JPH02503312A - 化学的化合物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 化　　学　　的　　化　　合　　物 本発明は抗ウィルス化合物、さらに詳しく云えばエイズ病をひき起こすレトロウ ィルスのヒト免疫不全症ウィルス（ＨＩＶ）に対して活性であるヌクレオシド誘 導体のエステルおよびアミドに関する。

エイズは比較的新しい病気である。これは１９８１年に発見され、それ以来数千 の症例の該疾患が診断されている。

この数は次の２．３年後には少なくとも数十万に増加するであろうと予想される 。この状態はいくつかの中央アフリカの国々においては特に深刻である。エイズ は命にかかわる病気であり、診断された全症例の約４０％は死に終っている。３ 年以上前にエイズに患ったと診断された人々では、８５％が現在死亡していると 判断される。

臨床での症状は体重損失、慢性下痢、持続する熱およびＴｉｆｆ１ｌ！の欠敞に よる日和見感染であり、そして免疫系の全体的なバランスがくずれてしまうので ある。患者は、エイズでない場合には大したことのない感染に対して抵抗する自 己能力を失ってしまう。

該感染を防除するいくつかの相異なる方法が試みられてきた。それらの試みられ た方法には免疫系の刺激および生命をおびやかす二次性の感染症への慣用の治療 法がある。現在までのところ、最も将来性のある有望な方法はＨＩＶ−ウィルス の複製を攻撃することである。複製を干渉するいくつかの相異なる化合物例えば ホスホノホルメート（ホスカルネット；　Ｆｏｓｃａｒｎｅｔ）　、スラミン、 エバンズブルー（Ｅｖａｎｓ　Ｂｌｕｅ）　、３’−アジド−３′−デオキシチ ミジン（ＡＺＴ）および２’、３’−ジデオキシヌクレオシド類が試・みられて いる。

例えばヨーロッパ特許出願第０１９６１８５Ａ号明細書には例えば、エイズおよ びエイズ関連群の治療に大きな有望性を示した既知化合物ＡＺＴを含有している 医薬組成物が記載されている。ＡＺＴはレトロウィルスのライフサイクルにおけ る生体酵素である逆転写酵素を阻害することによって作用すると考えられている 。

さらに進んだ研究は、例えば骨髄への抑制または比較的多量の頻繁なる投与の必 要性のようなＡＺＴの制約と欠点を回避できるかもしれない別の逆転写酵素につ いてなされおり、その示唆された阻害剤としては２’、３’−ジデオキシヌクレ オシドが挙げられている。

該化合物の合成および活性は文献（Ｍｉｔｓｕｙａ　ａｎｄＢｒｏｄｅｒ、　Ｐ ｒｏｃ、　Ｎａｔｌ、　Ａｃａｄ、　Ｓｃｉ、　８３．１９１１（１９８６）　 ）に記載されている。該文献中にはたぶん対応するヌクレオシドへのインビボ変 換を可能にするためであろうが、２′と３′の同位置は非置換でなければならず 、しかも５′−ヒドロキシ基は存在しなければならないということが示されてい る。該化合物はＡＺＴよりも低い毒性および高い効力を有しているようである。

２’、３’−ジデオキシシチジンが目下、臨床試験を受けている。

ヨーロッパ特許出願第０２０６４９７Ａ号明細書にはシトシンまたはプリン塩基 の２’、３’−ジデオキシリポ７ラノシド誘導体が抗ウィルス化合物として關示 されている。該化合物のエステルについて可能な代謝プレカーサとしての記述は あるけれども、エステルかもとの５′−ヒドロキシ化合物と比較して有利な性質 を有するとの示唆は全くないし、しかもエステルは全く具体的に指定されてはい ないしまたはそれらの合成も全く例示されていない。いずれかの対応するチミジ ン化合物またはＮ−アシル化アミノ基を有するヌクレオシド誘導体についての記 述はない。

本発明によれば、５′−ヒドロキシ基のエステル化および／またはプリンもしく はピリミジン環中に存在するアミノ基のアミド化により吸収、全体的活性および 作用部位の点で有意な利益が得られるということが見出された。

すなわち本発明の一特徴により本発明者等は活性成分として下記の式（Ｉ） 〔式中Ｒは水素原子であるかまたは式Ｒ”、ＣＯ−もしくはＲ”、Ｏ，ＣＯ−（ ここでＲ１は場合により置換されたアルキルまたはアリール基である）で表され る生理学的に許容しうるアシル基であり、モしてＸは下記の基（式中Ｒ：および Ｒ３は同一であるかまたは相異なっていてもよく、各々は水素原子を示すかまた は式Ｒ’、ＣＯ−もしくはＲ’、Ｏ，ＣＯ−（ここでＲ４は場合により置換され たアルキルまたはアリール基である）で表される生理学的に許容しうるアシル基 を示す）から選択されるが、但しＲおよびＲ１のうちの少なくとも１つはアシル 基でなければならない〕で表される化合物および／またはその塩を１種以上含有 する医薬組成物を提供する。Ｘは有利には置換または非置換チミン基である。

本発明のさらに別の特徴により、本発明者等はレトロウィルス感染症特に向神経 ウィルスおよびとりわけＨＩＶ感染症の治療用医薬の製造における前記定義を有 する式（Ｉ）の化合物および／またはその塩の使用を提供する。

組成物は前記式（１）の化合物の１種以上を賦形剤および／または担体とともに 混合することによって慣用法で調製されうる。

式（Ｉ）におけるアシル基Ｒ，Ｒ”およびＲ３は好ましくは０１−８゜アシル基 、より好ましくはＣ５〜１．アシル基である（ここで使用する「アシル」の用語 はカルボン酸または炭酸のいずれかから誘導される基を意味するものである）、 該アシル基は飽和、不飽和であることができるし、または芳昏族系を含有してい てもよい。例としてはＣ８〜。

アルカノイルおよびアルケノイル基並びにＣ７−８゜アロイル基を挙げることが できる。該アシル基は例えばヒドロキシまたはカルボキシ基によって置換されう る。アルカノイル基はＣｌ−１１７リール基を担持しうる。適当な例としてはホ ルミル、アセチル、ブチリル、ピバロイル、ヘキサノイル、ステアロイル、バル ミトイル、スクシノイル、フェニルアセチル、ベンゾイル、インブチルオキシカ ルボニル、エチルオキシカルボニルおよびベンジルオキシカルボニル基を挙げる ことができる。

Ｒ１およびＲ３が水素でありそしてＲが前述の定義を有する基Ｒ”、００ＣＯ− である組成物は本発明の特に好ましいものの１つである。本発明化合物の別の好 ましい群は、Ｒ１が前記の定義を有するアシル基であり　Ｒ３が水素または前記 のアシル基でありモしてＲが水素または前記のアシル基である化合物である。一 般にＲ３は水素であるのが好ましい。

式（Ｉ）の化合物の塩は有機酸または無機酸例えば塩酸もしくは燐酸またはメタ ンスルホン酸、エタンジスルホン酸、２−ナフチルスルホン酸、ピバル酸および パモイツク酸（ｐａ＋ｎｏｉｃ　ａｃｉｄ）との酸付加塩であることができる。

また抗ウイルス性の反対イオン例えばホスホノホルメートまたはスマリンを使用 することもできる。有機または無機の塩基性塩は分子中に存在する酸性基で形成 されうる。適当な反対イオンとしてはアルカリ金属イオン例えばナトリウムおよ びカリウムイオン、二価イオン例えばカルシウムおよび亜鉛イオン並びに有機イ オン例えばテトラアルキルアンモニウムおよびコリンまたはメグルミンもしくは エチレンジアミンから誘導されるイオンを挙げることができる。本発明による塩 は式ＣＩ）の化合物と適当な酸または塩基との反応によって形成されうる。

本発明の組成物はレトロウィルス感染症特にＨＩＶ感染症の治療および／または 予防に使用することができそしてこのような治療、予防法は本発明のさらに別の 特徴である。

式（Ｉ）のエステルはそれ自体逆転写酵素の阻害剤ではないが、生体内において ５−ヒドロキシ−２，３−ジデオキシヌクレオシドに変換されると考えられる。

それにもかかわらず、ヒドロキシ基およびアミノ基のエステル化および／または アミド化は、吸収および持続活性の面で予想外の利点を与える。式（Ｉ）の化合 物はもとの化合物よりも脂肪親和性であり、そしてこのために胃腸管からの迅速 かつ効率的な吸収を可能にする。吸収速度は該アシル基の慎重な選択によって最 適化されて、脂肪親和性と親水性との所望バランスが得られる。また式（Ｉ）の 化合物の脂肪親和性は、その分子により容易に細胞膜に浸透しうる能力を与えそ して細胞内濃度をより高めるので効果に対する投与量の割合は改善される。これ らエステル化合物の不変な加水分解のために細胞内における活性化合物の濃度は 維持されることができる。これにより投与間の間隔がより長くなることが可能に なり、従来技術での化合物例えばＡＺＴの有意な欠点が克服される。

最後に、本発明化合物は血液−脳関門に浸透することができるので向神経性ウィ ルス例えばレトロウィルス（例えばＨＩＶ）およびレンチウィルス（ｌｅｎｔｉ ｖｉｒｕｓｅｓ）（Ｙａｒｃｈｏａｎ　ｅｔ　ａｌ、　Ｔｈｅ　Ｌａｎｃｅｔ、 　Ｊａｎｕａｒｙ　１７．１９８７゜ｐａｇｅ　１３２）の存在４；関係すると 思われている′神経学上の疾患の治療を可能にする。これは対応する非置換化合 物またはその他の抗ウィルス化合物に比べて有意な利点であり、しかもこのこと は従来技術（例えばヨーロッパ特許Ａ　−０２０６４９７号明細書）のどこにも 述べられていない。

これらの神経学上の疾患をＡＺＴで治療する試みはなされてきたが、成功は限ら れたものであった。

従って、本発明はさらに向神経性ウィルスによってひき起される神経学上疾患の 治療方法も提供する。該方法はかかる疾患の患者に式（Ｉ）の化合物またはその 塩の有効量を投与することからなる。

式ＣＩ）の化合物の多くは新規であり、本発明のさらに別の特徴を形成する。す なわち本発明者等はさらに式（１）〔式中ＲおよびＸは前述の定義を有するが、 但しＲがアセチル基である場合にはＸはチミン基ではなく：Ｒがベンゾイル基で ある場合ｊこはＸはチミン基またはＮ−非置換シトシン基（すなわちＲ２が水素 原子であるシトシン基Ｘ）ではなく；モしてＲが３−（トリフルオロメチル）ベ ンゾイル基である場合にはＸはＮ−非置換アデニン基（すなわちＲ２が水素原子 であるアデニン基Ｘ）ではない〕の化合物およびその塩を提供する。

