JP5046930B2 - A2aアゴニスト活性を有する修飾5’−リボース基を備えた2−プロピニルアデノシン類似体 - Google Patents
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Description
本出願は、2004年8月2日出願の、「A2A アゴニスト活性を有する修飾5'-リボース基を備えた2-プロピニルアデノシン類似体および組成物」という標題の米国仮特許出願第60/598018号(その内容全体を引用により本出願に含める)からの優先権を主張する。
本明細書に記載された発明は、国立科学財団により授与された助成金番号(RO1-HL37942)の下で政府支援に基づきなされたものである。米国政府は本発明に一部権利を有する。
炎症応答は身体から有害な作用因子を除去する目的をもつ。感染、アレルゲン、自己免疫刺激などの炎症応答、移植組織、有害化学物質および毒素、虚血/再灌流、低酸素症、機械的および熱的外傷に対する免疫応答などを引き起こしうる広範な病因による傷害が存在する。炎症は通常非常に狭い局所的反応であって、その反応が傷害性作用因子および損傷組織の排除、希釈による減弱、および隔離に役割を果たす。体の応答が標的の作用因子を除去する過程で、または外傷による傷害に応答する過程で、宿主組織に不適切な損傷をもたらす場合、それが疾患の作用因子となる。
本発明は、哺乳類組織における炎症活性の治療のための化合物およびそれらを用いる方法を含む。炎症組織活性は病理学的作用因子によるものであるか、あるいは、物理的、化学的または熱的外傷、または医療での外傷、例えば、臓器、組織または細胞移植、血管形成術 (PCTA)、虚血/再灌流後の炎症、または移植術によるものであり得る。本発明の化合物は、新規クラスの、置換シクロアルキルおよびヘテロ環 (複素環) 部分によってエチン-2-イル位にて置換された、2-アルキニルアデノシン 誘導体を含む。好ましくは、リボシド残基は、N-(シクロアルキル)カルボキシアミノ (「アミノカルボニル」) 部分 (「X」)または5-または6-員環複素環の置換により、5’-位にて修飾されている。したがって、本発明は、有効量の1以上の本発明の化合物を投与することによる、哺乳類、例えば、ヒト対象における炎症応答の阻害方法、および、該応答の影響を受けやすい組織の保護方法を提供する。
[式中、
Zは、CR3R4R5 またはNR4R5;
各R1は独立に、水素、ハロ、-ORa、-SRa、(C1-C8)アルキル、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、C3-8シクロアルキル、ヘテロ環、ヘテロ環(C1-C8)アルキレン-、アリール、アリール(C1-C8)アルキレン-、ヘテロアリール、ヘテロアリール(C1-C8)アルキレン-、-CO2Ra、RaC(=O)O-、RaC(=O)-、-OCO2Ra、RaRbNC(=O)O-、RbOC(=O)N(Ra)-、RaRbN-、RaRbNC(=O)-、RaC(=O)N(Rb)-、RaRbNC(=O)N(Rb)-、RaRbNC(=S)N(Rb)-、-OPO3Ra、RaOC(=S)-、RaC(=S)-、-SSRa、RaS(=O)-、RaS(=O)2-、-N=NRa、または-OPO2Ra;
各R2 は独立に、 水素、ハロ、(C1-C8)アルキル、(C3-C8)シクロアルキル、ヘテロ環、ヘテロ環(C1-C8)アルキレン-、アリール、アリール(C1-C8)アルキレン-、ヘテロアリール、またはヘテロアリール(C1-C8)アルキレン-; あるいは、
R1およびR2 およびそれらが結合している原子は、 C=O、C=SまたはC=NRc、
ここでR4およびR5を含む各環は1〜14のR6 基により置換されている;
ここで各R6 は独立に、 水素、ハロ、-ORa、-SRa、(C1-C8)アルキル、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、(C1-C8)シクロアルキル、(C1-C8)シクロアルキル(C1-C8)アルキレン -、(C6-C12)ビシクロアルキル、ヘテロ環またはヘテロ環 (C1-C8)アルキレン-、アリール、アリール (C1-C8)アルキレン-、ヘテロアリール、ヘテロアリール(C1-C8)アルキレン-、-CO2Ra、RaC(=O)O-、RaC(=O)-、-OCO2Ra、RaRbNC(=O)O-、RbOC(=O)N(Ra)-、RaRbN-、RaRbNC(=O)-、RaC(=O)N(Rb)-、RaRbNC(=O)N(Rb)-、RaRbNC(=S)N(Rb)-、-OPO3Ra、RaOC(=S)-、RaC(=S)-、-SSRa、RaS(=O) -、-NNRa、-OPO2Ra、あるいは2つのR6 基およびそれらが結合している原子は、 C=O、またはC=S; あるいは2つのR6 基はそれらが結合している1または複数の原子と共に、炭素環または、1〜6の炭素原子および非ペルオキシドオキシ (-O-)、チオ(-S-)、スルフィニル(-SO-)、スルフォニル(-S(O)2-)、ホスフィン (-OP(O)2- 、またはアミン(-NRa-) から選択される1、2、3、または4のヘテロ原子を環中に含む複素環を形成していてもよい;
R3 は、水素、ハロ、-ORa、-SRa、(C1-C8)アルキル、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、(C3-C8)シクロアルキル、(C1-C8)シクロアルキル(C1-C8)アルキレン-、ヘテロ環、ヘテロ環(C1-C8)アルキレン-、アリール、アリール(C1-C8)アルキレン-、ヘテロアリール、ヘテロアリール(C1-C8)アルキレン-、-CO2Ra、RaC(=O)O-、RaC(=O)-、-OCO2Ra、RaRbNC(=O)O-、RbOC(=O)N(Ra)-、RaRbN-、RaRbNC(=O)-、RaC(=O)N(Rb)-、RaRbNC(=O)N(Rb)-、RaRbNC(=S)N(Rb)-、-OPO3Ra、RaOC(=S)-、RaC(=S)-、-SSRa、RaS(=O)-、RaS(=O)2-、-NNRa、-OPO2Ra; あるいはCR4R5 から形成される環がアリールまたはヘテロアリール あるいは部分的に不飽和である場合、R3 は存在しなくてもよい;
各R7 は独立に、 水素、(C1-C8)アルキル、(C3-C8)シクロアルキル、(C1-C8)シクロアルキル(C1-C8)アルキレン-、ヘテロ環、ヘテロ環 (C1-C8)アルキレン-、アリール、アリール(C1-C8)アルキレン、ヘテロアリールまたはヘテロアリール(C1-C8)アルキレン-;
Xは、-CH2ORe、-CO2Re、-CH2OC(O)Re、-C(O)NReRf、-CH2SRe、-C(S)ORe、-CH2OC(S)ReまたはC(S)NReRf -CH2N(Re)(Rf)、あるいは下記式を有する基;
