EA015971B1 - Терапевтическое средство против глаукомы, содержащее в качестве активного ингредиента производное аденозина - Google Patents

Терапевтическое средство против глаукомы, содержащее в качестве активного ингредиента производное аденозина Download PDF

Info

Publication number
EA015971B1
EA015971B1 EA200901402A EA200901402A EA015971B1 EA 015971 B1 EA015971 B1 EA 015971B1 EA 200901402 A EA200901402 A EA 200901402A EA 200901402 A EA200901402 A EA 200901402A EA 015971 B1 EA015971 B1 EA 015971B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
group
branched
linear
purin
amino
Prior art date
Application number
EA200901402A
Other languages
English (en)
Other versions
EA200901402A1 (ru
Inventor
Ацуси Симазаки
Норико Кавабата
Томоко Кирихара
Джейсон М. Риджер
Роберт Д. Томпсон
Original Assignee
Сантен Фармасьютикал Ко., Лтд.
ПГэксХЕЛТ, ЛЛК
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Сантен Фармасьютикал Ко., Лтд., ПГэксХЕЛТ, ЛЛК filed Critical Сантен Фармасьютикал Ко., Лтд.
Publication of EA200901402A1 publication Critical patent/EA200901402A1/ru
Publication of EA015971B1 publication Critical patent/EA015971B1/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
    • A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
    • A61K31/706—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom
    • A61K31/7064—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines
    • A61K31/7076—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines containing purines, e.g. adenosine, adenylic acid
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
    • C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
    • C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
    • C07H19/16—Purine radicals
    • C07H19/167—Purine radicals with ribosyl as the saccharide radical

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Abstract

Изобретение относится к терапевтическому средству против глаукомы. Соединение общей формулы (1) или его соль обнаруживают превосходное понижающее действие на внутриглазное давление в испытании на снижение внутриглазного давления и применимы в качестве профилактического или терапевтического средства против глаукомы или глазной гипертензиигде X представляет собой CH или N; Rпредставляет собой атом водорода, гидроксигруппу, атом галогена, алкильную группу, алкоксигруппу, циклоалкильную группу, циклоалкоксигруппу, (циклоалкил)алкоксигруппу или; Rпредставляет собой атом водорода, алкильную группу, циклоалкильную группу, алкилкарбонильную группу или алкилоксикарбонильную группу; Rи Rявляются одинаковыми или различными и представляют собой атом водорода, гидроксигруппу, атом галогена, алкильную группу, алкоксигруппу, циклоалкильную группу или циклоалкоксигруппу.

