JP2000007695A

JP2000007695A - 新規アラビノシルアデニン誘導体

Info

Publication number: JP2000007695A
Application number: JP10177209A
Authority: JP
Inventors: Toshio Yamada; 敏雄山田; Koichi Yamanishi; 弘一山西
Original assignee: Nippon Zoki Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Nippon Zoki Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1998-06-24
Filing date: 1998-06-24
Publication date: 2000-01-11
Anticipated expiration: 2018-06-24
Also published as: EP0967220B1; ATE236923T1; US6242429B1; CN1146573C; JP3619017B2; KR100624050B1; DE69906625D1; EP0967220A1; ES2196676T3; TW564249B; DE69906625T2; CN1242373A; KR20000006339A

Abstract

(57)【要約】【課題】ＡＤＡによる代謝に対して抵抗性を有し、且つ
十分な抗ウイルス作用を有するＡｒａ−Ａ誘導体を提供
する。【解決手段】下記一般式〔Ｉ〕で表される２位置換アラ
ビノシルアデニン誘導体並びにその薬学的に許容される
塩及び水和物。【化１】〔式中、Ｚは炭素数４以上のアルキル基、アルケニル基
又はアルキニル基を表し、Ｒは水素または低級アルキル
基を表す。〕【効果】本発明化合物は、ＡＤＡによる代謝に対して抵
抗性を有し、且つ十分な抗ウイルス作用を有する、従来
技術の問題点を解決したＡｒａ−Ａ誘導体である。本発
明化合物は単純ヘルペスウイルス、帯状疱疹ウイルス、
サイトメガロウイルス、アデノウイルス、肝炎ウイル
ス、ワクチニアウイルスなどのＤＮＡウイルス感染の治
療薬又は予防薬として有用であり、また、本発明化合物
はＡｒａ−Ａに比較して、持続性の優れた良好な血中動
態を示すだけでなく、経口投与も可能であって、その有
用性は非常に高い。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、アデノシンデアミナー
ゼによる代謝に対して抵抗性を有する２位置換アラビノ
シルアデニン誘導体及びその医薬用途に関するものであ
る。

【０００２】

【従来の技術】アラビノシルアデニン（一般名：ビダラ
ビン、以下Ａｒａ−Ａと略す）は単純ヘルペス、帯状疱
疹ウイルス、サイトメガロウイルス、アデノウイルス、
肝炎ウイルス、ワクチニアウイルスなどのＤＮＡウイル
スに有効であり、臨床では主としてヘルペス属ウイルス
感染症治療薬として用いられている。しかし、Ａｒａ−
Ａは血中でアデノシンデアミナーゼ（以下ＡＤＡと略
す）によって、急速に抗ウイルス活性の弱いヒポキサン
チンアラビノシドに代謝されてしまうため、in vitroで
の抗ウイルス活性がそのまま臨床に反映されないのが欠
点である。また、ＡＤＡは消化管に多く存在するため、
経口投与されたＡｒａ−Ａは吸収前に代謝されてしま
う。従って、経口剤としての適用は困難であり、現在、
軟膏と注射剤のみが市販されている。

【０００３】これまでにもＡｒａ−Ａの安定化に関して
種々試みられてきたが、それぞれ以下のような問題点を
有しており、満足できるものではなかった。（１）Ａｒａ−ＡとＡＤＡ阻害剤とを併用する方法〔Sl
oan B., et al., Ann. NY. Acad. Sci., Vol.284, p.60
-80, (1977)〕本法はＡｒａ−ＡとＡＤＡ阻害剤とを同時に投与するこ
とによって、Ａｒａ−Ａの安定化を図る方法である。Ａ
ＤＡ阻害剤としてはデオキシコフォマイシンが用いられ
たが、併用による副作用が観察され、開発は断念され
た。

【０００４】（２）Ａｒａ−Ａをプロドラッグ化する方
法〔Kotra L. P., et al., J. Med. Chem., Vol.39, p.
5202-5207, (1996)〕本法はＡｒａ−Ａの６位のアミノ基をアジド基に置換し
た化合物をプロドラッグとして用いる方法である。この
アジド基は肝ミクロソーム画分のチトクロームＰ−４５
０によってアミノ基に還元され、生体内でＡｒａ−Ａと
なる。しかし、この還元反応と比較しても、ＡＤＡによ
る代謝の方がはるかに速いことが予想され、Ａｒａ−Ａ
の血中濃度が高まるとは考えにくい。実際、この著者ら
はプロドラッグである６−アジドＡｒａ−Ａの血中動態
については記載しているものの、本体であるＡｒａ−Ａ
が血中に認められたか否かについては全く言及していな
い。

【０００５】（３）ＡＤＡによる代謝に対して抵抗性を
有するＡｒａ−Ａ誘導体を用いる方法〔Koszalka G.
W., et al., Antimicrobial Agents and Chemotherapy,
Vol.35,p.1437-1443, (1991)、Averett D. R., et a
l., Antimicrobial Agents and Chemotherapy, Vol.35,
p.851-857, (1991)〕ＡＤＡによる代謝に対して抵抗性を有するＡｒａ−Ａア
ナログの合成は最も盛んに行われてきた方法である。Ko
szalkaらは塩基の６位にメチルアミノ基、ジメチルアミ
ノ基及びメトキシル基を導入し、ＡＤＡによる代謝に対
して抵抗性を有するＡｒａ−Ａアナログを合成した（特
開昭６３−３１０８３１号公報にも記載）。しかし、こ
れらの化合物はＡＤＡによる代謝に対して十分な抵抗性
を有するまでには至らなかった。本発明者らの検討によ
れば、Koszalkaらのメチルアミノ基を導入した化合物
（対照化合物Ｃ）は、ＡＤＡによる代謝に対して十分な
抵抗性を示さなかった。メトキシル基を導入した化合物
も同様にＡＤＡへの抵抗性は弱かった。又、ジメチルア
ミノ基を導入した化合物はＡＤＡによる代謝に対しては
抵抗性を示したが、生体内では脱メチル化を受けてモノ
メチル体となりやすいため、結果としてＡＤＡにより代
謝を受けてしまう。

