SK281231B6 - Monoesterová zlúčenina, farmaceutická kompozícia s jej obsahom a jej použitie - Google Patents
Monoesterová zlúčenina, farmaceutická kompozícia s jej obsahom a jej použitie Download PDFInfo
- Publication number
- SK281231B6 SK281231B6 SK1233-95A SK123395A SK281231B6 SK 281231 B6 SK281231 B6 SK 281231B6 SK 123395 A SK123395 A SK 123395A SK 281231 B6 SK281231 B6 SK 281231B6
- Authority
- SK
- Slovakia
- Prior art keywords
- ribofuranose
- compound
- hydroxy
- deoxy
- beta
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
- C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
- C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
- C07H19/06—Pyrimidine radicals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
- C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
- C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
- C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
- C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
- C07H19/052—Imidazole radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
- C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
- C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
- C07H19/056—Triazole or tetrazole radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
- C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
- C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
- C07H19/16—Purine radicals
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Virology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
- Crystals, And After-Treatments Of Crystals (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
Zlúčenina všeobecného vzorca Nu-O-Fa, v ktorom O je kyslík, Nu je nukleozidový analóg, Fa je acylová skupina mononenasýtenej C18 alebo C20 w-9 mastnej kyseliny, ktorá je esterifikovaná hydroxylovou skupinou v 5'-polohe štruktúrneho zoskupenia cukru nukleozidového analógu, alebo koncovou hydroxylovou skupinou necyklickej skupiny nukleozidového analógu. Nu znamená skupinu vzorca B-S, kde S je derivát monosacharidu vybraný z: 1-beta-D-ribofuranózy, 1-beta-D-arabinofuranózy, 2-deoxy-1-beta-D-ribofuranózy, 2,3-di-deoxy-1-beta-D-ribofuranózy, 2,3-didehydro-2,3-di-deoxy-1-beta-D-ribofuranózy, 2-deoxy-2-fluór-1-beta-D-arabinofuranózy, 2,3-di-deoxy-3-azido-1-beta-ribofuranózy alebo 4-hydroxy-metyl-2-cyklopentén-1-yl, alebo vybrané zo skupiny 2-hydroxy-etoxy-metyl, 4-hydroxy-3-(hydroxy-metyl)-butyl, 2-hydroxy-1-(hydroxymetyl)-etoxy-metyl, 2,3-di-hydroxy-propoxy alebo 2,3-di-hydroxy-propyl); a B je heterocyklický kruhový systém, vybraný z: (I), kde X = O, S, NH a R1 = NH2, CH3, CH3O a A = NH, S, Se, CH2, O; alebo (II), kde X = NH, S, O a Y = H, OH, F, Cl, Br, I, NH2, CH2CN, C-trojitá väzba-CH alebo (III), alebo (IV), kde R4 = H, NH2, NHOH, NHCOCH3, NHCH3, NHNH2 a R5 = H, F, Cl, Br, I, CH3, CF3 a R6 = CH3, F, I, CH=CHBr, CH2OH, CH2NH2,C-trojitá väzba-CCH3 alebo (V), kde R2 = OH, SH, H, Cl a R3 = H, OH, Cl, SH, NH2.ŕ
Description
Tento vynález sa vzťahuje na skupinu nových monoesterových zlúčenín, farmaceutické kompozície s ich obsahom a ich použitie.
Určité zlúčeniny podľa tohto vynálezu sa môžu použiť podobne ako antibiotikum alebo pri liečbe rakovinových ochorení.
Doterajší stav techniky
Vírusové nákazy spôsobujú veľký počet vážnych ochorení ako je AIDS, hepatitis B, herpes a gynekologická rakovina, ako neskorší výsledok papilómových bradavíc.
Vírusy sú malé infekčné látky, ktoré nie sú schopné nezávislej replikácie a ak sa majú replikovať, potom sú závislé od hostiteľskej bunky. Genetický materiál vírusov je alebo RNA, alebo DNA.
