TW564249B - New arabinosyl adenine derivatives - Google Patents

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經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 564249 A7 ---- B7 五、發明說明（1 ) [產業上應用之領域] 本發明有關對受腺苷脫胺醯酶作用之代謝具有抵抗性 之2位取代之阿拉伯糖基腺嘌呤衍生物以及其醫藥用途 者。 [習用之技術] 阿拉伯糖基腺嗓吟[一般名：維達拉敏（Vida rabine)， 以下簡稱Ara-A]對單純疱疹病毒、帶狀疱疹病毒、巨細 胞病毒（Cytomegalo Virus)、腺病毒（Adeno Virus)、肝炎 病毒、牛痘病毒（Vaccinia Virus)等之脫氧核糖核酸（DNA) 病毒有效’在臨床上主要做為疱疹屬病毒感染症治療藥使 用。但’ Ara-A在血中受腺苷脫醯胺酶（以下簡稱ADA)作 用’急速代謝為抗病毒活性弱的次黃嘌呤阿拉伯糖苷，因 此’在試管中之抗病毒活性不能原樣地反映到臨床上係其 缺點。又’因ADA在消化管中多量存在，因此，經口投 與之Ara<"A於吸收前即被代謝掉。因此，做為經口劑之 用性困難，現在市面上僅有軟膏及注射劑在販售。 至今雖曾有種種有關Ara-A之安定化之嘗試，但各 具有以下之問題點而尚未有滿意之解決方案。 (1) 併用Ara_A與ADA抑制劑之方法[si〇an b.，etal.，

Ann. NY· Acad· Sci·，Vol.284, p.60-80,（1997)] 本法係藉由同時投與Ara-A與ADA抑制劑，以謀求 Ara-A之安定化者。雖用脫氧柯福黴素（de〇xye〇f()rmycin) 做為ADA抑制劑，但因有併用時之副作用而中止開發。 (2) 將Ara-A前驅藥物（prodrug)化之方法[K〇tra L p， --;1*---------· I -------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱） 1 310644 564249 A7 -------B7 五、發明說明（2 ) etal.5 J. Med. Chem., Vol.39, p.5202-5207, (1996)] 本法係將Ara-A之6位之胺基取代為疊氮基之化合 物做為前驅藥物使用之方法。此疊氮基受肝微粒體 (microsome)畫分之細胞色素P-45〇作用而被還原為胺基， 在生體内變為Ara-A。但，比較此還原反應速度時，預料 文ADA作用而代謝之速度遠較為快速之故，難以期望藉 以提高Ara-A之血中濃度。實際上，此作者等，雖記載 有關此前驅藥物之6·疊氮基Ara-A之血中動態，惟完全 沒有ic及本體之Ara_A是否.存在金中。 (3)使用對受ADA作用之代謝具有抵抗性之Ara_A衍 生物之方法[Koszalka G.W·，et al·，Antimicrobial Agents and CHemotherapy, Vol.35, p.1437-1443, (1991) ^ Averett D.R., etal.5 Antimicrobial Agents and Chemotherapy, V〇1.35: p.851-857,（1991)] 對受ADA作用而代謝具有抵抗性之Ara_A類似物之 合成係最為盛行之方法。柯斯喳卡（K〇szalka)等人，於鹼 之6位上導入甲胺基、二f胺基及甲氧基，合成了對受ad A 作用之代謝具有抵抗性之Ara_A類似物（特開昭63_3ι〇83ΐ 號公報中也記載）。但，這些化合物對受ADa作用之代謝 之抵抗性尚未能具有充分之抵抗性。依據發明者等之檢 討，柯斯喳卡等之經導入甲胺基之化合物（對照化合物c) 對受ADA作用之代謝並未顯示充分之抵抗性。經導入甲 氧基之化合物亦同樣對ADA之抵抗性弱。又，經導入一 甲胺基之化合物雖對受ADA作用之代謝顯示有抵抗性， 私紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公髮） f請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁) ^1 ϋ ϋ n 1_1^OJI ·ϋ ϋ I ·ϋ ϋ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 564249 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 ----------B7________ 五、發明說明（3 ) 但因在生體内受脫甲基化作用容易變成單甲基體，結果受 ADA作用而代謝掉。 又，做為Ara-A之2位烷基衍生物而言，可舉於〕 位上導入甲基之化合物（對照化合物A、特開昭55_45625 號a報）及於2位上導入乙基之化合物（對照化合物b、佐 藤佳子等、Chem· Pham· Bull·，ν〇1·37, ρ·ι604_1608,（1989)) 為已知物質。依本發明人等之試驗結果，即使KAra_A 之2位上導入甲基、乙基等之低級燒基，如第1圖所示， 仍未此得到強力的抗病毒作用。又，該等化合物對 之抵抗性亦非能令人滿足者。 [發明以解決之課題] 本發明之目的係解決如上述之習用技術上之問題，並 提供對受ADA作用之代謝具有抵抗性、且具有充分之抗 病毒作用之Ara-A衍生物。 [為解決課題之手段] 本發月人等，針對對ADA具有高抵抗性之Ara-A衍 生物銳意研究之結果，找到能克服前述缺點之新穎的2位 取代之Ara-A衍生物。本發明化合物係不損及Ara_A之 抗病毒作用之下、經賦與對受ADA作用之代謝高抵抗性 之化合物。因此，本發明化合物若與Ara_ A比較，不僅 能顯不持續性之優越而良好之血十動態，而且也因可能適 用為經口劑，因此，做為單純疱殄病毒、帶狀疱療病毒、 巨細胞病毒、腺病毒、肝炎病毒、牛痘病毒等之DNA病 毒感染之治療藥或預防藥，其有用性非常高。 —l· l· I —-------------^---------*5^ —Λ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 3 310644 564249 A7 B7 五、發明說明（4 ) [發明之實施形態] 本發明有關以下述一般式[I]所示之2位取代之阿拉 伯糖基腺嘌呤衍生物和其藥理學上容許之鹽及水合物，再 者’有關含有該化合物做為有效成分之抗病毒劑。