Description

И2 представляет собой атом водорода, линейную или разветвленную (С1-С6)алкильную группу, (С3-С8)циклоалкильную группу, линейную или разветвленную (С2-С7)алкилкарбонильную группу или линейную или разветвленную (С2-С7)алкилоксикарбонильную группу и
И,, и Р|:, являются одинаковыми или различными и представляют собой атом водорода, гидроксигруппу, атом галогена, линейную или разветвленную (С1-С6)алкильную группу, линейную или разветвленную (С1-С6)алкоксигруппу, (С3-С8)циклоалкильную группу или (С3-С8)циклоалкоксигруппу.
Предшествующий уровень техники
Глаукома является трудно излечимой глазной болезнью, которая проявляется повышенным внутриглазным давлением из-за различных факторов и заключает в себе опасность дойти до слепоты. Известно, что коэффициент заболеваемости глаукомы повышается с возрастом, и развитие повреждения зрительно го нерва также ускоряется с возрастом
В патентной публикации США № 2006-0300169, АО 2006/015357, АО 2006/101920 и №иго8С1еисе, 141, 2029-2039 (2006) раскрывается метиловый эфир 4-{3-[6-амино-9-((2В,3В,48,5§)-5-циклопропилкарбамоил-3,4-дигидрокситетрагидрофуран-2-ил)-9Н-пурин-2-ил]-2-пропинил}пиперидин-1-карбоновой кислоты, который является соединением, представленным общей формулой (1), и предполагается, что это соединение применимо в качестве противовоспалительного средства, средства, расширяющего коронарную артерию, нейрозащитного средства или подобного средства.
В АО 03/029264 и №иго8С1еисе, 141, 2029-2039 (2006) раскрываются метиловый эфир 4-{3-[6амино-9-((2В,3В,4§,58)-5-этилкарбамоил-3,4-дигидрокситетрагидрофуран-2-ил)-9Н-пурин-2-ил]-2пропинил}пиперидин-1-карбоновой кислоты и изобутиловый эфир 4-{3-[6-амино-9-((2В,3В,48,5§)-5этилкарбамоил-3,4-дигидрокситетрагидрофуран-2-ил)-9Н-пурин-2-ил]-2-пропинил}пиперидин-1карбоновой кислоты, которые оба являются соединениями, представленными общей формулой (1), и в 1Ρ-Τ-2002-536300 раскрывается метиловый эфир 4-{3-[6-амино-9-((2В,3В,48,5§)-5-этилкарбамоил-3,4дигидрокситетрагидрофуран-2-ил)-9Н-пурин-2-ил]-2-пропинил}циклогексан-1 -карбоновой кислоты, который является соединением, представленным общей формулой (1). Также в указанных документах предполагается, что названные соединения применимы в качестве противовоспалительного средства.
Однако в сообщениях, относящихся к соединению, представленному общей формулой (1), не сообщается о фармакологическом действии соединения на глаукому или глазную гипертензию и также вовсе не делается предположения, какой тип производного аденозина какого строения оказывает понижающее действие на внутриглазное давление.
Сущность изобретения
Решаемые проблемы.
Соответственно, весьма интересным предметом исследования является новое медицинское применение соединения, представленного общей формулой (1).
Способы решения проблем.
Авторы настоящего изобретения провели широкие исследования для того, чтобы изучить новое медицинское применение соединения, представленного общей формулой (1), или его соли (далее в данном описании указанные соединения также все называются соединением по настоящему изобретению), и в результате они обнаружили, что соединение по настоящему изобретению проявляет превосходное понижающее действие на внутриглазное давление в испытании на снижение внутриглазного давления, и таким образом осуществили настоящее изобретение. Также в испытании обнаружилось, что соединение по настоящему изобретению имеет склонность показывать снижение самой низкой точки величины внутриглазного давления (величины внутриглазного давления перед последующим введением и полученную при повторном введении) посредством повторного введения, и, в частности, значительное понижающее
- 1 015971 действие показывает соединение А. Иными словами, соединение по настоящему изобретению имеет склонность усиливать понижающее действие на внутриглазное давление посредством повторного введения и также показывает превосходную пролонгацию эффективности.
Иными словами, настоящее изобретение относится к профилактическому или терапевтическому средству против глаукомы или глазной гипертензии, содержащему в качестве активного ингредиента соединение, представленное общей формулой (1), или его соль он он где X представляет собой СН или Ν;
К1 представляет собой атом водорода, гидроксигруппу, атом галогена, линейную или разветвленную (С1-С6)алкилькую группу, линейную или разветвленную (С1-С6)алкоксигруппу;
(С3-С8)циклоалкильную группу, (С3-С8)циклоалкоксигруппу, линейную или разветвленную
А Л ь (С3-С8-циклоалкил)(С1-С6)алкоксигруппу или 'ν'χ ;
К2 представляет собой атом водорода, линейную или разветвленную (С1-С6)алкильную группу, (С3-С8)циклоалкильную группу, линейную или разветвленную (С2-С7)алкилкарбонильную группу или линейную или разветвленную (С2-С7)алкилоксикарбонильную группу и
Ка и Кь являются одинаковыми или различными и представляют собой атом водорода, гидроксигруппу, атом галогена, линейную или разветвленную (С1-С6)алкильную группу, линейную или разветвленную (С1-С6)алкоксигруппу, (С3-С8)циклоалкильную группу или (С3-С8)циклоалкоксигруппу.
Кроме того, другое воплощение настоящего изобретения относится к способу предупреждения или лечения глаукомы или глазной гипертензии, включающему введение пациенту фармакологически эффективного количества соединения, представленного общей формулой (1), или его соли как активного ингредиента он где X представляет собой СН или Ν;
К1 представляет собой атом водорода, гидроксигруппу, атом галогена, линейную или разветвленную (С1-С6)алкильную группу, линейную или разветвленную (С1-С6)алкоксигруппу, (С3-С8)циклоалкильную группу, (С3-С8)циклоалкоксигруппу, линейную или разветвленную
А Л .Л ь (С3-С8-циклоалкил)(С1-С6)алкоксигруппу или ;
К2 представляет собой атом водорода, линейную или разветвленную (С1-С6)алкильную группу, (С3-С8)циклоалкильную группу, линейную или разветвленную (С2-С7)алкилкарбонильную группу или линейную или разветвленную (С2-С7)алкилоксикарбонильную группу и
Ка и Кь являются одинаковыми или различными и представляют собой атом водорода, гидроксигруппу, атом галогена, линейную или разветвленную (С1-С6)алкильную группу, линейную или разветвленную (С1-С6)алкоксигруппу, (С3-С8)циклоалкильную группу или (С3-С8)циклоалкоксигруппу.
Кроме того, другое воплощение настоящего изобретения относится к соединению, представленному общей формулой (1), или его соли для предупреждения или лечения глаукомы или глазной гипертензии он он где X представляет собой СН или Ν;
К1 представляет собой атом водорода, гидроксигруппу, атом галогена, линейную или разветвленную (С1-С6)алкильную группу, линейную или разветвленную (С1-С6)алкоксигруппу, (С3-С8)циклоалкильную группу, (С3-С8)циклоалкоксигруппу, линейную или разветвленную
- 2 015971
(С3-С8-циклоалкил)(С1 -С6)алкоксигруппу или
Я2 представляет собой атом водорода, линейную или разветвленную (С1-С6)алкильную группу, (С3-С8)циклоалкильную группу, линейную или разветвленную (С2-С7)алкилкарбонильную группу или линейную или разветвленную (С2-С7)алкилоксикарбонильную группу и
Яа и Я, являются одинаковыми или различными и представляют собой атом водорода, гидроксигруппу, атом галогена, линейную или разветвленную (С1-С6)алкильную группу, линейную или разветвленную (С1-С6)алкоксигруппу, (С3-С8)циклоалкильную группу или (С3-С8)циклоалкоксигруппу.
