し、メチル3−(シクロペンチルオキシ)−4−メトキシ−2−ニトロ安息香酸を得た。MS(ESI):296.5。
ステップ3
メチル3−(シクロペンチルオキシ)−4−メトキシ−2−ニトロ安息香酸(750mg、2.54ミリモル)、10%Pd/C(50%HO、500mg、0.23ミリモルPd)、およびメタノール(10mL)の混合物をH雰囲気下で23℃で激しく撹拌した。21時間後、混合物をセライト濾過し、濃縮し、メチル2−アミノ−3−(シクロペンチルオキシ)−4−メトキシ安息香酸を得た。MS(ESI):266.5。
ステップ4
メチル2−アミノ−3−(シクロペンチルオキシ)−4−メトキシ安息香酸(5.54g、20.9ミリモル)と無水酢酸(21.0mL、222ミリモル)とジオキサン(35mL)との溶液をN下、40℃で17時間加熱した後、室温まで放冷した。水(10mL)を加え、15分撹拌後、反応物を濃縮し、メチル2−アセトアミド−3−(シクロペンチルオキシ)−4−メトキシ安息香酸を得た。MS(ESI):307.9。
ステップ5
メチル2−アセトアミド−3−(シクロペンチルオキシ)−4−メトキシ安息香酸(6.42g、20.9ミリモル)と無水テトラヒドロフラン(THF)(60mL)との溶液を、シリンジポンプ(1mL/分)を介し、カリウムビス(トリメチルシリル)アミド(KHMDS)(150mL、0.5MPhMe、75ミリモル)の溶液へ、N下、−78℃で添加した。反応浴を一晩、自然に温度上昇させながら、反応物を放置してゆっくりと室温まで温めた。17時間後、反応物を氷/水(250mL)へ注ぎ、10分間撹拌し、層を分離した。水層をエーテル(150mL)で洗浄し、濃HCl(7mL)で酸性化し、濾過し、8−(シクロペンチルオキシ)−4−ヒドロキシ−7−メトキシキノリン−2(1H)−オンを得た。MS(ESI):276.0。
ステップ6
8−(シクロペンチルオキシ)−4−ヒドロキシ−7−メトキシキノリン−2(1H)−オン(350mg、1.3ミリモル)、酢酸アンモニウム(4.0g、52ミリモル)、および無水m−キシレン(10mL)の混合物をN下、150℃で48時間加熱し、その後室温まで放冷した。混合物を乾燥するまで濃縮し、水(25mL)で希釈し、2分間撹拌し、1分間超音波分解し、その後5分間撹拌した。自由流動固体を濾過し、水(25mL)で洗浄し、乾燥するまでポンプし、4−アミノ−8−(シクロペンチルオキシ)−7−メトキシキノリン−2(1H)−オンを得た。MS(ESI):274.9。
ステップ7
4−アミノ−8−(シクロペンチルオキシ)−7−メトキシキノリン−2(1H)−オン(340mg、1.24ミリモル)を、3回に分けて5分間にわたって水素化ナトリウム(NaH)(110mg、60%、2.75ミリモル)とDMSO(4mL)との混合物へ室温でN下で添加した。5分後、3,4,5−トリクロロピリジン(271mg、1.49ミリモル)を添加した。19時間後、追加の水素化ナトリウム(100mg、60%、2.5ミリモル)を添加した後、更に3,4,5−トリクロロピリジン(250mg、1.37ミリモル)を添加した。更に4時間後、反応物を1MのKHPO(75mL)へ注ぎ、5分間撹拌した。固形物を濾過し、水(25mL)で洗浄し、その後、逆相HPLC(3:7→1:0;アセトニトリル:水)により精製した。一部の例では、8−(シクロペンチルオキシ)−4−(3,5−ジクロロピリジン−4−イルアミノ)−7−メトキシキノリン−2(1H)−オンを得るために、シリカゲルクロマトグラフィー(1:0→9:1;ジクロロメタン:メタノール)による付加的な精製が必要であった。H NMR(400MHz、DMSO−d):δ9.39(s、1H)、8.86(s、1H)、8.76(s、2H)、7.87(d、1H)、7.06(d、1H)、4.97(m、1H)、4.78(s、1H)、3.90(s、3H)、1.83−1.48(m、8H);MS(ESI):419.7。
実施例2
8−(シクロペンチルオキシ)−4−(3,5−ジクロロピリジン−4−イルオキシ)−7−メトキシキノリン−2(1H)−オン
表題の化合物を実施例1、ステップ7の精製物から分離した。H NMR(400MHz、DMSO−d):δ10.28(s、1H)、8.84(s、2H)、7.71(d、1H)、7.11(d、1H)、5.35(s、1H)、4.97(m、1H)、3.91(s、3H)、1.86−1.43(m、8H);MS(ESI):420.7。
実施例3
8−(シクロプロピルメトキシ)−4−(3,5−ジクロロピリジン−4−イルアミノ)−7−メトキシキノリン−2(1H)−オン
表題の化合物をメチル3−ヒドロキシ−4−メトキシ−2−ニトロ安息香酸(実施例1、ステップ1)および(ブロモメチル)シクロプロパンから、実施例1に概説する手順に従い調製した。H NMR(400MHz、DMSO−d):δ9.91(s、1H)、8.83(s、1H)、8.76(s、2H)、7.87(d、1H)、7.03(d、1H)、4.78(s、1H)、3.89(s、3H)、3.84(d、2H)、1.27(m、1H)、0.45(m、2H)、0.25(m、2H);MS(ESI):405.8。
実施例4
8−(シクロペンチルオキシ)−4−(3,5−ジクロロピリジン−4−イルアミノ)−7−メトキシ−1−メチルキノリン−2(1H)−オン
ステップ1
メチル2−アセトアミド−3−(シクロペンチルオキシ)−4−メトキシ安息香酸(1.6g、5.2ミリモル、実施例1、ステップ4)と無水テトラヒドロフラン(30mL)との溶液を水素化ナトリウム(230mg、5.75ミリモル)と無水テトラヒドロフラン(10mL)との混合物にN下、0℃で、5分にわたって添加した。反応物を放置して室温まで温め、20分後、0℃まで再冷却した。ヨードメタン(1.06g,0.0075モル)と無水テトラヒドロフラン(10mL)との溶液を3分間にわたって添加した。反応物を放置して室温まで温め、30分後に濃縮した。残基を酢酸エチル(40mL)で希釈し、塩水(10mL×2)で洗浄した。有機層を乾燥させ、濾過し、濃縮し、メチル3−(シクロペンチルオキシ)−4−メトキシ−2−(N−メチルアセトアミド)安息香酸を得た。MS(ESI):322.1。
ステップ2
表題の化合物をメチル3−(シクロペンチルオキシ)−4−メトキシ−2−(N−メチルアセトアミド)安息香酸から、実施例1に概説する手順に従い調製した。H NMR(400MHz、DMSO−d):δ8.75(s、1H)、8.74(s、2H)、7.92(d、1H)、7.13(d、1H)、4.92(s、1H)、4.53(m、1H)、3.90(s、3H)、3.59(s、3H)、1.80−1.48(m、8H);MS(ESI):433.9。
実施例5
8−(シクロペンチルオキシ)−4−(3,5−ジメチルピリジン−4−イルアミノ)−7−メトキシキノリン−2(1H)−オン
表題の化合物を4−ブロモ−3、5−ジメチルピリジンおよび4−アミノ−8−(シクロペンチルオキシ)−7−メトキシキノリン−2(1H)−オン(実施例1、ステップ6)から、実施例8に概説する手順に従い調製した。H NMR(400MHz、DMSO−d):δ9.08(s、1H)、8.44(s、1H)、8.40(s、2H)、7.88(d、1H)、7.03(d、1H)、4.96(m、1H)、4.51(s、1H)、3.90(s、3H)、2.13(s、6H)、1.80−1.54(m、8H);MS(ESI):380.2。
実施例6
1,3−ジブロモ−8−(シクロペンチルオキシ)−4−(3,5−ジクロロピリジン−4−イルアミノ)−7−メトキシキノリン−2(1H)−オン
N−ブロモスクシンイミド(0.118g、0.61ミリモル)を、溶液4−(3、5−ジクロロピリジン−4−イルアミノ)−8−(シクロペンチルオキシ)−7−メトキシキノリン−2(1H)−オン(0.100g、0.240ミリモル、実施例1)と無水ジメチルホルムアミド(2mL)との溶液に0℃で添加した。0℃で2時間後、混合物を水に注ぎ、沈殿物を濾過し、1、3−ジブロモ−8−(シクロペンチルオキシ)−4−(3、5−ジクロロピリジン−4−イルアミノ)−7−メトキシキノリン−2(1H)−オンを得た。H NMR(400MHz、DMSO−d):δ10.5(s、1H)、8.59(s、2H)、6.76(d、1H)、6.61(d、1H)、4.87(m、1H)、3.80(s、3H)、1.82−1.51(m、8H);MS(ESI):575.8。
実施例7
3−ブロモ−8−(シクロペンチルオキシ)−4−(3,5−ジクロロピリジン−4−イルアミノ)−7−メトキシキノリン−2(1H)−オン
N−ブロモスクシンイミド(0.104g、0.585ミリモル)を、4−(3、5−ジクロロピリジン−4−イルアミノ)−8−(シクロペンチルオキシ)−7−メトキシキノリン−2(1H)−オン(0.246g、0.585ミリモル、実施例1)と、無水ジメチルホルムアミド(3mL)との溶液に0℃で添加した。0℃で4時間後、混合物を水に注ぎ、沈殿物を濾過した。飽和チオ硫酸ナトリウム溶液(1mL)を、濾過ケーキとメタノール(5mL)との溶液に添加した。ジブロモ中間体がLCMSによりモニタリングされたとおり消費された後、混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を乾燥させ、濾過し、濃縮し、3−ブロモ−8−(シクロペンチルオキシ)−4−(3,5−ジクロロピリジン−4−イルアミノ)−7−メトキシキノリン−2(1H)−オンを得た。H NMR(400MHz、DMSO−d):δ10.56(s、1H)、8.88(brs、1H)、8.42(s、2H)、7.62(d、1H)、7.04(d、1H)、4.98(m、1H)、3.89(s、3H)、1.84−1.51(m、8H);MS(ESI):497.8。
実施例8
8−(シクロプロピルメトキシ)−4−(3,5−ジメチルピリジン−4−イルアミノ)−7−メトキシキノリン−2(1H)−オン
4−ブロモ−3、5−ジメチルピリジン(1.16g、6.21ミリモル)と、脱気したトルエン(5mL)との溶液を、4−アミノ−8−(シクロプロピルメトキシ)−7−メトキシキノリン−2(1H)−オン(1.94g、7.45ミリモル、実施例3のための中間体)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(Pd(dba))(0.28g、0.31ミリモル)、2,2−ジシクロヘキシルホスホラントリイソプロピルビフェニル(0.59g、1.24ミリモル)、ナトリウムtert−ブトキシド(1.20g、12.4ミリモル)、および脱気したトルエン(20mL)の混合物にN下で添加した。混合物を110℃で2時間加熱し、室温まで放冷し、固体が分裂するまで超音波分解し、その後酢酸エチル(500mL)で、セライトを通じて濾過した。濾過物を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー(0→8%メタノール/ジクロロメタン)で精製した後、逆相HPLC(25→100%アセトニトリル/HO)で再精製し、8−(シクロプロピルメトキシ)−4−(3,5−ジメチルピリジン−4−イルアミノ)−7−メトキシキノリン−2(1H)−オンを得た。H NMR(400MHz、DMSO−d):δ9.64(s、1H)、8.43(s、1H)、8.42(s、2H)、7.89(d、1H)、7.03(d、1H)、4.54(s、1H)、3.91(s、3H)、3.85(d、2H)、2.15(s、6H)、1.28(m、1H)、0.47(m、2H)、0.28(m、2H);MS(ESI):365.8。
実施例9
8−(シクロペンチルオキシ)−4−(3,5−ジクロロピリジン−4−イルアミノ)−1−(2−ヒドロキシエチル)−7−メトキシキノリン−2(1H)−オン
ステップ1
メチル3−(シクロペンチルオキシ)−4−メトキシ−2−(N−(2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イルオキシ)エチル)アセトアミド)安息香酸を、メチル2−アセトアミド−3−(シクロペンチルオキシ)−4−メトキシ安息香酸(実施例1、ステップ4)および2−(2−ブロモエトキシ)−テトラヒドロ−2H−ピランから、実施例4に概説する手順に従い調製した(以下は例外:用いられた溶媒はジメチルホルムアミドであり、反応温度は33℃であり、反応は一晩実施された)。MS(ESI):458.2(M+Na)。
ステップ2
8−(シクロペンチルオキシ)−4−(3,5−ジクロロピリジン−4−イルアミノ)−7−メトキシ−1−(2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イルオキシ)エチル)キノリン−2(1H)−オンを、メチル3−(シクロペンチルオキシ)−4−メトキシ−2−(N−(2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イルオキシ)エチル)アセトアミド)安息香酸から、実施例1に概説する手順に従い調製した。MS(ESI):570(M+Na)。
ステップ3
パラ−トルエンスルホン酸(172mg、1.0ミリモル)を、8−(シクロペンチルオキシ)−4−(3,5−ジクロロピリジン−4−イルアミノ)−7−メトキシ−1−(2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イルオキシ)エチル)キノリン−2(1H)−オン(2.4g、4.4ミリモル)とメタノール(100mL)との溶液に添加した。一晩撹拌した後、反応物を濃縮し、ジクロロメタン(100mL)で希釈した後、飽和NaHCO(20mL)で洗浄し、続いて水(20mL)で洗浄した。有機層を乾燥させ、濾過し、濃縮し、ジクロロメタン/石油エーテル(1:2)から再結晶化し、8−(シクロペンチルオキシ)−4−(3,5−ジクロロピリジン−4−イルアミノ)−1−(2−ヒドロキシエチル)−7−メトキシキノリン−2(1H)−オンH NMR(400MHz、DMSO−d):δ8.74(s、2H)、8.73(s、1H)、7.91(d、1H)、7.11(d、1H)、4.92(s、1H)、4.65(t、2H)、4.59(m、1H)、4.50(t、1H)、3.90(s、3H)、3.32(m2H)、1.80−1.48(m、8H);MS(ESI):463。9.
実施例10
8−(シクロペンチルオキシ)−4−(3,5−ジクロロピリジン−4−イルアミノ)−1−(2−(ジメチルアミノ)エチル)−7−メトキシキノリン−2(1H)−オン
ステップ1
デスマーチンペルヨージナン(933mg、2.2ミリモル)を、8−(シクロペンチルオキシ)−4−(3,5−ジクロロピリジン−4−イルアミノ)−1−(2−ヒドロキシエチル)−7−メトキシキノリン−2(1H)−オン(500mg、1.08ミリモル、実施例9)とCHCl(30mL)との溶液に0℃で添加した。30分後、混合物を放置して室温まで温めた。出発物質が消費されると、反応物をジクロロメタン(25mL)およびNaOH水溶液(20mL×2)で希釈した後、水(20mL)で洗浄した。有機層を乾燥させ、濾過し、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー(1:2→1:1;酢酸エチル:石油エーテル)で精製し、2−(8−(シクロペンチルオキシ)−4−(3,5−ジクロロピリジン−4−イルアミノ)−7−メトキシ−2−オキソキノリン−1(2H)−イル)アセトアルデヒドを得た。MS(ESI):462.2。
ステップ2
チタン(IV)イソプロポキシド(496mg、1.74ミリモル)と2−(8−(シクロペンチルオキシ)−4−(3,5−ジクロロピリジン−4−イルアミノ)−7−メトキシ−2−オキソキノリン−1(2H)−イル)アセトアルデヒド(400mg、0.87ミリモル)とをジメチルアミン塩酸塩(144mg、1.74ミリモル)、トリエチルアミン(176mg、1.74ミリモル)、および無水エタノール(20mL)の溶液に連続して順番に添加した。一晩撹拌した後、水素化ホウ素ナトリウム(50mg、1.3ミリモル)を添加した。更に3時間後、反応物をアンモニア水溶液(30mL)へ注ぎ、ジクロロメタンで洗浄しながら濾過した。濾過物をジクロロメタン(50mL×3)で抽出した。混合した抽出物を乾燥させ、濾過し、濃縮し、逆相HPLCで精製し、8−(シクロペンチルオキシ)−4−(3,5−ジクロロピリジン−4−イルアミノ)−1−(2−(ジメチルアミノ)エチル)−7−メトキシキノリン−2(1H)−オンを得た。H NMR(400MHz、DMSO−d):δ8.75(s、1H)、8.73(s、2H)、7.91(d、1H)、7.12(d、1H)、4.94(s、1H)、4.71(t、2H)、4.58(m、1H)、3.90(s、3H)、2.22(m、2H)、2.04(s、6H)、1.80−1.50(m、8H);MS(ESI):491.0。
実施例11
6−(4−(3,5−ジクロロピリジン−4−イルアミノ)−7−メトキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−8−イルオキシ)ヘキサン酸
ステップ1
濃HCl(15ml)を8−(シクロプロピルメトキシ)−4−(3,5−ジクロロピリジン−4−イルアミノ)−7−メトキシキノリン−2(1H)−オン(1.2g、2.90ミリモル、実施例3)とメタノール(8ml)との溶液に添加した。反応混合物を50℃で4時間加熱した後濃縮した。残渣を飽和NaHCOで中和し、濾過し(エタノールおよびエーテルで洗浄)、乾燥させ、4−(3,5−ジクロロピリジン−4−イルアミノ)−8−ヒドロキシ−7−メトキシキノリン−2(1H)−オンを得た。MS(ESI):352。
ステップ2
水素化ナトリウム(54mg、1.35ミリモル)を、4−(3,5−ジクロロピリジン−4−イルアミノ)−8−ヒドロキシ−7−メトキシキノリン−2(1H)−オン(380mg、1.08ミリモル)とDMSO(20ml)との溶液に室温でN下で添加した。1時間後、エチル6−ブロモヘキサン酸(770mg、3.45ミリモル)を加え、混合物を30℃で5時間加熱した。水の滴下で反応停止し、0.5MKHPOへ注ぎ、酢酸エチル(100mL×3)で抽出した。混合した抽出物を水で洗浄した後塩水で洗浄し、乾燥させ、濾過し、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー(酢酸エチル:石油エーテル)で精製し、エチル6−(4−(3,5−ジクロロピリジン−4−イルアミノ)−7−メトキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−8−イルオキシ)ヘキサン酸を得た。MS(ESI):494.0。
ステップ3
水酸化リチウム(2.0mL、1M、2.0ミリモル)を、エチル6−(4−(3,5−ジクロロピリジン−4−イルアミノ)−7−メトキシ−2−オキソ−1、2−ジヒドロキノリン−8−イルオキシ)ヘキサン酸(100mg、0.20ミリモル)、メタノール(2mL)、およびテトラヒドロフラン(8mL)の溶液に添加した。混合物を24時間撹拌し、1N HCl(30mL)で反応停止し、酢酸エチル(40mL×2)で抽出した。有機抽出物を乾燥させ、濾過し、濃縮し、6−(4−(3,5−ジクロロピリジン−4−イルアミノ)−7−メトキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−8−イルオキシ)ヘキサン酸を得た。H NMR(400MHz、DMSO−d):δ10.10(s、1H)、8.88(s、1H)、8.77(s、2H)、7.89(d、1H)、7.06(d、1H)、4.80(s、1H)、3.95(t、2H)、3.90(s、3H)、2.22(t、2H)、1.76(m、2H)、1.55(m、2H)、1.39(m、2H);MS(ESI):465.8。
実施例12
4−(3,5−ジメチルピリジン−4−イルアミノ)−8−イソブトキシ−7−メトキシキノリン−2(1H)−オン
表題の化合物をメチル3−ヒドロキシ−4−メトキシ−2−ニトロ安息香酸(実施例1、ステップ1)と1−ブロモ−2−メチルプロパンから、実施例1および8に概説の手順に従い調製した。H NMR(400MHz、DMSO−d):δ9.39(s、1H)、8.42(s、1H)、8.39(s、2H)、7.89(d、1H)、7.03(d、1H)、4.51(s、1H)、3.89(s、3H)、3.74(d、2H)、2.13(s、6H)、2.13(m、1H)、0.97(d、6H);MS(ESI):368.2。
実施例13
4−(3,5−ジクロロピリジン−4−イルアミノ)−8−(4−(ジメチルアミノ)ブトキシ)−7−メトキシキノリン−2(1H)−オン
ステップ1
8−(4−ブロモブトキシ)−4−(3,5−ジクロロピリジン−4−イルアミノ)−7−メトキシキノリン−2(1H)−オンを、4−(3,5−ジクロロピリジン−4−イルアミノ)−8−ヒドロキシ−7−メトキシキノリン−2(1H)−オン(実施例11、ステップ1)と1,4−ジブロモブタンから、実施例11、ステップ2に概説の手順に従い調製した。MS(ESI):485.8。
ステップ2
ジメチルアミン(1.5mL、2M テトラヒドロフラン、3ミリモル)の溶液を、8−(4−ブロモブトキシ)−4−(3,5−ジクロロピリジン−4−イルアミノ)−7−メトキシキノリン−2(1H)−オン(146mg、0.3ミリモル)とDMSO(3mL)との溶液に添加した。2.5時間後、反応物を10%KCO(30mL)へ注ぎ、ジクロロメタン(40mL×2)で抽出した。混合した抽出物を乾燥させ、濾過し、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー(1:0→4:1;ジクロロメタン:メタノールと1%濃縮NHOH溶液)で精製した後、逆相HPLC(1:9→1:1;アセトニトリル:水)で精製し、4−(3,5−ジクロロピリジン−4−イルアミノ)−8−(4−(ジメチルアミノ)ブトキシ)−7−メトキシキノリン−2(1H)−オンを得た。H NMR(400MHz、DMSO−d):δ10.29(s、1H)、8.81(s、1H)、8.75(s、2H)、7.87(d、1H)、7.04(d、1H)、4.77(s、1H)、3.99(t、2H)、3.90(s、3H)、2.27(t、2H)、2.13(s、6H)、1.73(m、2H)、1.54(m、2H);MS(ESI):451.0。
実施例14
4−(3,5−ジクロロピリジン−4−イルアミノ)−8−(5−(ジメチルアミノ)ペンチルオキシ)−7−メトキシキノリン−2(1H)−オン
表題の化合物を4−(3,5−ジクロロピリジン−4−イルアミノ)−8−ヒドロキシ−7−メトキシキノリン−2(1H)−オン(実施例11、ステップ1)、1,5−ジブロモペンタン、およびジメチルアミンから、実施例13に概説する手順に従い調製した。H NMR(400MHz、DMSO−d):δ9.91(s、1H)、8.83(s、1H)、8.75(s、2H)、7.87(d、1H)、7.04(d、1H)、4.77(s、1H)、3.96(t、2H)、3.90(s、3H)、2.19(t、2H)、2.10(s、6H)、1.76(m、2H)、1.48−1.32(m、4H)MS(ESI):465.0。
中間体1
メチル3−ヒドロキシ−4−メトキシ−2−ニトロ安息香酸
硝酸(95%、42g、0.62モル)を、メチル3−ヒドロキシ−4−メトキシ安息香酸(96.5%、100g、0.53モル)および酢酸(250mL)の溶液に0℃で滴下した(内部温度を5℃未満に維持)。0℃で10分経った後、多量の沈殿物が形成し、それを濾過により回収した。濾過ケーキを水(100mL×2)で洗浄し、その後、粗生成物をメタノール(40mL)から再結晶化させて、メチル3−ヒドロキシ−4−メトキシ−2−ニトロ安息香酸33gを淡黄色固体として得た。H NMR(400MHz、 DMSO−d): δ10.64(s、1H)、7.49(d、1H)、7.22 (d、1H)、3.93(s、3H)、3.76(s、3H)、MS(ESI): 227.9。
中間体2
4−アミノ−8−(シクロプロピルメトキシ)−7−メトキシキノリン−2−(1H)−オン
ステップ1
(ブロモメチル)シクロプロパン(136g、1.01モル)および炭酸カリウム(173g、1.25モル)を、メチル3−ヒドロキシ−4−メトキシ−2−ニトロ安息香酸(190g、837ミリモル)およびジメチルホルムアミド(1L)の溶液に添加した。混合物を室温で一晩撹拌し、その後、水/氷(3L)でクエンチした。得られた固体を濾過により回収し、水(500mL×3)で洗浄し、その後、オーブンで乾燥させて、メチル3−(シクロプロピルメトキシ)−4−メトキシ−2−ニトロ安息香酸220gを黄色固体として得た。MS(ESI):281.9。
ステップ2
メチル3−(シクロプロピルメトキシ)−4−メトキシ−2−ニトロ安息香酸(128g、0.46モル)と10% Pd/C(110g、103ミリモルPd)とメタノール(1L)との混合物を、H雰囲気下で室温で一晩撹拌した。得られた混合物を濾過して濃縮し、メチル2−アミノ−3−(シクロプロピルメトキシ)−4−メトキシ安息香酸 110gを白色固体として得た。MS(ESI):252.1。
ステップ3
硫酸(1mL)を、メチル2−アミノ−3−(シクロプロピルメトキシ)−4−メトキシ安息香酸(98%、187g、0.73モル)と無水酢酸(372g、3.65モル)との溶液に滴下した。反応物を30℃で一晩温めて、水/氷(1.5L)でクエンチし、その後、30分間激しく撹拌した。得られた固体を濾過により回収し、オーブンで乾燥させて、メチル2−アセトアミド−3−(シクロプロピルメトキシ)−4−メトキシ安息香酸140gを白色固体として得た。MS(ESI):293.9。
ステップ4
メチル2−アセトアミド−3−(シクロプロピルメトキシ)−4−メトキシ安息香酸(93%、55g、175ミリモル)とテトラヒドロフラン(500mL)との溶液を、ナトリウムビス(トリメチルシリル)アミド(NaHMDS)(691mL、1Mトルエン、691ミリモル)の溶液にN下で−78℃で滴下した(内部温度を−65℃未満に維持)。冷却浴を取り外し、反応物を一晩撹拌した。反応物を水/氷(1L)でクエンチして、ジエチルエーテル(300mL×2)で洗浄した。水相を6N HClでpH=3に調整した。得られた固体を濾過により回収して、水(500mL×2)で洗浄し、オーブンで乾燥させて、8−(シクロプロピルメトキシ)−4−ヒドロキシ−7−メトキシキノリン−2(1H)−オン38.8gを黄色固体として得た。MS(ESI):262.0。
ステップ5
酢酸アンモニウム(620g、8.0モル)を、8−(シクロプロピルメトキシ)−4−ヒドロキシ−7−メトキシキノリン−2(1H)−オン(105g、0.40モル)と酢酸(400mL)とトルエン(200mL)との溶液に添加した。反応物をディーンスターク装置で2時間還流し、その後、混合物を濃縮してトルエンを除去した。その後、反応物を一晩還流した。水/氷(200mL)を添加し、外部冷却を行い、40%KOHを用いてpHを14に調整した。得られた固体を濾過により回収し、その後、シリカゲルクロマトグラフィー(100:1→30:1;ジクロロメタン/メタノール)により精製して、4−アミノ−8−(シクロプロピルメトキシ)−7−メトキシキノリン−2(1H)−オン75gを淡黄色固体として得た。H NMR(400MHz、 DMSO−d): δ9.20(s、1H)、7.59(d、1H)、6.88 (d、1H)、6.53(s、2H)、5.29(s、1H)、3.86(s、3H)、3.81 (d、2H)、1.22(m、1H)、0.44(m、 2H)、0.22(m、2H);MS(ESI): 261.1。
中間体3
4−(3,5−ジクロロピリジン−4−イルアミノ)−8−ヒドロキシ−7−メトキシキノリン−2(1H)−オン
ステップ1
水素化ナトリウム(60%、14g、350ミリモル)を、4−アミノ−8−(シクロプロピルメトキシ)−7−メトキシキノリン−2(1H)−オン(18g、69ミリモル)とDMSO(200mL)との溶液にN下で添加した(注意:Hガス発生)。室温で1時間経った後、外部冷却を加えながら(内部温度を30℃未満に維持)3,4,5−トリクロロピリジン(12.6g、69ミリモル)を少しずつ添加して、反応物を32℃で一晩温めた。反応物を水(40mL)でクエンチして、飽和リン酸カリウム(KHPO)でpH=6に調整した。得られた固体を濾過により回収して、シリカゲルクロマトグラフィー(100:1;ジクロロメタン/メタノール)により精製し、その後、酢酸エチル(300mL)とともに粉砕して、8−(シクロプロピルメトキシ)−4−(3,5−ジクロロピリジン−4−イルアミノ)−7−メトキシキノリン−2(1H)−オン22gを藁黄色固体として得た。MS(ESI):406.1。
ステップ2
8−(シクロプロピルメトキシ)−4−(3,5−ジクロロピリジン−4−イルアミノ)−7−メトキシキノリン−2(1H)−オン(99%、23.8g、57.9ミリモル)と濃HCl(150mL)との溶液を40℃で30分間温め、その後、水(0℃、150mL)を添加した。得られた混合物を0℃で1時間激しく撹拌し、濾過し、その後、水(0℃、100mL)で洗浄した。得られた固体と0.5M pH7のリン酸緩衝液(300mL)との混合物を0℃で30分間、激しく撹拌して濾過し、水(0℃、300mL)で洗浄し、その後、オーブンで乾燥させて、4−(3,5−ジクロロピリジン−4−イルアミノ)−8−ヒドロキシ−7−メトキシキノリン−2(1H)−オン19.9gを黄色固体として得た。H NMR(400MHz、 DMSO−d): δ9.69(s、1H)、9.51(s、1H)、8.78 (s、3H)、7.65(d、1H)、7.01(d、1H)、4.79(s、1H)、3.90 (s、3H);MS(ESI):352.2。
中間体4
8−(6−クロロヘキシルオキシ)−4−(3,5−ジクロロピリジン−4−イルアミノ)−7−メトキシキノリン−2(1H)−オン
4−(3,5−ジクロロピリジン−4−イルアミノ)−8−ヒドロキシ−7−メトキシキノリン−2(1H)−オン(中間体3)(19.9g、56.5ミリモル)と、炭酸セシウム(36.9g、113ミリモル)と、DMSO(190mL)との混合物を、30℃で15分間加熱し、その後、1−ブロモ−6−クロロヘキサン(12.4g、62.2ミリモル)を添加した。反応物を30℃で4.5時間加熱し、酢酸エチル(2L)で希釈して、1M pH7リン酸緩衝液(2L)で洗浄し、その後、水(2L×2)で洗浄した。有機層を乾燥させ、濾過し、濃縮し、その後、シリカゲルクロマトグラフィー(100%酢酸エチル)により精製して、8−(6−クロロヘキシルオキシ)−4−(3,5−ジクロロピリジン−4−イルアミノ)−7−メトキシキノリン−2(1H)−オン19gを黄色固体として得た。H NMR(400MHz、 DMSO−d): δ10.01(s、1H)、8.87(s、1H)、8.89(s、2H)、7.90(d、1H)、7.06 (d、1H)、4.80(s、1H)、3.98(t、2H)、3.92 (s、3H)、3.65(t、2H)、1.77(m、4H)、1.43(m、4H);MS(ESI): 470.3。
実施例15
4−(3,5−ジクロロピリジン−4−イルアミノ)−7−メトキシ−8−(6−(4−メチルピペラジン−1−イル)ヘキシルオキシ)キノリン−2(1H)−オン
1−メチルピペラジン(25.5g、254ミリモル)を、中間体4(10g、21ミリモル)とDMSO(150mL)との溶液に添加して、溶液を30℃にまで温めた。48時間後に、溶液を水(500mL)で希釈し、酢酸エチルで抽出した(500mL×5)。ひとまとめにした抽出物を乾燥させ、濾過し、濃縮し、その後、シリカゲルクロマトグラフィー(50:1;ジクロロメタン/メタノール)により精製した。生成物(7.9g)を10:1メチルtert−ブチルエーテル/ジクロロメタン(200mL)で再結晶化させて、4−(3,5−ジクロロピリジン−4−イルアミノ)−7−メトキシ−8−(6−(4−メチルピペラジン−1−イル)ヘキシルオキシ)キノリン−2(1H)−オン6.9gを白色固体として得た。H NMR(400MHz、 DMSO−d): δ9.94(s、1H)、8.83(br、1H)、8.77 (s、2H)、7.88(d、1H)、7.03(d、1H)、4.78(s、1H)、3.98 (t、2H)、3.79(s、3H)、2.28(br、8H)、2.21(t、2H)、2.11(s、3H)、1.74(m、2H)、1.39(m、4H)、1.28(m、2H);MS(ESI):534.3。
実施例16
4−(3,5−ジクロロピリジン−4−イルアミノ)−7−メトキシ−8−(6−モルホリノヘキシルオキシ)キノリン−2(1H)−オン