【０００６】また、Ａｒａ−Ａの２位アルキル誘導体と
しては、２位にメチル基を導入した化合物（対照化合物
Ａ、特開昭５５−４５６２５号公報）及び２位にエチル
基を導入した化合物（対照化合物Ｂ、佐藤佳子ら、Che
m. Pharm. Bull., Vol.37, p.1604-1608, (1989)）が既
知物質として挙げられる。本発明者らの試験結果によれ
ば、Ａｒａ−Ａの２位にメチル基、エチル基のような低
級アルキル基を導入しても、図１に示されるように、強
い抗ウイルス作用を得ることができなかった。また、こ
れらの化合物はＡＤＡへの抵抗性についても満足できる
ものではなかった。

【０００７】

【発明が解決しようとする課題】本願発明は上述したよ
うな従来技術の問題点を解決するものであり、ＡＤＡに
よる代謝に対して抵抗性を有し、且つ十分な抗ウイルス
作用を有するＡｒａ−Ａ誘導体を提供することにある。

【０００８】

【課題を解決するための手段】本発明者らはＡＤＡに対
して高い抵抗性を有するＡｒａ−Ａ誘導体について鋭意
研究を行った結果、前記欠点を克服した新規な２位置換
Ａｒａ−Ａ誘導体を見い出した。本発明化合物はＡｒａ
−Ａの抗ウイルス作用を損なうことなく、ＡＤＡによる
代謝に対する高抵抗性が付与された化合物である。従っ
て、本発明化合物はＡｒａ−Ａと比較して、持続性の優
れた良好な血中動態を示すだけでなく、経口剤としての
適用も可能なため、単純ヘルペスウイルス、帯状疱疹ウ
イルス、サイトメガロウイルス、アデノウイルス、肝炎
ウイルス、ワクチニアウイルスなどのＤＮＡウイルス感
染の治療薬又は予防薬としてその有用性は非常に高い。

【０００９】

【発明の実施の形態】本発明は下記一般式〔Ｉ〕で表わ
れる２位置換アラビノシルアデニン誘導体並びにその薬
学的に許容される塩及び水和物に関し、更には該化合物
を有効成分として含有する抗ウイルス剤に関する。

【化２】

【００１０】前記一般式〔Ｉ〕において、Ｚは炭素数４
以上のアルキル基、好ましくはブチル、イソブチル、ｓ
ｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペン
チル、ネオペンチル、ヘキシル、ジメチルブチル、ヘプ
チル、オクチル、ノニル、デシル、アンデシル、ドデシ
ル等の炭素数４乃至１２の直鎖状又は分岐状のアルキル
基、アルケニル基、好ましくはエチレニル、プロピニレ
ニル、ブテニル、ペンテニル、ヘキセニル、ヘプテニ
ル、オクテニル、ノネニル、デセニル、アンデセニル、
ドデセニル等の炭素数２乃至１２の直鎖状又は分岐状の
アルケニル基又はアルキニル基、好ましくはエチニル、
プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニル、ヘプ
チニル、オクチニル、ノニニル、デシニル、アンデシニ
ル、ドデシニル等の炭素数２乃至１２の直鎖状又は分岐
状のアルキニル基を表し、Ｒは水素又は低級アルキル
基、好ましくはメチル、エチル、プロピル、イソプロピ
ル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−
ブチル等の炭素数１乃至４の直鎖状又は分岐状のアルキ
ル基を表す。

【００１１】以下に本発明の好ましい態様を示す。（１）前記一般式〔Ｉ〕で表される２位置換アラビノシ
ルアデニン誘導体並びにその薬学的に許容される塩及び
水和物。（２）Ｚが炭素数４以上のアルキル基、炭素数４以上の
アルケニル基又は炭素数４以上のアルキニル基である上
記（１）記載の２位置換アラビノシルアデニン誘導体。（３）Ｚがアルキル基又はアルキニル基である上記
（１）又は（２）記載の２位置換アラビノシルアデニン
誘導体。（４）Ｚがアルキル基である上記（３）記載の２位置換
アラビノシルアデニン誘導体。（５）アルキル基の炭素数が４乃至１２である上記
（４）記載の２位置換アラビノシルアデニン誘導体。（６）Ｒが水素である上記（５）記載の２位置換アラビ
ノシルアデニン誘導体。（７）Ｒがアルキル基である上記（５）記載の２位置換
アラビノシルアデニン誘導体。（８）アルキル基の炭素数が１乃至４である上記（７）
記載の２位置換アラビノシルアデニン誘導体。（９）Ｚがアルキニル基である上記（３）記載の２位置
換アラビノシルアデニン誘導体。（１０）アルキニル基の炭素数が４乃至１２である上記
（９）記載の２位置換アラビノシルアデニン誘導体。（１１）Ｒが水素である上記（１０）記載の２位置換ア
ラビノシルアデニン誘導体。（１２）Ｒがアルキル基である上記（１０）記載の２位
置換アラビノシルアデニン誘導体。（１３）アルキル基の炭素数が１乃至４である上記（１
２）記載の２位置換アラビノシルアデニン誘導体。（１４）上記（１）乃至（１３）のいずれか１項に記載
の２位置換アラビノシルアデニン誘導体を有効成分とし
て含有する抗ウイルス剤。（１５）アデノシンデアミナーゼによる失活に対して抵
抗性を有する上記（１４）記載の抗ウイルス剤。（１６）経口剤である上記（１４）又は（１５）に記載
の抗ウイルス剤。