Кроме того, другое воплощение настоящего изобретения относится к применению соединения, представленного общей формулой (1), или его соли для получения профилактического или терапевтического средства против глаукомы или глазной гипертензии
ную (С1-С6)алкильную группу, линейную или разветвленную (С3-С8)циклоалкильную группу, (С3-С8)циклоалкоксигруппу, линейную где X представляет собой СН или Ν;
Я1 представляет собой атом водорода, гидроксигруппу, атом галогена, линейную или разветвлен(С1 -С6)алкоксигруппу, или разветвленную
(С3-С8-циклоалкил)(С1 -Сб)алкоксигруппу или
Я2 представляет собой атом водорода, линейную или разветвленную (С1-С6)алкильную группу, (С3-С8)циклоалкилькую группу, линейную или разветвленную (С2-С7)алкилкарбонильную группу или линейную или разветвленную (С2-С7)алкилоксикарбонильную группу и
Яа и Я|:, являются одинаковыми или различными и представляют собой атом водорода, гидроксигруппу, атом галогена, линейную или разветвленную (С1-С6)алкильную группу, линейную или разветвленную (С1-С6)алкоксигруппу, (С3-С8)циклоалкильную группу или (С3-С8)циклоалкоксигрулпу.
Соответствующие группы, указанные в формуле изобретения и описании, имеют значения, указанные далее, по всему тексту формулы изобретения и описания.
Термин атом галогена относится к атомам фтора, хлора, брома или йода.
Термин алкил относится к линейному или разветвленному алкилу с 1-6 атомами углерода. Его конкретные примеры включают метил, этил, н-пропил, н-бутил, н-пентил5 н-гексил, изопропил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, изопентил и т. п.
Термин циклоалкил относится к циклоалкилу с 3-8 атомами углерода. Его конкретные примеры включают циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, циклооктил и т. п.
Термин алкокси относится к линейному или разветвленному алкокси с 1-6 атомами углерода. Его конкретные примеры включают метокси, этокси, н-пропокси, н-бутокси, н-пентокси, н-гексилокси, изопропокси, изобутокси, втор-бутокси, трет-бутокси, изопентилокси и т. п.
Термин циклоалкокси относится к циклоалкокси с 3-8 атомами углерода. Его конкретные примеры включают циклопропокси, циклобутокси, циклопентокси, циклогексилокси, циклогептилокси, цикло октилокси и т.п.
Термин (циклоалкил)алкокси относится к циклоалкилу с 3-8 атомами углерода и алкокси, имеющим значения, указанные выше. Его конкретные примеры включают (циклопропил)метокси, (циклобутил)метокси, (циклопентил)метокси, (циклогексил)метокси, (циклогептил)метокси, (циклооктил)метокси и т. п.
Термин алкилкарбонил относится к линейному или разветвленному алкилкарбонилу с 2-7 атомами углерода. Его конкретные примеры включают метилкарбонил, этилкарбонил, н-пропилкарбонил, н-бутилкарбонил, н-пентилкарбонил, н-гексилкарбонил, изопропилкарбонил, изобутилкарбонил, вторбутилкарбонил, трет-бутилкарбонил, изопентилкарбонил и т.п.
Термин алкилоксикарбонил относится к линейному или разветвленному алкилоксикарбонилу с 2-7 атомами углерода. Его конкретные примеры включают метоксикарбонил, этоксикарбонил, н-пропоксикарбонил, н-бутоксикарбонил, н-пентоксикарбонил, н-гексилоксикарбонил, изопропоксикарбонил, изобутоксикарбонил, втор-бутоксикарбонил, трет-бутоксикарбонил, изопентоксикарбонил и т. п.
Термин соль в настоящем изобретении не имеет особых ограничений до тех пор, пока она представляет собой фармацевтически приемлемую соль, и ее примеры включают соли неорганических кислот, таких как хлороводородная, бромоводородная, йодоводородная, азотная, серная или фосфорная кислоты; соли органических кислот, таких как уксусная, фумаровая, малеиновая, янтарная, лимонная,
- 3 015971 винная, адипиновая, глюконовая, глюкогептоновая, глюкуроновая, терефталевая, метансульфоновая, молочная, гиппуровая, 1,2-этандисульфоновая, изэтионовая, лактобионовая, олеиновая, памовая, полигалактуроновая, стеариновая, дубильная, трифторметансульфоновая, бензолсульфоновая, п-толуолсульфоновая, лаурилсульфат, метилсульфат, нафталинсульфоновая или сульфосалициловая кислоты; соли четвертичного аммония с метилбромидом, метилиодидом или подобные; соли с галогенионом, таким как бром-ион, хлор-ион или йод-ион; соли щелочных металлов, таких как литий, натрий или калий; соли щелочно-земельных металлов, таких как кальций или магний; соли таких металлов, как железо или цинк; соли с аммиаком; соли органических аминов, таких как триэтилендиамин, 2-аминоэтанол, 2,2-имино-бис-(этанол), 1-дезокси-1-(метиламино)-2-О-сорбит, 2-амино-2(гидроксиметил)-1,3-пропандиол, прокаин или Ы,М-бис-(фенилметил)-1,2-этандиамин и т.п.
В случае, когда у соединения по настоящему изобретению существуют геометрические изомеры или оптические изомеры, такие изомеры также входят в объем настоящего изобретения.
Кроме того, соединение по настоящему изобретению может находиться в форме гидрата или сольвата. Также в случае, когда в соединении по настоящему изобретению имеет место таутомеризм или полиморфизм, такие соединения также входят в объем настоящего изобретения.
(а) Предпочтительные примеры соединения по настоящему изобретению включают соединения и их соли, в которых соответствующие группы в соединении, представленном общей формулой (1), имеют значения, указанные ниже:
(а1) X представляет собой СН или Ν; и/или (а2) В1 представляет собой гидроксигруппу, линейную или разветвленную (С1-С6)алкоксигруппу, (С3-С8)циклоалкоксигруппу, линейную или разветвленную (С3-С8-циклоалкнл)(С1-Сб)алкоксигруппу или ; и/или (а3) В2 представляет собой линейную или разветвленную (С1-С6)алккльную группу или (С3-С8)циклоалкильную группу; и/или (а4) Ва и являются одинаковыми или различными и представляют собой атом водорода, атом галогена или линейную или разветвленную (С1-С6)алкоксигруппу.
Иными словами, предпочтительные примеры соединений, представленных общей формулой (1), включают соединения, которые включают один или любое сочетание из двух или большего числа признаков, выбранных из перечисленных выше (а1), (а2), (а3) и (а4), и их соли.
(Ь) Более предпочтительные примеры соединения по настоящему изобретению включают соединения и их соли, в которых соответствующие группы в соединении, представленном общей формулой (1), имеют значения, указанные ниже:
(Ь1) X представляет собой СН или Ν; и/или (Ь2) В! представляет собой метоксигруппу, этоксигруппу, изопропоксигруппу, изобутоксигруппу, циклобутоксигруппу, (циклопропил)алкоксигруппу, 4-фторфенилоксигруппу, 2-метоксифенилоксигруппу, 4-метоксифенилоксигруппу или 3,4-дифторфенилоксигруппу; и/или (Ь3) В2 представляет собой этильную группу или циклопропильную группу.
Иными словами, предпочтительные примеры соединений, представленных общей формулой (1), включают соединения, которые включают один или любое сочетание из двух или большего числа признаков, выбранных из перечисленных выше (Ь1), (Ь2) и (Ь3), и их соли.
Наиболее предпочтительные примеры соединения по настоящему изобретению включают: метиловый эфир 4-{3-[6-амино-9-((2К.,3В,48,58)-5-циклопропилкарбамоил-3,4-дигидрокситетрагидрофуран-2-ил)-9Н-пурин-2-ил]-2-пропинил}пиперидин-1-карбоновой кислоты, представленный приведенной далее формулой (2);
