JP2002500188A - Ａ２ａアデノシンレセプター作動因子 - Google Patents

Ａ２ａアデノシンレセプター作動因子

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JP2002500188A
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alkyl
adenosine receptor
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エム． リンデン，ジョエル
ダブリュ． サリバン，ゲイル
サレムボック，イアン
シェルド，ダブリュ．マイケル
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Abstract

(57)【要約】 Ａ2Aアデノシンレセプターの作動因子とロリプラム、その誘導体、又はその他のIV型ホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）インヒビターは炎症疾患の処置に有効である。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 発明の背景 発明の分野 本発明は炎症疾患を処置するための方法及び組成物に関連する。
【０００２】背景の説明 炎症性サイトカイン、例えば白血球によるアルファー腫瘍壊死因子（ＴＮＦα
）の放出は、免疫系が感染症を含む病原体の侵入に対して戦う手段である。サイ
トカインは好中球を刺激し、酸化性炎症活性（例えばスーパーオキサイド及び副
産物）並びに非酸化性炎症活性（例えばミエロペルオキシダーゼ及びその他の酵
素）を高める。サイトカインの不適切な及び過剰放出は組織損傷性の酸化及び非
酸化性産物の放出を通じて望ましくない結果を生む悪化した病原作用を供しうる
（Tracey, K.G.らJ.Exp.Med., vol.167, pp.1211-1227 (1988)；及びMaennel, D
.N. らRev.Infect.Dis., vol.9 (suppl. 5), pp.S602-S606 (1987)) 。
【０００３】 例えば、炎症性サイトカインは関節炎（Dinarello, C.A., Semin.1mmunol.,
vol.4, pp.133-45 (1992)); 虚血症（Seekamp, A. らAgents-Actions-Supp., vo
l.41, pp.137-52 (1993)); 敗血症性ショック（Maennel, D.N. らRev.Infect.D is., vol.9 (suppl. 5), pp.S602-S606 (1987)) ；ぜん息（Cembrzynska Nowak
M.らAm.Rev.Respir.Dis., vol.147, pp.291-5 (1993)); 器官移植拒絶（Imagaw
a, D.K. らTransplantation , vol.51, pp.57-62 (1991)); 多発性硬化症（Hart
ung, H.P., Ann.Neurol., vol.33, pp.591-6 (1993)); 及びAIDS（Matsuyama,
T. らAIDS, vol.5, pp.1405-1417 (1991)) の病原であると示されている。更に
、白血球内でのスーパーオキサイドの形成はヒト免疫不全ウィルス（ＨＩＶ）の
複製の促進に関与する（Legrand-Poels, S. らAIDS Res.Hum.Retroviruses, vo
l.6, pp.1389-1397 (1990)) 。
【０００４】 アデノシン及びアデノシンのいくつかの比較的非特異的な類似体は好中球の炎
症酸化性産物生産を軽減することがよく知られている（Cronstein, B.N. らAnn. N.Y.Acad.Sci ., vol.451, pp.291-314 (1985); Roberts, P.A.らBiochem.J., vo
l.227, pp.66.9-674 (19-85); Schrier, D.J. らJ.Immunol., vol.137, pp.3284
-3289 (1986); Cronstein, B.N. らClinical Immunol. and Immunopath., vol.4
2, pp.76-85 (1987); Iannone, M.A. らTopics and Perspectives in Adenosine Research, E.Gerlachら編Springer-Verlag, Berlin, pp.286-298 (1987); McGa
rrity, S.T. らJ.Leukocyte Biol., vol.44, pp.411421 (1988); De La Harpe,
J.らJ.Immunol., vol.143, pp.596-602 (1989); McGarrity, S.T. らJ.Immunol. , vol.142, pp.1986-1994 (1989); 及びNielson, C.P. らBr.J.Pharmacol., vol
.97, pp.882-888 (1989)) 。例えば、アデノシンは化学引力剤、例えば細菌性ペ
プチドの合成類似体ｆ−ｍｅｔ−ｌｅｕ−ｐｈｅ（ｆＭＬＰ）及びＣ5aの補体成
分により刺激された好中球からのスーパーオキサイドの放出を阻害することが示
されている（Cronstein, B.N. ら、J.Immunol., vol.135, pp.1366-1371 (1985)
) 。アデノシンは、ＴＮＦ−α（炎症性サイトカイン）でまず感作され、次いで
第二刺激因子、例えばｆ−ｍｅｔ−ｌｅｕ−ｐｈｅにより刺激されたＰＭＮの著
しく増大された酸化性破裂を軽減できる（Sullivan, G.W.ら、Clin Res., vol.4
1, p.172A (1993)) 。in vivo アデノシンは抗炎症活性を有する証拠がある（Fi
restein, G.S. ら、Clin.Res., vol.41, p.170A (1993); 及びCronstein, B.N.
らClin.Res., vol.41, p.244A (1993)) 。更に、アデノシンはＴ細胞系内でのＨ
ＩＶの複製速度を下げることができることが報告されている（Sipka, S. ら、Ac ta.Biochim.Biopys.Hung ., vol.23, pp.75-82 (1988)) 。
【０００５】 スーパーオキサイド放出とは反対の作用を有する好中球上のアデノシンレセプ
ターの複数のサブタイプがあることが思案されている（Cronstein, B.N. らJ.Cl in.Invest. , vol.85, pp.1150-1157 (1990))。好中球上のＡ2Aレセプターの存在
はVan Calkerらにより最初に実証された（Van Calker, D.ら、Eur.J.Pharmacolo gy , vol.206, pp.285-290 (1991)) 。
【０００６】 放射性リガンド結合アッセイ及び生理学的応答に基づき、Ａ2Aアデノシンレセ
プターの作動因子として一層効能であり、且つ選択的である化合物の開発が進歩
している。当初、Ａ2Aレセプターに対して選択性をほとんど又は全くもたない化
合物、例えばアデノシン自体又はアデノシンの５′−カルボキシアミド、例えば
５′−Ｎ−エチルカルボキシアミドアデノシン（ＮＥＣＡ）が利用されていた（
Cronstein, B.N. ら、J.Immunol., vol.135, pp.1366-1371 (1985)) 。その後、
２−アルキルアミノ置換基の付加が効能及び選択性を高めることが示された。例
えば、ＣＶ１８０８及びＣＧＳ２１６８０（Jarvis, M.F.ら、J.Pharmacol.Exp. Ther ., vol.251, pp.888-893 (1989))。２−アルコキシ−置換化アデノシン誘導
体、例えばＷＲＣ−００９０は冠状動脈Ａ2Aレセプターに対する作動因子として
より一層効能且つ選択的である（Ukena, M. ら、J.Med.Chem., vol.34, pp.1334
-1339 (1991)) 。２−アルキルヒドラジノアデノシン誘導体、例えばＳＨＡ２１
１（ＷＲＣ−０４７４とも称されている）も冠状動脈Ａ2Aレセプターにおいての
作動因子として評価されている（Niiya, K. ら、J.Med.Chem., vol.35, pp.4557
-4561 (1992)) 。
【０００７】 比較的非特異的なアデノシン類似体、Ｒ−フェニルイソプロピルアデノシン（