表題の化合物を、8−(6−クロロヘキシルオキシ)−4−(3,5−ジクロロピリジン−4−イルアミノ)−7−メトキシキノリン−2(1H)−オン(中間体4)およびモルホリンから、実施例15に概説する手順に従い調製した。H NMR(400MHz、 DMSO−d): δ9.97(s、1H)、8.83(s、1H)、8.77 (s、2H)、7.88(d、1H)、7.04(d、1H)、4.79(s、1H)、3.97 (t、2H)、3.79(s、3H)、3.52(app t、4H)、2.29(br、4H)、2.22(t、2H)、1.74(m、2H)、1.39(m、4H)、1.30(m、2H);MS(ESI):521.3。
実施例17
4−(3,5−ジクロロピリジン−4−イルアミノ)−8−(6−(ジメチルアミノ)ヘキシルオキシ)−7−メトキシキノリン−2(1H)−オン
ステップ1
8−(6−ブロモヘキシルオキシ)−4−(3,5−ジクロロピリジン−4−イルアミノ)−7−メトキシキノリン−2(1H)−オンを、4−(3,5−ジクロロピリジン−4−イルアミノ)−8−ヒドロキシ−7−メトキシキノリン−2(1H)−オン(中間体3)および1,6−ジブロモヘキサンから、中間体4に関して概説する手順に従い調製した(変更:1.3当量NaHおよび2.5当量ジブロミドを用いた;反応を室温で実施した)。MS(ESI):514.0。
ステップ2
8−(6−ブロモヘキシルオキシ)−4−(3,5−ジクロロピリジン−4−イルアミノ)−7−メトキシキノリン−2(1H)−オン(129mg、0.25ミリモル)を、ジメチルアミン(2.0mL、2Mテトラヒドロフラン、4ミリモル)とDMSO(0.5mL)との溶液に室温で添加した。2.5時間後に、反応物を濃縮して過剰なアミンおよびテトラヒドロフランを除去した。得られた溶液を逆相HPLCにより精製して、4−(3,5−ジクロロピリジン−4−イルアミノ)−8−(6−ジメチルアミノ)ヘキシルオキシ)−7−メトキシキノリン−2(1H)−オンを得た。H NMR(400MHz、 DMSO−d、HCl塩): δ10.32(s、1H)、10.27(br、1H)、9.14(s、1H)、8.78(s、2H)、7.97(d、1H)、7.12(d、1H)、4.90(s、1H)、3.99 (t、2H)、3.92(s、3H)、2.99(m、2H)、2.70(d、6H)、1.77(m、2H)、1.65(m、2H)、1.43(m、2H)、1.33(m、2H);MS(ESI):479.0。
実施例18
4−(3,5−ジクロロピリジン−4−イルアミノ)−7−メトキシ−8−(3−(4−メチルピペラジン−1−イル)プロポキシ)キノリン−2(1H)−オン
ステップ1
8−(3−ブロモプロポキシ)−4−(3,5−ジクロロピリジン−4−イルアミノ)−7−メトキシキノリン−2(1H)−オンを、4−(3,5−ジクロロピリジン−4−イルアミノ)−8−ヒドロキシ−7−メトキシキノリン−2(1H)−オン(中間体3)および1,3−ジブロモプロパンから、中間体4に関して概説する手順に従い調製した(変更:1.0当量KHMDSおよび5.0当量ジブロミドを用いた;反応を室温で実施した)。MS(ESI):472.1。
ステップ2
1−メチルピペラジン(0.5mL、4.5ミリモル)を、8−(3−ブロモプロポキシ)−4−(3,5−ジクロロピリジン−4−イルアミノ)−7−メトキシキノリン−2(1H)−オン(150mg、0.32ミリモル)とDMSO(2mL)との溶液に室温で添加した。15時間後に、反応物を真空下(約0.1トル、24時間)に静置して、過剰なアミンを除去した。得られた溶液を逆相HPLCにより精製して、4−(3,5−ジクロロピリジン−4−イルアミノ)−7−メトキシ−8−(3−(4−メチルピペラジン−1−イル)プロポキシ)キノリン−2(1H)−オンを得た。H NMR(400MHz、 DMSO−d、ビスHCl塩): δ12.01(br、2H)、10.80(br、1H)、9.21(s、1H)、8.79(s、2H)、8.01(d、1H)、7.15(d、1H)、4.94(s、1H)、4.04 (t、2H)、3.95(s、3H)、3.90−3.60(br m、4H)、3.60−3.34(br m、6H)、2.82(s、3H)、2.25(m、2H);MS(ESI):492.3。
実施例19
4−(3,5−ジクロロピリジン−4−イルアミノ)−7−メトキシ−8−(3−モルホリノプロポキシ)キノリン−2(1H)−オン
表題の化合物を、8−(3−ブロモプロポキシ)−4−(3,5−ジクロロピリジン−4−イルアミノ)−7−メトキシキノリン−2(1H)−オンおよびモルホリンから、実施例18、ステップ2に概説する手順に従い調製した。H NMR(400MHz、 DMSO−d、HCl塩): δ10.58(br、1H)、10.44(s、1H)、8.94(s、1H)、8.77 (s、2H)、7.93(d、1H)、7.09(d、1H)、4.82(s、1H)、4.02 (t、2H)、3.98(m、2H)、3.93(s、3H)、3.76(t、2H)、3.46(d、2H)、3.33(m、2H)、3.10(m、2H)、2.22(m、2H);MS(ESI):479.3。
実施例20
4−(3,5−ジクロロピリジン−4−イルアミノ)−7−メトキシ−8−(7−(4−メチルピペラジン−1−イル)ヘプチルオキシ)キノリン−2(1H)−オン
表題の化合物を、4−(3,5−ジクロロピリジン−4−イルアミノ)−8−ヒドロキシ−7−メトキシキノリン−2(1H)−オン(中間体3)、1,7−ジブロモヘプタン、および1−メチルピペラジンから、中間体4(変更:NMP(N−メチルピロリドン)を溶媒として用い、5.0当量ジブロミドを用いた)および実施例18、ステップ2に概説する手順に従い調製した。H NMR(400MHz、 DMSO−dビスHCl塩): δ11.87(br、2H)、10.46(s、1H)、9.22(s、1H)、8.81 (s、2H)、8.01(d、1H)、7.16(d、1H)、4.95(s、1H)、4.01 (t、2H)、3.94(s、3H)、3.84−3.20(br m、8H)、3.11(m、2H)、2.82(s、3H)、1.84−1.68(m、4H)、1.48−1.30(m、6H);MS(ESI):548.3。
実施例21
4−(3,5−ジクロロピリジン−4−イルアミノ)−7−メトキシ−8−(8−(4−メチルピペラジン−1−イル)オクチルオキシ)キノリン−2(1H)−オン
表題の化合物を、4−(3,5−ジクロロピリジン−4−イルアミノ)−8−ヒドロキシ−7−メトキシキノリン−2(1H)−オン(中間体3)、1,8−ジブロモオクタン、および1−メチルピペラジンから、中間体4(変更:NMPを溶媒として用い、5.0当量ジブロミドを用いた)および実施例18、ステップ2に概説する手順に従い調製した。H NMR(400MHz、 DMSO−d、ビスHCl塩): δ11.89(br、2H)、10.49(s、1H)、9.24(s、1H)、8.81(s、2H)、8.01 (d、1H)、7.16(d、1H)、4.97(s、1H)、4.01 (t、2H)、3.94(s、3H)、3.82−3.20(br m、8H)、3.10(m、2H)、2.81(s、3H)、1.84−1.66(m、4H)、1.46−1.26(m、8H);MS(ESI):562.3。
実施例22
4−(3,5−ジクロロピリジン−4−イルアミノ)−7−メトキシ−8−(6−ピペラジン−1−イル)ヘキシルオキシ)キノリン−2(1H)−オン
表題の化合物を、8−(6−クロロヘキシルオキシ)−4−(3,5−ジクロロピリジン−4−イルアミノ)−7−メトキシキノリン−2(1H)−オン(中間体4)およびピペラジンから、実施例15に概説する手順に従い調製した(変更:40℃、8時間、逆相HPLCにより精製)。H NMR(400MHz、 DMSO−d、ビスHCl塩):δ11.79(br、1H)、10.51(s、1H)、9.81(br、1H)、9.73(br、1H)、9.25 (s、1H)、8.82(s、2H)、8.02(d、1H)、7.17(d、1H)、4.97 (s、1H)、4.01(t、2H)、3.95(s、3H)、3.68(br d、2H)、3.58−3.35(br m、4H)、3.26(br、2H)、3.13(m、2H)、1.84−1.70(m、4H)、1.50−1.32(m、4H);MS(ESI):520.4。
実施例23
4−(3,5−ジクロロピリジン−4−イルアミノ)−8−(6−(4−エチルピペラジン−1−イル)ヘキシルオキシ)−7−メトキシキノリン−2(1H)−オン
表題の化合物を、8−(6−クロロヘキシルオキシ)−4−(3,5−ジクロロピリジン−4−イルアミノ)−7−メトキシキノリン−2(1H)−オン(中間体4)および1−エチルピペラジンから、実施例18、ステップ2に概説する手順に従い調製した(変更:40℃、24時間)。H NMR(400MHz、 DMSO−d、ビスHCl塩):δ12.00−11.60(br、2H)、10.46(s、1H)、9.21(s、1H)、8.81(s、2H)、8.01(d、1H)、7.16(d、1H)、4.95 (s、1H)、4.01(t、2H)、3.95(s、3H)、3.84−3.35(br m、8H)、3.35−3.10(br m、4H)、1.84−1.70(m、4H)、1.52−1.32(m、4H)、1.27(t、3H);MS(ESI):548.5。
実施例24
4−(3,5−ジクロロピリジン−4−イルアミノ)−8−(6−(2−ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)ヘキシルオキシ)−7−メトキシキノリン−2(1H)−オン
表題の化合物を、8−(6−クロロヘキシルオキシ)−4−(3,5−ジクロロピリジン−4−イルアミノ)−7−メトキシキノリン−2(1H)−オン(中間体4)およびN,N,N−トリメチルエタン−1,2−ジアミンから、実施例18、ステップ2に概説する手順に従い調製した(変更:40℃、24時間、その後、60℃、4時間)。H NMR(400MHz、 DMSO−d、ビスHCl塩): δ10.91(br、2H)、10.26(s、1H)、9.11(s、1H)、8.81(s、2H)、7.98(d、1H)、7.14(d、1H)、4.90 (s、1H)、4.01(t、2H)、3.94(s、3H)、3.63−3.42(br m、4H)、3.25−3.00(br m、2H)、2.90−2.78(m、9H)、1.85−1.69(m、4H)、1.52−1.32(m、4H);MS(ESI):536.4。
実施例25
8−(6−(1,4−ジアゼパン−1−イル)ヘキシルオキシ)−4−(3,5−ジクロロピリジン−4−イルアミノ)−7−メトキシキノリン−2(1H)−オン
表題の化合物を、8−(6−クロロヘキシルオキシ)−4−(3,5−ジクロロピリジン−4−イルアミノ)−7−メトキシキノリン−2(1H)−オン(中間体4)および1,4−ジアゼパンから、実施例18、ステップ2に概説する手順に従い調製した(変更:40℃、8時間)。H NMR(400MHz、 DMSO−d): δ8.68(s、2H)、7.85(d、1H)、7.00(d、1H)、4.69 (s、1H)、3.95(t、2H)、3.88(s、3H)、2.79(t、2H)、2.74(m、2H)、2.60−2.52(m、4H)、2.40(t、2H)、1.74(m、2H)、1.63(m、2H)、1.39(m、4H)、1.30(m、2H)[NHのものは見られなかった];MS(ESI):534.3。
実施例26
4−(3,5−ジクロロピリジン−4−イルアミノ)−7−メトキシ−8−(6−(4−メチル−1,4−ジアゼパン−1−イル)ヘキシルオキシ)キノリン−2(1H)−オン
表題の化合物を、8−(6−クロロヘキシルオキシ)−4−(3,5−ジクロロピリジン−4−イルアミノ)−7−メトキシキノリン−2(1H)−オン(中間体4)および1−メチル−1,4−ジアゼパンから、実施例18、ステップ2に概説する手順に従い調製した(変更:40℃、24時間)。H NMR(400MHz、 DMSO−d): δ9.93(s、1H)、8.82(br、1H)、8.75(s、2H)、7.87(d、1H)、7.04(d、1H)、4.76(s、1H)、3.95(t、2H)、3.89(s、3H)、2.62−2.42(m、8H)、2.37(t、2H)、2.21(s、3H)、1.74(m、2H)、1.66(m、2H)、1.38(m、4H)、1.29(m、2H);MS(ESI):548.3。
実施例27
4−(3,5−ジクロロピリジン−4−イルアミノ)−8−(6−((3−(ジメチルアミノ)プロピル)(メチル)アミノ)ヘキシルオキシ)−7−メトキシキノリン−2(1H)−オン
表題の化合物を、8−(6−クロロヘキシルオキシ)−4−(3,5−ジクロロピリジン−4−イルアミノ)−7−メトキシキノリン−2(1H)−オン(中間体4)およびN,N,N−トリメチルプロパン−1,3−ジアミンから、実施例18、ステップ2に概説する手順に従い調製した(変更:40℃、24時間、その後、60℃、4時間)。H NMR(400MHz、 DMSO−d、ビスHCl塩): δ10.78−10.62(br、2H)、10.33(s、1H)、9.17(s、1H)、8.81(s、2H)、8.00 (d、1H)、7.15(d、1H)、4.93(s、1H)、4.01(t、2H)、3.94 (s、3H)、3.25−2.95(m、6H)、2.76−2.70(m、9H)、2.13(m、2H)、1.80(m、2H)、1.73(m、2H)、1.47(m、2H)、1.37(m、2H);MS(ESI):550.5。
実施例28
8−(6−アミノヘキシルオキシ)−4−(3,5−ジクロロピリジン−4−イルアミノ)−7−メトキシキノリン−2(1H)−オン
表題の化合物を、8−(6−クロロヘキシルオキシ)−4−(3,5−ジクロロピリジン−4−イルアミノ)−7−メトキシキノリン−2(1H)−オン(中間体4)および28%水酸化アンモニウムから、実施例18、ステップ2に概説する手順に従い調製した(変更:40℃、24時間、その後、NHOHの第2のアリコットを添加し、その後、60℃、24時間)。H NMR(400MHz、 DMSO−d、HCl塩): δ10.57(s、1H)、9.30(s、1H)、8.82(s、2H)、8.03(d、1H)、7.94 (br、3H)、7.18(d、1H)、4.99(s、1H)、4.01(t、2H)、3.95 (s、3H)、2.77(m、2H)、1.78(m 2H)、1.58(m、2H)、1.40(m、4H);MS(ESI):451.3。
実施例29
4−(3,5−ジクロロピリジン−4−イルアミノ)−8−(6−(2−ヒドロキシエチルアミノ)ヘキシルオキシ)−7−メトキシキノリン−2(1H)−オン
表題の化合物を、8−(6−クロロヘキシルオキシ)−4−(3,5−ジクロロピリジン−4−イルアミノ)−7−メトキシキノリン−2(1H)−オン(中間体4)および2−アミノエタノールから、実施例18、ステップ2に概説する手順に従い調製した(変更:40℃、24時間)。H NMR(400MHz、 DMSO−d): δ8.70(s、2H)、7.86(d、1H)、7.01(d、1H)、4.70 (s、1H)、4.52(br、1H)、3.95(t、2H)、3.89(s、3H)、3.43(t、2H)、2.58(t、2H)、2.53(m、2H)、1.74(m、2H)、1.48−1.28(m、6H)[NHのものは見られなかった];MS(ESI):495.3。
実施例30
4−(3,5−ジクロロピリジン−4−イルアミノ)−8−(6−(2−ヒドロキシエチル)(メチル)アミノ)ヘキシルオキシ)−7−メトキシキノリン−2(1H)−オン
表題の化合物を、8−(6−クロロヘキシルオキシ)−4−(3,5−ジクロロピリジン−4−イルアミノ)−7−メトキシキノリン−2(1H)−オン(中間体4)および2−(メチルアミノ)エタノールから、実施例18、ステップ2に概説する手順に従い調製した(変更:40℃、24時間)。H NMR(400MHz、 DMSO−d): δ9.94(s、1H)、8.83(s、1H)、8.75(s、2H)、7.87(d、1H)、7.04(d、1H)、4.76(s、1H)、4.32(br、1H)、3.95(t、2H)、3.89(s、3H)、3.43(m、2H)、2.36(t、2H)、2.29(t、2H)、2.13(s、3H)、1.74(m、2H)、1.39(m、4H)、1.29(m、2H);MS(ESI):509.3。
実施例31
8−(6−(ビス(2−ヒドロキシエチル)アミノ)ヘキシルオキシ)−4−(3,5−ジクロロピリジン−4−イルアミノ)−7−メトキシキノリン−2(1H)−オン
表題の化合物を、8−(6−クロロヘキシルオキシ)−4−(3,5−ジクロロピリジン−4−イルアミノ)−7−メトキシキノリン−2(1H)−オン(中間体4)およびジエタノールアミンから、実施例18、ステップ2に概説する手順に従い調製した(変更:40℃、24時間、その後、60℃、24時間)。H NMR(400MHz、 DMSO−d): δ9.95(s、1H)、8.83(s、1H)、8.76(s、2H)、7.87(d、1H)、7.04(d、1H)、4.77(s、1H)、4.30(br、2H)、3.95(t、2H)、3.90(s、3H)、3.39(m、4H)、2.56−2.36(m、6H)、1.74(m、2H)、1.38(m、4H)、1.28(m、2H);MS(ESI):539.3。
実施例32
4−(3,5−ジクロロピリジン−4−イルアミノ)−8−(6−(3−ヒドロキシプロピルアミノ)ヘキシルオキシ)−7−メトキシキノリン−2(1H)−オン
表題の化合物を、8−(6−クロロヘキシルオキシ)−4−(3,5−ジクロロピリジン−4−イルアミノ)−7−メトキシキノリン−2(1H)−オン(中間体4)および3−アミノプロパン−1−オールから、実施例18、ステップ2に概説する手順に従い調製した(変更:40℃、24時間)。H NMR(400MHz、 DMSO−d): δ8.67(s、2H)、7.85(d、1H)、7.00(d、1H)、4.68(s、1H)、3.95(t、2H)、3.88(s、3H)、3.43(t、2H)、2.59(t、2H)、2.52(m、2H)、1.74(m、2H)、1.54(m、2H)、1.48−1.28(m、6H)[NHおよびOHのものは見られなかった];MS(ESI):509.3。
実施例33
4−(3,5−ジクロロピリジン−4−イルアミノ)−8−(6−((3−ヒドロキシプロピル)(メチル)アミノ)ヘキシルオキシ)−7−メトキシキノリン−2(1H)−オン
表題の化合物を、8−(6−クロロヘキシルオキシ)−4−(3,5−ジクロロピリジン−4−イルアミノ)−7−メトキシキノリン−2(1H)−オン(中間体4)および3−(メチルアミノ)プロパン−1−オールから、実施例18、ステップ2に概説する手順に従い調製した(変更:40℃、24時間)。H NMR(400MHz、 DMSO−d): δ9.95(s、1H)、8.83(s、1H)、8.75(s、2H)、7.87(d、1H)、7.04(d、1H)、4.76 (s、1H)、4.52(br、1H)、3.95(t、2H)、3.89(s、3H)、3.40(t、2H)、2.31(t、2H)、2.25(t、2H)、2.09(s、3H)、1.74(m、2H)、1.52(m、2H)、1.39(m、4H)、1.29(m、2H);MS(ESI):523.3。
中間体5
4−(3,5−ジメチルピリジン−4−イルアミノ)−8−ヒドロキシ−7−メトキシキノリン−2(1H)−オン
ステップ1
4−アミノ−8−(シクロプロピルメトキシ)−7−メトキシキノリン−2(1H)−オン(500mg、1.92ミリモル)と、4−ブロモ−3,5−ジメチルピリジン(350mg、1.88ミリモル)と、Pd(dba)(88mg、0.19ミリモルPd)と、2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2’,4’,6’−トリイソプロピルビフェニル(XPhos)(181mg、0.38ミリモル)と、ナトリウムtert−ブトキシド(370mg、3.85ミリモル)と、トルエン(20mL)との混合物を、N下で110℃で3時間加熱し、その後、室温まで放冷した。反応物を濾過して、ジクロロメタン中の5%メタノール(500mL×3)で洗浄した。濾液を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー(40:1;酢酸エチル/メタノール)により、その後、逆相HPLCにより精製して、8−(シクロプロピルメトキシ)−4−(3,5−ジメチルピリジン−4−イルアミノ)−7−メトキシキノリン−2(1H)−オン0.16gを白色固体として得た。MS(ESI):366.2。
ステップ2
8−(シクロプロピルメトキシ)−4−(3,5−ジメチルピリジン−4−イルアミノ)−7−メトキシキノリン−2(1H)−オン(1.1g、3.0ミリモル)と濃HCl(6mL)との溶液を、室温で3時間保持し、その後、0℃まで冷却した。この低温溶液を0.5M pH7リン酸緩衝液(75mL)と10N NaOH(7.5mL)との溶液に0℃で注いだ。得られた混合物を0℃で15分間激しく撹拌し、濾過し、水(0℃、75mL)で洗浄し、その後、真空乾燥して、4−(3,5−ジメチルピリジン−4−イルアミノ)−8−ヒドロキシ−7−メトキシキノリン−2(1H)−オン0.92gを得た。H NMR(400MHz、 DMSO−d): δ9.43(s、1H)、9.37(s、1H)、8.40(s、2H)、8.35(s、1H)、7.65(d、1H)、6.98(d、1H)、4.50(s、1H)、3.88(s、3H)、2.12(s、6H);MS(ESI):312.6。
中間体6
8−(6−クロロヘキシルオキシ)−4−(3,5−ジメチルピリジン−4−イルアミノ)−7−メトキシキノリン−2(1H)−オン
4−(3,5−ジメチルピリジン−4−イルアミノ)−8−ヒドロキシ−7−メトキシキノリン−2(1H)−オン(1.46g、4.7ミリモル)と、炭酸セシウム(1.83g、5.6ミリモル)と、DMSO(15mL)との混合物を、室温で15分間撹拌し、その後、1−ブロモ−6−クロロヘキサン(0.83mL、5.6ミリモル)を添加した。45分後に、反応物を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄し(×3)、乾燥し、濾過して濃縮し、その後、ヘキサン/ジエチルエーテルとともに粉砕して、過剰な1−ブロモ−6−クロロヘキサンを除去した。固体残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(49:1→23:2;ジクロロメタン/メタノール)により精製して、8−(6−クロロヘキシルオキシ)−4−(3,5−ジメチルピリジン−4−イルアミノ)−7−メトキシキノリン−2(1H)−オンを得た。H NMR(400MHz、 CDCl): δ8.59(s、1H)、8.38(s、2H)、7.42(d、1H)、6.90(d、1H)、6.05 (s、1H)、5.13(d、1H)、4.12(t、2H)、3.97(s、3H)、3.56(t、2H)、2.21(s、6H)、1.82(m、4H)、1.52(m、4H);MS(ESI):430.3。
実施例34
4−(3,5−ジメチルピリジン−4−イルアミノ)−7−メトキシ−8−(6−(4−メチルピペラジン−1−イル)ヘキシルオキシ)キノリン−2(1H)−オン
表題の化合物を、8−(6−クロロヘキシルオキシ)−4−(3,5−ジメチルピリジン−4−イルアミノ)−7−メトキシキノリン−2(1H)−オン(中間体6)および1−メチルピペラジンから、実施例15に概説する手順に従い調製した(変更:25℃、一晩)。H NMR(400MHz、 DMSO−d、ビスHCl塩): δ10.09(s、1H)、8.82(s、1H)、8.59(s、2H)、7.88(d、1H)、7.06(d、1H)、4.99(s、1H)、3.98(t、2H)、3.91(s、3H)、3.75−2.90(br、10H)、2.77(s、3H)、2.22(s、6H)、1.77(m、2H)、1.69(m、2H)、1.44(m、2H)、1.36(m、2H);MS(ESI):494.4。
実施例35
4−(3,5−ジメチルピリジン−4−イルアミノ)−7−メトキシ−8−(6−モルホリノヘキシルオキシ)キノリン−2(1H)−オン
表題の化合物を、8−(6−クロロヘキシルオキシ)−4−(3,5−ジメチルピリジン−4−イルアミノ)−7−メトキシキノリン−2(1H)−オン(中間体6)およびモルホリンから、実施例15に概説する手順に従い調製した(変更:25℃、16時間、その後、40℃、24時間)。H NMR(400MHz、 DMSO−d): δ9.62(s、1H)、8.40(s、1H)、8.39(s、2H)、7.88(d、1H)、7.01(d、1H)、4.51(s、1H)、3.96(t、2H)、3.89(s、3H)、3.53(m、4H)、2.29(br、4H)、2.22(t、2H)、2.13(s、6H)、1.74(m、2H)、1.39(m、4H)、1.31(m、2H);MS(ESI):481.4。
実施例36
4−(3,5−ジメチルピリジン−4−イルアミノ)−7−メトキシ−8−(6−(ピペリジン−1−イル)ヘキシルオキシ)キノリン−2(1H)−オン
表題の化合物を、8−(6−クロロヘキシルオキシ)−4−(3,5−ジメチルピリジン−4−イルアミノ)−7−メトキシキノリン−2(1H)−オン(中間体6)およびピペリジンから、実施例15に概説する手順に従い調製した(変更:40℃、18時間)。H NMR(400MHz、 DMSO−d): δ9.64(s、1H)、8.39(s、3H)、7.88(d、1H)、7.01(d、1H)、4.51(s、1H)、3.95(t、2H)、3.89(s、3H)、2.25(br、4H)、2.17(t、2H)、2.13(s、6H)、1.74(m、2H)、1.49−1.23(m、12H);MS(ESI):479.4。
実施例37
4−(3,5−ジメチルピリジン−4−イルアミノ)−7−メトキシ−8−(6−(ピロリジン−1−イル)ヘキシルオキシ)キノリン−2(1H)−オン
表題の化合物を、8−(6−クロロヘキシルオキシ)−4−(3,5−ジメチルピリジン−4−イルアミノ)−7−メトキシキノリン−2(1H)−オン(中間体6)およびピロリジンから、実施例15に概説する手順に従い調製した(変更:40℃、18時間)。H NMR(400MHz、 DMSO−d、HCl塩): δ10.51(br、1H)、9.73(s、1H)、8.58(s、1H)、8.44(s、2H)、7.92(d、1H)、7.03(d、1H)、4.63(s、1H)、3.97(t、2H)、3.90(s、3H)、3.46(m、2H)、3.06(m、2H)、2.93(m、2H)、2.15(s、6H)、1.95(m、2H)、1.84(m、2H)、1.76(m、2H)、1.67(m、2H)、1.43(m、2H)、1.35(m、2H);MS(ESI):465.4。
実施例38
8−(6−(ジメチルアミノ)ヘキシルオキシ)−4−(3,5−ジメチルピリジン−4−イルアミノ)−7−メトキシキノリン−2(1H)−オン
実施例39
4−(3,5−ジメチルピリジン−4−イルアミノ)−8−(6−((3−ヒドロキシプロピル)(メチル)アミノ)ヘキシルオキシ)−7−メトキシキノリン−2(1H)−オン
表題の化合物を、8−(6−クロロヘキシルオキシ)−4−(3,5−ジメチルピリジン−4−イルアミノ)−7−メトキシキノリン−2(1H)−オン(中間体6)および3−(メチルアミノ)プロパン−1−オールから、実施例18、ステップ2に概説する手順に従い調製した(変更:22℃、60時間)。H NMR(300MHz、 DMSO−d): δ9.64(s、1H)、8.41(s、3H)、7.90(d、J=9Hz、1H)、7.04(d、J=9Hz、1H)、4.54(s、2H)、3.98(t、J=6.9Hz、2H)、3.43(t、J=6Hz、3H)、2.37−2.25(4H、m)、2.14(d、J=9.3Hz、8H)、1.76(t、J=6.9Hz、2H)、1.37(m、6H);MS(ESI):483。
実施例40
4−(3,5−ジメチルピリジン−4−イルアミノ)−8−(6−((2−ヒドロキシエチル)(メチル)アミノ)ヘキシルオキシ)−7−メトキシキノリン−2(1H)−オン
表題の化合物を、8−(6−クロロヘキシルオキシ)−4−(3,5−ジメチルピリジン−4−イルアミノ)−7−メトキシキノリン−2(1H)−オン(中間体6)および2−(メチルアミノ)エタノールから、実施例18、ステップ2に概説する手順に従い調製した(変更:22℃、60時間)。H NMR(300MHz、 DMSO−d): δ9.67(s、1H)、8.42(s、3H)、7.91(d、J=9Hz、1H)、7.04(s、J=7Hz、1H)、4.55(s、1H)、4.31(s、1H)、3.98(t、J=6.6Hz、5H)、3.46(s、2H)、2.40−2.28(m、4H)、2.15(s、9H)、1.75(m、2H)、1.35(m、6H);MS(ESI):469。
本明細書に記載された、当技術分野で公知の方法と類似の方法を用い、適切な出発物質を用いて、以下の化合物を合成した。
まだ生成または検査していない場合もある、以下の化合物は概して、上記方法を用いて生成することができる。これらの化合物は、生成する際に、先の実施例で生成されたものと類似の活性を有すると予測される。以下の化合物は、本明細書において簡易分子投入ライン入力システム、またはSMILESを使用して表される。SMILESは、David WeiningerおよびDaylight Chemical Information Systems,Inc.により開発された現代の化学表記法システムであり、すべての主要な市販の化学構造描写ソフトウェアパッケージに組み込まれている。SMILESテキスト文字列を解釈するのに、ソフトウェアは、不要であり、SMILESを構造へ翻訳する方法の説明は、Weininger,D.,J.Chem.Inf.Comput.Sci.1988,28,31−36に見られる。本明細書で使用されるすべてのSMILES文字列および数多くのIUPAC名は、CambridgeSoft’s ChemDraw 10.0またはChemBioDraw Ultra 11.0のいずれかを使用して作成した。
COc1ccc2c(cc(=O)[nH]c2c1OCCCCC(=O)O)Nc1c(C)cncc1C
COc1ccc2c(cc(=O)[nH]c2c1OCCCCN1CCN(C)CC1)Nc1c(C)cncc1C
COc1ccc2c(cc(=O)[nH]c2c1OCCCCN1CCOCC1)Nc1c(C)cncc1C
COc1ccc2c(cc(=O)[nH]c2c1OCCCCCC(=O)O)Nc1c(C)cncc1C
COc1ccc2c(cc(=O)[nH]c2c1OCC(=O)N)Nc1c(C)cncc1C
COc1ccc2c(cc(=O)[nH]c2c1OCCCCC(=O)N)Nc1c(C)cncc1C
COc1ccc2c(cc(=O)[nH]c2c1OCCCCCCC(=O)O)Nc1c(C)cncc1C
COc1ccc2C(=CC(=O)Nc2c1OCCCCN)Nc3c(C)cncc3C
CNCCCCOc1c(OC)ccc2C(=CC(=O)Nc12)Nc3c(C)cncc3C
COc1ccc2C(=CC(=O)Nc2c1OCCCCCN)Nc3c(C)cncc3C
Cc1cncc(C)c1NC2=CC(=O)Nc3c(OCC(=O)N)c(OCF)ccc23
COc1ccc2C(=CC(=O)Nc2c1OCCCC(=O)N)Nc3c(C)cncc3C
COc1ccc2C(=CC(=O)Nc2c1OCCCCN)Nc3c(C)cncc3F
COc1ccc2C(=CC(=O)Nc2c1OCC(=O)N)Nc3c(C)cncc3F
Cc1cncc(F)c1NC2=CC(=O)Nc3c(OCC(=O)N)c(OCF)ccc23
COc1ccc2C(=CC(=O)Nc2c1OCC(=O)N)Nc3c(C)cncc3Cl
COc1ccc2C(=CC(=O)Nc2c1OCCCCN)Nc3c(F)cncc3F
COc1ccc2C(=CC(=O)Nc2c1OCC(=O)N)Nc3c(F)cncc3F
NC(=O)COc1c(OCF)ccc2C(=CC(=O)Nc12)Nc3c(F)cncc3F
COc1ccc2C(=CC(=O)Nc2c1OCC(=O)N)Nc3c(F)cncc3Cl
COc1ccc2C(=CC(=O)Nc2c1OCCCCN)Nc3c(C)cccc3C
Cc1cccc(C)c1NC2=CC(=O)Nc3c(OCCCCN)c(OCF)ccc23