【００１２】上記の新規Ａｒａ−Ａ誘導体は、例えば以
下の様な方法を用いて製造することができる。〔製造法その１〕下記一般式〔II〕で表される５−アミ
ノ−１−（β−Ｄ−アラビノフラノシル）−４−シアノ
イミダゾール（ＡＩＣＮアラビノシド）

【化３】と下記一般式〔III〕

【化４】〔式中Ｚは一般式（Ｉ）と同じである。〕で表わされる
ニトリル類を反応させ、Ｒが水素である前記一般式
〔Ｉ〕で表される２位置換Ａｒａ−Ａ誘導体を得ること
ができる。

【００１３】一般式〔II〕で表される化合物と一般式
〔III〕で表される化合物の反応は、一般式〔II〕で表
される化合物１モルに対して、一般式〔III〕で表され
る化合物を１乃至過剰モル、好ましくは１乃至５モル用
いて行われる。反応は通常、アンモニアガスを飽和させ
た溶媒を用いる。反応溶媒としては、例えばメタノー
ル、エタノール等のアルコール類；塩化メチレン、クロ
ロホルム、四塩化炭素、ジクロロエタン、トリクロロエ
チレン等のハロゲン化炭化水素類；エチルエーテル、テ
トラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル類；ベンゼ
ン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素類；ジメ
チルホルムアミド、アセトニトリル、酢酸エチルなどの
非プロトン性極性溶媒、又はその混合溶媒などが挙げら
れるが、アルコール類を用いるのが好ましい。反応温度
は、通常、室温乃至２００℃、好ましくは１５０乃至２
００℃である。反応時間は、通常１時間乃至５日間、好
ましくは１乃至２４時間である。

【００１４】〔製造法その２〕下記一般式〔IV〕

【化５】〔式中Ｒは一般式（Ｉ）と同じであり、Ｘはハロゲン原
子を表す。〕で表される化合物と下記一般式〔Ｖ〕

【化６】〔式中Ｒ’はアルキル基を表す。〕で表されるアルキン
類を反応させ、Ｚがアルキニル基である前記一般式
〔Ｉ〕で表される２位置換Ａｒａ−Ａ誘導体を得ること
ができる。この場合、２位にはアルキニル基が導入され
るが、常法により還元しアルキル基又はアルケニル基と
することができる。

【００１５】一般式〔IV〕で表される化合物と一般式
〔Ｖ〕で表される化合物の反応は、一般式〔IV〕で表さ
れる化合物１モルに対して、一般式〔Ｖ〕で表される化
合物を１乃至過剰モル、好ましくは１．２モル用いて行
われる。反応は一般式〔IV〕で表される化合物１モルに
対してそれぞれ、塩化ビストリフェニルフォスフィンパ
ラジウム(II)を０．０１乃至１モル、好ましくは０．１
モル、ヨウ化第一銅を０．５乃至２モル、好ましくは
０．５モル、トリエチルアミンを１乃至５モル、好まし
くは１．２モルを加えて行う。この反応を行う場合、一
般式〔IV〕で表される化合物のＸはヨウ素原子であるこ
とが好ましい。反応溶媒としては、例えばメタノール、
エタノール等のアルコール類；塩化メチレン、クロロホ
ルム、四塩化炭素、ジクロロエタン、トリクロロエチレ
ン等のハロゲン化炭化水素類；エチルエーテル、テトラ
ヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル類；ベンゼン、
トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素類；ジメチル
ホルムアミド、アセトニトリル、酢酸エチルなどの非プ
ロトン性極性溶媒、又はその混合溶媒などが挙げられる
が、ジメチルホルムアミドを用いるのが好ましい。反応
温度は、通常、室温乃至１５０℃、好ましくは５０乃至
１００℃である。反応時間は、通常１乃至８時間、好ま
しくは１乃至５時間である。２−アルキニル誘導体の還
元は、ナトリウム、リチウムなどのアルカリ金属；パラ
ジウム炭素、ラネーニッケル等を用いる接触還元等によ
って行うことができるが、パラジウム炭素で実施するの
が好ましい。

【００１６】〔製造法その３〕下記一般式〔VI〕

【化７】〔式中Ｚ及びＲは一般式（Ｉ）と同じである。〕で表さ
れる２−置換アデノシン誘導体の糖部の３位と５位の水
酸基を適時保護した後、糖部２位の立体反転反応を行
い、反応後に当該保護基を除去し、前記一般式〔Ｉ〕で
表される２位置換Ａｒａ−Ａ誘導体を得ることができ
る。該保護基としては、例えば、トリメチルシリル、ｔ
ｅｒｔ−ブチルシリル、テトライソプロピルジシロキシ
ル基等の低級アルキルシリル基；メトキシメチル基、メ
トキシエトキシメチル基等の低級アルコキシメチル基；
トリチル基などのアラルキル基等が挙げられ、特にテト
ライソプロピルジシロキシル基が好ましい。２位の反転
反応は、トリフルオロメタンスルフォニル基、トシル
基、メシル基等のアルキルスルフォニル基、アリルスル
フォニル基を脱離基として導入した後、加水分解する方
法、活性化剤としてジシクロヘキシルカルボジイミドや
無水酢酸を用いたＤＭＳＯ酸化の後、水素化ホウ素ナト
リウムで還元する方法、又はMitsunobu反応〔Mitsunobu
O., Synthesis, p.1 (1981)〕などで行うことができ
る。保護基の除去はその種類により異なるが、Green T.
W.の方法〔Protective Groups in OrganicSynthesis, J
ohn Wiley & Sons社 (1981)〕又はそれに準ずる方法に
従って行うことができる。

