JP4837831B2 - 炎症反応を治療するための組成物 - Google Patents
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Description
発明の分野
本発明は、炎症活性による組織障害を防止するための方法および組成物に関する。
【0002】
発明の背景
本発明は、合衆国政府基金(NIHグラントROLHL37942)の援助により作製された。合衆国政府は本発明の一定の権利を有する。
【0003】
炎症反応は身体から有害な作用物質を排除するための目的に役立つ。感染、アレルゲン、自己免疫刺激剤、移植組織に対する免疫反応、有毒性化学物質、および毒素、虚血/再灌流、低酸素症、機械的および熱的外傷を含む炎症反応を引き起こすことが可能である広範囲の病原性傷害がある。炎症は、通常、損傷作用物質および損傷組織の排除、希釈剤による希釈、および単離に役立つごく局所的な作用である。身体の反応は、それが目標作用物質の排除、または外傷傷害への反応の過程において、宿主組織に対して不適切な障害をもたらす時、疾患の作用原因となる。
【0004】
例として、炎症は、いくつかの血管疾患または障害の病因の構成材料である。例には、虚血/再灌流障害(N.G.Frangogiannis et al.,in Myocardial Ischemia:Mechanisms,Reperfusion,Protection,M.Karmazyn,ed.,Birkhuser Verlag(1996)at 236〜284;H.S.Sharma et al.,Med.of Inflamm.,6,175(1987))、アテローム性動脈硬化症(R.Ross,Nature,362,801(1993))、炎症性大動脈瘤(N.Girardi et al.,Ann.Thor.Surg.,64,251(1997);D.I.Walker et al.,Brit.J.Surg.,59,609(1972);R.L.Pennel et al.,J.Vasc.Surg.,2,859(1985))、およびバルーン血管形成術を伴う再狭窄(上記引用R.Rossを参照すること)が挙げられる。炎症に関連する細胞には、白血球(すなわち、免疫系細胞−好中球、好酸球、リンパ球、単球、好塩基球、マクロファージ、樹状細胞、およびマスト細胞)、血管内皮、血管平滑筋細胞、繊維芽細胞、および筋細胞が挙げられる。
【0005】
白血球による腫瘍壊死因子アルファ(TNFα)などの炎症性サイトカインの放出は、感染を含む病原の侵入と闘う一つの手段である。TNFαは、白血球および内皮細胞上の付着性因子の発現および活性化を刺激し、第2刺激への炎症反応を強化するために好中球を突発させると共に、付着好中球の酸化活性能を強める。上記引用Sharma et al.,を参照すること。加えて、マクロファージ/樹状細胞は、抗原をリンパ球まで運ぶ補助細胞として機能する。順番に、リンパ球は刺激されて、炎症性細胞毒性細胞の代わりとして機能する。
【0006】
一般に、サイトカインは好中球を刺激して、酸化(例えば、過酸化物および二次生成物)および非酸化(例えば、ミエロペルオキシダーゼおよび他の酵素)炎症活性能を強める。サイトカインの不適切ならびに過剰の放出は、組織損傷性の酸化または非酸化生産物の放出を通して、望ましくない過大な病原作用を生み出すことになりうる(K.G.Tracey et al.,J.Exp.Med.,167,1211(1988);およびD.N.Mannel et al.,Rey.Inf.Dis.,9(suppl.5),S602〜S606(1987))。例えば、TNFαは、好中球を誘導して血管壁に付着させ、その後、好中球は血管を通して移動し、それらの酸化性または非酸化性炎症生産物を放出することができる。
【0007】
単球は炎症病巣にゆっくりと集まるが、好ましい条件において、単球は長期滞在補助細胞およびマクロファージの中に集まる。炎症誘引により刺激すると、単球/マクロファージは、また、数多くのサイトカイン(TNFαを含む)、補体、脂質、反応性酸素化学種、プロテアーゼ、および組織を改造し周囲の組織機能を調節する成長因子を生成し、分泌する。
【0008】
例えば、炎症性サイトカインは、関節炎(C.A.Dinarello,Semin.Immunol.,4,133(1992));虚血(A.Seekamp et al.,Agents−Actions−Supp.,41,137(1993));敗血症性ショック(D.N.Mannel et al.,Rev.Infect.Dis.,9(suppl.5),S602〜S606(1987));喘息(N.M.Cembrzynska et al.,Am.Rev.Respir.Dis.,147,291(1993));器官移植除去(D.K.Imagawa et al.,Transplantation,51,57(1991));多発性硬化症(H.P.Hartung,Ann.Neurol.,33,591(1993));エイズ(T.Matsuyama et al.,AIDS,5,1405(1991));およびアルカリ焼けの眼の中(F.Miyamoto et al.,Opthalmic Res.,30,168(1997))において病原性であることが示されてきた。加えて、白血球中の過酸化物の形成は、ヒト免疫不全ウイルス(HIV)(S.Legrand−Poels et al.,AIDS Res.Hum.Retroviruses,6,1389(1990))の複製を促進することに関係してきた。
【0009】
アデノシンおよび非選択的にアデノシン受容体サブタイプを活性化するいくつかのアデノシン類似体は、炎症性酸化生成物の好中球生成を減少させることは、よく知られている(B.N.Cronstein et al.,Ann.N.Y.Acad.Sci.,451.291(1985);P.A.Roberts et al.,Biochem.J.,227,669(1985);D.J.Schrier et al.,J.Immunol.,137,3284(1986);B.N.Cronstein et al.,Clinical Immunol.and Immunopath.,42,76(1987);M.A.Iannone et al.,in Topics and Perspective in Adenosine Research,E.Gerlach et al.,eds.,Springer−Verlag,Berlin,p.286(1987);S.T.McGarrity et al.,J.Leukocyte Biol.,44,411421(1988);J.De La Harpe et al.,J.Immunol.,142,1986(1989);およびC.P.Nielson et al.,Br.J.Pharmacol.,97.882(1989))。例えば、アデノシンは、バクテリアペプチド、f−met−leu−phe(fMLP)、および補足成分C5a(B.N.Cronstein et al.,J.Immunol.,135,1366(1985))などの化学走性誘因物質により刺激された好中球からの過酸化物放出を抑制することが、示されてきた。アデノシンは、第1にTNFαにより強化され、その後、f−met−leu−pheなどの第2刺激剤により刺激されたPMN(好中球)の非常に強化された酸化性多発を低減することが可能である(G.W.Sullivan et al.,Clin.Res.,41,172A(1993))。さらに、アデノシンはT−細胞系においてHIV複製速度を減少させることができる、と報ぜられてきた(S.Sipka et al.,Acta.Biochim.Biopys.Hung.,23,75(1988))。しかし、生体内アデノシンが抗炎症性活性能を有するという証拠は何もない(G.S.Firestein et al.,Clin.Res.,41,170A(1993)、およびB.N.Cronstein et al.,Clin.Res.,41,244A(1993))。
【0010】
過酸化物放出に反対の効果を有することが可能である好中球へのアデノシン受容体の1種以上のサブタイプがあることが、示唆されてきた(B.N.Cronstein et al.,J.Clin.Invest.,85,1150(1990))。好中球へのA2A受容体の存在は、元々Van Calkerらによって示された(D.Van Calker et al.,Eur.J.Pharmacology,206,285(1991))。
【0011】
放射リガンド結合効力検定および生理学的反応に基づくA2Aアデノシン受容体(AR)の作動薬として、またさらに効力があり、および/または選択性のある化合物の開発が進んできている。最初に、アデノシンそれ自体、または5’−N−エチルカルボックスアミドアデノシン(NECA)などのアデノシンの5’−カルボックスアミドなどの、A2A受容体に対する選択性が殆どないか、または全くない化合物が開発された(B.N.Cronstein et al.,J.Immunol.,135,1366(1985))。後に、2−アルキルアミノ置換基、例えば、CV1808およびCGS21680の添加は、効力および選択性を増大することが示された(M.F.Jarvis et al.,J.Pharmacol.Exp.Ther.,251、888(1989))。WRC−0090などの2−アルコキシ−置換アデノシン誘導体は、冠状動脈A2A受容体で、一層より効力があり、選択性がある(M.Ueeda et al.,J.Med.Chem.,34,1334(1991))。2−アルキルヒドラジノアデノシン誘導体、例えば、SHA211(WRC−0474とも呼ばれる)も、冠状動脈A2A受容体での作動薬として評価されてきた(K.Niiyama et al.,J.Med.Chem.,35,4557(1992))。
【0012】
比較的に非特定のアデノシン類似体の組み合わせに関する一つの報告書がある。R−フェニルイソプロピルアデノシン(R−PIA)および2−クロロアデノシン(Cl−Ado)はホスホジエステラーゼ(PDE)抑制剤と共に、好中球酸化活性能の低下をもたらすと言う(M.A.Iannone et al.,Topics and Perspectives in Adenosine Research,E.Garlach et al.,eds.,Springer−Verlag,Berlin,pp.286〜298(1987))。しかし、R−PIAおよびCl−Ado類似体は、実際に、A2Aアデノシン受容体に対するよりも、A1アデノシン受容体に対して、より効力のある活性剤であり、その結果として、「心臓ブロック」などの影響を引き起こす心筋および他組織上のA1受容体の活性化による副作用を引き起しやすい。
【0013】
R.A.オルソンらは(米国特許第5,278,150号)、以下の式の選択的アデノシンA2受容体作動薬を開示している。
【化3】
式中、Ribはリボシルであり、R1はHでありえて、R2はシクロアルキルでありえる。化合物は、高血圧、アテローム性動脈硬化症の治療に、および血管拡張薬として有用であることが開示されている。
【0014】
オルソンらは(米国特許第5,140,015号)、以下の式の、ある種のアデノシンA2受容体作動薬を開示している。
【化4】
式中、C(X)BR2はCH2OHでありえて、R1はアルキル−またはアルコキシアルキルでありえる。化合物は血管拡張薬または抗高血圧性として有用であることが開示されている。
【0015】
リンデンらは(米国特許第5,877,180号)、好ましくはタイプIVホスホジエステラーゼ抑制剤と組み合わせてのA2Aアデノシン受容体の選択的作動薬である化合物の投与により、関節炎および喘息などのある種の炎症疾患は効果的に治療することが可能である、という発見に基づいている。リンデンらの発明の実施形態は、以下の式の、A2Aアデノシン受容体の有効量を投与することにより、炎症疾患を治療するための方法を提供する。
【化5】
式中、RおよびXは特許中に記載されている通りである。
【0016】
好ましい実施形態において、リンデンらの発明は、A2Aアデノシン受容体作動薬と組み合わせたタイプIVホスホジエステラーゼ(PDE)抑制剤の投与を含む。タイプIVホスホジエステラーゼ(PDE)抑制剤は、以下の式のラセミ体、および光学的に活性な4−(ポリアルコキシフェニル)−2−ピロリドンを含む。
【化6】
式中、R’、R18、R19およびXは、米国特許第4,193,926号に開示され記載されている通りである。ロリプラムは、上記式内に含まれる適するタイプIVPDE抑制剤の例である。