各R8 は独立に、 水素、(C1-C8)アルキル、(C1-C8)アルケニル、(C3-C8)シクロアルキル、(C1-C8)アルキル(C3-C8)シクロアルキル、(C3-C8)シクロアルケニル、(C1-C8)アルキル(C3-C8)シクロアルケニル、アリール、アリール(C1-C8)アルキレン、ヘテロアリールまたはヘテロアリール(C1-C8)アルキレン-; ここでR8のアルキルまたはアルケニル基はいずれも-O-、-S-、または-N(Ra)-により分断されていてもよい;
Reは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル;
Rfは、水素、(C1-C8)アルキル、または1-3の(C1-C8)アルコキシ、(C3-C8)シクロアルキル、(C1-C8)アルキルチオ、アミノ酸、アリール、アリール(C1-C8)アルキレン、ヘテロアリールもしくはヘテロアリール(C1-C8)アルキレンで置換された(C 1 -C 8 )アルキル; そして、
ここで、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロ環、アリールまたはヘテロアリール、R1、R2、R3、R6、R7およびR8基はいずれも以下からなる群から選択される1以上 (例えば、1、2、3、または4) の置換基により炭素上で置換されていてもよい:ハロ、-ORa、-SRa、(C1-C8)アルキル、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、(C3-C8)シクロアルキル、(C6-C12)ビシクロアルキル、ヘテロ環またはヘテロ環(C1-C8)アルキレン-、アリール、アリールオキシ、アリール (C1-C8)アルキレン-、ヘテロアリール、ヘテロアリール(C1-C8)アルキレン-、-CO2Ra、RaC(=O)O-、RaC(=O)-、-OCO2Ra、RaRbNC(=O)O-、RbOC(=O)N(Ra)-、RaRbN-、RaRbNC(=O)-、RaC(=O)N(Rb)-、RaRbNC(=O)N(Rb)-、RaRbNC(=S)N(Rb)-、-OPO3Ra、RaOC(=S)-、RaC(=S)-、-SSRa、RaS(=O)p-、RaRbN-S(O)p-、N=NRa、および-OPO2Ra;
ここで(C1-C8)アルキル、(C3-C8)シクロアルキル、(C6-C12)ビシクロアルキル、(C1-C8)アルコキシ、(C1-C8)アルカノイル、(C1-C8)アルキレン、またはヘテロ環はいずれも部分的に不飽和であってもよい;
RaおよびRb はそれぞれ独立に、水素、(C1-C18)アルキル、または1-3の(C1-C18)アルコキシ、(C3-C8)シクロアルキル、(C1-C18)アルキルチオ、アミノ酸、アリール、アリール(C1-C18)アルキレン、ヘテロアリールもしくはヘテロアリール(C1-C18)アルキレンで置換された(C 1 -C 18 )アルキル;あるいは RaおよびRbは、それらが結合している窒素と共に、ピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、またはチオモルホリノ環を形成する;そして、
Rcは、水素または(C1-C6)アルキル;
mは、0、1、2、3、4、5、6、7、または8; iは、1、または2; 各jは独立に、1、または2;および各pは独立に、0、1、または2]。
[式中:
Zは、CR3R4R5 またはNR4R5;
各R1 は独立に、 水素、ハロ、-ORa、-SRa、(C1-C8)アルキル、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、C3-8シクロアルキル、ヘテロ環、ヘテロ環(C1-C8)アルキレン-、アリール、アリール(C1-C8)アルキレン-、ヘテロアリール、ヘテロアリール(C1-C8)アルキレン-、-CO2Ra、RaC(=O)O-、RaC(=O)-、-OCO2Ra、RaRbNC(=O)O-、RbOC(=O)N(Ra)-、RaRbN-、RaRbNC(=O)-、RaC(=O)N(Rb)-、RaRbNC(=O)N(Rb)-、RaRbNC(=S)N(Rb)-、-OPO3Ra、RaOC(=S)-、RaC(=S)-、-SSRa、RaS(=O)-、RaS(=O)2-、-N=NRa、または-OPO2Ra;
各R2は独立に、水素、ハロ、(C1-C8)アルキル、(C3-C8)シクロアルキル、ヘテロ環、ヘテロ環(C1-C8)アルキレン-、アリール、アリール(C1-C8)アルキレン-、ヘテロアリールまたはヘテロアリール(C1-C8)アルキレン-;あるいは、
R1およびR2 およびそれらが結合している原子は、C=O、C=SまたはC=NRc、
ここで、R4およびR5を含む各環は1〜14のR6 基により置換されている;
ここで各R6 は独立に、水素、ハロ、-ORa、-SRa、(C1-C8)アルキル、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、(C1-C8)シクロアルキル、(C1-C8)シクロアルキル(C1-C8)アルキレン-、(C6-C12)ビシクロアルキル、ヘテロ環またはヘテロ環 (C1-C8)アルキレン-、アリール、アリール (C1-C8)アルキレン-、ヘテロアリール、ヘテロアリール(C1-C8)アルキレン-、-CO2Ra、RaC(=O)O-、RaC(=O)-、-OCO2Ra、RaRbNC(=O)O-、RbOC(=O)N(Ra)-、RaRbN-、RaRbNC(=O)-、RaC(=O)N(Rb)-、RaRbNC(=O)N(Rb)-、RaRbNC(=S)N(Rb)-、-OPO3Ra、RaOC(=S)-、RaC(=S)-、-SSRa、RaS(=O)-、-NNRa、-OPO2Ra、あるいは2つのR6 基およびそれらが結合している原子は、 C=O、またはC=S; あるいは2つのR6 基 はそれらが結合している1または複数の原子と共に、炭素環または、1〜6の炭素原子および非ペルオキシドオキシ (-O-)、チオ(-S-)、スルフィニル(-SO-)、スルフォニル(-S(O)2-)、ホスフィン (-OP(O)2-、またはアミン(-NRa-) から選択される1、2、3、または4のヘテロ原子を環中に含む複素環を形成していてもよい;