Pri nákaze organizmu vírus napáda špecifickú hostiteľskú bunku. Po pripojení sa vírusu k bunke vírus preniká cytoplazmovou membránou a z vírusovej častice sa uvoľňuje vírusový genóm. Vírusový genóm sa zvyčajne dopravuje do bunkového jadra, kde sa replikujú nové vírusové genómy. Nový vírusový proteín sa syntetizuje v cytoplazme a nové častice sa vytvárajú alebo v tesnej blízkosti cytoplazmovej, alebo jadrovej membrány.
Niektoré vírusy majú genomický materiál, ktorý je priamo (DNA vírusy) alebo nepriamo (reverznou transkripciou RNA, retrovírusy) zabudovávaný do hostiteľských bunkových genómov.
Mimobunkové vírusy sa neutralizujú cirkulujúcimi protilátkami a bunkový imunitný aparát môže napádať a odstráňovať infikované bunky. Vírusy v infikovaných bunkách opúšťajú imunizovaný okruh, ak vírusové protilátky nie sú exponované na povrchu buniek.
Imunitný nápor na infikované orgány prispieva k chorobe mechanizmom, zvyčajne označovaným ako vírusmi vyvolaná imunopatológia.
Vlastné mechanizmy niektorých z najvýznamnejších vírusových chorôb sa vzájomne odlišujú.
Keď pacient trpí HIV infekciou, jeho T pomocné bunky sú napádané a ničené. To vedie k imunitnej nedostatočnosti, ktorá zapríčiňuje, že pacient je veľmi náchylný ešte aj k infekciám, ktoré sú normálne prekonávané imunitným systémom bez akýchkoľvek škodlivých účinkov pre pacienta.
Vírus hepatitídy B napáda bunky pečene a pacient môže vážne ochorieť, ak sa imunitný systém snaží očistiť telo od týchto infikovaných buniek. Ak nie jc infekcia potlačená imunitným systémom v ranom štádiu, výsledkom bude chronická hepatitída. Pacient bude potom nositeľom infekcie po celý život. U časti pacientov s chronickou hepatitídou sa táto vyvinie do cirhózy alebo rakoviny pečene.
Pri infekciách herpes simplex, vírusy prvotne vnikajú do epidermálnych buniek. Vírusy herpes simplex sa dopravujú do nervového centra, kde sú latentné prítomne a po nejakých intervaloch vzplanú. Hoci nie sú vo väčšine prípadov životu nebezpečné, je herpesová infekcia bolestivá a pacient je infekčný vždy pri vzplanutí choroby.
Vírusový genóm papilámych vírusov, osobitne v genitálnom trakte žien, je lokalizovaný v jadre epiteliálnych buniek, ale nie je integrovaný do bunkových chromozómov. To je pretrvávajúci stav a nakoniec nastáva tumorom podnietená integrácia, vedúca k rozvoji malignantu. Vírusový genóm v tomto prípade má rozhodujúci iniciačný vplyv v procese vzniku rakoviny.
Ak imunitný systém zvládne zbaviť telo vírusov už v ranom štádiu, vedie to k celoživotnej imunite. Naopak, ak je vírus príliš agresívny a prekoná imunitný systém, nezíska sa nijaká imunita a výsledkom je, že pokračuje stav nákazy.
Výsledkom odlišných mechanizmov je aj odlišná stratégia terapie týchto stavov,
Konečný cieľ liečby HIV/A1DS by mal byť zbaviť pacienta infekčných vírusov. To sa zdá byť veľmi vzdialené od doteraz dosiahnutého stavu. Ale sa dá veľa dosiahnuť zlepšením všeobecného stavu pacienta. Znížením infekčnej záťaže sa predĺži bezsymptómová perióda a zníži sa infekčnosť, čo má výnimočnú dôležitosť vzhľadom na epidemiologickú situáciu. Všetky doteraz používane protivírusové prostriedky majú vedľajšie toxické účinky, ktoré v súčasnosti znamenajú, že dostatočne agresívne liečenie nie je možné.