Ｒ−ＰＩＡ）及び２−クロロアデノシン（Ｃｌ−Ａｄｏ）とホスホジエステラー
ゼ（ＰＤＥ）インヒビターとの組合せが好中球酸化活性を低めるという一の報告
がある（Iannone, M.A. ら、Topics and Perspectives in Adenosine Research , E.Gerlach ら編、Springer-Verlag, Berlin, pp.286-298 (1987)) 。しかしな
がら、Ｒ−ＰＩＡ及びＣｌ−Ａｄｏ類似体は実際にはＡ2Aアデノシンレセプター
よりもＡ1 アデノシンレセプターの強いアクチベーターであり、それ故心臓筋肉
及びその他の組織上のＡ1 レセプターの活性化により副作用を及ぼし、「心臓ブ
ロック」の原因となりがちである。
【０００８】 Lindenら、ＳＮ０８／２７２，８２１号は、炎症疾患がＡ2Aアデノシンレセプ
ターの選択的作動因子である薬剤の、好適にはホスホジエステラーゼインヒビタ
ーとの組合せによる投与により、効果的に処置されうる発見に基づく。Lindenら
の発明の態様は有効量の次式のＡ2Aアデノシンレセプターの投与による炎症疾患
の処置のための方法を提供する：
【化７】 （式中、Ｘは−ＯＲ1 ，−ＮＲ2 Ｒ3 及び−ＮＨ−Ｎ＝Ｒ4 から成る群より選
ばれる基であり、 ここでＲ1 はＣ1-4 アルキル；１もしくは複数のＣ1-4 アルコキシ基、ハロゲ
ン（フッ素、塩素もしくは臭素）、ヒドロキシ基、アミノ基、モノ（Ｃ1-4 アル
キル）アミノ基、ジ（Ｃ1-4 アルキル）アミノ基もしくはＣ6-10アリール基（こ
こで、このアリール基は１もしくは複数のハロゲン（フッ素、塩素もしくは臭素
）、Ｃ1-4 アルキル基、ヒドロキシ基、アミノ基、モノ（Ｃ1-4 アルキル）アミ
ノ基もしくはジ（Ｃ1-4 アルキル）アミノ基により置換されていてよい）により
置換されたＣ1-4 アルキル；Ｃ6-10アリール；又は１もしくは複数のハロゲン（
フッ素、塩素もしくは臭素）、ヒドロキシ基、アミノ基、モノ（Ｃ1-4 アルキル
）アミノ基もしくはジ（Ｃ1-4 アルキル）アミノ基もしくはＣ1-4 アルキル基に
より置換されたＣ6-10アリールであり； Ｒ2 及びＲ3 の一方はＲ1 と同じ意味を有し、そして他方は水素であり； Ｒ4 は次式を有する基であり
【化８】 ここでＲ5 及びＲ6 の各々は独立して水素、Ｃ3-7 シクロアルキルであってよ
く、又はＲ5 及びＲ6 が共に水素でないならＲ1 の任意の意味であってよく；そ
して Ｒは−ＣＨ2 ＯＨ，−ＣＨ2 Ｈ，−ＣＯ2 Ｒ7 又は−Ｃ（＝Ｏ）ＮＢ8 Ｒ9 で
あり；ここでＲ7 はＲ1 と同じ意味を有し、そしてＲ8 及びＲ9 はＲ5 及びＲ6 と同じ意味を有し、そしてＲ8 及びＲ9 は共に水素ではないことがある）。
【０００９】 好適な態様において、Lindenらの発明はIV型ホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）
インヒビターとＡ2Aアデノシンレセプター作動因子との組合せの投与を包含する
。IV型ホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）インヒビターは下記の式のラセミ体であ
り、且つ光学活性の４−（ポリアルコキシフェニル）−２−ピロリドンであって
よい：
【化９】 （米国特許第４，１９３，９２６号に開示且つ説明）。ここで、Ｒ18及びＲ19は
同一でも異なっていてもよく、そして少なくとも一方がメチル以外である１８個
までの炭素原子を有する炭化水素基、複素環、又は１もしくは複数のハロゲン原
子、ヒドロキシ、カルボキシ、アルコキシ、アルコキシカルボニルもしくはアミ
ノ基により置換された１〜５個の炭素原子のアルキル；又はアミノであり；Ｒ′
は水素原子、アルキル、アリール又はアシルであり；そしてＸは酸素原子又は硫
黄原子である）。
【００１０】 ロリプラムは上記の式に属する適当なIV型ホスホジエステラーゼ又はＰＤＥイ
ンヒビターの例である。ロリプラムは次の構造を有する：
【化１０】
【００１１】 本発明はＡ2Aアデノシンレセプターの所定の作動因子とIV型ホスホジエステラ
ーゼ又はＰＤＥインヒビターであるロリプラム又はロリプラム誘導体の組合せの
投与により炎症疾患の改善された効果的な処置が達成されるという本発明者の発
見を基礎とする。
【００１２】 発明の概要 従って、本発明の一の目的は炎症疾患を処置するための新規且つ改善された方
法の提供にある。 本発明の別の目的は炎症疾患の処置のための新規且つ改善された組成物の提供
にある。 これら及びその他の目的は以下の詳細な説明からより良く理解できる通り、Ａ 2A アデノシンレセプターの作動因子とIV型ホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）イン
ヒビターであるロリプラム又はロリプラム誘導体との組合せの投与により炎症疾
患を効果的に処置する改善された組成物及び方法の本発明者の発見により達成さ
れる。
【００１３】 本発明のより完璧な解釈及びその多くの注目される利点は添付図面を参考に下
記の詳細な説明から一層容易に理解できうる。
【００１４】 好適な態様の詳細な説明 かくして、第一の態様において、本発明は有効量の式（Ｉ）の化合物を投与す
ることによる炎症疾患を処置するための方法を提供する：
【化１１】 （式中、Ｘは−ＯＲ1 ，−ＮＲ2 Ｒ3 及び−ＮＨ−Ｎ＝Ｒ4 から成る群より選ば
れる基であり； ここでＲ1 はＣ1-4 アルキル；１もしくは複数のＣ1-4 アルコキシ基、ハロゲ
ン（フッ素、塩素又は臭素）、ヒドロキシ基、アミノ基、モノ（Ｃ1-4 アルキル
）アミノ基、ジ（Ｃ1-4 アルキル）アミノ基もしくはＣ6-10アリール基（ここで
、このアリール基は１もしくは複数のハロゲン（フッ素、塩素又は臭素）、Ｃ1- 4 アルキル基、ヒドロキシ基、アミノ基、モノ（Ｃ1-4 アルキル）アミノ基もし
くはジ（Ｃ1-4 アルキル）アミノ基により置換されていてよい）により置換され
たＣ1-4 アルキル；Ｃ6-10アリール；又は１もしくは複数のハロゲン（フッ素、
塩素もしくは臭素）、ヒドロキシ基、アミノ基、モノ（Ｃ1-4 アルキル）アミノ
基もしくはジ（Ｃ1-4 アルキル）アミノ基もしくはＣ1-14アルキル基により置換
されたＣ6-10アリールであり； Ｒ2 及びＲ3 の一方はＲ1 と同じ意味を有し、そして他方は水素であり； Ｒ4 は次式（II）を有する基である
【化１２】 （式中、Ｒ5 及びＲ6 の各々は独立して水素、Ｃ3-7 シクロアルキルであるか、
又はＲ5 及びＲ6 が共に水素でないならＲ1 と同じ任意の意味を有する）。 適当なＣ6-10アリール基の例にはフェニル及びナフチリルが挙げられる。
【００１５】 好ましくは、式（Ｉ）の化合物はＸが次式（III ）の基となっており
【化１３】 ここでｎは１〜４、好ましくは２の整数であり、そしてＡｒはフェニル基、ト
リル基、ナフチル基、キシリル基又はメシチル基である。最も好ましくは、Ａｒ
はパラ−トリル基であり、そしてｎ＝２である。
【００１６】 更により好ましくは、式（IV）の化合物はＸが式（Ｉ）の基となっており
【化１４】 ここでＣｙはＣ3-7 シクロアルキル基、好ましくはシクロヘキシル又はＣ1-4 アルキル基、好ましくはイソプロピルである。
【００１７】 式（Ｉ）のかかる化合物の特定の例には下記に示すＷＲＣ−０４７０，ＷＲＣ
−０４７４〔ＳＨＡ２１１〕，ＷＲＣ−００９０及びＷＲＣ−００１８が挙げら
れる：
【化１５】
【００１８】 これらの特定の例のうち、ＷＲＣ−０４７４〔ＳＨＡ２１１〕及びＷＲＣ−０
４７０が特に好適である。
【００１９】 かかる化合物は以下の文献に記載されている通りに合成できうる：Hutchinson
, A.J.らJ.Pharmacol.ExD.Ther., vol.251, pp.47-55 (1989); Olsson, R.A. ら J.Med.Chem ., vol.29, pp.1683-1689 (1986); Bridges, A.J. らJ.Med.Chem., v
ol.31, pp.1282-1285 (1988); Hutchinson, A.J.らJ.Med.Chem., vol.33, pp.19
19-1924 (1990); Ukena, M. らJ.Med.Chem., vol.34, pp.1334-1339 (1991); Fr
ancis, J.E. らJ.Med.Chem., vol.34, pp.2570-2579 (1991); Yoneyama, F.らEu r.J.Pharmacol. , vol.213, pp.199-204 (1992); Peet, N.P.らJ.Med.Chem., vol