【００１７】上記製造法において、原料化合物として使
用される一般式〔II〕、〔III〕、〔Ｖ〕、〔VI〕、〔V
II〕で表される化合物は、市販品を用いるか、文献記載
の方法若しくはそれに準ずる方法により製造することが
できる。化合物〔II〕、及び一般式〔VII〕で表される
化合物はそれぞれ、〔Sato Y., et al., Chem. Pharm.
Bull., Vol.37, p.1604-1608, (1989)〕、〔Ueeda M.,
et al., J. Med. Chem., Vol.34, p.1334-1339, (199
1)〕などに記載されている。一般式〔IV〕で表される化
合物は、２−ヨードアデノシン〔Nair V., et al., Syn
thesis, p.670-672 (1982)〕を前述の方法で糖部の３位
と５位の水酸基を適時保護した後、２位の立体反転反応
を行い、反応後に当該保護基を除去することにより製造
することができる。

【００１８】上記製造法１〜３に示した方法で得られた
一般式〔Ｉ〕の化合物は、例えばシリカゲル、吸着樹脂
などを用いるカラムクロマトグラフィー、液体クロマト
グラフィー、溶媒抽出、又は再結晶、再沈殿などの常用
の分離手段を単独又は適時組み合わせて単離精製するこ
とができる。

【００１９】前記一般式（Ｉ）で表される化合物は、そ
の薬学的に許容しうる塩が存在する場合はそれら各種の
塩を包含し、例えば、塩酸、硫酸、硝酸、臭化水素酸、
リン酸、過塩素酸、チオシアン酸、ホウ酸、ギ酸、酢
酸、ハロ酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、クエン
酸、酒石酸、コハク酸、グルコン酸、乳酸、マロン酸、
フマル酸、アントラニル酸、安息香酸、ケイ皮酸、ｐ−
トルエンスルホン酸、ナフタレンスルホン酸、スルファ
ニル酸等との酸との付加塩、又はナトリウム、カリウム
等のアルカリ金属、カルシウム、マグネシウム等のアル
カリ土類金属若しくはアルミニウム等の金属との塩、或
いはアンモニア、有機アミン等の塩基類との塩を挙げる
ことができる。これらの塩は公知の方法により、遊離の
各化合物より製造でき或いは相互に変換できる。またシ
ス−トランス異性体、光学異性体、配座異性体等の立体
異性体或いは水和物又は金属錯化合物の状態で存在する
場合においても、そのいずれの立体異性体、水和物及び
錯化合物をも本発明は包含する。

【００２０】本発明化合物は、適当な医薬用の担体若し
くは希釈剤と組み合わせて医薬とすることができ、通常
の如何なる方法によっても製剤化でき、経口又は非経口
投与するための固体、半固体、液体又は気体の剤形に処
方することができる。処方にあたっては、本発明化合物
をその薬学的に許容しうる塩の形で用いてもよく、又、
他の医薬活性成分との配合剤としてもよい。

【００２１】本発明化合物は、経口、直腸、鼻、局所
（口内および舌下を含む）、膣、または非経口（皮下、
筋肉内、皮内、静脈内、くも膜下、硬膜下を含む）の投
与に適する形態に製剤化することにより、単純ヘルペス
ウイルス、帯状疱疹ウイルス、サイトメガロウイルス、
アデノウイルス、肝炎ウイルス、ワクチニアウイルスな
どのＤＮＡウイルス感染の治療薬または予防薬とするこ
とができる。

【００２２】経口投与製剤としては、そのまま或いは適
当な添加剤、例えば乳糖、マンニット、トウモロコシデ
ンプン、バレイショデンプン等の慣用の賦形剤と共に、
結晶セルロース、セルロース誘導体、アラビアゴム、ト
ウモロコシデンプン、ゼラチン等の結合剤、トウモロコ
シデンプン、バレイショデンプン、カルボキシメチルセ
ルロースカリウム等の崩壊剤、タルク、ステアリン酸マ
グネシウム等の滑沢剤、その他増量剤、湿潤化剤、緩衝
剤、保存剤、香料等を適宜組み合わせて錠剤、散剤、顆
粒剤或いはカプセル剤とすることができる。

【００２３】さらに本発明化合物は、各種基剤、例えば
カカオ脂等の油脂性基剤、乳剤性基剤又はマクロゴール
等の水溶性基剤、親水性基剤等と混和して坐剤としても
よい。

【００２４】注射剤としては水性溶剤又は非水性溶剤、
例えば注射用蒸溜水、生理食塩水、リンゲル液、植物
油、合成脂肪酸グリセリド、高級脂肪酸エステル、プロ
ピレングリコール等の溶液若しくは懸濁液とすることが
できる。

【００２５】吸入剤、エアゾール剤として使用するに
は、本発明化合物を溶液、懸濁液又は微小粉体の形で、
気体又は液体噴射剤と共に、且つ所望により湿潤剤又は
分散剤のような通常の補薬と共にエアゾール容器内に充
填する。本発明化合物は、ネブライザー又はアトマイザ
ーのような非加圧型の剤形にしてもよい。また疾患の種
類に応じて、その治療に最適な上記以外の剤形、例え
ば、点眼剤、軟膏、パップ剤等に製剤化することが可能
である。

【００２６】本発明化合物の望ましい投与量は、投与対
象、剤形、投与方法、投与期間等によって変わるが、所
望の効果を得るには、一般に成人に対して、本発明化合
物０．１乃至１００ｍｇ／ｋｇを一日１乃至数回に分け
て、好ましくは１乃至５０ｍｇ／ｋｇを一日１乃至数回
に分けて経口投与することができる。非経口投与（例え
ば注射剤）の場合、一日投与量は、前記各々の投与量の
３乃至１０分の１の用量レベルが好ましい。