Predpokladá sa, že na svete je 250 až 300 miliónov nosičov hepatitídy B. Je známe, že u značnej Časti z nich sa v dôsledku infekcie rozvíja hepatomóza alebo pečeňová nedostatočnosť. V posledných rokoch sa dosiahli sľubné výsledky pri liečbe nositeľov vírusu zavedením imunitnej odozvy interferónom. Pritom sú dôležité terapie, znižujúce vírusovú záťaž a ako účinné liečenie akútnej hepatitídy B znižujú počet tých, ktoré sa vyvíjajú do stavu prenášača vírusu. Nedávno identifikovaný vírus hepatitídy C spôsobuje veľmi veľký počet prípadov hepatitídy, ktorých veľká časť sa vyvinie do štádia prenášačov. Z predbežných štúdií sa zdá, že štádium nositeľa - prenášača vírusu sa môže prerušiť podobným terapeutickým režimom ako pri hepatitíde B.
Herpes simplex 1 a 2 často spôsobuje infekcie u ľudí a je príčinou stavov nositeľov s opakovaním lokálnych nákaz.
Celkové infekcie, vrátane eneefalitídy sú zriedkavé, ale katastrofické pre pacienta. Tu sú veľké individuálne odchýlky vo výskyte lokálnych infekcií. U tých pacientov, ktorí sú postihnutí alebo genitálne, alebo faciálne, choroba vyvoláva vážny problém fyzický, mentálny a sociálny. Žiadny z doteraz vyvinutých terapeutických režimov nepôsobí na latentné infekcie buniek centrálnej nervovej sústavy. Terapeutickým cieľom je potom minimalizovať klinické manifestácie opakovania či symptómov, alebo pretrvávania.
Rozšírenie genitálnych nákaz vírusom papilómu sa výrazne zvýšilo v priebehu 80-tych rokov. Teraz sa uznáva, že niektoré genotypy sú onkogénne tak, že iniciujú zmeny v bunkách, ktoré sa po období latencie vyvinú na rakovinu. Vírus papilómy genitálneho traktu vyvoláva dlhotrvajúce infekcie. Vplyvy, ktoré spôsobujú malígne premeny postihnutých miest, nie sú dobre známe, ale predpokladá sa, že veľkú dôležitosť pritom má imunitný systém. Postihnuté miesta, ktoré sa nehoja po mesiace a roky sa považujú za miesta vzniku rakoviny. Genitálne papilómy označované ako kondylómy sa v súčasnosti liečia fyzikálnym spôsobom, ako je chirurgické odstránenie, nekrotizačný spôsob, kvapalným dusíkom a podobne. Genitálne bradavičnaté nádory sú na začiatku benígnych tumorov s pozmenenými formami enzýmov, ktoré ovplyvňujú medzi inými tiež metabolizmus nukleozidových analógov. Nukleozidové proliečivá vplývajú na episomálnu proliferáciu papilómového vírusu, pričom vyvolávajú bradavičnatú regresiu.
Profylaktická vakcinácia jc veľmi úspešná pri akútnych nákazách ako je detská obrna, osýpky, mumps a podobne, ale nie je vyvinutá nijaká účinná vakcinácia proti veľa ďalším vážnym vírusovým nákazám.
Napriek intenzívnym snahám v priebehu posledných desaťročí o prípravu účinných protivírusových chemoterapeutík, nie je dnes možné ponúknuť nijaké úspešné liečenie väčšiny vírusových chorôb. Bolo vyvinuté mimoriadne úsilie v dôsledku objavenia sa HIV a podobných vírusových nákaz, ktoré sa svetom šíria nebezpečnou rýchlosťou; doteraz sa pri AIDS a herpes dosiahol určitý úspech s látkami ako je azidotymidín (AZT) a acyklovir (ACV), ktorý však možno charakterizovať ako iba čiastkový. Tieto najviac sľubné protivírusové látky sú derivátmi v prírode sa vyskytujúcich nukleozidov, ktoré sa modifikovali alebo v štruktúrnej jednotke bázy, alebo v štruktúrnej jednotke cukru. Ale nemali očakávaný terapeutický potenciál, nakoľko prinášajú so sebou vážne vedľajšie účinky u niektorých pacientov, alebo majú iba slabý alebo nijaký účinok u iných pacientov. Liečba s týmito látkami je ďalej veľmi drahá. Z týchto dôvodov možno liečiť iba pacientov, trpiacich skutočne vážnymi vírusovými ochoreniami ako je AIDS. Pacienti trpiaci menej vážnymi chorobami, ale tiež veľmi bolestivými vírusovými nákazami, sú často ponechaní bez akéhokoľvek liečenia a nákaza prebieha jej vlastným spôsobom.