.35, pp.3263-3269 (1992); 及びCristalli, G. らJ.Med.Chem., vol.35, pp.23
63-2368 (1992)。これらは全て引用することで本明細書に組入れる。
【００２０】 本方法はIV型ホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）インヒビターと式（Ｉ）の化合
物との組合せの投与を含む。IV型ホスホジエステラーゼの例には米国特許第４，
１９３，９２６、ＷＯ９２−０７９７７８及びMolnar-Kimber, K.L. らJ.Immuno l. vol.150, p.295A (1993) に開示のものが挙げられる。これらは全て引用する
ことで本明細書に組入れる。
【００２１】 詳しくは、適当なIV型ホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）インヒビターには次の
一般式（Ｖ）のラセミ体であり且つ光学活性な４−（ポリアルコキシフェニル）
−２−ピロリドンが挙げられる：
【化１６】 （米国特許第４，１９３，９２６号に開示且つ説明）。ここで、Ｒ18及びＲ19は
各々同じであっても異なっていてもよく、そして少なくとも一方がメチル以外で
ある１８個までの炭素原子を有する炭化水素基、複素環、１もしくは複数のハロ
ゲン原子、ヒドロキシ、カルボキシ、アルコキシ、アルコキシカルボニルもしく
はアミノ基により置換された１〜５個の炭素原子のアルキル、又はアミノ基であ
る。
【００２２】 炭化水素Ｒ18及びＲ19基の例は１〜１８、好ましくは１〜５個の炭素原子の飽
和及び不飽和の直鎖及び枝分れアルキル、好ましくは３〜７個の炭素原子のシク
ロアルキル及びシクロアルキルアルキル、並びに好ましくは６〜１０個の炭素原
子の特に単環のアリール及びアラルキルである。
【００２３】 アルキルの例はメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチ
ル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、２−メチルブチル、２，２−ジメチルプロピ
ル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、１，２−ジメチルヘプチル、デシ
ル、ウンデシル、ドデシル及びステアリルであり、但しＲ18及びＲ19の一方がメ
チルのとき、他方はメチル以外のものとする。不飽和アルキル基の例はアルケニ
ル及びアルキニル、例えばビニル、１−プロペニル、２−プロペニル、２−プロ
ピニル及び３−メチル−２−プロペニルである。
【００２４】 好適には全部で３〜７個の炭素原子を含むシクロアルキル及びシクロアルキル
アルキルの例はシクロプロピル、シクロプロピルメチル、シクロペンチル及びシ
クロヘキシルである。
【００２５】 アリール及びアラルキルの例は好ましくはフェニル及びベンジル、並びにトリ
ル、キシリル、ナフチル、フェネチル及び３−フェニルプロピルである。
【００２６】 複素環Ｒ18及びＲ19基の例は複素環が５又は６環構成員を有して飽和となって
おり、且つ異項原子として単独のＯ，Ｓ又はＮ原子を有するもの、例えば２−及
び３−テトラヒドロフリル、２−及び３−テトラヒドロピラニル、２−及び３−
テトラヒドロチオフェニル、ピロリジノ、２−及び３−ピロリジル、ピペリジノ
、２−，３−及び４−ピペリジル、並びに対応のＮ−アルキル−ピロリジル及び
ピペリジルであり、ここでアルキルは１〜４個の炭素原子数のものである。均等
物は数個以上、例えば４及び７環構成員を有し、且つ１もしくは複数個の追加の
異項原子を環構成員として有する複素環、例えばモルホリノ、ピペラジノ及びＮ
−アルキルピペラジノである。
【００２７】 好ましくは１〜５個の炭素原子の置換化アルキルＲ18及びＲ19基の例は例えば
ハロゲン、特にフッ素、塩素及び臭素によりモノ−又はポリ置換されているもの
である。かかるハロゲン置換化アルキルの特定の例は２−クロロエチル、３−ク
ロロプロピル、４−ブロモブチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、１
，１，２−トリフルオロ−２−クロロエチル、３，３，３−トリフルオロプロピ
ル、２，２，３，３，３−ペンタフルオロプロピル及び１，１，１，３，３，３
−ヘキサフルオロ−２−プロピルである。かかるアルキル基のその他の適当な置
換基の例はヒドロキシ基、例えば２−ヒドロキシエチル又は３−ヒドロキシプロ
ピル；カルボキシ基、例えばカルボキシメチル又はカルボキシエチル；アルコキ
シ基（ここで各アルコキシ基は１〜５個の炭素原子を含む）、例えばエトキシメ
チル、イソプロポキシメチル、２−メトキシエチル、２−イソプロポキシエチル
、２−ブトキシエチル、２−イソブトキシエチル及び３−ペントキシプロピルで
ある。
【００２８】 １〜５個の炭素原子のアルキル基上の好適には末端に配置される置換基として
更に適当なのはアルコキシ基の中に１〜５個の炭素原子があるアルコキシカルボ
ニルである。アルキル基により置換されたかかるアルコキシカルボニルの例はエ
トキシカルボニルメチル及び２−ブトキシカルボニルエチルである。
【００２９】 １〜５個の炭素原子のアルキル基は例えばβ，γにおいて、及び好適には末端
位においてアミノ基により置換されていてもよく、ここでその窒素原子は任意的
に好ましくは１〜５個の炭素原子のアルキルによりモノもしくはジ置換されてい
るか、又は４〜７員環の一部であってよい。
【００３０】 ロリプラム及びその類似体が好適なＮ型ホスホジエステラーゼインヒビターの
特定の例である。
【００３１】 本発明に従って処置されうる炎症疾患の例には： 自己免疫疾患、例えば全身エリテマトーデス、多発性硬化症、Ｉ型真性糖尿病
、クーロン病、潰瘍性大腸炎、炎症性腸疾患、骨粗しょう症、関節炎、アレルギ
ー性疾患、例えばぜん息、感染性疾患、例えば敗血症、ショック性敗血症、感染
性関節炎、内毒素ショック、グラム陰性菌ショック、毒性ショック、大脳マラリ
ア、細菌性髄膜炎、成人呼吸不全症候群（ＡＲＤＳ）、ＴＮＦα−増強ＨＩＶ複
製、及び逆転写酵素インヒビター活性のＴＮＦ−α阻害、消耗病（癌及びＨＩＶ
に付随する悪液質）、皮膚病様乾癬、接触皮膚炎、湿疹、感染性皮膚潰瘍、蜂巣
炎、器官移植拒絶（骨髄、腎臓、肝臓、肺、心臓、皮膚拒絶等）、対宿主性移植
片病、アンフォテリシンＢ処置による有害な作用、インターロイキン−２処置に
よる有害な作用、ＯＫＴ３処置による有害な作用、ＧＭ−ＣＳＦ処置による有害
な作用、シクロスポリン処置による有害な作用、及びアミノグリコシド処置によ
る有害な作用、虚血症、粘膜炎、子宮内膜炎による不妊症、炎症反応により誘導
又は悪化された循環系疾患、例えばアテローム硬化症、末梢血管疾患、血管形成
術後の再狭窄、炎症性大動脈瘤、虚血症／再灌流損傷、脈管炎、発作、うっ血性
心不全、出血性ショック、クモ膜下出血後の血管痙攣、脳血管性事故後の血管痙
攣、胸膜炎、心膜炎及び脳炎が挙げられる。
【００３２】 投与すべき式（Ｉ）の化合物の正確な用量はむろん処置すべき被検体の大きさ
及び状態、処置すべき症状、並びに投与すべき式（Ｉ）の特定の化合物の種類に
依存するであろう。しかしながら、式（Ｉ）の化合物の適当な用量は体重１kg当
り０．５〜１００μｇ、好ましくは体重１kg当り１〜１０μｇである。典型的に
は、式（Ｉ）の化合物は１日当り１〜８回、好ましくは１〜４回投与されるであ
ろう。
【００３３】 式（Ｉ）の化合物の投与の好適な態様も処置すべき症状に依存しうる。しかし
ながら、最も典型的には、投与の態様は経口、局所、静脈内、非経口、皮下又は
筋肉内注射であろう。
【００３４】 むろん、式（Ｉ）の化合物は医薬的に許容される塩の形態で投与されうること
が理解されるであろう。かかる塩の例には酸付加塩が挙げられる。好適な医薬的
に許容される酸付加塩には鉱酸、例えば塩酸、硫酸、硝酸等の塩；一塩基性カル
ボン酸、例えば酢酸、プロピオン酸等の塩；二塩基性カルボン酸、例えばマレイ
ン酸、フマル酸、ショウ酸等の塩；並びに三塩基性カルボン酸、例えばカルボキ
シコハク酸、クエン酸等の塩が挙げられる。Ｒが−ＣＯ2 Ｈである式（Ｉ）の化
合物において、その塩は−ＣＯ2 Ｈ基の酸性プロトンを陽イオン、例えばＮａ+ ，Ｋ+ ，ＮＨ4 + モノ−、ジ−、トリ−もしくはテトラ（Ｃ1-4 アルキル）アン
モニウム又はモノ−、ジ、トリ−もしくはテトラ（Ｃ2-4 アルカノール）アンモ