CNCCCCOc1c(OC)ccc2C(=CC(=O)Nc12)Nc3c(C)cccc3C
COc1ccc2C(=CC(=O)Nc2c1OCCCCCN)Nc3c(C)cccc3C
COc1ccc2C(=CC(=O)Nc2c1OCC(=O)N)Nc3c(C)cccc3C
Cc1cccc(C)c1NC2=CC(=O)Nc3c(OCC(=O)N)c(OCF)ccc23
COc1ccc2C(=CC(=O)Nc2c1OCCCC(=O)N)Nc3c(C)cccc3C
COc1ccc2C(=CC(=O)Nc2c1OCCCCN)Nc3c(C)cccc3F
CNCCCCOc1c(OC)ccc2C(=CC(=O)Nc12)Nc3c(C)cccc3F
COc1ccc2C(=CC(=O)Nc2c1OCCCCCN)Nc3c(C)cccc3F
COc1ccc2C(=CC(=O)Nc2c1OCC(=O)N)Nc3c(C)cccc3F
Cc1cccc(F)c1NC2=CC(=O)Nc3c(OCC(=O)N)c(OCF)ccc23
COc1ccc2C(=CC(=O)Nc2c1OCCCC(=O)N)Nc3c(C)cccc3F
COc1ccc2C(=CC(=O)Nc2c1OCC(=O)N)Nc3c(C)cccc3Cl
COc1ccc2C(=CC(=O)Nc2c1OCC(=O)N)Nc3c(C)cc(F)cc3C
COc1ccc2C(=CC(=O)Nc2c1OCC(=O)N)Nc3c(C)cc(F)cc3F
COc1ccc2C(=CC(=O)Nc2c1OCCCCN)Nc3c(C)cc(O)cc3C
COc1ccc2C(=CC(=O)Nc2c1OCC(=O)N)Nc3c(C)cc(O)cc3C
COc1ccc2C(=CC(=O)Nc2c1OCC(=O)N)Nc3c(C)cc(O)cc3F
COc1ccc2C(=CC(=O)Nc2c1OCCCCN)Nc3c(F)cccc3F
COc1ccc2C(=CC(=O)Nc2c1OCC(=O)N)Nc3c(F)cccc3F
NC(=O)COc1c(OCF)ccc2C(=CC(=O)Nc12)Nc3c(F)cccc3F
COc1ccc2C(=CC(=O)Nc2c1OCC(=O)N)Nc3c(F)cccc3Cl
COc1ccc2C(=CC(=O)Nc2c1OCC(=O)N)Nc3c(F)cc(F)cc3F
COc1ccc2C(=CC(=O)Nc2c1OCC(=O)N)Nc3c(F)cc(O)cc3F
CN(C)CCCCOc1c(OC(F)F)ccc2C(=CC(=O)Nc12)Nc3c(C)cccc3C
CCCN(C)CCCCOc1c(OCF)ccc2C(=CC(=O)Nc12)Nc3c(C)cccc3C
Cc1cccc(C)c1NC2=CC(=O)Nc3c(OCCCCn4cccn4)c(OC(F)(F)F)ccc23
COCCOCCOCCOCCCCOc1c(OC)ccc2C(=CC(=O)Nc12)Nc3c(C)cccc3C
Cc1cccc(C)c1NC2=CC(=O)Nc3c(OCCCCCN)c(OC(F)F)ccc23
COc1ccc2C(=CC(=O)Nc2c1OCCCCCn3ccnc3)Nc4c(C)cccc4C
Cc1cccc(C)c1NC2=CC(=O)Nc3c(OCCCCCCNC(=N)N)c(OC(F)(F)F)ccc23
Cc1cccc(C)c1NC2=CC(=O)Nc3c(OCCCCCCN4CCCCC4)c(OC(F)F)ccc23
Cc1cccc(C)c1NC2=CC(=O)Nc3c(OCCCCCCn4ccnn4)c(OCF)ccc23
CC(C)[C@H](NC(=O)COc1c(OCF)ccc2C(=CC(=O)Nc12)Nc3c(C)cccc3C)C(=O)O
Cc1cccc(C)c1NC2=CC(=O)Nc3c(OCC(=O)N[C@@H](Cc4ccccc4)C(=O)O)c(OC(F)F)ccc23
COc1ccc2C(=CC(=O)Nc2c1OCC(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)O)Nc3c(C)cccc3C
Cc1cccc(C)c1NC2=CC(=O)Nc3c(OCC(=O)N[C@@H](CCCNC(=N)N)C(=O)O)c(OC(F)(F)F)ccc23
Cc1cccc(C)c1NC2=CC(=O)Nc3c(OCCCC(=O)NCC(=O)O)c(OC(F)(F)F)ccc23
COc1ccc2C(=CC(=O)Nc2c1OCCCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)Nc3c(C)cccc3C
Cc1cccc(C)c1NC2=CC(=O)Nc3c(OCCCCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)c(OCF)ccc23
Cc1cccc(C)c1NC2=CC(=O)Nc3c(OCCCCC(=O)N[C@@H](Cc4cnc[nH]4)C(=O)O)c(OC(F)F)ccc23
CN1CCN(CC1)C(=O)CCCCCOc2c(OC(F)(F)F)ccc3C(=CC(=O)Nc23)Nc4c(C)cccc4C
Cc1cccc(C)c1NC2=CC(=O)Nc3c(OCCCCCC(=O)N[C@@H](Cc4ccc(O)cc4)C(=O)O)c(OCF)ccc23
Cc1cccc(C)c1NC2=CC(=O)Nc3c(OCCCCCC(=O)N[C@@H](Cc4ccc(O)cc4)C(=O)O)c(OC(F)F)ccc23
CCNCCCCOc1c(OC)ccc2C(=CC(=O)Nc12)Nc3c(C)cccc3F
CCN(C)CCCCOc1c(OCF)ccc2C(=CC(=O)Nc12)Nc3c(C)cccc3F
COCCN(C)CCCCOc1c(OC(F)(F)F)ccc2C(=CC(=O)Nc12)Nc3c(C)cccc3F
COc1ccc2C(=CC(=O)Nc2c1OCCCCCNC(=N)N)Nc3c(C)cccc3F
Cc1cccc(F)c1NC2=CC(=O)Nc3c(OCCCCCn4cnnc4)c(OC(F)F)ccc23
Cc1cccc(F)c1NC2=CC(=O)Nc3c(OCCCCCOc4ccncc4)c(OCF)ccc23
CCNCCCCCCOc1c(OC(F)(F)F)ccc2C(=CC(=O)Nc12)Nc3c(C)cccc3F
Cc1cccc(F)c1NC2=CC(=O)Nc3c(OCCCCCCN4CCCC(F)C4)c(OCF)ccc23
COc1ccc2C(=CC(=O)Nc2c1OCCCCCCOc3cccnc3)Nc4c(C)cccc4F
Cc1cccc(F)c1NC2=CC(=O)Nc3c(OCC(=O)N)c(OC(F)(F)F)ccc23
CN(C)CCOC(=O)COc1c(OCF)ccc2C(=CC(=O)Nc12)Nc3c(C)cccc3F
Cc1cccc(F)c1NC2=CC(=O)Nc3c(OCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)O)c(OC(F)F)ccc23
Cc1cccc(F)c1NC2=CC(=O)Nc3c(OCCCC(=O)N[C@@H](Cc4c[nH]c5ccccc45)C(=O)O)c(OCF)ccc23
Cc1cccc(F)c1NC2=CC(=O)Nc3c(OCCCC(=O)N[C@@H](Cc4c[nH]c5ccccc45)C(=O)O)c(OC(F)F)ccc23
Cc1cccc(F)c1NC2=CC(=O)Nc3c(OCCCCC(=O)OCC[N+](C)(C)C)c(OC(F)(F)F)ccc23
CC(C)[C@H](NC(=O)CCCCOc1c(OC(F)F)ccc2C(=CC(=O)Nc12)Nc3c(C)cccc3F)C(=O)O
COc1ccc2C(=CC(=O)Nc2c1OCCCCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)Nc3c(C)cccc3F
Cc1cccc(F)c1NC2=CC(=O)Nc3c(OCCCCCC(=O)N)c(OCF)ccc23
CN1CCN(CC1)C(=O)CCCCCOc2c(OC(F)F)ccc3C(=CC(=O)Nc23)Nc4c(C)cccc4F
CC[C@H](C)[C@H](NC(=O)CCCCCOc1c(OC)ccc2C(=CC(=O)Nc12)Nc3c(C)cccc3F)C(=O)O
COc1ccc2C(=CC(=O)Nc2c1OCCCCN3CCOCC3)Nc4c(C)cccc4Cl
Cc1cccc(Cl)c1NC2=CC(=O)Nc3c(OCCCCN4CCC(F)CC4)c(OC(F)F)ccc23
Cc1cccc(Cl)c1NC2=CC(=O)Nc3c(OCCCCOc4ccccn4)c(OC(F)(F)F)ccc23
Cc1cccc(Cl)c1NC2=CC(=O)Nc3c(OCCCCCNC(=N)N)c(OCF)ccc23
CCCCCN(C)CCCCCOc1c(OC)ccc2C(=CC(=O)Nc12)Nc3c(C)cccc3Cl
Cc1cccc(Cl)c1NC2=CC(=O)Nc3c(OCCCCCOc4cccnc4)c(OC(F)F)ccc23
COc1ccc2C(=CC(=O)Nc2c1OCCCCCCN)Nc3c(C)cccc3Cl
Cc1cccc(Cl)c1NC2=CC(=O)Nc3c(OCCCCCCN4CCOCC4)c(OC(F)(F)F)ccc23
COCCOCCOCCCCCCOc1c2NC(=O)C=C(Nc3c(C)cccc3Cl)c2ccc1OC(F)F
COc1ccc2C(=CC(=O)Nc2c1OCC(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)O)Nc3c(C)cccc3Cl
CC(C)C[C@H](NC(=O)CCCOc1c(OC(F)F)ccc2C(=CC(=O)Nc12)Nc3c(C)cccc3Cl)C(=O)O
COc1ccc2C(=CC(=O)Nc2c1OCCCC(=O)N[C@@H](Cc3c[nH]c4ccccc34)C(=O)O)Nc5c(C)cccc5Cl
Cc1cccc(Cl)c1NC2=CC(=O)Nc3c(OCCCC(=O)N[C@@H](CCCNC(=N)N)C(=O)O)c(OCF)ccc23
CC(C)[C@H](NC(=O)CCCCOc1c(OC(F)F)ccc2C(=CC(=O)Nc12)Nc3c(C)cccc3Cl)C(=O)O
COc1ccc2C(=CC(=O)Nc2c1OCCCCC(=O)N[C@@H](CCCNC(=N)N)C(=O)O)Nc3c(C)cccc3Cl
CC(C)C[C@H](NC(=O)CCCCCOc1c(OCF)ccc2C(=CC(=O)Nc12)Nc3c(C)cccc3Cl)C(=O)O
Cc1cccc(Br)c1NC2=CC(=O)Nc3c(OCCCCN)c(OC(F)F)ccc23
COCCN(C)CCCCOc1c(OC(F)(F)F)ccc2C(=CC(=O)Nc12)Nc3c(C)cccc3Br
COc1ccc2C(=CC(=O)Nc2c1OCCCCN3CCC(F)C3)Nc4c(C)cccc4Br
Cc1cccc(Br)c1NC2=CC(=O)Nc3c(OCCCCCN4CCCC(F)C4)c(OC(F)F)ccc23
Cc1cccc(Br)c1NC2=CC(=O)Nc3c(OCCCCCn4cccc4)c(OC(F)(F)F)ccc23
CCCNCCCCCCOc1c(OC(F)F)ccc2C(=CC(=O)Nc12)Nc3c(C)cccc3Br
COc1ccc2C(=CC(=O)Nc2c1OCCCCCCn3cnnn3)Nc4c(C)cccc4Br
COCCOCCOCCCCCCOc1c(OC(F)(F)F)ccc2C(=CC(=O)Nc12)Nc3c(C)cccc3Br
COc1ccc2C(=CC(=O)Nc2c1OCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)O)Nc3c(C)cccc3Br
Cc1cccc(Br)c1NC2=CC(=O)Nc3c(OCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)c(OC(F)F)ccc23
Cc1cccc(Br)c1NC2=CC(=O)Nc3c(OCC(=O)N[C@@H](CCC(=O)O)C(=O)O)c(OCF)ccc23
CN(C)CCN(C)C(=O)CCCOc1c(OC(F)(F)F)ccc2C(=CC(=O)Nc12)Nc3c(C)cccc3Br
CN1CCN(CC1)C(=O)CCCOc2c(OC(F)F)ccc3C(=CC(=O)Nc23)Nc4c(C)cccc4Br
COc1ccc2C(=CC(=O)Nc2c1OCCCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)O)Nc3c(C)cccc3Br
CN(C)CCCN(C)C(=O)CCCCOc1c(OC(F)F)ccc2C(=CC(=O)Nc12)Nc3c(C)cccc3Br
CN(CCC[N+](C)(C)C)C(=O)CCCCOc1c(OC(F)(F)F)ccc2C(=CC(=O)Nc12)Nc3c(C)cccc3Br
CN(CCC[N+](C)(C)C)C(=O)CCCCCOc1c(OC(F)F)ccc2C(=CC(=O)Nc12)Nc3c(C)cccc3Br
COc1ccc2C(=CC(=O)Nc2c1OCCCCCC(=O)N[C@@H](Cc3ccc(O)cc3)C(=O)O)Nc4c(C)cccc4Br
CCCN(C)CCCCOc1c(OC(F)(F)F)ccc2C(=CC(=O)Nc12)Nc3c(C)cc(F)cc3C
COc1ccc2C(=CC(=O)Nc2c1OCCCCN3CCCCC3)Nc4c(C)cc(F)cc4C
Cc1cc(F)cc(C)c1NC2=CC(=O)Nc3c(OCCCCN4CCCC4)c(OCF)ccc23
CCCCCN(C)CCCCCOc1c(OC)ccc2C(=CC(=O)Nc12)Nc3c(C)cc(F)cc3C
Cc1cc(F)cc(C)c1NC2=CC(=O)Nc3c(OCCCCCn4nccn4)c(OC(F)F)ccc23
Cc1cc(F)cc(C)c1NC2=CC(=O)Nc3c(OCCCCCOc4ccncc4)c(OC(F)(F)F)ccc23
Cc1cc(F)cc(C)c1NC2=CC(=O)Nc3c(OCCCCCCn4ccnc4)c(OC(F)F)ccc23
Cc1cc(F)cc(C)c1NC2=CC(=O)Nc3c(OCC(=O)OCC[N+](C)(C)C)c(OCF)ccc23
CN(C)CCCN(C)C(=O)CCCOc1c(OCF)ccc2C(=CC(=O)Nc12)Nc3c(C)cc(F)cc3C
Cc1cc(F)cc(C)c1NC2=CC(=O)Nc3c(OCCCCC(=O)OCC[N+](C)(C)C)c(OC(F)(F)F)ccc23
Cc1cc(F)cc(C)c1NC2=CC(=O)Nc3c(OCCCCC(=O)N4CCC[C@H]4C(=O)O)c(OCF)ccc23
COc1ccc2C(=CC(=O)Nc2c1OCCCCCC(=O)N(C)CCN(C)C)Nc3c(C)cc(F)cc3C
Cc1cc(F)cc(C)c1NC2=CC(=O)Nc3c(OCCCCCC(=O)N4CCC[C@H]4C(=O)O)c(OC(F)(F)F)ccc23
Cc1cc(F)cc(C)c1NC2=CC(=O)Nc3c(OCCCCCC(=O)N[C@@H](Cc4ccccc4)C(=O)O)c(OCF)ccc23
Cc1cc(F)cc(F)c1NC2=CC(=O)Nc3c(OCCCCn4cnnn4)c(OC(F)F)ccc23
Cc1cc(F)cc(F)c1NC2=CC(=O)Nc3c(OCCCCOc4ccncc4)c(OC(F)(F)F)ccc23
COc1ccc2C(=CC(=O)Nc2c1OCCCCO[C@@H]3O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]3O)Nc4c(C)cc(F)cc4F
CCCCN(C)CCCCCOc1c(OC(F)F)ccc2C(=CC(=O)Nc12)Nc3c(C)cc(F)cc3F
Cc1cc(F)cc(F)c1NC2=CC(=O)Nc3c(OCCCCCOc4ccncc4)c(OCF)ccc23
COc1ccc2C(=CC(=O)Nc2c1OCCCCCCN)Nc3c(C)cc(F)cc3F
COCCN(C)CCCCCCOc1c(OC(F)(F)F)ccc2C(=CC(=O)Nc12)Nc3c(C)cc(F)cc3F
Cc1cc(F)cc(F)c1NC2=CC(=O)Nc3c(OCCCCCCN4CCCCC4)c(OCF)ccc23
Cc1cc(F)cc(F)c1NC2=CC(=O)Nc3c(OCCCCCCn4nccn4)c(OC(F)F)ccc23
CC(C)C[C@H](NC(=O)COc1c(OC(F)(F)F)ccc2C(=CC(=O)Nc12)Nc3c(C)cc(F)cc3F)C(=O)O
CC(C)[C@H](NC(=O)CCCOc1c(OC(F)(F)F)ccc2C(=CC(=O)Nc12)Nc3c(C)cc(F)cc3F)C(=O)O
COc1ccc2C(=CC(=O)Nc2c1OCCCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)Nc3c(C)cc(F)cc3F
CN(C)CCN(C)C(=O)CCCCOc1c(OC(F)F)ccc2C(=CC(=O)Nc12)Nc3c(C)cc(F)cc3F
COc1ccc2C(=CC(=O)Nc2c1OCCCCC(=O)N3CCNCC3)Nc4c(C)cc(F)cc4F
Cc1cc(F)cc(F)c1NC2=CC(=O)Nc3c(OCCCCC(=O)N[C@@H](Cc4ccc(O)cc4)C(=O)O)c(OCF)ccc23
Cc1cc(F)cc(F)c1NC2=CC(=O)Nc3c(OCCCCC(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)O)c(OC(F)(F)F)ccc23
CC(C)[C@H](NC(=O)CCCCCOc1c(OC(F)F)ccc2C(=CC(=O)Nc12)Nc3c(C)cc(F)cc3F)C(=O)O
Cc1cc(F)cc(F)c1NC2=CC(=O)Nc3c(OCCCCCC(=O)N[C@@H](Cc4ccccc4)C(=O)O)c(OCF)ccc23
CCCCN(C)CCCCOc1c(OCF)ccc2C(=CC(=O)Nc12)Nc3c(C)cc(F)cc3Cl
COc1ccc2C(=CC(=O)Nc2c1OCCCCn3ccnc3)Nc4c(C)cc(F)cc4Cl
Cc1cc(F)cc(Cl)c1NC2=CC(=O)Nc3c(OCCCCOc4cccnc4)c(OC(F)(F)F)ccc23
COCCN(C)CCCCCOc1c(OCF)ccc2C(=CC(=O)Nc12)Nc3c(C)cc(F)cc3Cl
Cc1cc(F)cc(Cl)c1NC2=CC(=O)Nc3c(OCCCCCn4ncnn4)c(OC(F)(F)F)ccc23
COc1ccc2C(=CC(=O)Nc2c1OCCCCCOc3cccnc3)Nc4c(C)cc(F)cc4Cl
Cc1cc(F)cc(Cl)c1NC2=CC(=O)Nc3c(OCCCCCOc4ccncc4)c(OC(F)F)ccc23
CCCCN(C)CCCCCCOc1c(OC)ccc2C(=CC(=O)Nc12)Nc3c(C)cc(F)cc3Cl
Cc1cc(F)cc(Cl)c1NC2=CC(=O)Nc3c(OCCCCCCN4CCC(F)C4)c(OCF)ccc23
Cc1cc(F)cc(Cl)c1NC2=CC(=O)Nc3c(OCCCCCCn4cccc4)c(OC(F)F)ccc23
Cc1cc(F)cc(Cl)c1NC2=CC(=O)Nc3c(OCC(=O)NCC(=O)O)c(OC(F)(F)F)ccc23
Cc1cc(F)cc(Cl)c1NC2=CC(=O)Nc3c(OCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)O)c(OCF)ccc23
CN(CCC[N+](C)(C)C)C(=O)CCCOc1c(OCF)ccc2C(=CC(=O)Nc12)Nc3c(C)cc(F)cc3Cl
COc1ccc2C(=CC(=O)Nc2c1OCCCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)Nc3c(C)cc(F)cc3Cl
Cc1cc(F)cc(Cl)c1NC2=CC(=O)Nc3c(OCCCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)c(OC(F)F)ccc23
Cc1cc(F)cc(Cl)c1NC2=CC(=O)Nc3c(OCCCCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)O)c(OCF)ccc23
COc1ccc2C(=CC(=O)Nc2c1OCCCCC(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)O)Nc3c(C)cc(F)cc3Cl
Cc1cc(F)cc(Cl)c1NC2=CC(=O)Nc3c(OCCCCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)c(OC(F)(F)F)ccc23
Cc1cc(F)cc(Cl)c1NC2=CC(=O)Nc3c(OCCCCC(=O)N[C@@H](CCCNC(=N)N)C(=O)O)c(OC(F)F)ccc23
Cc1cc(F)cc(Cl)c1NC2=CC(=O)Nc3c(OCCCCCC(=O)OCC[N+](C)(C)C)c(OCF)ccc23
Cc1cc(F)cc(Cl)c1NC2=CC(=O)Nc3c(OCCCCCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)O)c(OC(F)(F)F)ccc23
COCCN(C)CCCCOc1c(OC(F)(F)F)ccc2C(=CC(=O)Nc12)Nc3c(C)cc(F)cc3Br
Cc1cc(F)cc(Br)c1NC2=CC(=O)Nc3c(OCCCCn4ccnn4)c(OC(F)F)ccc23
CCCCCN(C)CCCCCOc1c(OCF)ccc2C(=CC(=O)Nc12)Nc3c(C)cc(F)cc3Br
COc1ccc2C(=CC(=O)Nc2c1OCCCCCN3CCC(F)CC3)Nc4c(C)cc(F)cc4Br
COCCOCCCCCOc1c(OC(F)F)ccc2C(=CC(=O)Nc12)Nc3c(C)cc(F)cc3Br
Cc1cc(F)cc(Br)c1NC2=CC(=O)Nc3c(OCCCCCCN4CCCC(F)(F)C4)c(OC(F)(F)F)ccc23
Cc1cc(F)cc(Br)c1NC2=CC(=O)Nc3c(OCCCCCCn4ccnc4)c(OC(F)F)ccc23
Cc1cc(F)cc(Br)c1NC2=CC(=O)Nc3c(OCC(=O)N[C@@H](CCC(=O)O)C(=O)O)c(OC(F)(F)F)ccc23
COc1ccc2C(=CC(=O)Nc2c1OCCCC(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)O)Nc3c(C)cc(F)cc3Br
Cc1cc(F)cc(Br)c1NC2=CC(=O)Nc3c(OCCCCC(=O)OCC[N+](C)(C)C)c(OCF)ccc23
COc1ccc2C(=CC(=O)Nc2c1OCCCCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)Nc3c(C)cc(F)cc3Br
Cc1cc(F)cc(Br)c1NC2=CC(=O)Nc3c(OCCCCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)c(OC(F)F)ccc23
Cc1cc(F)cc(Br)c1NC2=CC(=O)Nc3c(OCCCCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)c(OC(F)(F)F)ccc23
Cc1cc(F)cc(Br)c1NC2=CC(=O)Nc3c(OCCCCCC(=O)OCC[N+](C)(C)C)c(OCF)ccc23
Cc1cc(F)cc(Br)c1NC2=CC(=O)Nc3c(OCCCCCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)O)c(OC(F)F)ccc23
COc1ccc2C(=CC(=O)Nc2c1OCCCCCC(=O)N[C@@H](CCCNC(=N)N)C(=O)O)Nc3c(C)cc(F)cc3Br
CCCNCCCCOc1c(OC(F)F)ccc2C(=CC(=O)Nc12)Nc3c(C)cc(O)cc3C
Cc1cc(O)cc(C)c1NC2=CC(=O)Nc3c(OCCCCN4CCC(F)(F)C4)c(OCF)ccc23
COc1ccc2C(=CC(=O)Nc2c1OCCCCn3cnnc3)Nc4c(C)cc(O)cc4C
CCCNCCCCCOc1c(OC)ccc2C(=CC(=O)Nc12)Nc3c(C)cc(O)cc3C
Cc1cc(O)cc(C)c1NC2=CC(=O)Nc3c(OCCCCCn4cncn4)c(OC(F)(F)F)ccc23
Cc1cc(O)cc(C)c1NC2=CC(=O)Nc3c(OCCCCCn4cnnn4)c(OC(F)F)ccc23
Cc1cc(O)cc(C)c1NC2=CC(=O)Nc3c(OCCCCCOc4ccncc4)c(OCF)ccc23
COCCN(C)CCCCCCOc1c(OCF)ccc2C(=CC(=O)Nc12)Nc3c(C)cc(O)cc3C
Cc1cc(O)cc(C)c1NC2=CC(=O)Nc3c(OCCCCCCN4CCOCC4)c(OC(F)F)ccc23
COc1ccc2C(=CC(=O)Nc2c1OCCCCCCN3CCCCC3)Nc4c(C)cc(O)cc4C
Cc1cc(O)cc(C)c1NC2=CC(=O)Nc3c(OCC(=O)N[C@@H](CC(=O)O)C(=O)O)c(OCF)ccc23
COc1ccc2C(=CC(=O)Nc2c1OCC(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)O)Nc3c(C)cc(O)cc3C
CN(C)CCCN(C)C(=O)CCCOc1c(OCF)ccc2C(=CC(=O)Nc12)Nc3c(C)cc(O)cc3C
CN(CCC[N+](C)(C)C)C(=O)CCCCOc1c(OC(F)(F)F)ccc2C(=CC(=O)Nc12)Nc3c(C)cc(O)cc3C
C[C@H](NC(=O)CCCCOc1c(OC(F)F)ccc2C(=CC(=O)Nc12)Nc3c(C)cc(O)cc3C)C(=O)O
COc1ccc2C(=CC(=O)Nc2c1OCCCCCC(=O)N[C@@H](Cc3ccccc3)C(=O)O)Nc4c(C)cc(O)cc4C
Cc1cc(O)cc(C)c1NC2=CC(=O)Nc3c(OCCCCCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)O)c(OC(F)(F)F)ccc23
Cc1cc(O)cc(F)c1NC2=CC(=O)Nc3c(OCCCCn4cccn4)c(OCF)ccc23
COCCOCCCCOc1c(OC(F)(F)F)ccc2C(=CC(=O)Nc12)Nc3c(C)cc(O)cc3F
CCCN(C)CCCCCOc1c(OCF)ccc2C(=CC(=O)Nc12)Nc3c(C)cc(O)cc3F
Cc1cc(O)cc(F)c1NC2=CC(=O)Nc3c(OCCCCCn4cccn4)c(OC(F)F)ccc23
Cc1cc(O)cc(F)c1NC2=CC(=O)Nc3c(OCCCCCn4ncnn4)c(OC(F)(F)F)ccc23
CNCCCCCCOc1c(OCF)ccc2C(=CC(=O)Nc12)Nc3c(C)cc(O)cc3F
COCCOCCCCCCOc1c(OC)ccc2C(=CC(=O)Nc12)Nc3c(C)cc(O)cc3F
Cc1cc(O)cc(F)c1NC2=CC(=O)Nc3c(OCC(=O)N)c(OC(F)(F)F)ccc23
COc1ccc2C(=CC(=O)Nc2c1OCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)O)Nc3c(C)cc(O)cc3F
Cc1cc(O)cc(F)c1NC2=CC(=O)Nc3c(OCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)O)c(OCF)ccc23
Cc1cc(O)cc(F)c1NC2=CC(=O)Nc3c(OCCCC(=O)N4CCNCC4)c(OC(F)F)ccc23
CN1CCN(CC1)C(=O)CCCOc2c(OCF)ccc3C(=CC(=O)Nc23)Nc4c(C)cc(O)cc4F
Cc1cc(O)cc(F)c1NC2=CC(=O)Nc3c(OCCCC(=O)N[C@@H](CCCNC(=N)N)C(=O)O)c(OC(F)(F)F)ccc23
COc1ccc2C(=CC(=O)Nc2c1OCCCCC(=O)N3CCNCC3)Nc4c(C)cc(O)cc4F
CC(C)[C@H](NC(=O)CCCCOc1c(OCF)ccc2C(=CC(=O)Nc12)Nc3c(C)cc(O)cc3F)C(=O)O
COc1ccc2C(=CC(=O)Nc2c1OCCCCCC(=O)NCC[N+](C)(C)C)Nc3c(C)cc(O)cc3F
Cc1cc(O)cc(F)c1NC2=CC(=O)Nc3c(OCCCCCC(=O)N[C@@H](Cc4ccc(O)cc4)C(=O)O)c(OC(F)F)ccc23
CCN(CC)CCCCOc1c(OC)ccc2C(=CC(=O)Nc12)Nc3c(C)cc(O)cc3Cl
Cc1cc(O)cc(Cl)c1NC2=CC(=O)Nc3c(OCCCCN4CCCCC4)c(OC(F)(F)F)ccc23
Cc1cc(O)cc(Cl)c1NC2=CC(=O)Nc3c(OCCCCN4CCC(F)C4)c(OC(F)F)ccc23
CCNCCCCCOc1c(OCF)ccc2C(=CC(=O)Nc12)Nc3c(C)cc(O)cc3Cl
CCCN(C)CCCCCOc1c(OC(F)F)ccc2C(=CC(=O)Nc12)Nc3c(C)cc(O)cc3Cl
COc1ccc2C(=CC(=O)Nc2c1OCCCCCn3cnnc3)Nc4c(C)cc(O)cc4Cl
Cc1cc(O)cc(Cl)c1NC2=CC(=O)Nc3c(OCCCCCOCCOCCOCCO)c(OC(F)(F)F)ccc23
CCN(CC)CCCCCCOc1c(OC)ccc2C(=CC(=O)Nc12)Nc3c(C)cc(O)cc3Cl
Cc1cc(O)cc(Cl)c1NC2=CC(=O)Nc3c(OCCCCCCn4ccnc4)c(OCF)ccc23
Cc1cc(O)cc(Cl)c1NC2=CC(=O)Nc3c(OCC(=O)OCC[N+](C)(C)C)c(OC(F)F)ccc23
Cc1cc(O)cc(Cl)c1NC2=CC(=O)Nc3c(OCC(=O)N4CCC[C@H]4C(=O)O)c(OCF)ccc23
C[C@H](NC(=O)CCCCOc1c(OCF)ccc2C(=CC(=O)Nc12)Nc3c(C)cc(O)cc3Cl)C(=O)O
C[C@@H](O)[C@H](NC(=O)CCCCOc1c(OC(F)F)ccc2C(=CC(=O)Nc12)Nc3c(C)cc(O)cc3Cl)C(=O)O
CN(CCC[N+](C)(C)C)C(=O)CCCCCOc1c(OCF)ccc2C(=CC(=O)Nc12)Nc3c(C)cc(O)cc3Cl
Cc1cc(O)cc(Cl)c1NC2=CC(=O)Nc3c(OCCCCCC(=O)N4CCNCC4)c(OC(F)F)ccc23
Cc1cc(O)cc(Cl)c1NC2=CC(=O)Nc3c(OCCCCCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)O)c(OC(F)(F)F)ccc23