R3 は、水素、ハロ、-ORa、-SRa、(C1-C8)アルキル、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、(C3-C8)シクロアルキル、(C1-C8)シクロアルキル(C1-C8)アルキレン-、ヘテロ環、ヘテロ環(C1-C8)アルキレン-、アリール、アリール(C1-C8)アルキレン-、ヘテロアリール、ヘテロアリール(C1-C8)アルキレン-、-CO2Ra、RaC(=O)O-、RaC(=O)-、-OCO2Ra、RaRbNC(=O)O-、RbOC(=O)N(Ra)-、RaRbN-、RaRbNC(=O)-、RaC(=O)N(Rb)-、RaRbNC(=O)N(Rb)-、RaRbNC(=S)N(Rb)-、-OPO3Ra、RaOC(=S)-、RaC(=S)-、-SSRa、RaS(=O)-、RaS(=O)2-、-NNRa、-OPO2Ra; あるいはCR4R5 から形成される環がアリールまたはヘテロアリールあるいは部分的に不飽和である場合、R3 は存在しなくてもよい;
各R7 は独立に、 水素、(C1-C8)アルキル、(C3-C8)シクロアルキル、(C1-C8)シクロアルキル(C1-C8)アルキレン-、ヘテロ環、ヘテロ環 (C1-C8)アルキレン-、アリール、アリール(C1-C8)アルキレン、ヘテロアリールまたはヘテロアリール(C1-C8)アルキレン-;
Xは、-CH2ORe、-CO2Re、-CH2OC(O)Re、-C(O)NReRf、-CH2SRe、-C(S)ORe、-CH2OC(S)ReまたはC(S)NReRf、-CH2N(Re)(Rf)、または下記式を有する基:
各R8 は独立に、 水素、(C1-C8)アルキル、(C1-C8)アルケニル、(C3-C8)シクロアルキル、(C1-C8)アルキル(C3-C8)シクロアルキル、(C3-C8)シクロアルケニル、(C1-C8)アルキル(C3-C8)シクロアルケニル、アリール、アリール(C1-C8)アルキレン、ヘテロアリールまたはヘテロアリール(C1-C8)アルキレン-; ここでR8のアルキルまたはアルケニル基はいずれも-O-、-S-、または-N(Ra) -により分断されていてもよい ;
Reは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル;
Rfは、水素、(C1-C8)アルキル、または1-3の(C1-C8)アルコキシ、(C3-C8)シクロアルキル、(C1-C8)アルキルチオ、アミノ酸、アリール、アリール(C1-C8)アルキレン、ヘテロアリールもしくはヘテロアリール(C1-C8)アルキレンで置換された(C 1 -C 8 )アルキル; そして、
ここで、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロ環、アリールまたはヘテロアリール、R1、R2、R3、R6、R7およびR8基はいずれも炭素上で1以上 (例えば、1、2、3、または4) の以下からなる群から選択される置換基により置換されていてもよい:ハロ、-ORa、-SRa、(C1-C8)アルキル、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、(C3-C8)シクロアルキル、(C6-C12)ビシクロアルキル、ヘテロ環またはヘテロ環(C1-C8)アルキレン-、アリール、アリールオキシ、アリール (C1-C8)アルキレン-、ヘテロアリール、ヘテロアリール(C1-C8)アルキレン-、-CO2Ra、RaC(=O)O-、RaC(=O)-、-OCO2Ra、RaRbNC(=O)O-、RbOC(=O)N(Ra)-、RaRbN-、RaRbNC(=O)-、RaC(=O)N(Rb)-、RaRbNC(=O)N(Rb)-、RaRbNC(=S)N(Rb)-、-OPO3Ra、RaOC(=S)-、RaC(=S)-、-SSRa、RaS(=O)p-、RaRbN-S(O)p- 、N=NRa、および-OPO2Ra;
ここで(C1-C8)アルキル、(C3-C8)シクロアルキル、(C6-C12)ビシクロアルキル、(C1-C8)アルコキシ、(C1-C8)アルカノイル、(C1-C8)アルキレン、またはヘテロ環はいずれも、部分的に不飽和であってもよい;
RaおよびRb はそれぞれ独立に、水素、(C1-C8)アルキル、または1-3の(C1-C8)アルコキシ、(C3-C8)シクロアルキル、(C1-C8)アルキルチオ、アミノ酸、アリール、アリール(C1-C8)アルキレン、ヘテロアリールもしくはヘテロアリール(C1-C8)アルキレンで置換された(C 1 -C 8 )アルキル;または、RaおよびRbは、それらが結合している窒素と共に、ピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、またはチオモルホリノ環を形成する;そして、
Rc は、水素または(C1-C6)アルキル;
mは、0、1、2、3、4、5、6、7、または8; iは、1、または2;各j は独立に、1、または2;そして各p は独立に、0、1、または2]。
全身性中毒または炎症性ショックは、しばしば感染症ショック; 菌血症ショック; 内毒素ショック; 敗血症ショック;または ワームショックと称される。
特に断りのない限り、以下の定義を用いる。ハロは、フルオロ、クロロ、ブロモ、またはヨードである。アルキル、アルコキシ、アラルキル、アルキルアリール等は、直鎖状および分枝状の両方のアルキル基を示す;しかし個々のラジカル、例えば、「プロピル」に対する言及は、直鎖状ラジカルのみを含み、分枝状異性体、例えば、「イソプロピル」は別に言及する。アリールには、フェニルラジカルまたは、少なくとも1つの環が芳香族である約9〜10の環原子を有するオルト縮合 二環式炭素環ラジカルが含まれる。ヘテロアリールは、炭素およびそれぞれ非ペルオキシド酸素、硫黄、およびN(X)からなる群から選択される4つのヘテロ原子の1つからなる5または6の環原子を含む単環式芳香環の環炭素を介して結合したラジカル、ここでXは非存在即ちH、O、(C1-C4)アルキル、フェニルまたはベンジル、ならびに、約 8〜10のそれらに由来する環原子のオルト縮合 二環式 ヘテロ環のラジカル、特に、ベンズ誘導体または、プロピレン、トリメチレン、またはテトラメチレンジラジカルのそれに対する縮合に由来するものを含む。
(a)自己免疫刺激(自己免疫疾患)、例えば、紅斑性狼瘡、多発性硬化症、子宮内膜症による不妊症、I型糖尿病(膵島破壊からの糖尿病および下腿潰瘍など糖尿病の炎症性帰結を含む)、クローン病、潰瘍性大腸炎、炎症性腸疾患、骨粗しょう症およびリウマチ様関節炎;
(b)喘息、枯草熱、鼻炎、ツタウルシ(poison ivy)、春季結膜炎およびその他の好酸球介在症状などのアレルギー性疾患;
(c)乾癬、接触性皮膚炎、湿疹、感染性皮膚潰瘍、開放創の治癒、蜂織炎などの皮膚疾患;
(d)敗血症、感染症ショック、脳炎、感染性関節炎、内毒素ショック、グラム陰性ショック、ヤリッシュ−ヘルクスハイマー反応、炭疽、ペスト、野兎病、エボラ、帯状疱疹、毒素ショック、脳性マラリア、細菌性髄膜炎、急性呼吸促迫症候群 (ARDS)、慢性閉塞性肺疾患 (COPD)、ライム病、HIV感染症、(TNFα−増強HIV増殖、逆転写酵素阻害活性のTNFα阻害)などの感染性疾患;