ニウムにより置き換えることにより誘導されうる。
【００３５】 式（Ｉ）の化合物の多くは様々な異性体、鏡像異性体及びジアステレオマーと
して存在してよく、そして本発明が単独の異性体、鏡像異性体又はジアステレオ
マーの投与を、異性体、鏡像異性体又はジアステレオマーの混合物の投与に加え
て包含することも理解される。
【００３６】 式（Ｉ）の化合物は例えば食用担体を有する不活性希釈剤と共に経口投与して
よい。これらはゼラチンカプセルの中に封じ込められているか又は錠剤へと圧搾
されていてよい。経口治療投与の目的の場合、当該化合物は賦形剤が組み込まれ
、そして錠剤、トローチ、カプセル、エリクシル、懸濁物、シロップ、水、チュ
ーインガム等の形態で利用されうる。このような調製品は少なくとも０．５重量
％の式（Ｉ）の化合物を含むべきであるが、その量は特定の形態に応じて変えて
よく、そして好都合には剤型の４．０〜約７０重量％であってよい。かかる組成
物内の式（Ｉ）の化合物の量は適当な用量が獲得される量とする。本発明に係る
好適な組成物及び調製品は経口投与剤型が約３０μｇ〜約５mg、好ましくは５０
〜５００μｇの活性化合物を含むように調製する。
【００３７】 錠剤、ピル、カプセル、トローチ等は下記の成分を含みうる：結合剤、例えば
微結晶セルロース、トラガカンスゴム又はゼラチン；賦形剤、例えばデンプン又
はラクトース；崩壊剤、例えばアルギン酸、プリモゲル、コーンスターチ等；滑
剤、例えばステアリン酸マグネシウム又はステローツ；滑り剤、例えばコロイド
状二酸化珪素；甘味剤、例えばスクロース、サッカリン又はアスパラテーム；又
は風味料、例えばペパーミント、サリチル酸メチル又はオレンジ風味料。投与剤
型がカプセルのとき、それは式（Ｉ）の化合物の他に液体担体、例えば脂肪油を
含みうる。
【００３８】 その他の投与剤型は投与剤型の物理形態を改変するその他の物質、例えばコー
ティングを含みうる。かくして、錠剤又はピルは糖、シェラック、又はその他の
腸用コーティング剤でコーティングされていてよい。シロップは活性化合物の他
にスクロースを甘味料として、並びに保存剤、色素、着色料及び風味料を含んで
よい。このような組成物の調製において使用する材料は医薬的に純粋であり、且
つ使用する量で無毒でなくてはならない。
【００３９】 非経口治療投与の目的の場合、式（Ｉ）の化合物は溶液又は懸濁物に組込んで
よい。このような調製品は少なくとも０．１％の上記の化合物を含むべきである
が、その０．５〜約５０重量％の間で変えてもよい。かかる組成物内の活性化合
物の量は適切な用量が獲得される量とする。本発明に係る好適な組成物及び調製
品は非経口剤型が３０μｇ〜５mg、好ましくは５０〜５００μｇの式（Ｉ）の化
合物を含むように調製する。
【００４０】 式（Ｉ）の化合物の溶液又は懸濁物は下記の成分も含んでよい：無菌希釈剤、
例えば注射用水、食塩水溶液、フィックスオイル、ポリエチレングリコール、グ
リセリン、プロピレングリコール又はその他の合成溶媒；抗菌剤、例えばベンジ
ルアルコール又はメチルパラベン；抗酸化剤、例えばアスコルビン酸又は亜硫酸
水素ナトリウム；キレート化剤、例えばエチレンジアミン四酢酸；緩衝剤、例え
ば酢酸塩、クエン酸塩もしくはリン酸塩；並びに張度調整剤、例えば塩化ナトリ
ウム又はデキストロース。この非経口調製品はガラス又はプラスチック製のアン
プル、ディスポーザブルシリンジ又は多重投与バイヤルの中に封じ込めてよい。
【００４１】 有効な量のIV型ホスホジエステラーゼインヒビターは対象体に様々な方法のい
ずれかで、例えばカプセル又は錠剤中で経口的に、局所的に、又は無菌溶液内の
形態で非経口的に投与してよい。IV型ホスホジエステラーゼインヒビターはそれ
自体で有効であるが、調剤して、安定性の目的、結晶化の便宜、溶解度の増大、
等の目的のためにその医薬的に許容される酸付加塩の形態で投与されうる。
【００４２】 好適な医薬的に許容される酸付加塩には鉱酸、例えば塩酸、硫酸、硝酸等の塩
；一塩基性カルボン酸、例えば酢酸、プロピオン酸等の塩；二塩基性カルボン酸
、例えばマレイン酸、フマル酸、シュウ酸等の塩；三塩基性カルボン酸、例えば
カルボキシコハク酸、クエン酸等の塩が挙げられる。
【００４３】 IV型ホスホジエステラーゼは式（Ｉ）の化合物との関係で前述したものと類似
の医薬組成物の形態で投与してよい。
【００４４】 用量値は緩和すべき特定の疾患症状により変わるであろうが、良好な結果はIV
型ホスホジエステラーゼをかかる処置を要する対象体に下記の有効な経口、非経
口又は静脈内用量として投与したときに達成される。
【００４５】 経口投与の場合、一回の経口投与剤型当りの活性剤の量は通常０．１〜２０mg
、好ましくは０．５〜１０mgである。毎日の用量は通常０．１〜５０mg、好まし
くは１〜３０mgp.o.である。非経口投与の場合、投与剤型当りの活性剤の量は通
常０．００５〜１０mg、好ましくは０．０１〜５mgとする。毎日の用量は通常０
．０１〜２０mg、好ましくは０．０２〜５mgi.v.又はi.m.とする。
【００４６】 局所投与では、用量レベル及びその関連の手順は当業者に公知のもの、例えば
引用することで本明細書に組入れるEitan らの米国特許第５，５６５，４６２号
に記載の用量レベル及び手順と一致する。
【００４７】 しかしながら、任意の特定の対象体にとって、特定の用量養生法は個別のニー
ズ及びIV型ホスホジエステラーゼインヒビターを投与する者及び投与を管理する
者の職業的な判断で調整されるべきであることが理解されるであろう。本明細書
に記載の用量は単なる例示にすぎず、そしてそれらは本発明の範囲を何ら限定す
るものでもないものと更に理解されるべきである。
【００４８】 特定の好適な態様において、式（Ｉ）の化合物及びIV型ホスホジエステラーゼ
インヒビターは単一の投与剤型の中で一緒に投与される。式（Ｉ）の化合物及び
IV型ホスホジエステラーゼインヒビターは式（Ｉ）の化合物との関係で前述した
ものと同じタイプの医薬組成物で投与してよい。
【００４９】 IV型ホスホジエステラーゼインヒビターをＡ2Aアデノシンレセプターの作動因
子と一緒に投与することにより、この２つの薬剤の相乗効果によりＡ2Aアデノシ
ンレセプター作動因子及びIV型ホスホジエステラーゼインヒビターの用量を劇的
に下げることが可能となる。かくして、Ａ2Aアデノシンレセプター作動因子とIV
型ホスホジエステラーゼインヒビターとの同時投与を包含する態様において、Ａ 2A アデノシンレセプター作動因子の用量はIV型ホスホジエステラーゼインヒビタ
ーを投与しなかったときに利用される用量の５〜１０分の１にまで下がることが
できうる。これは副作用の可能性を低める。
【００５０】 本発明をＷＲＣ−０４７０，ＷＲＣ−０４７４〔ＳＨＡ２１１〕，ＷＲＣ−０
０９０又はＷＲＣ−００１８とロリプラムとの同時投与との関係でこれからより
詳しく説明する。しかしながら、本発明はその他の式（Ｉ）の化合物及びその他
の式（Ｖ）のIV型ホスホジエステラーゼインヒビターで実施できることが理解さ
れるべきである。
【００５１】 本研究は抗炎症性用量が動物に毒性効果を及ぼさないことを確立した。ＷＲＣ
−０４７０の好中球活性化を阻害する効果はロリプラムと相乗性である。ＷＲＣ
−０４７０の静脈内点滴は動物炎症モデルにおける好中球の溢出を強く阻害する
（これもロリプラムで相乗される作用である）。更に、本研究はヒト単球上のＡ 2A レセプターの活性化がＴＮＦα（炎症性サイトカイン）の放出を強く阻害する
ことを確立した。このメカニズムは更に本発明のＡ2Aアデノシンレセプター作動
因子の炎症作用に寄与する。
【００５２】 本発明のその他の特徴は以下の具体例の説明により明らかとなり、それらは本
発明を限定するものではない。
【００５３】 実施例 材料及び方法 材料。ｆ−Ｍｅｔ−Ｌｅｕ−Ｐｈｅ（ｆＭＬＰ）、ルミノール及びトリパンブ
ルーはSigma Chemicalに由来した。フィコール−ハイパクはFlow Laboratories
（McLean, VA）及びLos Alamos Diagnostics (Los Alamos, NM）より購入した。
ハンクスバランス塩溶液（ＨＢＳＳ）及びカブトガニ（Limulus ）アメーバ様細
胞リゼートアッセイキットはWhittaker Bioproducts (Walkersville, MD ）に由
来した。ヒト血清アルブミン（ＨＳＡ）はCutter Biological (Elkhart, IN）に
由来した。組換ヒト腫瘍壊死因子−アルファーはDianippon Pharmaceutical Co.