式（１）の既知化合物は多数の出版物に記載されている。

しかしながら、それらがＨＩＶウィルスに対して活性であるかまたはその他のい ずれかの医薬用途を有するとの指摘は全くない。

式（Ｉ）の化合物およびとりわけ前記の定義を有する新規化合物は式（Ｉ［） 〔式中Ｒは前述の定義を有しそしてＸｌも前述のＸと同様の定義を有すが、但し Ｒ並びにＲ１および／またはＲ３はそれぞれさらに保護基も表すことができる。

但しＲ％Ｒ１およびＲ３のうちの少なくとも１つは水素原子である〕の化合物を アシル基Ｒ’−ＣＯ−１Ｒ”０ＣＯ−１Ｒ’ＧＯ−またはＲ’０ＣＯ−を導入す るのに役立つアシル化剤でアシル化し、次に必要によりいずれかの保護基および ／または望ましくないアシル置換基を除去することによって製造されうる。

出発物質中においてＲ，Ｒ１およびＲｓのうちの一つ以上が水素である場合には ジアシル化またはトリアジル化が起りうろことは当然注目されよう。

一般に、本発明によれば基Ｒ”ＣＯまたはＲ’ＣＯを導入するアシル化剤として 酸無水物を使用するとＯ−アシル化がＮ−アシル化よりも容易に行われるが、酸 ハライドを使用するとＮ−アシル化またはＮ−ジアシル化さえもが優勢するとい うことが見出された。しかしながら、Ｎ−アシル基Ｒ’ＣＯ−は例えば、フェノ ール例えばｐ−メチルフェノールとの反応によって選択的に除去されうる。Ｒ２ およびＲ３は水素原子として残したままで基Ｒ’　０ＣＯ−を導入する０−アシ ル化を確実に行うことが所望される場合には、最初に環外窒素原子を保護してＲ ２およびＲ３がＮ−保護基である式（Ｉ）の化合物を得ることが望ましい。これ らの保護基は０−アシル基の導入後に除去される。実際、このような保護基は０ −アシル基Ｒ’　０ＣＯ−の存在下で選択的に除去されうる慣用のＮ−保護基例 えば他方の基Ｒ’０ＣＯ−であることができる。従って、例えばＮ−ベンジルオ キシカルボニル基を使用して環外アミノを保護することができる。０−アシル基 Ｒ’　０ＣＯ−が還元によって除去されうる基でない場合例えば直鎖状アルコキ シカルボニル基の場合でも該Ｎ−ベンジルオキシカルボニル基は水素および貴金 属触媒例えばパラジウムを使用して選択的に容易に除去されうる。

一般に、Ｒ，Ｒ”およびＲ３のうちの１つ以上が水素である場合にはアシル化さ れた化合物の混合物が製造されうる。しかしながら、個々の成分は例えばクロマ トグラフィーによって容易に分離されうる。

該反応に使用するのに適当なアシル化剤は式Ａｃ−Ｌ　（ここでＬは離脱基であ る）を有する。アシル基Ａｃ−Ｌがカルボン酸から誘導される場合すなわち式Ｒ ’−Ｃｏ−またはＲ’−Ｃｏ−で表される場合には、適当なアシル化剤としては 有利には塩基の存在下での酸ハライドおよび酸無水物があり、アシル基が炭酸か ら誘導される場合すなわち式Ｒ’、Ｏ，ＣＯ−またはＲ’、Ｏ，Ｃ０−７表され る場合には、アシル化剤としてハロギ酸エステルおよび反応性炭酸ジエステルが ある。酸ハライドまたは酸無水物との反応で使用する塩基は、例えば複素環式塩 基例えばピリジンまたはジメチルアミノピリジンであることができる。後者は該 反応の速度を増加しそして有利にはピリジンとともに使用されうる。該反応は通 常、不活性溶媒例えばジメチルホルムアミドまたはハロゲン化炭化水素（例えば ジクロロメタン）の存在下で実施される。

Ｒ，Ｒ”およびＲ３が全て水素原子である式（ＩＩ）の出発化合物は文献（例え ばＬｉｎ　ｅｔ　ａｌ、　Ｊ、　Ｍｅｄ、　Ｃｈｅｗ、　３０．４４０（１９８ ７）参照）に十分記載されている。

本発明の医薬組成物は本技術分野でよく知られた手法によって慣用的に調製され そしていずれか都合のよい経路で例えば経口、直腸、腟内、静脈内または筋肉内 投与されうる。適当な製剤の例としては錠剤およびカプセル、静脈内注射用の水 性製剤および油を基剤とする筋肉内注射用製剤を挙げることができる。適当な投 与量は１日当たり体重１に９につき０．１−１００ｍｇである。本発明組成物は さらにその他の活性抗ウィルス剤例えばアシクロビル、ホスホノホルメート、ス ラミン、ニバンズブルー、インターフェロン類またはＡＺＴを含有することがで きる。

以下に本発明を実施例により説明する。カブスゲル（Ｃａｐｓｕｇｅ　ｌ　）は 商標である。

実施例　１ ２′、３′−ジデオキシ−５′−〇−バルミトイルーシチジン乾燥ｌ：ｌピリジ ン／Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１３０ｍｆｆ）中に溶解した２’．３’− ジデオキシシチジン（２．１１９。

１０ミリモル）の撹拌溶液にバルミトイルクロライド（２．８０９，　１０．２ ミリモル）を０℃で３０分かけて滴加した。

この混合物を３０時間撹拌した。水（　２０＋ｎＩ２）を加え、その混合物を蒸 発した。生成物をシリカゲルのカラム上で溶媒としてメタノール／クロロホルム ／ヘキサンを用いて精製した。

実施例　２ ５′−〇ーブチリルー２’，３’−ジデオキシ−アデノシン乾ｍｌ　：　ｌピリ ジン／Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１００ｍｆｆ）中に溶解した２’．３’ −ジデオキシアデノシン（２．４５ｇ．　１０ミリモル）の撹拌溶液にブチリル クロライド（１．０９ｇ．　１０．２ミリモル）を０℃で３０分かけて滴加した 。

この混合物を０℃で３０時間撹拌し、水（　２（ｈｆｆ）を加えそして混合物を 蒸発した。生成物をシリカゲルのカラム上で溶媒としてメタノール／クロロホル ムを用いて精製した。

実施例　３ ２’．３’−ジデオキシ−５′−〇ーヘキサノイルーチミジンピリジン（０．４ ４ｍ１２）およびジメチルホルムアミド（０．４４ｍ１２）　（両方とも水素化 カルシウムから蒸留されたもの）の混合物中に２’．３’−ジデオキシチミジン （０．０１００９。

４、４２０３Ｘ　１０−″モル）を溶解し次いでＯ′Ｃに冷却した。ヘキサノイ ルクロライド（新しく蒸留されたもの、０．００６８２ｗ．Ｑ，　４．８６２２ Ｘ　１０−’モル）をシリンジで加えた。混合物を窒素下Ｏ℃で４８時間撹拌し たところ、薄層クロマトグラフィーは部分的変換を示した。Ｎ，Ｎ−ジメチル− ４−アミノピリジン（０．０００１９）を空気排除の下で加え、その混合物をさ らに２４時間撹拌し次いでヘキサノイルクロライド（０．００６８２ｍＱ，　４ ．８６２２Ｘ　１０−’モル）を加えた。さらに２４時間経過後水（　２　ｍＱ ）を加え、その溶液を高真空下で蒸発した．各添加間に高真空蒸発を行いながら 水を２ｍｒｌずつ４回加えた。得られた半固形物をクロロホルム中に溶解し次い でシリカカラム（Ｅ．　Ｍｅｒｃｋ　９３８５）に適用し、クロロホルムおよび クロロホルム：エタノール９９：１で溶離した。標記化合物が最初に溶離された 。収量０．００８５９（５９．３％）。融点９４〜９６℃（未補正）。

”Ｈ　ＮＭＲＣＣＤＣＱｚ．　３００　１１Ｈｚ）δ：　０．９０（ｔ．　３Ｈ ，　Ｊ　６．８　Ｈｚ）、１、３２（ｍ．　４Ｈ）　、１．６６（ｍ．　２Ｂ） 、１．８３（ａ，　ＩＨ）、１．９５（ｓ。

３Ｈ）、２．０５（ａ＋，２Ｈ）、２．３７（ｔ，２Ｈ，Ｊ　　７．５　Ｈｚ） 、２．４５（ｍ。

”Ｃ　ＮＭＲ（ＣＤＣｆｆ，、７５　ＭＨｚ）δ　：　１２．６７４、１３．８ ７９、２２．２８８、２４、５９３、２５．９１９、３１．２８５、３２．２２ ３、３４．１８３、６４．８０１、７８、４６２、　８６．１８０、　１１０． ５０８、　１３５．２７２、　１５０．１６３、１６３、５３０、１７３．４４ ２。

実施例　４ ２’．３’−ジデオキシ−５’　−　０’−バルミトイル−チミジンピリジン（ ０．２２１＋Ｑ）およびジメチルホルムアミド（　０．２２１ｍｊ２）　（両方 とも水素化カルシウムから蒸留されたもの）の混合物中に２’．３’−ジデオキ シチミジン（０．０１００ｇ、４、４２０３ｘ　１０−’モル）を溶解し次いで ０°Ｃに冷却した。バルミトイルクロライド（新しく蒸留されたもの、０．０１ ４７６冨ｆｆ，　４．８６２３Ｘ　１０−’モル）をシリンジで加えた。混合物 を窒素下で４日間撹拌したところ、薄層クロマトグラフィーは部分的変換を示し た。ピリジン（０−２２１ｍＱ）およびジメチルホルムアミド（０．２２１ｍＱ ）　（両方とも０℃に冷却されたもの）を加え、得られた混合物をｌＯｏＣで２ ４時間撹拌し、次いで水（　２　ｍ１２）を加えた。得られた混合物を高真空下 低温で蒸発した。各添加間に高真空蒸留を行いながら水を２ｒａｎずつ４回加え た。得られた半固形物をクロロホルム中に懸濁し次いでシリカカラム（Ｅ．　Ｍ ｅｒｃｋ　９３８５）に適用し、最初にクロロホルム次にクロロホルム：メタノ ール９：ｌで溶離した。収量０．００７６ｇ（３４．７％）、融点９２〜９４℃ （未補正）。