(e)せきそう病:癌およびHIVの二次的悪液質;
(f)移植片拒絶反応を伴う臓器、組織または細胞の移植(例えば、骨髄、角膜、腎臓、肺、肝臓、心臓、皮膚、膵島)、移植片対宿主反応;
(g)薬物療法による有害作用、例えば、アンホテリシンB処置による有害作用、免疫抑制処置(例えば、インターロイキン−2処置)による有害作用、OKT3処置、対比色素、抗生物質による有害作用、GM-CSF処置による有害作用、シクロスポリン処置による有害作用、およびアミノグリコシド処置による有害作用、免疫抑制に起因する口内炎と粘膜炎;
(h)心血管系病態、例えば、炎症応答に誘発されるかまたは悪化する循環系疾患、例えば、虚血、アテローム性動脈硬化、末梢血管疾患、血管形成術後の再狭窄、炎症性大動脈瘤、脈管炎、発作、脊髄損傷、うっ血性心不全、出血性ショック、虚血/再灌流傷害、くも膜下出血後の血管痙攣、脳血管事故後の血管痙攣、胸膜炎、心膜炎、および糖尿病の心臓血管系合併症;
(i)腹膜透析による心膜炎を伴う透析;
(j)痛風;および
(k)やけど、酸、アルカリなどによる化学的または熱的外傷。
本明細書において使用する場合、「(C2-C6)アルキニル」という語は、エチニル、1-プロピニル、2-プロピニル、1-ブチニル、2-ブチニル、3-ブチニル、1-ペンチニル、2-ペンチニル、3-ペンチニル、4-ペンチニル、1-ヘキセニル、2-ヘキセニル、3-ヘキセニル、4-ヘキセニル、5-ヘキセニル等であり得る。
Xの別の具体的な意味は、
Xの別の具体的な意味は、
である。
R8の具体的な意味は、メチル、エチル、イソプロピル、イソプロペニル、-CH=CH2、CH2OH、プロピル、-CH2-CH=CH2、-CH=CH-CH3、シクロプロピル、シクロプロペニル、シクロプロピルメチル、シクロプロペニルメチル、シクロブチル、シクロブテニル、- (CH2)Y(CH2)nH、-(CH2)nCOOCH3、-(CH2)nCO(CH2)nH、ここでYは、O、S、N(CH2)nである。
R8のさらなる具体的な意味は、メチル、エチル、シクロプロピルである。
-C(R3)R4R5 を含む環の具体的な意味は、2-メチルシクロヘキサン、2,2-ジメチルシクロヘキサン、2-フェニルシクロヘキサン、2-エチルシクロヘキサン、2,2-ジエチルシクロヘキサン、2-tert-ブチルシクロヘキサン、3-メチルシクロヘキサン、3,3-ジメチルシクロヘキサン、4-メチルシクロヘキサン、4-エチルシクロヘキサン、4-フェニルシクロヘキサン、4-tert-ブチルシクロヘキサン、4-カルボキシメチルシクロヘキサン、4-カルボキシエチルシクロヘキサン、3,3,5,5-テトラメチルシクロヘキサン、2,4-ジメチルシクロペンタン、4-シクロヘキサンカルボン酸、4-シクロヘキサンカルボン酸エステル、または4-メチルオキシアルカノイル-シクロヘキサンである。
式(IA)において、 nは、0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、または18である。別の群の具体的な化合物において、nは、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、または18である。
本発明のさらなる化合物は以下の 表 1に示す:
表 1
2-Aas:2-アルキニルアデノシン;
125I-ABA:N6- (4-アミノ-3-125ヨード-ベンジル)アデノシン
APCI:大気圧化学的イオン化
ATL146e:4-{3- [6-アミノ-9- (5-エチルカルバモイル-3,4-ジヒドロキシテトラヒドロ-フラン-2-イル)-9H-プリン-2-イル]-プロプ-2-イニル}シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル;
CCPA:2-クロロ-N6-シクロペンチルアデノシン;
CGS21680:2- [4- (2-カルボキシエチル)フェネチルアミノ] -5'-N-エチルカルボキサミドアデノシン;
Cl-IB-MECA:N6-3-ヨード-2-クロロベンジルアデノシン-5' -N-メチルウロンアミド;
CPA :N6-シクロペンチルアデノシン
DMF:ジメチルホルムアミド
DMSO:ジメチルスルホキシド
DMSO-d6:重水素化ジメチルスルホキシド
EtOAc:酢酸エチル
eq:当量
GPCR :G タンパク質共役受容体; hA2AAR、組換え ヒト A2A アデノシン 受容体;
IADO:2-ヨードアデノシン
125I-APE:2-[2- (4-アミノ-3 [125I]ヨードフェニル)エチルアミノ]アデノシン;
NECA:5'-N-エチルカルボキサミドアデノシン;
IB-MECA:N6-3-ヨードベンジルアデノシン-5' -N-メチルウロンアミド;
2-ヨードアデノシン:5- (6-アミノ-2-ヨード-プリン-9-イル) -3,4-ジヒドロキシテトラヒドロ-フラン-2カルボン酸エチルアミド
HPLC:高速液体クロマトグラフィー
HRMS:高分解能質量分析
125I-ZM241385:125I-4- (2- [7-アミノ-2- [2-フリル][1,2,4]トリアゾロ[2,3-a][1,3,5] -トリアジン-5-イル-アミノ]エチル)フェノール;
INECA:2-ヨード-N-エチルカルボキサミドアデノシン
LC/MS:液体クロマトグラフィー/質量分析
m.p.:融点
MHz:メガヘルツ
MRS1220:N- (9-クロロ-2-フラン-2-イル- [1,2,4]トリアゾロ[1,5-c] -キナゾリン- 5-イル)-2-フェニルアセトアミド;
MS:質量分析
NECA:N-エチルカルボキサミドアデノシン
NMR:核磁気共鳴
RP-HPLC:逆相高速液体クロマトグラフィー
TBAF:テトラブチルアンモニウムフルオリド
TBS:tert-ブチルジメチルシリル
TBDMSCl:tert-ブチルジメチルシリルクロリド
TEA:トリエチルアミン
TFA:トリフルオロ酢酸
THF:テトラヒドロフラン
TLC:薄層クロマトグラフィー
p-TSOH:パラ-トルエンスルホン酸
XAC:8- (4- ((2-アミノエチル)アミノカルボニル-メチルオキシ)フェニル) -1-3-ジプロピルキサンチン;
アルキン前駆体の一般的合成経路
また、ヒトにおける冠状動脈の血管拡張能 (予備能) を評価するための冠状動脈血流速度を測定する手段と組み合わせた、冠状動脈充血性物質としての式(I)の化合物の使用を含む方法も提供され、ここで、冠状動脈血流速度は以下のいくつかの技術のいずれかによって測定される:例えば、ドップラー血流カテーテルまたはデジタル・サブトラクション血管撮影法。