Ltd. （大阪、日本）により供給されている。ＺＭ２４１３８５はDr. Simon Po
ucher, Zeneca Pharmaceuticals (Cheshire, England）の贈呈品である。
【００５４】 白血球の調製。５ＰＭＮ当り＜１個の血小板及び＜５０pg／mlの内毒素（カブ
トガニアメーバ様細胞リゼートアッセイ）を含む精製ＰＭＮ（約９８％のＰＭＮ
、トリパンブルー排除により＞９５％生存）を一段フィコール−ハイパク分離手
順（Ferrante, A.ら、J.Immunol.Meth., vol.36, p.109 (1980))により正常ヘパ
リン処理（１０単位／ml）静脈血液から得た。残留ＲＢＣを３mlの０．２２％の
塩化ナトリウム溶液で４５秒、次いで０．８８mlの３％の塩化ナトリウ溶液での
低張溶解により溶解した。
【００５５】 化学発光。好中球酸化活性の尺度であるルミノール増強化学発光は顆粒酵素ミ
エロペルオキシダーゼのスーパーオキサイド生産及び動員の双方に依存する。光
は活性化好中球により生ずる不安定な高エネルギー酸素分子から放出される。精
製ＰＭＮ（５×１０5 ／ml）をアデノシン、アデノシン類似体及びＴＮＦα（１
Ｕ／ml）の入った又は入っていない０．１％のヒト血清アルブミン（１ml）を含
むＨＢＳＳの中で３７℃で３０分振盪水浴の中でインキュベーションした。次に
ルミノール（１×１０-4Ｍ）増幅ｆ−ｍｅｔ−ｌｅｕ−ｐｈｅ（１μＭ）刺激化
学発光をChronolog Photometer (Chrono-log Corp., Havertown, PA ）により３
７℃で８分かけて読んだ。化学発光は、ＴＮＦが入っており、そしてアデノシン
又はアデノシンの入っていないサンプルと比較しての相対ピーク発光（＝曲線の
高さ）として報告する。ＷＲＣ−０４７４〔ＳＨＡ２１１〕はＴＮＦα感作ｆ−
ｍｅｔ−ｌｅｕ−ｐｈｅ刺激化ＰＭＮ化学発光の低下において、アギノシン（Ａ
ＤＯ）又はＣＧＳ２１６８０のいずれよりも１０倍効能が高かった（図１参照の
こと）。
【００５６】 Ａ2Aアデノシンレセプター作動因子とホスホジエステラーゼインヒビターとの 相乗効果 。ＷＲＣ−０４７４〔ＳＨＡ２１１〕と４−（３−シクロペンチルオキ
シ−４−メトキシフェニル）−２−ピロリドン（ロリプラム）との間での相乗効
果は組合せたＷＲＣ−０４７４〔ＳＨＡ２１１〕及びログプラムのＴＮＦ−感作
ｆ−ｍｅｔ−ｌｅｕ−ｐｈｅ刺激化懸濁好中球のスーパーオキサイド放出及び基
質タンパク質に付着した好中球の酸化性破裂に対する効果の測定により検討した
〔後者のモデルでは、ＰＭＮ酸化性破裂は、ペプチドｆ−ｍｅｔ−ｌｅｕ−ｐｈ
ｅの如き第二刺激因子の添加の前に低濃度のＴＮＦα〔例えば、１Ｕ／ml〕によ
り増強される〕。
【００５７】 懸濁ＰＭＮのスーパーオキサイド放出。フィコール−ハイパク分離に由来する
ヒトＰＭＮ（１×１０6 ／ml）を３０分かけて（３７℃）、ｒｈＴＮＦ（１０Ｕ
／ml）を伴って又は伴わないで、アデノシンデアミナーゼ（１Ｕ／ml）を伴って
、並びに４−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−２−ピロ
リドン及びＳＨＡ２１１を伴って又は伴わないで感作した。チトクロームｃ（１
２０μＭ）、カタラーゼ（０．０６２mg／ml）及びｆＭＬＰ（１００nM）を加え
、そしてそのサンプルを３７℃で更に１０分インキュベーションした。ＳＯＤ（
２００Ｕ／ml）を対等のサンプルに加えた。これらのサンプルを氷冷し、そして
遠心分離した（２０００ｇ×１０分）。対等サンプルに対する上清液の光学密度
を５５０nmで測定し、そして１０分間で放出されたＳＯＤ阻害可能スーパーオキ
サイドのnmole を計算した。
【００５８】 ＴＮＦα感作ｆＭＬＰ刺激化ＰＭＮの酸化性破裂の低下におけるＷＲＣ−０４
７４〔ＳＨＡ２１１〕及びロリプラムの相乗効果が観察された（図２参照）。
【００５９】 基質タンパク質（フィブリノーゲン）被覆表層に付着したＰＭＮのＴＮＦα刺 激スーパーオキサイド放出 。フィコール−ハイパク分離に由来するヒトＰＭＮ（
１×１０6 ／ml）を０．１％のヒト血清アルブミン、チトクロームｃ（１２０μ
Ｍ）、並びにｒｈＴＮＦ（１Ｕ／ml）の存在下及び非存在下でのカタラーゼ（０
．０６２mg／ml）、ＷＲＣ−０４７４〔ＳＨＡ２１１〕（１０nM）及びロリプラ
ム（１００nM）を含むハンクスバランス塩溶液１mlの中でヒトフィブリノーゲン
により一夜コーティングした組織培養ウェルにおいてインキュベーションした。
ＳＯＤ（２００Ｕ／ml）を対等サンプルに加えた。上清液を氷冷し、そして遠心
分離し（２０００ｇ×１０分）、任意の残留懸濁細胞を除去し、そして対等ＳＯ
Ｄサンプルに対する上清液の光学密度を５５０nmで測定し、これにより９０分間
で放出されたＳＯＤ阻害可能スーパーオキサイドのnmole を計算した。
【００６０】 フィブリノーゲンに付着したＰＭＮからのスーパーオキサイドのＴＮＦα刺激
化放出の低下におけるＷＲＣ−０４７４〔ＳＨＡ２１１〕及びロリプラムの相乗
効果が観察された（図３参照）。
【００６１】 フィブリノーゲン被覆表層へのＴＮＦ刺激化ＰＭＮ付着に対するロリプラムを 伴う及び伴わないＷＲＣ−０４７４〔ＳＨＡ２１１〕の効果 。Cronstein ら、J. Immunol. , vol.148, p.2201 (1992)はＡ1 レセプターに対するアデノシン結合が
内皮及び基質タンパク質に対するＰＭＮの付着を増大させ、そしてＡ2 レセプタ
ーに対する結合が、ＰＭＮがｆＭＬＰで刺激されたときのその表層に対する付着
を低下させることを報告する。にもかかわらず、その他の者は基質タンパク質へ
のＴＮＦα刺激化ＰＭＮ付着に対するアデノシン（１０μＭ）の効果のほとんど
を見い出すに至らなかった。対照的に、アデノシンは基質タンパク質へのＴＮＦ
α刺激化ＰＭＮ付着の酸化性破裂を劇的に低めた（DeLa Harpe, J., J.Immunol. , vol.143, p.596 (1989))。上述の実験はＷＲＣ−０４７４〔ＳＨＡ２１１〕が
、特にロリプラムと組合されたとき、フィブリノーゲンに付着するＰＭＮのＴＮ
Ｆ刺激化酸化活性を低下させることを樹立した。
【００６２】 フィブリノーゲンに対するＰＭＮの付着はHanlon, J.Leukocyte Biol., vol.5
0, p.43 (1991)を応用して、下記の通りに測定した。２４穴平底組織培養プレー
トを１．５％のＮａＨＣＯ3 内に溶解した０．５mlのフィブリノーゲン（５mg／
ml）と一夜インキュベーションした（３７℃）。プレートを空にし、そして各ウ
ェルを１mlの正常食塩水で２回洗った。ウェルをｒｈＴＮＦα（１Ｕ／ml）を伴
う及び伴わないＰＭＮ（１×１０6 ／ml）、アデノシンデアミナーゼ（ＡＤＡ）
（１Ｕ／ml）、ＷＲＣ−０４７４〔ＳＨＡ２１１〕（１０nM）、ＣＧＳ２１６８
０（３０nM）、アデノシン（１００nM）及びロリプラム（１００nM）を含むＨＢ
ＳＳ−０．１％ヒト血清アルブミン１mlで満した。このプレートを５％のＣＯ2 の中で３７℃で９０分インキュベーションした。インキュベーションの後、組織
培養ウェルから付着していない細胞を正常食塩水で洗い流した。ＰＭＮの付着単
層を０．１％のトリトン−Ｘで溶解し、この単層から遊離した乳酸デヒドロゲナ
ーゼ（ＬＤＨ）の量を検定し（ＬＤＨキット、Sigma Co., St.Louis, MO ）、そ
してＬＤＨ含量をＰＭＮ数へと換算させる標準曲線と対比させた。結果を図４に
示す。
【００６３】 ＷＲＣ−０４７４〔ＳＨＡ２１１〕と比較して（わずか１０nMで）、ＣＧＳ２
１６８０（３０nM）はＡＤＡの存在下でＴＮＦ刺激化付着を３８％から３０％の
付着量に下げ（ｐ＝０．００４）（図４参照）、そして１０倍量のアデノシン（
１００nM）は付着力を２８％の付着量にまで下げた（ＡＤＡの存在下でのＴＮＦ
と比較してｐ＝０．００９）。
【００６４】 付着ヒト好中球酸化活性に対するアデノシンＡ2A作動因子の追加の効果。試験
化合物ＷＲＣ−０４７４〔ＳＨＡ２１１〕，ＷＲＣ−０４７０，ＷＲＣ−００９
０及びＷＲＣ−００１８をSullivan, G.W.ら、Int.J.Immunopharmacol., 17, 79
3-803 (1995)より改良した以下の方法に従って評価した。フィコール−ハイパク
分離に由来する好中球（１×１０6 ／ml）を０．１％のヒト血清アルブミン、チ
トクロームｃ（１２０μＭ）及びカタラーゼ（０．０６２mg／ｍ）を含む１mlの
ハンクスバランス塩溶液の中でｒｈＴＮＦα（１Ｕ／ml）、ＷＲＣ−０４７４〔
ＳＨＡ２１１〕，ＷＲＣ−０４７０，ＷＲＣ−００９０及びＷＲＣ−００１８（
３〜３００nM）及びロリプラムの存在下及び非存在下で、ヒトフィブリノーゲン
で一夜かけて被覆した組織培養ウェル内で９０分インキュベーションした。その
上清液を氷冷し、そして遠心分離して（２００ｇ×１０分）任意の残留懸濁細胞
を除去し、そして対等スーパーオキサイドジスムターゼ（ＳＯＤ）（２００Ｕ／
ml）サンプルに対する上清液の光学密度を５５０nmで測定した。９０分間で放出
されるＳＯＤ阻害可能スーパーオキサイドのnmole を計算した。
【００６５】 図５はＡ2Aアデノシン作動因子とログプラムとのＴＮＦα刺激化付着ＰＭＮ酸
化活性の阻害における相乗効果を示す（ｐ＜０．０５）。ロリプラムと組合され
たＷＲＣ−０４７４〔ＳＨＡ２１１〕（３０〜３００nM）、ＷＲＣ−０４７０（
３００nM）、ＷＲＣ−００９０（３００nM）及びＷＲＣ−００１８（３００nM）
はスーパーオキサイド放出を相乗的に下降させた（ｐ＜０．０５）。４種の化合
物は全てロリプラムの存在下で多少の活性を有した。ＷＲＣ−０４７４〔ＳＨＡ
２１１〕及びＷＲＣ−０４７０が最も活性であった。ナノモラー濃度のＷＲＣ−
０４７４〔ＳＨＡ２１１〕は二相活性を供した。全ての化合物がロリプラムと相
乗作用してＴＮＦα刺激化付着ＰＭＮ酸化活性を下げた。
【００６６】 ＰＭＮ脱顆粒化（付着細胞）。以下の方法をSullivan, G.W.及びG.L.Mandell, Infect.Immun. 30, 272-280 (1980)より応用した。フィコール−ハイパク分離
由来の好中球（３．１×１０6 ／ml）を０．１％のヒト血清アルブミン、±ｒｈ