【0017】
G.クリスタリは(米国特許第5,593,975号)、リボシド残留物がカルボキシアミノにより置換されるか、またはカルボキシアミノ(R3HNC(O)−)により置換される2−アリールエチニル,2−シクロアルキルエチニルまたは2−ヒドロキシアルキルエチニル誘導体を開示している。2−アルキニル基が(C3〜C16)アルキルにより置換される2−アルキニルプリン誘導体がミヤサカら(米国特許第4,956,345号)により開示された。’975化合物が、血管拡張薬であり、血小板凝集能を抑制し、その結果、抗虚血性、抗アテローム性動脈硬化症および抗高血圧性薬剤として有用であると開示されている。
【0018】
しかしながら、副作用を減少させ、治療用途に有用である選択的A2アデノシン受容体作動薬に対する、継続的な必要性が存在している。
【0019】
発明の概要
本発明は、化合物、および哺乳動物組織の炎症活動の治療用にそれらを使用する方法を含む。炎症組織活動は病理的薬剤に帰すことができるか、または物理的、化学的あるいは熱的外傷、または器官、組織あるいは細胞移植、血管形成術(PCTA)、炎症に続く虚血/再灌流、または移植術などの医療処置の外傷に帰すことができる。本化合物は、エチン位で置換シクロアルキル部分により置換された新規のクラスである2−アルキニルアデノシン誘導体を含む。好ましくは、リボシド残留物は、5’−位(「X」)でN−アルキル−(またはシクロアルキル)カルボキシアミノ(「アミノカルボニル」)部分により置換される。よって、本発明は、本発明による1種以上の化合物の有効量を投与することにより、ヒト被験体などの哺乳動物の炎症反応を抑制すると共に、反応に対して組織物体を保護するための方法を提供する。
【0020】
本発明の化合物は以下の一般式(I)を有する。
【化2】
式中、(a)各Rはそれぞれ水素、C1〜C6アルキル、C3〜C7シクロアルキル、フェニルまたはフェニル(C1〜C3)−アルキルであり、
(b)Xは−CH2OH、−CO2R2、−OC(O)R2、CH2OC(O)R2またはC(O)NR3R4であり、
(c)各R2、R3およびR4は、それぞれH、C1 〜 6−アルキル;1〜3C1 〜 6−アルコキシで置換されたC1 〜 6−アルキル、C3〜C7シクロアルキル、C1 〜 6−アルキルチオ、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、モノ(C1 〜 6−アルキル)アミノ、ジ(C1 〜 6−アルキル)アミノ、またはアリールが1〜3ハロゲン、C1 〜 6−アルキル、ヒドロキシ、アミノ、モノ(C1 〜 6−アルキル)アミノ、またはジ(C1 〜 6−アルキル)アミノにより置換されうるC6 〜 10−アリール;C6 〜 10−アリール;または1〜3ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、モノ(C1 〜 6−アルキル)アミノ、ジ(C1 〜 6−アルキル)アミノ、またはC1 〜 6−アルキルにより置換されたC6 〜 10−アリールであり、
(d)R1は、式中ZおよびZ’がそれぞれ1〜3Sまたは非過酸化物Oに任意に割り込まれるか、またはそれらがない(C1〜C6)アルキルであり、且つnが1〜3である(X−(Z)−)n[(C3〜C10)シクロアルキル]−(Z’)−であるか、または薬剤的に許容可能なそれの塩である。
【0021】
本発明は、炎症に関係するヒトなどの哺乳動物の病理的疾患または症状に起因する炎症反応治療用の薬物製造のために、式I化合物を使用するのみならず、医療治療の使用のためにも、好ましくは炎症反応などの炎症に対して組織を対処し、または保護する使用のためにも式Iの化合物を提供する。
【0022】
ある種のA2Aアデノシン受容体作動薬は血管拡張薬であり、従って高血圧、血栓、およびアテローム性動脈硬化症などを直接処置するのに有用である、と報告されてきたが、式(I)の化合物の組織保護活動は、先行技術によって示唆されてはいない。
【0023】
本発明は、また、免疫細胞炎症反応の相乗的低減のために、これら化合物をタイプIVホスホジエステラーゼ抑制剤と組み合わせて使用することを含む。
【0024】
本発明は、また、薬剤的に許容可能な希釈剤または担体と組み合わせて、且つ任意にタイプIVホスホジエステラーゼ(PDE)抑制剤と組み合わせて、式I化合物の有効量を含む薬剤組成物、または薬剤的に許容可能なそれの塩を提供する。好ましくは、組成物は単位投薬形態を取って投与される。
【0025】
さらに、本発明は、こうした療法、式Iの化合物の有効量、または薬剤的に許容可能なそれの塩を必要とする哺乳動物に投与することを含み、A2Aアデノシン受容体の活動が含まれると共に、前記活動の作動性(agonism)が望まれる、ヒトなどの哺乳動物の病理的疾患または症状を予防するか、または処置するための治療方法を提供する。A2Aアデノシン受容体の活性化は、好中球、マスト細胞、単球/マクロファージ、T細胞および/または好酸球に影響を及ぼすことにより炎症を抑制することが、信じられている。これらの炎症性細胞の抑制は、組織傷害からの組織保護をもたらす。
【0026】
式Iの化合物により、任意にタイプIVPDE抑制剤と共に治療(予防処置を含めて)が可能である炎症反応の中で、炎症は以下に起因している。
(a)ルプスエリテマトーデス、多発性硬化症、子宮腺筋症からの不妊症、糖尿病に至る膵臓小島の破壊および脚潰瘍を含む糖尿病の炎症結果を含む1型真正糖尿病、クローン病、潰瘍性大腸炎、炎症性腸疾患、骨そしょう症および慢性関節リウマチなどの自己免疫性刺激(自己免疫性疾患)、
(b)喘息、アレルギー性鼻炎、鼻炎、春季カタルおよび他の好酸球介在疾患などのアレルギー性疾患、
(c)乾癬、接触性皮膚炎、湿疹、感染性皮膚潰瘍、開放創、小胞炎などの皮膚疾患、
(d)敗血症、敗血症ショック、脳炎、感染性関節炎、エンドトキシンショック、グラム陰性ショック、ヤーリッシュ−ヘルクスハイマー反応、帯状ヘルペス、トキシックショック、大脳マラリア、細菌性髄膜炎、急性呼吸器困難症候群(ARDS)、ライム病、HIV感染、(TNFα強化HIV複製、逆転写酵素抑制剤活動のTNFα抑制)を含む感染性疾患、
(e)消耗病:癌およびHIVに従属的な悪液質、
(f)移植除去、および移植片対宿主疾患を含む器官、組織または細胞移植(例えば、骨髄、角膜、腎臓、肺、肝臓、心臓、皮膚、膵臓小島)、
(g)アンホテリシンB治療からの逆効果、免疫抑制療法、例えばインターロイキン−2治療からの逆効果、OKT3治療からの逆効果、GM−CSF治療からの逆効果、シクロスポリン治療からの逆効果、およびアミノグリコシド抗生物質治療、口内炎および免疫抑制による粘膜炎の逆効果を含む、薬物療法からの逆効果、
(h)虚血、アテローム性動脈硬化症、抹消血管疾患、血管形成術につながる再狭窄、炎症性大動脈瘤、脈管炎、脳卒中、脊髄障害、うっ血性心不全、出血性ショック、虚血/再灌流障害、くも膜下出血につながる血管けいれん、脳血管事故につながる血管けいれん、胸膜炎、心膜炎、および糖尿病の心臓血管合併症などの炎症反応により誘導されるか、または悪化に至る循環系疾患を含む心臓血管疾患、
(i)腹膜透析による心膜炎を含む透析、
(j)痛風、および
(k)火傷、酸およびアルカリなどによる化学的または熱的外傷。
【0027】
器官、組織または細胞移植、すなわち、同種異系または異種組織の哺乳動物受容体中への移植による炎症反応、循環系病変による自己免疫性疾患および炎症疾患、および血管形成術、ステント配置、シャント配置または移植術を含むそれらの治療を扱うための本化合物の使用は、特別な興味および効力のあるものである。意外なことに、式(I)の1種以上の化合物投与は、炎症反応の発症後、例えば、被験者が炎症反応を起こす病変または外傷に悩んだ後に有効であることが、見出された。
【0028】
本発明は、また、反応を測定する方法、または生体内または生体外において、前記受容体を含む、指定A2Aアデノシン受容体部位で、またはその部位に、前記受容体に結合するために有効な式Iの化合物量を持つ式Iの化合物を結合するための方法を含む。配位子結合受容体部位を含む組織または細胞は、特定の受容体サブタイプへの試験化合物の選択性、血液または他の生理学的流体中の生物活性化合物量を測定するために用いることが可能であるか、または前記薬剤を前記配位子−受容体複合体に接触させ、配位子の置換程度を測定し、および/または薬剤、または細胞反応物を前記薬剤(例えば、cAMP集積物)に結合させることにより、受容体部位活性化に関係する病気または疾患治療のための潜在性治療薬剤を識別するための手段として用いることが可能である。
【0029】
本発明の詳細な説明
特に指示のない限り、以下の定義が用いられる。ハロは、フルオロ、クロロ、ブロモ、またはヨードである。アルキル、アルコキシ、アルアルキル、アルキルアリールなどは、直鎖および分岐鎖アルキル基の両方を示すが、しかし「プロピル」などの個別の基への対照は直鎖基のみを表し、「イソプロピル」などの分岐鎖異性体は、特別に注記される。アリールは、フェニル基または少なくとも1環が芳香族である約9〜10個の環原子を有するオルト−縮合2環式炭素環式基を含む。ヘテロアリールは、炭素からなる5〜6個の環原子、および非過酸化物酸素、硫黄、およびN(X)からなる群からそれぞれ選択された1〜4個のヘテロ原子を含有する単環式芳香族環の環炭素を介して結合された基を包含する。式中、Xはなしか、またはH、O、(C1〜C4)アルキル、フェニルまたはベンジル、およびそこから誘導された約8〜10環原子のオルト−縮合2環式ヘテロ環ラジカル、特に、ベンズ誘導体またはプロピレン、トリメチレン、またはテトラメチレンジラジカルをそれに縮合することによる誘導体である。
【0030】
式(I)の化合物は、1個以上のキラル中心を有し、光学的活性およびラセミ形態に単離することが可能であることは、当業者により認められるであろう。好ましくは、式(I)のリボシド部分は、D−リボースから誘導される、すなわち、3’,4’−ヒドロキシル基は糖環に対してアルファであり、2’および5’基はベータである(3R、4S、2R、5S)。シクロヘキシル基上の2個の基が4位にある時、それらは、好ましくはトランスである。いくつかの化合物は多形性を示すことが可能である。本発明は、本明細書において記載される有用な特性を有する本発明の化合物のあらゆるラセミ体、光学的活性、多形、または立体異性形態、またはそれらの混合物を包含することは、理解されるはずであり、光学的活性形態の製造の方法(例えば、再結晶技術または酵素技術によるラセミ形態の分離、光学的活性出発材料からの合成、キラル合成、またはキラル固定相を用いるクロマトグラフィ分離による)、および本明細書において記載される試験を用いる、または技術上よく知られている他の同様な試験を用いるアデノシン作動薬活性能の測定の方法は、技術上よく知られている。
【0031】
基、置換基、および範囲用に、以下に一覧した固有の値および選択値は、説明のためのみであり、それらは他の決定値または基および置換基のために決められた範囲内の他の値を排除しない。
【0032】
特に、(C1〜C6)アルキルは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソ−ブチル、s−ブチル、ペンチル、3−ペンチル、またはヘキシルでありえる。本明細書において用いられる「シクロアルキル」という用語は、任意に1〜2N、O、またはSを含む、二シクロアルキル(ノルボルニル、2.2.2−二シクロオクチルなど)および三シクロアルキル(アダマンチルなど)を包含する。シクロアルキルは、(シクロアルキル)アルキルをも包含する。よって、(C3〜C6)シクロアルキルは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、またはシクロヘキシルでありえて、(C3〜C6)シクロアルキル(C1〜C6)アルキルは、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチル、2−シクロプロピルエチル、2−シクロブチルエチル、2−シクロペンチルエチル、または2−シクロヘキシルエチルでありえる。
【0033】