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[I】 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 前述一般式[I]中，Z示碳原子數4個以上之烧基，較 佳為丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基、戊基、異戊基、 新戊基、己基、二甲基丁基、庚基、辛基、壬基、癸基、 十一烷基、十二烷基等之碳原子數4個至12個之直鏈狀 或分支狀之烷基，鏈烯基，較佳為乙烯基、丙烯基、丁稀 基、戊烯基、己烯基、庚烯基、辛烯基、壬烯基、癸烯基、 十一烯基、十二烯基等之碳原子數2個至12個之直鍵狀 或分支狀之鍵烯基或炔基，較佳為乙炔基、丙炔基、丁炔 基、戊炔基、己炔基、庚炔基、壬炔基、癸炔基、十一炔 基、十^一快基等之碳原子數2個至12個之直鍵狀或分支 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 4 310644 -------訂---------· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 310644 564249 Α7 ____ Β7 五、發明說明（5 ) 狀之炔基’ R示氫原子或低級燒基，較佳為甲基 '乙基、 丙基、異丙基、丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基等之 碳原子數1個至4個之直鏈狀或分支狀之烷基。 以下示本發明之較佳形態。 (1) 以前述一般式[I]所示之2位取代之阿拉伯糖基腺 嗓吟衍生物和該藥學上容許之鹽及水合物。 (2) 如上述（1)中之2位取代之阿拉伯糖基腺嘌呤衍生 物，其中Z為碳原子數4個以上之烷基、碳原子數4個 以上之鍵稀基或碳原子數4個以上之块基者。 (3) 如上述（1)或（2)中之2位取代之阿拉伯糖基腺嘌呤 竹生物其中Z為烧基或鍵稀基者。 (4) 如上述（3)中之2位取代之阿拉伯糖基腺嘌呤衍生 物’其中Z為燒基者。 (5) 如上述（4)中之2位取代之阿拉伯糖基腺嘌呤衍生 物，其烷基之碳原子數為4個至12個者。 (6) 如上述（5)中之2位取代之阿拉伯糖基腺嗓吟衍生 物，其中R為氫原子者。 (7) 如上述, 2位取代之阿拉伯糖基腺嘌呤衍生 物’其中R為烷基者。 (8) 如上述（7)φ夕0 “ , <2位取代之阿拉伯糖基腺嘌呤衍生 物，其烷基之碳原子數為1個至4個者。 (9) 如上述（3)中 位取代之阿拉伯糖基腺嘌呤衍生 物，其中Ζ為鏈烯基者。 (1 0)如上述（9) φ ____2位取代之阿拉伯糖基腺嘌呤衍生 本紙張尺3_ 5 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂---------線‘ 564249 A7 --------- B7 五、發明說明（6 ) 物’其鏈烯基之碳原子數為4個至個者。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) (11) 如上述（10)中之2位取代之阿拉伯糖基腺嘌呤衍 生物，其中R為氫原子者。 (12) 如上述（1〇)中之2位取代之阿拉伯糖基腺嘌呤衍 生物，其中R為烷基者。 (13) 如上述（12)中之2位取代之阿拉伯糖基腺嘌呤衍 生物，其烷基之碳原子數為1個至4個者。 (14) 一種抗病毒劑，該抗病毒劑係含有如上述（1)至（13) 之任一項中之2位取代之阿拉伯糖基腺嘌呤衍生物做為有 效成分者。 (15) 如上述（14)中之抗病毒劑，該抗病毒劑係對受腺 苷脫胺酶作用之失活具有抵抗性者。 (16) 如上述（14)或（15)中之抗病毒劑，該抗病毒劑係 經口劑。 上述新穎之Ara-A衍生物，可用如下之方法製造。 [製造法其1] 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 將下述一般式[II]所示之5-胺基阿戊呋喃糖 基）-4-氰基咪唑（AICN阿拉伯糖苷） 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 6 310644 564249 A7 B7 五、發明說明（7

[|〇 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 與下述一般式[III] Z_CN [ΠΙ] [式中，Z之符號與一般式[I]同意義]。 所示之腈類反應，可得R為氫原子者之前述一般式[I]所 示之2位取代之Ara_A衍生物。 一般式[II]所示之化合物與一般式[III]所示之化合物 之反應，係對一般式[II]所示之化合物1莫耳，用一般式[I]tI] 所示之化合物1至過量莫耳，較佳為丨至5莫耳行之。反 應通常使用經飽和氨氣之溶劑。反應溶劑可舉如甲醇、乙 醇等之醇類；二氣甲烷、三氣曱烷、四氣化碳、二氣乙烷、 三氣乙烯等之齒化烴類；乙醚、四氩呋喃、二噁烷等之醚 類；苯、甲苯、二甲苯等之芳族烴類；二甲基甲酿胺、乙 腈、乙酸乙醋等之非質子性極性溶劑’或其混合溶劑等， 但以使用醇類為佳。反應溫度，通當 韦為室溫至200°C ,較 佳為150至200°C者。反應時間通常i、中馬1小時至5天，較 佳為1至24小時者。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 310644 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁·) - -------訂--------- 564249