ＴＮＦα（１０Ｕ／ml）、±ＷＲＣ−０４７０（３〜３００nM）及び±ロリプラ
ム（３００nM）を含む１mlのハンクスバランス塩溶液の中で、ヒトフィブリノー
ゲンで一夜かけて被覆した組織培養ウェルにおいて１２０分インキュベーション
した。任意の懸濁好中球の入っている上清液をインキュベーション後に回収し、
遠心分離（２０００ｇ×１０分）して任意の懸濁細胞を除去し、そして細胞非含
有上清液を凍結した。好中球第一及び第二顆粒の成分であるリゾチームの放出を
検定した。「細胞非含有上清液」によるマイクロコッカス・リソディクティカス
（Micrococcus lysodeikticus ）の懸濁物の溶解を光学計分析により測定（５４
０nm）、顆粒内容物の周囲培地への放出量を決定した。
【００６７】 結果はＷＲＣ−０４７０（３００nM）とロリプラム（３００nM）とがＴＮＦα
刺激化付着好中球脱顆粒化を有意に降下させることを示して（６７％；ｐ＝０．
０２７）。このデーターは、ＴＮＦα刺激化ＰＭＮ付着及びこのような付着好中
球の酸化性破裂の低下に加えて、ＷＲＣ−０４７０は生物表層への脱顆粒化活性
化ＰＭＮ付着をも降下させることを示唆する。
【００６８】 全血中のＰＭＮ酸化活性。以下の方法をRothe, G.A. ら、J.Immunol.Meth., 138 , 133-135 (1991)より応用した。ヘパリン処理した全血（０．８ml）をアデ
ノシンデアミナーゼ（ＡＤＡ、１Ｕ／ml）、カタラーゼ（１４，０００Ｕ／ml）
、±ジヒドロローダミン１２３、±ＷＲＣ−０４７０（３〜３００nM）、±ロリ
プラム（３００nM）及び±ＴＮＦα（１０Ｕ／ml）とインキュベーションした（
３７℃；３０分）。感作した血液サンプルをｆＭＬＰで刺激し（１５分）、次い
で氷冷し、赤血球をＦＡＣＳ溶解溶液（Becton-Dickinson, San Jose, CA）で溶
解し、洗浄し、そして白血球をリン酸緩衝食塩水（ＰＢＳ）に再懸濁した。混合
白血球を含むこれらのサンプルを前方及び側方散乱により好中球についてゲーテ
ィングし、そして１０，０００個の好中球の蛍光をＦＡＣＳｃａｎ（Becton-Dic
kinson）蛍光活性化セルソーターのＦＬ１チャンネルで測定した。
【００６９】 その結果を図面の図６において相対平均蛍光強度として報告する。ＷＲＣ−０
４７０は全血中のＴＮＦα感作ｆＭＬＰ−刺激好中球の酸化活性を下げ、そして
ロリプラムと相乗的に作用した。ＷＲＣ−０４７０（３０〜３００nM）はｆＭＬ
Ｐで刺激したサンプル及びＴＮＦαで感作し、次いでｆＭＬＰで刺激した血液サ
ンプルにおいてロリプラム（３００nM）と相乗して好中球酸化活性を下げた。
【００７０】 精製ヒト付着単球によるＴＦＮαの生産。単細胞に富む単層（＞９５％の単球
）を、フィコール−ハイパク分離由来の単核白血球画分（５×１０5 ／ml）１ml
を２４穴組織培養プレート内でインキュベーションすることにより調製した（１
時間；３７℃；５％のＣＯ2 ）。非付着白血球を洗浄により除去し、そして培養
培地をウェルに加えた（１．５mMのＨＥＰＥＳ−１％の自己血清を含むＲＭＰＩ
１６４０ １mlであって、ペニシリン及びストレプトマイシンを含み（それぞれ
２５０Ｕ／ml及び２５０μｇ／ml）、そしてＡＤＡ±ＷＲＣ−０４７０（３０〜
１００nM）、±内毒素（１０ng／ml）、±ロリプラム（３００nM）及び±アデノ
シンＡ2A特異的作動因子４−（２−〔７−アミノ−２−（２−フリル）〔１，２
，４〕−トリアゾロ〔２，３ａ〕−〔１，３，５〕トリアジニル−アミノ〕エチ
ル）−フェノール（ＺＭ２４１３８５）（５０nM）である）。これらのサンプル
を４時間インキュベーションし（３７℃；５％のＣＯ2 ）、そして上清液を回収
した。任意の懸濁細胞を遠心分離により除去し、そして細胞非含有サンプルを凍
結した（−７０℃）。細胞非含有上清液中のＴＮＦαをＥＬＩＳＡキット（Cist
ron Biotechnology, Pine Brook, NJ ）によりアッセイした。
【００７１】 図７Ａ及び７Ｂに示す通り、ＷＲＣ−０４７０±ロリプラムはＴＮＦαの内毒
素刺激化付着単球生産を下降させた（ｐ＜０．０５０）。図７Ｂに示す通り、Ａ 2A 特異的作動因子ＳＭ２４１３８５は単球からのＴＮＦα放出に対するＷＲＣ−
０４７０（３００nM）とロリプラム（３００nM）との組合せの結果を有意に阻害
した（ｐ＝０．０２０）。従って、ＷＲＣ−０４７０はＴＮＦα刺激化好中球活
性に影響を及ぼし、そして単球による内毒素刺激化ＴＮＦα生産を低めた。
【００７２】 炎症ラットモデルにおける白血球の溢血に対するＷＲＣ−０４７０及びロリプ ラムの効果 。成ウィスターラット（約２００ｇ）をケタミン及びキシラジンの筋
肉内注射により麻酔した。細菌性髄膜炎（ＢＭ）をＥ．コリ（E. coli ）株０２
６：Ｂ６ＬＰＳ（２００ng）、サイトカイン（ＩＬ−１及びＴＮＦα、又はＬＰ
Ｓ＋サイトカイン）のいずれかの槽内播種を介して誘導した。次いで動物にロリ
プラム及び／又はＷＲＣ−１４７０をＨａｒｖａｒｄポンプを使用して実験の間
中点滴した。次にＣＳＦ（脳脊髄流体）及び血液を播種の４時間後に採取し、そ
してＢＢＢＰ（血液−脳−バリヤー浸透性）及びＷＢＣ（白血球）カウント値の
変動を決定した。ＣＳＦ及びＷＢＣ濃度を標準ヘマサイトメーター法により決定
した。％ＢＢＢＰの評価のため、ラットに５μＣｉの125 Ｉ−ラベル化牛血清ア
ルブミンの静脈内注射を、槽内播種と同時に与えた。ＣＳＦ及び血液の同数のサ
ンプルをガンマカウンターで同時に測定し、そしてバックグラウンド放射活性を
差し引いてから％ＢＢＢＰを下記の式により計算した：％ＢＢＢＰ＝（ｃｐｍＣ
ＳＦ／ｃｐｍ血液）。全ての統計学的検査はＩｎｓｔａｔバイオスタスチカルソ
フトウェアを利用して実験し、実験ラットの播種後サンプルとコントロールラッ
トとを対比させた。ｐ−値を作製するための統計学的検査はスチューデントｔ検
定及びＡＮＯＶＡとした。
【００７３】 試験の結果を図８及び図９に示す。ＷＲＣ−０４７０の０．００５〜１．２μ
ｇ／kg／hourの速度での点滴は細胞増加症を阻害した（ｐ＜０．０５；コントロ
ールと比較）。ＢＢＢＰに対するＷＲＣ−０４７０の結果を図９に示す。有意な
応答が０．０１〜０．０１５μｇ／kg／hourの範囲で認められた（ｐ＜０．０５
；コントロールと比較）。１．２μｇ／kg／hourの投与ではリバウンド効果が認
められ、％ＢＢＢＰはコントロールにまでもどった。図１０は０〜０．０１μｇ
／kg／hourの範囲でのＣＳＦ細胞増加症に対するロリプラムの効果を示し、０．
０１μｇ／kg／hourでは細胞増加症の９９％を阻害した（ｐ＜０．０５）。０．
０１又は０．００５μｇ／kg／hourのいずれかでのロリプラムはＢＢＢＰの変化
の有意な阻害を示し（ｐ＜０．０５）、一方で０．００２μｇ／kg／hourの用量
では有意な効果がなかった。
【００７４】 ＣＳＦ ＷＢＣ細胞増加症に対するロリプラム及びＷＲＣ−０４７０の組合せ
の効果を図１１に示す。ロリプラム（０．００１μｇ／kg／hour）とＷＲＣ−０
４７０（０．１μｇ／kg／hour）との組合せはＷＢＣ（２００±７０WBC ／ml）
のクモ膜下空間（ＳＡＳ）への移動を、ロリプラム単独（１，６７０±１，２７
３WBC ／ml、ｐ＜０．０５０）又はＷＲＣ−０４７０（６００±３０８WBC ／ml
、ｐ＜０．０５０）単独でのそれよりも高度に阻害した。このデーターは動物モ
デルにおけるＷＲＣ−０４７０とロリプラムとの相乗した強力な阻害効果を示し
た。
【００７５】 バルーン血管形成術及び遺伝子治療へのロリプラムを伴う又は伴わないでのＡ 2Aアデノシンの適用 。バルーン血管形成術は冠状動脈狭窄を処置するのに一般的
に利用されている。バルーン血管形成術（ＢＡ）後の再狭窄は冠状介在の４０％
までにおいて起こる。Holmesら、American Journal of Cardiology, 53, 77C-81
C (1984)。（４０％）。再狭窄は（ｉ）血小板に富む血栓の形成；（ii）平滑筋
細胞（ＳＭＣ）の移動及び増殖をもたらす血管作用性及びミトゲン因子の放出；
（iii ）マクロファージ及びその他の炎症細胞の蓄積及び泡沫細胞（ＦＣ）の形
成；（iv）細胞外基質の生産；並びに（ｖ）幾何学的再形成；等の生物学的過程
の複雑な相互作用に由来する。最近、冠状ステント及び血小板上のインテグリン
をブロッキングするキメラ抗体を利用する薬理処置の利用がヒトの経皮冠状介在
後の再狭窄を制約するうえで成功をある程度収めている。Topol らLencet, 343 , 881-886 (1994)。炎症細胞浸潤が負傷に対する応答及び再狭窄過程の中心であ
りうるため、そしてＡ2Aアデノシンレセプターを介して活性なアデノシンが組織
の炎症細胞蓄積を阻害するため、我々はＡ2Aアデノシンレセプターの作動因子±
IV型ＰＤＥインヒビターがバルーン血管形成術後の再狭窄の発生を抑制するであ
ろうと仮定した。
【００７６】 更に、局所導入カテーテル及び遺伝子導入技術の最近の進歩は遺伝子の血管壁
内への局部投与の興味深く且つエキサイティングな可能性を高める。Nabel ら、 Science , 249 , 1285-1288 (1990); Leclerc ら、Journal of Clinical Invest igation , 90, 936-944 (1992)。アデノウィルス媒介遺伝子導入は他の技術に勝
るいくつかの長所を供する。しかしながら、遺伝子発現は一過性にすぎず、そし
て７〜１４日間観察されるが２８日目では発現は低下又は消失する。存続の欠如
は感染細胞に対して特異的な宿主免疫細胞溶解応答に由来しうる。このアデノウ
ィルスの発生により生ずる炎症反応は新生内膜傷の形成をもたらし、そして治療
遺伝子の利点を相殺してしまうことがある。Newmanら、Journal of Clinical In vestigation , 96, 2955-2965 (1955)。Ａ2Aアデノシンレセプター作動因子±IV
型ホスホジエステラーゼインヒビターの組合せは遺伝子導入の効率を高めうる。
【００７７】 本発明の様々な変更及び改良を本発明の範囲を逸脱することなく可能であるこ
とが自明である。
【図面の簡単な説明】