(C1〜C6)アルコキシは、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソ−ブトキシ、s−ブトキシ、ペントキシ、3−ペントキシ、またはヘキシルオキシでありえて、(C2〜C6)アルケニルは、ビニル、アリル、1−プロペニル、2−プロペニル、1−ブテニル、2−ブテニル、3−ブテニル、1−ペンテニル、2−ペンテニル、3−ペンテニル、4−ペンテニル、1−ヘキセニル、2−ヘキセニル、3−ヘキセニル、4−ヘキセニル、または5−ヘキセニルでありえて、(C2〜C6)アルキニルは、エチニル、1−プロピニル、2−プロピニル、1−ブチニル、2−ブチニル、3−ブチニル、1−ペンチニル、2−ペンチニル、3−ペンチニル、4−ペンチニル、1−ヘキシニル、2−ヘキシニル、3−ヘキシニル、4−ヘキシニル、または5−ヘキシニルでありえて、(C1〜C6)アルカノイルは、アセチル、プロパノイルまたはブタノイルでありえて、ハロ(C1〜C6)アルキルは、ヨードメチル、ブロモメチル、クロロメチル、フルオロメチル、トリフルオロメチル、2−クロロエチル、2−フルオロエチル、2,2,2−トリフルオロエチル、またはペンタフルオロエチルでありえて、ヒドロキシ(C1〜C6)アルキルは、ヒドロキシメチル、1−ヒドロキシエチル、2−ヒドロキシエチル、1−ヒドロキシプロピル、2−ヒドロキシプロピル、3−ヒドロキシプロピル、1−ヒドロキシブチル、4−ヒドロキシブチル、1−ヒドロキシペンチル、5−ヒドロキシペンチル、1−ヒドロキシヘキシル、または6−ヒドロキシヘキシルでありえて、(C1〜C6)アルコキシカルボニル(CO2R2)は、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、ペントキシカルボニル、またはヘキシルオキシカルボニルでありえて、(C1〜C6)アルキルチオは、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ブチルチオ、イソブチルチオ、ペンチルチオ、またはヘキシルチオでありえて、(C2〜C6)アルカノイルオキシは、アセトキシ、プロパノイルオキシ、ブタノイルオキシ、イソブタノイルオキシ、ペンタノイルオキシ、またはヘキサノイルオキシでありえて、アリールはフェニル、インデニル、またはナフチルでありえて、およびヘテロアリールは、フリル、イミダゾリル、トリアゾリル、トリアジニル、オキサゾイル、イソキサゾイル、チアゾリル、イソチアゾイル、ピラキソリル、ピロリル、ピラジニル、テトラゾリル、プリジル(またはそのN−酸化物)、チエンチル、ピリミジニル(またはそのN−酸化物)、インドリル、イソキノリル(またはそのN−酸化物)またはキノリル(またはそのN−酸化物)でありえる。
【0034】
Rに対する固有値はアミノ、モノメチルアミノまたはシクロプロピルアミノである。
R1に対する固有値はカルボキシ−または(C1〜C4)アルコキシカルボニル−シクロヘキシル(C1〜C4)アルキルである。
R2に対する固有値はHまたは(C1〜C4)アルキル、すなわち、メチルまたはエチルである。
R3に対する固有値はH、メチルまたはフェニルである。
R4に対する固有値はH、メチルまたはフェニルである。
Zに対する固有値は−CH2−または−CH2−CH2−である。
Xに対する固有値はCO2R2、(C2〜C5)アルカノイルメチルまたはアミドである。
nに対する固有値は1である。
【0035】
式(I)の好ましい化合物は、各RがHであり、Xがエチルアミノカルボニルであり、およびR1が4−カルボキシシクロヘキシルメチル(DWH−146a)であるか、R1が4−メトキシカルボニルシクロヘキシルメチル(DWH−146e)であるか、またはR1が4−アセトキシメチル−シクロヘキシルメチル(JMR−193)であるものである。それら、(DWH−146(酸)およびメチルエステル(e))およびJMR−193は以下に示される。
【化8】
【化9】
【0036】
メチル4[3−(6−アミノ−9(5−[(エチルアミノ)カルボニル]−3,4−ジヒドロキシテトラヒドロ−Z−フラニル−9H−2−プリニル)−2−プロピニル]−1−シクロヘキサンカルボキシレート(DWH−146e)の合成は、Pd11触媒の利用により、ヨード−アデノシン誘導体(N−エチル−1’−デオキシ−1’−(アミノ−2−ヨード−9H−プリン−9−イル)−β−D−リボフラヌオルアミド)のメチル4−(2−プロピニル)−1−シクロヘキサンカルボキシレートとの交叉結合により達成された。ヨード−アデノシン誘導体の合成はグアノシンから達成された。グアノシンは、最初に糖ヒドロキシルをアセタール化(acetalate)する無水酢酸で処理し、その後、塩化テトラメチルアンモニウムおよびオキシ塩化燐による6位の塩素化を行う。2位のヨード化は変性サンドマイヤー反応を介して達成され、その後、6−Clおよび糖酢酸塩をアンモニアで置換した。2’および3’ヒドロキシルはアセトナイドとして保護し、5’ヒドロキシルは過マンガン酸カリウムと共にヨード処理し酸にした。2’および3’アセトナイドの保護解除、エタノールによる5’酸のフィッシャーエステル化、および得られたエチルエステルをエチルアミンによりエチルアミドに転化することによって、N−エチル−1’−デオキシ−1’−(アミノ−2−ヨード−9H−プリン−9−イル)−β−D−リボフラヌオルアミドを生成した。
【0037】
アセチレン(メチル4−(2−プロピニル)−1−シクロヘキサンカルボキシレート)は、トランス−1,4−シクロヘキサンジメタノールから出発して合成した。最初にトランス−ジオールをモノトシレート化し、続いてトシレートをアセチレンアニオンで置換した。得られたヒドロキシルアセチレン化学種のヒドロキシルは、ジョーンズ薬剤を介して酸に酸化し、続いて(トリメチルシリル)ジアゾメタンによりメチル化して、メチル4−(2−プロピニル)−1−シクロヘキサンカルボキシレートを生成した。
【0038】
交叉結合反応を、以前に報告した以下の条件下で実施した。N,N−ジメチルホルムアミド(0.5mL)、アセトニトリル(1mL)、トリエチルアミン(0.25mL)、およびN−エチル−1’−デオキシ− 1’−(アミノ−2−ヨード−9H−プリン−9−イル)−β−D−リボフラヌオルアミド(25mg、0.06mモル)の溶液に、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム二塩化物(1mg、2モル%)およびヨウ化銅(I)(0.06mg、0.5モル%)を添加した。得られた混合物に、メチル4−(2−プロピニル)−1−シクロヘキサンカルボキシレート(54mg、0.3mモル)を添加し、反応物をN2雰囲気下16時間にわたり攪拌した。溶媒を真空下で除去し、得られた残留物をクロロホルム(Rf=0.45)中20%メタノールの中でフラッシュ法クロマトグラフィにより分離して、19mg(灰色がかった白色の固形物、融点125℃(分解される))のメチル4[3−(6−アミノ−9(5−[(エチルアミノ)カルボニル]−3,4−ジヒドロキシテトラヒドロ−Z−フラニル)−9H−2−プリニル)−2−プロピニル]−1−シクロヘキサンカルボキシレート(DWH−146e)を生成した。
【0039】
DWH−146eおよびJMR193は、炎症モデル系において、対照化合物CGS21680(2−[p−(カルボキシエチル)−フェニル−エチルアミノ]5’−N−エチルカルボックスアミドアデノシン)よりも、抑制剤として、実質的により効力がある。例えば、DWH−146eは、CGS21680に較べて、A2A受容体に対して約80倍の効力があり、A3受容体に対するA2A受容体の選択性は約40倍優れている。
【0040】
薬剤的に許容可能な塩の例は、生理学的に許容可能なアニオン、例えば、トシレート、スルホン酸メタン、リンゴ酸塩、酢酸塩、クエン酸塩、マロン酸塩、酒石酸塩、コハク酸塩、安息香酸塩、アスコルビン酸塩、α−ケトグルカン酸塩、およびα−グリセリン燐酸塩を形成する酸により形成される有機酸添加塩である。適する無機の塩も、塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、重炭酸塩、および炭酸塩を含んで、形成することが可能である。
【0041】
薬剤的に許容可能な塩は、技術上よく知られる標準的な手段を用いて、例えば、アミンなどの十分に塩基性である化合物を、生理学的に許容可能なアニオンを与える適する酸と反応させることにより、得ることが可能である。カルボン酸のアルカリ金属(例えば、ナトリウム、カリウムまたはリチウム)またはアルカリ土類金属(例えば、カルシウム)塩も、作成することが可能である。
【0042】
式Iの化合物は薬剤組成物として調合し、選択された投与経路、すなわち、経口か、または静脈内、筋内、局所的または皮下経路による非経口かの経路に合わせた多様性のある形態を取って、ヒト患者などの哺乳動物被験者に投与することができる。
【0043】
こうして、本化合物は、例えば、経口的に、不活性希釈剤または吸収可能な食用担体などの薬剤的に許容可能な賦形剤と組み合わせて、体系的に投与することが可能である。それらは硬いまたは柔らかい殻ゼラチンカプセル中に封じ込めるか、錠剤中に押し込めるか、または直接患者の治療食の食べ物に入れ込むことが可能である。経口治療投与のために、活性化合物は1種以上の付形剤と共に混合され、吸収性錠剤、バッカル錠剤、トローチ、カプセル、エリキシル剤、分散液、シロップ、およびオブラートなどの形態で用いることが可能である。こうした組成物および調合物は、少なくとも0.1%の活性化合物を含有するべきである。組成物および調合物の百分率は当然変動することが可能であり、便宜上、与えられた単位投与形態重量の約2〜約60%の間にあることが可能である。こうした治療上有用な組成物中の活性化合物の量は、有効な投薬レベルが得られるようなものである。
【0044】
錠剤、トローチ、ピル、およびカプセルなどは、以下の:トラガカントガム、アラビアゴム、コーンスターチまたはゼラチンなどの結合剤;燐酸二カルシウムなどの付形剤;コーンスターチ、ポテトスターチ、およびアルギン酸などの崩壊剤;ステアリン酸マグネシウムなどの潤滑剤;およびショ糖、果糖、乳糖またはアスパルテームなどの甘味剤を含有することが可能であるし、あるいはペパーミント、冬緑油、またはチェリー調味剤などの調味剤を添加することが可能である。単位投与形態がカプセルの時、それは、上述のタイプの材料に加えて植物油またはポリエチレングリコールなどの液体担体を含有することが可能である。種々の他の材料は、被覆剤として、または固形物の単位投与形態の物理的な形態を別に変更するために存在することが可能である。例えば、錠剤、ピルまたはカプセルは、ゼラチン、ワックス、セラックまたは砂糖などにより被覆することが可能である。シロップまたはエリキシルは、活性成分、甘味剤としてショ糖または果糖、保存剤としてメチルおよびプロピルパラベン、染料およびチェリーまたはオレンジ香味などの調味剤を含有することが可能である。勿論、あらゆる単位投与形態を調合するために用いられるあらゆる材料は、薬剤的に許容可能であり、用いられる量において実質的に無毒であるべきである。さらに、活性化合物は、持続性の調合物および仕組みの中に組み込むことが可能である。
【0045】
活性化合物は、輸液または注射により、静脈内または腹膜内にも投与することが可能である。活性化合物またはその塩の溶液は、任意に無毒の界面活性剤と混合されて水中で調合することができる。分散液も、グリセリン、液体ポリエチレングリコール、トリアセチン、およびそれらの混合物中および油中で調合することができる。貯蔵および使用の通常の条件下において、これらの調合物は微生物の成長を防止するために防腐剤を含有する。
【0046】
注射または輸液に適する薬剤の投与形態は、滅菌注射性または輸液性溶液または分散液の即時調合剤に合わされ、任意にリポソーム中にカプセル化された活性成分を含む、滅菌水性溶液または分散液または滅菌粉末を包含することができる。すべての場合において、最終の投与形態は、製造および貯蔵の条件下、滅菌性、流動性および安定性であらねばならない。液体担体または賦形剤は、例えば、水、エタノール、ポリオール(例えば、グリセリン、プロピレングリコール、および液体ポリエチレングリコールなど)、植物油、無毒のグリセリルエステル、およびそれらの適する混合物を含む溶媒または液体分散媒体でありえる。適正な流動性は、例えば、リポソームの形成により、分散液の場合に必要粒子寸法の維持により、または界面活性剤の使用により維持することができる。微生物の作用の防止は、種々の抗バクテリアおよび抗カビ薬剤、例えば、パラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸、およびチメロサールなどによりもたらすことができる。多くの場合において、等張性薬剤、例えば、糖、緩衝剤または塩化ナトリウムを含むことは好ましい。注射可能組成物の長期吸収は、吸収遅延薬剤、例えば、モノステアリン酸アルミニウムおよびゼラチンの使用によりもたらすことができる。