【００２７】以下に実施例を挙げて本発明を更に具体的
に説明するが、本発明はこれらによって何ら限定される
ものではない。以下の実施例においては、融点はガラス
製キャピラリーに試料を入れ、融点測定装置（ＹＡＭＡ
ＴＯ社製ＭＰ−２１型）を用いて測定した。マススペク
トルは日立製Ｍ−８０Ｂ型を用い、ＳＩＭＳ法によって
イオン化し測定した。核磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトル
の測定は試料をＤＭＳＯ−ｄ_６（内部標準としてテトラ
メチルシランを０．０５％含む）に溶解し、Ｂｒｕｋｅ
ｒ社製ＡＲＸ−５００を用いて測定した。元素分析はヤ
ナコ社製ＣＨＮｃｏｒｄｅｒＭＴ−５を用いて測定し
た。

【００２８】

【実施例】参考例１．９−（β−Ｄ−アラビノフラノ
シル）−２−メチルアデニン〔対照化合物Ａ〕の合成ＡＩＣＮアラビノシド１ｇとアセトニトリル２ｍＬを０
℃の飽和アンモニア性メタノール５０ｍＬに溶解し、オ
ートクレーブに入れ１４０℃で１６時間加熱した。反応
終了後、溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムにより
分離精製した後、蒸留水より再結晶し、対照化合物Ａ
（７４５ｍｇ）を無色針状晶として得た。融点：247-249℃ Mass：282(MH⁺) 1H-NMR：2.39(1H,s) 3.64(2H,m) 3.76(1H,m) 4.12(2H,
m) 5.13(1H,t,j=4.9) 5.51(1H,d,j=4.4) 5.60(1H,d,j=
4.9) 6.22(1H,d,j=4.9) 7.10(2H,s) 8.09(1H,s)

【００２９】上記反応において、原料化合物のアセトニ
トリルに代えて対応するニトリルを用い、他は参考例１
と同様な反応を行うことにより、対照化合物Ｂを得た。９−（β−Ｄ−アラビノフラノシル）−２−エチルアデ
ニン〔対照化合物Ｂ〕融点：242-243℃ Mass：296(MH⁺) 1H-NMR：1.23(3H,t,j=7.6) 2.65(2H,q,j=7.6) 3.65(2H,
m) 3.76(1H,m) 4.13(2H,m) 5.10(1H,t,j=6.0) 5.52(1H,
d,j=3.8) 5.62(1H,d,j=5.5) 6.24(1H,d,j=4.9) 7.09(2
H,s) 8.08(1H,s)

【００３０】参考例２．６−メチルアミノ−９−（β
−Ｄ−アラビノフラノシル）プリン〔対照化合物Ｃ〕の
合成Ｎ^６−メチルアデノシン１ｇと１，３−ジクロロテトラ
イソプロピルジシロキサン１．３５ｇを２０ｍＬのピリ
ジンに溶解し、室温で２時間撹拌した。反応終了後、溶
媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムにより分離精製し
た後、酢酸エチルより再結晶し６−メチルアミノ−９−
〔３，５，−Ｏ−（テトライソプロピルジシロキサン−
１．３−ジイル）−β−Ｄ−リボフラノシル〕プリン
１．９ｇを得た。この化合物１００ｍｇと無水酢酸４ｍ
Ｌをジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）１０ｍＬの混液
に溶解し、１６時間室温で撹拌した。反応後、溶媒を留
去し、Ｌ（−）−５，６，７，８−テトラヒドロ葉酸
（ＴＨＦ）２０ｍＬに溶解した。この溶液にホウ素化水
素ナトリウム５０ｍｇを加え３０分間撹拌した。次い
で、エタノール２ｍＬを加え、さらに１時間撹拌した。
反応液にアセトン少量を加えた後、減圧乾固し、残渣に
１ＭテトラブチルアンモニウムフロライドのＴＨＦ溶液
１ｍＬを加えた。溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラ
ムにより分離精製した後、蒸留水より再結晶し、対照化
合物Ｃ（３４ｍｇ）を無色針状晶として得た。融点：194-198℃ 1H-NMR：2.95(3H,s) 3.65(2H,m) 3.78(1H,m) 4.13(2H,
m) 5.09(1H,t,j=4.9) 5.51(1H,d,j=4.4) 5.61(1H,d,j=
4.9) 6.26(1H,d,j=4.4) 7.70(1H,s) 8.17(1H,s0 8.22(1
H,s)

【００３１】実施例１．参考例２の反応において、原料
化合物のＮ^６−メチルアデノシンに代えて対応するアデ
ノシン誘導体を用い、他は参考例２と同様な反応を行う
ことにより、化合物１及び２を得た。６−メチルアミノ−９−（β−Ｄ−アラビノフラノシ
ル）−２−ブチルプリン〔化合物１〕融点：165-166℃ Mass：319(MH⁺) 元素分析：C₁₅H₂₃N₅O₄・0.2H₂Oとして理論値：(C, 52.98; H, 6.91; N, 20.59)；測定値：
(C, 52.98; H, 6.74; N,20.76)¹ H-NMR：0.91(3H,t,j=7.6) 1.35(2H,hex,j=7.6) 1.71(2
H,qui,j=7.6) 2.67(2H,t,j=7.6) 2.95(3H,s) 3.64(2H,
m) 3.76(1H,m) 4.13(2H,m) 5.09(1H,t,j=5.5) 5.51(1H,
d,j=4.4) 5.61(1H,d,j=5.5) 6.24(1H,d,j=4.4) 7.50(1
H,s) 8.06(1H,s)

【００３２】６−メチルアミノ−９−（β−Ｄ−アラビ
ノフラノシル）−２−（１−ブチン−１−イル）プリン
〔化合物２〕融点：243-246℃ Mass：334(MH⁺) 元素分析：C₁₄H₂₂N₆O₄として理論値：(C, 49.70; H, 6.55; N, 24.84)；測定値：
(C, 45.28; H, 6.13; N,21.29）¹ H-NMR：1.17(3H,t,j=7.6) 2.42(2H,q,j=7.6) 2.92(3H,
s) 3.65(2H,m) 3.78(1H,m) 4.12(2H,m) 5.07(1H,t,j=5.
5) 5,51(1H,d,j=5.5) 5.60(1H,d,j=5.5) 6.21(1H,d,j=
4.9) 7.76(1H,s) 8.20(1H,s)