COc1ccc2C(=CC(=O)Nc2c1OCCCCCC(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)O)Nc3c(C)cc(O)cc3Cl
Cc1cc(O)cc(Br)c1NC2=CC(=O)Nc3c(OCCCCn4nccn4)c(OC(F)(F)F)ccc23
COc1ccc2C(=CC(=O)Nc2c1OCCCCOCCOCCOCCO)Nc3c(C)cc(O)cc3Br
Cc1cc(O)cc(Br)c1NC2=CC(=O)Nc3c(OCCCCCn4cnnc4)c(OC(F)F)ccc23
Cc1cc(O)cc(Br)c1NC2=CC(=O)Nc3c(OCCCCCOc4ccccn4)c(OC(F)(F)F)ccc23
COc1ccc2C(=CC(=O)Nc2c1OCCCCCOc3ccncc3)Nc4c(C)cc(O)cc4Br
CCN(C)CCCCCCOc1c(OC(F)F)ccc2C(=CC(=O)Nc12)Nc3c(C)cc(O)cc3Br
Cc1cc(O)cc(Br)c1NC2=CC(=O)Nc3c(OCCCCCCn4ncnn4)c(OCF)ccc23
Cc1cc(O)cc(Br)c1NC2=CC(=O)Nc3c(OCCCCCCOCCOCCOCCO)c(OC(F)(F)F)ccc23
CC[C@H](C)[C@H](NC(=O)COc1c(OC(F)F)ccc2C(=CC(=O)Nc12)Nc3c(C)cc(O)cc3Br)C(=O)O
Cc1cc(O)cc(Br)c1NC2=CC(=O)Nc3c(OCC(=O)N[C@@H](Cc4ccc(O)cc4)C(=O)O)c(OCF)ccc23
Cc1cc(O)cc(Br)c1NC2=CC(=O)Nc3c(OCC(=O)N[C@@H](CCCNC(=N)N)C(=O)O)c(OC(F)(F)F)ccc23
Cc1cc(O)cc(Br)c1NC2=CC(=O)Nc3c(OCCCC(=O)N4CCC[C@H]4C(=O)O)c(OC(F)F)ccc23
CN(C)CCN(C)C(=O)CCCCOc1c(OC(F)(F)F)ccc2C(=CC(=O)Nc12)Nc3c(C)cc(O)cc3Br
COc1ccc2C(=CC(=O)Nc2c1OCCCCC(=O)N[C@@H](CC(=O)O)C(=O)O)Nc3c(C)cc(O)cc3Br
Cc1cc(O)cc(Br)c1NC2=CC(=O)Nc3c(OCCCCCC(=O)N[C@@H](CCCNC(=N)N)C(=O)O)c(OCF)ccc23
Cc1cc(cc(C)c1NC2=CC(=O)Nc3c(OCCCCn4cncn4)c(OC(F)F)ccc23)C(=O)O
Cc1cc(cc(C)c1NC2=CC(=O)Nc3c(OCCCCn4cnnc4)c(OC(F)(F)F)ccc23)C(=O)O
Cc1cc(cc(C)c1NC2=CC(=O)Nc3c(OCCCCOCCO)c(OCF)ccc23)C(=O)O
COCCOCCOCCOCCCCOc1c(OC)ccc2C(=CC(=O)Nc12)Nc3c(C)cc(cc3C)C(=O)O
Cc1cc(cc(C)c1NC2=CC(=O)Nc3c(OCCCCCn4cccn4)c(OC(F)F)ccc23)C(=O)O
Cc1cc(cc(C)c1NC2=CC(=O)Nc3c(OCCCCCn4ncnn4)c(OCF)ccc23)C(=O)O
COc1ccc2C(=CC(=O)Nc2c1OCCCCCOc3ccncc3)Nc4c(C)cc(cc4C)C(=O)O
Cc1cc(cc(C)c1NC2=CC(=O)Nc3c(OCCCCCCN4CCOCC4)c(OC(F)F)ccc23)C(=O)O
Cc1cc(cc(C)c1NC2=CC(=O)Nc3c(OCCCCCCOCCO)c(OC(F)(F)F)ccc23)C(=O)O
CN(C)CCNC(=O)COc1c(OCF)ccc2C(=CC(=O)Nc12)Nc3c(C)cc(cc3C)C(=O)O
COc1ccc2C(=CC(=O)Nc2c1OCC(=O)N(C)CCCN(C)C)Nc3c(C)cc(cc3C)C(=O)O
Cc1cc(cc(C)c1NC2=CC(=O)Nc3c(OCC(=O)N4CCNCC4)c(OC(F)F)ccc23)C(=O)O
Cc1cc(cc(C)c1NC2=CC(=O)Nc3c(OCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)O)c(OC(F)(F)F)ccc23)C(=O)O
Cc1cc(cc(C)c1NC2=CC(=O)Nc3c(OCCCC(=O)N[C@@H](CCCNC(=N)N)C(=O)O)c(OC(F)F)ccc23)C(=O)O
C[C@@H](O)[C@H](NC(=O)CCCCOc1c(OCF)ccc2C(=CC(=O)Nc12)Nc3c(C)cc(cc3C)C(=O)O)C(=O)O
CN(C)CCOC(=O)CCCCCOc1c(OC(F)(F)F)ccc2C(=CC(=O)Nc12)Nc3c(C)cc(cc3C)C(=O)O
CN(C)CCNC(=O)CCCCCOc1c(OCF)ccc2C(=CC(=O)Nc12)Nc3c(C)cc(cc3C)C(=O)O
Cc1cc(cc(F)c1NC2=CC(=O)Nc3c(OCCCCN4CCCC(F)(F)C4)c(OCF)ccc23)C(=O)O
Cc1cc(cc(F)c1NC2=CC(=O)Nc3c(OCCCCOc4ccccn4)c(OC(F)F)ccc23)C(=O)O
COc1ccc2C(=CC(=O)Nc2c1OCCCCCOc3cccnc3)Nc4c(C)cc(cc4F)C(=O)O
Cc1cc(cc(F)c1NC2=CC(=O)Nc3c(OCCCCCOc4ccncc4)c(OC(F)F)ccc23)C(=O)O
CCCNCCCCCCOc1c(OC(F)F)ccc2C(=CC(=O)Nc12)Nc3c(C)cc(cc3F)C(=O)O
Cc1cc(cc(F)c1NC2=CC(=O)Nc3c(OCCCCCCn4cnnc4)c(OC(F)(F)F)ccc23)C(=O)O
Cc1cc(cc(F)c1NC2=CC(=O)Nc3c(OCCCCCCOc4ccccn4)c(OCF)ccc23)C(=O)O
COc1ccc2C(=CC(=O)Nc2c1OCCCCCCOc3ccncc3)Nc4c(C)cc(cc4F)C(=O)O
Cc1cc(cc(F)c1NC2=CC(=O)Nc3c(OCC(=O)N)c(OC(F)F)ccc23)C(=O)O
Cc1cc(cc(F)c1NC2=CC(=O)Nc3c(OCC(=O)N[C@@H](Cc4ccc(O)cc4)C(=O)O)c(OCF)ccc23)C(=O)O
CN(CC[N+](C)(C)C)C(=O)CCCOc1c(OC(F)(F)F)ccc2C(=CC(=O)Nc12)Nc3c(C)cc(cc3F)C(=O)O
COc1ccc2C(=CC(=O)Nc2c1OCCCCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)O)Nc3c(C)cc(cc3F)C(=O)O
Cc1cc(cc(F)c1NC2=CC(=O)Nc3c(OCCCCC(=O)N4CCC[C@H]4C(=O)O)c(OC(F)(F)F)ccc23)C(=O)O
CN(CC[N+](C)(C)C)C(=O)CCCCCOc1c(OC(F)F)ccc2C(=CC(=O)Nc12)Nc3c(C)cc(cc3F)C(=O)O
CN(CC[N+](C)(C)C)C(=O)CCCCCOc1c(OC(F)(F)F)ccc2C(=CC(=O)Nc12)Nc3c(C)cc(cc3F)C(=O)O
CC[C@H](C)[C@H](NC(=O)CCCCCOc1c(OCF)ccc2C(=CC(=O)Nc12)Nc3c(C)cc(cc3F)C(=O)O)C(=O)O
CCCN(C)CCCCOc1c(OC(F)(F)F)ccc2C(=CC(=O)Nc12)Nc3c(C)cc(cc3Cl)C(=O)O
CCCCCN(C)CCCCOc1c(OC(F)F)ccc2C(=CC(=O)Nc12)Nc3c(C)cc(cc3Cl)C(=O)O
COc1ccc2C(=CC(=O)Nc2c1OCCCCN3CCCC3)Nc4c(C)cc(cc4Cl)C(=O)O
Cc1cc(cc(Cl)c1NC2=CC(=O)Nc3c(OCCCCn4cnnc4)c(OCF)ccc23)C(=O)O
Cc1cc(cc(Cl)c1NC2=CC(=O)Nc3c(OCCCCCn4cccc4)c(OCF)ccc23)C(=O)O
Cc1cc(cc(Cl)c1NC2=CC(=O)Nc3c(OCCCCCn4cncn4)c(OC(F)(F)F)ccc23)C(=O)O
COc1ccc2C(=CC(=O)Nc2c1OCCCCCn3cnnn3)Nc4c(C)cc(cc4Cl)C(=O)O
CN(C)CCCCCCOc1c(OCF)ccc2C(=CC(=O)Nc12)Nc3c(C)cc(cc3Cl)C(=O)O
CCN(C)CCCCCCOc1c(OC(F)(F)F)ccc2C(=CC(=O)Nc12)Nc3c(C)cc(cc3Cl)C(=O)O
COCCOCCCCCCOc1c(OC)ccc2C(=CC(=O)Nc12)Nc3c(C)cc(cc3Cl)C(=O)O
Cc1cc(cc(Cl)c1NC2=CC(=O)Nc3c(OCCCCCCOCCOCCOCCO)c(OC(F)F)ccc23)C(=O)O
CN(CC[N+](C)(C)C)C(=O)COc1c(OC(F)(F)F)ccc2C(=CC(=O)Nc12)Nc3c(C)cc(cc3Cl)C(=O)O
Cc1cc(cc(Cl)c1NC2=CC(=O)Nc3c(OCCCC(=O)N4CCNCC4)c(OC(F)F)ccc23)C(=O)O
Cc1cc(cc(Cl)c1NC2=CC(=O)Nc3c(OCCCCC(=O)NCC(=O)O)c(OC(F)F)ccc23)C(=O)O
Cc1cc(cc(Cl)c1NC2=CC(=O)Nc3c(OCCCCC(=O)N[C@@H](Cc4ccccc4)C(=O)O)c(OCF)ccc23)C(=O)O
CSCC[C@H](NC(=O)CCCCOc1c(OC(F)(F)F)ccc2C(=CC(=O)Nc12)Nc3c(C)cc(cc3Cl)C(=O)O)C(=O)O
CN1CCN(CC1)C(=O)CCCCCOc2c(OCF)ccc3C(=CC(=O)Nc23)Nc4c(C)cc(cc4Cl)C(=O)O
COc1ccc2C(=CC(=O)Nc2c1OCCCCCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)O)Nc3c(C)cc(cc3Cl)C(=O)O
CN(C)CCCCOc1c(OCF)ccc2C(=CC(=O)Nc12)Nc3c(C)cc(cc3Br)C(=O)O
COc1ccc2C(=CC(=O)Nc2c1OCCCCCN3CCOCC3)Nc4c(C)cc(cc4Br)C(=O)O
Cc1cc(cc(Br)c1NC2=CC(=O)Nc3c(OCCCCCOCCOCCO)c(OCF)ccc23)C(=O)O
Cc1cc(cc(Br)c1NC2=CC(=O)Nc3c(OCCCCCCN)c(OC(F)F)ccc23)C(=O)O
COc1ccc2C(=CC(=O)Nc2c1OCCCCCCN3CCCC3)Nc4c(C)cc(cc4Br)C(=O)O
Cc1cc(cc(Br)c1NC2=CC(=O)Nc3c(OCCCCCCn4cnnn4)c(OC(F)(F)F)ccc23)C(=O)O
COc1ccc2C(=CC(=O)Nc2c1OCC(=O)N[C@@H](Cc3c[nH]c4ccccc34)C(=O)O)Nc5c(C)cc(cc5Br)C(=O)O
Cc1cc(cc(Br)c1NC2=CC(=O)Nc3c(OCC(=O)N[C@@H](Cc4c[nH]c5ccccc45)C(=O)O)c(OCF)ccc23)C(=O)O
COc1ccc2C(=CC(=O)Nc2c1OCCCCC(=O)N3CCN(C)CC3)Nc4c(C)cc(cc4Br)C(=O)O
Cc1cc(cc(Br)c1NC2=CC(=O)Nc3c(OCCCCCC(=O)N)c(OC(F)F)ccc23)C(=O)O
COc1ccc2C(=CC(=O)Nc2c1OCCCCCC(=O)NCC(=O)O)Nc3c(C)cc(cc3Br)C(=O)O
C[C@H](NC(=O)CCCCCOc1c(OCF)ccc2C(=CC(=O)Nc12)Nc3c(C)cc(cc3Br)C(=O)O)C(=O)O
Cc1cc(cc(Br)c1NC2=CC(=O)Nc3c(OCCCCCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)O)c(OC(F)(F)F)ccc23)C(=O)O
CCN(CC)CCCCOc1c(OCF)ccc2C(=CC(=O)Nc12)Nc3c(F)cccc3F
NC(=N)NCCCCOc1c(OC(F)(F)F)ccc2C(=CC(=O)Nc12)Nc3c(F)cccc3F
COc1ccc2C(=CC(=O)Nc2c1OCCCCOCCOCCOCCO)Nc3c(F)cccc3F
FCOc1ccc2C(=CC(=O)Nc2c1OCCCCCN3CCOCC3)Nc4c(F)cccc4F
FC(F)Oc1ccc2C(=CC(=O)Nc2c1OCCCCCn3ccnn3)Nc4c(F)cccc4F
COCCOCCOCCCCCOc1c2NC(=O)C=C(Nc3c(F)cccc3F)c2ccc1OC(F)(F)F
FC(F)Oc1ccc2C(=CC(=O)Nc2c1OCCCCCCn3ccnc3)Nc4c(F)cccc4F
COCCOCCCCCCOc1c(OC)ccc2C(=CC(=O)Nc12)Nc3c(F)cccc3F
NCCCC[C@H](NC(=O)COc1c(OC(F)(F)F)ccc2C(=CC(=O)Nc12)Nc3c(F)cccc3F)C(=O)O
NC(=N)NCCC[C@H](NC(=O)COc1c(OCF)ccc2C(=CC(=O)Nc12)Nc3c(F)cccc3F)C(=O)O
NC(=O)CC[C@H](NC(=O)COc1c(OC(F)F)ccc2C(=CC(=O)Nc12)Nc3c(F)cccc3F)C(=O)O
NC(=O)CCCOc1c(OC(F)F)ccc2C(=CC(=O)Nc12)Nc3c(F)cccc3F
COc1ccc2C(=CC(=O)Nc2c1OCCCC(=O)N3CCNCC3)Nc4c(F)cccc4F
NC(=O)CCCCOc1c(OCF)ccc2C(=CC(=O)Nc12)Nc3c(F)cccc3F
C[N+](C)(C)CCNC(=O)CCCCOc1c(OC(F)F)ccc2C(=CC(=O)Nc12)Nc3c(F)cccc3F
C[N+](C)(C)CCNC(=O)CCCCOc1c(OC(F)(F)F)ccc2C(=CC(=O)Nc12)Nc3c(F)cccc3F
COc1ccc2C(=CC(=O)Nc2c1OCCCCC(=O)N(C)CC[N+](C)(C)C)Nc3c(F)cccc3F
NCCCC[C@H](NC(=O)CCCCCOc1c(OCF)ccc2C(=CC(=O)Nc12)Nc3c(F)cccc3F)C(=O)O
COc1ccc2C(=CC(=O)Nc2c1OCCCCCC(=O)N[C@@H](Cc3cnc[nH]3)C(=O)O)Nc4c(F)cccc4F
NCCCCOc1c(OCF)ccc2C(=CC(=O)Nc12)Nc3c(F)cccc3Cl
Fc1cccc(Cl)c1NC2=CC(=O)Nc3c(OCCCCn4nccn4)c(OC(F)(F)F)ccc23
COCCOCCOCCOCCCCOc1c(OC(F)F)ccc2C(=CC(=O)Nc12)Nc3c(F)cccc3Cl
COc1ccc2C(=CC(=O)Nc2c1OCCCCCN(C)C)Nc3c(F)cccc3Cl
Fc1cccc(Cl)c1NC2=CC(=O)Nc3c(OCCCCCN4CCCC(F)(F)C4)c(OC(F)(F)F)ccc23
FCOc1ccc2C(=CC(=O)Nc2c1OCCCCCOc3ccccn3)Nc4c(F)cccc4Cl
OCCOCCOCCCCCCOc1c(OC(F)(F)F)ccc2C(=CC(=O)Nc12)Nc3c(F)cccc3Cl
CN(CCC[N+](C)(C)C)C(=O)COc1c(OCF)ccc2C(=CC(=O)Nc12)Nc3c(F)cccc3Cl
CN1CCN(CC1)C(=O)COc2c(OC(F)(F)F)ccc3C(=CC(=O)Nc23)Nc4c(F)cccc4Cl
COc1ccc2C(=CC(=O)Nc2c1OCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)Nc3c(F)cccc3Cl
COc1ccc2C(=CC(=O)Nc2c1OCCCC(=O)N[C@@H](C)C(=O)O)Nc3c(F)cccc3Cl
OC(=O)[C@H](Cc1ccc(O)cc1)NC(=O)CCCOc2c(OCF)ccc3C(=CC(=O)Nc23)Nc4c(F)cccc4Cl
C[C@@H](O)[C@H](NC(=O)CCCOc1c(OC(F)F)ccc2C(=CC(=O)Nc12)Nc3c(F)cccc3Cl)C(=O)O
CN(CC[N+](C)(C)C)C(=O)CCCCOc1c(OCF)ccc2C(=CC(=O)Nc12)Nc3c(F)cccc3Cl
OC(=O)CNC(=O)CCCCOc1c(OC(F)F)ccc2C(=CC(=O)Nc12)Nc3c(F)cccc3Cl
C[C@@H](O)[C@H](NC(=O)CCCCOc1c(OC(F)(F)F)ccc2C(=CC(=O)Nc12)Nc3c(F)cccc3Cl)C(=O)O
OC(=O)[C@H](Cc1cnc[nH]1)NC(=O)CCCCCOc2c(OC(F)(F)F)ccc3C(=CC(=O)Nc23)Nc4c(F)cccc4Cl
NC(=O)C[C@H](NC(=O)CCCCCOc1c(OC(F)F)ccc2C(=CC(=O)Nc12)Nc3c(F)cccc3Cl)C(=O)O
COc1ccc2C(=CC(=O)Nc2c1OCCCCOc3cccnc3)Nc4c(F)cccc4Br
FC(F)Oc1ccc2C(=CC(=O)Nc2c1OCCCCCN3CCC(F)CC3)Nc4c(F)cccc4Br
FCOc1ccc2C(=CC(=O)Nc2c1OCCCCCOc3ccccn3)Nc4c(F)cccc4Br
CNCCCCCCOc1c(OC(F)F)ccc2C(=CC(=O)Nc12)Nc3c(F)cccc3Br
COCCN(C)CCCCCCOc1c(OC(F)(F)F)ccc2C(=CC(=O)Nc12)Nc3c(F)cccc3Br
FCOc1ccc2C(=CC(=O)Nc2c1OCCCCCCN3CCC(F)(F)C3)Nc4c(F)cccc4Br
NC(=O)COc1c(OC(F)F)ccc2C(=CC(=O)Nc12)Nc3c(F)cccc3Br
CC[C@H](C)[C@H](NC(=O)COc1c(OCF)ccc2C(=CC(=O)Nc12)Nc3c(F)cccc3Br)C(=O)O
NC(=O)CCCOc1c(OC(F)(F)F)ccc2C(=CC(=O)Nc12)Nc3c(F)cccc3Br
CN(C)CCNC(=O)CCCOc1c(OCF)ccc2C(=CC(=O)Nc12)Nc3c(F)cccc3Br
OC(=O)[C@H](Cc1ccccc1)NC(=O)CCCCOc2c(OCF)ccc3C(=CC(=O)Nc23)Nc4c(F)cccc4Br
COc1ccc2C(=CC(=O)Nc2c1OCCCCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)O)Nc3c(F)cccc3Br
CN(C)CCNC(=O)CCCCCOc1c(OC(F)F)ccc2C(=CC(=O)Nc12)Nc3c(F)cccc3Br
OC(=O)[C@H](Cc1c[nH]c2ccccc12)NC(=O)CCCCCOc3c(OCF)ccc4C(=CC(=O)Nc34)Nc5c(F)cccc5Br
CCCN(C)CCCCOc1c(OC(F)F)ccc2C(=CC(=O)Nc12)Nc3c(F)cc(F)cc3F
Fc1cc(F)c(NC2=CC(=O)Nc3c(OCCCCn4ccnc4)c(OC(F)(F)F)ccc23)c(F)c1
CCCNCCCCCOc1c(OC)ccc2C(=CC(=O)Nc12)Nc3c(F)cc(F)cc3F
NC(=N)NCCCCCOc1c(OCF)ccc2C(=CC(=O)Nc12)Nc3c(F)cc(F)cc3F
NC(=N)NCCCCCOc1c(OC(F)F)ccc2C(=CC(=O)Nc12)Nc3c(F)cc(F)cc3F
CCCNCCCCCCOc1c(OC(F)(F)F)ccc2C(=CC(=O)Nc12)Nc3c(F)cc(F)cc3F
FC(F)Oc1ccc2C(=CC(=O)Nc2c1OCCCCCCN3CCCC(F)C3)Nc4c(F)cc(F)cc4F
COc1ccc2C(=CC(=O)Nc2c1OCCCCCCn3ccnc3)Nc4c(F)cc(F)cc4F
CN(C)CCOC(=O)COc1c(OCF)ccc2C(=CC(=O)Nc12)Nc3c(F)cc(F)cc3F
COc1ccc2C(=CC(=O)Nc2c1OCC(=O)NCC[N+](C)(C)C)Nc3c(F)cc(F)cc3F
CN(C)CCCN(C)C(=O)COc1c(OC(F)F)ccc2C(=CC(=O)Nc12)Nc3c(F)cc(F)cc3F
CN(C)CCNC(=O)CCCOc1c(OCF)ccc2C(=CC(=O)Nc12)Nc3c(F)cc(F)cc3F
COc1ccc2C(=CC(=O)Nc2c1OCCCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)O)Nc3c(F)cc(F)cc3F
C[N+](C)(C)CCOC(=O)CCCCOc1c(OC(F)F)ccc2C(=CC(=O)Nc12)Nc3c(F)cc(F)cc3F
COc1ccc2C(=CC(=O)Nc2c1OCCCCC(=O)N[C@@H](Cc3ccc(O)cc3)C(=O)O)Nc4c(F)cc(F)cc4F
NC(=O)C[C@H](NC(=O)CCCCOc1c(OC(F)(F)F)ccc2C(=CC(=O)Nc12)Nc3c(F)cc(F)cc3F)C(=O)O
C[N+](C)(C)CCOC(=O)CCCCCOc1c(OCF)ccc2C(=CC(=O)Nc12)Nc3c(F)cc(F)cc3F
OC(=O)[C@H](Cc1c[nH]c2ccccc12)NC(=O)CCCCCOc3c(OC(F)F)ccc4C(=CC(=O)Nc34)Nc5c(F)cc(F)cc5F
NC(=N)NCCC[C@H](NC(=O)CCCCCOc1c(OC(F)(F)F)ccc2C(=CC(=O)Nc12)Nc3c(F)cc(F)cc3F)C(=O)O
CCCN(C)CCCCOc1c(OCF)ccc2C(=CC(=O)Nc12)Nc3c(F)cc(F)cc3Cl
FC(F)Oc1ccc2C(=CC(=O)Nc2c1OCCCCN3CCCCC3)Nc4c(F)cc(F)cc4Cl
COc1ccc2C(=CC(=O)Nc2c1OCCCCN3CCCC(F)C3)Nc4c(F)cc(F)cc4Cl
CCN(C)CCCCCOc1c(OCF)ccc2C(=CC(=O)Nc12)Nc3c(F)cc(F)cc3Cl
COc1ccc2C(=CC(=O)Nc2c1OCCCCCN3CCC(F)(F)CC3)Nc4c(F)cc(F)cc4Cl
COCCOCCOCCCCCOc1c(OC(F)(F)F)ccc2C(=CC(=O)Nc12)Nc3c(F)cc(F)cc3Cl
Fc1cc(F)c(NC2=CC(=O)Nc3c(OCCCCCCN4CCCCC4)c(OC(F)(F)F)ccc23)c(Cl)c1
COc1ccc2C(=CC(=O)Nc2c1OCCCCCCN3CCCC3)Nc4c(F)cc(F)cc4Cl
NC(=O)COc1c(OC(F)F)ccc2C(=CC(=O)Nc12)Nc3c(F)cc(F)cc3Cl
COc1ccc2C(=CC(=O)Nc2c1OCC(=O)N(C)CCN(C)C)Nc3c(F)cc(F)cc3Cl
CN(C)CCN(C)C(=O)COc1c(OC(F)(F)F)ccc2C(=CC(=O)Nc12)Nc3c(F)cc(F)cc3Cl
C[N+](C)(C)CCNC(=O)CCCOc1c(OC(F)F)ccc2C(=CC(=O)Nc12)Nc3c(F)cc(F)cc3Cl
NC(=O)CCCCOc1c(OC(F)(F)F)ccc2C(=CC(=O)Nc12)Nc3c(F)cc(F)cc3Cl
COc1ccc2C(=CC(=O)Nc2c1OCCCCC(=O)N(C)CCC[N+](C)(C)C)Nc3c(F)cc(F)cc3Cl
C[C@H](NC(=O)CCCCOc1c(OC(F)F)ccc2C(=CC(=O)Nc12)Nc3c(F)cc(F)cc3Cl)C(=O)O
CN(C)CCOC(=O)CCCCCOc1c(OC(F)F)ccc2C(=CC(=O)Nc12)Nc3c(F)cc(F)cc3Cl
CN(CCC[N+](C)(C)C)C(=O)CCCCCOc1c(OCF)ccc2C(=CC(=O)Nc12)Nc3c(F)cc(F)cc3Cl
OC(=O)[C@H](Cc1c[nH]c2ccccc12)NC(=O)CCCCCOc3c(OC(F)(F)F)ccc4C(=CC(=O)Nc34)Nc5c(F)cc(F)cc5Cl
FC(F)Oc1ccc2C(=CC(=O)Nc2c1OCCCCN3CCCC3)Nc4c(F)cc(F)cc4Br
FCOc1ccc2C(=CC(=O)Nc2c1OCCCCOc3ccccn3)Nc4c(F)cc(F)cc4Br
CCNCCCCCOc1c(OC(F)F)ccc2C(=CC(=O)Nc12)Nc3c(F)cc(F)cc3Br
FCOc1ccc2C(=CC(=O)Nc2c1OCCCCCCOc3cccnc3)Nc4c(F)cc(F)cc4Br
OC[C@H]1O[C@@H](OCCCCCCOc2c(OC(F)F)ccc3C(=CC(=O)Nc23)Nc4c(F)cc(F)cc4Br)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O
COCCOCCOCCCCCCOc1c(OC)ccc2C(=CC(=O)Nc12)Nc3c(F)cc(F)cc3Br
OCCOCCOCCOCCCCCCOc1c(OC(F)(F)F)ccc2C(=CC(=O)Nc12)Nc3c(F)cc(F)cc3Br
COc1ccc2C(=CC(=O)Nc2c1OCC(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)O)Nc3c(F)cc(F)cc3Br
COc1ccc2C(=CC(=O)Nc2c1OCCCC(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)O)Nc3c(F)cc(F)cc3Br
NC(=N)NCCC[C@H](NC(=O)CCCOc1c(OC(F)F)ccc2C(=CC(=O)Nc12)Nc3c(F)cc(F)cc3Br)C(=O)O
CN(C)CCNC(=O)CCCCOc1c(OCF)ccc2C(=CC(=O)Nc12)Nc3c(F)cc(F)cc3Br
CN(CCC[N+](C)(C)C)C(=O)CCCCOc1c(OC(F)F)ccc2C(=CC(=O)Nc12)Nc3c(F)cc(F)cc3Br
CN(C)CCCN(C)C(=O)CCCCCOc1c(OC(F)(F)F)ccc2C(=CC(=O)Nc12)Nc3c(F)cc(F)cc3Br
OC(=O)[C@H](Cc1c[nH]c2ccccc12)NC(=O)CCCCCOc3c(OCF)ccc4C(=CC(=O)Nc34)Nc5c(F)cc(F)cc5Br
COc1ccc2C(=CC(=O)Nc2c1OCCCCCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)Nc3c(F)cc(F)cc3Br
Oc1cc(F)c(NC2=CC(=O)Nc3c(OCCCCN4CCCC(F)(F)C4)c(OC(F)(F)F)ccc23)c(F)c1
COc1ccc2C(=CC(=O)Nc2c1OCCCCOCCO)Nc3c(F)cc(O)cc3F
COCCOCCOCCOCCCCOc1c(OC(F)F)ccc2C(=CC(=O)Nc12)Nc3c(F)cc(O)cc3F
CN(C)CCCCCOc1c(OCF)ccc2C(=CC(=O)Nc12)Nc3c(F)cc(O)cc3F
COc1ccc2C(=CC(=O)Nc2c1OCCCCCN3CCCC(F)C3)Nc4c(F)cc(O)cc4F
Oc1cc(F)c(NC2=CC(=O)Nc3c(OCCCCCN4CCCC(F)C4)c(OC(F)(F)F)ccc23)c(F)c1
Oc1cc(F)c(NC2=CC(=O)Nc3c(OCCCCCn4ccnc4)c(OC(F)F)ccc23)c(F)c1
Oc1cc(F)c(NC2=CC(=O)Nc3c(OCCCCCCN4CCC(F)(F)CC4)c(OC(F)F)ccc23)c(F)c1
COc1ccc2C(=CC(=O)Nc2c1OCCCCCCOc3ccccn3)Nc4c(F)cc(O)cc4F
C[N+](C)(C)CCOC(=O)COc1c(OCF)ccc2C(=CC(=O)Nc12)Nc3c(F)cc(O)cc3F
COc1ccc2C(=CC(=O)Nc2c1OCC(=O)N[C@@H](Cc3ccccc3)C(=O)O)Nc4c(F)cc(O)cc4F
C[N+](C)(C)CCNC(=O)CCCOc1c(OCF)ccc2C(=CC(=O)Nc12)Nc3c(F)cc(O)cc3F
C[N+](C)(C)CCNC(=O)CCCOc1c(OC(F)F)ccc2C(=CC(=O)Nc12)Nc3c(F)cc(O)cc3F
CN(CC[N+](C)(C)C)C(=O)CCCOc1c(OC(F)(F)F)ccc2C(=CC(=O)Nc12)Nc3c(F)cc(O)cc3F
COc1ccc2C(=CC(=O)Nc2c1OCCCCC(=O)OCCN(C)C)Nc3c(F)cc(O)cc3F
C[N+](C)(C)CCNC(=O)CCCCOc1c(OC(F)(F)F)ccc2C(=CC(=O)Nc12)Nc3c(F)cc(O)cc3F
CN(C)CCOC(=O)CCCCCOc1c(OC(F)(F)F)ccc2C(=CC(=O)Nc12)Nc3c(F)cc(O)cc3F
COc1ccc2C(=CC(=O)Nc2c1OCCCCCC(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)O)Nc3c(F)cc(O)cc3F
NC(=O)CC[C@H](NC(=O)CCCCCOc1c(OCF)ccc2C(=CC(=O)Nc12)Nc3c(F)cc(O)cc3F)C(=O)O
COc1ccc2C(=CC(=O)Nc2c1OCCCCN)Nc3c(F)cc(O)cc3Cl
Oc1cc(F)c(NC2=CC(=O)Nc3c(OCCCCn4cccc4)c(OC(F)(F)F)ccc23)c(Cl)c1
Oc1cc(F)c(NC2=CC(=O)Nc3c(OCCCCCn4cnnc4)c(OC(F)F)ccc23)c(Cl)c1
COc1ccc2C(=CC(=O)Nc2c1OCCCCCOc3cccnc3)Nc4c(F)cc(O)cc4Cl
OCCOCCOCCOCCCCCOc1c(OCF)ccc2C(=CC(=O)Nc12)Nc3c(F)cc(O)cc3Cl
CCCCCN(C)CCCCCCOc1c(OC)ccc2C(=CC(=O)Nc12)Nc3c(F)cc(O)cc3Cl
Oc1cc(F)c(NC2=CC(=O)Nc3c(OCCCCCCn4ncnn4)c(OC(F)(F)F)ccc23)c(Cl)c1
CN(C)CCOC(=O)COc1c(OCF)ccc2C(=CC(=O)Nc12)Nc3c(F)cc(O)cc3Cl
NC(=N)NCCC[C@H](NC(=O)COc1c(OC(F)(F)F)ccc2C(=CC(=O)Nc12)Nc3c(F)cc(O)cc3Cl)C(=O)O
CSCC[C@H](NC(=O)CCCOc1c(OC(F)(F)F)ccc2C(=CC(=O)Nc12)Nc3c(F)cc(O)cc3Cl)C(=O)O