【0047】
注射可能滅菌溶液は、必要量の活性化合物を、必要として上述に計算された他の種々の成分と共に、適切な溶媒中に入れ込み、続いて濾過滅菌することにより調合される。注射可能滅菌溶液調合用の滅菌粉末の場合において、調合の好ましい方法は真空乾燥および凍結乾燥技術であり、これにより、活性成分にプラスして、前に濾過滅菌した溶液中に存在するあらゆる追加の望ましい成分の粉末を生成する。
【0048】
局所的投与に対して、本化合物は、それらが液体の時に、純粋形態において適用することが可能である。しかし、それらを組成物または調合物として、固形物または液体でありうる皮膚科学的に許容可能な担体と組み合わせて皮膚に投与することが、一般に望ましい。
【0049】
有用な固形物担体には、タルク、クレー、微結晶セルロース、シリカ、およびアルミナなどの微細に分別された固形物が挙げられる。有用な液体担体には、本化合物が任意に無毒界面活性剤の助けを借りて、中で有効なレベルで溶解するか、または分散することができる、水、アルコールまたはグリコールまたは水−アルコール/グリコール配合物が挙げられる。芳香剤および追加の抗微生物薬剤などの補助剤は、想定用途特性を最適化するために添加することができる。得られた液体組成物は、吸収パッドから塗布し、包帯および他の手当て用品に含浸させるために用いるか、またはポンプ型またはエアローゾルスプレーを用いて患部上に噴霧することができる。
【0050】
合成ポリマー、脂肪酸、脂肪酸塩およびエステル、脂肪アルコール、変性セルロースまたは変性ミネラル物質などの増粘剤も、液体担体と共に用いられて、直接使用者の皮膚に塗布するための、よく延びるペースト、ゲル、軟膏、およびソープなどを形成することが可能である。
【0051】
式Iの化合物を皮膚に運ぶために用いることができる有用な皮膚科学的な組成物の例は、ジャケットら(米国特許第4,608,392号)、ゲリア(米国特許第4,992,478号)、スミスら(米国特許第4,559,157号)およびヴォルツマン(米国特許第4,820,508号)に開示されている。
【0052】
式Iの化合物の有用な投与量は、動物モデルでの、それらの試験管内活性能および生体内活性能の比較により決定することができる。マウスおよび他動物の有効投与量の、ヒトへの外挿方法については、例えば、米国特許第4,938,949号を参照すること。タイプIVPDE抑制剤の有用な投与量は当該技術分野において知られている。例えば、米国特許第5,877,180号Col.12を参照すること。
【0053】
一般に、ローション剤などの液体組成物中の式(I)の化合物(複数を含む)の濃度は、約0.1〜25重量%、好ましくは約0.5〜10重量%である。ゲルまたは粉末などの半固形物または固形物組成物中の濃度は、約0.1〜5重量%、好ましくは約0.5〜2.5重量%である。
【0054】
治療における使用のために必要な、化合物、またはそれの活性塩あるいは誘導体の量は、選択された特定の塩のみならず、投与経路、治療される疾患の性質および患者の年齢および状態によっても変動し、結局は付添いの医師または臨床家の裁量に委ねられる。
【0055】
しかし、一般に、適する投与量は、約0.5〜約100μg/kg、例えば、1日身体重量当たり約10〜約75μg/kg、1日宿主身体重量キログラム当たり3〜約50μgなどの範囲、好ましくは6〜90μg/kg/日の範囲、最も好ましくは15〜60μg/kg/日の範囲にある。
【0056】
化合物は便利良く単位投与形態を取って投与される:例えば、単位投与形態当たり、5〜1000μg、便利良く10〜750μg、最も便利には50〜500μgの活性成分を含有する。
【0057】
理想的には、活性成分は約0.1〜約10nM、好ましくは約0.2〜約10nM、最も好ましくは約0.5〜約5nMの活性成分のピーク血漿濃度を達成するために投与されるべきである。これは、例えば、任意に生理食塩水中の活性成分0.05〜5%溶液の静脈内注射により達成することが可能であり、または経口的に、約1〜100μgの活性成分を含有する大丸薬として投与することが可能である。望ましい血液レベルは、約0.01〜5.0μg/kg/時間を供給する連続輸液により、または約0.4〜15μg/kgの活性成分(複数を含む)を含有する間欠輸液により維持することが可能である。
【0058】
望まれる投与は、都合により単独投与、または例えば、1日当たり2、3、4またはそれ以上の回数投与として、適切な間隔で投与される分割投与として存在することが可能である。回数投与それ自体は、さらに例えば、散布器からの多吸入または眼中への無数液滴の適用によるなど、個別にばらばらに間隔を置いた多数の投与に分割することが可能である。例えば、本組成物を、炎症を起こす傷害の後に、静脈内に十分な時間にわたり投与することが望ましい。
【0059】
本発明により与えられた化合物のA2Aアデノシン受容体作動薬(または拮抗薬)として機能する能力は、技術上よく知られる薬理学的モデルを用いて、または以下に説明する試験を用いて決定することが可能である。
【0060】
本発明は、以下の詳細実施例を参照することにより、さらに詳しく説明されるが、これらの実施例は本発明の説明用に提示されるもので、本発明を限定しようと意図されたものではない。
【0061】
実施例1.トランス−(1−[(4−ヒドロキシメチル)シクロヘキシル]メチル)−4−メチルベンゼンスルホネート(5.2)。水素化ナトリウム(1.68g、70mモル)を、テトラヒドロフラン700mL中の[4−(ヒドロキシメチル)シクロヘキシル]メタン−1−オール(5.1)10g(70mモル)溶液に添加し、1時間にわたり攪拌し、その後、塩化p−トルエンスルホニル(13.3g、70mモル)を添加し、反応混合物を5時間にわたり還流した。その後、反応物を0℃に冷却し、反応性水素化物がなくなるまでゆっくりと水で冷却した。水素化物を冷却してから、反応混合物をエーテル(700mL)で希釈し、10%炭酸カリウム水(700mL)で2回抽出した。有機物を、硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、溶媒を減圧下で除去した。生成物をアセトン−ジクロロメタン(5:95)により溶出するシリカゲルカラムのクロマトグラフィにより精製して、5.2(35%)を生成した。1HNMR(300MHz、CDCl3)δ7.75(d、J=8.3Hz、2H)、7.32(d、J=8.1Hz、2H)、3.79(d、J=6.35Hz、2H)、3.39(d、J=6.35Hz、2H)、2.42(s、3H)、1.75(m、4H)、1.59(m、1H)、1.37(m、1H)、0.9(m、4H)。13CNMR(300MHz、CDCl3)δ145.3、133.4、130.3、130.3、128.3、128.3、75.8、68.5、40.6、37.8、28.9、28.9、28.9、28.9、22.1。
【0062】
実施例2.(4−プロプ−2−イニルシクロヘキシル)メタン−1−オール(5.3)。リチウムアセチリドエチレンジアミン錯体(90%)(6.4g、70mモル)を、ジメチルスルホキシド40mL中の5.2(3g、10mモル)溶液に、ごくゆるやかに添加した。反応混合物を放置して5日間にわたり攪拌し、その後、水でゆっくりと0℃に冷却した。この混合物をエーテル(300mL)で希釈し、飽和塩化アンモニウム水(200mL)で3回抽出した。有機物を、硫酸ナトリウムを用いて乾燥した。溶媒を減圧下で除去し、生成物を酢酸エチル−ヘキサン(20:80)により溶出するシリカゲルカラムのクロマトグラフィにより精製して、5.3(85%)を生成した。1HNMR(300MHz、CDCl3)δ3.41(d、J=6.5Hz、2H)、2.07(dd、J=2.5、6.5Hz、2H)、1.96〜1.75(m、5H)、1.41(m、2H)、0.095(m、4)。13CNMR(300MHz、CDCl3)δ83.8、69.6、68.9、40.7、37.7、32.3、32.3、29.6、29.6、26.5。
【0063】
実施例3.4−プロプ−2−イニルシクロヘキサンカルボン酸(5.4)。1.5M硫酸(40mL、27mモル)中の三酸化クロム(1.1g、11mモル)溶液を0℃に維持し、その間にアセトン80mL中の5.3(0.46g、3mモル)を2時間にわたり添加した。その後、反応混合物を室温でさらに2時間にわたり攪拌した。反応混合物をエーテル(200mL)で希釈し、水で2回抽出した。有機物を硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下で除去し、生成物をアセトン−ジクロロメタン(70:30)により溶出するシリカゲルカラムのクロマトグラフィにより精製して、5.4(75%)を生成した。1HNMR(300MHz、CDCl3)δ2.24(dt、J=3.66、12.1Hz、1H)、2.10(dd、J=2.7、6.5Hz、2H)、2.04〜1.89(m、5H)、1.76(d、J=2.3Hz、1H)、1.43(dq、J=3.28、13.1Hz、2H)、1.03(dq、J=3.28、13.1Hz、2H)。13CNMR(300MHz、CDCl3)δ183.2、83.3、69.9、43.4、36.7、31.8、28.9、26.3。
【0064】
実施例4.メチル4−プロプ−2−イニルシクロヘキサンカルボキシレート(5.5)。ヘキサン(1mL、2mモル)中の(トリメチルシリル)ジアゾメタン(2.0M)溶液を、メタノール:ジクロロメタン(3:7)15mL中の5.4(0.34g、2mモル)溶液に添加した。溶媒を減圧下で除去して、出発材料から生成物への100%転化の結果を得た。1HNMR(300MHz、CDCl3)δ2.24(dt、J=3.66、12.1Hz、1H)、2.10(dd、J=2.7、6.5Hz、2H)、2.06(dd、J=1.54、6.54Hz、1H)、2.00〜1.89(m、3H)、1.76(d、J=2.3Hz、1H)、1.43(dq、J=3.28、13.1Hz、2H)、1.03(dq、J=3.28、13.1Hz、2H)。13CNMR(300MHz、CDCl3)δ176.8、83.3、69.8、51.9、43.4、36.7、31.9、29.2、26.3。
【0065】
実施例5.[(2R,3R,4R,5R)−3,4−ジアセチルオキシ−5−(2−アミノ−6−オキソヒロプリン−9−イル)オキソラン−2−イル]メチルアセテート(6.2)。ドライグアノシン(6.1)113g(0.4モル)、無水酢酸(240mL、2.5モル)、ドライピリジン(120mL)およびドライDMF(320mL)の懸濁液を、80℃を越えないように温度75℃で3.75時間にわたり熱した。その後、透明な溶液を3Lエルレンマイヤーフラスコに移し、2−プロパノールで充填した。溶液を室温に冷却すると、結晶化が始まり、放置して1夜にわたり4℃で進行させた。白色固形物の濾過液を濾過し、2−プロパノールで洗浄し、2−プロパノールから再結晶化して、6.2(96%)を生成した。1HNMR(300MHz、CDCl3)δ8.20(s、1Hz、H−8)、6.17(d、J=5.41Hz、1H、H−1’)、5.75(t、J=5.39Hz、1H、H−2’)、5.56(t、J=5.0、H−3’)、4.41(m、3H、H−4’、5’)、2.14(s、3H、Ac)、2.11(s、3H、Ac)、2.10(s、3H、Ac)。13CNMR(300MHz、CD3OD)δ171.0、170.3、170.2、157.7、154.8、152.4、136.7、117.7、85.5、80.4、73.0、71.3、64.0、31.3、21.2、21.0。
【0066】