метиловый эфир 4-{3-[6-амино-9-((2В,3К.,48,58)-5-этилкарбамоил-3,4-дигидрокситетрагидрофуран2-ил)-9Н-пурин-2-ил]-2-пропинил}пиперидин-1-карбоновой кислоты, представленный приведенной далее формулой (3);
изобутиловый эфир 4-{3-[6-амино-9-((2В,3В,48,5§)-5-этилкарбамоил-3,4-дигидрокситетрагидрофуран-2-ил)-9Н-пурин-2-ил]-2-пропинил}пиперидин-1-карбоновой кислоты, представленный приведенной далее формулой (4);
метиловый эфир 4-{3-[6-амино-9-((2В,3К.,48,58)-5-этилкарбамоил-3,4-дигидрокситетрагидрофуран2-ил)-9Н-пурин-2-ил]-2-пропинил}циклогексан-1-карбоновой кислоты, представленный приведенной далее формулой (5);
этиловый эфир 4-{3-[6-амино-9-((2В,3В,48,5§)-5-этилкарбамоил-3,4-дигидрокситетрагидрофуран-2ил)-9Н-пурин-2-ил]-2-пропинил}пиперидин-1-карбоновой кислоты, представленный приведенной далее формулой (6);
изопропиловый эфир 4-{3-[6-амино-9-((2К.,3К.,48,58)-5-этилкарбамоил-3,4-дигидрокситетрагидрофуран-2-ил)-9Н-пурин-2-ил]-2-пропинил}пиперидин-1-карбоновой кислоты, представленный приведенной далее формулой (7);
- 4 015971
4-фторфениловый эфир 4-{3-[6-амино-9-((2К,3К,4§,58)-5-циклоироиилкарбамоил-3,4-дигидрокситетрагидрофуран-2-ил)-9Н-пурин-2-ил]-2-пропинил}пиперидин-1-карбоновой кислоты, представленный приведенной далее формулой (8);
2-метоксифениловый эфир 4-{3-[6-амино-9-((2К,3К,4§,58)-5-циклопропилкарбамоил-3,4дигидрокситетрагидрофуран-2-ил)-9Н-пурин-2-ил]-2-иропинил}пиперидин-1-карбоновой кислоты, представленный приведенной далее формулой (9);
4-метоксифениловый эфир 4-{3-[6-амино-9-((2К,3К,4§,58)-5-циклопропилкарбамоил-3,4дигидрокситетрагидрофуран-2-ил)-9Н-пурин-2-ил]-2-пропинил}пиперидин-1-карбоновой кислоты, представленный приведенной далее формулой (10);
3,4-дифторфениловый эфир 4-{3-[6-амино-9-((2К,3К,4§,58)-5-циклопропилкарбамоил-3,4дигидрокситетрагидрофуран-2-ил)-9Н-пурин-2-ил]-2-пропинил}пиперидин-1 -карбоновой кислоты, представленный приведенной далее формулой (11) и циклобутиловый эфир 4-{3-[6-амино-9-((2К,3К,4§,58)-5-циклопропилкарбамоил-3,4дигидрокситетрагидрофуран-2-ил)-9Н-пурин-2-ил]-2-пропинил}пиперидин-1-карбоновой кислоты, представленный приведенной далее формулой (12).
- 5 015971
Соединение по настоящему изобретению можно получить согласно обычной процедуре в области химии органического синтеза, а также можно получить на основе способов, описанных в М02003/029264, 1Р-Т-2005-508933, МО 2006/015357, МО 2007/136817 или 1Р-Т-2002-536300.
Соединение формулы (12) можно получить следующим образом:
2. Ν-Гидрокснсу кцинамид
1. Ν,Ν-Диметиланилин ТГФ
- 6 015971
К трифосгену (0,34 экв.) при перемешивании в ТГФ при 0°С в инертной атмосфере постепенно добавляют спирт (1,0 экв.) и диметиланилин (1,1 экв.) в виде раствора в сухом ТГФ. Через 10 мин реакционную смесь нагревают до комнатной температуры и перемешивают еще в течение 3 ч. Затем добавляют сухой Ό0Μ и смесь постепенно выливают в раствор Ν-гидроксисукцинамида (1,3 экв.) в сухом Ό0Μ при 0°С. Реакционную смесь постепенно нагревают до комнатной температуры и перемешивают в течение ночи. К смеси добавляют воду и после перемешивания еще в течение 3 ч раствор разбавляют ЕЮАс. Органический слой промывают 3 раза водой и 1 раз рассолом, затем сушат (Мд8О4) и концентрируют. Полученное масло (которое может представлять собой смесь карбоната и симметричного ангидрида) используют непосредственно на следующей стадии:
ТНЕ-ТГФ.
Производное пиперидина (0,75 экв.) растворяют в сухом ТГФ и при комнатной температуре в инертной атмосфере постепенно добавляют ТЕА (избыток). Карбонат (1,0 экв.) растворяют в ТГФ и раствор по каплям добавляют к раствору пиперидина. Смесь перемешивают в течение 24 ч, затем концентрируют и применяют хроматографию на силикагеле (с градиентом, начиная со 100% гексана до 80% ИСМ в гексане). Полученное масло (выход ~60%) хранят при 4°С до последующего применения.
ИМЕ-ДМФА.
Производное йода (1,0 экв.) растворяют в смеси ДМФА:АС№ТЕА 5:5:1 (все растворители энергично обезгажены) и перемешивают при комнатной температуре в инертной атмосфере. Добавляют палладиевый катализатор (~5 мол.%) и йодид меди[1] (1,05 экв.), а затем алкиновое производное (4,0 экв.). Полученный темный раствор перемешивают в течение ночи, затем концентрируют и применяют хроматографию на силикагеле (с градиентом, начиная со 100% ИСМ до 10% МеОН в ИСМ). Полученное масло дополнительно очищают препаративной ВЭЖХ и получают не совсем белое твердое вещество (выход ~30%).
Ή ЯМР (ДМСО) δ 8,56 (с, 1Н), 8,30 (с, 1Н), 7,52 (с, 2Н), 5,97 (д, 1Н, 1=6,6 Гц), 5,67 (дд, 2Н, 1=21,3, 4,8 Гц), 4,84 (п, 1Н, 1=5,9 Гц), 4,64 (к, 1Н, 1=4,8 Гц), 4,30 (д, 1Н, 1=2,1 Гц), 4,21 (м, 1Н), 4,00 (д, 2Н, 1=12,9 Гц), 3,12 (м, 1Н), 2,719 (м, 4Н), 2,430 (д, 2Н, 1=6,3 Гц), 2,272 (м, 2Н), 2,00 (м, 2Н), 1,77 (м, 2Н), 1,56 (м, 2Н), 1,207 (м, 2Н), 0,68 (м, 1Н), 0,50 (м, 1Н).
ЬКМ8 Е81 (М+Н+) 540,35.
ВЭЖХ: градиент МеОН 20-95% в воде в течение 4 мин при 40 °С, всего 6 мин.
Время удерживания = 3,04 мин (6-мин способ).
Профилактическое или терапевтическое средство против глаукомы или глазной гипертензии по настоящему изобретению можно вводить или перорально, или парентерально.
Примеры лекарственной формы включают глазные капли, глазные мази, инъекции, таблетки, капсулы, гранулы, порошки и т.п. В частности, предпочтительны глазные капли. Их можно получить с использованием любых общеизвестных методов. Например, в случае глазных капель желательные глазные капли можно получить, добавляя соединение по настоящему изобретению в дистиллированную воду, или буферный раствор, или подобное, перемешивая смесь и затем регулируя рН раствора рНкорректирующим агентом. Также при необходимости можно использовать добавки, которые обычно используют для глазных капель. Например, такой препарат можно получить с использованием агента тоничности, такого как хлорид натрия или концентрированный глицерин, буфера, такого как фосфат натрия, ацетат натрия, борная кислота, бура или лимонная кислота, поверхностно-активного вещества, такого как полиоксиэтиленсорбитанмоноолеат, полиоксилстеарат или оксиэтилированное гидрированное касторовое масло, стабилизатора, такого как цитрат натрия или эдетат натрия, консерванта, такого как хлорид бензалкония или парабен, и т.п. Разрешается рН глазных капель, такой какой попадает в интервал, приемлемый для офтальмических препаратов, но предпочтительно, составляет от 3 до 8.
- 7 015971
Глазные мази можно получить с помощью обычно используемой основы, такой как белый вазелин или жидкий парафин. Также можно получить пероральные препараты, такие как таблетки, гранулы и порошки, добавляя, при необходимости, наполнитель, такой как лактоза, кристаллическая целлюлоза, крахмал или растительное масло, смазывающее вещество, такое как стеарат магния или тальк, связующее вещество, такое как гидроксипропилцеллюлоза или поливинилпирролидон, вещество, способствующее рассыпанию, такое как карбоксиметилцеллюлозакальций или гидроксипропилметилцеллюлоза низкой степени замещения, вещество для покрытия, такое как гидроксипропилметилцеллюлоза, макроголь или силиконовая смола, вещество, образующее пленку, такое как желатин, и подобные вещества.