COc1ccc2C(=CC(=O)Nc2c1OCCCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)O)Nc3c(F)cc(O)cc3Cl
OC(=O)[C@H](Cc1cnc[nH]1)NC(=O)CCCOc2c(OCF)ccc3C(=CC(=O)Nc23)Nc4c(F)cc(O)cc4Cl
CN(C)CCCN(C)C(=O)CCCCOc1c(OC(F)(F)F)ccc2C(=CC(=O)Nc12)Nc3c(F)cc(O)cc3Cl
COc1ccc2C(=CC(=O)Nc2c1OCCCCC(=O)N[C@@H](Cc3c[nH]c4ccccc34)C(=O)O)Nc5c(F)cc(O)cc5Cl
COc1ccc2C(=CC(=O)Nc2c1OCCCCCC(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)O)Nc3c(F)cc(O)cc3Cl
C[C@@H](O)[C@H](NC(=O)CCCCCOc1c(OC(F)(F)F)ccc2C(=CC(=O)Nc12)Nc3c(F)cc(O)cc3Cl)C(=O)O
NC(=N)NCCC[C@H](NC(=O)CCCCCOc1c(OCF)ccc2C(=CC(=O)Nc12)Nc3c(F)cc(O)cc3Cl)C(=O)O
CCNCCCCOc1c(OC(F)F)ccc2C(=CC(=O)Nc12)Nc3c(F)cc(O)cc3Br
NC(=N)NCCCCOc1c(OC(F)(F)F)ccc2C(=CC(=O)Nc12)Nc3c(F)cc(O)cc3Br
Oc1cc(F)c(NC2=CC(=O)Nc3c(OCCCCn4cnnn4)c(OCF)ccc23)c(Br)c1
COc1ccc2C(=CC(=O)Nc2c1OCCCCCn3nccn3)Nc4c(F)cc(O)cc4Br
OCCOCCOCCCCCOc1c(OCF)ccc2C(=CC(=O)Nc12)Nc3c(F)cc(O)cc3Br
COc1ccc2C(=CC(=O)Nc2c1OCCCCCCN3CCC(F)C3)Nc4c(F)cc(O)cc4Br
C[N+](C)(C)CCOC(=O)COc1c(OC(F)(F)F)ccc2C(=CC(=O)Nc12)Nc3c(F)cc(O)cc3Br
OC(=O)[C@H](Cc1ccccc1)NC(=O)COc2c(OCF)ccc3C(=CC(=O)Nc23)Nc4c(F)cc(O)cc4Br
COc1ccc2C(=CC(=O)Nc2c1OCC(=O)N[C@@H](Cc3ccc(O)cc3)C(=O)O)Nc4c(F)cc(O)cc4Br
OC(=O)CC[C@H](NC(=O)COc1c(OC(F)F)ccc2C(=CC(=O)Nc12)Nc3c(F)cc(O)cc3Br)C(=O)O
NCCCC[C@H](NC(=O)CCCOc1c(OC(F)F)ccc2C(=CC(=O)Nc12)Nc3c(F)cc(O)cc3Br)C(=O)O
OC(=O)CC[C@H](NC(=O)CCCOc1c(OC(F)(F)F)ccc2C(=CC(=O)Nc12)Nc3c(F)cc(O)cc3Br)C(=O)O
CN(CC[N+](C)(C)C)C(=O)CCCCOc1c(OCF)ccc2C(=CC(=O)Nc12)Nc3c(F)cc(O)cc3Br
COc1ccc2C(=CC(=O)Nc2c1OCCCCC(=O)N[C@@H](CCCNC(=N)N)C(=O)O)Nc3c(F)cc(O)cc3Br
COc1ccc2C(=CC(=O)Nc2c1OCCCCCC(=O)N)Nc3c(F)cc(O)cc3Br
Oc1cc(F)c(NC2=CC(=O)Nc3c(OCCCCCC(=O)N4CCNCC4)c(OCF)ccc23)c(Br)c1
CN1CCN(CC1)C(=O)CCCCCOc2c(OC(F)(F)F)ccc3C(=CC(=O)Nc23)Nc4c(F)cc(O)cc4Br
CSCC[C@H](NC(=O)CCCCCOc1c(OC(F)F)ccc2C(=CC(=O)Nc12)Nc3c(F)cc(O)cc3Br)C(=O)O
CCCCN(C)CCCCOc1c(OC(F)(F)F)ccc2C(=CC(=O)Nc12)Nc3c(F)cc(cc3F)C(=O)O
COc1ccc2C(=CC(=O)Nc2c1OCCCCOCCOCCO)Nc3c(F)cc(cc3F)C(=O)O
COCCOCCOCCOCCCCOc1c(OCF)ccc2C(=CC(=O)Nc12)Nc3c(F)cc(cc3F)C(=O)O
OC(=O)c1cc(F)c(NC2=CC(=O)Nc3c(OCCCCCn4ccnc4)c(OC(F)F)ccc23)c(F)c1
OC(=O)c1cc(F)c(NC2=CC(=O)Nc3c(OCCCCCn4cnnc4)c(OCF)ccc23)c(F)c1
COCCOCCOCCOCCCCCOc1c(OC)ccc2C(=CC(=O)Nc12)Nc3c(F)cc(cc3F)C(=O)O
COc1ccc2C(=CC(=O)Nc2c1OCCCCCCN3CCOCC3)Nc4c(F)cc(cc4F)C(=O)O
OC(=O)c1cc(F)c(NC2=CC(=O)Nc3c(OCCCCCCN4CCOCC4)c(OC(F)F)ccc23)c(F)c1
COc1ccc2C(=CC(=O)Nc2c1OCC(=O)NCC[N+](C)(C)C)Nc3c(F)cc(cc3F)C(=O)O
CN(C)CCN(C)C(=O)COc1c(OCF)ccc2C(=CC(=O)Nc12)Nc3c(F)cc(cc3F)C(=O)O
CN(CCC[N+](C)(C)C)C(=O)CCCOc1c(OC(F)(F)F)ccc2C(=CC(=O)Nc12)Nc3c(F)cc(cc3F)C(=O)O
OC(=O)c1cc(F)c(NC2=CC(=O)Nc3c(OCCCC(=O)N4CCNCC4)c(OC(F)F)ccc23)c(F)c1
COc1ccc2C(=CC(=O)Nc2c1OCCCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)O)Nc3c(F)cc(cc3F)C(=O)O
OC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)CCCCOc2c(OC(F)F)ccc3C(=CC(=O)Nc23)Nc4c(F)cc(cc4F)C(=O)O
C[C@@H](O)[C@H](NC(=O)CCCCOc1c(OC(F)(F)F)ccc2C(=CC(=O)Nc12)Nc3c(F)cc(cc3F)C(=O)O)C(=O)O
COc1ccc2C(=CC(=O)Nc2c1OCCCCCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)O)Nc3c(F)cc(cc3F)C(=O)O
CSCC[C@H](NC(=O)CCCCCOc1c(OC(F)F)ccc2C(=CC(=O)Nc12)Nc3c(F)cc(cc3F)C(=O)O)C(=O)O
CSCC[C@H](NC(=O)CCCCCOc1c(OC(F)(F)F)ccc2C(=CC(=O)Nc12)Nc3c(F)cc(cc3F)C(=O)O)C(=O)O
COc1ccc2C(=CC(=O)Nc2c1OCCCCn3nccn3)Nc4c(F)cc(cc4Cl)C(=O)O
OCCOCCCCOc1c(OC(F)(F)F)ccc2C(=CC(=O)Nc12)Nc3c(F)cc(cc3Cl)C(=O)O
OC(=O)c1cc(F)c(NC2=CC(=O)Nc3c(OCCCCCN4CCC(F)(F)CC4)c(OC(F)(F)F)ccc23)c(Cl)c1
COc1ccc2C(=CC(=O)Nc2c1OCCCCCn3cccn3)Nc4c(F)cc(cc4Cl)C(=O)O
OC(=O)c1cc(F)c(NC2=CC(=O)Nc3c(OCCCCCOc4ccncc4)c(OCF)ccc23)c(Cl)c1
OC(=O)c1cc(F)c(NC2=CC(=O)Nc3c(OCCCCCCN4CCCC(F)(F)C4)c(OC(F)(F)F)ccc23)c(Cl)c1
OC(=O)c1cc(F)c(NC2=CC(=O)Nc3c(OCCCCCCn4ncnn4)c(OC(F)F)ccc23)c(Cl)c1
COCCOCCOCCCCCCOc1c(OCF)ccc2C(=CC(=O)Nc12)Nc3c(F)cc(cc3Cl)C(=O)O
COc1ccc2C(=CC(=O)Nc2c1OCC(=O)N3CCNCC3)Nc4c(F)cc(cc4Cl)C(=O)O
CSCC[C@H](NC(=O)COc1c(OC(F)F)ccc2C(=CC(=O)Nc12)Nc3c(F)cc(cc3Cl)C(=O)O)C(=O)O
COc1ccc2C(=CC(=O)Nc2c1OCCCC(=O)NCC(=O)O)Nc3c(F)cc(cc3Cl)C(=O)O
C[C@@H](O)[C@H](NC(=O)CCCOc1c(OCF)ccc2C(=CC(=O)Nc12)Nc3c(F)cc(cc3Cl)C(=O)O)C(=O)O
NC(=N)NCCC[C@H](NC(=O)CCCOc1c(OC(F)(F)F)ccc2C(=CC(=O)Nc12)Nc3c(F)cc(cc3Cl)C(=O)O)C(=O)O
OC(=O)[C@H](Cc1cnc[nH]1)NC(=O)CCCOc2c(OC(F)F)ccc3C(=CC(=O)Nc23)Nc4c(F)cc(cc4Cl)C(=O)O
C[N+](C)(C)CCNC(=O)CCCCOc1c(OC(F)F)ccc2C(=CC(=O)Nc12)Nc3c(F)cc(cc3Cl)C(=O)O
CN(C)CCCN(C)C(=O)CCCCOc1c(OC(F)(F)F)ccc2C(=CC(=O)Nc12)Nc3c(F)cc(cc3Cl)C(=O)O
CCCN(C)CCCCOc1c(OC(F)(F)F)ccc2C(=CC(=O)Nc12)Nc3c(F)cc(cc3Br)C(=O)O
COc1ccc2C(=CC(=O)Nc2c1OCCCCN3CCOCC3)Nc4c(F)cc(cc4Br)C(=O)O
OC(=O)c1cc(F)c(NC2=CC(=O)Nc3c(OCCCCn4cccc4)c(OC(F)F)ccc23)c(Br)c1
CCN(CC)CCCCCOc1c(OCF)ccc2C(=CC(=O)Nc12)Nc3c(F)cc(cc3Br)C(=O)O
OC(=O)c1cc(F)c(NC2=CC(=O)Nc3c(OCCCCCn4ccnn4)c(OC(F)F)ccc23)c(Br)c1
OC(=O)c1cc(F)c(NC2=CC(=O)Nc3c(OCCCCCn4cncn4)c(OC(F)(F)F)ccc23)c(Br)c1
OC(=O)c1cc(F)c(NC2=CC(=O)Nc3c(OCCCCCCn4ccnn4)c(OC(F)(F)F)ccc23)c(Br)c1
COc1ccc2C(=CC(=O)Nc2c1OCCCCCCOCCOCCO)Nc3c(F)cc(cc3Br)C(=O)O
CC(C)C[C@H](NC(=O)COc1c(OCF)ccc2C(=CC(=O)Nc12)Nc3c(F)cc(cc3Br)C(=O)O)C(=O)O
COc1ccc2C(=CC(=O)Nc2c1OCC(=O)N[C@@H](Cc3ccc(O)cc3)C(=O)O)Nc4c(F)cc(cc4Br)C(=O)O
NC(=O)C[C@H](NC(=O)COc1c(OC(F)F)ccc2C(=CC(=O)Nc12)Nc3c(F)cc(cc3Br)C(=O)O)C(=O)O
CC(C)[C@H](NC(=O)CCCOc1c(OC(F)(F)F)ccc2C(=CC(=O)Nc12)Nc3c(F)cc(cc3Br)C(=O)O)C(=O)O
NCCCC[C@H](NC(=O)CCCOc1c(OC(F)F)ccc2C(=CC(=O)Nc12)Nc3c(F)cc(cc3Br)C(=O)O)C(=O)O
COc1ccc2C(=CC(=O)Nc2c1OCCCC(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)O)Nc3c(F)cc(cc3Br)C(=O)O
COc1ccc2C(=CC(=O)Nc2c1OCCCCC(=O)N3CCNCC3)Nc4c(F)cc(cc4Br)C(=O)O
CC(C)C[C@H](NC(=O)CCCCOc1c(OC(F)F)ccc2C(=CC(=O)Nc12)Nc3c(F)cc(cc3Br)C(=O)O)C(=O)O
CC[C@H](C)[C@H](NC(=O)CCCCOc1c(OC(F)(F)F)ccc2C(=CC(=O)Nc12)Nc3c(F)cc(cc3Br)C(=O)O)C(=O)O
CN(C)CCOC(=O)CCCCCOc1c(OC(F)(F)F)ccc2C(=CC(=O)Nc12)Nc3c(F)cc(cc3Br)C(=O)O
C[C@@H](O)[C@H](NC(=O)CCCCCOc1c(OCF)ccc2C(=CC(=O)Nc12)Nc3c(F)cc(cc3Br)C(=O)O)C(=O)O
COc1ccc2C(=CC(=O)Nc2c1OCCCCCC(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)O)Nc3c(F)cc(cc3Br)C(=O)O
CCCNCCCCOc1c(OC)ccc2C(=CC(=O)Nc12)Nc3c(Cl)cccc3Cl
CCCNCCCCOc1c(OC(F)F)ccc2C(=CC(=O)Nc12)Nc3c(Cl)cccc3Cl
CCCNCCCCOc1c(OC(F)(F)F)ccc2C(=CC(=O)Nc12)Nc3c(Cl)cccc3Cl
OCCOCCOCCOCCCCOc1c(OCF)ccc2C(=CC(=O)Nc12)Nc3c(Cl)cccc3Cl
COc1ccc2C(=CC(=O)Nc2c1OCCCCCNC(=N)N)Nc3c(Cl)cccc3Cl
FC(F)(F)Oc1ccc2C(=CC(=O)Nc2c1OCCCCCN3CCOCC3)Nc4c(Cl)cccc4Cl
FCOc1ccc2C(=CC(=O)Nc2c1OCCCCCn3cccc3)Nc4c(Cl)cccc4Cl
CCCCN(C)CCCCCCOc1c(OC(F)F)ccc2C(=CC(=O)Nc12)Nc3c(Cl)cccc3Cl
FCOc1ccc2C(=CC(=O)Nc2c1OCCCCCCOc3cccnc3)Nc4c(Cl)cccc4Cl
CN(C)CCOC(=O)COc1c(OCF)ccc2C(=CC(=O)Nc12)Nc3c(Cl)cccc3Cl
COc1ccc2C(=CC(=O)Nc2c1OCC(=O)N(C)CCCN(C)C)Nc3c(Cl)cccc3Cl
OC(=O)[C@H](Cc1ccccc1)NC(=O)COc2c(OC(F)F)ccc3C(=CC(=O)Nc23)Nc4c(Cl)cccc4Cl
NC(=O)CC[C@H](NC(=O)COc1c(OC(F)(F)F)ccc2C(=CC(=O)Nc12)Nc3c(Cl)cccc3Cl)C(=O)O
C[C@@H](O)[C@H](NC(=O)CCCOc1c(OC(F)(F)F)ccc2C(=CC(=O)Nc12)Nc3c(Cl)cccc3Cl)C(=O)O
C[C@H](NC(=O)CCCCOc1c(OC(F)F)ccc2C(=CC(=O)Nc12)Nc3c(Cl)cccc3Cl)C(=O)O
CC[C@H](C)[C@H](NC(=O)CCCCCOc1c(OC(F)F)ccc2C(=CC(=O)Nc12)Nc3c(Cl)cccc3Cl)C(=O)O
OC(=O)[C@H](Cc1ccc(O)cc1)NC(=O)CCCCCOc2c(OCF)ccc3C(=CC(=O)Nc23)Nc4c(Cl)cccc4Cl
NCCCC[C@H](NC(=O)CCCCCOc1c(OC(F)(F)F)ccc2C(=CC(=O)Nc12)Nc3c(Cl)cccc3Cl)C(=O)O
COc1ccc2C(=CC(=O)Nc2c1OCCCCCC(=O)N[C@@H](CCC(=O)O)C(=O)O)Nc3c(Cl)cccc3Cl
NC(=N)NCCCCOc1c(OC(F)F)ccc2C(=CC(=O)Nc12)Nc3c(Cl)cccc3Br
FC1CCCN(CCCCOc2c(OC(F)(F)F)ccc3C(=CC(=O)Nc23)Nc4c(Cl)cccc4Br)C1
COc1ccc2C(=CC(=O)Nc2c1OCCCCn3ccnc3)Nc4c(Cl)cccc4Br
FCOc1ccc2C(=CC(=O)Nc2c1OCCCCCN3CCC(F)CC3)Nc4c(Cl)cccc4Br
COc1ccc2C(=CC(=O)Nc2c1OCCCCCn3cnnn3)Nc4c(Cl)cccc4Br
FC(F)(F)Oc1ccc2C(=CC(=O)Nc2c1OCCCCCn3cnnn3)Nc4c(Cl)cccc4Br
CNCCCCCCOc1c(OC(F)(F)F)ccc2C(=CC(=O)Nc12)Nc3c(Cl)cccc3Br
CCCCN(C)CCCCCCOc1c(OC(F)F)ccc2C(=CC(=O)Nc12)Nc3c(Cl)cccc3Br
FCOc1ccc2C(=CC(=O)Nc2c1OCCCCCCn3cnnc3)Nc4c(Cl)cccc4Br
COCCOCCCCCCOc1c(OC)ccc2C(=CC(=O)Nc12)Nc3c(Cl)cccc3Br
C[N+](C)(C)CCNC(=O)COc1c(OCF)ccc2C(=CC(=O)Nc12)Nc3c(Cl)cccc3Br
COc1ccc2C(=CC(=O)Nc2c1OCC(=O)NCC(=O)O)Nc3c(Cl)cccc3Br
NC(=O)CC[C@H](NC(=O)COc1c(OC(F)F)ccc2C(=CC(=O)Nc12)Nc3c(Cl)cccc3Br)C(=O)O
CN(C)CCNC(=O)CCCOc1c(OCF)ccc2C(=CC(=O)Nc12)Nc3c(Cl)cccc3Br
CC(C)C[C@H](NC(=O)CCCOc1c(OC(F)F)ccc2C(=CC(=O)Nc12)Nc3c(Cl)cccc3Br)C(=O)O
COc1ccc2C(=CC(=O)Nc2c1OCCCCC(=O)N[C@@H](C)C(=O)O)Nc3c(Cl)cccc3Br
C[C@H](NC(=O)CCCCOc1c(OC(F)F)ccc2C(=CC(=O)Nc12)Nc3c(Cl)cccc3Br)C(=O)O
OC(=O)C[C@H](NC(=O)CCCCOc1c(OCF)ccc2C(=CC(=O)Nc12)Nc3c(Cl)cccc3Br)C(=O)O
CN(CC[N+](C)(C)C)C(=O)CCCCCOc1c(OC(F)(F)F)ccc2C(=CC(=O)Nc12)Nc3c(Cl)cccc3Br
COCCOCCOCCCCOc1c(OCF)ccc2C(=CC(=O)Nc12)Nc3c(Cl)cc(F)cc3Cl
COc1ccc2C(=CC(=O)Nc2c1OCCCCOCCOCCOCCO)Nc3c(Cl)cc(F)cc3Cl
Fc1cc(Cl)c(NC2=CC(=O)Nc3c(OCCCCCN4CCC(F)(F)C4)c(OC(F)(F)F)ccc23)c(Cl)c1
FCOc1ccc2C(=CC(=O)Nc2c1OCCCCCn3cccn3)Nc4c(Cl)cc(F)cc4Cl
OCCOCCCCCOc1c(OC(F)F)ccc2C(=CC(=O)Nc12)Nc3c(Cl)cc(F)cc3Cl
COc1ccc2C(=CC(=O)Nc2c1OCCCCCCNC(=N)N)Nc3c(Cl)cc(F)cc3Cl
FCOc1ccc2C(=CC(=O)Nc2c1OCCCCCCn3nccn3)Nc4c(Cl)cc(F)cc4Cl
Fc1cc(Cl)c(NC2=CC(=O)Nc3c(OCCCCCCn4ncnn4)c(OC(F)(F)F)ccc23)c(Cl)c1
CN(C)CCOC(=O)COc1c(OCF)ccc2C(=CC(=O)Nc12)Nc3c(Cl)cc(F)cc3Cl
OC(=O)CNC(=O)COc1c(OC(F)(F)F)ccc2C(=CC(=O)Nc12)Nc3c(Cl)cc(F)cc3Cl
OC(=O)[C@H](Cc1ccccc1)NC(=O)COc2c(OC(F)F)ccc3C(=CC(=O)Nc23)Nc4c(Cl)cc(F)cc4Cl
COc1ccc2C(=CC(=O)Nc2c1OCCCC(=O)N3CCNCC3)Nc4c(Cl)cc(F)cc4Cl
OC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)CCCOc2c(OC(F)(F)F)ccc3C(=CC(=O)Nc23)Nc4c(Cl)cc(F)cc4Cl
OC[C@H](NC(=O)CCCOc1c(OCF)ccc2C(=CC(=O)Nc12)Nc3c(Cl)cc(F)cc3Cl)C(=O)O
Fc1cc(Cl)c(NC2=CC(=O)Nc3c(OCCCCC(=O)N4CCNCC4)c(OC(F)(F)F)ccc23)c(Cl)c1
NC(=O)C[C@H](NC(=O)CCCCOc1c(OCF)ccc2C(=CC(=O)Nc12)Nc3c(Cl)cc(F)cc3Cl)C(=O)O
COc1ccc2C(=CC(=O)Nc2c1OCCCCCC(=O)N3CCC[C@H]3C(=O)O)Nc4c(Cl)cc(F)cc4Cl
OC(=O)[C@H](Cc1ccccc1)NC(=O)CCCCCOc2c(OC(F)(F)F)ccc3C(=CC(=O)Nc23)Nc4c(Cl)cc(F)cc4Cl
OC(=O)[C@H](Cc1c[nH]c2ccccc12)NC(=O)CCCCCOc3c(OC(F)F)ccc4C(=CC(=O)Nc34)Nc5c(Cl)cc(F)cc5Cl
CCCN(C)CCCCOc1c(OC)ccc2C(=CC(=O)Nc12)Nc3c(Cl)cc(F)cc3Br
COCCOCCOCCOCCCCOc1c(OC(F)F)ccc2C(=CC(=O)Nc12)Nc3c(Cl)cc(F)cc3Br
CCNCCCCCOc1c(OCF)ccc2C(=CC(=O)Nc12)Nc3c(Cl)cc(F)cc3Br
COc1ccc2C(=CC(=O)Nc2c1OCCCCCN3CCCC(F)C3)Nc4c(Cl)cc(F)cc4Br
CCN(CC)CCCCCCOc1c(OC(F)F)ccc2C(=CC(=O)Nc12)Nc3c(Cl)cc(F)cc3Br
FC1CCN(CCCCCCOc2c(OC(F)(F)F)ccc3C(=CC(=O)Nc23)Nc4c(Cl)cc(F)cc4Br)CC1
COc1ccc2C(=CC(=O)Nc2c1OCCCCCCOc3ccncc3)Nc4c(Cl)cc(F)cc4Br
FCOc1ccc2C(=CC(=O)Nc2c1OCC(=O)N3CCNCC3)Nc4c(Cl)cc(F)cc4Br
NCCCC[C@H](NC(=O)COc1c(OC(F)(F)F)ccc2C(=CC(=O)Nc12)Nc3c(Cl)cc(F)cc3Br)C(=O)O
CN(C)CCOC(=O)CCCOc1c(OCF)ccc2C(=CC(=O)Nc12)Nc3c(Cl)cc(F)cc3Br
CSCC[C@H](NC(=O)CCCOc1c(OC(F)(F)F)ccc2C(=CC(=O)Nc12)Nc3c(Cl)cc(F)cc3Br)C(=O)O
C[N+](C)(C)CCNC(=O)CCCCOc1c(OC(F)(F)F)ccc2C(=CC(=O)Nc12)Nc3c(Cl)cc(F)cc3Br
COc1ccc2C(=CC(=O)Nc2c1OCCCCC(=O)N(C)CCCN(C)C)Nc3c(Cl)cc(F)cc3Br
CN(C)CCCN(C)C(=O)CCCCOc1c(OCF)ccc2C(=CC(=O)Nc12)Nc3c(Cl)cc(F)cc3Br
NC(=O)CCCCCOc1c(OC(F)F)ccc2C(=CC(=O)Nc12)Nc3c(Cl)cc(F)cc3Br
NC(=N)NCCC[C@H](NC(=O)CCCCCOc1c(OC(F)(F)F)ccc2C(=CC(=O)Nc12)Nc3c(Cl)cc(F)cc3Br)C(=O)O
Oc1cc(Cl)c(NC2=CC(=O)Nc3c(OCCCCn4nccn4)c(OCF)ccc23)c(Cl)c1
OCCOCCOCCCCOc1c(OC(F)F)ccc2C(=CC(=O)Nc12)Nc3c(Cl)cc(O)cc3Cl
NCCCCCOc1c(OCF)ccc2C(=CC(=O)Nc12)Nc3c(Cl)cc(O)cc3Cl
CCN(CC)CCCCCOc1c(OC(F)(F)F)ccc2C(=CC(=O)Nc12)Nc3c(Cl)cc(O)cc3Cl
CN(C)CCCCCCOc1c(OCF)ccc2C(=CC(=O)Nc12)Nc3c(Cl)cc(O)cc3Cl
CCCNCCCCCCOc1c(OC(F)F)ccc2C(=CC(=O)Nc12)Nc3c(Cl)cc(O)cc3Cl
COc1ccc2C(=CC(=O)Nc2c1OCCCCCCN3CCC(F)CC3)Nc4c(Cl)cc(O)cc4Cl
Oc1cc(Cl)c(NC2=CC(=O)Nc3c(OCCCCCCOc4cccnc4)c(OC(F)(F)F)ccc23)c(Cl)c1
COc1ccc2C(=CC(=O)Nc2c1OCC(=O)OCCN(C)C)Nc3c(Cl)cc(O)cc3Cl
OC(=O)CNC(=O)COc1c(OC(F)(F)F)ccc2C(=CC(=O)Nc12)Nc3c(Cl)cc(O)cc3Cl
COc1ccc2C(=CC(=O)Nc2c1OCCCC(=O)NCC(=O)O)Nc3c(Cl)cc(O)cc3Cl
CSCC[C@H](NC(=O)CCCOc1c(OC(F)F)ccc2C(=CC(=O)Nc12)Nc3c(Cl)cc(O)cc3Cl)C(=O)O
NCCCC[C@H](NC(=O)CCCOc1c(OC(F)(F)F)ccc2C(=CC(=O)Nc12)Nc3c(Cl)cc(O)cc3Cl)C(=O)O
OC(=O)[C@H](Cc1cnc[nH]1)NC(=O)CCCOc2c(OCF)ccc3C(=CC(=O)Nc23)Nc4c(Cl)cc(O)cc4Cl
NC(=O)CCCCOc1c(OCF)ccc2C(=CC(=O)Nc12)Nc3c(Cl)cc(O)cc3Cl
OC(=O)CNC(=O)CCCCOc1c(OC(F)F)ccc2C(=CC(=O)Nc12)Nc3c(Cl)cc(O)cc3Cl
C[N+](C)(C)CCNC(=O)CCCCCOc1c(OCF)ccc2C(=CC(=O)Nc12)Nc3c(Cl)cc(O)cc3Cl
COc1ccc2C(=CC(=O)Nc2c1OCCCCCC(=O)NCC(=O)O)Nc3c(Cl)cc(O)cc3Cl
OC(=O)[C@H](Cc1ccccc1)NC(=O)CCCCCOc2c(OC(F)F)ccc3C(=CC(=O)Nc23)Nc4c(Cl)cc(O)cc4Cl
CCN(CC)CCCCOc1c(OCF)ccc2C(=CC(=O)Nc12)Nc3c(Cl)cc(O)cc3Br
COc1ccc2C(=CC(=O)Nc2c1OCCCCN3CCC(F)(F)C3)Nc4c(Cl)cc(O)cc4Br
Oc1cc(Cl)c(NC2=CC(=O)Nc3c(OCCCCOc4cccnc4)c(OC(F)F)ccc23)c(Br)c1
COc1ccc2C(=CC(=O)Nc2c1OCCCCCN)Nc3c(Cl)cc(O)cc3Br
Oc1cc(Cl)c(NC2=CC(=O)Nc3c(OCCCCCN4CCCC(F)C4)c(OC(F)F)ccc23)c(Br)c1
COCCOCCCCCOc1c(OCF)ccc2C(=CC(=O)Nc12)Nc3c(Cl)cc(O)cc3Br
CCCCN(C)CCCCCCOc1c(OC(F)F)ccc2C(=CC(=O)Nc12)Nc3c(Cl)cc(O)cc3Br
Oc1cc(Cl)c(NC2=CC(=O)Nc3c(OCCCCCCOc4ccccn4)c(OCF)ccc23)c(Br)c1
Oc1cc(Cl)c(NC2=CC(=O)Nc3c(OCC(=O)N4CCNCC4)c(OC(F)(F)F)ccc23)c(Br)c1
COc1ccc2C(=CC(=O)Nc2c1OCC(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)O)Nc3c(Cl)cc(O)cc3Br
NC(=O)CC[C@H](NC(=O)COc1c(OC(F)F)ccc2C(=CC(=O)Nc12)Nc3c(Cl)cc(O)cc3Br)C(=O)O
CN1CCN(CC1)C(=O)CCCOc2c(OC(F)(F)F)ccc3C(=CC(=O)Nc23)Nc4c(Cl)cc(O)cc4Br
COc1ccc2C(=CC(=O)Nc2c1OCCCC(=O)N[C@@H](C)C(=O)O)Nc3c(Cl)cc(O)cc3Br
CN(C)CCCN(C)C(=O)CCCCOc1c(OC(F)F)ccc2C(=CC(=O)Nc12)Nc3c(Cl)cc(O)cc3Br
OC(=O)CNC(=O)CCCCOc1c(OCF)ccc2C(=CC(=O)Nc12)Nc3c(Cl)cc(O)cc3Br
COc1ccc2C(=CC(=O)Nc2c1OCCCCC(=O)N[C@@H](CCC(=O)O)C(=O)O)Nc3c(Cl)cc(O)cc3Br
CN(C)CCN(C)C(=O)CCCCCOc1c(OCF)ccc2C(=CC(=O)Nc12)Nc3c(Cl)cc(O)cc3Br
CN(CCC[N+](C)(C)C)C(=O)CCCCCOc1c(OC(F)(F)F)ccc2C(=CC(=O)Nc12)Nc3c(Cl)cc(O)cc3Br
OC(=O)[C@H](Cc1ccccc1)NC(=O)CCCCCOc2c(OC(F)F)ccc3C(=CC(=O)Nc23)Nc4c(Cl)cc(O)cc4Br
COc1ccc2C(=CC(=O)Nc2c1OCCCCN(C)C)Nc3c(Cl)cc(cc3Cl)C(=O)O
OC(=O)c1cc(Cl)c(NC2=CC(=O)Nc3c(OCCCCOc4cccnc4)c(OC(F)(F)F)ccc23)c(Cl)c1
COCCOCCOCCOCCCCOc1c(OC(F)F)ccc2C(=CC(=O)Nc12)Nc3c(Cl)cc(cc3Cl)C(=O)O
NC(=N)NCCCCCOc1c(OCF)ccc2C(=CC(=O)Nc12)Nc3c(Cl)cc(cc3Cl)C(=O)O
COc1ccc2C(=CC(=O)Nc2c1OCCCCCN3CCCC(F)C3)Nc4c(Cl)cc(cc4Cl)C(=O)O
OC(=O)c1cc(Cl)c(NC2=CC(=O)Nc3c(OCCCCCN4CCC(F)(F)C4)c(OC(F)F)ccc23)c(Cl)c1
CNCCCCCCOc1c(OCF)ccc2C(=CC(=O)Nc12)Nc3c(Cl)cc(cc3Cl)C(=O)O
CCN(C)CCCCCCOc1c(OC(F)(F)F)ccc2C(=CC(=O)Nc12)Nc3c(Cl)cc(cc3Cl)C(=O)O
COCCOCCCCCCOc1c(OC)ccc2C(=CC(=O)Nc12)Nc3c(Cl)cc(cc3Cl)C(=O)O
COc1ccc2C(=CC(=O)Nc2c1OCC(=O)N3CCC[C@H]3C(=O)O)Nc4c(Cl)cc(cc4Cl)C(=O)O
COc1ccc2C(=CC(=O)Nc2c1OCCCC(=O)NCC(=O)O)Nc3c(Cl)cc(cc3Cl)C(=O)O
OC(=O)[C@H](Cc1ccccc1)NC(=O)CCCOc2c(OCF)ccc3C(=CC(=O)Nc23)Nc4c(Cl)cc(cc4Cl)C(=O)O
CN(C)CCCN(C)C(=O)CCCCOc1c(OCF)ccc2C(=CC(=O)Nc12)Nc3c(Cl)cc(cc3Cl)C(=O)O
COc1ccc2C(=CC(=O)Nc2c1OCCCCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)O)Nc3c(Cl)cc(cc3Cl)C(=O)O
C[C@H](NC(=O)CCCCCOc1c(OCF)ccc2C(=CC(=O)Nc12)Nc3c(Cl)cc(cc3Cl)C(=O)O)C(=O)O
COc1ccc2C(=CC(=O)Nc2c1OCCCCNC(=N)N)Nc3c(Cl)cc(cc3Br)C(=O)O
OC(=O)c1cc(Cl)c(NC2=CC(=O)Nc3c(OCCCCN4CCC(F)(F)C4)c(OC(F)F)ccc23)c(Br)c1
CN(C)CCCCCOc1c(OC(F)(F)F)ccc2C(=CC(=O)Nc12)Nc3c(Cl)cc(cc3Br)C(=O)O