融点はすべてトマス・フーバー(Thomas Hoover)キャピラリー融点測定装置により測定し、未補正である。核磁気共鳴スペクトルはプロトンについて(1H NMR)300 MHz GE分光光度計にて記録した。化学シフト値はテトラメチルシランを基準としてppm(parts per million)で表わす。データの記録は、s=シングレット、d=ダブレット、t=トリプレット、q=カルテット、およびm=マルチプレットとする。質量分析はフィンニガン(Finnigan) LcQクラッシックにて測定した。高分解能質量分析(HRMS)データはネブラスカ質量分析センターが提供した。分析用HPLCはウオーターズ・シンメトリーC8(2.1×150mm)カラムによるウオーターズ2690セパレーション・モジュール上、室温にて実施した。化合物は0.5%酢酸含有70:30アセトニトリル:水により200μl/分で溶出し、ウオーターズ486チューナブル・デテクターにより214nmでUV検出した。分取HPLCは島津ディスカバリーHPLCでShim-pack VP-ODS C18(20x100mm)カラムにより室温で操作実施した。化合物は20〜80%水(0.1%TFA)/メタノール勾配により15分にわたり30ml/分で溶出し、SPD10A VPチューナブル・デテクターにより214 nmでUV検出した。ここで提示した最終化合物はすべてHPLCにより98%を超える純度であると判定した。フラッシュ・クロマトグラフィーはシリシル(Silicyle)60Aゲル(230−400メッシュ)上、またはRTサイエンティフィック、マンチェスターNHの再使用可能クロマトグラフィーカラムとシステムを使用して実施した。分析用薄層クロマトグラフィーはメルク・キーゼルゲル60F254アルミナシート上で実施した。分取薄層クロマトグラフィーはシリカゲルによる1000ミクロンのアナルテック・ユニプレート(Analtech Uniplate)上で実施した。反応はすべて特に断りのない限り、火炎乾燥ガラス器具中、窒素気流下に行った。
1H NMR (CDCl3) δ 3.46 (d、J = 6.2 Hz、2 H)、3.39 (d、J = 6.2 Hz、2 H)、1.95 -1.72 (m、4 H)、1.65 (m1 H)、1.40 (m1 H)、1.03 - 0.89 (m、4 H)、0.88 (s、9 H)、0.04 (s、6 H); 13C NMR (CDCl3) δ 69.2、69.1、41.2、41.1、29.5、26.5、18.9、-4.8;
APCI m/z (rel 強度) 259 (MH+、100)
1H NMR (CDCl3) δ 7.78 (d、J = 7.7、2 H)、7.33 (d、J = 7.7 Hz、2 H)、3,81 (d、J = 6.2 Hz、2H)、3.37 (d、J = 6.2、2 H)、2.44 (s、3 H)、1.95 1.72 (m、4 H)、1.65 (m1 H)、1.40 (m、1H)、1.03 - 0.89 (m、4 H)、0.88 (s、9 H)、0.04 (s、6 H);
13C NMR (CDCl3) δ 145.1、133.7、130.3、128.4、75.8、68.9、40.7、38.0、29.1、26.5、22.1、18.9、-4.9;
APCI m/z (rel 強度) 413 (MH+、100)
1H NMR (CDCl3) δ 3.45 (d、J = 6.2、2 H)、2.10 (d、J = 6.2、2 H)、1.9 (s、1 H)、1.94 - 1.69 (m、4 H)、1.52- 1.34 (m、2H)、1.16 - 0.83 (m、4 H);
13C NMR (CDCl3) δ 83.8、69.5、69.0、40.8、37.7、32.3、29.7、26.5
1H NMR (CDCl3) δ3.87 (d、J = 6.2 Hz、2 H)、206 (d、J = 4.3 Hz、2 H)、203 (s、3 H)、1.98 - 1.93 (m、1H)、1.92- 1.83 (m、2H)、1.83 - 1.74 (m、2H)、1.63 - 1.36 (m、2H)、1.12-0.90 (m、4 H);
13C NMR (CDCl3) δ 171.7、83.7、69.9、69.6、37.4、37.3、32.1、29.7、26.5、21.4;
APCI m/z (rel 強度) 195 (M+、30)、153 (M+、70)、135 (M+、100)
1H NMR (CDCl3) δ 2.30 -2.23 (m、1H)、2.17 - 2.11 (m、2H)、2.07-2.03 (m、2H)、1.97 - 1.91 (m、3H)、1.51-1.39 (m、3 H)、1.13 -1.01 (m、2H);
13C NMR (CDCl3) δ 182.5、83.8、69.6、40.7、37.7、32.3、29.6、26.5;
APCI m/z (rel 強度) 165 (M-、100)
1H NMR (CDCl3) δ 3.60 (s、3H)、2.25 - 2.13 (m、1H)、208 - 1.94 (m、3 H)、1.95 - 1.90 (m、2H)、1.49 - 1.31 (m、3 H)、1.10 - 0.93 (m、2H);
13C NMR (CDCl3) δ 176.7、83.3、69.8、51.9、43.4、36.7、31.9、29.2、26.3;
APCI m/z (rel 強度) 181 (MH+、100)
1H NMR (CDCl3) δ 0.98-1.07、1.40-1.52、1.57-1.70、1.78-1.93 (4 x m、10H、シクロヘキシル)、1.96 (t、1H、アセチレン)、2.10 (dd、2H、-C6H10CH2CCH)、3.78 (s、3H、-OCH3)、3.96 (d、-C6H10CH2O-)
1H NMR (CDCl3) δ 0.95 (d、4H、-OCH2CH(CH3)2)、0.98-1.09、1.40-1.51、1.57-1.70、1.78-1.93 (4 x m、10H、シクロヘキシル)、1.94-2.04 (m、1H、-OCH2CH(CH3)2)、1.96 (t、1H、アセチレン)、2.10 (dd、2H、-C6H10CH2CCH)、3.91、3.95 (2 x d、4H、-OCH2CH(CH3)2、-C6H10CH2O-)
1H NMR (CDCl3) δ 0.97-1.08、1.40 -1.49、1.55-1.69、1.77-1.93 (4 x m、10H、シクロヘキシル)、1.96 (t、1H、アセチレン)、2.10 (dd、2H、-C6H10CH2CCH)、3.98 (d、-C6H10CH2O-)、5.15 (s、2H、-OCH2Ph)、7.33-7.40 (m、5H、Ar)