実施例6.[(2R,3R,4R,5R)−3,4−ジアセチルオキシ−5−(2−アミノ−6−クロロプリン−9−イル)オキソラン−2−イル]メチルアセテート(6.3)。1000mLフラスコに、[(2R,3R,4R,5R)−3−4−ジアセチルオキシ−5−(2−アミノ−6−オキソヒロプリン−9−イル)オキソラン−2−イル]メチルアセテート(6.2)80g(0.195モル)、塩化テトラメチルアンモニウム(44g、0.4モル)、無水アセトニトリル(400mL)およびN,N−ジメチルアニリン(25mL)を投入した。フラスコを氷塩浴の中に置き、2℃に冷却した。この溶液に、POCl3(107mL、1.15モル)を温度5℃未満で維持する速度により液滴状に添加した(45分間)。その後、フラスコを氷浴から取り出し、凝縮器を取りつけ、オイルバスの中に置き、10分間の還流をかける一方で、溶液は赤/褐色に変色した。その後、溶媒を減圧下で除去して、油残留物を生成した。これを、1000gの氷および400mLのCHCl3を含有するビーカーに移し、放置してあらゆる残留POCl3を分解するために1.5時間にわたり攪拌した。その後、有機相を除去し、水相を3×CHCl350mLで抽出し、有機相と混ぜ合わせた。その後、混合有機物を50mLの水で逆抽出し、後に飽和NaHCO3200mLで攪拌した。有機物を、さらに水性抽出物が中性になるまで(2回)、NaHCO3で抽出した。有機物を最終的に塩水で抽出し、その後、MgSO4上で16時間にわたり乾燥した。溶液に、2−プロパノール800mLを添加して、その後、溶液を減圧下濃縮した。油固形物に2−プロパノール200mLを添加し、溶液を1夜にわたり冷凍した。結晶生成物を濾過し、洗浄し、放置して1夜にわたり乾燥して、6.3(77%)を生成した。1HNMR(300MHz、CD3OD)δ8.31(s、1H、H−8)、7.00(s、2H、NH2)、6.06(d、J=5.8Hz、1H、H−1’)、5.83(t、J=6.16Hz、1H、H−2’)、5.67(m、1H、H−3’)、4.29(m、3H、H−4’、5’)、2.07(s、3H、Ac)、1.99(s、3H、Ac)、1.98(s、3H、Ac)。13CNMR(300MHz、CD3OD)δ171.0、170.4、170.2、160.8、154.6、150.8、142.2、124.5、85.8、80.6、72.8、71.2、63.9、21.4、21.3、21.1。
【0067】
実施例7.[(2R,3R,4R,5R)−3,4−ジアセチルオキシ−5−(6−クロロ−2−ヨードプリン−9−イル)オキソラン−2−イル]メチルアセテート(6.4)。亜硝酸イソアミル(5mL、37mモル)を、THF(60mL)中の[(2R,3R,4R,5R)−3,4−ジアセチルオキシ−5−(2−アミノ−6−クロロプリン−9−イル)オキソラン−2−イル]メチルアセテート(6.3)5.12g(12mモル)、I2(3.04g、12mモル)、CH2I2(10mモル、124mモル)、およびCuI(2.4g、12.6mモル)混合物に添加した。混合物を還流下45分にわたり熱し、その後、放置して室温に冷却した。この溶液に、ヨウ素による赤色を除去する飽和Na2S2O3100mlを添加した。水相を、クロロホルムを混ぜて3回抽出し、MgSO4上で乾燥し、減圧下で濃縮した。その後、生成物をCHCl3−MeOH(98:2)を用いるシリカゲルカラム上で精製して、[(2R,3R,4R,5R)−3,4−ジアセチルオキシ−5−(6−クロロ−2−ヨードプリン−9−イル)オキソラン−2−イル]メチルアセテート(6.4)(EtOHから80%結晶化)を収集した。1HNMR(300MHz、CDCl3)δ8.20(s、1H、H−8)、6.17(d、J=5.41Hz、1H、H−1’)、5.75(t、J=5.39Hz、1H、H−2’)、5.56(t、J=5.40Hz、1H、H−3’)、4.38(m、3H、H−4’、5’)、2.14(s、1H、Ac)、2.11(s、1H、Ac)、2.10(s、1H、Ac)。
【0068】
実施例8.(4S,2R,3R,5R)−2−(6−アミノ−2−ヨードプリン−9−イル)−5−(ヒドロキシメチル)オキソラン−3,4−ジオール(6.5)。[(2R,3R,4R,5R)−3,4−ジアセチルオキシ−5−(6−クロロ−2−ヨードプリン−9−イル)オキソラン−2−イル]メチルアセテート(6.4)6.0g(11.1mモル)を含むフラスコに、液体NH3100mlを−78℃で添加し、放置して6時間にわたり攪拌した。その後、それを1夜にわたり放置し室温にすると共に、並行してNH3を蒸発して褐色の油を生成した。生成物を熱イソプロパノールから結晶化して、6.5(80%)を生成した。m.p.143〜145℃、r.f.=20%MeOH/CHCl3中0.6。1HNMR(300MHz、DMSO−d6)δ8.24(s、1H)、7.68(s、2H)、5.75(d、J=6.16、1H)、5.42(d、J=5.40Hz、1H)、5.16(d、J=4.62Hz、1H)、4.99(t、J=5.39Hz、1H)、4.67(d、J=4.81Hz、1H)、4.06(d、J=3.37Hz、1H)、3.89(m、1H)、3.54(m、2H)。
【0069】
実施例9.[(1R,2R,4R,5R)−4−(6−アミノ−2−ヨードプリン−9−イル)−7−7−ジメチル−3,6,8−トリオキサビシクロ[3.3.0]オクト−2−イル]メタン−1−オール(6.6)。アセトン100mL中の(4S,2R,3R,5R)−2−(6−アミノ−2−ヨードプリン−9−イル)−5(ヒドロキシメチル)オキソラン−3,4−ジオール(6.5)2.0g(5.08mモル)の溶液に、p−トルエンスルホン酸9.6gおよびジメトキシプロパン5mLを添加した。反応物を室温で1時間にわたり攪拌し、その時にNaHCO315gを添加し、その後、さらに3時間にわたり攪拌した。残留物を濾過し、EtOAcで2回洗浄した。その後、濾過液を減圧下で濃縮した。残留物をMeOH−CHCl3(1:99)を用いるシリカゲルカラム上でクロマトグラフィにより精製して、固形物、m.p.185〜187℃の6.6(72%)を生成した。1HNMR(300MHz、DMSO−d6)δ8.22(s、1H、H−8)、7.69(s、2H、NH2)、6.00(d、J=2.70Hz、1H、H−1’)、5.21(m、1H、H−2’)、5.07(bs、1H、OH)、4.88(m、1H、H−3’)、4.13(m、1H、H−4’)、3.47(m、2H、H−5’)、1.49および1.28(s、3H、C(CH3)2)。
【0070】
実施例10.(2S,1R,4R,5R)−4−(6−アミノ−2−ヨードプリン−9−イル)−7,7−ジメチル−3,6,8−トリオキサビシクロ[3.3.0]オクタン−2−カルボン酸(6.7)。水200mL中の[(1R,2R,4R,5R)−4−(6−アミノ−2−ヨードプリン−9−イル)−7−7−ジメチル−3,6,8−トリオキサビシクロ[3.3.0]オクト−2−イル]メタン−1−オール(6.6)1.6g(3.7mモル)の攪拌溶液に、KOH0.60g、およびH2O50mL中のKMnO41.70g(10.8mml)溶液を液滴状に添加した。混合物を室温で225時間にわたり暗室に置いた。その後、反応混合物を5〜10℃に冷却し、水16mL中の30%H2O24mLの溶液により、氷−塩浴を用いて温度10℃より下を維持しながら脱色した。混合物を、セライトを通して濾過し、濾過液を減圧下約10mLに濃縮し、その後、2NHClによりpH4に酸性化した。得られた沈殿物を濾過分離し、エーテルで洗浄して、乾燥後白色固形物、m.p.187〜190℃の6.7(70%)を生成した。1HNMR(300MHz、DMSO−d6)δ8.11(s、1H、H−8)、7.62(s、2H、NH2)、7.46(s、1H、COOH)、6.22(s、1H、H−1’)、5.42(d、J=5.71Hz、1H、H−2’)、5.34(d、J=6.16Hz、1H、H−3’)、4.63(s、1H、H−4’)、1.46および1.30(s、3H、C(CH3)2)。
【0071】
実施例11.(2S,3S,4R,5R)−5−(6−アミノ−2−ヨードプリン−9−イル)−3,4−ジヒドロキシオキソラン−2−カルボン酸(6.8)。50%HCOOH80mL中の(2S,1R,4R,5R)−4−(6−アミノ−2−ヨードプリン−9−イル)−7,7−ジメチル−3,6,8−トリオキサビシクロ[3.3.0]オクタン−2−カルボン酸(6.7)1.72g(3.85mモル)の溶液を、80℃で1.5時間にわたり攪拌した。反応混合物を減圧下で蒸発させ、水中に溶解し、溶液を再び蒸発させた。このプロセスを残留物中にギ酸の匂いがなくなるまで繰り返した。水からの再結晶化により、白色固形物、m.p.221〜223℃の1.33g(85%)の6.8を生成した。1HNMR(300MHz、DMSO−d6)δ8.31(s、1H、H−8)、7.68(s、2H、NH2)、5.90(d、J=6.55Hz、1H、H−1’)、4.42(m、1H、H−2’)、4.35(d、J=2.31Hz、1H、H−4’)、4.22(m、1H、H−3’)。
【0072】
実施例12.[(2S,3S,4R,5R)−5−(6−アミノ−2−ヨードプリン−9−イル)−3,4−ジヒドロキシオキソラン−2−イル]−N−エチルカルボキサミド(6.9)。無水エタノール150mL中の(2S,3S,4R,5R)−5−(6−アミノ−2−ヨードプリン−9−イル)−3,4−ジヒドロキシオキソラン−2−カルボン酸(6.8)1.29g(3.17mモル)の冷却され(5℃)攪拌された溶液に、氷冷却したSOCl21.15mLを液滴状に添加した。混合物を室温で1夜にわたり攪拌し、その後、飽和NaHCO3水でpH8に上げた。混合物を濾過し、その後、濾過液を減圧下濃縮して、白色固形物を生成した。これを乾燥し、その後、−20℃で、3時間にわたりドライエチルアミン20mL中に再溶解し、それから1夜にわたり室温で溶解した。反応混合物を無水エタノールで希釈し、沈殿生成物を濾過分離し、ドライエーテルで洗浄して、純粋固形物、m.p.232〜234℃の530mg(72%)の6.9を生成した。1HNMR(300MHz、DMSO−d6)δ8.34(s、1H、H−8)、8.12(t、1H、NH)、7.73(s、2H、NH2)、5.85(d、J=6.93Hz、1H、H−1’)、4.54(m、1H、H−2’)、4.25(d、J=1.92Hz、1H、H−4’)、4.13(m、1H、H−3’)、3.28(m、2H、CH2CH3)、1.00(t、J=7.2Hz、3H、CH2CH3)。
【0073】
実施例13.メチル−4−(3−{9−[(4S,5S,2R,3R)−5−(N−エチルカルバモイル)−3,4−ジヒドロキシオキソラン−2−イル]−6−アミノプリン−2−イル)}プロプ−2−イニル)シクロヘキサン−カルボキシレート(DWH−146e)。それぞれトリエチルアミン(TEA)およびアセトニトリル5mL中の[(2S,3S,4R,5R)−5−(6−アミノ−2−ヨードプリン−9−イル)−3,4−ジヒドロキシオキソラン−2−イル]−N−エチルカルボキサミド(6.9)25mg(0.063mモル)、(5.5)16.9mg(0.094mモル)、およびCuI0.75mgの脱気溶液に、Pd(PPh3)415mgを添加した。溶液を70℃で24時間にわたり攪拌し、その後溶液を、セライトを通して濾過し、MeOH−CHCl3(5:95)を用いるシリカゲルカラム上でクロマトグラフィにより精製して、DWH−146e(24%)を生成した。
【0074】
実施例14.(4−プロプ−2−イニルシクロヘキシル)メチルアセテート(5.6)。無水酢酸(0.92mL、8.25mモル)およびピリジン(0.2mL、2.5mモル)を、エーテル25mL中の5.3(250mg、1.65mモル)の溶液に添加した。反応物を放置して、室温で24時間にわたり攪拌した。水を反応物に添加し、有機物をさらに10%NaHCO3で抽出した。有機層をMgSO4で乾燥し、蒸発させた。残留物をEtOAc−ヘキサン(5:95)を用いるシリカゲルのクロマトグラフィにより精製して、5.6(47%)を生成した。
【0075】
実施例15.[4−(3−{9−[(4S,5S,2R,3R)−5−(N−エチルカルバモイル)−3,4−ジヒドロキシオキソラン−2−イル]−6−アミノプリン−2−イル}プロプ−2−イニル)シクロヘキシル]メチルアセテート(JMR193)。TEA1.3mLおよびDMF4mL中の[(2S,3S,4R,5R)−5−(6−アミノ−2−ヨードプリン−9−イル)−3,4−ジヒドロキシオキソラン−2−イル]−N−エチルカルボキサミド(6.9)125mg(0.29mモル)、(5.6)150mg(0.77mモル)、およびCuI1.0mgの脱気溶液に、Pd(PPh3)425mgを添加した。溶液を60℃で72時間にわたり攪拌し、その後、溶液を、セライトを通して濾過し、MeOH−CHCl3(5:95)を用いるシリカゲルカラム上でクロマトグラフィにより精製して、JMR193(10%)を生成した。