COc1ccc2C(=CC(=O)Nc2c1OCCCCCN3CCOCC3)Nc4c(Cl)cc(cc4Br)C(=O)O
OC(=O)c1cc(Cl)c(NC2=CC(=O)Nc3c(OCCCCCCn4ncnn4)c(OCF)ccc23)c(Br)c1
COCCOCCCCCCOc1c(OC(F)F)ccc2C(=CC(=O)Nc12)Nc3c(Cl)cc(cc3Br)C(=O)O
NC(=O)COc1c(OC(F)F)ccc2C(=CC(=O)Nc12)Nc3c(Cl)cc(cc3Br)C(=O)O
CN(CCC[N+](C)(C)C)C(=O)COc1c(OCF)ccc2C(=CC(=O)Nc12)Nc3c(Cl)cc(cc3Br)C(=O)O
CN1CCN(CC1)C(=O)COc2c(OC(F)(F)F)ccc3C(=CC(=O)Nc23)Nc4c(Cl)cc(cc4Br)C(=O)O
C[N+](C)(C)CCNC(=O)CCCOc1c(OC(F)F)ccc2C(=CC(=O)Nc12)Nc3c(Cl)cc(cc3Br)C(=O)O
CN(C)CCCN(C)C(=O)CCCCOc1c(OC(F)F)ccc2C(=CC(=O)Nc12)Nc3c(Cl)cc(cc3Br)C(=O)O
OC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)CCCCCOc2c(OCF)ccc3C(=CC(=O)Nc23)Nc4c(Cl)cc(cc4Br)C(=O)O
COc1ccc2C(=CC(=O)Nc2c1OCCCCCC(=O)N[C@@H](CCCNC(=N)N)C(=O)O)Nc3c(Cl)cc(cc3Br)C(=O)O
CCCN(C)CCCCOc1c(OC)ccc2C(=CC(=O)Nc12)Nc3c(Br)cccc3Br
FC(F)(F)Oc1ccc2C(=CC(=O)Nc2c1OCCCCn3cncn3)Nc4c(Br)cccc4Br
COCCOCCOCCOCCCCOc1c(OC(F)F)ccc2C(=CC(=O)Nc12)Nc3c(Br)cccc3Br
FCOc1ccc2C(=CC(=O)Nc2c1OCCCCCN3CCOCC3)Nc4c(Br)cccc4Br
COCCOCCCCCOc1c(OC)ccc2C(=CC(=O)Nc12)Nc3c(Br)cccc3Br
CCN(CC)CCCCCCOc1c(OC(F)F)ccc2C(=CC(=O)Nc12)Nc3c(Br)cccc3Br
FC(F)(F)Oc1ccc2C(=CC(=O)Nc2c1OCCCCCCN3CCOCC3)Nc4c(Br)cccc4Br
FCOc1ccc2C(=CC(=O)Nc2c1OCCCCCCn3cccn3)Nc4c(Br)cccc4Br
CN1CCN(CC1)C(=O)COc2c(OC(F)F)ccc3C(=CC(=O)Nc23)Nc4c(Br)cccc4Br
C[C@H](NC(=O)COc1c(OCF)ccc2C(=CC(=O)Nc12)Nc3c(Br)cccc3Br)C(=O)O
C[N+](C)(C)CCNC(=O)CCCOc1c(OCF)ccc2C(=CC(=O)Nc12)Nc3c(Br)cccc3Br
C[C@H](NC(=O)CCCOc1c(OC(F)F)ccc2C(=CC(=O)Nc12)Nc3c(Br)cccc3Br)C(=O)O
OC(=O)[C@H](Cc1c[nH]c2ccccc12)NC(=O)CCCOc3c(OC(F)(F)F)ccc4C(=CC(=O)Nc34)Nc5c(Br)cccc5Br
C[N+](C)(C)CCNC(=O)CCCCOc1c(OCF)ccc2C(=CC(=O)Nc12)Nc3c(Br)cccc3Br
COc1ccc2C(=CC(=O)Nc2c1OCCCCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)O)Nc3c(Br)cccc3Br
CN(C)CCN(C)C(=O)CCCCCOc1c(OC(F)(F)F)ccc2C(=CC(=O)Nc12)Nc3c(Br)cccc3Br
CN(CC[N+](C)(C)C)C(=O)CCCCCOc1c(OC(F)F)ccc2C(=CC(=O)Nc12)Nc3c(Br)cccc3Br
FCOc1ccc2C(=CC(=O)Nc2c1OCCCCCC(=O)N3CCNCC3)Nc4c(Br)cccc4Br
COc1ccc2C(=CC(=O)Nc2c1OCCCCCC(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)O)Nc3c(Br)cccc3Br
FCOc1ccc2C(=CC(=O)Nc2c1OCCCCN3CCCC(F)(F)C3)Nc4c(Br)cc(F)cc4Br
FC(F)Oc1ccc2C(=CC(=O)Nc2c1OCCCCN3CCC(F)(F)CC3)Nc4c(Br)cc(F)cc4Br
COCCN(C)CCCCCOc1c(OC(F)F)ccc2C(=CC(=O)Nc12)Nc3c(Br)cc(F)cc3Br
COc1ccc2C(=CC(=O)Nc2c1OCCCCCN3CCOCC3)Nc4c(Br)cc(F)cc4Br
Fc1cc(Br)c(NC2=CC(=O)Nc3c(OCCCCCn4cccc4)c(OC(F)(F)F)ccc23)c(Br)c1
FCOc1ccc2C(=CC(=O)Nc2c1OCCCCCn3cnnn3)Nc4c(Br)cc(F)cc4Br
CNCCCCCCOc1c(OCF)ccc2C(=CC(=O)Nc12)Nc3c(Br)cc(F)cc3Br
FC(F)Oc1ccc2C(=CC(=O)Nc2c1OCCCCCCn3ccnn3)Nc4c(Br)cc(F)cc4Br
NCCCC[C@H](NC(=O)COc1c(OCF)ccc2C(=CC(=O)Nc12)Nc3c(Br)cc(F)cc3Br)C(=O)O
OC(=O)[C@H](Cc1cnc[nH]1)NC(=O)COc2c(OC(F)(F)F)ccc3C(=CC(=O)Nc23)Nc4c(Br)cc(F)cc4Br
COc1ccc2C(=CC(=O)Nc2c1OCCCC(=O)NCCN(C)C)Nc3c(Br)cc(F)cc3Br
CN(CC[N+](C)(C)C)C(=O)CCCOc1c(OC(F)F)ccc2C(=CC(=O)Nc12)Nc3c(Br)cc(F)cc3Br
OC(=O)[C@H](Cc1ccccc1)NC(=O)CCCOc2c(OC(F)(F)F)ccc3C(=CC(=O)Nc23)Nc4c(Br)cc(F)cc4Br
NC(=O)CCCCOc1c(OC(F)F)ccc2C(=CC(=O)Nc12)Nc3c(Br)cc(F)cc3Br
CN(C)CCNC(=O)CCCCOc1c(OC(F)(F)F)ccc2C(=CC(=O)Nc12)Nc3c(Br)cc(F)cc3Br
COc1ccc2C(=CC(=O)Nc2c1OCCCCC(=O)N3CCN(C)CC3)Nc4c(Br)cc(F)cc4Br
OC(=O)CNC(=O)CCCCOc1c(OCF)ccc2C(=CC(=O)Nc12)Nc3c(Br)cc(F)cc3Br
COc1ccc2C(=CC(=O)Nc2c1OCCCCCC(=O)N3CCNCC3)Nc4c(Br)cc(F)cc4Br
C[C@@H](O)[C@H](NC(=O)CCCCCOc1c(OC(F)F)ccc2C(=CC(=O)Nc12)Nc3c(Br)cc(F)cc3Br)C(=O)O
OC(=O)[C@H](Cc1cnc[nH]1)NC(=O)CCCCCOc2c(OCF)ccc3C(=CC(=O)Nc23)Nc4c(Br)cc(F)cc4Br
CCNCCCCOc1c(OC(F)F)ccc2C(=CC(=O)Nc12)Nc3c(Br)cc(O)cc3Br
Oc1cc(Br)c(NC2=CC(=O)Nc3c(OCCCCN4CCCC4)c(OC(F)(F)F)ccc23)c(Br)c1
COc1ccc2C(=CC(=O)Nc2c1OCCCCN3CCC(F)CC3)Nc4c(Br)cc(O)cc4Br
CCCNCCCCCOc1c(OC(F)F)ccc2C(=CC(=O)Nc12)Nc3c(Br)cc(O)cc3Br
Oc1cc(Br)c(NC2=CC(=O)Nc3c(OCCCCCN4CCCC4)c(OC(F)(F)F)ccc23)c(Br)c1
COc1ccc2C(=CC(=O)Nc2c1OCCCCCN3CCC(F)(F)C3)Nc4c(Br)cc(O)cc4Br
Oc1cc(Br)c(NC2=CC(=O)Nc3c(OCCCCCOc4ccccn4)c(OCF)ccc23)c(Br)c1
CN(C)CCCCCCOc1c(OC(F)F)ccc2C(=CC(=O)Nc12)Nc3c(Br)cc(O)cc3Br
Oc1cc(Br)c(NC2=CC(=O)Nc3c(OCCCCCCN4CCOCC4)c(OCF)ccc23)c(Br)c1
Oc1cc(Br)c(NC2=CC(=O)Nc3c(OCCCCCCn4cccc4)c(OC(F)(F)F)ccc23)c(Br)c1
COc1ccc2C(=CC(=O)Nc2c1OCC(=O)N(C)CCCN(C)C)Nc3c(Br)cc(O)cc3Br
CN1CCN(CC1)C(=O)COc2c(OC(F)(F)F)ccc3C(=CC(=O)Nc23)Nc4c(Br)cc(O)cc4Br
NCCCC[C@H](NC(=O)COc1c(OC(F)F)ccc2C(=CC(=O)Nc12)Nc3c(Br)cc(O)cc3Br)C(=O)O
OC(=O)[C@H](Cc1cnc[nH]1)NC(=O)COc2c(OCF)ccc3C(=CC(=O)Nc23)Nc4c(Br)cc(O)cc4Br
OC(=O)CNC(=O)CCCOc1c(OC(F)(F)F)ccc2C(=CC(=O)Nc12)Nc3c(Br)cc(O)cc3Br
CSCC[C@H](NC(=O)CCCOc1c(OCF)ccc2C(=CC(=O)Nc12)Nc3c(Br)cc(O)cc3Br)C(=O)O
NC(=N)NCCC[C@H](NC(=O)CCCOc1c(OC(F)F)ccc2C(=CC(=O)Nc12)Nc3c(Br)cc(O)cc3Br)C(=O)O
COc1ccc2C(=CC(=O)Nc2c1OCCCC(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)O)Nc3c(Br)cc(O)cc3Br
CN(C)CCNC(=O)CCCCOc1c(OC(F)F)ccc2C(=CC(=O)Nc12)Nc3c(Br)cc(O)cc3Br
C[C@@H](O)[C@H](NC(=O)CCCCCOc1c(OCF)ccc2C(=CC(=O)Nc12)Nc3c(Br)cc(O)cc3Br)C(=O)O
OC(=O)[C@H](Cc1cnc[nH]1)NC(=O)CCCCCOc2c(OC(F)(F)F)ccc3C(=CC(=O)Nc23)Nc4c(Br)cc(O)cc4Br
CNCCCCOc1c(OCF)ccc2C(=CC(=O)Nc12)Nc3c(Br)cc(cc3Br)C(=O)O
CCN(C)CCCCOc1c(OC)ccc2C(=CC(=O)Nc12)Nc3c(Br)cc(cc3Br)C(=O)O
OC(=O)c1cc(Br)c(NC2=CC(=O)Nc3c(OCCCCN4CCC(F)C4)c(OC(F)(F)F)ccc23)c(Br)c1
OC(=O)c1cc(Br)c(NC2=CC(=O)Nc3c(OCCCCCN4CCCC(F)(F)C4)c(OCF)ccc23)c(Br)c1
OC(=O)c1cc(Br)c(NC2=CC(=O)Nc3c(OCCCCCn4cnnn4)c(OC(F)F)ccc23)c(Br)c1
COCCOCCOCCCCCOc1c(OC(F)(F)F)ccc2C(=CC(=O)Nc12)Nc3c(Br)cc(cc3Br)C(=O)O
CNCCCCCCOc1c(OC(F)(F)F)ccc2C(=CC(=O)Nc12)Nc3c(Br)cc(cc3Br)C(=O)O
COCCN(C)CCCCCCOc1c(OC(F)F)ccc2C(=CC(=O)Nc12)Nc3c(Br)cc(cc3Br)C(=O)O
COc1ccc2C(=CC(=O)Nc2c1OCCCCCCN3CCCC(F)(F)C3)Nc4c(Br)cc(cc4Br)C(=O)O
OCCOCCCCCCOc1c(OCF)ccc2C(=CC(=O)Nc12)Nc3c(Br)cc(cc3Br)C(=O)O
CN(C)CCNC(=O)CCCOc1c(OCF)ccc2C(=CC(=O)Nc12)Nc3c(Br)cc(cc3Br)C(=O)O
OC(=O)c1cc(Br)c(NC2=CC(=O)Nc3c(OCCCC(=O)N4CCNCC4)c(OC(F)F)ccc23)c(Br)c1
COc1ccc2C(=CC(=O)Nc2c1OCCCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)O)Nc3c(Br)cc(cc3Br)C(=O)O
CN(C)CCNC(=O)CCCCOc1c(OCF)ccc2C(=CC(=O)Nc12)Nc3c(Br)cc(cc3Br)C(=O)O
CN(CC[N+](C)(C)C)C(=O)CCCCCOc1c(OC(F)(F)F)ccc2C(=CC(=O)Nc12)Nc3c(Br)cc(cc3Br)C(=O)O
C[C@H](NC(=O)CCCCCOc1c(OCF)ccc2C(=CC(=O)Nc12)Nc3c(Br)cc(cc3Br)C(=O)O)C(=O)O
COc1ccc2C(=CC(=O)Nc2c1OCCCCCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)Nc3c(Br)cc(cc3Br)C(=O)O
CCN(CC)CCCCOc1c(OC(F)F)ccc2C(=CC(=O)Nc12)Nc3c(C)cncc3C
CCCCN(C)CCCCOc1c(OCF)ccc2C(=CC(=O)Nc12)Nc3c(C)cncc3C
COc1ccc2C(=CC(=O)Nc2c1OCCCCN3CCCC(F)(F)C3)Nc4c(C)cncc4C
Cc1cncc(C)c1NC2=CC(=O)Nc3c(OCCCCn4nccn4)c(OC(F)F)ccc23
Cc1cncc(C)c1NC2=CC(=O)Nc3c(OCCCCn4cncn4)c(OC(F)(F)F)ccc23
CNCCCCCOc1c(OC(F)F)ccc2C(=CC(=O)Nc12)Nc3c(C)cncc3C
COCCN(C)CCCCCOc1c(OCF)ccc2C(=CC(=O)Nc12)Nc3c(C)cncc3C
COc1ccc2C(=CC(=O)Nc2c1OCCCCCN3CCC(F)CC3)Nc4c(C)cncc4C
Cc1cncc(C)c1NC2=CC(=O)Nc3c(OCCCCCn4nccn4)c(OC(F)(F)F)ccc23
Cc1cncc(C)c1NC2=CC(=O)Nc3c(OCCCCCOc4cccnc4)c(OC(F)F)ccc23
CCNCCCCCCOc1c(OCF)ccc2C(=CC(=O)Nc12)Nc3c(C)cncc3C
CCN(C)CCCCCCOc1c(OC(F)F)ccc2C(=CC(=O)Nc12)Nc3c(C)cncc3C
CCCCN(C)CCCCCCOc1c(OC(F)(F)F)ccc2C(=CC(=O)Nc12)Nc3c(C)cncc3C
C[C@H](NC(=O)COc1c(OC(F)F)ccc2C(=CC(=O)Nc12)Nc3c(C)cncc3C)C(=O)O
Cc1cncc(C)c1NC2=CC(=O)Nc3c(OCC(=O)N4CCC[C@H]4C(=O)O)c(OC(F)(F)F)ccc23
COc1ccc2C(=CC(=O)Nc2c1OCC(=O)N[C@@H](Cc3ccccc3)C(=O)O)Nc4c(C)cncc4C
C[C@@H](O)[C@H](NC(=O)COc1c(OCF)ccc2C(=CC(=O)Nc12)Nc3c(C)cncc3C)C(=O)O
Cc1cncc(C)c1NC2=CC(=O)Nc3c(OCCCC(=O)OCC[N+](C)(C)C)c(OC(F)F)ccc23
CN(CC[N+](C)(C)C)C(=O)CCCOc1c(OC(F)(F)F)ccc2C(=CC(=O)Nc12)Nc3c(C)cncc3C
CN(C)CCCN(C)C(=O)CCCOc1c(OCF)ccc2C(=CC(=O)Nc12)Nc3c(C)cncc3C
COc1ccc2C(=CC(=O)Nc2c1OCCCC(=O)N3CCN(C)CC3)Nc4c(C)cncc4C
Cc1cncc(C)c1NC2=CC(=O)Nc3c(OCCCCC(=O)N)c(OC(F)F)ccc23
COc1ccc2C(=CC(=O)Nc2c1OCCCCC(=O)N3CCNCC3)Nc4c(C)cncc4C
Cc1cncc(C)c1NC2=CC(=O)Nc3c(OCCCCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)O)c(OCF)ccc23
C[C@@H](O)[C@H](NC(=O)CCCCOc1c(OC(F)(F)F)ccc2C(=CC(=O)Nc12)Nc3c(C)cncc3C)C(=O)O
Cc1cncc(C)c1NC2=CC(=O)Nc3c(OCCCCCC(=O)N4CCNCC4)c(OCF)ccc23
COc1ccc2C(=CC(=O)Nc2c1OCCCCCC(=O)NCC(=O)O)Nc3c(C)cncc3C
Cc1cncc(C)c1NC2=CC(=O)Nc3c(OCCCCCC(=O)N4CCC[C@H]4C(=O)O)c(OC(F)F)ccc23
CSCC[C@H](NC(=O)CCCCCOc1c(OC(F)(F)F)ccc2C(=CC(=O)Nc12)Nc3c(C)cncc3C)C(=O)O
Cc1cncc(F)c1NC2=CC(=O)Nc3c(OCCCCN4CCCCC4)c(OC(F)F)ccc23
COc1ccc2C(=CC(=O)Nc2c1OCCCCN3CCC(F)(F)CC3)Nc4c(C)cncc4F
COCCOCCOCCOCCCCOc1c2NC(=O)C=C(Nc3c(C)cncc3F)c2ccc1OCF
COCCOCCOCCOCCCCOc1c(OC(F)(F)F)ccc2C(=CC(=O)Nc12)Nc3c(C)cncc3F
CN(C)CCCCCOc1c(OC(F)F)ccc2C(=CC(=O)Nc12)Nc3c(C)cncc3F
Cc1cncc(F)c1NC2=CC(=O)Nc3c(OCCCCCN4CCC(F)(F)CC4)c(OCF)ccc23
Cc1cncc(F)c1NC2=CC(=O)Nc3c(OCCCCCn4cccn4)c(OC(F)(F)F)ccc23
COc1ccc2C(=CC(=O)Nc2c1OCCCCCOCCO)Nc3c(C)cncc3F
CNCCCCCCOc1c(OC(F)F)ccc2C(=CC(=O)Nc12)Nc3c(C)cncc3F
CCN(CC)CCCCCCOc1c(OCF)ccc2C(=CC(=O)Nc12)Nc3c(C)cncc3F
Cc1cncc(F)c1NC2=CC(=O)Nc3c(OCCCCCCN4CCCCC4)c(OC(F)(F)F)ccc23
COCCOCCOCCCCCCOc1c(OC)ccc2C(=CC(=O)Nc12)Nc3c(C)cncc3F
Cc1cncc(F)c1NC2=CC(=O)Nc3c(OCC(=O)OCC[N+](C)(C)C)c(OCF)ccc23
CN1CCN(CC1)C(=O)COc2c(OC(F)F)ccc3C(=CC(=O)Nc23)Nc4c(C)cncc4F
COc1ccc2C(=CC(=O)Nc2c1OCC(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)O)Nc3c(C)cncc3F
Cc1cncc(F)c1NC2=CC(=O)Nc3c(OCC(=O)N[C@@H](Cc4c[nH]c5ccccc45)C(=O)O)c(OC(F)(F)F)ccc23
Cc1cncc(F)c1NC2=CC(=O)Nc3c(OCCCC(=O)NCC[N+](C)(C)C)c(OC(F)F)ccc23
CN1CCN(CC1)C(=O)CCCOc2c(OCF)ccc3C(=CC(=O)Nc23)Nc4c(C)cncc4F
CN1CCN(CC1)C(=O)CCCOc2c(OC(F)(F)F)ccc3C(=CC(=O)Nc23)Nc4c(C)cncc4F
COc1ccc2C(=CC(=O)Nc2c1OCCCC(=O)N[C@@H](C)C(=O)O)Nc3c(C)cncc3F
CN(C)CCN(C)C(=O)CCCCOc1c(OCF)ccc2C(=CC(=O)Nc12)Nc3c(C)cncc3F
CN(CC[N+](C)(C)C)C(=O)CCCCOc1c(OC(F)(F)F)ccc2C(=CC(=O)Nc12)Nc3c(C)cncc3F
CN1CCN(CC1)C(=O)CCCCOc2c(OC(F)(F)F)ccc3C(=CC(=O)Nc23)Nc4c(C)cncc4F
CSCC[C@H](NC(=O)CCCCOc1c(OC(F)F)ccc2C(=CC(=O)Nc12)Nc3c(C)cncc3F)C(=O)O
COc1ccc2C(=CC(=O)Nc2c1OCCCCC(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)O)Nc3c(C)cncc3F
CN(C)CCN(C)C(=O)CCCCCOc1c(OC(F)F)ccc2C(=CC(=O)Nc12)Nc3c(C)cncc3F
Cc1cncc(F)c1NC2=CC(=O)Nc3c(OCCCCCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)O)c(OCF)ccc23
Cc1cncc(F)c1NC2=CC(=O)Nc3c(OCCCCCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)O)c(OC(F)(F)F)ccc23
COc1ccc2C(=CC(=O)Nc2c1OCCCCCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)Nc3c(C)cncc3F
Cc1cncc(Cl)c1NC2=CC(=O)Nc3c(OCCCCN4CCOCC4)c(OC(F)(F)F)ccc23
Cc1cncc(Cl)c1NC2=CC(=O)Nc3c(OCCCCN4CCC(F)CC4)c(OC(F)F)ccc23
COc1ccc2C(=CC(=O)Nc2c1OCCCCN3CCC(F)(F)C3)Nc4c(C)cncc4Cl
Cc1cncc(Cl)c1NC2=CC(=O)Nc3c(OCCCCOc4cccnc4)c(OCF)ccc23
CCN(CC)CCCCCOc1c(OC(F)(F)F)ccc2C(=CC(=O)Nc12)Nc3c(C)cncc3Cl
Cc1cncc(Cl)c1NC2=CC(=O)Nc3c(OCCCCCn4ccnc4)c(OC(F)F)ccc23
COc1ccc2C(=CC(=O)Nc2c1OCCCCCn3ccnn3)Nc4c(C)cncc4Cl
Cc1cncc(Cl)c1NC2=CC(=O)Nc3c(OCCCCCOc4ccncc4)c(OCF)ccc23
CNCCCCCCOc1c(OC)ccc2C(=CC(=O)Nc12)Nc3c(C)cncc3Cl
Cc1cncc(Cl)c1NC2=CC(=O)Nc3c(OCCCCCCN4CCCC(F)(F)C4)c(OC(F)(F)F)ccc23
Cc1cncc(Cl)c1NC2=CC(=O)Nc3c(OCCCCCCOc4ccncc4)c(OC(F)F)ccc23
Cc1cncc(Cl)c1NC2=CC(=O)Nc3c(OCCCCCCOCCO)c(OCF)ccc23
COc1ccc2C(=CC(=O)Nc2c1OCC(=O)OCCN(C)C)Nc3c(C)cncc3Cl
Cc1cncc(Cl)c1NC2=CC(=O)Nc3c(OCC(=O)OCC[N+](C)(C)C)c(OC(F)F)ccc23
Cc1cncc(Cl)c1NC2=CC(=O)Nc3c(OCC(=O)OCC[N+](C)(C)C)c(OC(F)(F)F)ccc23
C[C@@H](O)[C@H](NC(=O)COc1c(OCF)ccc2C(=CC(=O)Nc12)Nc3c(C)cncc3Cl)C(=O)O
CN(C)CCCN(C)C(=O)CCCOc1c(OC(F)(F)F)ccc2C(=CC(=O)Nc12)Nc3c(C)cncc3Cl
CN(CCC[N+](C)(C)C)C(=O)CCCOc1c(OC(F)F)ccc2C(=CC(=O)Nc12)Nc3c(C)cncc3Cl
COc1ccc2C(=CC(=O)Nc2c1OCCCC(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)O)Nc3c(C)cncc3Cl
Cc1cncc(Cl)c1NC2=CC(=O)Nc3c(OCCCC(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)O)c(OCF)ccc23
CN(C)CCNC(=O)CCCCOc1c(OC(F)(F)F)ccc2C(=CC(=O)Nc12)Nc3c(C)cncc3Cl
COc1ccc2C(=CC(=O)Nc2c1OCCCCC(=O)NCC[N+](C)(C)C)Nc3c(C)cncc3Cl
Cc1cncc(Cl)c1NC2=CC(=O)Nc3c(OCCCCC(=O)N[C@@H](CCCNC(=N)N)C(=O)O)c(OCF)ccc23
Cc1cncc(Cl)c1NC2=CC(=O)Nc3c(OCCCCC(=O)N[C@@H](CC(=O)O)C(=O)O)c(OC(F)F)ccc23
CN(C)CCOC(=O)CCCCCOc1c(OC(F)F)ccc2C(=CC(=O)Nc12)Nc3c(C)cncc3Cl
Cc1cncc(Cl)c1NC2=CC(=O)Nc3c(OCCCCCC(=O)NCC(=O)O)c(OCF)ccc23
C[C@H](NC(=O)CCCCCOc1c(OC(F)(F)F)ccc2C(=CC(=O)Nc12)Nc3c(C)cncc3Cl)C(=O)O
Cc1cncc(Cl)c1NC2=CC(=O)Nc3c(OCCCCCC(=O)N[C@@H](Cc4c[nH]c5ccccc45)C(=O)O)c(OCF)ccc23
COc1ccc2C(=CC(=O)Nc2c1OCCCCCC(=O)N[C@@H](Cc3cnc[nH]3)C(=O)O)Nc4c(C)cncc4Cl
Cc1cncc(Cl)c1NC2=CC(=O)Nc3c(OCCCCCC(=O)N[C@@H](Cc4cnc[nH]4)C(=O)O)c(OC(F)F)ccc23
Cc1cncc(Br)c1NC2=CC(=O)Nc3c(OCCCCN4CCCC(F)C4)c(OC(F)(F)F)ccc23
Cc1cncc(Br)c1NC2=CC(=O)Nc3c(OCCCCN4CCCC(F)(F)C4)c(OC(F)F)ccc23
Cc1cncc(Br)c1NC2=CC(=O)Nc3c(OCCCCN4CCC(F)(F)C4)c(OCF)ccc23
Cc1cncc(Br)c1NC2=CC(=O)Nc3c(OCCCCOc4ccncc4)c(OCF)ccc23
COc1ccc2C(=CC(=O)Nc2c1OCCCCOCCO)Nc3c(C)cncc3Br
CN(C)CCCCCOc1c(OC(F)F)ccc2C(=CC(=O)Nc12)Nc3c(C)cncc3Br
CCN(CC)CCCCCOc1c(OCF)ccc2C(=CC(=O)Nc12)Nc3c(C)cncc3Br
CCCCCN(C)CCCCCOc1c(OC)ccc2C(=CC(=O)Nc12)Nc3c(C)cncc3Br
Cc1cncc(Br)c1NC2=CC(=O)Nc3c(OCCCCCN4CCOCC4)c(OC(F)(F)F)ccc23
COCCOCCOCCOCCCCCOc1c(OC(F)F)ccc2C(=CC(=O)Nc12)Nc3c(C)cncc3Br
Cc1cncc(Br)c1NC2=CC(=O)Nc3c(OCCCCCCN4CCC(F)CC4)c(OCF)ccc23
Cc1cncc(Br)c1NC2=CC(=O)Nc3c(OCCCCCCN4CCCC(F)(F)C4)c(OC(F)F)ccc23
COc1ccc2C(=CC(=O)Nc2c1OCCCCCCn3ccnn3)Nc4c(C)cncc4Br
Cc1cncc(Br)c1NC2=CC(=O)Nc3c(OCCCCCCOc4ccncc4)c(OC(F)F)ccc23
COCCOCCOCCCCCCOc1c(OC(F)(F)F)ccc2C(=CC(=O)Nc12)Nc3c(C)cncc3Br
CN(C)CCOC(=O)COc1c(OCF)ccc2C(=CC(=O)Nc12)Nc3c(C)cncc3Br
COc1ccc2C(=CC(=O)Nc2c1OCC(=O)N(C)CC[N+](C)(C)C)Nc3c(C)cncc3Br
Cc1cncc(Br)c1NC2=CC(=O)Nc3c(OCC(=O)N[C@@H](Cc4c[nH]c5ccccc45)C(=O)O)c(OC(F)(F)F)ccc23
Cc1cncc(Br)c1NC2=CC(=O)Nc3c(OCC(=O)N[C@@H](CC(=O)O)C(=O)O)c(OC(F)F)ccc23
CC[C@H](C)[C@H](NC(=O)CCCOc1c(OC(F)F)ccc2C(=CC(=O)Nc12)Nc3c(C)cncc3Br)C(=O)O
CC[C@H](C)[C@H](NC(=O)CCCOc1c(OC(F)(F)F)ccc2C(=CC(=O)Nc12)Nc3c(C)cncc3Br)C(=O)O
COc1ccc2C(=CC(=O)Nc2c1OCCCC(=O)N3CCC[C@H]3C(=O)O)Nc4c(C)cncc4Br
Cc1cncc(Br)c1NC2=CC(=O)Nc3c(OCCCC(=O)N[C@@H](CCCNC(=N)N)C(=O)O)c(OCF)ccc23
CC(C)[C@H](NC(=O)CCCCOc1c(OCF)ccc2C(=CC(=O)Nc12)Nc3c(C)cncc3Br)C(=O)O
C[C@@H](O)[C@H](NC(=O)CCCCOc1c(OC(F)F)ccc2C(=CC(=O)Nc12)Nc3c(C)cncc3Br)C(=O)O
C[C@@H](O)[C@H](NC(=O)CCCCOc1c(OC(F)(F)F)ccc2C(=CC(=O)Nc12)Nc3c(C)cncc3Br)C(=O)O
COc1ccc2C(=CC(=O)Nc2c1OCCCCC(=O)N[C@@H](Cc3cnc[nH]3)C(=O)O)Nc4c(C)cncc4Br
CN(C)CCNC(=O)CCCCCOc1c(OC(F)(F)F)ccc2C(=CC(=O)Nc12)Nc3c(C)cncc3Br
CN(CCC[N+](C)(C)C)C(=O)CCCCCOc1c(OC(F)F)ccc2C(=CC(=O)Nc12)Nc3c(C)cncc3Br
Cc1cncc(Br)c1NC2=CC(=O)Nc3c(OCCCCCC(=O)N4CCNCC4)c(OCF)ccc23
COc1ccc2C(=CC(=O)Nc2c1OCCCCCC(=O)N3CCC[C@H]3C(=O)O)Nc4c(C)cncc4Br
FCOc1ccc2C(=CC(=O)Nc2c1OCCCCN3CCCCC3)Nc4c(F)cncc4F
FC(F)Oc1ccc2C(=CC(=O)Nc2c1OCCCCN3CCCC(F)C3)Nc4c(F)cncc4F
FC1CCN(CCCCOc2c(OC(F)(F)F)ccc3C(=CC(=O)Nc23)Nc4c(F)cncc4F)C1
COc1ccc2C(=CC(=O)Nc2c1OCCCCn3nccn3)Nc4c(F)cncc4F
CCCNCCCCCOc1c(OC(F)(F)F)ccc2C(=CC(=O)Nc12)Nc3c(F)cncc3F
CCN(C)CCCCCOc1c(OC(F)F)ccc2C(=CC(=O)Nc12)Nc3c(F)cncc3F
COCCN(C)CCCCCOc1c(OC)ccc2C(=CC(=O)Nc12)Nc3c(F)cncc3F
FCOc1ccc2C(=CC(=O)Nc2c1OCCCCCn3cnnc3)Nc4c(F)cncc4F
COCCN(C)CCCCCCOc1c(OC)ccc2C(=CC(=O)Nc12)Nc3c(F)cncc3F
FCOc1ccc2C(=CC(=O)Nc2c1OCCCCCCN3CCC(F)CC3)Nc4c(F)cncc4F
Fc1cncc(F)c1NC2=CC(=O)Nc3c(OCCCCCCn4ncnn4)c(OC(F)(F)F)ccc23