Дозу соединения по настоящему изобретению можно должным образом изменять в зависимости от лекарственной формы, тяжести симптомов, возраста, массы тела пациента, которому проводят назначение, предписания врача и т.п. В случае глазных капель взрослому можно вкапывать глазные капли, содержащие активный ингредиент в концентрации, как правило, от 0,000001 до 10% (мас./об.), предпочтительно от 0,00001 до 3% (мас./об.), предпочтительнее от 0,0001 до 1% (мас./об.), еще предпочтительнее от 0,001 до 0,1% (мас./об.) от одного до нескольких раз в сутки. В случае перорального введения соединение по настоящему изобретению можно вводить взрослому в один прием или раздельно несколько раз в дозе, как правило, от 0,01 до 5000 мг в сутки, предпочтительно от 0,1 до 2500 мг в сутки, предпочтительнее от 1 до 1000 мг в сутки.
Преимущество изобретения
Как будет описано подробно ниже в разделе Фармакологические испытания, при проведении испытания на снижение внутриглазного давления с использованием собакоголовых обезьян или белых японских кроликов показано, что метиловый эфир 4-{3-[6-амино-9-((2В,3К.,48,58)-5-циклопропилилкарбамоил-3,4-дигидрокситетрагидрофуран-2-ил)-9Н-пурин-2-ил]-2-пропинил}пиперидин-1-карбоновой кислоты (далее в данном описании также называемый соединение А), метиловый эфир 4-{3-[6-амино-9-((2В,3К.,48,58)-5-этилкарбамоил-3,4-дигидрокситетрагидрофуран2-ил)-9Н-пурин-2-ил]-2-пропинил}циклогексан-1-карбоновой кислоты (далее в данном описании также называемый соединение В), метиловый эфир 4-{3-[6-амино-9-((2В,3К.,48,58)-5-этилкарбамоил-3,4-дигидрокситетрагидрофуран2-ил)-9Н-пурин-2-ил]-2-пропинил}пиперидин-1-карбоновой кислоты (далее в данном описании также называемый соединение С), этиловый эфир 4-{3-[6-амино-9-((2В,3В,48,5§)-5-этилкарбамоил-3,4-дигидрокситетрагидрофуран-2ил)-9Н-пурин-2-ил]-2-пропинил}пиперидин-1-карбоновой кислоты (далее в данном описании также называемый соединение Ό), изопропиловый эфир 4-{3-[6-амино-9-((2К,3К,4§,58)-5-этилкарбамоил-3,4-дигидрокситетрагидрофуран-2-ил)-9Н-пурин-2-ил]-2-пропинил}пиперидин-1-карбоновой кислоты (далее в данном описании также называемый соединение Е),
4-фторфениловый эфир 4-{3-[6-амино-9-((2В,3В,48,5§)-5-циклопропилкарбамоил-3,4-дигидрокситетрагидрофуран-2-ил)-9Н-пурин-2-ил]-2-пропинил}пиперидин-1-карбоновой кислоты (далее в данном описании также называемый соединение Е),
2-метоксифениловый эфир 4-{3-[6-амино-9-((2В,3В,48,5§)-5-циклопропилкарбамоил-3,4дигидрокситетрагидрофуран-2-ил)-9Н-пурин-2-ил]-2-пропинил}пиперидин-1-карбоновой кислоты (далее в данном описании также называемый соединение С),
4-метоксифениловый эфир 4-{3-[6-амино-9-((2В,3В,48,5§)-5-циклопропилкарбамоил-3,4дигидрокситетрагидрофуран-2-ил)-9Н-пурин-2-ил]-2-пропинил}пиперидин-1-карбоновой кислоты (далее в данном описании также называемый соединение Н),
3,4-дифторфениловый эфир 4-{3-[6-амино-9-((2В,3В,48,5§)-5-циклопропилкарбамоил-3,4дигидрокситетрагидрофуран-2-ил)-9Н-пурин-2-ил]-2-пропинил}пиперидин-1-карбоновой кислоты (далее в данном описании также называемый соединение I) и циклобутиловый эфир 4-{3-[6-амино-9-((2В,3В,48,5§)-5-циклопропилкарбамоил-3,4дигидрокситетрагидрофуран-2-ил)-9Н-пурин-2-ил]-2-пропинил}пиперидин-1-карбоновой кислоты (далее в данном описании также называемый соединение 1) обнаруживают превосходное понижающее действие на внутриглазное давление. Иными словами, соединения по настоящему изобретению применимы в качестве профилактического или терапевтического средства против глаукомы или глазной гипертензии.
- 8 015971
Наилучший способ осуществления изобретения
Далее будут описываться результаты фармакологических испытаний и примеры препаратов, однако такие примеры описываются с целью лучшего понимания настоящего изобретения и не предназначены для ограничения объема настоящего изобретения.
Фармакологические испытания.
(1) Испытание на снижение внутриглазного давления с использованием собакоголовых обезьян.
Для того чтобы проверить применимость соединения по настоящему изобретению в качестве профилактического или терапевтического средства против глаукомы или глазной гипертензии, оценивают и исследуют понижающее действие на внутриглазное давление, когда соединение по настоящему изобретению вводят собакоголовым обезьянам (самцам). В качестве испытываемых соединений используют соединение А, соединение В, соединение С, соединение Ό, соединение Е, соединение Е, соединение С, соединение Н и соединение I.
Экспериментальный способ оценки снижения внутриглазного давления.
1) Непосредственно перед введением испытываемой жидкости по одной капле глазных капель 0,4% гидрохлорида оксибупрокаина закапывают в оба глаза каждого подопытного животного для получения местной анестезии и измеряют внутриглазное давление с использованием аппланционного тонометра. Полученное значение внутриглазного давления определяют как начальное внутриглазное давление.
2) Получают 0,1% (мас./об.) испытываемую жидкость (раствор или суспензию) и закапывают испытываемую жидкость в один глаз каждого подопытного животного дважды в сутки в течение 7 суток. Другой глаз оставляют необработанным или закапывают в глаз среду согласно той же схеме. В связи с этим испытываемую жидкость получают согласно способу получения глазных капель, описанному выше. Конкретно, в 10 мМ фосфатный буфер или 1,7% боратный буфер добавляют полисорбат 80 и любое из испытываемых соединений и их растворяют или диспергируют в нем. Затем рН полученного раствора или дисперсии доводят до 5 гидроксидом натрия и/или разбавленной соляной кислотой и получают посредством этого испытываемую жидкость, содержащую одно из испытываемых соединений (только в случае соединения В рН испытываемой жидкости доводят до 7).
3) После введения испытываемой жидкости измеряют внутриглазное давление в обоих глазах каждого подопытного животного в предварительно установленное время (через 2, 4, 6 и 8 ч после введения) (только в случае соединения В внутриглазное давление измеряют через 1, 2, 4 и 6 ч после введения). В связи с этим перед измерением закапывают в оба глаза каждого подопытного животного по одной капле глазных капель 0,4% гидрохлорида оксибупрокаина для получения местной анестезии.
Формула для вычисления степени снижения внутриглазного давления.
Степень снижения внутриглазного давления в группе для каждого введенного испытываемого соединения в каждое время измерения вычисляют по формуле для вычисления, приведенной далее. Из полученных значений степени снижения внутриглазного давления в соответствующее время измерения максимальное значение определяют как максимальную степень снижения внутриглазного давления.
Уравнение 1.
Степень снижения внутриглазного давления (мм рт.ст) = |ΙΟΡ (Ό-1) - ΙΟΡ (Ό-0)|,
ΙΟΡ (Ό-1): внутриглазное давление в глазу, в который вводили испытываемое соединение, в момент ΐ часов после введения испытываемого соединения;
ΙΟΡ (Ό-0): начальное внутриглазное давление в глазу, в который вводили испытываемое соединение.
Результаты и обсуждение.