【0076】
実施例16.[(2S,3S,4R,5R)−5−(6−アミノ−2−{3−[4−(ヒドロキシメチル)−シクロヘキシル]プロプ−2−イニル}プリン−9−イル)−3,4−ジヒドロキシオキソラン−2−イル]−N−エチルカルボキサミド。
A.(4−プロプ−2−イニルシクロヘキシル)メタン−1−オール。リチウムアセチリドエチレンジアミン錯体(90%)(6.4g、70mモル)を、ジメチルスルホキシド40mL中のトランス−[4−(ヒドロキシメチル)シクロヘキシル]メチル4−メチルベンゼン−スルホネート(3g、10mモル)の溶液に非常にゆっくりと添加していった。反応混合物を放置して、5日間にわたり攪拌し、その後、水で0℃に徐々に冷却した。この混合物をエーテル(300mL)で希釈し、飽和塩化アンモニウム水(200mL)で3回洗浄した。有機物を硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下で除去した。酢酸エチル−ヘキサン(20:80)で溶出するシリカゲルカラム上でクロマトグラフィにより精製して、生成物(85%)を供給した。1HNMR(300MHz、CDCl3)d3.41(d、J=6.5Hz、2H)、2.07(dd、J=2.5、6.5Hz、2H)、1.96〜1.75(m、5H)、1.41(m、2H)、0.095(m、4)。13CNMR(300MHz、CDCl3)d83.8、69.6、68.9、40.7、37.7、32.3、32.3、29.6、29.6、26.5。
【0077】
B.[(2S,3S,4R,5R)−5−(6−アミノ−2−{3−[4−(ヒドロキシメチル)シクロヘキシル]−プロプ−1−イニル}プリン−9−イル)−3,4−ジヒドロキシオキソラン−2−イル]−N−エチルカルボキサミド(JMR2037)。Pd(PPh3)410mgを、トリエチルアミン(TEA)1mL、DMF1mL、およびアセトニトリル1mL中の、[(2S,3S,4R,5R)−5−(6−アミノ−2−ヨードプリン−9−イル)−3,4−ジヒドロキシオキソラン−2−イル]−N−エチルカルボキサミド28mg(0.065mモル)、(4−プロプ−2−イニルシクロヘキシル)メタン−1−オール30mg(0.20mモル)、およびCuI1.0mgの脱気溶液に添加した。溶液を室温で60時間にわたり攪拌し、その後溶液を、セライトを通して濾過し、MeOH−CHCl3(7:93)を用いてシリカゲル上でクロマトグラフィにより精製して、5mg(17%)のJMR2037を生成した。標題の化合物を、本明細書において開示された結合分析法を用いて試験を行い、組替え型ヒトA2A受容体に結合することが見出された。Kiは694±69nM。
【0078】
実施例17.放射リガンド結合研究。A2A受容体への結合を、放射リガンド125I−ZM241385により評価した。図2Bは組替え型ヒトA2Aアデノシン受容体に結合するための選択的作動薬による競合を示している。DWH−146eは組替え型ヒトA2A(hA2A)サブタイプに対して高度に選択的である。A3受容体(示されていない)に対する選択性は、印象に残るほどではないが、それでも約50倍である。DWH−146eは、それぞれWRC0470およびCGS21680よりも約5および50倍効力がある(図1)。予期せぬしかも興味ある発見は、エステル、DWH−146eは、酸、DWH−146aよりも約50倍も効力がある、ということである(図1)。
【0079】
実施例17A.好中球酸化活性能へのDWH−146eおよびJMR193の影響
A.材料
f−met−leu−phe(fMLP)、ルミノール、スーパーオキシドジスムターゼ、チトクロームC、フィブリノーゲン、アデノシンデアミナーゼ、およびトリパンブルーは、シグマケミカルから入手した。フィコール−ハイパークはICN(オーローラ、オハイオ州)、およびカージナル・サイアンテイフィック(サンタフェ、ニューメキシコ州)およびアキュレート・ケミカルアンドサイアンテイフィック(ウエスターベリー、ニューヨーク州)から購入した。エンドトキシン(リポポリサッカリド;大腸菌K235)はリスト・バイオロジカル(キャンベル、カリフォルニア州)から購入した。リムルスアメーバ様細胞分解産物試験キットはバイオ・ウイッテイカー(ウオーカースビル、メリーランド州)から購入した。ヒト血清アルブミン(HSA)はカッター・バイオロジカル(エルクハート、インデイアナ州)から購入した。組替え型ヒト腫瘍壊死因子アルファは大日本製薬(Dainippon Pharmaceutical Co.Ltd.)(大阪、日本)から提供された。ZM241385(4−(2−[7−アミノ−2−(2−フリル)−[1,2,4]−トリアゾロ[2,3−a][1,3,5]トリアジン−5−イルアミノ]エチル)フェノール)は、シモン・パウチャー、ゼネカ・ファーマシューテイカル、チエシャー(UK)から贈られた。貯蔵液(DMSO中1mMおよび10mM)は製造し、−20℃で貯蔵した。
【0080】
B.ヒト好中球製造
5好中球当たり<1の血小板および<50pg/mlのエンドトキシン(リムルスアメーバ様細胞分解産物試験)を含有する精製好中球(〜98%好中球およびトリパンブルー排除による>95%生存可能)を、1段フィコール−ハイパーク分離法(A.Ferrante et al.,J.Immunol.Meth.,36,109(1980))により通常のヘパリン化(10U/ml)静脈血から得た。
【0081】
C.突発性、刺激性のヒト好中球化学発光からの炎症性反応性酸素化学種の放出
ルミノール強化化学発光、好中球酸化活性能の程度は、過酸化物生成、およびリソゾームの顆粒酵素ミエロペルオキシダーゼの可動化、の両方に応じて決まる。光は、活性化好中球により生じる不安定な高エネルギー酸素化学種から放出される。震とう水浴の中において、精製好中球(5〜10×105/ml)を、37℃で30分にわたり、DWH−146a、DWH−146e、CGS21680、またはJMR193と共に、またはなしで、ロリプラム(rolipram)と共に、またはなしで、および腫瘍壊死因子アルファ(1U/ml)と共に、またはなしで0.1%ヒト血清アルブミン(1ml)を含有するハンクス液中で培養した。その後、ルミノール(1×10-4M)強化f−met−leu−phe(1mcM)刺激化学発光を、37℃で2〜4分間、クロノログ(登録商標)フォトメーター(Crono−log Corp.,ハバータウン、ペンシルバニア州)により読み取った。化学発光は、DWH、JMRまたはロリプラムなしの腫瘍壊死因子アルファでの例に較べての相対的なピーク放出光(=曲線の高さ)として報告される。
【0082】
D.結果
図2に示すように、JMR193およびDWH−146e両方共、ルミノール強化化学発光による測定として、アデノシンA2A受容体作動薬CGS21680よりも、腫瘍壊死因子アルファ突発f−met−leu−phe刺激ヒト好中球酸化活性能を、より有効に減少させた。横軸はCGS21680、DWH−146a、DWH−146eまたはJMR193の濃度(lognM)を示す。縦軸は、ルミノール強化化学発光による測定として、腫瘍壊死因子アルファにより突発されていない対照(コントロール)サンプルとの比較で、反応性酸素化学種の刺激放出の相対的な量として得られるピークヒト好中球活性能を示す。平均SEM(n=4〜5の個別の実験)。
【0083】
図2の横軸下のデータは、ヒト好中球活性能(図2中のデータに基づく)を減少するためのEC50を与える。平均SEM(n=4〜5の個別の実験)。*p<0.05、CGS21680に較べて減少したIC50。
【0084】
JMR193およびDWH−146eは、刺激好中球酸化発生を、EC50で1nM(それぞれ0.8および0.3nM)未満に減少させた。対照的に、遊離酸A2Aアデノシン受容体作動薬DWH−146aおよびCGS21680は、酸化発生の抑制において、それほど有効ではなかった(それぞれ53および9nM;図2)。刺激好中球酸化発生のDWH−146e抑制は、選択的A2AAR作動薬ZM241385により中和された。
【0085】
図3に示すように、JMR193(1nM)は、ロリプラム(100nM)と相乗的に反応性酸素化学種の刺激放出を減少させた。ヒト好中球を、腫瘍壊死因子アルファ(1U/ml)で突発し、f−met−leu−phe(1μM)で刺激した。縦軸は、ルミノール強化化学発光により測定される酸化活性能の抑制%を示す。ミーンズSEM(n=4の個別の実験)。*p<0.05、JMR193およびロリプラム間の、加算に較べての相乗作用。
【0086】
図4に示すように、高度に選択的なA2Aアデノシン受容体作動薬ZM241385(100nM)(ZM)は、ルミノール強化化学発光により測定されるように、JMR193(10nM)により抑制される、ヒト好中球酸化活性能を中和した。平均SEM(n=4の個別の実験)。*p<0.0004、JMR193抑制酸化活性能を中和したZM241385。
【0087】
E.ヒト好中球[cAMP]および生物表面への好中球付着
5%CO2中において、24穴組織培養プレートを、37℃で1夜にわたり、ヒトフィブリノーゲン(1.5%重炭酸ナトリウム中5mg/ml;0.5ml/穴;シグマ・ケミカル)で被覆した。組替え型ヒトTNFα(10U/ml)、DWH−146e(3〜300nM)、ロリプラム(300nM)、および/またはZM241385(100nM)の存在下およびなしの場合に、0.1%HSAおよびADA(1U/ml)を含有するHBSS0.5ml中で、45分間にわたり被覆プレートの1穴内において、好中球(3〜4×106/0.5ml/サンプル)を培養した。培養に続いて、0.5mlHCl(0.2N)を穴に添加し、さらに室温で45分間にわたり培養して、cAMPを抽出した。その後、試料を2分間微細遠心器の中で遠心分離して、細胞崩壊物を除去した。半ml試料をcAMP分析(B.Brooker et al.,Science,194,270(1976))用に凍結した。穴を通常の食塩水で2回洗浄し、SDSを含有する0.2NNaOH0.2mlにより、室温で2時間にわたり残留単一層を消化した。その後、蛋白質試料を凍結し(−70℃)、後に相対的なPMN付着性(K.P.Stowell et al.,Anal.Biochem.,85,572(1978))を決めるための蛋白質分析に供した。
【0088】
結果
DWH−146e(30〜300nM)単独で、およびロリプラム(300nM)と共に相乗的にヒト好中球cAMP含量を増大し、フィブリノーゲン被覆表面への好中球付着をロリプラムと共に相乗的に減少させた(図5)。DWH−146e(300nM)+ロリプラム(300nM)の好中球cAMP生成および付着に及ぼす影響を、選択的なA2Aアデノシン受容体作動薬、ZM241385(ZM;100nM)により中和した。5の個別実験の平均SEM。*p<0.05、DWH−146eなしに較べての増加好中球[cAMP];**p<0.05、DWH−146eなしに較べての減少好中球付着性。
【0089】
F.付着ヒト好中球酸化活性能
方法。セクションEから変性した方法を用いて、0.1%ヒト血清アルブミンおよびアデノシンデアミナーゼ(1U/ml)、ロリプラム(300nM)、およびDWH−146e(3〜300nM)を含有するハンクス液0.45ml中において、フィコール−ハイパーク分離法からの好中球(2×106/ml)を37℃で15分間培養した。培養に続いて、ヒト腫瘍壊死因子アルファ(1U/ml)の存在下およびなしの場合で、サイトクロムC(120μM)およびカタラーゼ(0.062mg/ml)を添加し、細胞懸濁液200μlの分取試料を、1夜にわたりヒトフィブリノーゲンで被覆していた96穴平底組織培養プレートの複製穴に、直ちに移した。試料の光学的密度を、対応過酸化物ジスムターゼ(200U/ml)試料に対して550nmで読み取った。
【0090】
G.結果
図6に示すように、フィブリノーゲン被覆表面上での腫瘍壊死因子アルファ(TNF)刺激付着ヒト好中球過酸化物放出の抑制剤は、ロリプラム(300nM)およびDWH−146eにより達成された。DWH−146eは、付着性好中球の酸化発生を減少させ、それ自体では好中球酸化活性能に影響を与えないロリプラムの存在下で、酸化発生を相乗的に減少させた。横軸はnM単位のDWH−146e濃度を示し、縦軸はサイトクロームc還元により測定される、好中球により放出される過酸化物の量を示す。腫瘍壊死因子アルファ刺激付着性ヒト好中球酸化活性能を減少させるための、DWH−146eとタイプIVPDE抑制剤、ロリプラムとの著しい相乗作用があった。4〜5の個別実験からの反復試験の平均SEM。*p<0.05、DWH−146eなしに較べての減少過酸化物放出;**p<0.05、ロリプラムあり、DWH−146eなしに較べての減少過酸化物放出。