FC(F)Oc1ccc2C(=CC(=O)Nc2c1OCCCCCCOc3ccccn3)Nc4c(F)cncc4F
COCCOCCCCCCOc1c(OC)ccc2C(=CC(=O)Nc12)Nc3c(F)cncc3F
C[N+](C)(C)CCNC(=O)COc1c(OCF)ccc2C(=CC(=O)Nc12)Nc3c(F)cncc3F
COc1ccc2C(=CC(=O)Nc2c1OCC(=O)N(C)CCC[N+](C)(C)C)Nc3c(F)cncc3F
CC(C)C[C@H](NC(=O)COc1c(OC(F)(F)F)ccc2C(=CC(=O)Nc12)Nc3c(F)cncc3F)C(=O)O
OC(=O)[C@H](Cc1c[nH]c2ccccc12)NC(=O)COc3c(OCF)ccc4C(=CC(=O)Nc34)Nc5c(F)cncc5F
OC(=O)[C@H](Cc1cnc[nH]1)NC(=O)COc2c(OC(F)(F)F)ccc3C(=CC(=O)Nc23)Nc4c(F)cncc4F
NC(=O)CC[C@H](NC(=O)COc1c(OC(F)F)ccc2C(=CC(=O)Nc12)Nc3c(F)cncc3F)C(=O)O
CC(C)[C@H](NC(=O)CCCOc1c(OC(F)F)ccc2C(=CC(=O)Nc12)Nc3c(F)cncc3F)C(=O)O
COc1ccc2C(=CC(=O)Nc2c1OCCCC(=O)N3CCC[C@H]3C(=O)O)Nc4c(F)cncc4F
OC(=O)[C@H](Cc1c[nH]c2ccccc12)NC(=O)CCCOc3c(OCF)ccc4C(=CC(=O)Nc34)Nc5c(F)cncc5F
OC(=O)[C@H](Cc1cnc[nH]1)NC(=O)CCCOc2c(OC(F)(F)F)ccc3C(=CC(=O)Nc23)Nc4c(F)cncc4F
NC(=O)CC[C@H](NC(=O)CCCOc1c(OCF)ccc2C(=CC(=O)Nc12)Nc3c(F)cncc3F)C(=O)O
COc1ccc2C(=CC(=O)Nc2c1OCCCCC(=O)NCCN(C)C)Nc3c(F)cncc3F
CC[C@H](C)[C@H](NC(=O)CCCCOc1c(OC(F)F)ccc2C(=CC(=O)Nc12)Nc3c(F)cncc3F)C(=O)O
CSCC[C@H](NC(=O)CCCCOc1c(OCF)ccc2C(=CC(=O)Nc12)Nc3c(F)cncc3F)C(=O)O
CSCC[C@H](NC(=O)CCCCOc1c(OC(F)(F)F)ccc2C(=CC(=O)Nc12)Nc3c(F)cncc3F)C(=O)O
NC(=O)CCCCCOc1c(OC(F)F)ccc2C(=CC(=O)Nc12)Nc3c(F)cncc3F
CN(C)CCN(C)C(=O)CCCCCOc1c(OCF)ccc2C(=CC(=O)Nc12)Nc3c(F)cncc3F
COc1ccc2C(=CC(=O)Nc2c1OCCCCCC(=O)N(C)CCCN(C)C)Nc3c(F)cncc3F
NCCCC[C@H](NC(=O)CCCCCOc1c(OC(F)(F)F)ccc2C(=CC(=O)Nc12)Nc3c(F)cncc3F)C(=O)O
CCCCN(C)CCCCOc1c(OCF)ccc2C(=CC(=O)Nc12)Nc3c(F)cncc3Cl
CCCCCN(C)CCCCOc1c(OCF)ccc2C(=CC(=O)Nc12)Nc3c(F)cncc3Cl
FC(F)Oc1ccc2C(=CC(=O)Nc2c1OCCCCn3cnnn3)Nc4c(F)cncc4Cl
COCCOCCCCOc1c(OC)ccc2C(=CC(=O)Nc12)Nc3c(F)cncc3Cl
OCCOCCOCCCCOc1c(OC(F)(F)F)ccc2C(=CC(=O)Nc12)Nc3c(F)cncc3Cl
COc1ccc2C(=CC(=O)Nc2c1OCCCCCN(C)C)Nc3c(F)cncc3Cl
CN(C)CCCCCOc1c(OC(F)(F)F)ccc2C(=CC(=O)Nc12)Nc3c(F)cncc3Cl
CCN(C)CCCCCOc1c(OCF)ccc2C(=CC(=O)Nc12)Nc3c(F)cncc3Cl
CCN(C)CCCCCOc1c(OC(F)F)ccc2C(=CC(=O)Nc12)Nc3c(F)cncc3Cl
NC(=N)NCCCCCCOc1c(OC(F)F)ccc2C(=CC(=O)Nc12)Nc3c(F)cncc3Cl
COc1ccc2C(=CC(=O)Nc2c1OCCCCCCn3cccc3)Nc4c(F)cncc4Cl
Fc1cncc(Cl)c1NC2=CC(=O)Nc3c(OCCCCCCOc4cccnc4)c(OC(F)(F)F)ccc23
COCCOCCCCCCOc1c(OCF)ccc2C(=CC(=O)Nc12)Nc3c(F)cncc3Cl
C[C@H](NC(=O)COc1c(OCF)ccc2C(=CC(=O)Nc12)Nc3c(F)cncc3Cl)C(=O)O
COc1ccc2C(=CC(=O)Nc2c1OCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)O)Nc3c(F)cncc3Cl
NCCCC[C@H](NC(=O)COc1c(OC(F)F)ccc2C(=CC(=O)Nc12)Nc3c(F)cncc3Cl)C(=O)O
NC(=N)NCCC[C@H](NC(=O)COc1c(OC(F)F)ccc2C(=CC(=O)Nc12)Nc3c(F)cncc3Cl)C(=O)O
NC(=N)NCCC[C@H](NC(=O)COc1c(OC(F)(F)F)ccc2C(=CC(=O)Nc12)Nc3c(F)cncc3Cl)C(=O)O
CN(C)CCN(C)C(=O)CCCOc1c(OC(F)(F)F)ccc2C(=CC(=O)Nc12)Nc3c(F)cncc3Cl
COc1ccc2C(=CC(=O)Nc2c1OCCCC(=O)N[C@@H](C)C(=O)O)Nc3c(F)cncc3Cl
OC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)CCCOc2c(OCF)ccc3C(=CC(=O)Nc23)Nc4c(F)cncc4Cl
NC(=O)C[C@H](NC(=O)CCCOc1c(OC(F)F)ccc2C(=CC(=O)Nc12)Nc3c(F)cncc3Cl)C(=O)O
OC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)CCCCOc2c(OC(F)(F)F)ccc3C(=CC(=O)Nc23)Nc4c(F)cncc4Cl
OC(=O)[C@H](Cc1ccccc1)NC(=O)CCCCOc2c(OC(F)F)ccc3C(=CC(=O)Nc23)Nc4c(F)cncc4Cl
OC(=O)[C@H](Cc1cnc[nH]1)NC(=O)CCCCOc2c(OCF)ccc3C(=CC(=O)Nc23)Nc4c(F)cncc4Cl
COc1ccc2C(=CC(=O)Nc2c1OCCCCC(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)O)Nc3c(F)cncc3Cl
NC(=O)CCCCCOc1c(OCF)ccc2C(=CC(=O)Nc12)Nc3c(F)cncc3Cl
COc1ccc2C(=CC(=O)Nc2c1OCCCCCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)O)Nc3c(F)cncc3Cl
OC(=O)[C@H](Cc1c[nH]c2ccccc12)NC(=O)CCCCCOc3c(OC(F)(F)F)ccc4C(=CC(=O)Nc34)Nc5c(F)cncc5Cl
OC(=O)C[C@H](NC(=O)CCCCCOc1c(OC(F)F)ccc2C(=CC(=O)Nc12)Nc3c(F)cncc3Cl)C(=O)O
Fc1cncc(Br)c1NC2=CC(=O)Nc3c(OCCCCN4CCCCC4)c(OC(F)(F)F)ccc23
COc1ccc2C(=CC(=O)Nc2c1OCCCCn3nccn3)Nc4c(F)cncc4Br
COCCOCCOCCCCOc1c(OC(F)F)ccc2C(=CC(=O)Nc12)Nc3c(F)cncc3Br
OCCOCCOCCOCCCCOc1c(OCF)ccc2C(=CC(=O)Nc12)Nc3c(F)cncc3Br
COc1ccc2C(=CC(=O)Nc2c1OCCCCCN(C)C)Nc3c(F)cncc3Br
Fc1cncc(Br)c1NC2=CC(=O)Nc3c(OCCCCCN4CCCC4)c(OC(F)(F)F)ccc23
FCOc1ccc2C(=CC(=O)Nc2c1OCCCCCN3CCC(F)(F)C3)Nc4c(F)cncc4Br
FC(F)Oc1ccc2C(=CC(=O)Nc2c1OCCCCCOc3ccncc3)Nc4c(F)cncc4Br
OCCOCCOCCCCCOc1c(OCF)ccc2C(=CC(=O)Nc12)Nc3c(F)cncc3Br
NCCCCCCOc1c(OC(F)F)ccc2C(=CC(=O)Nc12)Nc3c(F)cncc3Br
COc1ccc2C(=CC(=O)Nc2c1OCCCCCCNC(=N)N)Nc3c(F)cncc3Br
Fc1cncc(Br)c1NC2=CC(=O)Nc3c(OCCCCCCN4CCCCC4)c(OC(F)(F)F)ccc23
FCOc1ccc2C(=CC(=O)Nc2c1OCCCCCCOc3ccncc3)Nc4c(F)cncc4Br
COc1ccc2C(=CC(=O)Nc2c1OCC(=O)NCC[N+](C)(C)C)Nc3c(F)cncc3Br
CC(C)C[C@H](NC(=O)COc1c(OCF)ccc2C(=CC(=O)Nc12)Nc3c(F)cncc3Br)C(=O)O
CC[C@H](C)[C@H](NC(=O)COc1c(OC(F)(F)F)ccc2C(=CC(=O)Nc12)Nc3c(F)cncc3Br)C(=O)O
OC(=O)[C@H](Cc1ccccc1)NC(=O)COc2c(OC(F)F)ccc3C(=CC(=O)Nc23)Nc4c(F)cncc4Br
NCCCC[C@H](NC(=O)COc1c(OCF)ccc2C(=CC(=O)Nc12)Nc3c(F)cncc3Br)C(=O)O
CN(CC[N+](C)(C)C)C(=O)CCCOc1c(OCF)ccc2C(=CC(=O)Nc12)Nc3c(F)cncc3Br
CC(C)[C@H](NC(=O)CCCOc1c(OC(F)F)ccc2C(=CC(=O)Nc12)Nc3c(F)cncc3Br)C(=O)O
COc1ccc2C(=CC(=O)Nc2c1OCCCC(=O)N[C@@H](CCCNC(=N)N)C(=O)O)Nc3c(F)cncc3Br
NC(=O)C[C@H](NC(=O)CCCOc1c(OC(F)(F)F)ccc2C(=CC(=O)Nc12)Nc3c(F)cncc3Br)C(=O)O
COc1ccc2C(=CC(=O)Nc2c1OCCCCC(=O)N(C)CCC[N+](C)(C)C)Nc3c(F)cncc3Br
C[C@H](NC(=O)CCCCOc1c(OCF)ccc2C(=CC(=O)Nc12)Nc3c(F)cncc3Br)C(=O)O
C[C@H](NC(=O)CCCCOc1c(OC(F)F)ccc2C(=CC(=O)Nc12)Nc3c(F)cncc3Br)C(=O)O
CC(C)C[C@H](NC(=O)CCCCOc1c(OC(F)(F)F)ccc2C(=CC(=O)Nc12)Nc3c(F)cncc3Br)C(=O)O
C[N+](C)(C)CCOC(=O)CCCCCOc1c(OCF)ccc2C(=CC(=O)Nc12)Nc3c(F)cncc3Br
CN(C)CCNC(=O)CCCCCOc1c(OC(F)F)ccc2C(=CC(=O)Nc12)Nc3c(F)cncc3Br
COc1ccc2C(=CC(=O)Nc2c1OCCCCCC(=O)NCC[N+](C)(C)C)Nc3c(F)cncc3Br
C[N+](C)(C)CCNC(=O)CCCCCOc1c(OC(F)(F)F)ccc2C(=CC(=O)Nc12)Nc3c(F)cncc3Br
CN(C)CCCCOc1c(OC(F)F)ccc2C(=CC(=O)Nc12)Nc3c(Cl)cncc3Cl
COc1ccc2C(=CC(=O)Nc2c1OCCCCOCCO)Nc3c(Cl)cncc3Cl
OCCOCCCCOc1c(OCF)ccc2C(=CC(=O)Nc12)Nc3c(Cl)cncc3Cl
OCCOCCCCOc1c(OC(F)(F)F)ccc2C(=CC(=O)Nc12)Nc3c(Cl)cncc3Cl
COc1ccc2C(=CC(=O)Nc2c1OCCCCCN)Nc3c(Cl)cncc3Cl
FC(F)(F)Oc1ccc2C(=CC(=O)Nc2c1OCCCCCN3CCCC(F)(F)C3)Nc4c(Cl)cncc4Cl
FC(F)Oc1ccc2C(=CC(=O)Nc2c1OCCCCCN3CCC(F)C3)Nc4c(Cl)cncc4Cl
FCOc1ccc2C(=CC(=O)Nc2c1OCCCCCn3nccn3)Nc4c(Cl)cncc4Cl
COc1ccc2C(=CC(=O)Nc2c1OCCCCCn3cnnc3)Nc4c(Cl)cncc4Cl
FC1CCN(CCCCCCOc2c(OC(F)(F)F)ccc3C(=CC(=O)Nc23)Nc4c(Cl)cncc4Cl)CC1
FC(F)Oc1ccc2C(=CC(=O)Nc2c1OCCCCCCN3CCC(F)(F)CC3)Nc4c(Cl)cncc4Cl
OCCOCCOCCCCCCOc1c(OCF)ccc2C(=CC(=O)Nc12)Nc3c(Cl)cncc3Cl
COc1ccc2C(=CC(=O)Nc2c1OCCCCCCOCCOCCOCCO)Nc3c(Cl)cncc3Cl
CN(C)CCOC(=O)COc1c(OC(F)(F)F)ccc2C(=CC(=O)Nc12)Nc3c(Cl)cncc3Cl
C[N+](C)(C)CCNC(=O)COc1c(OC(F)F)ccc2C(=CC(=O)Nc12)Nc3c(Cl)cncc3Cl
FCOc1ccc2C(=CC(=O)Nc2c1OCC(=O)N3CCNCC3)Nc4c(Cl)cncc4Cl
COc1ccc2C(=CC(=O)Nc2c1OCC(=O)N[C@@H](Cc3c[nH]c4ccccc34)C(=O)O)Nc5c(Cl)cncc5Cl
OC(=O)[C@H](Cc1c[nH]c2ccccc12)NC(=O)COc3c(OC(F)F)ccc4C(=CC(=O)Nc34)Nc5c(Cl)cncc5Cl
OC(=O)[C@H](Cc1c[nH]c2ccccc12)NC(=O)CCCOc3c(OCF)ccc4C(=CC(=O)Nc34)Nc5c(Cl)cncc5Cl
OC[C@H](NC(=O)CCCOc1c(OC(F)(F)F)ccc2C(=CC(=O)Nc12)Nc3c(Cl)cncc3Cl)C(=O)O
COc1ccc2C(=CC(=O)Nc2c1OCCCC(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)O)Nc3c(Cl)cncc3Cl
OC(=O)C[C@H](NC(=O)CCCOc1c(OC(F)F)ccc2C(=CC(=O)Nc12)Nc3c(Cl)cncc3Cl)C(=O)O
OC(=O)CNC(=O)CCCCOc1c(OC(F)(F)F)ccc2C(=CC(=O)Nc12)Nc3c(Cl)cncc3Cl
NCCCC[C@H](NC(=O)CCCCOc1c(OCF)ccc2C(=CC(=O)Nc12)Nc3c(Cl)cncc3Cl)C(=O)O
OC(=O)CC[C@H](NC(=O)CCCCOc1c(OC(F)F)ccc2C(=CC(=O)Nc12)Nc3c(Cl)cncc3Cl)C(=O)O
COc1ccc2C(=CC(=O)Nc2c1OCCCCC(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)O)Nc3c(Cl)cncc3Cl
NC(=O)CCCCCOc1c(OCF)ccc2C(=CC(=O)Nc12)Nc3c(Cl)cncc3Cl
COc1ccc2C(=CC(=O)Nc2c1OCCCCCC(=O)OCCN(C)C)Nc3c(Cl)cncc3Cl
C[C@@H](O)[C@H](NC(=O)CCCCCOc1c(OC(F)F)ccc2C(=CC(=O)Nc12)Nc3c(Cl)cncc3Cl)C(=O)O
NC(=O)C[C@H](NC(=O)CCCCCOc1c(OC(F)(F)F)ccc2C(=CC(=O)Nc12)Nc3c(Cl)cncc3Cl)C(=O)O
CCCCN(C)CCCCOc1c(OC(F)F)ccc2C(=CC(=O)Nc12)Nc3c(Cl)cncc3Br
FC1CCN(CCCCOc2c(OC(F)(F)F)ccc3C(=CC(=O)Nc23)Nc4c(Cl)cncc4Br)C1
COc1ccc2C(=CC(=O)Nc2c1OCCCCn3cccc3)Nc4c(Cl)cncc4Br
FCOc1ccc2C(=CC(=O)Nc2c1OCCCCn3ccnc3)Nc4c(Cl)cncc4Br
FC1CCN(CCCCCOc2c(OC(F)(F)F)ccc3C(=CC(=O)Nc23)Nc4c(Cl)cncc4Br)C1
COc1ccc2C(=CC(=O)Nc2c1OCCCCCn3cnnc3)Nc4c(Cl)cncc4Br
FCOc1ccc2C(=CC(=O)Nc2c1OCCCCCn3ncnn3)Nc4c(Cl)cncc4Br
COCCOCCOCCCCCOc1c(OC(F)F)ccc2C(=CC(=O)Nc12)Nc3c(Cl)cncc3Br
NCCCCCCOc1c(OCF)ccc2C(=CC(=O)Nc12)Nc3c(Cl)cncc3Br
COCCN(C)CCCCCCOc1c(OC(F)(F)F)ccc2C(=CC(=O)Nc12)Nc3c(Cl)cncc3Br
FC(F)Oc1ccc2C(=CC(=O)Nc2c1OCCCCCCN3CCCCC3)Nc4c(Cl)cncc4Br
COCCOCCCCCCOc1c(OC)ccc2C(=CC(=O)Nc12)Nc3c(Cl)cncc3Br
NC(=O)COc1c(OC(F)(F)F)ccc2C(=CC(=O)Nc12)Nc3c(Cl)cncc3Br
COc1ccc2C(=CC(=O)Nc2c1OCC(=O)OCC[N+](C)(C)C)Nc3c(Cl)cncc3Br
CC(C)[C@H](NC(=O)COc1c(OCF)ccc2C(=CC(=O)Nc12)Nc3c(Cl)cncc3Br)C(=O)O
OC(=O)[C@H](Cc1ccc(O)cc1)NC(=O)COc2c(OC(F)F)ccc3C(=CC(=O)Nc23)Nc4c(Cl)cncc4Br
COc1ccc2C(=CC(=O)Nc2c1OCCCC(=O)N[C@@H](C)C(=O)O)Nc3c(Cl)cncc3Br
OC(=O)[C@H](Cc1ccc(O)cc1)NC(=O)CCCOc2c(OC(F)(F)F)ccc3C(=CC(=O)Nc23)Nc4c(Cl)cncc4Br
OC(=O)C[C@H](NC(=O)CCCOc1c(OCF)ccc2C(=CC(=O)Nc12)Nc3c(Cl)cncc3Br)C(=O)O
OC(=O)CC[C@H](NC(=O)CCCOc1c(OC(F)F)ccc2C(=CC(=O)Nc12)Nc3c(Cl)cncc3Br)C(=O)O
COc1ccc2C(=CC(=O)Nc2c1OCCCCC(=O)OCC[N+](C)(C)C)Nc3c(Cl)cncc3Br
CN(C)CCCN(C)C(=O)CCCCOc1c(OCF)ccc2C(=CC(=O)Nc12)Nc3c(Cl)cncc3Br
CSCC[C@H](NC(=O)CCCCOc1c(OC(F)F)ccc2C(=CC(=O)Nc12)Nc3c(Cl)cncc3Br)C(=O)O
OC[C@H](NC(=O)CCCCOc1c(OC(F)(F)F)ccc2C(=CC(=O)Nc12)Nc3c(Cl)cncc3Br)C(=O)O
COc1ccc2C(=CC(=O)Nc2c1OCCCCCC(=O)N[C@@H](Cc3ccc(O)cc3)C(=O)O)Nc4c(Cl)cncc4Br
CSCC[C@H](NC(=O)CCCCCOc1c(OCF)ccc2C(=CC(=O)Nc12)Nc3c(Cl)cncc3Br)C(=O)O
OC(=O)C[C@H](NC(=O)CCCCCOc1c(OC(F)(F)F)ccc2C(=CC(=O)Nc12)Nc3c(Cl)cncc3Br)C(=O)O
NC(=O)CC[C@H](NC(=O)CCCCCOc1c(OC(F)F)ccc2C(=CC(=O)Nc12)Nc3c(Cl)cncc3Br)C(=O)O
NC(=N)NCCCCOc1c(OC(F)(F)F)ccc2C(=CC(=O)Nc12)Nc3c(Br)cncc3Br
FC(F)Oc1ccc2C(=CC(=O)Nc2c1OCCCCN3CCC(F)CC3)Nc4c(Br)cncc4Br
FCOc1ccc2C(=CC(=O)Nc2c1OCCCCn3ccnn3)Nc4c(Br)cncc4Br
COCCOCCOCCCCOc1c(OC)ccc2C(=CC(=O)Nc12)Nc3c(Br)cncc3Br
CCCNCCCCCOc1c(OC)ccc2C(=CC(=O)Nc12)Nc3c(Br)cncc3Br
CCCCN(C)CCCCCOc1c(OC(F)F)ccc2C(=CC(=O)Nc12)Nc3c(Br)cncc3Br
FC1CCN(CCCCCOc2c(OC(F)(F)F)ccc3C(=CC(=O)Nc23)Nc4c(Br)cncc4Br)C1
FCOc1ccc2C(=CC(=O)Nc2c1OCCCCCn3ccnn3)Nc4c(Br)cncc4Br
CCCCN(C)CCCCCCOc1c(OC)ccc2C(=CC(=O)Nc12)Nc3c(Br)cncc3Br
FC(F)Oc1ccc2C(=CC(=O)Nc2c1OCCCCCCN3CCCCC3)Nc4c(Br)cncc4Br
FC(F)(F)Oc1ccc2C(=CC(=O)Nc2c1OCCCCCCn3cccc3)Nc4c(Br)cncc4Br
FCOc1ccc2C(=CC(=O)Nc2c1OCCCCCCn3ncnn3)Nc4c(Br)cncc4Br
OC(=O)CNC(=O)COc1c(OCF)ccc2C(=CC(=O)Nc12)Nc3c(Br)cncc3Br
COc1ccc2C(=CC(=O)Nc2c1OCC(=O)N[C@@H](C)C(=O)O)Nc3c(Br)cncc3Br
OC(=O)[C@H](Cc1ccccc1)NC(=O)COc2c(OC(F)(F)F)ccc3C(=CC(=O)Nc23)Nc4c(Br)cncc4Br
OC(=O)[C@H](Cc1ccc(O)cc1)NC(=O)COc2c(OC(F)F)ccc3C(=CC(=O)Nc23)Nc4c(Br)cncc4Br
COc1ccc2C(=CC(=O)Nc2c1OCCCC(=O)NCCN(C)C)Nc3c(Br)cncc3Br
CN(C)CCCN(C)C(=O)CCCOc1c(OC(F)F)ccc2C(=CC(=O)Nc12)Nc3c(Br)cncc3Br
OC(=O)[C@H](Cc1ccc(O)cc1)NC(=O)CCCOc2c(OC(F)(F)F)ccc3C(=CC(=O)Nc23)Nc4c(Br)cncc4Br
OC[C@H](NC(=O)CCCOc1c(OCF)ccc2C(=CC(=O)Nc12)Nc3c(Br)cncc3Br)C(=O)O
OC[C@H](NC(=O)CCCOc1c(OC(F)(F)F)ccc2C(=CC(=O)Nc12)Nc3c(Br)cncc3Br)C(=O)O
COc1ccc2C(=CC(=O)Nc2c1OCCCCC(=O)N(C)CC[N+](C)(C)C)Nc3c(Br)cncc3Br
CC(C)C[C@H](NC(=O)CCCCOc1c(OC(F)(F)F)ccc2C(=CC(=O)Nc12)Nc3c(Br)cncc3Br)C(=O)O
OC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)CCCCOc2c(OCF)ccc3C(=CC(=O)Nc23)Nc4c(Br)cncc4Br
C[C@@H](O)[C@H](NC(=O)CCCCOc1c(OC(F)F)ccc2C(=CC(=O)Nc12)Nc3c(Br)cncc3Br)C(=O)O
CN(C)CCN(C)C(=O)CCCCCOc1c(OCF)ccc2C(=CC(=O)Nc12)Nc3c(Br)cncc3Br
C[C@H](NC(=O)CCCCCOc1c(OC(F)(F)F)ccc2C(=CC(=O)Nc12)Nc3c(Br)cncc3Br)C(=O)O
CC(C)[C@H](NC(=O)CCCCCOc1c(OC(F)F)ccc2C(=CC(=O)Nc12)Nc3c(Br)cncc3Br)C(=O)O
COc1ccc2C(=CC(=O)Nc2c1OCCCCCC(=O)N[C@@H](Cc3ccccc3)C(=O)O)Nc4c(Br)cncc4Br
NC(=O)CC[C@H](NC(=O)CCCCCOc1c(OC(F)(F)F)ccc2C(=CC(=O)Nc12)Nc3c(Br)cncc3Br)C(=O)O
COC1=CC=C(C(NC2=C(C)C=NC=C2C)=CC(N3)=O)C3=C1OCCCCCCN(CCO)
COC1=CC=C(C(NC2=C(C)C=NC=C2C)=CC(N3)=O)C3=C1OCCCCCCN(CCO)CCO
COC1=CC=C(C(NC2=C(C)C=NC=C2C)=CC(N3)=O)C3=C1OCCCCCCNCCCO
COC1=CC=C(C(NC2=C(C)C=NC=C2C)=CC(N3)=O)C3=C1OCCCCCCN4CCNCC4
COC1=CC=C(C(NC2=C(C)C=NC=C2C)=CC(N3)=O)C3=C1OCCCCCCN4CCCNCC4
COC1=CC=C(C(NC2=C(C)C=NC=C2C)=CC(N3)=O)C3=C1OCCCCCCN4CCCN(C)CC4
COC1=CC=C(C(NC2=C(C)C=NC=C2C)=CC(N3)=O)C3=C1OCCCCCCNCCCN(C)C
COC1=CC=C(C(NC2=C(C)C=NC=C2Cl)=CC(N3)=O)C3=C1OCCCCCCN4CCOCC4
COC1=CC=C(C(NC2=C(C)C=NC=C2Cl)=CC(N3)=O)C3=C1OCCCCCCN4CCCCC4
COC1=CC=C(C(NC2=C(C)C=NC=C2Cl)=CC(N3)=O)C3=C1OCCCCCCN4CCCC4
COC1=CC=C(C(NC2=C(C)C=NC=C2Cl)=CC(N3)=O)C3=C1OCCCCCCN(C)C
COC1=CC=C(C(NC2=C(C)C=NC=C2Cl)=CC(N3)=O)C3=C1OCCCCCCNCCO
COC1=CC=C(C(NC2=C(C)C=NC=C2Cl)=CC(N3)=O)C3=C1OCCCCCCN(C)CCO
COC1=CC=C(C(NC2=C(C)C=NC=C2Cl)=CC(N3)=O)C3=C1OCCCCCCN(CCO)CCO
COC1=CC=C(C(NC2=C(C)C=NC=C2Cl)=CC(N3)=O)C3=C1OCCCCCCNCCCO
COC1=CC=C(C(NC2=C(C)C=NC=C2Cl)=CC(N3)=O)C3=C1OCCCCCCN(C)CCCO
COC1=CC=C(C(NC2=C(C)C=NC=C2Cl)=CC(N3)=O)C3=C1OCCCCCCN4CCCNCC4
COC1=CC=C(C(NC2=C(C)C=NC=C2Cl)=CC(N3)=O)C3=C1OCCCCCCN4CCCN(C)CC4
COC1=CC=C(C(NC2=C(C)C=NC=C2Cl)=CC(N3)=O)C3=C1OCCCCCCNCCCN(C)C
COC1=CC=C(C(NC2=C(C)C=NC=C2Cl)=CC(N3)=O)C3=C1OCCCCCCN4CCN(C)CC4
PDE4阻害剤としての、実施例1〜98における化合物の活性を、以下の分析で説明する。まだ製造されていない、および/または検査されていない上記の他の化合物は、同様に本分析で活性を有すると予測される。
PDE/AK生物活性分析プロトコル
ホスホジエステラーゼは、cAMPをアデノシン一リン酸(AMP)に加水分解することにより、セカンドメッセンジャー環状アデノシン一リン酸(cAMP)の活性を調節する。我々は、ホスホジエステラーゼの活性を測定するために、結合PDE/AK生物発光ハイスループット分析を開発した。PDE/AK分析では、ホスホジエステラーゼによるcAMPの加水分解から生成されたAMPは、アデニル酸キナーゼ(ADKまたはミオキナーゼとしても知られる)のホスホトランスフェラーゼ活性により、アデノシン二リン酸塩(ADP)に変換される。アデニル酸キナーゼは、1モルのAMPと1モルのATPとの、2モルのADPへの変換を触媒する。従って、AMPのADPへの変換は、その後のATPの損失をもたらす。ATP濃度の減少は、光を生成するためにATPを必要とする反応において、ルシフェラーゼを使用して、光出力としてモニタリングされ得る。PDE/AK分析は、反応混合物中に存在するATPからの光の生成を触媒するルシフェラーゼを使用する。放出された光の量は、反応物中に存在するAMPのレベルに反比例する。試験化合物は、ホスホジエステラーゼと共に培養され、ホスホジエステラーゼ阻害剤は、cAMP加水分解速度を減少させ、その次のAMP生成を減少させる。従って、ホスホジエステラーゼ阻害剤は、ATPのADPへの変換を減少させ、光の最大放出をもたらす。
化合物は、ホスホジエステラーゼ(PDE)酵素の活性を阻害するそれらの能力に対する、生体外生化学分析において、機能的能力に関してスクリーニングされ得る。結合PDE/AK分析は、PDEアイソフォームへの化合物の阻害活性を測定するために利用された。PDE4Bの触媒ドメインは、アミノ末端ヘキサ−ヒスチジン親和性標識に融合され、精製された。PDE4B酵素は、10分間化合物と共に培養された。次に、環状AMP基質、ATP、およびアデニル酸キナーゼは、PDE酵素混合物に添加され、室温で45分間培養された。次に、市販のATP検出分析法である、Perkin ElmerのeasyLite ATP検出試薬が、反応物中に存在するATPの相対量を測定するために添加された。10分間の培養後、発光シグナルが、Perkin Elmer Viewlux、またはMolecular Devices AcquestもしくはAnalystのいずれかで定量化された。ロフルミラストおよびロリプラムは、分析で使用された陽性対照である。
PDE/AK分析は、いかなるcAMP依存ホスホジエステラーゼとでも実行され得て、96、384、または1536ウェルプレートで実行され得る。他のホスホジエステラーゼ活性分析とは異なり、PDE/AK分析は、それぞれ欠点を有する放射性基質、修飾基質、ビーズ、または抗体を必要としない。特に、ホスホジエステラーゼ活性分析における放射性基質の使用は、取り扱いおよび廃棄物処理のための特別なプロトコル、ならびにスループットの減少を必要とする。修飾基質は、ホスホジエステラーゼ触媒部位への結合の潜在的な変更という、更なる複雑性を追加する。蛍光修飾基質は、分析結果の解釈を妨害し得る蛍光アーチファクトを引き起こし得る。cAMPまたはAMPのいずれかに選択的に結合するビーズの使用は、試薬の取り扱いにおいて更なる複雑性を引き起こし得る。cAMPまたはAMPのいずれかに選択的に結合する抗体の使用は、非常に費用がかかり、比較的小さい信号対雑音比となり得る。従って、PDE/AK分析は、既知の方法に対する、単純で費用効果がある代替物を提供する。
更に、PDE/AK分析の機構は、他のホスホジエステラーゼ活性分析との比較に有用となる利点を提供する。cAMP濃度が、生物発光の出力に反比例する従来の分析(Cambrex BiosciencesのPDELight等)では、ホスホジエステラーゼは、cAMPのAMPへの加水分解を触媒し、その次にATPに変換され、ルシフェラーゼ酵素により消費され、生物発光出力の増加をもたらす。ホスホジエステラーゼ阻害剤は、cAMPのAMPへの加水分解を阻止し、その結果として、生物発光出力の減少をもたらす。しかしながら、ルシフェラーゼ阻害活性を示す化合物は、従来の分析において、PDE阻害に対して偽陽性として記録されるであろう。対照的に、PDE活性の阻害は、生物発光の増加をもたらすため、PDK/AK分析は、ルシフェラーゼ阻害剤を、PDE阻害に対する偽陽性として記録しないであろう。しかしながら、PDEおよびルシフェラーゼの両方を阻害することが可能である化合物は、偽陰性となるであろう。アデニル酸キナーゼを阻害する化合物は、PDE/AK分析において偽陽性として記録されるであろう。両方の種類の分析の使用、および両方からのデータの比較は、より豊富かつより信頼性のあるデータセットをもたらすであろう。