【００３３】実施例２．９−（β−Ｄ−アラビノフラ
ノシル）−２−（１−ブチン−１−イル）アデニン〔化
合物３〕の合成（１）２−ヨード−アデノシン５ｇに５０ｍＬのピリジ
ンを加え氷冷下撹拌しながら、ジクロロテトライソプロ
ピルジシロキサン（ＴＩＰＤＳＣｌ_２）４．４ｇを加
え、室温で１時間撹拌した。反応液の溶媒を留去したの
ち、メタノールより結晶化し、２−ヨード−９−〔３，
５，−Ｏ−（テトライソプロピルジシロキサン−１，３
−ジイル）−β−Ｄ−リボフラノシル〕アデニン（６．
３ｇ）を無色針状晶として得た。融点：140-142℃¹ H-NMR：1.05(28H,m) 3.93(1H,dd,j=2.7,12.5) 3.98(1
H,m) 4.03(1H,dd,j=3.8,12.5) 4.54(1H,m) 4.60(1H,dd,
j=5.5,8.7) 5.16(1H,m) 5.80(1H,s) 7.74(2H,s) 8.13(1
H,s)

【００３４】（２）前記（１）で得た２−ヨード−９−
〔３，５，−Ｏ−（テトライソプロピルジシロキサン−
１，３−ジイル）−β−Ｄ−リボフラノシル〕アデニン
９７０ｍｇを２０ｍＬのピリジンに溶解し、氷冷下、ト
リフルオロメタンスルホン酸クロライド４００μＬ、４
−ジメチルアミノピリジン４００ｍｇ、トリエチルアミ
ン４００μＬを加え３０分間撹拌した。反応液を濃縮乾
固したのち、０．１Ｎ塩酸に溶解し、クロロホルムで抽
出した。抽出液をシリカゲルカラムで分離精製した。酢
酸エチルより再結晶し、２−ヨード−９−〔２−Ｏ−ト
リフリル−３，５，−Ｏ−（テトライソプロピルジシロ
キサン−１，３−ジイル）−β−Ｄ−アラビノフラノシ
ル〕アデニン（９１０ｍｇ）を無色針状晶として得た。¹ H-NMR：1.05(28H,m) 4.00(2H,m) 4.09(1H,m) 5.05(1H,
dd,j=4.9,8.7) 6.04(1H,d,j=4.9) 6.41(1H,s) 7.82(2H,
s) 8.14(1H,s)

【００３５】（３）前記（２）で得た２−ヨード−９−
〔２−Ｏ−トリフリル−３，５，−Ｏ−（テトライソプ
ロピルジシロキサン−１，３−ジイル）−β−Ｄ−アラ
ビノフラノシル〕アデニン９００ｍｇを２５ｍＬのＮ，
Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）に溶解し、無水酢
酸ナトリウム５００ｍｇを加え、室温で４日間撹拌し
た。反応終了後、溶媒を留去し、シリカゲルカラムで分
離精製した。酢酸エチルより再結晶し、２−ヨード−９
−〔２−Ｏ−アセチル−３，５，−Ｏ−（テトライソプ
ロピルジシロキサン−１，３−ジイル）−β−Ｄ−アラ
ビノフラノシル〕アデニン（６３３ｍｇ）を無色針状晶
として得た。¹ H-NMR：1.05(28H,m) 1.67(3H,s) 3.96(2H,m) 4.16(1H,
m) 4.87(1H,t,j=7.1) 5.57(1H,t,j=7.1) 6.34(1H,d,j=
7.1) 7.76(2H,s) 8.00(1H,s)

【００３６】（４）前記（３）で得た２−ヨード−９−
〔２−Ｏ−アセチル−３，５，−Ｏ−（テトライソプロ
ピルジシロキサン−１，３−ジイル）−β−Ｄ−アラビ
ノフラノシル〕アデニン２５ｇを３００ｍＬのＴＨＦに
溶解し、１ＭテトラブチルアンモニウムフロライドのＴ
ＨＦ溶液１１０ｍＬを加えた。室温で３０分撹拌した
後、アンモニア水１００ｍＬを加え、室温で更に２時間
撹拌した。溶媒を留去した後、脱イオン水を加えて４℃
で放置し、析出した結晶を集めた。蒸留水より再結晶
し、２−ヨード−９−（β−Ｄ−アラビノフラノシル）
アデニン（１３．３８ｇ）を無色針状晶として得た。¹ H-NMR：3.65(2H,m) 3.76(1H,m) 4.11(1H,m) 4.15(1H,
m) 5.03(1H,t,j=5.5) 5.52(1H,d,j=4.9) 5.62(1H,d,j=
4.9) 6.14(1H,d,j=5.4) 7.65(2H,s) 8.11(1H,s)

【００３７】（５）前記（４）で得た２−ヨード−９−
（β−Ｄ−アラビノフラノシル）アデニン２．５ｇにビ
ス（トリフェニルフォスフィン）−塩化パラジウム（I
I）１００ｍｇ、ヨウ化第一銅２００ｍｇ、４５０ｍｇ
のブチンを７５ｍＬのＤＭＦ、２５ｍＬのトリエチルア
ミンの混液に溶解し８０℃、２時間反応させた。反応液
は溶媒を留去し、シリカゲルカラムにより分離精製した
後、蒸留水より再結晶し、化合物３（１．７５ｇ）を無
色針状晶として得た。融点：273-279℃ Mass：320(MH⁺) 元素分析：C₁₄H₁₇N₅O₄として理論値：(C, 52.66; H, 5.37; N, 21.93)；測定値：
(C, 52.39; H, 5.28; N,21.68)¹ H-NMR：1.16(3H,t,j=7.6) 2.40(2H,q,j=7.6) 3.65(2H,
m) 3.78(1H,m) 4.12(2H,m) 5.06(1H,t,j=5.5) 5.51(1H,
d,j=4.4) 5.60(1H,d,j=5.4) 6.21(1H,d,j=4.9) 7.31(2
H,s) 8.21(1H,s)