Neliečený pacient prenáša veľkú infekčnú zaťaž a znamená riziko pre okruh ľudí, s ktorými prichádza do styku. Ak je liečený protivírusovým liekom, cieľom je znížiť infekčnú záťaž tak, aby sa umožnilo imunitnému systému tela zvíťaziť nad nákazou. Ďalším cieľom je znížiť nákazovosť a tak počet nových pacientov a nosičov.
Z toho je teda zrejmá potreba zlúčenín s lepším terapeutickým indexom.
Potreba je osobitne veľká pri chronických a opakujúcich sa vírusových infekciách s nebezpečným akútnym obdobím vývoja nákazy, alebo pri dlhotrvajúcich chorobách, ovplyvňujúcich zdravie a život, ako je AIDS, hepatitída B a C, nákazy herpesovej skupiny a papilómové vírusové nákazy. Podobne sú tiež potrebné protivírusové látky, použiteľné pri liečbe zvierat, trpiacich vírusovými chorobami.
Na zlepšenie účinnosti liekov sa vyvinuli deriváty nukleozidov, alebo modifikáciou v ich dusíkovej báze, alebo v ich štruktúrnom zoskupení cukru. Na zlepšenie lipofilných vlastností a na dosiahnutie lepšieho prechodu membránou sa vyvinuli najmä estery mastných kyselín nukleozidových analógov.
Z patentu USA 3,984.396 (Witkowski et al.) sú známe esteiy ribavirínu s aromatickými a nasýtenými mastnými kyselinami, ktoré majú 1 až 18 uhlíkových atómov.
Podstata vynálezu
Neočakávane sa teraz zistilo, že vybraná skupina esterov mastných kyselín protivírusových nukleozidových analógov, v ktorých mastná kyselina je mono-nenasýtená C18 alebo C20 kyselina, má veľmi zlepšenú účinnosť.
Hoci je známe, že aj nukleozidy aj nukleozidové analógy samotné, a tiež niektoré samotné nenasýtené mastné kyseliny majú protivírusový účinok, intenzita dosahovaných účinkov zlúčeninami podľa tohto vynálezu poukazuje na to, že účinky nie sú aditívne, ale majú synergetický účinok, ktorý je výrazný najmä pre zlúčeniny so vzorcom (I).
Mechanizmus týchto účinkov nie je v súčasnosti známy. Neuvažuje sa s tým, že by vznikal len ako dôsledok membránového vplyvu alebo cieľovaného vplyvu.
Ďalej je zrejmé, ako bude objasnené v biologických príkladoch zahrnutých v tomto texte, že sa účinky týchto zlúčenín dosahujú v systémoch, v ktorých sa môžu dosiahnuť menej výrazné účinky aj s materskou nukleozidovou zlúčeninou.
Zlúčeniny podľa tohto vynálezu sa môžu charakterizovať všeobecným vzorcom (I):
B - S - O - Fa, v ktorom O je kyslík, B - S je nukleozidový analóg, v ktorom B znamená voliteľne substituovaný heterocyklický kruhový systém, S je derivát monosacharidu a Fa je acylová skupina mononenasýtenej C18 alebo C20 mastnej kyseliny.
Prírodné nukleozidy sú tak pomenované vo vzťahu k ich prítomnosti v RNA a DNA a sú to molekuly obsahujúce heterocyklickú bázu ako je cytozín, uracil, tymín, adenín alebo guanín, viazanú s ribózou alebo 2-deoxy-ribózovou jednotkou. Analógy nukleozidov môžu byť nukleozidy modifikované alebo v báze, alebo v ribózovom zoskupení. Napríklad sa môže nahradiť ribózové zoskupenie iným cukrom alebo necyklickým reťazcom.