Результаты испытаний (максимальная степень снижения внутриглазного давления (мм рт.ст.)) в случае использования соединения А, соединения В, соединения С, соединения Ό, соединения Е, соединения Е, соединения С, соединения Н и соединения I приводятся в табл. 1. Как видно из табл. 1, каждое соединение обнаруживает превосходное понижающее действие на внутриглазное давление. Иными словами, обнаружено, что соединения по настоящему изобретению, типичными представителями которых являются соединение А, соединение В и т.п., особенно применимы в качестве профилактического или терапевтического средства против глаукомы или глазной гипертензии. Обнаружено, что, в частности, среди соединений по настоящему изобретению соединение А показывает существенно большее понижающее действие на внутриглазное давление. Кроме того, соединения по настоящему изобретению имеют склонность показывать снижение самой низкой точки внутриглазного давления при повторном закапывании (ВШ), и, в частности, соединение А показывает самое сильное понижающее действие. Конкретно, в случае соединения А самое низкое значение внутриглазного давления в день 7 ниже на 1,0 мм рт.ст., чем значение в группе, которой вводили среду, и соединение А показывает существенное понижающее действие.
- 9 015971
Таблица 1
Испытываемое соединение Максимальная степень снижения внутриглазного давления (мм рт.ст.)
Соединение А 4,9
Соединение В 2,2
Соединение С 2,7
Соединение ϋ 2,9
Соединение Е 2,9
Соединение Г 2,7
Соединение Ст 2,7
Соединение Н 2,3
Соединение I 1,8
В связи с этим максимальная степень снижения внутриглазного давления представлена средним значением для каждой группы, включающей 5-6 случаев.
(2) Испытание на снижение внутриглазного давления с использованием белых японских кроликов.
Для того чтобы проверить применимость соединения по настоящему изобретению в качестве профилактического или терапевтического средства против глаукомы или глазной гипертензии, оценивают и исследуют понижающее действие на внутриглазное давление, когда соединение по настоящему изобретению вводят белым японским кроликам (самцам). В качестве испытываемых соединений используют соединение А, соединение В, соединение С, соединение Е, соединение I и соединение 1.
Получение испытываемой жидкости.
Согласно способу получения глазных капель, описанному выше, получают каждую испытываемую жидкость, содержащую соединение А (0,003% (мас./об.)), соединение В (0,2% (мас./об.)), соединение С (0,01% (мас./об.)), соединение Е (0,01% (мас./об.)), соединение I (0,01% (мас./об.)) или соединение 1 (0,01% (мас./об.)). Конкретно, в 10 мМ фосфатный буфер или 1,7% боратный буфер добавляют полисорбат 80 и любое из испытываемых соединений и их растворяют или диспергируют в нем. Затем рН полученного раствора или дисперсии доводят до 5 гидроксидом натрия и/или разбавленной соляной кислотой и получают посредством этого испытываемую жидкость, содержащую одно из испытываемых соединений (только в случае соединения В рН испытываемой жидкости доводят до 7).
Способ введения и способ измерения.
1) Непосредственно перед введением любой из испытываемых жидкостей по одной капле глазных капель 0,4% гидрохлорида оксибупрокаина закапывают в оба глаза каждого подопытного животного для получения местной анестезии и измеряют внутриглазное давление с использованием аппланционного тонометра. Полученное значение внутриглазного давления определяют как начальное внутриглазное давление.
2) Любую из полученных испытываемых жидкостей вводят в один глаз каждого подопытного животного в однократной дозе. Другой глаз оставляют необработанным или закапывают в глаз среду согласно той же схеме.
3) После введения испытываемой жидкости измеряют внутриглазное давление в обоих глазах каждого подопытного животного в предварительно установленное время (через 1, 2, 4 и 6 ч после введения). В связи с этим перед измерением закапывают в оба глаза каждого подопытного животного по одной капле глазных капель 0,4% гидрохлорида оксибупрокаина для получения местной анестезии.
Вычисление степени снижения внутриглазного давления.
Степень снижения внутриглазного давления в группе для каждого введенного испытываемого соединения в каждое время измерения вычисляют по формуле для вычисления, приведенной далее.
Уравнение 2.
Степень снижения внутриглазного давления (мм рт.ст) = |ΙΟΡ (Аб-1) - ΙΟΡ (Аб-0)|,
ΙΟΡ (АН-1): внутриглазное давление в глазу, в который вводили испытываемое соединение, в момент ί часов после введения испытываемого соединения;
ΙΟΡ (Αά-0): начальное внутриглазное давление в глазу, в который вводили испытываемое соединение.
Результаты и обсуждение.
Результаты испытаний (степень снижения внутриглазного давления (мм рт.ст.) через 2 или 4 ч после закапывания, когда внутриглазное давление снижается наиболее) в случае использования соединения А, соединения В, соединения С, соединения Е, соединения I и соединения 1 приводятся в табл. 2. Как видно из табл. 2, каждое соединение обнаруживает превосходное понижающее действие на внутриглазное давление. Иными словами, обнаружено, что соединения по настоящему изобретению, типичными представителями которых являются соединение А, соединение В и т.п., особенно применимы в качестве профилактического или терапевтического средства против глаукомы или глазной гипертензии. Обнаружено, что, в частности, среди соединений по настоящему изобретению соединение А и соединение 1 показывают существенно большее понижающее действие на внутриглазное давление.
- 10 015971
Таблица 2
Испытываемое соединение Степень снижения внутриглазного давления (мм рт.ст.)
Соединение А 3,8
Соединение В 2,1
Соединение С 2,8
Соединение Е 2,6
Соединение I 1,7
Соединение 1 4,1
В связи с этим степень снижения внутриглазного давления представлена средним значением для каждой группы, включающей 5-6 случаев.
Примеры препаратов.
Далее будут приведены примеры характерных препаратов с использованием соединения по настоящему изобретению.
Лекарственное средство по настоящему изобретению будет конкретнее описано со ссылкой на примеры препаратов, однако изобретение не ограничивается только указанными примерами препаратов.
Пример композиции 1. Глазные капли.
В 100 мл глазных капель содержится:
соединение А 0,1 г;
концентрированный глицерин 2,6 г;
дигидрофосфат натрия 9-3·;
полисорбат 80 Ч.5.;
разбавленная соляная кислота Я-8.;
стерильная дистиллированная вода ф8.
В стерильную дистиллированную воду добавляют соединение А и другие компоненты, описанные выше, и все указанные компоненты тщательно перемешивают и получают посредством этого глазные капли. Изменяя количество добавленного соединения А, можно получить глазные капли в концентрации 0,01% (мас./об.), 0,03% (мас./об.), 0,05% (мас./об.) или 0,3% (мас./об.).
Пример композиции 2. Глазные капли.
В 100 мл глазных капель содержится:
соединение В ОД г;
борная кислота 2,0 г;
полисорбат 80 Я.з.;
гидроксид натрия ч-з.;
разбавленная соляная кислота ц.з.;
стерильная дистиллированная вода ς.8.
В стерильную дистиллированную воду добавляют соединение В и другие компоненты, описанные выше, и все указанные компоненты тщательно перемешивают, и получают посредством этого глазные капли. Изменяя количество добавленного соединения В, можно получить глазные капли в концентрации 0,01% (мас./об.), 0,03% (мас./об.), 0,05% (мас./об.) или 0,3% (мас./об.).