五、發明說明（8 ) [製造法其2] 使下述一般式[IV]

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[IV] (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

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[式中，R之符號與-般式⑴同意義，X示函原子 所示之化合物與下述一般式[V] [V] 線

R，一 C=CH

[式中，Rf示烷基。] 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 所示之炔烴類反應，可得Z為快基者之前述一般式⑴所 示之2位取代之Ara-A衍生物。此時’雖於2位上被導 入炔基，但可藉常法還原製成烷基或鍵稀基。 一般式[IV]所示之化合物與一般式[V]示之化合物之 反應，係對一般式[IV]所示之化合物1莫耳’用一般式[V] 听示之化合物1至過量莫耳，較佳為丨·2莫耳行之。 行反應時，對一般式[IV]所示之化合物1莫耳’分別 知氣化雙（三苯基膦）鈀（π)鹽001至1莫耳’較佳為01 本紙張尺度適用+國@家鮮（CNS)A4規格⑽X 297公釐) 8 310644 564249 五、發明說明（9 ) 莫耳、峨化亞銅0.5至2莫耳，較佳為〇 5莫耳、三乙胺 1至5莫彳’較佳為12莫耳。行此反應時，-般式[IV] 所不之化合物之X為以碘原子者為佳。反應溶劑可舉如 甲醇'乙醇等之醇類；二氣甲烷、三氣甲烷、四氣化碳、 二氣乙烷、三氣乙烯等之南化烴類；乙醚、四氫呋脅、二 錢等之鍵類；苯、甲苯、二甲苯等之芳族烴類；二甲基 甲醯胺、乙腈、乙酸乙醋等非質子性極性溶劑，或其混： 溶劑等，但以使用二甲基甲醯胺者為佳。反應溫度 為室溫至150°c，較佳為50至⑽。C者。反應時間，通當 為1至8小時，較佳為1至5小時者。 2-炔基衍生物之還原’可藉由使用鈉、鋰等之鹼金屬； 把黑、拉尼鎳（Raney nickel)等之催化還 ’ 黑實施者為佳。 定原-使，但以免 [製造法其3 ] 將下記一般式[VI] ·,ί---------0—-----訂--------έφίι (請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁)，

310644 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 564249 A7 ---- B7 五、發明說明（10 ) [式中，Z及R之符號與一般式⑴同意義。] 所不之2-取代之腺苷衍生物糖部之3位和5位之氫氧基 適時保護後，行糖部2位之立體轉換反應，反應後除去該 保護基’可得前述一般式[η所示之2位取代之Ara-A衍 生物。該保護基可舉如三甲基甲矽烷基、第三丁基甲矽烧 基、四異丙基二曱矽烷氧基等之低烷基甲矽烷基；甲氧甲 基、甲氧基乙氧甲基等之低級烷氧甲基；三苯甲基等之芳 燒基等’尤以四異丙基二甲矽烷氧基為佳。2位之轉換反 應可將做為脫離，基之三氟甲烷磺醯基、對甲苯磺醯基、甲 績酿基等之烷基磺醯基、烯丙基磺醯基導入後，行加水分 解之方法，或使用做為活化劑之雙環己基碳化二亞胺或醋 酸野之二甲亞碉（DMSO)氧化之後，以硼氫化鈉還原方法、 或以光仏（Mistunobu)反應[Mitsunobu 0.，Synthesis，p. 1 (198 1)]等行使。保護基之除去係依其種類而異，但可依 、格林 T.W.(Green T.W)之方法[Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons 社（198 1)]或據此之 方法行使。 有關上述製造方法方面，做為原料化合物使之一般式 [II]、[III]、[V]、[VI]、[VII]所示之化合物可使用市售品， 或可依文獻記載之方法或據此之方法製造。化合物[π]& 一般式[VII]所示之化合物，分別在[Sato Y.，etal.，Chem.