Modifikovaná báza môže byť vo vzťahu k zlúčeninám, vybraným zo skupín pyrimidínov alebo purínov, substituovaných rozdielne od uvedených prírodných báz, alebo voliteľne ako substituované hetero- (mono- alebo poly-) cyklické kruhové systémy, ktoré nie sú pyrimidín alebo purín.
Mastná kyselina je esterifikovaná hydroxylovou skupinou štruktúrnej jednotky cukru nukleozidového analógu, alebo hydroxylovou skupinou na necyklickej skupine nukleozidového analógu.
Nukleozidové analógy, ktoré sa môžu zvoliť ako B - S v zlúčeninách so vzorcom (1), môžu sa prednostne vyjadriť vzorcom (II):
B' - S* (II), v ktorom S' je alebo derivát monosacharidu vybraný z: 1-β-D-ribofuranózy, Ι-β-D-arabinofuranózy, 2-deoxy- 1-β-D-ribofuranózy, 2,3-dideoxy-l-P-D-ribofuranózy, 2,3-didehydro-2,3-dideoxy-l -β-D-ribofuranózy, 2-deoxy-2-fluór-1 -β-D-arabinofuranózy, 2,3-di-deoxy-3-azido-1 -β-ribofuranózy alebo 4-hydroxy-metyl-2-cyklopentén-l-yl alebo vybrané zo skupiny 2-hydroxy-etoxy-metyl, 4-hydroxy-3-(hydroxy-metyl)-butyl, 2-hydroxy-l-(hydroxy-metyl)-etoxy-metyl, 2,3-di-hydroxy-propoxy alebo 2,3-di-hydroxy-propyl);
a B'je heterocyklický kruhový systém, vybraný z:
kde X = NH, S, O a Y = H, OH, F, Cl, Br, I, NH2, CH2CN, C=CH, alebo
H OH vb alebo (iv)
I kde R4 = H, NH2, NHOH, NHCOCHj, NHCH3, NHNH2 a R5 = H, F, Cl, Br, 1, CH3, CF3 a R6 = CH3, F, I, CH=CHBr, CH2OH, CH2NH2,C^CCH3,
o
(xiv) alebo (V)
kde R2 = OH, SH, H, Cl a R3 = H, OH, Cl, SH, NH2. Príklady týchto nukleozidových analógov sú:
h
<IV)
CO (vi)
III = l-(l-D-ríbofĽiranozyl-l,2,4-triazol-3-karboxamíd (Ribavirín),
IV = 2-p-D-ribofuranozylselenazol-4-karboxymid (Selenazol),
V = 4-hydroxy-3-P-D-riboftiranozylpyrazol-5-karboxamid (Pyrazofúrín, Pyrazomycín),
VI = 2'-deoxy-koformycín.
Príklady iných nukleozidových analógov sú:
(VII)
(IX) <X)
VII = BVAU. VII = FIAC. IX = ddC. X = D4T a
(xii)
XIII = Carbovir, XIV = ddl a
XV = (S) - DHPA, XVI = ddA.
Z uvedených zlúčenín sú zaujímavé najmä estery mastných kyselín so VI (2'-deoxykofoemycínom) pri liečbe rakoviny, zatiaľ čo estery mastných kyselín s V (Pyrazomycínom) sa môžu použiť ako antibiotiká.
Na označovanie polohy dvojitej väzby v mastných kyselinách sa používajú viaceré systémy. V tejto prihláške sa používa w-sústava [Poznámka - z technických dôvodov sa v preklade použil symbol w, zatiaľ čo správny symbol je malé podčiarnuté písmeno omega.], v ktorej sa poloha dvojitej väzby v nenasýtených mastných kyselinách počíta od koncovej metylovej skupiny. Napríklad kyselina eikosenová (C20:1 w-9) má 20 uhlíkových atómov v reťazci, dvojitá väzba sa nachádza medzi 9 a 10 uhlíkovým atómom pri počítaní uhlíkov od konca reťazca.