10%ウシ胎児血清、2.5μg/mlアンホテリシンBおよび50μg/mlゲンタマイシンを補足したグレース培地中、Sf9細胞を50%N2/50%O2気流内で培養した。ウイルス感染は2.5×106細胞/mlの密度で行い、それぞれ用いたウイルスにつき2回感染させた。感染細胞は感染の3日後に採集し、昆虫PBS(PBS pH6.3)で2回洗浄した。次いで、細胞を溶解バッファー(20mM-HEPES pH7.5、150mM-NaCl、3mM-MgCl2、1mM-β−メルカプトエタノール(BME)、5μg/mlロイペプチン、5μg/mlペプスタチンA、1μg/mlアプロチニン、および0.1mM−PMSF)に再懸濁し、−80℃での保存のためにスナップ凍結した。細胞を氷上で解凍し、溶解バッファーにて総容量30mlとし、N2キャビテーション(600psi、20分間)によりバーストさせた。低速遠心分離を行って未溶解細胞を除去し(1000×g、10分間)、次いで高速遠心分離(17,000×g、30分間)を行った。最終遠沈からのペレットを、20mM-HEPES(pH8)、100mM-NaCl、1%グリセロール、2μg/mlロイペプチン、2μg/mlペプスタチンA、2μg/mlアプロチニン、0.1mM−PMSFおよび10μM-GDP含有のバッファー中に、小型ガラスホモジェナイザーによりホモゲナイズし、26ゲージ針を通過させた。膜を分割し、液体N2中でスナップ凍結し、−80℃に保存した。ヒトA1AR (CHO K1 細胞)またはA3 AR (HEK 293 細胞)を安定に発現する細胞からの膜を記載(Robeva et al., 1996)どおりに調製した。
2- ロリプラム有りでの実施例 7に記載のヒト 好中球 実験
A.材料
5個好中球当たり<1個の血小板と<50 pg/mlのエンドトキシン(カブトガニアメーバ様細胞溶解物アッセイ)含有の精製好中球(好中球が約98%であり、その>95%がトリパンブルー排除により生存し得る)は、1工程フィコール−ハイパック分離手法により、正常ヘパリン処置(10 U/ml)静脈血から入手した(A. Ferrante et al., J. Immunol. Meth., 36, 109 (1980))。
ルミノール増感化学発光(好中球酸化活性の測定法)は、リソソームの顆粒酵素ミエロペルオキシダーゼのスーパーオキシド産生と動態化の両方に依存する。光は活性化した好中球が生成する不安定な高エネルギー酸素種から放出される。精製した好中球(5〜10×105/ml)は、0.1%ヒト血清アルブミン含有ハンクス平衡塩溶液(1ml)中、被験A2Aアゴニストと共に、ロリプラムの存在下または不存在下、また腫瘍壊死因子アルファ(1U/ml)の存在下または不存在下に、37℃で30分間、振盪水浴中でインキュベートした。次いで、ルミノール(1×10−4M)増感f−met−leu−phe(1 mcM)刺激化学発光をクロノログ(Chronolog)(登録商標)フォトメータ(クロノ−ログ・コープ(Crono-log Corp.)、ヘイバータウン、ペンシルベニア)により、37℃、2〜4分間で読み取った。化学発光は、腫瘍壊死因子アルファ存在下のサンプルに比較して、またアゴニストまたはロリプラム不存在下のサンプルと比較して、相対的ピーク発光(=曲線の高さ)として記録する。
Claims (43)
- 式(I)を有する化合物またはその医薬上許容される塩:
[式中:
Zは、CR3R4R5 またはNR4R5;
各R1 は独立に、水素、ハロ、-ORa、-SRa、(C1-C8)アルキル、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、C3-8シクロアルキル、ヘテロ環、ヘテロ環(C1-C8)アルキレン-、アリール、アリール(C1-C8)アルキレン-、ヘテロアリール、ヘテロアリール(C1-C8)アルキレン-、-CO2Ra、RaC(=O)O-、RaC(=O)-、-OCO2Ra、RaRbNC(=O)O-、RbOC(=O)N(Ra)-、RaRbN-、RaRbNC(=O)-、RaC(=O)N(Rb)-、RaRbNC(=O)N(Rb)-、RaRbNC(=S)N(Rb)-、-OPO3Ra、RaOC(=S)-、RaC(=S)-、-SSRa、RaS(=O)-、RaS(=O)2-、-N=NRa、または-OPO2Ra;
各R2 は独立に、水素、ハロ、(C1-C8)アルキル、(C3-C8)シクロアルキル、ヘテロ環、ヘテロ環(C1-C8)アルキレン-、アリール、アリール(C1-C8)アルキレン-、ヘテロアリールまたはヘテロアリール(C1-C8)アルキレン-;あるいは、
R1およびR2 およびそれらが結合している原子は、 C=O、C=SまたはC=NRc、
R4およびR5 はそれらが結合している原子と共に、環中に非ペルオキシドオキシ(-O-)、チオ(-S-)、スルフィニル(-SO-)、スルフォニル(-S(O)2-)またはアミン(-NRa-)から選択される1、2、3、または4のヘテロ原子を含んでいてもよい3、4、5、6、7、8、9または10の環原子を有する、飽和または部分的に不飽和の環、または芳香環を形成する;
ここでR4およびR5を含む各環は1〜14のR6 基により置換されている; ここで各R6 は独立に、水素、ハロ、-ORa、-SRa、(C1-C8)アルキル、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、(C1-C8)シクロアルキル、(C1-C8)シクロアルキル(C1-C8)アルキレン-、(C6-C12)ビシクロアルキル、ヘテロ環またはヘテロ環 (C1-C8)アルキレン-、アリール、アリール(C1-C8)アルキレン-、ヘテロアリール、ヘテロアリール(C1-C8)アルキレン-、-CO2Ra、RaC(=O)O-、RaC(=O)-、-OCO2Ra、RaRbNC(=O)O-、RbOC(=O)N(Ra)-、RaRbN-、RaRbNC(=O)-、RaC(=O)N(Rb)-、RaRbNC(=O)N(Rb)-、RaRbNC(=S)N(Rb)-、-OPO3Ra、RaOC(=S)-、RaC(=S)-、-SSRa、RaS(=O)-、-NNRa、-OPO2Ra、あるいは2つのR6 基 およびそれらが結合している原子は、 C=O、またはC=S; あるいは2つのR6 基 はそれらが結合している1または複数の原子と共に、炭素環または環中に1〜6の炭素原子および 1、2、3、または4の非ペルオキシドオキシ(-O-)、チオ(-S-)、スルフィニル(-SO-)、スルフォニル(-S(O)2-)、ホスフィン (-OP(O)2-)、またはアミン(-NRa-)から選択されるヘテロ原子を含む複素環を形成していてもよい;