Pharm· Bull·，Vol.37, ρ·1604·1608,（1989)]、[Ueeda M·， etal·，J.Med· Chem·，Vol.34, ρ·1334-1339,（1991)]等之中 有記載。一般式[IV]所示之化合物，可藉由前述之方法， 、—-------------------IT---------線· (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 10 310644 564249 Α7 — - Β7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（11 ) 將 2_ 碘腺苷[Nair v·，etal·，Synthesis，ρ·670_672 (1982)]適 時保護糖部之3位和5位之氫氧基之後，行2位之立體捷_ 換反應，反應後除去該保護基以製造。 以上述製造法1至3所示之方法製得之一般式[I]之 化合物’可單獨或適時組合如使用矽膠、吸附樹脂之管柱 層析法、液體層析法、溶劑萃取、或再結晶、再沈澱等之 常用分離手段以分離精製。 前述一般式[I]所示之化合物，如有其藥學上可容許 之鹽存在時，則包含其各種之鹽，可舉如與鹽酸、硫酸、 硝酸、氫溴酸、磷酸、過氣酸、硫氰酸、硼酸、甲酸、醋 酸、齒代醋酸、丙酸、乙醇酸、檸檬酸、酒石酸、琥珀酸、 葡萄酸、乳酸、丙二酸、富馬酸、胺茴酸、苯甲酸、肉桂 酸、對-甲苯磺酸、萘磺酸、磺胺酸等之酸之加成鹽，或 與鈉、鉀等之鹼金屬、鈣、鎂等之鹼土金屬或鋁等之金屬 之鹽’或與氨、有機胺等之鹼類之鹽。這些鹽可依一般方 法’由游離之各化合物製造或可互相變換。又即使以順式 一反式異構體、光學異構體、構像異構體等之立體異構體 或水合物或金屬錯合物之狀態存在時，本發明仍包含其任 何之立體異構體、水合物及錯合物。 本發明化合物可與適當之醫藥用載體或稀釋劑組合做 成醫藥，依通常之任何方法均可製劑化，可處方為經口或 非經口投與用之固體、半固體、液體或氣體之劑型。處方 之際’本發明化合物以其藥學上可容許之鹽之型態使用， 或與其他醫藥活性成分做成配合劑亦可。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) - 訂------ 線！ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 11 310644 564249 A7 B7 五、發明說明（U ) 本發明化合物藉由製劑化為適合於經口、直腸、鼻、 局部（包括口内及舌下）、膣或非經口（包括皮下、肌肉内、 皮内、靜脈内、蜘蛛膜下、硬膜下）之投與形態，可做為 單純疱疹病毒、帶狀疱疹病毒、巨細胞病毒、腺病毒、肝 炎病毒、牛豆病毒等之DNA病毒感染之治療藥或預防藥。 做為經口投與製劑時，可原樣或同時與適當之添加 劑’舉如乳糖、甘露糖醇、玉米澱粉、馬鈐薯澱粉等慣用 之賦形劑之外，適當調配結晶纖維素、纖維素衍生物、阿 拉伯樹膠、玉米澱粉、明膠等之結合劑，玉米澱粉、馬鈴 著殿粉、羧甲基纖維素鉀鹽等之分碎劑，滑石、硬脂酸鎂 等之光滑劑，其他增量劑、濕潤化劑、緩衝劑、保存劑、 香料等以製成錠劑、散劑、顆粒劑或膠囊劑。 再者’本發明化合物與各種基劑、例如可可豆脂等之 油脂性基劑、乳劑性基劑或聚乙二醇等之水溶性基劑 '親 水性基劑等混合製成塞藥亦可。 做為注射劑時，可製成水性溶劑或非水性溶劑，例如 注射用蒸餾水 '生理食鹽水、林格氏液、植物油、合成脂 肪酸甘油酯、高級脂肪酸酯、丙二醇等之溶液或懸濁液。 做為吸入劑、氣溶膠劑使用時，將本發明化合物以溶 液、懸濁液或微小粉體之形態，與氣體或液體喷射劑、且 依需要與潤濕劑或分散劑之一般輔藥同時充填於氣溶膠容 器内。本發明化合物做成如喷霧器（nebulizer)或霧化器 (atomizer)之非加壓型之劑型亦可。又依疾病種類之需要， 其治療上最適合之上述劑型以外，也可能製劑化為如點眼 (請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁) ---------訂---------一 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紐尺度義中國國家標準（C1AM4規格（21〇 X 297公楚1 12 310644 564249 A7 五、發明說明（Π ) 劑、軟膏、泥敷劑等。 本發明化合物之較佳投與量，因投與對象、劑型、_ 與方法、投與期間等而異，但要得所望之效果，通常，成 人可將本發明化合物0.1至100mg/kg分一日1至數文 較佳為將1至50mg/kg分一日1至數次經口投與。非經 口投與（例如注射劑），一曰投與量以前述各個投與量之3 至10分之1之用量水平為佳。 以下再舉實施例更具體說明本發明，但本發明並非依 此受任何限定。於下述實，施例，融點係於玻璃製毛細管中 裝入試料，用融點測定裝置（大和公司製MP-21型）測定。 質譜係用日立製M-80B型，以次級離子質譜（SIMS)法離 子化後測定者。核磁共振（NMR)光譜之測定係將試料溶解 於DMSO-d0(含〇·〇5〇/0四甲基矽烷做内部標準）中，用布魯 克（Bnxker)公司製ARX_5〇〇測定。元素分析則用耶那扣 (yanako)公司 CHN Corder MT-5 測定。 [實施例] 參考例1 將9-(yS _D_阿戊呋喃糖基）-2-甲基腺嘌呤[對照化合物a] 之合成 將AICN阿拉伯糖苷ig及乙腈2ml溶解於之飽 和氨性甲醇5〇1111中，放入高壓爸中於14〇t加熱16小時。 反應終了後，館去溶劑，將殘㈣切膠管柱分離精製後， 從蒸館水中再結晶，得無色針狀結晶之對照化合物 A(745mg) 〇 ㈣狀_ _家標準（CN$A4規格⑵G χ挪公爱-~---- C請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁} ---------訂·--------一 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 310644 564249 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（14 ) 融點：247至249°C Mass ： 282(MH+) 1H-NMR ： 2.39(lH,s)3.64(2H?m)3.76(lH?m)4.12(2H?m)5.13 (lH，t，j=4.9)5.51(lH，d，j=4.4)5.60(H，d，j=4.9)6.22(lH，d，j=4.9) 7.10(2H，s)8.09(lH，s) 於上反應中，將原料化合物之乙腈以對應之硝醯替 代，其他則與參考例1行同樣之反應，製得對照化合物B。 9-(y5 _D-阿戊呋喃糖基）-2-乙基腺嘌呤[對照化合物B] 融點：242至243°C Mass ： 296(MH+) 1H-NMR ·· 1.23(3H，j=7.6)2.65(2H，q，j = 7.6)3.65(2H，m)3.76 (lH，m)4.13(2H，m)5.10(lH，t，j = 6.0)5.52(lH，d，j = 3.8)5.62 (1 H，d，j = 5 · 5)6.24( lH，d，j = 4· 9)7.09(2H，s)8.08(lH，s) 參考例2 6-甲胺基-9-( /5 -D-阿戊咲喃糖基）嘌呤[對照化合物c]之合 成 將N6-甲基腺苷ig& i，3-二氣四異丙基二矽氧烷 1.35g溶解於20ml吡啶中，於室溫攪拌2小時。反應終 了後’餾去溶劑，將殘渣由矽膠管柱分離精製後，從乙酸 乙酸中再結晶，得6-甲胺基-9-[3,5，·〇-(四異丙基二矽氧 烧-1，3-雙基呋喃核糖基]嘌呤1 9g。將此化合物 100mg溶解於醋酸酐4ml與二甲亞碉（DMS〇)1〇ml之混液 中，於室溫攪拌16小時。反應後，餾去溶媒，再溶解於 L(-)-5,6,7,8-四氫呋喃（丁HF)2〇ml中。於此溶液中加硼氫 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ---------訂·--------*3^ 一 本紙張尺度適用中_家標準（CNS)A4規格⑽χ 297公爱） 14 310644 564249 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（l5 ) 化鈉50mg’攪拌30分鐘》然後加乙醇2ml，再攪拌i小 時。於反應液中加少量丙鲖後，減壓乾酒，殘渣中加1M 四丁基氟化按之THF溶液lmi。餾去溶劑，將殘渣藉由 矽膠管柱分離精製後，從蒸餾水中再結晶，得無色針狀結 晶之對照化合物C(34mg)。