’Ｈ　ＮＭＲＣＣＤＣＱｓ．３００　ＭＨｚ）　　δ　：　０．８ｇ（ｔ．３Ｈ ，Ｊ　７．Ｉ　　Ｈｚ）、１、２５（＋＋ｓ，２０Ｂ）　、ｌ−６１（ａ＋．２ Ｈ）、１．８３（＋Ｉ１．ＩＨ）、１．９５（ｓ，　　３Ｈ）、２．０４（ｍ． ２Ｈ）、２．３７（ｔ，２Ｈ，Ｊ　３　Ｈｚ）　、２．４２（ａ．　　ＩＨ）、 ４−３２（＋１１．　　３Ｈ）、６．ｏ７（ｄｄ，　　ＩＨ）、７．４０（ｓ， 　　ＩＨ）、８、２０（幅広ｓ．ｌａ）ｅ 目Ｃ　ＮＭＲ（ＣＤＣ４３．　７５　ＭＨｚ）δ：　１２．６８、１４．１２、 ２２．６９、２４、９１、２５．８９、２９．１５、２９．２５、２９．３６、 ２４．４６、２９．６０、２９、６８　（大きなピーク−５個の炭素原子）、３ １．９３、３２、２３、７８．４７、８６．１６、１１０．４８、１３５．２５ 、１５０．０３、１６３、３５、１７３．４８。

実施例　５ ン ２’，３’−ジデオキシシチジン（０．０２００９、９．４６９Ｘ１０−’−Ｔ −ル）およびＮ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（０．０１２７９、１０、３６７ ｘ　１０−’モル）をジクロロメタン（１．０冨ｇ１水素化カルシウムから蒸留 したもの）中に溶解した。ベンゾイルクロライド（０．０１４６ｇ、ＩＯ．３６ ７Ｘ　１０−’モル）をシリンジで加えた。得られた混合物を２４時間撹拌し次 いで蒸留水（２．Ｏｍ＜○を加えた。完全蒸発（高真空）した後に残留物ヲクロ ロホルムおよびクロロホルム：エタノール９：ｌを用いてシリカカラム上でクロ マトグラフィーにかけｆ：、　Ｎ’，５’−　０−ジヘンゾイル−２′，３′− ジデオキシーシチジンが最初に溶離され次にＨ４−ベンゾイル−２’、３’−ジ デオキシ−シチジンが溶離された。

Ｎ’、５’−０−ジベンゾイル−２′、３′−ジデオキシーシチシ収量０．０１ ４４９（３６，４％）、融点１８０〜１９０℃（未補正）（再結晶されてない） 。

”ＨＮＭＲ（ＣＤｌｊｌｓ、３００　ＭＨｚ）δ：　１．７６〜１．９２（ｍ、 　ＩＨ）　、２．０４＝　２．１６（ｍ、　’ＩＨ）、２．１８〜２．３０（＋ 、　ＩＨ）、２．５４〜２．７０（ｍ。

ＩＨ）、４．４７−４−５６　（ｍ、　ＩＨ，８４’）　、４．５６　（幅広ｄ 、　２Ｈ。

Ｈ５′）、６．１０（ａｄ、　ＩＨ，Ｈ１’）、７．４３（ｄ、　ＩＨ，Ｈ５） 、７．４６〜７．５４（１広ｔ、　４Ｈ，Ｐｈ）、７．５６〜７．６４（＊広ｔ 、　２Ｈ，Ｐｈ）、７．８６（幅広ｄ、　２Ｈ，Ｐｈ）、８．０５　（幅広ｄ、 　２Ｂ、　Ｐｈ）　、８．２６（ｄ、　ＩＢ、　Ｈ６，Ｊ　７．４６　Ｈｚ）、 ８．５９（幅広、　ＩＨ，ＮＨ）。

目ＣＮＭＲ（ＣＤＣＱｓ、　７５　ＭＨｚ）δ：　２５．０３．３３．４２．６ ４．７３．８０．１６．８Ｂ、２７．９５．９０．１２７．４２．１２８．６９ ．１２９．０６．１２９．３６．１２９．５７．１３３．１６．１３３．６４． １４４．１９．１６２．０６．１６６．２７゜ Ｈ４−ベンゾイル−２’、３’−ジデオキシ−シチジン収量０．００６ｈ（２８ ，０％）、融点２０２〜２０５℃（未補正）（再結晶されてない）。

”ＨＮＭＲ（ＣＤＣｆｆｓ−３００ＭＨｚ）δ：　１．８５〜２．０５（ｍ、　 ２Ｂ）、２．１６＝２．３０（ｍ、　１ｌｌ）　、　３．７８〜３．８８および ４．０６〜４．１６（ＡＢＸ。

２Ｈ，Ｈ５’）、４．２９（ｍ、　ＩＨ，Ｈ４’）、６．１２（ｄｄ、　ＬＨ， Ｈ１’）、７．４１〜７．６４（＋ｏ、　３Ｈ，Ｐｈ）、７．９２（幅広ｄ、　 ２Ｈ，Ｐｈ）、８．５１（ｄ、　Ｈａ）、８．５２（幅広、　ＩＨ，ＮＨ）。

’ＮＭＲ（ＤＭＳＯｄｓ；　　３００　ＭＨｚ）δ　：　１．７２−１．９０（ ｍ、２Ｈ）、１．９０〜２．１０（ｍ、　ＩＨ）　、２．３５−２．４８（ｍ、 　　１Ｂ）　、３．５５−３．６５および３．７２＝３．８２（２Ｈ，ＡＢＸ、 　Ｈ５’）　、４−１２（＋ａ、　ＩＨ，Ｈ４’）、５．１６（ｔ、　　ＩＨ， ＯＨ）、５．９５（ｄａ、ＬＨ，１１’）、７．３３（ｄ、ＩＨ。

Ｈ５）、７．４７〜７．５６（［広ｔ、　２Ｈ，Ｐｈ）　、７．５９〜７．６６ （［広ｔ、　２Ｈ，Ｐｈ）、７，５９〜７．６６（幅広ｔ、　１８．　Ｐｈ）、 ７．９９（幅広ｄ、　２Ｈ，Ｐｈ）、８．５５（ｄ、　　１）１．　Ｈ６，１７ ，３８Ｈｚ）、１１．２２（ｓ。

ＩＨ，ＮＨ）。

””ＣＮＭＲ（ＣＤＣＩ２．＋５％ＤＭＳＯｄａ、７５ＭＨｚ）δ　：　２３． ６６．３３．３７．６２．００，８２．９６．８７．８２．９５．７６、１２７ ．５３．１２８．５３．１３２．３４．１３２．６８．１３２．９５．１４５− ３０．１５４．９１，１６２．１９゜実施例　６ ５′−〇−ベンゾイルー２’、３’−ジデオキシ−シチジンＮ’、５’−０−ジ ベンゾイル−２’、３’−ジデオキシシチジン エノール（０，０１８３ｇ、１．６８９Ｘ　１０−’モル）をトルエン（０，５ １１ナトリウムおよびベンゾフェノンから蒸留したもの）中に溶解し、室温で２ ４時間撹拌した６次に温度を１２０℃に上昇させ、混合物をさらに１２時間撹拌 した。この時点での薄層クロマトグラフィー（シリカ、グロロホルム：エタノー ル９９：１および９：ｌ）により、出発物質のほとんど全ては消費されたことが わかった。トルエンを蒸発し、残留物をクロロホルム、クロロホルム：エタノー ル９９：１オよびクロロホルム：エタノール９：１を用いてシリカ上でクロマト グラフィーにかけた。化合物は以下の順序すなわちｐ−メチルフェノール、Ｎ’ 、５’−０−ジベンゾイル−２’、３’−ジデオキシ−シチジンおよび５′−〇 −ベンゾイルー２’、３’−ジデオキシ−シチジンで溶離された。Ｎ’、５’− 〇−ジベンゾイルー２’、３’−ジデオキシ−シチジン０．００１８９（１３％ ）が回収された。収量（５’−０−ベンゾイル−２’、３’−ジデオキシ−シチ ジン）　０．００９２ｇ（８６，０％）。ガラス状物質。融点１１４〜１１６℃ （未補正）（再結晶されてない）。

’ＨＮＭＲ（ＣＤＣＱｓ、　３００　ＭＨｚ）δ：　１．６７”１．８６（ａ＋ 、　ＬＨ）、２．０２〜２．２１（＋、　２Ｈ）、２．４４〜２．６２（ａ＋、 　１Ｂ）、４−４１〜４４−４８（。

１Ｂ、　Ｂ４’）、４−５２〜４．６８（ＡＢＸ、　２Ｈ，１５’）、５．５４ （ｄ、　Ｈ５゜Ｊ　７．２　Ｈｚ）、６．０８（ｄａ、　）１１’）、７．４４ 〜７−５０（幅広り、　２１！。

Ｐｈ）　、７．５７〜７．６４　（幅広ｄ、　ＩＨ，Ｐｈ）　、７．８１　（ｄ 、　Ｈ６゜Ｊ　７．２　Ｈｚ）　、８−０４（幅広ｄ、　２Ｈ，Ｐｈ）、５．１ 〜６．３（非常に幅広、　２Ｈ，ＭＨｚ）。

”ＣＮＭＲ（ＣＤＣＩ２．、７５　ＭＨｚ）δ：　２５．５１．３３．２ｇ、６ ５．２ｇ、７３．９８．７９．２５．８７．６４．９３．０７．１２８．５５． １２９．５７．１２９．６３．１３３．４１．１４０．９３．１５５．７７．１ ６４．４６゜！ｉＩ！施例　７ Ｈ４−ベンゾイル＋＋　２７　、３　／−ジデオ＊シー５’−０−バルミトイル −シチジン ピリジン（０−２５ｍｆｆ）およびジメチルホルムアミド（０，２５ｍｌ２）の 混合物中にＨ４−ベンゾイル−２’、３’−ジデオキシシチジン（０，０２１５ ９，６，７９７Ｘ　１０−’モル）　全溶解Ｌ　ｆ＝。Ｎ、Ｎ−シメチルアミノ ヒリジ７　（０，００８３ｇ、６．７９７ｘ　１０−’＋−ル）およびバルミト イルクロライド（０，０３７４９，１，３５９Ｘ　１０−’モル）を室温で加え た。得られた混合物を６０’Ｃに加熱し、この温度で１２時間撹拌し次いで新し い適量のバルミトイルりｏ５イド（０，０３７４ｇ、１．３５９Ｘ　１０一番モ ル）を室温テ２Ｅ＋えた。得られた混合物を６０℃に加熱し、この温度で１２時 間撹拌し次いで新しい適量のバルミトイルクロライド（０，０３７４９，１，３ ５９ｘ　１０−’モル）ｊ−ｒ　Ｊ：びピリジンＣ０，２５ｒａＱ）全室温で加 えた。温度を再び６０℃に上昇させてさらに８時間保持した。水（２ｍｆｆ）を 加え、溶媒を高真空で除去した。得られた半固形物をシリカカラムに適用し、ク ロロホルムおよびクロロホルム：エタノール　９９：ｌで溶離した。生成物はバ ルミチン酸で汚染された白色粉末として単離された。この段階ではバルミチン酸 を除去する試みは全くなされなかった。収量（’　ＩＩＮＭＲ−積分から過剰の バルミチン酸を減じた後の）　：　（ＬＯ１９９ｇ（５２，８％）。