【００３８】上記の一連の反応において、原料化合物の
ブチンに代えて対応するアルキンを用い、他は実施例２
と同様な反応を行うことにより、化合物４、５及び６を
得た。９−（β−Ｄ−アラビノフラノシル）−２−（ヘキシン
−１−イル）アデニン〔化合物４〕¹ H-NMR：0.91(3H,t,j=7.1) 1.43(2H,hex,j=7.1) 1.53(2
H,qui,j=7.1) 2.40(2H,t,j=7.1) 3.65(2H,m) 3.78(1H,
m) 4.12(2H,m) 5.06(1H,t,j=4.9) 5.51(1H,d,j=4.9) 5.
60(1H,d,j=5.5) 6.20(1H,d,j=5.5) 7.41(2H,s) 9.00(1
H,s)

【００３９】９−（β−Ｄ−アラビノフラノシル）−２
−（オクチンン−１−イル）アデニン〔化合物５〕¹ H-NMR：0.88(3H,t,j=7.1) 1.29(4H,m) 1.41(2H,m) 1.5
4(2H,qui,j=7.1) 2.40(2H,t,j=7.1) 3.65(2H,m) 3.78(1
H,m) 4.12(2H,m) 5.06(1H,t,j=5.5) 5.51(1H,d,j=4.4)
5.60(1H,d,j=4.9) 6.20(1H,d,j=4.9) 7.31(2H,s) 8.21
(2H,s)

【００４０】９−（β−Ｄ−アラビノフラノシル）−２
−（ドデシン−１−イル）アデニン〔化合物６〕¹ H-NMR：0.85(3H,t,j=7.1) 1.26(16H,m) 1.40(2H,m) 1.
53(2H,qui,j=7.1) 2.39(2H,t,j=7.1) 3.65(2H,m) 3.77
(1H,m) 4.12(2H,m) 5.07(1H,t,j=5.5) 5.51(1H,d,j=4.
4) 5.60(1H,d,j=5.5) 6.20(1H,d,j=4.9) 7.32(2H,s) 8.
21(1H,s)

【００４１】実施例３．９−（β−Ｄ−アラビノフラ
ノシル）−２−ブチルアデニン〔化合物７〕の合成２ｇの化合物３を３０ｍＬの５０％メタノールに溶解
し、１０％パラジウム炭素１０ｍｇを加え１６時間室温
で撹拌した。触媒を濾過して除き、濾液を濃縮し、析出
した結晶を集めた。蒸留水より再結晶し、化合物７
（１．９５ｇ）を無色針状晶として得た。融点：162-163℃ Mass 324(MH⁺) 元素分析：C₁₄H₂₁N₅O₄・0.1H₂Oとして理論値：(C, 51.72; H, 6.57; N, 21.54)；測定値(C,
51.63; H, 6.49; N, 21.54)¹ H-NMR：0.90(3H,t,j=7.6) 1.33(2H,hex,j=7.6) 1.69(2
H,qui,j=7.6) 2.63(2H,t,j=7.6) 3.65(2H,m) 3.77(1H,
m) 4.13(2H,m) 5.09(1H,t,j=6.6) 5.50(1H,d,j=4.4) 5.
61(1H,d,j=5.5) 6.23(1H,d,j=4.4) 7.06(2H,s) 8.07(1
H,s)

【００４２】上記反応において、原料化合物である化合
物３に代えて対応する化合物４、５又は６を用い、他は
実施例３と同様な反応を行うことにより、化合物８、９
及び１０を得た。９−（β−Ｄ−アラビノフラノシル）−２−ヘキシルア
デニン〔化合物８〕融点：98-103℃ Mass：352(MH⁺) 元素分析： C₁₆H₂₅N₅O₄・0.25H₂Oとして理論値：(C, 54.00; H, 7.22; N, 19.68)；測定値：
(C, 53.87; H, 7.04; N,19.64)¹ H-NMR：0.86(3H,t,j=7.1) 1.28(6H,m) 1.69(2H,qui,j=
7.1) 2.62(2H,t,j=7.1)3.64(2H,m) 3.76(1H,m) 4.12(2
H,m) 5.09(1H,t,j=5.5) 5.51(1H,d,j=4.4) 5.62(1H,d,j
=5.5) 6.23(1H,d,j=4.4) 7.07(2H,s) 8.07(1H,s)

【００４３】９−（β−Ｄ−アラビノフラノシル）−２
−オクチルアデニン〔化合物９〕融点：65-68℃ Mass：380(MH⁺) 元素分析：C₁₈H₂₉N₅O₄・0.5H₂Oとして理論値：(C, 55.65; H, 7.78; N, 18.03)；測定値：
(C, 55.59; H, 7.63; N,18.19)¹ H-NMR：0.86(3H,t,j=7.1) 1.27(10H,m) 1.69(2H,qui,j
=7.1) 2.62(2H,t,j=7.1)3.64(2H,m) 3.77(1H,m) 4.13(2
H,m) 5.09(1H,t,j=4.9) 5.50(1H,d,j=4.4) 5.61(1H,d,j
=5.5) 6.23(1H,d,j=4.9) 7.06(2H,s) 8.07(1H,s)