【図１】 酸化性生成物のＰＭＮ生産の尺度としてのＴＮＦの感作ｆＭＬＰ刺激化多形核
細胞（ＰＭＮ）化学発光を調節するアデノシン類似体の相対能力を示す（○：Ｔ
ＮＦαなし；△：ＷＲＣ−０４７４〔ＳＨＡ２１１〕＋ＴＮＦα；□：ＧＣＳ２
１６８０＋ＴＮＦα；そして黒三角：アデノシン＋ＴＮＦα）。
【図２】 ＴＮＦα感作（１０Ｕ／ml）ｆＭＬＰ刺激化（１００nM）ＰＭＮスーパーオキ
サイド生産を阻害するうえでのＷＲＣ−０４７４〔ＳＨＡ２１１〕及び４−（３
−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−２−ピロリドン（ロリプラ
ム）の相乗効果：○：４−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル
）−２−ピロリドンなし；黒三角：３nMの４−（３−シクロペンチルオキシ−４
−メトキシフェニル）−２−ピロリドン；□：３０nMの４−（３−シクロペンチ
ルオキシ−４−メトキシフェニル）−２−ピロリドン；及び３００nMの４−（３
−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−２−ピロリドン。
【図３】 ＴＮＦα刺激化付着ＰＭＮのスーパーオキサイド放出を阻害するうえでのＷＲ
Ｃ−０４７４〔ＳＨＡ２１１〕とロリプラムとの相乗効果。
【図４】 フィブリノーゲン被覆表層へのＴＮＦα刺激化ＰＭＮ付着に対するＷＲＣ−０
４７４〔ＳＨＡ２１１〕及びロリプラムの効果。
【図５】 ＴＮＦα付着ヒト好中球からのスーパーオキサイド放出の阻害におけるＡ2Aア
デノシンレセプター作動因子とロリプラムとの間での相乗効果。
【図６】 全血中の好中球の酸化活性に対するＷＲＣ−０４７０及びロリプラムの効果。
【図７Ａ】 付着ヒト単球からのＴＮＦαの放出に対するＷＲＣ−０４７０及びロリプラム
の効果及びこの活性がＡ2Aアデノシンレセプターへのアデノシン作動因子の結合
に依存することを示す図。
【図７Ｂ】 付着ヒト単球からのＴＮＦαの放出に対するＷＲＣ−０４７０及びロリプラム
の効果及びこの活性がＡ2Aアデノシンレセプターへのアデノシン作動因子の結合
に依存することを示す図。
【図８】 ラットの白血球増加症に対するＷＲＣ−０４７０の効果。
【図９】 ラットの血液−脳バリヤー浸透に対するＷＲＣ−０４７０の効果。
【図１０】 ラットの白血球増加症に対するロリプラムの効果。
【図１１】 ラットの白血球増加症に対するＷＲＣ−０４７０及びロリプラムの併合効果。
【手続補正書】特許協力条約第３４条補正の翻訳文提出書
【提出日】平成１１年８月１１日（１９９９．８．１１）
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】特許請求の範囲
【補正方法】変更
【補正内容】
【特許請求の範囲】
【化１】 （式中、Ｘは−ＯＲ1 ，−ＮＲ2 Ｒ3 及び−ＮＨ−Ｎ＝Ｒ4 から成る群より選ば
れる基であり、 ここでＲ1 はＣ1-4 アルキル；１もしくは複数のＣ1-4 アルコキシ基、ハロゲ
ン、ヒドロキシ基、アミノ基、モノ（Ｃ1-4 アルキル）アミノ基、ジ（Ｃ1-4 ア
ルキル）アミノ基もしくはＣ6-10アリール基（ここで、このアリール基は１もし
くは複数のハロゲン、Ｃ1-4 アルキル基、ヒドロキシ基、アミノ基、モノ（Ｃ1- 4 アルキル）アミノ基もしくはジ（Ｃ1-4 アルキル）アミノ基により置換されて
いてよい）により置換されたＣ1-4 アルキル；Ｃ6-10アリール；又は１もしくは
複数のハロゲン、ヒドロキシ基、アミノ基、モノ（Ｃ1-4 アルキル）アミノ基も
しくはジ（Ｃ1-4 アルキル）アミノ基もしくはＣ1-4 アルキル基により置換され
たＣ6-10アリールであり； Ｒ4 及びＲ3 の一方はＲ1 と同じ意味を有し、そして他方は水素であり； Ｒ4 は次式を有する基であり
【化２】 ここでＲ5 及びＲ6 の各々は独立して水素、Ｃ3-7 シクロアルキルであってよ
く、又はＲ5 及びＲ6 が共に水素でないならＲ1 の任意の意味であってよく、そ
してＲは−ＣＨ2 ＯＨ，−ＣＨ2 Ｈ，−ＣＯ2 Ｒ7 又は−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ8 Ｒ9 であり；ここでＲ7 はＲ1 と同じ意味を有し、そしてＲ8 及びＲ9 はＲ5 及びＲ 6 と同じ意味を有し、そしてＲ8 及びＲ9 は共に水素ではなくてよい）を有する
か、又はその医薬的に許容される塩である、請求項１記載の方法。
【化３】 であり、そして前記IV型ホスホジエステラーゼインヒビターがロリプラムであ
る、請求項８記載の方法。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） // Ａ６１Ｋ 35/76 Ａ６１Ｋ 35/76 48/00 48/00 (Ａ６１Ｋ 31/7076 (Ａ６１Ｋ 31/7076 31:4015） 31:4015） (72)発明者 サリバン，ゲイル ダブリュ． アメリカ合衆国，バージニア 22903，シ ャーロッツビル，テイラーズ ギャップ ロード 568 (72)発明者 サレムボック，イアン アメリカ合衆国，バージニア 22903，シ ャーロッツビル，ボックス 108，ヘルス サイエンシズ センター (72)発明者 シェルド，ダブリュ．マイケル アメリカ合衆国，バージニア 22936，ア ーリーズビル，アーリーズビル ロード 2075 Ｆターム(参考） 4C057 BB02 DD01 LL29 4C084 AA13 AA19 BA35 MA02 NA14 ZB111 4C086 AA01 EA16 MA02 NA14 ZB11 4C087 AA01 BC83 NA14 ZB11

Claims (11)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 炎症疾患を処置するための、Ａ2Aアデノシンレセプターの作
    動因子と、IV型ホスホジエステラーゼインヒビターである化合物、好ましくはロ
    リプラム、ロリプラム誘導体との組合せの利用。
  2. 【請求項２】 有効な量のＡ2Aアデノシンレセプターの作動因子と、IV型ホ
    スホジエステラーゼインヒビター、好ましくはロリプラム又はロリプラム誘導体
    もしくはロリプラム類似体との組合せを含んで成る医薬組成物。
  3. 【請求項３】 前記Ａ2Aアデノシンレセプターの作動因子が次式（Ｉ） 【化１】 （式中、Ｘは−ＯＲ1 ，−ＮＲ2 Ｒ3 及び−ＮＨ−Ｎ＝Ｒ4 から成る群より選ば
    れる基であり、 ここでＲ1 はＣ1-4 アルキル；１もしくは複数のＣ1-4 アルコキシ基、ハロゲ
    ン（好ましくはフッ素、塩素もしくは臭素）、ヒドロキシ基、アミノ基、モノ（
    Ｃ1-4 アルキル）アミノ基、ジ（Ｃ1-4 アルキル）アミノ基もしくはＣ6-10アリ
    ール基（ここで、このアリール基は１もしくは複数のハロゲン（好ましくはフッ
    素、塩素もしくは臭素）、Ｃ1-4 アルキル基、ヒドロキシ基、アミノ基、モノ（
    Ｃ1-4 アルキル）アミノ基もしくはジ（Ｃ1-4 アルキル）アミノ基により置換さ
    れていてよい）により置換されたＣ1-4 アルキル；Ｃ6-10アリール；又は１もし
    くは複数のハロゲン（フッ素、塩素もしくは臭素）、ヒドロキシ基、アミノ基、
    モノ（Ｃ1-4 アルキル）アミノ基もしくはジ（Ｃ1-4 アルキル）アミノ基もしく
    はＣ1-4 アルキル基により置換されたＣ6-10アリールであり； Ｒ2 及びＲ3 の一方はＲ1 と同じ意味を有し、そして他方は水素であり； Ｒ4 は次式を有する基であり 【化２】 ここでＲ5 及びＲ6 の各々は独立して水素、Ｃ3-7 シクロアルキルであってよ
    く、又はＲ5 及びＲ6 が共に水素でないならＲ1 の任意の意味であってよい）を
    有するか、又はその医薬的に許容される塩である、請求項２記載の医薬組成物。
  4. 【請求項４】 前記Ａ2Aアデノシンレセプターの作動因子が下記の群から選
    ばれる、請求項２記載の医薬組成物： 【化３】
  5. 【請求項５】 前記IV型ホスホジエステラーゼインヒビターが次式（Ｖ）を
    有する化合物である、請求項２記載の医薬組成物： 【化４】 （式中、Ｒ18及びＲ19は各々同一又は異なるものであり、そして少なくとも一方
    はメチル以外である１８個までの炭素原子を有する炭化水素基、複素環、又は１
    もしくは複数のハロゲン原子、ヒドロキシ、カルボキシ、アルコキシ、アルコキ
    シカルボニルもしくはアミノ基により置換された１〜５個の炭素原子のアルキル
    、又はアミノであり；Ｒ′は水素原子、アルキル、アリール又はアシルであり；
    そしてＸは酸素原子又は硫黄原子である）。
  6. 【請求項６】 前記IV型ホスホジエステラーゼインヒビターがロリプラムで
    ある、請求項２記載の医薬組成物。
  7. 【請求項７】 前記Ａ2Aアデノシンレセプターの作動因子が 【化５】 であり、そして前記IV型ホスホステラーゼインヒビターがロリプラムである、請
    求項２記載の医薬組成物。
  8. 【請求項８】 前記Ａ2Aアデノシンレセプターの作動因子が 【化６】 であり、そして前記IV型ホスホステラーゼインヒビターがロリプラムである、請
    求項２記載の医薬組成物。
  9. 【請求項９】 バルーン血管形成術の最中又は所定時間経過後にわたり再狭
    窄の頻度及び程度を抑制するためのＡ2Aアデノシンレセプターの作動因子とIV型
    ホスホジエステラーゼインヒビター、好ましくはロリプラム又はロリプラム誘導
    体との組合せの利用。
  10. 【請求項１０】 炎症を抑えるための遺伝子導入手段との関連での、その結
    果遺伝子治療の効率及び安定性を改善するためのＡ2Aアデノシンレセプターの作
    動因子とIV型ホスホジエステラーゼインヒビター、好ましくはロリプラム又はロ
    リプラム誘導体との組合せの利用。
  11. 【請求項１１】 前記遺伝子導入手段がウィルス及び脂質小胞である、請求
    項１０記載の利用。