”ＨＮＭＲ（ＣＤＣ４ｘ、　３００　ＭＨｚ）δ：　１．９５　（ｔ、　ＣＨ３ ）、１．２〜１．６（ｍ、　　ｃＨ，−アルキル）　、２．０６〜２．２０　（ ｍ、　　ＩＨ）、２．２５〜２．３５　（ａ、　ＩＨ）、２．３５〜２．５０　 （ｍ、　４Ｈ）、２．６０〜２．７５　（ｍ。

１１）、４．４０〜４．５８　（ａ＋、　３Ｈ，Ｈ４’およびＨ５′）、６．１ ５　（ａｄ。

Ｅｌ’）、７．５５〜７．８０　（ｍ、　４Ｈ，Ｐｈ＋Ｈ５）、８．０５　　（ Ｉｉ広ｄ。

２Ｈ，Ｐｈ）、８．２６　（ｄ、　　ＩＨ，Ｈ６）。

１３ＣＮＭＲＣＣＤＣＱ、、　７５　ＭＨｚ）　（遊離パルミチン酸含有試料） δ：１４．１２．２２．６９．２４．７１．２４．９５．２９．０９．２９．１ ７゜２９．２７．　２９．３６．　２９．３６．　２９．４５．　２９．４８． 　２９．６０．　２９．６８゜（幅広で大きな共鳴−数個の炭素原子）、３１． ９２．３３．２９゜３４．０６．３４．２２．６４．２２．８０．１３．８８． ４３．９６．０７．１２８．１５゜１２８．７６、１３２．８６．１３３．１３ ．１４４．８０．１６３．０１．１７３．４３゜１７９．６０゜ 実施例　８ ２’、３’−ジデオキシ−５′−免−バルミトイル−シチジンＮ４−ベンゾイル −２’、３’−ジデオキシ−５′−〇−バルミトイルーシチジン（０，０１９９ ９，３，５８７Ｘ　１０−’％ル）　（ｕ’　＜らかのパルミチン酸により汚染 されている）および、−メチルフェノール（０，０２５６９，２，３６７Ｘ　１ ０−’モル）をトルエン（０，５ａｆｆ、ナトリウムおよびベンゾフェノンから 蒸留したもの）中に溶解した。得られた溶液を１５時間還流した。トルエンを蒸 発し、残留物をシリカカラム上でクロマトグラフィーにかけそしてクロロホルム 、クロロホルム：エタノール　９９：１およびクロロホルム：エタノール９：ｌ で溶離した。ｐ−メチルフェノールのベンゾエートおよび前記工程からのパルミ チン酸汚染物が最初に１！ｌｌれ次いでｐ−メチルフェノール　Ｎ’−ベンゾイ ル−２’、３’−ジデオキシ−５′−〇−バルミトイルーシチジンおよび２’、 ３’−ジデオキシ−５’−０−バルミトイル−シチジンが溶離された。

収量（２’、３’−ジデオキシ−５′−〇−バルミトイルーシチジン）　０．０ １０７９（６６，２％）。融点１２０〜１２２℃（未補正）（再結晶されていな い）。

’ＨＮＭＲ（ＣＤＣ（２ｓ、　３００　ＭＨｚ）δ：　０−８８　（ｔ、　ＣＨ ｓ）、１．２〜１．３８（幅広Ｓ、　２２Ｂ＋アルキル鎖）　、１．５７−１． ７６　（ｍ、　４Ｈ）、１．９６〜２．０６　（ｍ、　ＩＨ）、２．０６−２． １８　（ｍ、　ＩＨ）、２．３５　（ｔ。

ＣＨ，−Ｃｏｏ）、２．４３〜２．５８　（ｍ、　ＩＨ）、４．３２〜４．４０ 　（！！＋、　３Ｈ。

Ｈ５’　＋　Ｈ４’）、５．０〜６．０（非常に幅広２Ｈ，Ｎｕり、５．６７　 （ｄ。

ＩＨ，Ｈ５，Ｊ　７．５１　Ｈｚ）、６．０５　（ｄｄ、　１１’）、７．７９ 　（ｄ、　Ｈ６゜”ＣＮＭＲ（ＣＤＣ（Ｉｓ、　７５　ＭＨｚ）δ：１４．１３ ．２２．６９．２４．９１゜２５．５０．２９．１６．２９．２７．２９．３６ ．２９．４７．２９．６１．２９．６５および２９．６９　（これら２つの共鳴 は数個の炭素原子を示す）、　３１．９２．３３．１６．３４．２１．６４．８ １．７３．９９．７９．１８゜８７．７１．９２．８２．９６．８９．１４１． ０９．１５５．７４．１６５．４０゜１７３．４９゜ 実施例　９ ２’、３’−ジデオキシ−５’−ｏ−インブチルオキシカルボニル−チミジン ２’、３’−ジデオキシチミジン（０，０１００９，４，４２Ｘ　１０−’モル ）およびＮ、Ｎ−ジメチルアミノピリジン（０，００５９ｇ、４．８Ｘ　１０− ’モル）を乾燥ジクロロメタン（１ｍｆｆ）中に懸濁し次いで０℃に冷却した。

インブチルクロロホルメート（１２，６２ｕＬ　８．８４Ｘ　１０−’％　ル） 　ヲ加Ｌ　ｆ＝。得うレタ混合物を室温で１１日間撹拌した。水（２ｗ、Ｑ）を 加えた。高真空で完全蒸発を行った後に残留物をシリカカラム上でクロマトグラ フィーにかけた。生成物はクロロホルムおよびクロロホルム：エタノール９９： ｌで溶離された。

収量０．０１１９ｇ（８２，４％）、融点１２８〜１３０℃（未補正）（再結晶 されていない）。

”ＨＮＭＲ（ＣＤＣ（２ｓ、　３００　ＭＨｚ）δ：　０．９６　（ｄ、　６Ｈ ，Ｊ　６．７５　Ｈｚ）、１．９５　（ｓ、　３Ｂ）、１．９１〜２．１８　（ ＋ｏ、　４Ｈ）、２．４　（＋ｏ、　ＩＨ）、３．９７　（ｄ、　２Ｈ，Ｊ　６ ．５９　Ｈｚ）、４．３２　（ｍ、　ＬＨ）、４．４０　（ＡＢＸ。

２Ｈ）、６．１２　（ｑ、　　ＬＨ）、７．５６　（ｓ、　　ＩＨ）、８．４７ 　（幅広Ｓ。

ＩＨ）。

”ＣＮＭＲＣＣＤＣＱｓ、７５　ＭＨｚ）ａ　　：　１２．５１．１８．８９． 　（２個の炭素原子）　、２５．４０．２７．８１．３２．４６．６７．７３． ７４．６１゜７８．４１．８５．９７．１１０．５８．１３５．６４．１５０． ２２．１５５．２１゜１６３．６０゜ ＭＳＣＩ　（イソブタン）　　：３２７　（Ｍ＋１．　４１．４）、２０９　　 （５，３）、２０２　（７，４）、２００　（６７，０）、１６９　（１６，５ ）、１６７　（１Ｂ、１）、１４５　（５８，４）、１２７　（１００）、８３ 　（２４，６）。

実施例　１０ 芭４．５′−Ｑ−ジ（ベンジルオキシカルボニル）−２’、３’−ジデオキシ− シチジンおよびＮ’−ベンジルオキシカルボニル−２’、３’−ジデオキシ−シ チジンピリジン（０，２５＋ｍ１２）およびＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド（０ ，２５＋ｆｆ）の混合物中に２’、３’−ジデオキシ−シチジン（０，０２５０ ９，１，１７８Ｘ　１０−’モル）を溶解し次いで０℃に冷却した。ベンジルク ロロホルメート（０，０６０３ｇ、３．５３４ＸｌＯ−４モル）をシリンジで加 えた。Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノピリジン（０，０１４４９，１，１７８ｘ　１０ −’モル）を加え、得られた溶液を室温で１２時間撹拌した。この時点で薄層ク ロマトグラフィー（シリカ、クロロホルム：エタノール　９：ｌ）は部分変換を 示した。混合物を０℃に冷却し、ベンジルクロロルメート（０，０６０３ｇ、３ ．５３４Ｘ　１０−’％　ル）をシリンジで加えた。この混合物を室温でさらに ２４時間撹拌した。

次に水（２＋ｄ）を加え、その溶液を高真空で蒸発した。得られた半固形物をシ リカカラムに適用し、クロロホルム収量０−０３８５ｇ（８４，９％）。ガラス 状物質。

’ＨＮＭＲ（ＣＤＣＩ２．、３００　ＭＨｚ）δ：　１．８２〜１．９８　（ｍ 、　２Ｈ）、２．１０〜２．２２　（ｍ、　ＩＨ）、２．４２＝２−５９　（ｍ 、　ＬＨ）、３．０５　　（幅広。

ＩＨ，ＯＨ）、３．７１よび３．８０　（ＡＢＸ、　２Ｈ，Ｈ５’）、４．２４ 　（ｍ。

Ｈ４′）、５．１７　（ｓ、　２Ｌ　Ｏ−姐！−Ｐｈ）、６．０６　（ｄｄ、　 ＩＨ，Ｅｌ’）、”ＣＮＭＲ（ＣＤＣ（２３，７５ＭＨｚ）δ：２４．１０．３ ３．３７．６２．９３゜６７．８５．８２．７２．８８．１９．９４．２６．１ ２８．３３．１２８．４４゜１２８．６４．１３４．９４．１４５．０１．１５ ２．２８．１５５．２３．１６２．１１ゆまたＮ’、５’−０−ジ（ベンジルオ キシカルボニル）−２’、３’−’；チオキシーシチジンも少量単離された。こ の生成物はいくらかの汚染物および分解生成物とともに一緒に溶離された。この 生成物は最終的には溶離剤として純粋なりロロホルムを用いるシリカカラム上で の慎１な再クロマトグラフィーにより単離された。

Ｎ’、５’−０−−ジ（ベンジルオキシカルボニル）　−２’、３’−ジデオキ シ−シチジン 収量＝　０．００７５９　（１３，２％）。ガラス状物質。

”ＨＮＭＲＣＣＤ＋Ｊ！ｓ、　３００　ＭＨｚ）！Ｉ：　１．６４”１−８２　 （＋、　ＩＨ）、１．９２〜２．０８　（＋ｏ、　ＩＨ）、２．０８〜２．２２ 　（ｍ、　ｌＨ）、２．４６〜２．６２（ｍ、　ＩＨ）、４．３２〜４．４０　 （ｍ、　ＩＨ，Ｈ５’）、４．３４−４．５２（ＡＢＸ、　２Ｈ，Ｈ４’）、５ ．２１　（ｓ、　２Ｈ，ＣＭ、−０）、５．２３　（ｓ、　２Ｈ。