【0091】
実施例18
腎臓の虚血/再灌流(I/R)障害のDWH−146eによる治療
DWH−146e誘導A2Aアデノシン受容体活性化が、血漿クレアチニンを24時間および48時間で減少させるかさせないかを決定するために、ラットのI/R障害に続いて、ラット腎臓に45分間の虚血、および24時間または48時間の再灌流を受けさせた。DWH−146e(0.004μg/kg/分)または賦形剤を、ミニポンプを介してI/R前5時間に開始して、連続的に投与した。図7に示すように、DWH−146eは、それぞれ24時間および48時間で、DWH−146eにより処理した7/7ラット(P<0.05)および6/6ラット(P<0.001)において血漿クレアチニンを有意に減少させた。
【0092】
I/Rを受けたラット中の血漿クレアチニンの減少へのDWH−146eの影響がA2A受容体仲介のせいかどうかを決定するために、ラットの腎臓に45分間の虚血、続いて48時間の再灌流を受けさせた。DWH−146e(0.004μg/kg/分)を、ミニポンプを介して虚血前5時間に開始して、連続的に投与した。図8に示すように、腎臓機能の改善は、A2A作動薬ZM−241385(0.003μg/kg/分−DWH−146e比等モル伝達速度)により逆転した(*p<0.001、賦形剤対DWHに対して;**p<0.05、DWH対DWH/ZM。賦形剤、DWに対してN=5;DWH/ZMに対してN=6。ANOVA続いてボンフェローニ補正)。
【0093】
血流力学的影響を持たない濃度でのDWH−146eは、腎臓の水腫、壊死および延髄内部の赤血球貯留を防止する。
【0094】
DWH−146e(0.01μg/kg/分s.c.48時間)により与えられる腎臓障害に対する保護は、血管内皮への好中球付着の劇的な抑制と相関した。好中球および血管内皮間の相互作用のDWH−146eによる抑制は、少なくとも部分的に、腎臓障害に対する保護に責任能力を有するもの、と信じられている。
【0095】
A2A−AR活性化がI/Rを受けたラットの外側延髄中の好中球を減少させるかどうかを、ニューロルシーダ(Neurolucida)(登録商標)を用いて決定するために、腎臓を100×mag下で観察し、全体の腎臓を引き出した。250×mag下で腎臓断面を観察することによりPMN数を計算した。腎臓断面を顕微鏡下で観られる光学フレームで覆い、すべてのPMN数を各フレーム内で計算した。このシステムは2度目からのPMN数計算はできない。図9に示すように、好中球の密度は、賦形剤に対して15.65/mm2およびDWH−146e治療に対して3.02/mm2であった。
【0096】
実施例19.DWH−146eの肺再灌流障害への影響
A.方法。単離された、全血灌流の、通気されたラビットの肺モデルを用いた。ドナーラビットからの肺採取を肺動脈PGE1注射およびユーロ−コリンズ保存溶液噴出の後に行い、肺を4℃で18時間保存した。グループIの肺(n=9)は対照被検物として機能した。グループIIの肺(n=9)は、最初に白血球除去フィルターを通過させた全血で再灌流した。グループIII(n=9)においては、DWH−146eを、再灌流の直前に再灌流血液(25μg/kg)に添加し、再灌流期間を通して投与した(1μg/kg/分)。すべての肺を30分間再灌流し、肺動脈圧(PAP)、肺血管抵抗(PVR)、気道コンプライアンス(CPL)および動脈酸素付加を記録した。ミエロペルオキシダーゼ活性能(MPO)を、好中球分画症を定量化するために記録し、ウェット/ドライ重量比を肺水腫の実証のために測定した。
【0097】
B.結果。グループIIおよびグループIIIにおける動脈酸素付加は、30分の再灌流後、グループIのそれよりも有意に高かった(514.27±35.80および461.12±43.77対91.41±20.58mmHG、p<0.001)。図10に示すように、グループIIIの肺は、再灌流を通してpO2への進行性影響を示した。グループIIの肺における白血球除去は、早期の再灌流において動脈酸素付加を改善した。*p=0.004(グループII対グループIおよびIII);**p<0.001(グループIIおよびIII対グループI)。
【0098】
図11に示すように、グループIIにおける平均PVRは、対照肺に較べた時、有意に減少した(*p<0.001)。グループIIIの肺のPVRは、白血球除去血液で再灌流を行った肺さえよりも有意により低かった(**p<0.001対グループIおよびII)。肺血管抵抗は、グループIIおよびI(31,057±1743および36,911±2173dynes・s・cm-5、p<0.001)の両方に較べて、グループIII(22,783±357dynes・s・cm-5)において有意に減少した。気道コンプライアンスは、グループIに較べた時、グループIIおよびIIIにおいて改善された(1.68±0.08および1.68±0.05対1.36±0.13、p=0.03)。グループIIIにおける微子血管透過性は、グループIの165.70±21.83ngエバンス−ブルー染料/gm組織に較べて、106.82±17.09に減少した(p=0.05)。図12に示すように、グループIIIにおけるミエロペルオキシダーゼ活性能は、グループIにおけるよりも有意により低かった(*p=0.03)。MPO=ミエロペルオキシダーゼ。グループIIIミエロペルオキシダーゼ活性能は、グループIの88.70±18.69ΔOD/gm/分に較べて39.88±4.87であり(p=0.03)、グループIIミエロペルオキシダーゼ活性能は、56.06±7.46であった。
【0099】
C.結論。DWH−146eは肺の好中球分画症を減少させ、劇的に肺移植機能を改善した。好中球は再灌流障害の炎症カスケードの重要な構成成分であり、それらの供給源は循環血液および肺移植それ自体の両方を含むことが可能である。選択的アデノシン−A2A活性化は好中球介在炎症反応を妨げ、移植後の肺再灌流障害を減少させる。
【0100】
光顕微鏡検査下、グループIの対照肺は、18時間の虚血貯蔵および30分の再灌流後、肺胞空間に苛酷な白血球浸潤および水腫形成を示した。白血球除去血液で再灌流を行ったグループIIの肺、および再灌流の間DWH−146eを受けたグループIIIの肺において、この浸潤は非常に少なかった。
【0101】
実施例20.DWH−146eの動脈障害後の新内膜形成への影響
炎症性サイトカインの放出による白血球活性化は、経皮的冠状動脈関与後に起こり、再狭窄の役割を供することが可能である。マウスにおける、無傷の内皮面の存在下での強い内膜形成は、通常の頚動脈の結さつ後に起こる。このモデルを用いて、C57/BL6マウスを無作為に選び、頚動脈結さつ時に、浸透圧ポンプを介してDWH−146e(n=7)または賦形剤(n=8)の7日間の輸液を行った。
【0102】
頚動脈結さつ後14日で、組織学的外形計測によると、対照(コントロール)に較べて処置動物において、新内膜面積(0.005±0.004mm2対0.021±0.014mm2、p=0.02)および新内膜面積対内側面積比(0.13±0.07対0.64±0.44、p=0.01)の著しい減少が見られた。内側面積は2グループ(0.034±0.007mm2対0.036±0.009mm2、p=0.81)で同様であった。この新内膜成長を限定する利点は28日間続いた。図13は、マウスLCCAモデルの中の新内膜成長を抑制するDWH−146eの効果を要約している。これらの実験は、マウス頚動脈結さつモデルにおいて、DWH−146eによる長期A2A刺激(7日間)は、多分白血球の活性化および機能へのその効果を通して、少なくとも21日間にわたり著しい新内膜形成の減少をもたらす、ことを示している。
【0103】
実施例21.エンドトキシン刺激ヒト単球TNFα放出の抑制
A.材料
フィコール−ハイパークをICN(オーローラ、オハイオ州)およびカージナル・サイアンテイフィック(サンタフェ、ニューメキシコ州)およびアキュレート・ケミカルズアンドサイアンテイフィック(ウエストベリー、ニューヨーク州)から購入した。エンドトキシン(リポポリサッカリド;大腸菌0111B4)をリスト・バイオロジカル(キャンベル、カリフォルニア州)から購入した。ハンクス液(HBSS)、およびリムルスアメーバ様細胞分解産物試験キットをバイオ・ウイッテイカー(ウオーカースビル、メリーランド州)から購入した。ヒト血清アルブミン(HSA)をカッター・バイオロジカル(エルクハート、インデイアナ州)から購入した。ZM241385(4−(2−[7−アミノ−2−(2−フリル)[1,2,4]−トリアゾロ[2,3−a][1,3,5]トリアジン−5−イルアミノ]エチル)フェノール)は、シモン・パウチャー、ゼネカ・ファーマシューテイカル、チエシャー(UK)から贈られた。貯蔵液(DMSO中1mMおよび10mM)は製造し、−20℃で貯蔵した。
【0104】
B.精製ヒト付着単球によるTNFαの製造
方法:フィコール−ハイパーク分離法(A.Ferrante et al.,J.Immunol.Meth.,36,109(1980))からの単核白血球留分(5×105/ml)1mlを、24穴組織培養プレート穴において培養する(1時間、37℃、5%CO2)ことにより、単球に富んだ単層(>65%単球)を製造した。非付着性白血球を洗浄により除去し、培養媒体(0.1%ヒト血清アルブミン、アデノシンデアミナーゼ[5U/ml]および1%熱不活性化自己血清を含有する1mlハンクス液)を、付着性白血球を含む穴に添加した。上述したように、以下のものを添加した:(1)エンドトキシン(100ng/ml)およびA2AAR選択的作動薬ZM−241385(100nM)および、(2)A2Aアデノシン受容体選択的作動薬JMR193(1〜1000nM)、DWH−146e(1〜1000nM)およびCGS21680(10〜1000nM)。その後、試料を4時間にわたり培養し(37℃、5%CO2)、上澄みを採取した。あらゆる懸濁細胞を遠心分離法により除去し、細胞なしの試料を凍結した(−70℃)。ELISAキット(コールター/イミュノテック、マイアミ、フロリダ州)により、細胞なし上澄み(n=6)における、TNFαの効力検定を行った。
【0105】
C.結果
図10、14に示すように、A2Aアデノシン受容体作動薬は、TNFαのエンドトキシン刺激付着性単球生成を減少させた。A2AAR選択的作動薬ZM241385(100nM)は、JMR193のTNFα生成への影響を中和した(図15)。従って、DWH−146eおよびJMR193は、A2Aアデノシン受容体に結合する作動薬に依存する機構により、ヒト単球を通じて、LPSエンドトキシン刺激TNFα生成を減少させる。
【0106】
実施例22.マウスの腹膜炎モデルにおけるDWH−146eの活性能
実験腹膜炎での予備実験は、強力な炎症の刺激としてのチモサン(Zym)の注射を含んでいた(Y.Zhang et al.,Eur.J.Pharmacol.,313,237(1996))。図16に示すように、チモサン注射後、ノイバウアー血球計で測定した平均白血球濃度は7,325±1,893/mm3であった。チモサン前1時間での投与量2.5μg/kgのDWH−146e腹膜内注射は、6時間後の2,012±374/mm3の平均±SEM白血球濃度により、腹膜炎の発生を抑制した(p<0.05)。従って、これらの研究は、A2AARがチモサン攻撃後に腹膜中へのPMN妨害を和らげることにおいて役立つことを、示している。
【0107】
実施例23.JMR193の抗炎症効果の介在による心臓保護
冠状動脈の血液供給の反復閉鎖により、妨げられた冠状動脈血液流の反復一過性の期間に続いて起こる、心臓障害の形態である心筋失神を導入することにより、本発明の化合物の試験を行った。
【0108】
A.閉鎖−再灌流4サイクルの効果
犬のグループの冠動脈左前下行枝(LAD)を単離し、スネアオクルーダーで取り囲んだ。犬のLAD動脈血液供給を5分間にわたり4回閉鎖した。各閉鎖の後に、血液流を10分にわたり貯蔵した。6犬からなる1グループに、各閉鎖期の後に、実施例15で製造された酢酸塩化合物(JMR193)を含有する溶液を注入した(JMR193)(0.01μg/kg/分)。6犬の第2グループに、賦形剤(担体)を含有する溶液を注入した。最終再灌流サイクル後、動物の心臓機能を3時間にわたり監視した。