【００４４】９−（β−Ｄ−アラビノフラノシル）−２
−ドデシルアデニン〔化合物１０〕融点：67-74℃ Mass：436(MH⁺) 元素分析：C₂₂H₃₇N₅O₄・0.45H₂Oとして理論値：(C, 59.56; H, 8.61; N, 15.78)；測定値：
(59.49; H, 8.54; N, 15.85)¹ H-NMR：0.85(3H,t,j=7.1) 1.25(18H,m) 1.67(2H,m) 2.
61(2H,t,j=7.1) 3.65(2H,m) 3.76(1H,m) 4.13(2H,m) 5.
10(1H,t,j=5.5) 5.51(1H,d,j=4.9) 5.61(1H,d,j=5.5)
6.23(1H,d,j=4.9) 7.07(2H,s) 8.07(2H,s)

【００４５】実施例４．抗ウイルス活性の測定本発明化合物の抗ウイルス活性は、以下の薬理実験によ
り調べた。抗ウイルス活性生物有効性試験として、抗帯
状疱疹ウイルス活性を測定した。無細胞系の水痘帯状ヘ
ルペスウイルス（ＶＺＶ）河口株を希釈し、この液を１
００％コンフルエントとなったＨＥＬ細胞に重層した。
３７℃のＣＯ_２インキュベーターに入れ、１５分毎に振
り、１時間感染させた。ウイルス液を吸引除去し、本発
明化合物、対照化合物又はＡｒａ−Ａ（陽性対照）を１
０μｇ／ｍＬを含む５％ＦＣＳ含有ＤＭＥＭを加え、そ
れぞれ１週間培養した。ホルマリン固定後、クリスタル
バイオレットで染色し、プラークの数を測定した。対照
のプラーク数から帯状疱疹ウイルスに対する阻害率を求
めた。帯状疱疹ウイルスに対する結果を図１及び図２に
示す。本発明化合物は帯状疱疹ウイルスに対して十分な
抗ウイルス活性を有していた。また、上記と同様に本発
明化合物の単純ヘルペスウイルス１型及び２型に対する
抗ウイルス活性を測定した結果、本発明化合物は単純ヘ
ルペスウイルス１型及び２型に対しても十分な抗ウイル
ス活性を有していた。

【００４６】実施例５．ＡＤＡに対する安定性の測定本発明化合物のＡＤＡに対する安定性は、以下の生化学
的実験により調べた。本酵素反応は以下の条件で行っ
た。１ｍＭの本発明化合物溶液、対照化合物溶液又はＡ
ｒａ−Ａ（対照）溶液を２００μＬ（終濃度、０．１ｍ
Ｍ)、０．１Ｍリン酸緩衝液１．５ｍＬ（ｐＨ７．５、
終濃度７５ｍＭ）、２００単位／ｍＬの酵素溶液３００
μＬ（終濃度２０単位／ｍＬ)をＵＶセルに入れ、それ
ぞれ紫外吸収計で２６５ｎｍの紫外吸収の減少を経時的
に測定した。酵素反応は２５℃で行った。酵素反応が進
行すると２６５ｎｍの紫外吸収が減少していくが、その
紫外吸収減少速度を相対的な酵素反応速度として表わし
た。結果の一例を図４に示す。対照化合物ＣはＡＤＡに
よる代謝に対して十分な抵抗性を有していなかったが、
本発明化合物はいずれもＡＤＡによる代謝に対して極め
て安定であった。

【００４７】

【発明の効果】図１及び図２に示されているように、Ａ
ｒａ−Ａの２位にメチル基、エチル基のような低級アル
キル基を導入しても（対照化合物Ａ及びＢ）、十分な抗
ウイルス作用を得ることはできない。一方、Ａｒａ−Ａ
の２位に炭素数４以上の脂肪族炭化水素基が導入されて
いる本発明化合物はＡｒａ−Ａと同等の抗ウイルス作用
を有する。又、図３に示されているように、Ａｒａ−Ａ
の塩基の６位に置換基を導入しても（対照化合物Ｃ）、
ＡＤＡによって経時的に代謝を受けてしまう。また図に
は示さなかったが、Ａｒａ−Ａの２位にメチル基又はエ
チル基を導入した場合でも（対照化合物Ａ及びＢ）、好
ましいＡＤＡ抵抗性は得られなかった。これに対して、
Ａｒａ−Ａの２位に炭素数４以上の脂肪族炭化水素基が
導入されている本発明化合物では分解が完全に阻止され
ており、ＡＤＡによる代謝に対して十分な抵抗性を有す
るため、従来の化合物では適用できなかった経口剤とし
ての適用も可能である。上述のとおり、本発明化合物
は、ＡＤＡによる代謝に対して抵抗性を有し、且つ十分
な抗ウイルス作用を有する、従来技術の問題点を解決し
たＡｒａ−Ａ誘導体である。本発明化合物は単純ヘルペ
スウイルス、帯状疱疹ウイルス、サイトメガロウイル
ス、アデノウイルス、肝炎ウイルス、ワクチニアウイル
スなどのＤＮＡウイルス感染の治療薬又は予防薬として
有用であり、また、本発明化合物はＡｒａ−Ａに比較し
て、持続性の優れた良好な血中動態を示すだけでなく、
経口投与も可能であって、その有用性は非常に高い。

【図面の簡単な説明】

【図１】帯状疱疹ウイルスに対する本発明化合物の阻害
活性を示した結果の一例である。

【図２】帯状疱疹ウイルスに対する本発明化合物の阻害
活性を示した結果の一例である。

【図３】アデノシンデアミナーゼによる失活に対する本
発明化合物の抵抗性を示した結果の一例である。

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】下記一般式〔Ｉ〕で表される２位置換ア
ラビノシルアデニン誘導体並びにその薬学的に許容され
る塩及び水和物。【化１】〔式中、Ｚは炭素数４以上のアルキル基、アルケニル基
又はアルキニル基を表し、Ｒは水素または低級アルキル
基を表す。〕
【請求項２】請求項１記載の２位置換アラビノシルア
デニン誘導体を有効成分として含有する抗ウイルス剤。
【請求項３】経口剤である請求項２記載の抗ウイルス
剤。