劃よ−Ｏ）、６．０６　（ｄａ、　ＩＬ　Ｈ１’）、７．２１　（ｄ、　Ｈ５， ！　７．３８Ｈｚ）、７．３９　（幅広、　ＩＯＨ，２Ｐｈ）、７．５　（Ｉ広 、　ＩＨ，ＮＥ）、８．１６　（ｄ、　ＩＨ，［６，Ｊ　７．３８　Ｈｚ）。

”ＣＮＭＲ（ＣＤＣＬ、　７５　ＭＨｚ）δ：２４．８３．３３．２３．６７． ６７゜６７．９５．７０．０６．７９．５１．８Ｂ、１０．９４．１６．１２８ ．３６゜１２８．５２．１２８．７１．１３４．８６．１４４．０５．１５２． １２．１５４．９３゜１６２−０５゜ 実施例　１１ ｓ’−ｏ−アセチル−２’、３’−ジデオキシ−シチジンおよびＮ’、５’−０ −−ジアセチル−２’、３’−ジデオキシーシチジジクロロメタン（１！＋１（ １）　８よびピリジン（ｌ　１ｅＩ２）の混合物中に２’、３’−ジデオキシ− シチジン（０，０３００ｇ、１．４２Ｘ１０−４モル）およびＮ、Ｎ−ジメチル アミノピリジン（０，００８７り、７．ｌＯＸ　ｔｏ−’モル）を溶解しｔ；。

得られた溶液を０℃に冷却し、無水酢酸（０，０２９０９，２，８４Ｘ　１０− ’モル）をシリンジで加えた。反応混合物を室温で２４時間撹拌した。次に水（ ４ｍ（１’）を加え、溶媒を高真空蒸発によって除去した。

得られた固形物をシリカカラム上でクロマトグラフィーにかケ、クロロホルム： エタノール　９９：１．Ｆロロボルム：エタノール　９：１およびクロロホルム ：エタノール　７：３で溶離した。

ｓ’−ｏ−−アセチル−２’、３’−ジデオキシ−シチジン収量０．０１２０ｇ （３１，３％）油状ガラス性物質”ＨＮＭＲ（ＣＤＣＩ２ｓ、　３００　ＭＨｚ ）δ：　１．６０−１．７８　（ｍ、　ＩＨ）、１．９４〜２．２０　（ｍ、　 ２Ｂ）、２．１２　（ｓ、　３Ｈ）、２．４０〜２．５８　（＋、　ｌ１ｌ）、 ４．３２　（ｍ、　３Ｈ，Ｈ４’　＋Ｅ５’）、５．７７　（ｄ、　１Ｂ、　Ｈ ５，！　７．２０Ｈｚ）、６．０５　（ｄｄ、　ＩＬ　ａｌ’）、７．４０　（ ｄ、　ＩＬ　１１１６．　Ｊ　７．２０Ｈｚ）、５．０〜７．３　（非常に幅広 、　２Ｈ，ＮＨｚ）。

”ＣＮＭＲ（ＣＤＣ２ｓ、　　７５　ＭＨｚ、　パルス遅延３ｓ）　ａ　：２０ ．８５゜２５．５４．３３．０２．６５．０４．７８．９８．８７．５４．９３ ．５８．１４０．６１゜１５５．７６、１６５．８３．１７０．６３゜）Ｊ４， ５′−店−ジアセチル−２’、３’−ジデオキシ−シチジン収量０．０２６８９ 　（６３，９％）、融点２３０℃（未補正）（再結晶されていない）。

”ＨＮＭＲ（ＣＤＣＩ２ｓ、　３００　ＭＨｚ）Ｊ　：　１．６３〜１．８０（ ｍ、　１Ｂ）、１．９６〜２．０９（ａ＋、　　２Ｈ）、２−１０−２．２３　 Ｃｍ、　　ＩＨ）、２．１５　（ｓ、　３Ｂ）、２．３０（ｓ、　　３Ｈ）、２ ．４８　（ｍ、　　ＩＨ）、４．３０−４．４５　（ｍ、　３Ｈ）、６．０６　 （ａｄ、　　１１１．　　Ｅｌ’）、７．４６　（ｄ、　　１Ｂ、　　１５　Ｊ 　７．５４　Ｈｚ）、８．１９　（ｄ、　ＩＨ，Ｈａ、　Ｊ　７．５４　Ｈｚ） 、Ｎｕ検出されず。

”ＣＮＭＲＣＣＤＣＱｓ、　　７５　ＭＨｚ、パルス遅７１ｇ３ｓ）δ　：２０ ．８４゜２４．８５．　３３．２１．　６４．４０．　７９．９１．　８８．２ ０．　９６．０３．　１４３．９６゜１５５．０４．１６２．９０，１７０．４ ９，１７１．１２゜実施例　１２ Ｎ’、５’−０−ジベンゾイル−２’、３’−ジデオキシ−アデノシンおよび２ ’、３’−ジデオキシ−Ｎ’、Ｎ’、５’−０−）リベンゾイルーアデノシン ジクｏｏメタン（１，ｏｍａ）およびピリジン（０，２５ｍｆｆ）の混合物中に ２’、３’−ジデオキシアデノシン（０，０２５０９゜１．０６３Ｘ　１０−’ モル）を溶解し次いで０℃に冷却した。ベンゾイルクロライド（０，０２９９９ ，２，１２５Ｘ　１０−’モル）をシリンジで加え、温度を室温に上昇させた。

この混合物を２４時間撹拌し、再び０℃に冷却し次いで再度ベンゾイルクロライ ド（０，０２９９ｇ、２−１２５Ｘ　１０−’モル）を加えた。反応混合物を室 温でさらに１２時間撹拌した。水（４瀧ρ）を加え次いで溶媒および水を高真空 蒸発により除去した。得られた半固形物をシリカカラム上でクロマトグラフィー にかケ、クロロホルムおよびクロロホルム：エタノール　９９：ｌで溶離した。

この最初のカラム通過後では全てのアラクシ１ンが純粋化合物を含有したわけで はなかった。

それらの不純なフラクシ腑ンをシリカカラム上で再度クロマトグラフィーにかけ 、クロロホルムおよびクロロホルム：エタノール９９：ｌで溶離した。

江・、５’−０−ジベンゾイル−２’、３’−ジデオキシ−アデノシン 収量：　ＣＬＯ３ｇ７ｇ（８２％）。無色油状物。

’ＨＮＭＲ（ＣＤＣＩ２ｓ、　３００　ＭＨｚ）δ　：　２．１７〜２．３７　 （＋ａ、　２Ｈ）、２．５７〜２．７１　（０１，１Ｂ）、２．７３　（ｍ、　 ＩＨ）、４−４８＝４．６８　（ＡＢＸ＋ｍ。

３Ｈ，Ｈ５’＋Ｈ４’）、６．３７　（ｄｄ、　Ｉｌｌ、　Ｈ１’）、７．３９ 〜７．６６（複雑なパター７　、６Ｈ，２Ｐｈ）、７．８７〜８．０６　（複雑 ナハターン４Ｈ，２Ｐｈ）、８．２５（ｓ、　ＩＢ）、８．７９　（ｓ、　１Ｂ ）、８．９９　（Ｍ広ｓｏ　ＩＨ，ＮＨ）。

”ＣＮＭＲＣＣＤＣＱ３．７５　ＭＨｚ、　パルス遅延３ｓ）δ：　２６−３９ ゜３２．３４．６５．５１．７９．５７．８６．２３．　１２７．７９．　１２ ８．４８゜１２８．８８．１２９．４９．１２９．５９．１３２．７７、１３３ ．６８．１４１．３８゜１４９．４０．　１５１．０５．　１５２．５８．　１ ６４．４６．　１６６．３０゜２′、３′−ジテオキシ−だ＠、！ｌ！ｓ、５′ −９−トリヘンシイルーアデノシン 収量：　０．００８７９　（１５％）透明なガラス状物質。

’ＥＮＭＲＣＣＤＣ（ｌｓ−３００ＭＨｚ）δ：　２．１４〜２−３４　（＋１ １．２Ｈ）、２．５６＝２−７７　（ａ＋、　２Ｈ）、４．５２〜４．６３　（ ｍ、　３Ｈ，Ｈ４’＋Ｈ５′）、６．３６　（ｄｄ、　　ＩＨ，１１’）、７． ３２〜７．５８　（複雑なパターン。

９Ｈ，３Ｐｈ）、７．８３〜”／、８９　（ｄｄ、　４Ｈ，２Ｐｈ）、７．９８ 〜８．０２（ｄｄ、　２Ｈ，ＩＰｈ）、８．３３　（ｓ、　ＬＨ）、８．６２　 （ｓ、　ＬＨ）。

”ＣＭＮＲＣＣＤＣＱｓ、　７５　ＭＨｚ、パルス遅延３ｓ）δ　：　２６．１ ３゜３２．３７．６５．６１．７９．５６．８６．２８．１２８．０５．１２Ｌ ５１゜１２８．７１．１２９．４４．１２９．６６、１３２．９６．１３３．３ ０．１３４．０３゜１４３．２９．１５１．７３．１５２．０３．１５２．２９ ．１６６．３３．１７２．２８゜実施例　１３ ５′−〇−ベンゾイルー２’、３’−ジデオキシ−アデノシン（別法Ａ） ２’、３’−ジデオキシ−Ｎ’、Ｎ’、５’−０−）　ｕヘン／イル−アデノシ ン（０，０２９４９，５，３６９ｘ　１０−’モル）およびｐ−メチルフェノー ル（０，０２９０９，２，６８５ｘ　１０−’−ｔ−ル）をトルエン（１，０ｍ ｆｆ、ナトリウムおよびベンゾフェノンから蒸留したもの）中に溶解し、５０℃ で１時間撹拌した。次に温度を１１０℃に上昇させて２４時間保持した。（２’ 、３’−ジデオキシ−Ｎ’、Ｎ’、５’−０−）　リヘンゾイ／Ｌ、−２ｔ、３ ｚ−ジデオキシ−アデノシンからの変換は速＜　（ＴＬＣ）モしてＮ’、５’− ０−ジベンゾイル−２’、３’−ジデオキシアデノシンから５′−０−ベンゾイ ル−２’、３’−ジデオキシ−アデノシンへの変換は遅かった（ＴＬＣ））。ト ルエンを蒸発し、残留物をクロロホルム、クロロホルム：エタノール　９９：ｌ ｊ’；Ｊ：びクロロホルム：エタノール　９：ｌを用いてシリカカラム上でクロ マトグラフィーにかけた。