R3 は、水素、ハロ、-ORa、-SRa、(C1-C8)アルキル、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、(C3-C8)シクロアルキル、(C1-C8)シクロアルキル(C1-C8)アルキレン-、ヘテロ環、ヘテロ環(C1-C8)アルキレン-、アリール、アリール(C1-C8)アルキレン-、ヘテロアリール、ヘテロアリール(C1-C8)アルキレン-、-CO2Ra、RaC(=O)O-、RaC(=O)-、-OCO2Ra、RaRbNC(=O)O-、RbOC(=O)N(Ra)-、RaRbN-、RaRbNC(=O)-、RaC(=O)N(Rb)-、RaRbNC(=O)N(Rb)-、RaRbNC(=S)N(Rb)-、-OPO3Ra、RaOC(=S)-、RaC(=S)-、-SSRa、RaS(=O)-、RaS(=O)2-、-NNRa、-OPO2Ra; あるいはCR4R5 から形成される環がアリールまたはヘテロアリールあるいは部分的に不飽和である場合、R3 は存在しなくてもよい;
各R7 は独立に、水素、(C1-C8)アルキル、(C3-C8)シクロアルキル、(C1-C8)シクロアルキル(C1-C8)アルキレン-、ヘテロ環、ヘテロ環 (C1-C8)アルキレン-、アリール、アリール(C1-C8)アルキレン、ヘテロアリールまたはヘテロアリール(C1-C8)アルキレン-;
Xは、-CH2ORe、-CO2Re、-CH2OC(O)Re、-C(O)NReRf、-CH2SRe、-C(S)ORe、-CH2OC(S)Re、-C(S)NReRf、または-CH2N(Re)(Rf)、
Reは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、またはシクロヘキシル;
Rfは、水素、(C1-C8)アルキル、または1-3の(C1-C8)アルコキシ、(C3-C8)シクロアルキル、(C1-C8)アルキルチオ、アミノ酸、アリール、アリール(C1-C8)アルキレン、ヘテロアリールもしくはヘテロアリール(C1-C8)アルキレンで置換された(C1-C8)アルキル;そして、
ここでアルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロ環、アリールまたはヘテロアリール、基R1、R2、R3、R6、およびR 7 はいずれも炭素上で以下からなる群から選択される1以上の置換基により置換されていてもよい:ハロ、-ORa、-SRa、(C1-C8)アルキル、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、(C3-C8)シクロアルキル、(C6-C12)ビシクロアルキル、ヘテロ環またはヘテロ環(C1-C8)アルキレン-、アリール、アリールオキシ、アリール(C1-C8)アルキレン-、ヘテロアリール、ヘテロアリール(C1-C8)アルキレン-、-CO2Ra、RaC(=O)O-、RaC(=O)-、-OCO2Ra、RaRbNC(=O)O-、RbOC(=O)N(Ra)-、RaRbN-、RaRbNC(=O)-、RaC(=O)N(Rb)-、RaRbNC(=O)N(Rb)-、RaRbNC(=S)N(Rb)-、-OPO3Ra、RaOC(=S)-、RaC(=S)-、-SSRa、RaS(=O)p-、RaRbN-S(O)p-、N=NRa、および-OPO2Ra;
ここで(C1-C8)アルキル、(C3-C8)シクロアルキル、(C6-C12)ビシクロアルキル、(C1-C8)アルコキシ、(C1-C8)アルカノイル、(C1-C8)アルキレン、またはヘテロ環はいずれも、部分的に不飽和であってもよい;
RaおよびRb はそれぞれ独立に、水素、(C1-C18)アルキル、または1-3の(C1-C18)アルコキシ、(C3-C8)シクロアルキル、(C1-C18)アルキルチオ、アミノ酸、アリール、アリール(C1-C18)アルキレン、ヘテロアリールもしくはヘテロアリール(C1-C18)アルキレンで置換された(C1-C18)アルキル;あるいはRaおよびRbは、それらが結合している窒素と共に、ピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、またはチオモルホリノ環を形成する;そして、
Rc は、水素または(C1-C6)アルキル;
mは、0、1、2、3、4、5、6、7、または8;そして各p は独立に、0、1、または2]。 - R1が、水素、-OH、ハロ、-CH2OH、-OMe、-OAc、-NH2、-NHMe、-NMe2 または-NHAcである、請求項1の化合物。
- R1が、水素または-OHである、請求項1または2の化合物。
- R2が、水素、ハロ、(C1-C8)アルキル、シクロプロピル、シクロヘキシルまたはベンジルである、請求項1-3のいずれかの化合物。
- R2が、水素である、請求項1−4のいずれかの化合物。
- R1、R2およびそれらが結合している炭素原子がカルボニル (C=O)である、請求項 1の化合物。
- R3が、水素、OH、OMe、OAc、NH2、NHMe、NMe2 またはNHAcである、請求項1−6のいずれかの化合物。
- R3が、水素またはOHである、請求項1−7のいずれかの化合物。
- R4およびR5およびそれらが結合している原子を含む環が、シクロヘキサン、ピペリジン、またはピペラジンである、請求項1−8いずれかの化合物。
- R6が、(C1-C8)アルキル、置換(C1-C8)アルキル、ハロ、-ORa、-CO2Ra、-OCO2Ra、-C(=O)Ra、-OC(=O)Ra、-NRaRb、-C(=O)NRaRb、-OC(=O)NRaRb、またはアリールであり、ここで置換(C1-C8)アルキルが、(C3-C8)シクロアルキル(C1-C8)アルキレン-、ハロ(C1-C8)アルキレン-、- (CH2)1-2ORa、- (CH2)1-2C(=O)ORa、- (CH2)1-2OC(=O)Ra、- (CH2)1-2C(=O)Ra、- (CH2)1-2OCO2Ra、- (CH2)1-2NRaRb、または-(CH2)1-2OC(=O)NRaRbである、請求項1−9のいずれかの化合物。
- R6が、OH、OMe、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、n-ブチル、sec-ブチル、イソブチル、tert-ブチル、-CH2OH、フェニル、-OAc、-CH2OAc、-CO2Me、-CO2Et、-CO2i-Pr、-CO2i-Bu、-CO2t-Bu、-OCO2Me、-OCO2Et、-CONMe2、または-CONMeEtである、請求項1−10のいずれかの化合物。
- Z 環上で置換されたR6 基の数が1〜4の整数である、請求項1−11のいずれかの化合物。
- Raが、水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、n-ブチル、sec-ブチル、イソブチル、またはtert-ブチルであり、Rb が、水素、またはメチルである、請求項1−12のいずれかの化合物。