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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2006519824A (ja) * 2003-03-07 2006-08-31 ケンブリッジ・バイオテクノロジー・リミテッド アデノシン受容体アゴニストの治療上の使用

Families Citing this family (32)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6514949B1 (en) 1994-07-11 2003-02-04 University Of Virginia Patent Foundation Method compositions for treating the inflammatory response
WO1998057651A1 (en) 1997-06-18 1998-12-23 Discovery Therapeutics, Inc. Compositions and methods for preventing restenosis following revascularization procedures
EP1121372B1 (en) * 1998-10-16 2006-06-28 Pfizer Limited Adenine derivatives
US6232297B1 (en) 1999-02-01 2001-05-15 University Of Virginia Patent Foundation Methods and compositions for treating inflammatory response
US7427606B2 (en) * 1999-02-01 2008-09-23 University Of Virginia Patent Foundation Method to reduce inflammatory response in transplanted tissue
US7378400B2 (en) 1999-02-01 2008-05-27 University Of Virginia Patent Foundation Method to reduce an inflammatory response from arthritis
WO2000072799A2 (en) * 1999-05-27 2000-12-07 The University Of Virginia Patent Foundation Method and compositions for treating the inflammatory response
SI2223922T1 (sl) * 2000-04-25 2016-04-29 Icos Corporation Inhibitorji humane fosfatidil-inositol 3-kinazne delta izoforme
US6667300B2 (en) 2000-04-25 2003-12-23 Icos Corporation Inhibitors of human phosphatidylinositol 3-kinase delta
ATE332708T1 (de) * 2000-06-06 2006-08-15 Glaxo Group Ltd Krebsbehandlung zusammensetzung, welche ein antineoplastisches mittel und pde4 inhibitor enthält
GB0015727D0 (en) * 2000-06-27 2000-08-16 Pfizer Ltd Purine derivatives
US6921753B2 (en) 2000-06-27 2005-07-26 Pfizer Inc Purine derivatives
GB0022695D0 (en) 2000-09-15 2000-11-01 Pfizer Ltd Purine Derivatives
CA2460911C (en) 2001-10-01 2011-08-30 University Of Virginia Patent Foundation 2-propynyl adenosine analogs having a2a agonist activity and compositions thereof
ATE381336T1 (de) * 2002-04-10 2008-01-15 Univ Virginia Verwendung von a2a adenosin rezeptor agonisten und anti-pathogene mittel enthaltenden kombinationen zur behandlung von entzündungskrankheiten
GB0228723D0 (en) 2002-12-09 2003-01-15 Cambridge Biotechnology Ltd Treatment of pain
GB0305149D0 (en) 2003-03-07 2003-04-09 Cambridge Biotechnology Ltd Compounds for the treatment of pain
HUE030950T2 (en) 2004-05-13 2017-06-28 Icos Corp Quinazolinones as 3-kinase delta inhibitors of human phosphatidylinositol
WO2006028618A1 (en) 2004-08-02 2006-03-16 University Of Virginia Patent Foundation 2-polycyclic propynyl adenosine analogs with modified 5'-ribose groups having a2a agonist activity
US7605143B2 (en) 2004-08-02 2009-10-20 University Of Virginia Patent Foundation 2-propynyl adenosine analogs with modified 5′-ribose groups having A2A agonist activity
US7442687B2 (en) 2004-08-02 2008-10-28 The University Of Virginia Patent Foundation 2-polycyclic propynyl adenosine analogs having A2A agonist activity
EP1802316B1 (en) 2004-09-20 2011-11-02 Inotek Pharmaceuticals Corporation Purine derivatives and methods of use thereof
EP2021350B1 (en) 2006-03-21 2016-12-21 Rheinische Friedrich-Wilhelms-Universität Bonn Phosphorylated a2a receptor agonists
AU2008276455A1 (en) * 2007-07-17 2009-01-22 Zalicus Inc. Combinations for the treatment of B-cell proliferative disorders
US9492449B2 (en) 2008-11-13 2016-11-15 Gilead Calistoga Llc Therapies for hematologic malignancies
CA3092449A1 (en) 2008-11-13 2010-05-20 Gilead Calistoga Llc Therapies for hematologic malignancies
EP2411391A1 (en) 2009-03-24 2012-02-01 Gilead Calistoga LLC Atropisomers of2-purinyl-3-tolyl-quinazolinone derivatives and methods of use
MX2012000817A (es) 2009-07-21 2012-05-08 Gilead Calistoga Llc Tratamiento para desordenes del higado con inhibidores pi3k.
PE20141792A1 (es) 2012-03-05 2014-12-07 Gilead Calistoga Llc Formas polimorficas de (s)-2-(1-(9h-purin-6-ilamino)propil)-5-fluor-3-fenilquinazolin-4(3h)-ona
EP3083623A1 (en) 2013-12-20 2016-10-26 Gilead Calistoga LLC Polymorphic forms of a hydrochloride salt of (s) -2-(9h-purin-6-ylamino) propyl) -5-fluoro-3-phenylquinazolin-4 (3h) -one
CA2934531C (en) 2013-12-20 2020-02-25 Gilead Calistoga Llc Process methods for phosphatidylinositol 3-kinase inhibitors
CN106459005A (zh) 2014-06-13 2017-02-22 吉利德科学公司 磷脂酰肌醇3‑激酶抑制剂

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2006519824A (ja) * 2003-03-07 2006-08-31 ケンブリッジ・バイオテクノロジー・リミテッド アデノシン受容体アゴニストの治療上の使用

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