収量０．０７９９　（４３，３％）。油状物であり、真空乾燥すると泡状物を形 成する。

’ＨＮＭＲＣＣＤＣＱｓ、　３００　ＭＨｚ）ａ：　２．１４〜２．３２　（ｍ 、　２Ｈ）、２．５２〜２．６４　（＋＋＋、　ＩＨ）、２．６５−２．７７　 （ｍ、　ＩＨ）、４−５０〜４．６６（ｍ。

３Ｈ，Ｈ４’およびＨ５′）、５．６６　（幅広Ｓ、　ＩＨ，ＮＨ）、６．３１ （ａｄ。

ＩＨ，Ｈ１’）、７−４０−７．４７　（ｍ、　２Ｈ，Ｐｈ）、７．５３＝７． ６１　（＋。

ＩＨ，Ｐｈ）、７．９６＝８．０２　（ｍ、　２Ｈ，Ｐｈ）、８．０５　（ｓ、 　ＩＨ）、８．３４　（ｓ、　ＩＨ）。

”ＣＮＭＲＣＣＤＣＱｓ、　７５ＭＨｚ、　　パルス遅延３ｓ）δ　：　２６． ４０゜３２．３８．６５．６０．７９．２９．８５．８４，１２０．２９，１２ ８．４６゜１２９．５５．　１２９．６２．　１３３．２６．　１３８．８０． 　１４９．２８．　１５２．９５゜１５５．３４，１６６．３５゜ ５’−ｏ−ベンゾイル−２’、３’−ジデオキシ−アデノシン（別法Ｂ） Ｎ’、５’−０−ジベンゾイル−２’、３’−ジデオキシ−アデノシン（０，０ ２００９，４，５１０Ｘ　１０−’モル）およびｐ−メチルフェノール（０，０ １２２９，１，１２７ｘ　１０−’モル）をトルエン（１，０＊Ｑ、ナトリウム およびベンゾフェノンから蒸留されたもの）中に溶解し、５０℃で１時間撹拌し た。次に温度を１１０℃に上昇させて２４時間保持した。トルエンを蒸発し、残 留物をクロロホルム、クロロホルム：エタノール　９９：ｌおよびクロロホルム ：エタノール　９：ｌを用いてシリカカラム上でクロマトグラフィーにかけた。

収量０．００６４９（４１，８％）。（１ＢＮＭＲ−および”ＣＮＭＲＸベクト ルデータは２’、３’−ジデオキシ−Ｎ’、Ｎ’、５’−０−トリベンゾイル− アデノシンとｐ−メチルフェノールとの反応から得られたものと一致した）。

実施例　１４ ２’　、３’−ジデオキシ−Ｈ４−バルミトイル−シチジンおよび２’、３’− ジデオキシ−芭番、５’−０−−ジパルミトイル−シチジンピ リジン １ｇ）の混合物中に２’．３’−ジデオキシシチジン（０．００５ｇ、２、３５ ６ｘ　１０−’モル）を溶解し次いで０℃に冷却した。バルミトイルクロライド （８　Ｌ　２．５９Ｘ　１０−″モル）をシリンジで加えた。沈澱が直ちに生成 された。溶解性を増加させるためにさらにピリジン（０．２２＋ｆｆ）を加えた 。４８時間撹拌後に温度は１５℃に上昇した。この温度でさらに２４時間経過後 にバルミトイルクロライド（１０μａ，　３．２４ｘ　１０−’モル）およびＮ ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（触媒量）を加えた。この反応混合物を０℃で４ 日間撹拌した。水（２ｓｎｆｆ）を加えそしてその溶液を高真空下に蒸発した． 各添加後に完全な蒸発を行いながら水２ｒａＱずつをさらに４回加えた。各生成 物はクロロホルム次にクロロホルム：エタノール　９：ｌで溶離するシリカゲル 上での７ラツシユクロマトグラフイーにより単離された。

２’，３’−ジデオキシ−ｉ４−バルミトイル−シチジン収量：　０．００３２ ９　（３０％）白色粉末。

’ＨＮＭＲ　（ＣＤＣｆｌｓ．　２００　ＭＨｚ）δ：　０．８７　（ｔ，　６ Ｈ，　２　ＸＣＨ３）、１、２１−１．４０　（幅広，　２４１１）、１．４４ 〜１．８０　（幅広ｄ，　４Ｈ）、１、８０〜２．００　（＋１１．　２Ｈ）、 ２．１０〜２．２５　（ｍ，　ＬＨ）、２．３０〜２、４２　（ｔ，　４Ｂ）、 ２．４３−２−６０　（ｍ，　ＩＨ）、３．８１および４．０７（ｄＸＡＢ．　 ２Ｈ，　Ｈ５’）、４．２０〜４．２７　（ｏ，　ＩＨ，　Ｈ４’）、６．０７ （ａａ，　１１’）、７．４０　（Ｈ５）、８．１５〜８．２５　（幅広，　１ １１，　Ｎ）Ｉ）、８、３７　（ｄ，　Ｈ６，　Ｊ　７．３２　Ｈｚ）。

２’．３’−ジデオキシ−に番，５’−ｏ−−ジパルミトイル−シチジン 収量＝　０．００４９９　（３０％）白色粉未実施例　１５ ２’，３’−ジデオキシ−！６−ヘキサツイルーシチジンおよび２’．３’−ジ デオキシ−Ｎ’，５’−０−ジヘキサノイルーシチジン ピリジン（０．２２ｍｆｆ）およびジメチルホルムアミド（０．２２ｍ１２）の 混合物中に２’．３’−ジデオキシシチジン（０．００５０Ｇ、２、３５６Ｘ　 １０−’モル）を溶解し次いで０℃に冷却した．ヘキサノイルクロライド（３． ７μＬ　２．６０ＸｌＯ−″モル）をシリンジで加えた。得られた混合物を０℃ で４８時間撹拌した。

温度が１５℃に上昇し、混合物をさらに２４時間撹拌し次いでヘキサノイルクロ ライド（３．７μａ）およびＮ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（触媒量）を加え た。得られた溶液を０℃で５日間撹拌した。次に溶媒を高真空で蒸発した。

各添加後に完全な蒸発を行いながら水２ｒａＱずつを４回加えた。各生成物はク ロロホルムおよびクロロホルム：エタノール　９：１で溶離するシリカカラム上 でのクロマトグラフィーにより単離された。

２’．３’−ジデオキシ−Ｈ４−ヘキサノイル−シチジン収量：　０．００１８ ｇ（２４％）白色粉末。

”ＨＮＭＲ（ＣＤＣ４ｓ，　２００　ＭＨｚ）δ　：　０．８８　（ｔ，　３Ｈ ）、１．１５〜１．４０（＋．　４Ｈ）、１．５５〜１．７５　（＋ｏ．　２Ｈ ）、１．８５〜１．９８　（＋ｏ．　２Ｂ）、２、１０−２．２５　（ｍ．　２ Ｈ）、２．４１　（ｔ，　２Ｂ）、２．４〜２．６　（＋。

２Ｈ）、３．９３　（ｄＸＡＢ，　Ｊ　ＡＨ４’　２．６２　Ｈｚ，　Ｊ　ＢＨ ４’　３．９２　Ｈｚ。

Ｊ　ＡＢ　１２．００　Ｈｚ．　２Ｈ）、４．２５　（ｍ，　ＩＨ，　１１４’ ）、６．０６　（ｄｄ。

ＩＨ，　１１１’）、７．４１　（ｇ広ｄ，　ＩＨ．　Ｈ５’）ＭＳＣＩ　　（ イソブタン）　＝　３１０　ＣＭ＋　１　、　２．６）、２５２　（３，３）、 ２５０（４，０）、２４８　　（２，５）、２１２　　（４，８）、２１！　　 （１２，５）、２１０（１００，０）、２０１　　（３，１）、１９９　　（４ ，３）、１５４　　（２，７）、１５３（９，８）、１５２　　（５，５）、１ ３８　（２，９）、１１６　（２，４）、１１３（３，６）、１１２　　（２４ ，６）、１０９　　（２，６）、１０１　　（３５，９）、８５　　（４，３） 、８３（９，０）。

２’、３’−ジデオキシ−Ｎ’−５’一旦一ジヘキサノイルーシチジン 収量：　０．００３１ｇ（３２％）白色粉末。

”ＨＮＭＲ（ＣＤＣＬ、　２００　ＭＨｚ）δ　：　０．８９　（幅広ｔ、　６ Ｈ，２−ＣＨｓ）、１．２〜ｌ−４（ｍ、　ｌｏｇ）、１．５〜１．８５　（＋ ｅ、　５Ｈ）、１．８５〜２．１０（ｍ、　　１１１）、２−１０〜２−２５　 　（＋ａ、ＬＨ）、２．３０〜２．５０　　（ｔ、４Ｈ。

２ＸＣＨ！−Ｃｏ）、２．４５〜２．６５　　（ｍ、１Ｂ）、４．２５−４．５ ０　　（ｍ。

３Ｈ，Ｈ４’＋Ｈ５’）、６．０５　（ｄ、ａｌ’）、８．１８　（ｄ、ＩＨ， Ｈ６）、８．０〜８．５（幅広、　ＩＨ，ＮＨ）。

ＭＳＣＩ　（イソブタン）：４０８　　（Ｍ＋１．３．５）、３１１　　（１， ０）、３１０　（２，３）、２４７　（１，０）、２４５　（２，９）、２３３ 　　（１，２）、２１１（３，７）、２１０　　（１１，１）、２００　　（１ ２，０）、１９９　　（１００）、１４８（２，５）、１４７　（２２，４）、 １１７　（３，２）、１１２　（７，６）、９９（９，５）、８３　（１７，９ ）、８８　（１７，０）、８１　　（６）。

実施例　１６ Ｈ４−ベンジルオキシカルボニル−２’、３’−ジデオキシ−５′−〇−エチル オキシカルボニルーシチジンＮ４−ベンジルオキシカルボニル−２’、３’−ジ デオキシシチジン（０，０３５８ｇ、１．０３７Ｘ　１０−’−１−／Ｌ、　） をテトラヒトｃ＋７ラン（１，９ｍ１２、ナトリウムおよびベンゾ７ニノンから 蒸留されたもの）中に溶解し、−７８℃に冷却した。水素化ナトリウム（０，０ ０４５９、油中８０％、１．０５Ｘ　１０−’モル）を加え、その混合物を放置 して室温にまでした。反応混合物を０℃に再冷却したところ水素ガスの発生が止 んだ。クロロギ酸エチル（０，０１１１！１１２．１．１４０３Ｘ　１０−’モ ル（９８％））を加え、その反応混合物を室温で６時間撹拌した。クロロギ酸エ チル（０，０１１１ｍｆｆ、１．１４０３Ｘ　１０−’モル）を再び加えて、撹 拌をさらに４時間続けた。飽和塩化アンモニウム（１ｍｆｆ）を加え、全混合物 を高真空下で蒸発した。得られた固形物（ＮＨ，ｌを包含する）をシリカカラム 上に詰め込み、生成物をクロロホルム：エタノール　９９：Ｉおよびクロロホル ム：エタノール　９：１で溶離した。