融點：194至198°C 1H-NMR : 2.95(3H，s)3.65(2H，m)3.78(lH，m)4.13(2H，m)5.09 (lH，t，j=4.9)5.51(lH，d，j=4.4)5.61(lH，d，j=4.9)6.26(lH，d，j=4.4) 7_70(1H，s)8.17(1H，s)8.22(1H，s) ' 實施例1 於參考例2之反應中，將原料化合物N6-甲基腺苔以 對應之腺苷衍生物替代，其他則與參考例2行同樣之反 應，製得化合物1及2。 6 -曱胺基-9-(冷-D·阿戊咲喃糖基）-2_丁基嗓吟[化合物 1] 融點：165至166°c Mass ： 319(MH+) 元素分析：以C15H23N504 · 0·2Η2Ο計 理論值：（C，52.98; Η，6.91; Ν，20.59);測定值：（C，52·98; Η, 6.74; Ν? 20.76) 1H-NMR : 0.91(3Η，t，j = 7.6)1.35(2H，hex，j=7.6)1.71 (2H，qui，j = 7.6)2.67(2H，t，j = 7.6)2.95(3H，s)3.64(2H，m) 3.76(1H，m)4.13(2H，m)5.09(lH，t，j = 5.5)5.51(lH，d，j=4.4) 5.61(1H，d，j = 5.5)6.24(lH，d，j=4.4)7.50(lH，s)8.06(lH，s) 卜--l·· ------------------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 15 310644 564249 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（16 ) 6 -甲胺基-9-(yS -D-阿戊咲喃糖基）-2-(1-丁快-1-基）嗓吟[化 合物2] 融點：243至246°C Mass ： 334(MH+) 元素分析：以c14h22n6o4計 理論值：（C，49·70; Η，6·55; N，24.84);測定值··（C，45.28; Η, 6.13; Ν? 21.29) 1H-NMR : 1·17(3Η，t，j = 7.6)2.42(2H，q，j = 7.6)2.92(3H, s) 3.65(2H，m)3.78(lH，m)4.12(2H，m)5.07(lH，t，j = 5.5)5.51 (1H，d，j = 5.5)5.60(lH，d，j = 5.5)6.21(lH，d，j=4.9)7.76 (1H，s)8.20(lH，s) 實施例2 9-(yS -D-阿戊呋喃糖基）-2-(1-丁炔-1-基）腺嘌呤[化合物3] 之合成 (1) 於2_埃代-腺普5g中，加5〇1111[1比。定，於冰冷下一 面攪拌，一面加二氣四異丙異二矽氧烷（TIPDSCl2)4.4g， 於室溫攪拌1小時。將反應液之溶劑餾去後，從甲醇中結 晶化，得無色針狀結晶之2-碘代-9-(3，5，-〇·(四異丙基二 矽氧烷-1，3-雙基）-D-呋喃核糖基）腺嘌呤（6.3g)。