Claims (11)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Профилактическое или терапевтическое средство против глаукомы или глазной гипертензии, включающее в качестве активного ингредиента соединение, представленное общей формулой (1), или его соль
    ΝΗ;
    он он где X представляет собой СН или Ν;
    К1 представляет собой атом водорода, гидроксигруппу, атом галогена, линейную или разветвленную (С1-С6)алкильную группу, линейную или разветвленную (С1-С6)алкоксигруппу, (С3-С8)циклоалкильную группу, (С3-С8)циклоалкоксигруппу, линейную или разветвленную (С3-С8-циклоалкил)(С1 -С6)алкоксигруппу или
    К2 представляет собой атом водорода, линейную или разветвленную (С1-С6)алкильную группу, (С3-С8)циклоалкильную группу, линейную или разветвленную (С2-С7)алкилкарбонильную группу или линейную или разветвленную (С2-С7)алкилоксикарбонильную группу и
    Ка и Кь являются одинаковыми или различными и представляют собой атом водорода, гидроксигруппу, атом галогена, линейную или разветвленную (С1-С6)алкильную группу, линейную или разветвленную (С1-С6)алкоксигруппу, (С3-С8)циклоалкильную группу или (С3-С8)циклоалкоксигруппу.
  2. 2. Профилактическое или терапевтическое средство по п.1, где в общей формуле (1)
    X представляет собой СН или Ν;
    Κι представляет собой гидроксигруппу, линейную или разветвленную (С1-С6)алкоксигруппу, (С3-С8)циклоалкоксигруппу, линейную или разветвленную (С3-С8-циклоалкил)(С1-С6)алкоксигруппу или
    К2 представляет собой линейную или разветвленную (С1-С6)алкильную группу или (С3-С8)циклоалкильную группу и
    Ка и Кь являются одинаковыми или различными и представляют собой атом водорода, атом галогена или линейную или разветвленную (С1-С6)алкоксигруппу.
  3. 3. Профилактическое или терапевтическое средство по п.1, где в общей формуле (1)
    X представляет собой СН или Ν;
    Κι представляет собой метоксигруппу, этоксигруппу, изопропоксигруппу, изобутоксигруппу, циклобутоксигруппу, (циклопропил)метоксигруппу, 4-фторфенилоксигруппу, 2-метоксифенилоксигруппу, 4-метоксифенилоксигруппу или 3,4-дифторфенилоксигруппу и
    К2 представляет собой этильную группу или циклопропильную группу.
  4. 4. Профилактическое или терапевтическое средство по п.1, где соединение, представленное общей формулой (1), представляет собой метиловый эфир 4-{3-[6-амино-9-((2К,3К,4§,5§)-5-циклопропилкарбамоил-3,4-дигидрокситетрагидрофуран-2-ил)-9Н-пурин-2-ил]-2-пропинил}пиперидин-1-карбоновой кислоты;
    метиловый эфир 4-{3-[6-амино-9-((2К,3К,4§,5§)-5-этилкарбамоил-3,4-дигидрокситетрагидрофуран2-ил)-9Н-пурин-2-ил]-2-пропинил}пиперидин-1 -карбоновой кислоты;
    изобутиловый эфир 4-{3-[6-амино-9-((2К,3К,4§,5§)-5-этилкарбамоил-3,4-дигидрокситетрагидрофуран-2-ил)-9Н-пурин-2-ил]-2-пропинил}пиперидин-1-карбоновой кислоты;
    метиловый эфир 4-{3-[6-амино-9-((2К,3К,4§,5§)-5-этилкарбамоил-3,4-дигидрокситетрагидрофуран2-ил)-9Н-пурин-2-ил]-2-пропинил}циклогексан-1 -карбоновой кислоты;
    этиловый эфир 4-{3-[6-амино-9-((2К,3К,4§,5§)-5-этилкарбамоил-3,4-дигидрокситетрагидрофуран-2ил)-9Н-пурин-2-ил]-2-пропинил}пиперидин-1-карбоновой кислоты;
    изопропиловый эфир 4-{3-[6-амино-9-((2К,3К,4§,5§)-5-этилкарбамоил-3,4-дигидрокситетрагидрофуран-2-ил)-9Н-пурин-2-ил]-2-пропинил}пиперидин-1-карбоновой кислоты;
    4-фторфениловый эфир 4-{3-[6-амино-9-((2К,3К,48,58)-5-циклопропилкарбамоил-3,4-дигидрокситетрагидрофуран-2-ил)-9Н-пурин-2-ил]-2-пропинил}пиперидин-1 -карбоновой кислоты;
    2-метоксифениловый эфир 4-{3-[6-амино-9-((2К,3К,48,58)-5-циклопропилкарбамоил-3,4-дигидрокситетрагидрофуран-2-ил)-9Н-пурин-2-ил]-2-пропинил}пиперидин-1-карбоновой кислоты;
    4-метоксифениловый эфир 4-{3-[6-амино-9-((2К,3К,48,58)-5-циклопропилкарбамоил-3,4-дигидрокситетрагидрофуран-2-ил)-9Н-пурин-2-ил]-2-пропинил}пиперидин-1-карбоновой кислоты;
    - 12 015971
    3,4-дифторфениловый эфир 4-{3-[6-амино-9-((2К,3К,48,58)-5-циклопропилкарбамоил-3,4-дигидрокситетрагидрофуран-2-ил)-9Н-пурин-2-ил]-2-пропинил}пиперидин-1-карбоновой кислоты или циклобутиловый эфир 4-{3-[6-амино-9-((2К,3К,48,58)-5-циклопропилкарбамоил-3,4-дигидрокситетрагидрофуран-2-ил)-9Н-пурин-2-ил]-2-пропинил}пиперидин-1-карбоновой кислоты.
  5. 5. Профилактическое или терапевтическое средство по любому из пп.1-4, где лекарственная форма представляет собой глазные капли или глазную мазь.
  6. 6. Способ профилактики или лечения глаукомы или глазной гипертензии, включающий введение пациенту в качестве активного ингредиента фармакологически эффективного количества соединения, представленного общей формулой (1), или его соли
    ΝΗΖ он он где X представляет собой СН или Ν;
    К.1 представляет собой атом водорода, гидроксигруппу, атом галогена, линейную или разветвленную (С1-С6)алкильную группу, линейную или разветвленную (С1-С6)алкоксигруппу, (С3-С8)циклоалкильную группу, (С3-С8)циклоалкоксигруппу, линейную или разветвленную (С3-С8-циклоалкил)(С1 -С6)алкоксигруппу или
    К2 представляет собой атом водорода, линейную или разветвленную (С1-С6)алкильную группу, (С3-С8)циклоалкильную группу, линейную или разветвленную (С2-С7)алкилкарбонильную группу или линейную или разветвленную (С2-С7)алкилоксикарбонильную группу и
    Ка и Кь являются одинаковыми или различными и представляют собой атом водорода, гидроксигруппу, атом галогена, линейную или разветвленную (С1-С6)алкильную группу, линейную или разветвленную (С1-С6)алкоксигруппу, (С3-С8)циклоалкильную группу или (С3-С8)циклоалкоксигруппу.
  7. 7. Способ профилактики или лечения по п.6, где в общей формуле (1)
    X представляет собой СН или Ν;
    Κι представляет собой гидроксигруппу, линейную или разветвленную (С1-С6)алкоксигруппу, (С3-С8)циклоалкоксигруппу, линейную или разветвленную (С3-С8-циклоалкил)(С1-С6)алкоксигруппу или
    К2 представляет собой линейную или разветвленную (С1-С6)алкильную группу или (С3-С8)циклоалкильную группу и
    Ка и Кь являются одинаковыми или различными и представляют собой атом водорода, атом галогена или линейную или разветвленную (С1-С6)алкоксигруппу.
  8. 8. Способ профилактики или лечения по п.6, где в общей формуле (1)
    X представляет собой СН или Ν;
    К1 представляет собой метоксигруппу, этоксигруппу, изопропоксигруппу, изобутоксигруппу, циклобутоксигруппу, (циклопропил)метоксигруппу, 4-фторфенилоксигруппу, 2-метоксифенилоксигруппу, 4-метоксифенилоксигруппу или 3,4-дифторфенилоксигруппу и
    К2 представляет собой этильную группу или циклопропильную группу.
  9. 9. Способ профилактики или лечения по п.6, где соединение, представленное общей формулой (1), представляет собой метиловый эфир 4-{3-[6-амино-9-((2К,3К,48,58)-5-циклопропилкарбамоил-3,4-дигидрокситетрагидрофуран-2-ил)-9Н-пурин-2-ил]-2-пропинил}пиперидин-1-карбоновой кислоты;
    метиловый эфир 4-{3-[6-амино-9-((2К,3К,48,58)-5-этилкарбамоил-3,4-дигидрокситетрагидрофуран2-ил)-9Н-пурин-2-ил]-2-пропинил}пиперидин-1 -карбоновой кислоты;
    изобутиловый эфир 4-{3-[6-амино-9-((2К,3К,48,58)-5-этилкарбамоил-3,4-дигидрокситетрагидрофуран-2-ил)-9Н-пурин-2-ил]-2-пропинил}пиперидин-1-карбоновой кислоты;
    метиловый эфир 4-{3-[6-амино-9-((2К,3К,48,58)-5-этилкарбамоил-3,4-дигидрокситетрагидрофуран2-ил)-9Н-пурин-2-ил]-2-пропинил}циклогексан-1 -карбоновой кислоты;
    этиловый эфир 4-{3-[6-амино-9-((2К,3К,48,58)-5-этилкарбамоил-3,4-дигидрокситетрагидрофуран-2ил)-9Н-пурин-2-ил]-2-пропинил}пиперидин-1-карбоновой кислоты;
    изопропиловый эфир 4-{3-[6-амино-9-((2К,3К,48,58)-5-этилкарбамоил-3,4-дигидрокситетрагидрофуран-2-ил)-9Н-пурин-2-ил]-2-пропинил}пиперидин-1-карбоновой кислоты;
    4-фторфениловый эфир 4-{3-[6-амино-9-((2К,3К,48,58)-5-циклопропилкарбамоил-3,4-дигидрокситетрагидрофуран-2-ил)-9Н-пурин-2-ил]-2-пропинил}пиперидин-1 -карбоновой кислоты;
    - 13 015971
    2-метоксифениловый эфир 4-{3-[6-амино-9-((2К,3К,48,58)-5-циклопропилкарбамоил-3,4дигидрокситетрагидрофуран-2-ил)-9Н-пурин-2-ил]-2-пропинил}пиперидин-1-карбоновой кислоты;
    4-метоксифениловый эфир 4-{3-[6-амино-9-((2К,3К,48,58)-5-циклопропилкарбамоил-3,4дигидрокситетрагидрофуран-2-ил)-9Н-пурин-2-ил]-2-пропинил}пиперидин-1-карбоновой кислоты;
    3,4-дифторфениловый эфир 4-{3-[6-амино-9-((2К,3К,48,58)-5-циклопропилкарбамоил-3,4дигидрокситетрагидрофуран-2-ил)-9Н-пурин-2-ил]-2-пропинил}пиперидин-1-карбоновой кислоты или циклобутиловый эфир 4-{3-[6-амино-9-((2К,3К,48,58)-5-циклопропилкарбамоил-3,4-дигидрокситетрагидрофуран-2-ил)-9Н-пурин-2-ил]-2-пропинил}пиперидин-1-карбоновой кислоты.
  10. 10. Способ профилактики или лечения по любому из пп.6-9, где лекарственная форма представляет собой глазные капли или глазную мазь.
  11. 11. Применение соединения общей формулы (1) или его соли для получения профилактического или терапевтического средства против глаукомы или глазной гипертензии где X представляет собой СН или Ν;
    Κι представляет собой атом водорода, гидроксигруппу, атом галогена, линейную или разветвлен(С1 -С6)алкоксигруппу, или разветвленную ную (С1-С6)алкильную группу, линейную или разветвленную (С3-С8)циклоалкильную группу, (С3-С8)циклоалкоксигруппу, линейную
    к.
    ь (С3-С8-циклоалкил)(С1-С6)алкоксигруппу или α
    Κ2 представляет собой атом водорода, линейную или разветвленную (С1-С6)алкильную группу, (С3-С8)циклоалкильную группу, линейную или разветвленную (С2-С7)алкилкарбонильную группу или линейную или разветвленную (С2-С7)алкилоксикарбонильную группу и
    Ка и Кь являются одинаковыми или различными и представляют собой атом водорода, гидроксигруппу, атом галогена, линейную или разветвленную (С1-С6)алкильную группу, линейную или разветвленную (С1-С6)алкоксигруппу, (С3-С8)циклоалкильную группу или (С3-С8)циклоалкоксигруппу.
EA200901402A 2007-04-16 2008-04-14 Терапевтическое средство против глаукомы, содержащее в качестве активного ингредиента производное аденозина EA015971B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2007106915A JP2008266143A (ja) 2007-04-16 2007-04-16 アデノシン誘導体を有効成分として含有する緑内障治療剤
PCT/US2008/004770 WO2008130520A1 (en) 2007-04-16 2008-04-14 Therapeutic agent for glaucoma containing adenosine derivative as active ingredient