収量：　０．０３５０９　（８０，９％）。油。

’ＨＮＭＲ（ＣＤＣ（２ｓ、　３００　ＭＨｚ）δ：１．３４　（ｔ、　ＣＤ３ ）、１．７０−１．８６　（ｍ、　ＬＨ）、１．９７−２．１０　（ｍ、　ＩＢ ）、２．ｌＯ〜２．２３　（ｔｌｌ。

ＩＨ）、２．４８〜２．６２　（ａ＋、　　ＩＨ）、４．２４　（ｋ、虹ｘ−Ｃ Ｈｘ）、４．３０〜４．５０　（＋ｃ、　３Ｈ，Ｈ４’＋Ｈ５’）、５．２２　 （ｓ、坦ｚ−ｏ）−１３ＣＮＭＲ（ＣＤＣＩ２ｓ、　７５　ＭＨｚ）δ：１４． ２３．２４．８１．３３．２０゜６４．５０．６７．３６．６７．８７．７９． ５５．８８．０６．９４．１３．１３４．９５゜１４４．０５．１５２．２１． １５４．９４．１６２．０９゜＊施例　１７ ２’、３’−ジデオキシ−５’−〇−二チルオキシカルポニルーシチジン エタノール（１，Ｏｍｆｆ）中に懸濁した木炭上パラジウム（５％ｐｄ、　０． ００４０９）の懸濁液にＨ４−ベンジルオキシカルボニル−５′−〇−エチルオ キシカルボニルー２’、３’−ジデオキシ−シチジン（０，０３５０９，８，３ ８７Ｘ　１０−’モル）を加えた。吸気および窒素添加の反復によって空気を窒 素で置き換えた。この空気を抜いたフラスコ（１５ｍｆｆフラスコ）に気密注射 器（５ｍｆｆ）で水素ガスを加えた０反応フラスコをこの水素圧（ｌ／３気圧） で１時間振盪した。薄層クロマトグラフィーによりこの基質が一部分消費されそ してより大きな極性を有する生成物が得られたことが分かった。

その後この反応は速度が遅くなりそして水素圧が１気圧に増加した。３０分後に さらに別のＰｄ／木炭（０，０２０ｈ）を加えてほとんど全ての基質が消費され るまで（ＴＬＣでモニター）還元を続けた（２時間）。溶媒を蒸発し、得られた 黒色（木炭）固形物を一緒にして濾過し次いでシリカカラム上でクロマトグラフ ィーにかけた。溶離剤はクロロホルム、クロロホルム：エタノール　９９：１お ヨヒクロロホルム：エタノール　９：ｌであった。

収量：　０．００８０ｇ（３８，９％）ガラス状物質。

”ＢＮＭＲ（ＣＤＣＲｘ、　３００　ＭＨｚ）δ　：　１．３３（ｔ、　ＣＨｓ ）、１．６５〜１．８５（！ｌ、　ＩＨ）、１．９０〜２．１８　（ｍ、　ＩＢ ）、２．４０＝２．５５　（Ｅｌｌ、　ＩＨ）、４．２３　（ｋ、　ＣＨ，−Ｃ Ｈ５）、４．２８〜４．４３　（ｍ、　３Ｈ，Ｈ４’＋１’１５’）、５．７４ 　（ｄ、　　Ｈ５，！　７．４４　Ｈｚ＞、６．０７　（ｄｄ、　　ＩＬ　Ｈ１ ’）、７．７８　（ｄ、　１Ｂ、　Ｈ６，Ｊ　７．４４　Ｈｚ）、５．２〜７． ３　　（非常に幅広、　２Ｈ，ＮＨｘ）− ”ＣＮＭＲ（ＣＤＣｆｆｓ、　７５　ＭＨｚ、　パルス遅延３ｓ）δ：　１４． ２４゜２５．３１．３２．９９，６４．３９．６７．９０，７８．６８．８７． ３６．９３．５４゜１４０．９０，１５４．９９，１５５．８７，１６５．６３ ゜実施例　１８ ５′−〇−ブチロイルー２’、３’−ジデオキシ−シチジンおよびＨ４，５’− ０−−ジブチロイル−２’、３’−ジデオキシ−シチジン ピリジン（ｌＩＩＩｆｆ）およびジクロロメタン（１ｍ（１）の混合物中に２’ 、３’−ジデオキシ−シチジン（０，０２００９，９，４６７ｘ１０−’モル） およびＮ、Ｎ−ジメチルアミノピリジン（０，０１１６９，９，４６７ｘ　１０ −’モル）を溶解した。得られた混合物を０℃に冷却し、無水ｎ−酪酸（０，０ ２３６９，１，４２０ｘ　１０−’モル）（９５％）をシリンジで加えた。この 混合物を室温で１６時間撹拌し、水（２１ｌｌｕ’）を加えた。水および有機溶 媒を高真空蒸発により除去した。生成物を溶離剤としてクロロホルム：エタノー ル　９：１を用いるシリカカラム上でのクロマトグラフィーにより精製した。

５′−〇−ブチａイルー２’、３’−ジデオキシ−シチジン収量：　０．０１６ ８９　（４７，０％）。

”ＨＮＭＲ（ＣＤＣＱｓ、　１００　ＭＨｚ）δ：　０．９６　（ｔ、　ＣＨｓ ）、１．４７〜１．８３（ｍ、　ＩＨ）、１．６８　（ｋ、　ＣＨＩ）、１．８ ３＝２．２０（ｍ、　２Ｈ）、２．２０〜２．６７　（ｍ、　ＩＨ）、２−３５ 　（ｔ、　ＣＨｚ）、４．３５　　（幅広、３Ｈ９Ｈ４’＋Ｈ５’）、５．７６ 　（ｄ、　ＩＨ，Ｈ５，Ｊ　７．３　Ｈｚ）、６．０４　（ｄｄ。

１Ｂ、　Ｈ１’）、５．５〜７．２（非常に幅広、　２Ｈ，ＮＨり、７．７３（ ｄ、　ＩＨ，Ｈ６）。

収量：　０．００２１９　（４，１％）。油状物。

”ＨＮＭＲ（ＣＤＣＩ２ｓ、　　１００　ＭＨｚ）δ　：　０−９８　（ｔ、　 ＣＨ３）、１．００　（ｔ。

ＣＨ，）、１．７　（２ｘ　ｋ、　２−ＣＨｚ）、２．０〜２．５　（２ｘ　ｔ 、　２−ＣＨり、４．３７　（幅広、　３Ｈ，Ｈ４’＋Ｈ５’）、６．０５　（ ｄｄ、　ＩＨ，旧′）、７．４２　（ｄ、　　ＩＨ，Ｈ５，！　７．８　Ｈｚ） 、８．１８　（ｄ、　　ＩＨ，Ｈ６，！７．８　Ｈｚ）、８．０（幅広、　ＩＨ ，Ｎ１（）、Ｈ２’およびＨ３’その他のピークによって不明確。

寅施例　１９ ２’、３’−ジデオキシ−５′一旦一プロピオイルーシチジンおよび２’、３’ −ジデオキシ−Ｎ’、５’−０−−ジプロピオイルーシチジン ピリジン（ｌ　ｉｍＱ）およびジクロロメタン（ｌ　ｍＱ）の混合物中に２’、 ３’−ジデオキシ−シチジン（０，０２００９，９，４６７ｘｉｏ−’モル）お よびＮ、Ｎ−ジメチルアミノピリジン（０，０１１６９，９，４６７ＸｌＯ−″ モル）を溶解した。得られた混合物を０℃に冷却し、無水プロピオン酸（０，０ １８５９，１，４２Ｘ　１０−’モル）をシリンジで加えた。この混合物を室温 で１４時間撹拌し次いで水（２−）を加えた。水および有機溶媒を高真空蒸発に より除去した。生成物を、溶離剤としてクロロホルム：エタノール　９：ｌを用 いるシリカカラム上でのクロマトグラフィーにより精製した。

２’、３’−ジデオキシ−Ｎ’−５’−０−ジプロヒオイルーシチジン 収量＝　０．０１３２ｇ（４３，１％）。油状物。

’ＢＮＭＲ（ＣＤＣＬ、１００　　ＭＨｚ）　　δ：１．１９　　（ｔ、２ＣＨ ｘ）、１．４３−２．７８　（数個の多重線、　４Ｈ，Ｈ２’＋Ｈ３’）、２． ４６　（２ｘｋ。

２ＣＨ、）、４．３８　（幅広、　３Ｈ，Ｈ４’＋Ｈ５’）、６．６０　（ｄｄ 、　ＩＨ。

旧′）、７．４４　（ｄ、　ＩＨ，８５，！　７．３　Ｈｚ）、６．１９　（ｄ 、　ＩＨ。

Ｈ６，去７．３　Ｈｚ）、９．０　（１１広、　ＩＨ，ＮＨ）。

２’、３’−ジデオキシ−５′−〇−プロピオイルーシチジン収量＝　０．００ ８５９　（３３，５％）。油状物。

’ＨＮＭＲ（ＣＤＣ（２３，１００ＭＨｚ）δ：　１−１８　（ｔ、ＣＨｓ）、 １．４３〜２．７０（数個の多重線４Ｈ，Ｈ２’＋Ｈ３’）、２．４０　（ｋ、 　ＣＨり、４．３３（幅広、　３Ｈ，Ｈ４’＋Ｈ５’）、５．７３　（ｄ、　Ｉ Ｈ，Ｈ５，Ｊ　７．８　Ｈｚ）、６．５０　（ｄｄ、　ＩＨ，Ｈ１’）、７．７ ９　（ｄ、　　ＩＨ，Ｈ６，Ｊ　７．８　Ｈｚ）、５．０〜７．３（非常に幅広 、　２Ｈ，ＮＨ，）。

製剤例　Ａ 経口用カプセルの調製 ５′−〇−ブチリルー２’、３’−ジデオキシ−アデノシン　　５０１Ｉ１ｇメ イジス澱粉（Ａｍｙｌｕａ＋　ｍａｙｄｉｓ）　　　　　　　　　　　　十分量 粉末を混合し、ハードゼラチンカプセル（カプスゲルサイズ（Ｃａｐｓｕｇｅｌ 　５ｉｚｅ）００　）中に充填する。

製剤例　Ｂ 軟膏の調製 Ｎ・、ｓ’−ｏ、−ジベンゾイル−２’、３’−ジデオキシ−アデノシン　　１ ｇ液体パラフィン　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　１００９白色ソ フトパラフィン　　　　　　　　　　　　　　　を加えて１０００９にする。