- RaおよびRb が、それらが結合している窒素と共に、ピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、またはチオモルホリノ環を形成する、請求項1−13のいずれかの化合物。
- RaおよびRbが、それらが結合している窒素と共に、ピロリジノ、ピペリジノ、またはモルホリノ環を形成する、請求項1−14のいずれかの化合物。
- -N(R7)2が、アミノ、エチルアミノ、ジエチルアミノ、ジフェニルアミノ、ペンチルアミノ、またはベンジルアミノである、請求項1−16のいずれかの化合物。
- N(R7)2 がアミノである、請求項1−17のいずれかの化合物。
- Xが、-CH2ORe、-CO2Re、-CH2OC(O)Re、-C(O)NReRf、または-CH2N(Re)(Rf)である、請求項1−18のいずれかの化合物。
- Xが、-CH2OReまたは-C(O)NReRfである、請求項1−19のいずれかの化合物。
- Reが、シクロプロピルまたはシクロブチルである、請求項1−20のいずれかの化合物。
- Reがシクロプロピルである、請求項1−21のいずれかの化合物。
- Reがシクロブチルである、請求項1−21のいずれかの化合物。
- Rfが、水素、または(C1-C8)アルキルである、請求項1−23のいずれかの化合物。
- Rfが、水素である、請求項1−24のいずれかの化合物。
- mが0、または1である、請求項1−25のいずれかの化合物。
- -C(R3)R4R5を含む環が、2-メチルシクロヘキサン、2,2-ジメチルシクロヘキサン、2-フェニルシクロヘキサン、2-エチルシクロヘキサン、2,2-ジエチルシクロヘキサン、2-tert-ブチルシクロヘキサン、3-メチルシクロヘキサン、3,3-ジメチルシクロヘキサン、4-メチルシクロヘキサン、4-エチルシクロヘキサン、4-フェニルシクロヘキサン、4-tert-ブチルシクロヘキサン、4-カルボキシメチルシクロヘキサン、4-カルボキシエチルシクロヘキサン、3,3,5,5-テトラメチルシクロヘキサン、2,4-ジメチルシクロペンタン、4-シクロヘキサンカルボン酸、4-シクロヘキサンカルボン酸 エステルまたは4-メチルオキシアルカノイル-シクロヘキサンである、請求項1−28のいずれかの化合物。
- -C(R3)R4R5を含む環が、4-ピペリジン、4-ピペリデン-1-カルボン酸、4-ピペリジン-1-カルボン酸メチルエステル、4-ピペリジン-1-カルボン酸エチルエステル、4-ピペリジン-1-カルボン酸プロピルエステル、4-ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル、1-ピペリジン、1-ピペリジン-4-カルボン酸メチルエステル、1-ピペリジン-4-カルボン酸エチルエステル、1-ピペリジン-4-カルボン酸プロピルエステル、1-ピペリジン-4-カルボン酸 tert-ブチルエステル、1-ピペリジン-4-カルボン酸メチルエステル、3-ピペリジン、3-ピペリデン-1-カルボン酸、3-ピペリジン-1-カルボン酸メチルエステル、3-ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル、1,4-ピペラジン、4-ピペラジン-1-カルボン酸、4-ピペラジン-1-カルボン酸メチルエステル、4-ピペラジン-1-カルボン酸エチルエステル、4-ピペラジン-1-カルボン酸プロピルエステル、4-ピペラジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル、1,3-ピペラジン、3-ピペラジン-1-カルボン酸、3-ピペラジン-1-カルボン酸メチルエステル、3-ピペラジン-1-カルボン酸エチルエステル、3-ピペラジン-1-カルボン酸プロピルエステル、3-ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル、1-ピペリジン-3-カルボン酸メチルエステル、1-ピペリジン-3-カルボン酸エチルエステル、1-ピペリジン-3-カルボン酸プロピルエステルまたは1-ピペリジン-3-カルボン酸 tert-ブチルエステルである、請求項1−29のいずれかの化合物。
- RaおよびRbがそれぞれ独立に、水素、(C1-C8)アルキル、または1-3の(C1-C8)アルコキシ、(C3-C8)シクロアルキル、(C1-C8)アルキルチオ、アミノ酸、アリール、アリール(C1-C8)アルキレン、ヘテロアリールもしくはヘテロアリール(C1-C8)アルキレンで置換された(C1-C8)アルキルである;あるいはRaおよびRbが、それらが結合している窒素と共に、ピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、またはチオモルホリノ環を形成する、請求項 1の化合物。
- 請求項1−32のいずれかの化合物を、医薬上許容される担体と組み合わせて含む医薬組成物。
- 炎症応答の阻害のための請求項33の医薬組成物。
- さらにIV型ホスホジエステラーゼ阻害剤を含む、請求項33または34の医薬組成物。
- IV型ホスホジエステラーゼ阻害剤が、ロリプラム、シロミラスト、またはロフルミラストである、請求項35の医薬組成物。
- IV型ホスホジエステラーゼ阻害剤がロリプラムである、請求項36の医薬組成物。
- A2A アデノシン 受容体の活性が関係しており、かかる活性のアゴニズムが望ましい、哺乳類における病的症状または症候の予防または治療のための、請求項1−32のいずれかの化合物を含む医薬組成物。
- 病的症状または症候が、自己免疫刺激、自己免疫疾患、アレルギー性疾患、皮膚疾患、感染性疾患、消耗性疾患、臓器移植、組織または細胞移植、開放創、薬物療法による有害作用、心血管症状、透析、痛風; 化学的外傷、または熱的外傷によって起こるものである、請求項38の医薬組成物。
- さらに抗病原体薬を含む、請求項33−39のいずれかの医薬組成物。
- 非経口的に哺乳類に投与される心筋血流異常の診断のための請求項1−32のいずれかの化合物を含む医薬組成物であって、冠状動脈狭窄の存在の検出のため、冠状動脈狭窄の重篤度の評価のため、あるいはその両方のための技術を該哺乳類に対して実施することを含む方法に用いられる、医薬組成物。
- 哺乳類における心筋血流異常の診断のための請求項1−32のいずれかの化合物およびタリウム-201またはテクネチウム-99mを含む放射性医薬品を含む医薬組成物であって、冠状動脈疾患の存在の検出および重篤度の評価のために、該哺乳類に対してシンチグラフィーを実施することを含む方法に用いられる、医薬組成物。
- 該放射性医薬品がテクネチウム-99m-セスタミビである、請求項42の医薬組成物。
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