融點：140至142°C W-NMR: 1.05(28H，m)3.93(lH，dd，j=2.7, 12·5)3·98(1Η，m) 4·03(1Η，dd，j = 3.8, 12·5)4·54(1Η，m)4.60(lH，dd，j = 5.5， 8·7)5·16(1Η，m)5.8〇(lH，s)7.74(2H，s)8.13(lH，s) (2) 將前述（1)得到之2_碘代_9-[3,5，-0-(四異丙基二矽 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ;# 訂---------線. 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 16 310644 564249 A7 B7 五、發明說明（Π ) 氧烷-1，3-雙基）-石-D-呋喃核糖基]腺嘌呤970mg溶解於 2〇ml吡啶中，於冰冷下，加三氟甲烷磺醯氣400μΐ、4-二 甲胺基吡啶400mg、以及三乙基胺400μ1，攪拌30分鐘。 將反應液濃縮乾涸之後，溶解於〇·1Ν鹽酸中，以三氣甲 烷萃取。將萃取液藉由矽膠柱管分離精製。從乙酸乙酯中 再結晶，得無色針狀結晶之2-埃代·9-[2-0-三Π夫喃基-3,5，-〇-(四異丙基二矽氧烷-ΐ，3-雙基）-石-阿戊呋喃糖基]腺 嗓呤（91 Omg)。 'H-NMR： 1.05(28H? m)4.00(2H, m)4.09(lH, m)5.05(lH? dd? j=4:9, 8·7)6·04(1Η，d，j=4.9)6.41(lH，s)7.82(2H，s)8.14(lH，s) (3) 將前述（2)得到之2_碘代-9-[2-0-三呋喃基-3,5，-〇-(四異丙基二矽氧烷-1，3-雙基）-D-阿戊呋喃糖基]腺嘌呤 900mg溶解於25ml N，N-二甲基甲醯胺（DMF)中，加無水 醋酸鈉500mg，於室溫攪拌4天。反應終了後，將溶劑餾 去，藉由矽膠柱管分離精製。從乙酸乙酯中再結晶，得無 色針狀結晶之2-碘代-9-[2-0-乙醯基-3,5，-0-(四異丙基二 矽氧烷-1，3_雙基）-召阿戊呋喃糖基]腺嘌呤（633mg)。 lH-NMR ： 1.05(28H, m)1.67(3H? s)3.96(2H5 m)4.16(lH? m) 4.87(1H，t，j = 7.1)5.57(1 H，t，j = 7.1 )6·34( 1H，d，j = 7· 1)7.76 (2H，s)8.00(lH，s) (4) 將前述（3)得到之2-碘代-9-[2-0-乙醯基_3,5，·0-(四 異丙基二矽氧烷_1，3-雙基卢-ο-阿戊呋喃糖基]腺嘌呤 25g溶解於300mlTHF中，加1M四丁基氟化銨之THF溶 液110ml。於室溫攪拌3〇分鐘後，加氨水i00mi，於室 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂---------線 ·· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 17 310644 564249 A7 B7 五、發明說明（18 ) 溫再攪拌2小時。將溶劑餾去後，加脫離子水，於4〇c放 置，收集析出之結晶。從蒸餾水中再結晶，得無色針狀結 晶之2-碘代-9-(召-D·阿戊咲喃糖基）腺嘌呤（13.38g)。 iH-NMR : 3_65(2H，m)3.76(lH，ιη)4·11(1Η，m)4.15(lH，m) 5·03(1Η，t5 j = 5.5)5.52(lH，d，j=4.9)5.62(lH，d，j = 4.9)6.14 (1H，d，j = 5.4)7.65(2H，s)8.11(lH，s) (5)於前述（4)得到之2-碘代-9-( y? -D-阿戊呋喃糖基） 腺嘌呤2.5g中加氣化雙（三苯基膦）鈀鹽（n)l〇〇mg、碘化 亞銅200mg、以及45 0mg 丁炔，溶解於75mlDMF與25ml 二乙基胺之化液中’於8〇C反應2小時。將反應液之溶 劑餾去，藉由矽膠柱管分離精製後，從蒸餾水中再結晶， 得無色針狀結晶之化合物3(1.75g)。 融點：273至279°C Mass ： 320(MN+) 儿素分析·以C14H17N5O4計 理論值：（C，52_66; Η，5·37; N，21.93);測定值：（C，52.39; Η，5·28; Ν，21.68) 'H-NMR ： 1.16(3H, t, j = 7.6)2.40(2H9 q? j = 7.6)3.65(2H, m) 3·78(1Η，m)4.12(2H，m)5.06(lH，t，j = 5.5)5.5 1(1H，d，j=4.4) 5.60(1H, d，j = 5.4)6.21(lH，d，j=4.9)，7·31(2Η，s)8.21(lH，s) 於上述之一連串之反應中，將原料化合物之丁炔以對 應之炔烴替代，其他則與實施例2行同樣之反應，得化合 物4、5及6。 9-(冷-D-阿戊呋喃糖基）-2-(己炔-1-基）腺嘌呤[化合物4] (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) - mmmmi n in —ϋ —Bi ϋ —me ϊ ^ I ϋ ϋ· ·ϋ - 4 口 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 18 310644 564249 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 Α7 Β7 五、發明說明（19 ) 'H-NMR ： 0.91(3H, t, j = 7.1)1.43(2H, hex, j = 7.1)1.53(2H, qui，j = 7.1)2.40(2H，t，j = 7.1)3.65(2H，m)3.78(lH，m)4.12 (2H，m)5.06(lH，t，j=4.9)5.51(lH，d，j=4.9)5.60(lH，d， j = 5.5)6.20(lH，d，j = 5.5)7.41(2H，s)9.00(lH，s) 9-(召-D-阿戊呋喃糖基）-2-(辛炔-1-基）腺嘌呤[化合物5] 'H-NMR ： 0.88(3H? t? j = 7.1)1.29(4H, m)1.41(2H, m)1.54 (2H，qui，j = 7.1)2.40(2H，t，j = 7.1)3.65(2H，m)3.78(lH，m) 4.12(2H，m)5.06(lH，t，j = 5.5)5.51(lH，d，j=4.4)5.60(lH，d， j=4.9)6.20(lH? d, j=4.9)7.31(2H, s)8.21(2H, s) 9-(召-D-阿戊咲喃糖基）-2-(十二炔-1-基）腺嗓吟[化合物6] ^-NMR ： 0.85(3H? t5 j = 7.1)1.26(16H? m)1.40(2H, m)1.53 (2H，qui，j = 7.1)2.39(2H，t5 j = 7.1)3.65(2H，m)3.77(lH, m) 4.12(2H，m)5.07(lH，t，j = 5.5)5.51(lH，d，j=4.4)5.6G(lH，d， j = 5.5)6.20(lH，d，j=4.9)7.32(2H，s)8.21(2H，s) 實施例3 9-(y3-D-阿戊咲喃糖基）_2-丁基腺嘌呤[化合物7]之合成 將2g之化合物3溶解於30ml 50%曱醇中，加iQ%把 黑100mg，於室溫攪拌16小時。將催化劑過濾除去，並 將濾液濃縮，收集析出之結晶。從蒸餾水中再結晶，得無 色針狀結晶之化合物7(1.95g)。 融點：162至163°C Mass ： 324(MH") 元素分析：以C14H21N504 · 0·1Η2Ο計 理論值：（C，5·72; Η，6·57; Ν，21.54);測定值：（c，5163; Η (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂---------線一 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱） 19 310644 564249 Α7 Β7 五、發明說明（20 ) 6.49; N, 21.54) 'H-NMR ： 0.90(3H, t, j = 7.6)1.33(2H, hex, j = 7.6)l .69(2H, qui，j = 7.6)2.63(2H，t5 j = 7.6)3.65(2H，m)3.77(lH，m)4.13 (2H，m)5.09(lH，t，j = 6.6)5.50(lH，d5 j=4.4)5.61(lH，d， j = 5.5)6.23(lH，d，j=4.4)7.06(2H，s) 於上述反應中，將原料化合物者之化合物3以對應之 化合物4、5或6替代，其他則與實施例3行同樣之反應， 製得化合物8、9及1 0。 9-(y5 -D·阿戊块w南糖基）-2 -己基腺嗓呤[化合物8] 融點：98至103°C Mass ： 352(MH+) 元素分析：以 C16H25N504 · 0.25H2O 計 理論值：（C，54.00; H，7.22; Ν，19·68);測定值：（C，53.87; H，7.04; N，19.64) W-NMR : 0·86(3Η，t，j = 7.1)1.28(6H，m)1.69(2H，qui，j = 7.1) 2.62(2H，t，j = 7.1)3.64(2H，m)3.76(lH，m)4.12(2H，m)5.09 (1H，t，j = 5.5)5.51(1 H，d，j=4.4)5.62(1 H，d，j = 5.5)6.23(lH，d， j=4.4)7.07(2H, s)8.07(lH, s) 9-(泠-D_阿戊咲痛糖基）-2 -辛基腺嗓吟[化合物9] 融點：65至68°C Mass ： 380(MH+) 元素分析：以C18H29N504 · 0·5Η2Ο計 理論值：（C，5 5.65; Η，7.7 8; Ν，18.03);測定值··（C，55·59; Η, 7.63; Ν, 18.19) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 χ 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) II-----訂---------線· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 310644 564249 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（21 ) 'H-NMR ： 0.86(3H, t, j = 7.1)1.27(10H, m)1.69(2H, qui, j = 7.1)2.62(2H, t，j=7.1)3.64(2H，m)3.77(lH，m)4.13(2H，m) 5.09(1H，t, j=4.9)5.50(lH，d，j=4.4)5.61(lH，d，j = 5.5)6.23 (1H，d，j=4.9)7.06(2H，s)8.07(lH，s) 9_(yS -D-阿戊呋喃糖基）-2-十二烷基腺嘌呤[化合物10] 融點·· 67至74°C Mass ： 436(MH+) 元素分析：以 C22H37N504 . 