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA200901402A1 EA200901402A1 (ru) 2010-04-30
EA015971B1 true EA015971B1 (ru) 2012-01-30

Family

ID=39875791

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA200901402A EA015971B1 (ru) 2007-04-16 2008-04-14 Терапевтическое средство против глаукомы, содержащее в качестве активного ингредиента производное аденозина

Country Status (15)

Country Link
US (2) US20100093770A1 (ru)
EP (1) EP2134174A4 (ru)
JP (2) JP2008266143A (ru)
KR (1) KR20090128495A (ru)
CN (1) CN101677544A (ru)
AU (1) AU2008241496A1 (ru)
BR (1) BRPI0809953A2 (ru)
CA (1) CA2684866A1 (ru)
EA (1) EA015971B1 (ru)
IL (1) IL201418A0 (ru)
MX (1) MX2009011076A (ru)
NZ (1) NZ580165A (ru)
UA (1) UA100376C2 (ru)
WO (1) WO2008130520A1 (ru)
ZA (1) ZA200906989B (ru)

Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7985754B2 (en) * 2006-07-17 2011-07-26 Trovis Pharmaceuticals, Llc Selective antagonists of A2A adenosine receptors
MX2012007661A (es) 2010-01-11 2012-08-01 Inotek Pharmaceuticals Corp Combinacion, kit y metodo para reducir la presion intraocular.
AU2011230580A1 (en) 2010-03-26 2012-10-11 Inotek Pharmaceuticals Corporation Method of reducing intraocular pressure in humans using N6 -cyclopentyladenosine (CPA), CPA derivatives or prodrugs thereof
CN102822188A (zh) * 2010-03-26 2012-12-12 伊诺泰克制药公司 腺苷化合物及其用途
US20120058983A1 (en) 2010-09-02 2012-03-08 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Adenosine A1 agonists for the treatment of glaucoma and ocular hypertension
JP2012180346A (ja) * 2011-02-10 2012-09-20 Santen Pharmaceut Co Ltd 親水性薬物の薬物移行性を改善した水性組成物
AU2013211957B2 (en) 2012-01-26 2017-08-10 Inotek Pharmaceuticals Corporation Anhydrous polymorphs of (2R,3S,4R,5R)-5-(6-(cyclopentylamino)-9H-purin-9-yl)-3,4-dihydroxytetrahydrofuran-2-yl) } methyl nitrate and processes of preparation thereof
MX2015013234A (es) 2013-03-15 2016-04-15 Inotek Pharmaceuticals Corp Formulaciones oftalmicas.
WO2017137528A1 (en) 2016-02-12 2017-08-17 Charité - Universitätsmedizin Berlin Adenosine a1 receptor agonist for use in treatment of status epilepticus

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20060100169A1 (en) * 1999-02-01 2006-05-11 Rieger Jayson M Method to reduce an inflammatory response from arthritis
US20060287271A1 (en) * 2005-06-15 2006-12-21 Bar-Ilan University Dinucleoside poly(borano)phosphate derivatives and uses thereof

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7427606B2 (en) * 1999-02-01 2008-09-23 University Of Virginia Patent Foundation Method to reduce inflammatory response in transplanted tissue
US6322771B1 (en) * 1999-06-18 2001-11-27 University Of Virginia Patent Foundation Induction of pharmacological stress with adenosine receptor agonists
EP1434782A2 (en) * 2001-10-01 2004-07-07 University of Virginia Patent Foundation 2-propynyl adenosine analogs having a2a agonist activity and compositions thereof
JP5165242B2 (ja) * 2003-09-12 2013-03-21 アラーガン、インコーポレイテッド 疼痛およびα２アドレナリン受容体が関与する他の状態の処置のための方法および組成物
US20050058696A1 (en) * 2003-09-12 2005-03-17 Allergan, Inc. Methods and compositions for the treatment of pain and other alpha 2 adrenergic-mediated conditions
JP5046930B2 (ja) * 2004-08-02 2012-10-10 ユニバーシティ オブ バージニア パテント ファウンデーション Ａ２ａアゴニスト活性を有する修飾５’−リボース基を備えた２−プロピニルアデノシン類似体
WO2008133129A1 (ja) * 2007-04-16 2008-11-06 Santen Pharmaceutical Co., Ltd. アデノシンａ２ａ受容体アゴニストを有効成分として含有する緑内障治療剤

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20060100169A1 (en) * 1999-02-01 2006-05-11 Rieger Jayson M Method to reduce an inflammatory response from arthritis
US20060287271A1 (en) * 2005-06-15 2006-12-21 Bar-Ilan University Dinucleoside poly(borano)phosphate derivatives and uses thereof

Also Published As

Publication number Publication date
NZ580165A (en) 2012-07-27
JP2010524933A (ja) 2010-07-22
ZA200906989B (en) 2010-06-30
EP2134174A1 (en) 2009-12-23
MX2009011076A (es) 2010-01-20
UA100376C2 (en) 2012-12-25
AU2008241496A1 (en) 2008-10-30
WO2008130520A1 (en) 2008-10-30
IL201418A0 (en) 2010-06-16
CA2684866A1 (en) 2008-10-30
JP4923141B2 (ja) 2012-04-25
CN101677544A (zh) 2010-03-24
US20100093770A1 (en) 2010-04-15
KR20090128495A (ko) 2009-12-15
BRPI0809953A2 (pt) 2014-09-23
EA200901402A1 (ru) 2010-04-30
JP2008266143A (ja) 2008-11-06
EP2134174A4 (en) 2011-05-25
US20130109646A1 (en) 2013-05-02

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA015971B1 (ru) Терапевтическое средство против глаукомы, содержащее в качестве активного ингредиента производное аденозина
US8067406B2 (en) Preventive/remedy for retinal nerve diseases containing alkyl ether derivatives or salts thereof
RU2709542C2 (ru) Терапевтическое средство против дисфункции мейбомиевых желез
KR20090112673A (ko) 고안압증 치료용 이소소르비드 모노니트레이트 유도체
JP2010095550A (ja) キノリン誘導体
WO2022034909A1 (ja) セペタプロストを含有する医薬製剤
CN105814033A (zh) α,ω二取代二羟基环戊基化合物的固体形式及其制备和使用方法
JP2008285478A (ja) アデノシンａ２ａ受容体アゴニストを有効成分として含有する緑内障治療剤
JP2010150243A (ja) ピリジン−３−カルバルデヒドｏ−（ピペリジン−１−イル−プロピル）−オキシム誘導体を有効成分として含有する網脈絡膜変性疾患の治療剤
SK68599A3 (en) Guanidinylamino heterocycle compounds useful as alpha-2 adrenoceptor agonists
WO2023058673A1 (ja) 老視等の治療または予防に有用な含硫黄化合物
JP2012250949A (ja) アデノシン誘導体と炭酸脱水酵素阻害剤とβ受容体遮断薬の組合せ剤
JP2012250953A (ja) アデノシン誘導体とα２受容体作動薬の組合せ剤
JP2013107856A (ja) アデノシン誘導体を含有する炎症性眼疾患の治療又は予防剤
CN113710320A (zh) 硫辛酸前药
US20110319463A1 (en) Preventive or therapeutic agents for optic nerve disorders comprising 4,6-dichloro-1h-indole-2-carboxylic acid derivatives or salts thereof as active ingredients
JP2012250948A (ja) アデノシン誘導体と炭酸脱水酵素阻害剤の組合せ剤

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM RU