白色ソフトパラフィンを溶融して液体パラフィン中に混入し、撹拌し次いでその 混合物を冷却した。Ｎ’、５’−０−ジ−ベンゾイル−２’、３’−ジデオキシ −アデノシンを基剤の一部分を摩砕し次いで残りの基剤を徐々に混入した。この 軟膏をラッカー塗りのアルミニウム管中に充填しく２０９）次いで密閉した。こ の軟膏はＮ’、５’−０−ジベンゾイル−２’、３’−ジデオキシ−アデノシン ０．１％を含有した。

製剤例　Ｃ 非経口用懸濁液の調製 ２’、３’−ジデオキシ−５′−〇−バルミトイルーシチジン　　２００９ポリ ソルベ一ト８０３ｇ ソルビトール　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　４動ベンジルアルコー ル　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　８ｇ水　　　　　　　　　　　　 　　　　　　　　　　　を加えて１０００−とする。

１Ｍ　ＨＣｆｆ　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　十分量ポ リソルベート８０、ソルビトール ール −５’−０−バルミトイル−シチジンを０−１５ｒｒｒｒｎｖｌで篩にかけ次に 激しい撹拌下で上記の溶液中に分散した。ＩＭ　ＨＣＱの流加によりｐＨを４． ５に調整した。水を加えて１０００ｍｆｆにし、その懸濁液をｌ　ｒｒｒｆｌバ イアル中に充填した。これらのバイアルを照射により滅菌した。各バイアルは２ ’，３’−ジデオキシ−５−０−バルミトイル−シチジン２００１１９　金含有 した。

製剤例　Ｄ 錠剤の調製 ダラム ラクトース　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　８５ポリビニルピロ リドン　　　　　　　　　　　　　　　　　　　５デンプン　　　　　　　　　 　　　　　　　　　　　　　　　　４２タルク粉末　　　　　　　　　　　　　 　　　　　　　　１５ステアリン酸マグネシウム　　　　　　　　　　　　　　 　　３Ｎ’，５’−〇ージアセチルー２’．３’ージデオキシ−シチジンおよび ラクトースを０．１５ｍｍ篩で篩にかけ次いで１０分間−緒に混合した。この混 合した粉末をポリビニルピロリドン水溶液で湿らせた。これを顆粒状にし、乾燥 した（４０℃）顆粒をデンプン、タルク粉末およびステアリン酸マグネシウムと 混合した。この顆粒を圧縮して錠剤にした。錠剤の直径は１　１ｍ＋ｍであり、 ３５０ｍｓの重量を有した。

各錠剤はＮ’，５’−　０−ジアセチル−２’．３’−ジデオキシ−シチジン２ ００＋１１９を含有した。

製剤例　Ｅ 直腸投与用懸濁液の調製 バラヒドロキシ安息香酸メチル（　７０ｍｇ）およびパラヒドロキシ安息香酸プ ロピル（１５ｍｇ）を水（１００ｍｎ）中に９０℃で溶解した。３０℃に冷却後 メチルセルロース（２ｇ）を加え、その混合物を３時間振盪した。Ｈ４−ベンゾ イル−２’，３’−ジデオキシ−シチジン１９を０．１５！Ｉ１１篩で篩にかけ 次いで激しい撹拌下に前記溶液中に分散した．この懸濁液を１　００ｒａｒｌ管 中に充填した。この懸濁液は１ｍｆｆ当たりＮ４−ベンゾイル−２’、３’−ジ デオキシ−シチジンｌＯ！ｌ１ｇを含有した。

製剤例　Ｆ 経口懸濁液の調製 グラム ２’、３’−ジデオキシ−Ｎ４−ヘキサノイル−シチジン　　　　１０カルボキ シメチルセルロース　　　　　　　　　　　　　　１．５ソルビトール　　　　 　　　　　　　　　　　　　　　２００安息ｔｒａナトリウム　　　　　　　　 　　　　　　　　　　　１．０オレンジエツセンス　　　　　　　　　　　　　 　　　　　０．３アプリコツトエツセンス　　　　　　　　　　　　　　　　０ ．７カルボキシメチルセルロース、ソルビトールおよび安息香酸ナトリウムを撹 拌下で２時間水中に溶解した。エタノール中に溶解した各エツセンスの溶液を加 えた。

２’、３’−ジデオキシ−ＮＧ−ヘキサノイル−シチジンを０　、１５＋＋＋ｍ 篩で篩にかけ、激しい撹拌下で先の溶液中に分散した。この懸濁液（１０９）を ２０＋ａ１２管中に充填した。６管は２’、３’−ジデオキシ−Ｎ′−ヘキサノ イル−シチジン２００ｍｇを含有した。

製剤例　Ｇ 注射溶液の調製 ５′−〇−アセチルー２’、３’−ジデオキシ−シチジン１０１１９を０．９％ 塩化ナトリウムｌｏｍｆｆ中に溶解した。ｐＨをＩＮＨＣｆｆで４．５に調整し た。この溶液を滅菌濾過し、ｌＯｍＱバイアル中に充填した。この溶液はｌ肩Ｑ 当たり５′−〇−アセチルー２’、３’−ジデオキシ−シチジン１■を含有した 。

製剤例　Ｈ 錠剤（調整徐放製剤）の調製 グラム ２’、３’−ジデオキシ−５′−〇−エチルオキシカルボニルーシチジン　５０ ０ヒドロキシプロピルメチルセルロース（メトセルＫ１５）　　　　　　　１２ ０ステアリン酸マグネジツム　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　５２ ’、３’−ジデオキシ−５’−０−エチルオキシカルボニル−シチジン、ヒドロ キシプロピルメチルセルロースおよびラクトースを２０分間−緒に混合し、ポビ ドンの溶液で顆粒状にした。ステアリン酸マグネシウムを加え、その混合物を圧 縮して錠剤にした。この錠剤の直径は１３ｍ肩であり、重量は７００！１１９で あった。各錠剤は２’、３’−ジデオキシ−５′−〇−エチルオキシカルボニル ーシチジン５００ｍｇを含有した。

国際調査報告 ＳＡ　　　　２１３６２

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １）活性成分として下記式（Ｉ） ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉ）〔式中Ｒは水素原子であるかまたは式 Ｒ１．ＣＯ−もしくはＲ１．Ｏ．Ｃ〇−（ここでＲ１は場合により置換されたア ルキルまたはアリール基である）で表される生理学的に許容しうるアシル基であ り、そしてＸは下記の基▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、 表等があります▼、▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、表等 があります▼および▲数式、化学式、表等があります▼（式中Ｒ２およびＲ３は 同一であるかまたは相異なっていてもよく、各々は水素原子を示すかまたは式Ｒ ４．ＣＯ−もしくはＲ４．Ｏ．ＣＯ−（ここでＲ４は場合により置換されたアル キルまたはアリール基である）で表される生理学的に許容しうるアシル基を示す ）から選択されるが、但しＲおよびＲ２のうちの少なくとも１つはアシル基でな ければならない〕で表される化合物および／またはその塩を１種以上含有する医 薬組成物。 ２）Ｒ２およびＲ３が水素原子でありそしてＲが基Ｒ１．Ｏ．ＣＯ−（ここでＲ １は場合により置換されたアルキルまたはアリール基である）である請求項１記 載の医薬組成物。 ３）Ｒ２が式Ｒ４．ＣＯ−もしくはＲ４．Ｏ．ＣＯ−（ここでＲ４は場合により 置換されたアルキルまたはアリール基である）の基であり、Ｒ３が水素原子であ るかまたは上記Ｒ２で定義した基でありそしてＲが水素原子であるかまたは式Ｒ １．ＣＯ−もしくはＲ１．Ｏ．Ｃ〇−（ここでＲ１は場合により置換されたアル キルまたはアリール基である）の基である請求項１記載の医薬組成物。 ４）Ｒ、Ｒ２およびＲ３が独立して水素原子およびＣ１〜２０アシル基から選択 される前記請求項のいずれか１項に記載の医薬組成物。 ５）Ｘが置換または非置換チミン基である前記請求項のいずれか１項に記載の医 薬組成物。 ６）アシクロビル、ホスホノホルメート、スラミン、エバンスブルー、インター フエロン類およびアジドチミジンから選択される抗ウイルス剤をさらに含有する 前記請求項のいずれか１項に記載の医薬組成物。 ７）向神経ウイルスによってひき起される神経学上疾患の抑制に使用する前記請 求項のいずれか１項に記載の医薬組成物。 ８）式（Ｉ）においてＲおよびＸが請求項１に記載の定義を有するが、ただしＲ がアセチル基である場合にはＸはチミン基ではなく；Ｒがベンゾイル基である場 合にはＸはチミン基またはＮ−非置換シトシン基ではなくそしてＲが３−（トリ フルオロメチル）−ベンゾイル基である場合にはＸはＮ−非置換アデニン基では ない化合物およびその塩。 ９）Ｒ２およびＲ３が水素原子でありそしてＲが基Ｒ１．Ｏ．ＣＯ−（ここでＲ １は場合により置換されたアルキルまたはアリール基である）である請求項８記 載の化合物。 １０）Ｒ２が式Ｒ４．ＣＯ−またはＲ４．Ｏ．ＣＯ−（ここでＲ４は場合により 置換されたアルキルまたはアリール基である）の基であり、Ｒ３が水素原子であ るかまたはＲ２と同じ定義を有する基でありそしてＲが水素原子であるかまたは 式Ｒ１．ＣＯ−もしくはＲ１．Ｏ．ＣＯ−（ここでＲ１は場合により置換された アルキルまたはアリール基である）の基である請求項８記載の化合物。 １１）向神経ウイルスによってひき起される神経学上の疾患を抑制するのに使用 する請求項１記載の式（Ｉ）の化合物および／またはその塩。 １２）式（ＩＩ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＩ）〔式中Ｒは請求項８に記載の定義を 有しそしてＸＢも請求項８に記載のＸと同じ定義を有するが、但しＲ並びにＲ２ および／またはＲ３はそれぞれさらに保護基も表すことができる。但しＲ、Ｒ２ およびＲ３のうちの少なくとも１つは水素原子である〕の化合物をアシル基Ｒ１ −ＣＯ−、Ｒ１ＯＣＯ−、Ｒ４ＣＯ−またはＲ４ＯＣＯ−を導入するのに役立つ アシル化剤でアシル化し、次に必要によりいずれかの保護基および／または望ま しくないアシル置換基を除去することからなる請求項１記載の式（Ｉ）の化合物 またはその塩の製造方法。 １３）ウイルス病の患者に請求項１記載の式（Ｉ）の化合物および／またはその 塩の有効量を投与することからなるウイルス疾患の治療方法。 １４）前記疾患が向神経ウイルスによってひき起される病である請求項１３記載 の方法。 １５）ウイルスがＨＩＶウイルスである請求項１３に記載の方法。