従って、ATP除去分析と組み合わせた、アデニル酸キナーゼを使用するPDE阻害の検出および定量のための方法を、本明細書で考察する。
特定の実施形態において、該方法は、以下のステップを含む。
1.検査される化合物共に、PDE、またはその分離アイソフォームの1回目の培養
2.ATP、cAMP、およびAK基質の添加
3.該PDEの2回目の培養
4.ATP除去の読み出し手段との組み合わせ、および
5.読み出し
更なる実施形態において、該1回目の培養は、約5〜約15分間であり、更に別の実施形態において、該1回目の培養は、約10分間である。
更なる実施形態において、該2回目の培養は、約30分より長く、更に別の実施形態において、上記の十分な長さの時間は、約30分〜約1時間であり、更に別の実施形態において、十分な長さの時間は、約45分である。
特定の実施形態において、該読み出し手段は、ルシフェラーゼ分析である。更に別の実施形態において、該ルシフェラーゼ分析は、Perkin Elmer easyLite分析である。
更なる実施形態において、該読み出しは、発光シグナルを検出するための機械で行われる。その他の実施形態において、該機械は、Perkin Elmer Viewlux、Molecular Devices Acquest、およびMolecular Devices Analystから選択される。
結果を以下の表1に示す。
NTとして報告されたデータは、試験されていない実施例を意味する。試験された場合にこれらの化合物は活性があり、試験されたものと類似の有用性を有すると予測される。
生体内分析 No.1
ウサギにおける涙腺炎症誘発によるドライアイ
本明細書で使用される該分析の更に詳しい説明は、Naglehout,TJら、2005,“Preservation of Tear Film Integrity and Inhibition of Corneal Injury by Dexamethasone in a Rabbit Model of Lacrimal Gland Inflammation−Induced Dry Eye,”J.Ocular Pharm.Ther.,21:2.139−148に見られ、その開示は参照することにより、その全体が本明細書記載されるかのように、本明細書に組み込まれる。
ドライアイの開始および治療
ウサギ(n=4/群)を、治療群に無作為に割り当て、ドライアイの開始1日前から開始して、マキシデックス賦形剤、または検査薬を1日2回局所的に投与した。各ウサギは、生理食塩水、またはConA(300μg/30μl)の両側涙腺への注射を受け、眼への局所投与は、1日2回、研究期間を通して続けられた。
角膜染色
涙腺注射に続き、意識のあるウサギを環境室(10〜15%湿度/72°F)に置くことにより、乾燥を1〜2時間開始した。この乾燥環境への連続的な72時間の暴露に続き、動物に麻酔をかけ、各上下まぶたに縫合を設け、角膜/結膜カップを形成するように持ち上げた。メチレンブルー染料(1mL、dHOで1%)を3分にわたってカップに加え、過剰を200mL BSS(登録商標)で洗浄して取り除いた。同側の目を同様の手順を使用して染色した。染色の手順に続き、ウサギを直ちに安楽死させ、目を切除した。角膜をトレフィンで分離し、角膜の9.5mm穴を2mLアセトン/飽和ナトリウム硫酸(7:3、vol./vol.)に置いた。抽出染料の吸収を660nmで測定した。
涙液層破壊時間(TBUT)
TBUTを個々の処置された動物の群においてで計った。TBUTを、盲管に5μLのナトリウムフルオレセインを滴下し、フルオレセインを涙液層に行きわたるように手動でまぶたを瞬きさせることにより測定した。細隙灯観察下で、目を開いた状態に保ち、1つ以上の黒点または縞が角膜前涙液層に現れるのに要した時間を記録した。ウサギをConA注射の後3日で安楽死させた。
NTとして報告されたデータは、試験されていない実施例を意味する。
生体内分析 No.2
モルモットの受身結膜アナフィラキシー(Passive Conjunctival Anaphylaxis)
雄Hartley VAF非近交系モルモットを、生理食塩水中のオボアルブミン500μgでのOD局所チャレンジの24時間前に、未希釈のモルモット抗オボアルブミン抗血清を単回OD結膜下注射により、オボアルブミンに対して受身感作させた。対照動物には生理食塩水のみを注入し、オボアルブミンでチャレンジした。急性期薬物有効性を測定するために、30分後のチャレンジ動物に、標準スケールに基づく結膜炎の徴候の重症度について、患者情報を持たない観察者が臨床スコアを付与した。試験化合物を、チャレンジ(QD)の1時間前、またはチャレンジ前1時間と再度、チャレンジ(BID)の8時間後に、局所滴剤20μLとして投与した。陽性対照化合物は、同様に製剤された0.1%w/vデキサメタゾン(Dex)であった。チャレンジの24時間後に動物を安楽死させて、アレルギー性炎症のマーカーとして組織の好酸球ペルオキシダーゼ(EPO)濃度を測定するために、結膜を剥離した。新たに採取された組織を、ホモジネーション緩衝液(50mM Tris HCl、pH8.0、6mM KBr)0.5mLおよびQiagen TissueLyser上の1つの5mmステンレス鋼ビーズを含む2mL丸底試験管内で、30Hzで5分間振とうすることにより、組織のホモジネートを調製した。ホモジネートを凍結し、一度解凍し、その後、10000rpmで5分間遠心分離した。希釈されたホモジネートをホモジネーション緩衝液中の6mM o−フェニレンジアミン基質と8.8mM Hとの溶液と3分間反応させることにより、上清中のEPO活性を測定した。反応を4M HSOで停止させて、分光光度プレートリーダにより490nmで吸光度を測定した。各分析での組換えヒトEPOの標準曲線から、試料中の総EPOを計算した。EPO活性を上清中の総タンパク質濃度(Pierce BCAアッセイ)に標準化させた。非感作の抗原チャレンジ対照群から、バックグランドEPO活性を測定した。各実験における感作された抗原チャレンジ媒体処置対照群から、パーセント阻害率を計算した。適宜、95%信頼度で割り付けた有意性とともに、DunnettまたはTurkey事後検定でのANOVAにより、群を比較した。
NTとして報告されたデータは、試験されていない実施例を意味する。試験された場合にこれらの化合物は活性があり、試験されたものと類似の有用性を有すると予測される。
溶解度プロトコル
化合物約5mgを、pH7,4の0.1Mリン酸ナトリウム緩衝液500μLと混合した。混合物を本来のpH7.4に調整し、その後、回転混合により一晩以上混合した。試料をpHに関して確認し、その後、0.45μmフィルターで濾過した。pHが変動していれば、試料を本来のpHに調整して、濾過前に少なくとも15分間混合した。HPLCを用いて濾液を分析した。
NTとして報告されたデータは、試験されていない実施例を意味する。試験された場合にこれらの化合物は活性があり、試験されたものと類似の有用性を有すると予測される。
安定性プロトコル
化合物約3mgを、アセトニトリル/水混合物(50/50)3mLに溶解した。原液100μLを0.025M pH5.0酢酸ナトリウム緩衝液(A5.0)、0.025M pH5.0 クエン酸緩衝液(C5.0)および0.025M pH7.4リン酸ナトリウム緩衝液(P7.4)の各20mLに添加した。各溶液のアリコット2mLを、テフロンライナー付きキャップを備えたガラス試験管に入れた。その溶液を含む試験管2本を、対照として4℃または−20℃で貯蔵した。他のアリコットは、室温、45℃または75℃で特定の時間のチェックポイント、例えば1日、1週間、2週間、4週間、8週間、または12週間、応力を加えた。応力を加えた2本組の試料を、HPLCを用いて対照に対して分析した。結果は、%分解率で報告した。温度が10℃上昇すると化学分解速度が二倍になると仮定して、予備的貯蔵寿命(T90)を推定した。
NTとして報告されたデータは、試験されていない実施例を意味する。試験された場合にこれらの化合物は活性があり、試験されたものと類似の有用性を有すると予測される。
分析において試験された化合物の構造と、それらの予測される安定性との関連性を確認した。一般に、ラクトン環構造(以下の表6の化合物AおよびCに見出される)をラクタム環構造(化合物BおよびD)に変化させると、試験化合物の予測される安定性が大幅に上昇する(それぞれ、12.6日から5.9年へ、そして11.6日から14.5年へ)。また、アルキル鎖置換基を有する化合物(ラクタム化合物を含む)の場合、アルキル鎖長の増加が、予測される安定性の上昇に関連する。鎖長が5炭素(化合物EおよびG)から6炭素(化合物FおよびH)に増加すると、予測される安定性が2.72ヶ月(化合物E)から1.69年(化合物F)に、そして3.18ヶ月(化合物G)から2.73年(化合物H)に増加した。更なるアルキル鎖置換ラクタム化合物(化合物IおよびJ)も、良好な予測安定性を示した。表6の化合物F、H、I、およびJは、以下の合成実施例における実施例15、16、35、および38に対応する。
組成物
以下は、本明細書に開示された化合物を局所に送達させる、例えば、目または鼻へ輸送するのに用い得る組成物の例である。
前述の説明から、当業者は、本発明の本質的特質を容易に確認することができ、その精神および範囲から逸脱することなく、様々な用法および条件に適合させるために、本発明に様々な変更および修正を行うことができる。

Claims (26)

  1. 4−(3,5−ジクロロピリジン−4−イルアミノ)−7−メトキシ−8−(6−(4−メチルピペラジン−1−イル)ヘキシルオキシ)キノリン−2(1H)−オン、
    4−(3,5−ジクロロピリジン−4−イルアミノ)−7−メトキシ−8−(6−モルホリノヘキシルオキシ)キノリン−2(1H)−オン、
    4−(3,5−ジクロロピリジン−4−イルアミノ)−8−(6−(ジメチルアミノ)ヘキシルオキシ)−7−メトキシキノリン−2(1H)−オン、
    4−(3,5−ジクロロピリジン−4−イルアミノ)−7−メトキシ−8−(3−(4−メチルピペラジン−1−イル)プロポキシ)キノリン−2(1H)−オン、
    4−(3,5−ジクロロピリジン−4−イルアミノ)−7−メトキシ−8−(3−モルホリノプロポキシ)キノリン−2(1H)−オン、
    4−(3,5−ジクロロピリジン−4−イルアミノ)−7−メトキシ−8−(7−(4−メチルピペラジン−1−イル)ヘプチルオキシ)キノリン−2(1H)−オン、
    4−(3,5−ジクロロピリジン−4−イルアミノ)−7−メトキシ−8−(8−(4−メチルピペラジン−1−イル)オクチルオキシ)キノリン−2(1H)−オン、
    4−(3,5−ジクロロピリジン−4−イルアミノ)−7−メトキシ−8−(6−(ピペラジン−1−イル)へキシルオキシ)キノリン−2(1H)−オン、
    4−(3,5−ジクロロピリジン−4−イルアミノ)−8−(6−(4−エチルピペラジン−1−イル)ヘキシルオキシ)−7−メトキシキノリン−2(1H)−オン、
    4−(3,5−ジクロロピリジン−4−イルアミノ)−8−(6−((2−(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)ヘキシルオキシ)−7−メトキシキノリン−2(1H)−オン、
    8−(6−(1,4−ジアゼパン−1−イル)ヘキシルオキシ)−4−(3,5−ジクロロピリジン−4−イルアミノ)−7−メトキシキノリン−2(1H)−オン、
    4−(3,5−ジクロロピリジン−4−イルアミノ)−7−メトキシ−8−(6−(4−メチル−1,4−ジアゼパン−1−イル)ヘキシルオキシ)キノリン−2(1H)−オン、
    4−(3,5−ジクロロピリジン−4−イルアミノ)−8−(6−((3−(ジメチルアミノ)プロピル)(メチル)アミノ)ヘキシルオキシ)−7−メトキシキノリン−2(1H)−オン、
    8−(6−アミノヘキシルオキシ)−4−(3,5−ジクロロピリジン−4−イルアミノ)−7−メトキシキノリン−2(1H)−オン、
    4−(3,5−ジクロロピリジン−4−イルアミノ)−8−(6−(2−ヒドロキシエチルアミノ)ヘキシルオキシ)−7−メトキシキノリン−2(1H)−オン、
    4−(3,5−ジクロロピリジン−4−イルアミノ)−8−(6−((2−ヒドロキシエチル)(メチル)アミノ)ヘキシルオキシ)−7−メトキシキノリン−2(1H)−オン、
    8−(6−(ビス(2−ヒドロキシエチル)アミノ)ヘキシルオキシ)−4−(3,5−ジクロロピリジン−4−イルアミノ)−7−メトキシキノリン−2(1H)−オン、
    4−(3,5−ジクロロピリジン−4−イルアミノ)−8−(6−(3−ヒドロキシプロピルアミノ)ヘキシルオキシ)−7−メトキシキノリン−2(1H)−オン、
    4−(3,5−ジクロロピリジン−4−イルアミノ)−8−(6−((3−ヒドロキシプロピル)(メチル)アミノ)ヘキシルオキシ)−7−メトキシキノリン−2(1H)−オン、
    4−(3,5−ジメチルピリジン−4−イルアミノ)−7−メトキシ−8−(6−(4−メチルピペラジン−1−イル)ヘキシルオキシ)キノリン−2(1H)−オン、
    4−(3,5−ジメチルピリジン−4−イルアミノ)−7−メトキシ−8−(6−モルホリノヘキシルオキシ)キノリン−2(1H)−オン、
    4−(3,5−ジメチルピリジン−4−イルアミノ)−7−メトキシ−8−(6−(ピペリジン−1−イル)ヘキシルオキシ)キノリン−2(1H)−オン、
    4−(3,5−ジメチルピリジン−4−イルアミノ)−7−メトキシ−8−(6−(ピロリジン−1−イル)へキシルオキシ)キノリン−2(1H)−オン、
    8−(6−(ジメチルアミノ)ヘキシルオキシ)−4−(3,5−ジメチルピリジン−4−イルアミノ)−7−メトキシキノリン−2(1H)−オン、
    4−(3,5−ジメチルピリジン−4−イルアミノ)−8−(6−((3−ヒドロキシプロピル)(メチル)アミノ)ヘキシルオキシ)−7−メトキシキノリン−2(1H)−オン、
    4−(3,5−ジメチルピリジン−4−イルアミノ)−8−(6−((2−ヒドロキシエチル)(メチル)アミノ)ヘキシルオキシ)−7−メトキシキノリン−2(1H)−オン、
    4−(3,5−ジクロロピリジン−4−イルアミノ)−8−(4−ヒドロキシブトキシ)−7−メトキシキノリン−2(1H)−オン、
    4−(3,5−ジクロロピリジン−4−イルアミノ)−8−(5−ヒドロキシペンチルオキシ)−7−メトキシキノリン−2(1H)−オン、
    4−(3,5−ジクロロピリジン−4−イルアミノ)−8−(6−ヒドロキシヘキシルオキシ)−7−メトキシキノリン−2(1H)−オン、
    8−(4−(ジメチルアミノ)ブトキシ)−4−(3,5−ジメチルピリジン−4−イルアミノ)−7−メトキシキノリン−2(1H)−オン、
    8−(5−(ジメチルアミノ)ペンチルオキシ)−4−(3,5−ジメチルピリジン−4−イルアミノ)−7−メトキシキノリン−2(1H)−オン、
    4−(3,5−ジクロロピリジン−4−イルアミノ)−7−メトキシ−8−(4−(4−メチルピペラジン−1−イル)ブトキシ)キノリン−2(1H)−オン、
    4−(3,5−ジクロロピリジン−4−イルアミノ)−7−メトキシ−8−(5−(4−メチルピペラジン−1−イル)ペンチルオキシ)キノリン−2(1H)−オン、
    4−(3,5−ジクロロピリジン−4−イルアミノ)−7−メトキシ−8−(4−モルホリノブトキシ)キノリン−2(1H)−オン、
    4−(3,5−ジクロロピリジン−4−イルアミノ)−7−メトキシ−8−(5−モルホリノペンチルオキシ)キノリン−2(1H)−オン、
    2−(4−(3,5−ジクロロピリジン−4−イルアミノ)−7−メトキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−8−イルオキシ)アセトアミド、
    4−(4−(3,5−ジクロロピリジン−4−イルアミノ)−7−メトキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−8−イルオキシ)ブタン酸、
    5−(4−(3,5−ジクロロピリジン−4−イルアミノ)−7−メトキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−8−イルオキシ)ペンタン酸、
    7−(4−(3,5−ジクロロピリジン−4−イルアミノ)−7−メトキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−8−イルオキシ)ヘプタン酸、
    8−(4−(3,5−ジクロロピリジン−4−イルアミノ)−7−メトキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−8−イルオキシ)オクタン酸、
    9−(4−(3,5−ジクロロピリジン−4−イルアミノ)−7−メトキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−8−イルオキシ)ノナン酸、
    4−(4−(3,5−ジクロロピリジン−4−イルアミノ)−7−メトキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−8−イルオキシ)ブタンアミド、
    5−(4−(3,5−ジクロロピリジン−4−イルアミノ)−7−メトキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−8−イルオキシ)ペンタンアミド、
    6−(4−(3,5−ジクロロピリジン−4−イルアミノ)−7−メトキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−8−イルオキシ)ヘキサンアミド、
    7−(4−(3,5−ジクロロピリジン−4−イルアミノ)−7−メトキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−8−イルオキシ)ヘプタンアミド、
    8−(4−(3,5−ジクロロピリジン−4−イルアミノ)−7−メトキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−8−イルオキシ)オクタンアミド、
    4−(3,5−ジクロロピリジン−4−イルアミノ)−8−イソブトキシ−7−メトキシキノリン−2(1H)−オン、
    8−(3−(1H−イミダゾル−1−イル)プロポキシ)−4−(3,5−ジクロロピリジン−4−イルアミノ)−7−メトキシキノリン−2(1H)−オン、
    1−(6−(4−(3,5−ジクロロピリジン−4−イルアミノ)−7−メトキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−8−イルオキシ)ヘキシル)グアニジン、
    (S)−2−(5−(4−(3,5−ジクロロピリジン−4−イルアミノ)−7−メトキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−8−イルオキシ)ペンタンアミド)−3−ヒドロキシプロパン酸、
    6−(4−(3,5−ジメチルピリジン−4−イルアミノ)−7−メトキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−8−イルオキシ)ヘキサンアミド、
    (S)−2−(5−(4−(3,5−ジクロロピリジン−4−イルアミノ)−7−メトキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−8−イルオキシ)ペンタンアミド)コハク酸、
    8−(3−(2H−テトラゾル−5−イル)プロポキシ)−4−(3,5−ジクロロピリジン−4−イルアミノ)−7−メトキシキノリン−2(1H)−オン、
    8−(4−(2H−テトラゾル−5−イル)ブトキシ)−4−(3,5−ジクロロピリジン−4−イルアミノ)−7−メトキシキノリン−2(1H)−オン、
    8−(5−(2H−テトラゾル−5−イル)ペンチルオキシ)−4−(3,5−ジクロロピリジン−4−イルアミノ)−7−メトキシキノリン−2(1H)−オン、
    4−(3,5−ジクロロピリジン−4−イルアミノ)−7−メトキシ−8−(3−(2−(2−メトキシエトキシ)エトキシ)プロポキシ)キノリン−2(1H)−オン、
    8−(6−(2H−テトラゾル−5−イル)ヘキシルオキシ)−4−(3,5−ジクロロピリジン−4−イルアミノ)−7−メトキシキノリン−2(1H)−オン、
    5−(4−(3,5−ジメチルピリジン−4−イルアミノ)−7−メトキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−8−イルオキシ)ペンタン酸、
    6−(4−(3,5−ジメチルピリジン−4−イルアミノ)−7−メトキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−8−イルオキシ)ヘキサン酸、
    7−(4−(3,5−ジメチルピリジン−4−イルアミノ)−7−メトキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−8−イルオキシ)ヘプタン酸、
    8−(4−(3,5−ジメチルピリジン−4−イルアミノ)−7−メトキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−8−イルオキシ)オクタン酸、
    9−(4−(3,5−ジメチルピリジン−4−イルアミノ)−7−メトキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−8−イルオキシ)ノナン酸、
    8−(3−(1H−イミダゾル−1−イル)プロポキシ)−4−(3,5−ジメチルピリジン−4−イルアミノ)−7−メトキシキノリン−2(1H)−オン、
    8−(4−(1H−イミダゾル−1−イル)ブトキシ)−4−(3,5−ジメチルピリジン−4−イルアミノ)−7−メトキシキノリン−2(1H)−オン、
    8−(5−(1H−イミダゾル−1−イル)ペンチルオキシ)−4−(3,5−ジメチルピリジン−4−イルアミノ)−7−メトキシキノリン−2(1H)−オン、
    8−(6−(1H−イミダゾル−1−イル)ヘキシルオキシ)−4−(3,5−ジメチルピリジン−4−イルアミノ)−7−メトキシキノリン−2(1H)−オン、
    4−(3,5−ジメチルピリジン−4−イルアミノ)−8−(3−ヒドロキシプロポキシ)−7−メトキシキノリン−2(1H)−オン、
    4−(3,5−ジメチルピリジン−4−イルアミノ)−8−(4−ヒドロキシブトキシ)−7−メトキシキノリン−2(1H)−オン、
    4−(3,5−ジメチルピリジン−4−イルアミノ)−8−(5−ヒドロキシペンチルオキシ)−7−メトキシキノリン−2(1H)−オン、
    4−(3,5−ジメチルピリジン−4−イルアミノ)−8−(6−ヒドロキシヘキシルオキシ)−7−メトキシキノリン−2(1H)−オン、
    8−(3−(2H−テトラゾル−5−イル)プロポキシ)−4−(3,5−ジメチルピリジン−4−イルアミノ)−7−メトキシキノリン−2(1H)−オン、
    8−(4−(2H−テトラゾル−5−イル)ブトキシ)−4−(3,5−ジメチルピリジン−4−イルアミノ)−7−メトキシキノリン−2(1H)−オン、
    8−(5−(2H−テトラゾル−5−イル)ペンチルオキシ)−4−(3,5−ジメチルピリジン−4−イルアミノ)−7−メトキシキノリン−2(1H)−オン、
    8−(6−(2H−テトラゾル−5−イル)ヘキシルオキシ)−4−(3,5−ジメチルピリジン−4−イルアミノ)−7−メトキシキノリン−2(1H)−オン、
    4−(4−(3,5−ジメチルピリジン−4−イルアミノ)−7−メトキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−8−イルオキシ)ブタンアミド、
    5−(4−(3,5−ジメチルピリジン−4−イルアミノ)−7−メトキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−8−イルオキシ)ペンタンアミド、
    7−(4−(3,5−ジメチルピリジン−4−イルアミノ)−7−メトキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−8−イルオキシ)ヘプタンアミド、
    8−(4−(3,5−ジメチルピリジン−4−イルアミノ)−7−メトキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−8−イルオキシ)オクタンアミド、
    9−(4−(3,5−ジメチルピリジン−4−イルアミノ)−7−メトキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−8−イルオキシ)ノナンアミド、
    2−(5−(4−(3,5−ジクロロピリジン−4−イルアミノ)−7−メトキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−8−イルオキシ)ペンタンアミド)酢酸、
    (S)−2−(5−(4−(3,5−ジクロロピリジン−4−イルアミノ)−7−メトキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−8−イルオキシ)ペンタンアミド)−3−(1H−イミダゾル−4−イル)プロパン酸、
    4−(3,5−ジクロロピリジン−4−イルアミノ)−8−(3−(2−(2−(2−ヒドロキシエトキシ)エトキシ)エトキシ)プロポキシ)−7−メトキシキノリン−2(1H)−オン、
    8−(2,5,8,11−テトラオキサテトラデカン−14−イルオキシ)−4−(3,5−ジクロロピリジン−4−イルアミノ)−7−メトキシキノリン−2(1H)−オン、および
    4−(3,5−ジクロロピリジン−4−イルアミノ)−8−(3−(2−(2−ヒドロキシエトキシ)エトキシ)プロポキシ)−7−メトキシキノリン−2(1H)−オン、
    またはそれらの塩、
    から選択される化合物。
  2. 4−(3,5−ジクロロピリジン−4−イルアミノ)−7−メトキシ−8−(6−(4−メチルピペラジン−1−イル)ヘキシルオキシ)キノリン−2(1H)−オン、
    4−(3,5−ジクロロピリジン−4−イルアミノ)−7−メトキシ−8−(6−モルホリノヘキシルオキシ)キノリン−2(1H)−オン、
    4−(3,5−ジクロロピリジン−4−イルアミノ)−8−(6−((2−ヒドロキシエチル)(メチル)アミノ)ヘキシルオキシ)−7−メトキシキノリン−2(1H)−オン、
    4−(3,5−ジメチルピリジン−4−イルアミノ)−7−メトキシ−8−(6−モルホリノヘキシルオキシ)キノリン−2(1H)−オン、および
    8−(6−(ジメチルアミノ)ヘキシルオキシ)−4−(3,5−ジメチルピリジン−4−イルアミノ)−7−メトキシキノリン−2(1H)−オン、
    またはそれらの塩、
    から選択される、請求項1記載の化合物。
  3. 4−(3,5−ジクロロピリジン−4−イルアミノ)−7−メトキシ−8−(6−(4−メチルピペラジン−1−イル)ヘキシルオキシ)キノリン−2(1H)−オンおよび
    4−(3,5−ジクロロピリジン−4−イルアミノ)−7−メトキシ−8−(6−モルホリノヘキシルオキシ)キノリン−2(1H)−オン、またはその塩、
    から選択される、請求項2記載の化合物。
  4. 4−(3,5−ジクロロピリジン−4−イルアミノ)−7−メトキシ−8−(6−(4−メチルピペラジン−1−イル)ヘキシルオキシ)キノリン−2(1H)−オン、またはその塩。
  5. 4−(3,5−ジクロロピリジン−4−イルアミノ)−7−メトキシ−8−(6−モルホリノヘキシルオキシ)キノリン−2(1H)−オン、またはその塩。
  6. 薬剤として使用される、請求項1記載の化合物。
  7. PDE4の阻害により改善される疾病または病状の予防または治療のための薬剤の製造に使用される、請求項1記載の化合物。
  8. 前記PDE4がPDE4Bサブタイプである、請求項7記載の化合物。
  9. 前記PDE4媒介疾病が眼科疾病である、請求項8記載の化合物。
  10. 前記眼科疾病がアレルギー性結膜炎、ドライアイ、緑内障、角膜血管新生、視神経炎、シェーグレン症候群、網膜神経節の変性、眼虚血、網膜炎、網膜症、ブドウ膜炎、眼の光恐怖症、ならびに眼組織への急性損傷に関連する炎症および疼痛から選択される、請求項9記載の化合物。
  11. アレルギー性結膜炎の予防または治療のための薬剤の製造に用いられる、請求項2記載の化合物。
  12. アレルギー性結膜炎の予防または治療のための薬剤の製造に用いられる、化合物4−(3,5−ジクロロピリジン−4−イルアミノ)−7−メトキシ−8−(6−(4−メチルピペラジン−1−イル)ヘキシルオキシ)キノリン−2(1H)−オン、またはその塩。
  13. アレルギー性結膜炎の予防または治療のための薬剤の製造に用いられる、化合物4−(3,5−ジクロロピリジン−4−イルアミノ)−7−メトキシ−8−(6−モルホリノヘキシルオキシ)キノリン−2(1H)−オン、またはその塩。
  14. 請求項1記載の化合物を薬学的に許容できる担体とともに含む医薬組成物。
  15. 4−(3,5−ジクロロピリジン−4−イルアミノ)−7−メトキシ−8−(6−(4−メチルピペラジン−1−イル)ヘキシルオキシ)キノリン−2(1H)−オンまたはその塩を、薬学的に許容できる担体とともに含む医薬組成物。
  16. 4−(3,5−ジクロロピリジン−4−イルアミノ)−7−メトキシ−8−(6−モルホリノヘキシルオキシ)キノリン−2(1H)−オンまたはその塩を、薬学的に許容できる担体とともに含む医薬組成物。
  17. 局所投与のために製剤される、請求項15および16のいずれか記載の医薬組成物。
  18. 前記局所投与が目に施される、請求項17記載の医薬組成物。
  19. 点眼薬として製剤される、4−(3,5−ジクロロピリジン−4−イルアミノ)−7−メトキシ−8−(6−(4−メチルピペラジン−1−イル)ヘキシルオキシ)キノリン−2(1H)−オンまたはその塩を、薬学的に許容できる担体とともに含む眼科用医薬組成物。
  20. 点眼薬として製剤される、4−(3,5−ジクロロピリジン−4−イルアミノ)−7−メトキシ−8−(6−モルホリノヘキシルオキシ)キノリン−2(1H)−オンまたはその塩を、薬学的に許容できる担体とともに含む眼科用医薬組成物。
  21. 環式もしくは非環式アミン、または窒素含有複素環もしくはヘテロアリールで末端置換された6炭素のアルコキシ置換基を有するキノロンPDE4阻害剤を含む眼科用医薬組成物であって、前記PDE4阻害剤が水溶液中で少なくとも1年間安定している眼科用医薬組成物。
  22. 構造式VIII
    を有する、請求項21記載の眼科用医薬組成物であって、
    式中、
    20およびR24は、ハロゲンおよびメチルから選択され、
    は、低級アルキルであり、
    は、
    から選択される式を有し、
    25およびR26は独立して、メチルおよび-(CHOHから選択され、
    27は、水素およびメチルから選択される。
  23. 20およびR24が、両者とも同一であり、塩素およびメチルから選択され、
    が、低級メチルであり、
    が、
    から選択される式を有し、
    25およびR26が、両者ともメチルであり、
    27が、メチルである、請求項22記載の眼科用医薬組成物。
  24. PDE4を請求項1記載の化合物と接触させることを含む、PDE4の阻害の方法。
  25. 治療有効量の請求項1記載の化合物を、それを必要とする患者に投与することを含む、PDE4媒介疾病の治療方法。
  26. 治療有効量の請求項1記載の化合物を患者に投与することを含む、鼻のアレルギーの治療、眼のアレルギーの治療、眼科疾患の治療、ドライアイの治療、および眼の組織の無痛覚症から選択される効果を、患者において実現する方法。
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