【0109】
結果を図17および18に示す。図17は対照6犬の収縮期左心室(LV)肥大反応を示す。心臓肥大は、最後の閉鎖後3時間で約50%減少した。図18は、試験化合物、JMR193(0.01μg/kg/分)の静脈内注入を受けた6犬中のLV肥大反応を、ベースライン期から始まり実験を通して連続的に示す。JMR193注入により心臓機能は、再灌流後90分ほどでほぼ正常に戻った。
【0110】
B.閉鎖−再灌流10サイクルの効果
新たな2グループの犬に、各閉鎖が5分間であり、所々に5分間の再灌流を置く、10回(別に4回)の閉鎖−再灌流10サイクルを受けさせた。この実施例において、動物の2匹に、各閉鎖期の後に、実施例15で製造された酢酸塩化合物(JMR193)を含有する溶液を注入した(0.01μg/kg/分)。別の3匹の動物に、賦形剤(担体)を含有する溶液を注入した。最終再灌流サイクルの後、動物の心臓機能を3時間にわたり監視した。
【0111】
結果を図19および20に示す。図19は、対照3犬の収縮期左心室(LV)肥大反応を示す。これは、実施例23Aにおけるよりも、さらに厳しい心臓障害であり、結果として、LV肥大は再灌流後早めに完全になくなり、運動不能症が3時間残った。図20は、試験化合物、JMR193(0.01μg/kg/分)の静脈内注入を受けた2犬中のLV肥大を、ベースライン期から始まり実験を通して連続的に示す。対照グループに較べて、JMR193注入を受けた犬は、3時間続けた再灌流後直後に、心臓機能の有意で著しい改善を示した。
【0112】
C.酢酸塩化合物JMR193の、閉鎖−再灌流間の好中球摂取への影響
いくつかの動物に放射線標識好中球を投与した(好中球を犬血液から単離し、99mTcを含有する化合物で培養し、犬に再注入した)。再灌流領域中の炎症のレベルを決定するために、4回の虚血/再灌流サイクル後に、99mTc−標識好中球を標識として静脈内に投与した。閉鎖−再灌流サイクルからの炎症は、放射性好中球の付着を引き起こし、ガンマカメラにより定量化された。好中球付着性はJMR193により抑制された。結果は図21に示され、賦形剤のみ(固形棒)で処置された犬における99mTc−標識好中球の限局化は、JMR193処置(縞状の棒)犬よりも、より大きいものであった。従って、JMR193注入により引き起こされた中心虚血領域における放射性標識好中球の減少は、(*)心臓炎症の減少を示す。
【0113】
実施例23Aおよび23Bにおいて記載された研究は、心臓炎症が心筋失神を引き起こすことにおいて、有意に有害な役割を果たしていることを、示している。加えて、例えば、JMR193などのアデノシンA2A受容体作動薬の投与は、ゆるやかな失神(図17および18)を防止するか、または厳しい失神(図19および20)を伴う心筋機能障害を有意に弱めるかのいずれかに寄与する。
【0114】
すべての刊行物、特許、および特許文書を、あたかもそれぞれが参考として参照されるように、本明細書において参考として包含するものである。本発明は、種々の特定のおよび好ましい実施形態および技術に関連して記載されてきた。しかし、本発明の精神および範囲内にあって、多くの変化および変更がなされうることは、理解されるべきである。
Claims (55)
- 以下の式(I):
(a)各Rは、それぞれ、水素、C1〜C6アルキル、C3〜C7シクロアルキル、フェニルまたはフェニル(C1〜C3)−アルキルであり、
(b)Xは、−CH2OH、−CO2R2、−OC(O)R2、−CH2OC(O)R2またはC(O)NR3R4であり、
(c)各R2、R3およびR4は、それぞれ、H;C1〜6−アルキル;1〜3C1〜6−アルコキシ、C3〜C7シクロアルキル、C1〜6−アルキルチオ、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、モノ(C1〜6−アルキル)アミノ、ジ(C1〜6−アルキル)アミノ、またはC6〜10−アリールアリールであって1〜3ハロゲン、C1〜6−アルキル、ヒドロキシ、アミノ、モノ(C1〜6−アルキル)アミノ、またはジ(C1〜6−アルキル)アミノにより置換されうるC 6 〜 10 −アリールアリールで置換されたC 1 〜 6 −アルキル;C6〜10−アリール;またはC 6 〜 10 −アリールであって1〜3ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、モノ(C1〜6−アルキル)アミノ、ジ(C1〜6−アルキル)アミノ、またはC1〜6−アルキルにより置換されたC6〜10−アリールであり、
(d)ZおよびZ’は、それぞれ、1〜3Sまたは非過酸化物Oに任意に割り込まれる(C1〜C6)アルキルであるか、またはそれらは存在せず、かつ、nは、1〜3である。}により表される化合物、または医薬として許容されるその塩。 - 5’−Xが−CH2OHまたは−C(O)NR3R4である、請求項1に記載の化合物。
- 5’−Xが−C(O)NR3R4である、請求項2に記載の化合物。
- R3がHであり、そしてR4が(C1−C4)アルキルである、請求項3の化合物。
- 各RがHまたは(C1−C4)アルキルである、請求項1に記載の化合物。
- Z’が−CH2−または−CH2−CH2−である、請求項1に記載の化合物。
- Zが−CH2−または−CH2−CH2−である、請求項6に記載の化合物。
- C3−C10シクロアルキルがシクロヘキシルまたはシクロペンチルである、請求項1に記載の化合物。
- Xが(C1−C4)アルコキシカルボニル、C(O)NR3R4またはアセトキシメチルである、請求項8に記載の化合物。
- X−ZがHO2C−Z−である、請求項8に記載の化合物。
- C3−C10シクロアルキル上X−ZおよびZ’がトランスである、請求項8に記載の化合物。
- RがHであり、5’−Xがエチルアミノカルボニルであり、そして(X−Z−)n〔(C3−C10)−シクロアルキル〕−Z’−C≡C−が2−(4−メトキシカルボニル−シクロヘキシルメチル)エチニルまたは2−(4−カルボキシ−シクロヘキシルメチル)エチニルである、請求項1に記載の化合物。
- RがHであり、5’−Xがエチルアミノカルボニルであり、そして(X−Z−)n〔(C3−C10)−シクロアルキル〕−Z’−C≡C−が2−(4−アセトキシメチル−シクロヘキシルメチル)エチニルである、請求項1に記載の化合物。
- [4−(3−{9−[(2R,3R,4S,5S)−5−(N−エチルカルバモイル)−3,4−ジヒドロキシオキソラン−2−イル]−6−アミノプリン−2−イル}プロプ−2−イニル)シクロヘキシル]メチルアセテート、又は医薬として許容されるその塩。
- [(2R,3R,4S,5S)−5−(6−アミノ−2−{3−[4−(ヒドロキシメチル)シクロヘキシル]プロプ−1−イニル}プリン−9−イル)−3,4−ジヒドロキシオキソラン−2−イル]−N−エチルカルボキサミド、又は医薬として許容されるその塩。
- メチル−4−(3−{9−[(2R,3R,4S,5S)−5−(N−エチルカルバモイル)−3,4−ジヒドロキシオキソラン−2−イル]−6−アミノプリン−2−イル)}プロプ−1−イニル)シクロヘキサン−カルボキシレート、又は医薬として許容されるその塩。
- 4−(3−{9−[(2R,3R,4S,5S)−5−(N−エチルカルバモイル)−3,4−ジヒドロキシオキソラン−2−イル]−6−アミノプリン−2−イル}プロプ−1−イニル)シクロヘキサンカルボン酸、又は医薬として許容されるその塩。
- 請求項1〜17のいずれか1項に記載の化合物を含む、炎症反応の抑制用医薬組成物。
- 式中、5’−Xが−CH2OHまたは−C(O)NR3R4である、請求項18に記載の組成物。
- 式中、5’−Xが−C(O)NR3R4である、請求項18に記載の組成物。
- 式中、R3がHであり、そしてR4が(C1−C4)アルキルである、請求項20に記載の組成物。
- 式中、各RがHまたは(C1−C4)アルキルである、請求項18に記載の組成物。
- 式中、Z’が−CH2−または−CH2−CH2−である、請求項18に記載の化合物。
- 式中、Zが−CH2−または−CH2−CH2−である、請求項18に記載の組成物。
- 式中、C3−C10シクロアルキルがシクロヘキシルまたはシクロペンチルを含む、請求項18に記載の組成物。
- 式中、Xが(C1−C4)アルコキシカルボニルまたはアセトキシメチルである、請求項25に記載の組成物。
- 式中、X−ZがHO2C−Z−である、請求項25に記載の組成物。
- 式中、C3−C10シクロアルキル上のX−ZおよびZ’がトランスである、請求項25に記載の組成物。
- 式中、RがHであり、Xがエチルアミノカルボニルであり、そして(X−Z−)n〔(C3−C10)−シクロアルキル〕−Z’−C≡C−が2−(4−メトキシカルボニル−シクロヘキシルメチル)エチニルまたは2−(4−カルボキシ−シクロヘキシルメチル)エチニルである、請求項18に記載の組成物。
- 式中、RがHであり、Xがエチルアミノカルボニルであり、そして(X−Z−)n〔(C3−C10)−シクロアルキル〕−Z’−C≡C−が2−(4−アセトキシメチル−シクロヘキシルメチル)エチニルである、請求項18に記載の組成物。
- 前記化合物は、[4−(3−{9−[(2R,3R,4S,5S)−5−(N−エチルカルバモイル)−3,4−ジヒドロキシオキソラン−2−イル]−6−アミノプリン−2−イル}プロプ−2−イニル)シクロヘキシル]メチルアセテートである、請求項18に記載の組成物。
- 前記化合物は、[(2R,3R,4S,5S)−5−(6−アミノ−2−{3−[4−(ヒドロキシメチル)シクロヘキシル]プロプ−1−イニル}プリン−9−イル)−3,4−ジヒドロキシオキソラン−2−イル]−N−エチルカルボキサミドである、請求項18に記載の組成物。
- 前記化合物は、メチル−4−(3−{9−[(2R,3R,4S,5S)−5−(N−エチルカルバモイル)−3,4−ジヒドロキシオキソラン−2−イル]−6−アミノプリン−2−イル)}プロプ−1−イニル)シクロヘキサン−カルボキシレートである、請求項18に記載の組成物。
- 前記化合物は、4−(3−{9−[(2R,3R,4S,5S)−5−(N−エチルカルバモイル)−3,4−ジヒドロキシオキソラン−2−イル]−6−アミノプリン−2−イル}プロプ−1−イニル)シクロヘキサン・カルボン酸である、請求項18に記載の組成物。
- タイプIVホスホジエステラーゼ抑制剤をさらに含む、請求項18に記載の組成物。
- 前記抑制剤がロリプラム(rolipram)である、請求項35に記載の組成物。
- 前記炎症反応が虚血による、請求項18に記載の組成物。
- 前記炎症反応がアテローム性動脈硬化症による、請求項18に記載の組成物。
- 前記炎症反応が自己免疫疾患による、請求項18に記載の組成物。
- 前記炎症反応が虚血/再灌流障害による、請求項18に記載の組成物。
- 前記炎症反応が心臓、腎臓、または肺で起こる、請求項18に記載の組成物。
- 前記炎症反応が脳卒中、外傷性脳障害、または脊髄障害による、請求項18に記載の組成物。
- 前記炎症反応が器官、組織または細胞移植による、請求項18に記載の組成物。
- 前記炎症反応が感染による、請求項18に記載の組成物。
- 前記炎症反応が皮膚疾患による、請求項18に記載の組成物。
- 前記炎症反応が血管形成術、ステント配置、シャント配置または移植術による、請求項18に記載の組成物。
- 前記炎症反応がアレルギー疾患による、請求項18に記載の組成物。
- 前記炎症反応が消耗性疾患による、請求項18に記載の組成物。
- 前記炎症反応が免疫抑制治療による、請求項18に記載の組成物。
- 前記炎症反応が、A2Aアデノシン・レセプターの活性が関係し、かつ、このような活性のアゴニズムが望まれるところの、哺乳動物における病理学的症状又は兆候に因るものである、請求項18に記載の組成物。
- 前記炎症反応を治療するための医薬の製造における、請求項1〜17のいずれか1項に記載の化合物の使用。
- 前記医薬がタイプIVホスホジエステラーゼ抑制剤を含む、請求項51に記載の使用。
- 前記ホスホジエステラーゼ抑制剤がロリプラムである、請求項52に記載の使用。
- 前記医薬が液体担体を含む、請求項52に記載の使用。
- 前記医薬が非経口投与に適合したものである、請求項52に記載の使用。
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