0·45Η2Ο 計 理論值：（C，'59·56; Η，8·61; Ν，15.78);測定值：（C5 59·4 9; Η, 8.54; Ν, 15.85) 'H-NMR ： 0.85(3Η? t? j = 7.1) 1.25( 1 8Η, m)1.67(2H5 m)2.61 (2H，t，j=7.1)3.6 5(2H，m)3.7 6(lH，m)4.13(2H，m)5.19(lH，t， j = 5.5)5.51(lH，d，j=4.9)5.61(lH，d，j=5.5)6.23(lH，d，j=4.9) 7·07(2Η，s)8.07(lH，s) 實施例4 才几病毒活性之測定 本發明化合物之抗病毒活性係藉由以下藥理實驗調 查0 測定抗帶狀疱疹病毒活性，做為抗病毒活性生物有效 性試驗。將無細胞系之水痘帶狀疱疹病毒（VZV)河口株稀 釋，將此液重層植於已成100%融合的HEL細胞中。放入 3 7°C之C〇2怪溫箱中，每15分鐘搖振1次，使感染1小 時。將病毒液吸濾除去，加含本發明化合物、對照化合物 或Ara-A(陽性對照）i〇gg/ml之含有5%FCS之DMEM，分 (請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁) - 訂---------線----- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱） 21 310644 564249 A7 ---~---1 ____ 五、發明說明（22 ) ' 別培養1 it。以福馬林固定後，以結晶紫染色，測定 =之斑數。從對照之嗟菌區斑數求對帶狀疱療病毒之抑制 率。對帶狀疱㈣毒抑制率之結果如第1圖及第2圖所示。 本發明化合物對帶狀疱療病毒具有充分之抗病毒活性。 又，與上述同樣，測定本發明化合物對單純痕療病毒ι型 及2型之抗病毒活性結果，本發明化合物對單純痕療病毒 1、型及2型也具有充分之抗病毒活性。 實施例5 對ADA之安定性測定 本發明化合物對ADA之安定性係依以下之生化學之 實驗調查。 本酵素反應係由以下之條件施行。將1 之本發明 化合物溶液、對照化合物溶液或Ara-A(對照）溶液2〇〇μ1(最 終漢度O.lmM)、0.1Μ磷酸緩衝液ι·5πι1(ρΗ7·5，最終濃 度75mM)、200單位/ml之酵素溶液300μι(最終濃度2〇 單位/ml)放入UV槽内，經時地以紫外吸收計分別測定 265nm之紫外吸收之減少。酵素反應於25°C行之。酵素 反應進行時，265nm之紫外吸收漸減少，將其紫外吸收減 少速度做為相對之酵素反應速度來表示。結果之一例如第 4圖所示。對照化合物C對受ADA作用之代謝不具有充 分之抵抗性，但本發明化合物均對受AD A作用之代謝極 為安定。 [發明之效果] 如第1圖及第2圖所示，即使於Ara-A之2位上導 (請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁} -------訂---------線 丨» 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 22 310644 564249 A7 ______B7__ 五、發明說明（23 ) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 入如甲基、乙基之低級烷基（對照化合物A及B)，亦不能 得到充分之抗病毒作用。另方面，於Ara-A之2位上導 入碳原子數4個以上之脂肪族烴基之本發明化合物，則具 有與Ara-A同樣之抗病毒作用。 又’如第3圖所示，即使於Ara-A之驗之6位上導 入取代基（對照化合物C) ’亦受ADA作用而經時地被代 謝掉。又圖中雖無表示，但Ara-A之2位上導入甲基或 乙基時（對照化合物A及B)也得不到較佳之ad A抵抗性。 另方面，於Ara-A之2位上導入碳原子數4個以上 之脂肪族烴基之本發明化合物，其分解完全被抑制住，因 對受ADA作用之代謝具有充分之抵抗性，所以亦可能適 用做為習用化合物所不能適用之經口劑。 --線· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 如上述，本發明化合物係對受Ada作用之代謝具有 抵抗性、且具有充分之抗病毒作用而解決了習用技術上之 問題點之Ara-A衍生物者。本發明化合物做為單純疱疹 病毒、帶狀疱疹病毒、巨細胞病毒、腺病毒、肝炎病毒、 牛痘病毒等之DNA病毒感染之治療藥或預防藥有用，又， 本發明化合物比較Ara_A ’不僅能顯示持續性之優越而良 好之血中動態，而且也可經口投與，其有用性非常高。々 [圖式簡單說明] 第1圖為顯示本發明化合物對帶狀痕療病毒之活 制之結果之一例。 第2圖為顯示本發明化合物對帶 〇對帶狀庖疹病毒之活性抑 制之結果之一例。 本紙張尺度適財關家標準（CNS)A4規格⑵G χ 297公^ 23 310644 564249 A7 _B7 五、發明說明（24 ) 第3圖為顯示本發明化合物對因腺苷脫醯胺酶而失活 之作用之抵抗性之結果之一例。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 24 310644 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂---------線'

Claims (1)

1. 564249 HMW-Z !-〜-- ττ^ 丨 Γ F 旱^ —1|ΠΕ| —年片%n » 八▲ . 1 ............ Hj 申請專利範圍修正本 種以下列一般式[I] (92年1〇月17曰 NHR

   [I] [式中，Z不碳原子數4至12個之烷基、碳原子數2至 12個之鏈烯或炔基，R示氫原子或碳原子數1至4個之 烧基] 所不之2位取代之阿拉伯糖基腺嗓吟衍生物和該藥理 子上谷許之鹽及水合物。 2· -種抗DNA病毒劑，該抗驗病毒劑含有如 ==1:2位取代之阿拉伯糖基腺，呤衍生物做 經濟部中央標準局員工福利委員會印製 3.如申請專利範圍帛2項之抗DNA病毒劑，其中… DNA病毒劑係經口劑者。 、. z抗 310644 1