Zistilo sa, že iba vybraná skupina mastných kyselín môže reagovať s nukleozidovými analógmi za vzniku esterov s výraznou aktivitou podľa tohto vynálezu; sú to len CIS a C20 mononenasýtené mastné kyseliny. Hoci pozorované účinky sa čiastočne odlišujú medzi jednotlivými kyselinami s rovnakou dĺžkou reťazca podľa toho, či je dvojitá väzba v cis alebo trans konfigurácii, obidve konfigurácie sú silne aktívne.
Mastné kyseliny C18 alebo C20 w-9, ktoré sú viazané k nukleozidovým analógom a majú prekvapivo zvýšený účinok, sú:
kyselina olejová (C18:l, w-9, cis), kyselina elaidová (C 18:1, w-9, trans), kyselina eikosenová (C20:l, w-9, cis) a (C20:l, w-9, trans).
Výhodní zástupcovia zlúčenín podľa tohto vynálezu sú ďalej uvedené zlúčeniny:
ester kyseliny olejovej s Ribavirínom, ester elaidovej kyseliny s Ribavirínom, ester kyseliny cis-eikosenovej s Ribavirínom, ester kyseliny trans-eikosenovej s Ribavirínom, ester kyseliny olejovej so Selenazolom, ester kyseliny elaidovej so Selenazolom, ester kyseliny cis-eikosenovej so Selenazolom, ester kyseliny trans-eikosenovej so Selezanolom, ester kyseliny olejovej s Pyrazomycínom, ester elaidovej kyseliny s Pyrazomycínom, ester kyseliny cis-eikosenovej s Pyrazomycínom, ester kyseliny trans-eikosenovej s Pyrazomycínom, ester kyseliny olejovej s 2-deoxy-koformycínom, ester elaidovej kyseliny s 2-deoxy-koformycínom, ester kyseliny cis-eikosenovej s 2-deoxy-koformycínom, ester kyseliny trans-eikosenovej s 2-deoxy-koformycínom, ester kyseliny olejovej s d4T, ester elaidovej kyseliny s d4T, ester kyseliny cis-eikosenovej s d4T, ester kyseliny trans-eikosenovej s d4T, ester kyseliny olejovej s ddC, ester elaidovej kyseliny s ddC, ester kyseliny cis-eikosenovej s ddC, ester kyseliny trans-eikosenovej s ddC, ester kyseliny olejovej s ddl, ester elaidovej kyseliny s ddl, ester kyseliny cis-eikosenovej s ddl, ester kyseliny trans-eikosenovej s ddl, ester kyseliny olejovej s Karbovirom, ester elaidovej kyseliny s Karbovirom, ester kyseliny cis-eikosenovej s Karbovirom, ester kyseliny trans-eikosenovej s Karbovirom, ester kyseliny olejovej s (S)-DHPA, ester elaidovej kyseliny s (S)-DHPA, ester kyseliny cis-eikosenovej s (S)-DHPA, ester kyseliny trans-eikosenovej s (S)-DHPA, ester kyseliny olejovej s BVARAU, ester elaidovej kyseliny s BVARAU, ester kyseliny cis-eikosenovej s BVARAU, ester kyseliny trans-eikosenovej s BVARAU, ester kyseliny olejovej s BVDU, ester elaidovej kyseliny s BVDU, ester kyseliny cis-eikosenovej s BVDU, ester kyseliny transeikosenovej s BVDU, ester kyseliny olejovej s FIAC, ester elaidovej kyseliny s FIAC, ester kyseliny cis-eikosenovej s FIAC, ester kyseliny trans-eikosenovej s FIAC, ester kyseliny olejovej s EICAR, ester elaidovej kyseliny s EICAR, ester kyseliny cis-eikosenovej s EICAR, ester kyseliny trans-eikosenovej s EICAR, ester kyseliny olejovej s 2-FARA-Ribavirínom, ester elaidovej kyseliny s 2-FARA-Ribavirinom, ester kyseliny cis-eikosenovej s 2-FARA-Ribavirínoni, ester kyseliny trans-eikosenovej s 2F’RA-Ribavirínom. Ich vzorce sa uvádzajú na obraze 4.
Zlúčeniny podľa tohto vynálezu majú protivírusový účinok a tento vynález zahŕňa farmaceutické alebo veterinárne kompozície, obsahujúce najmenej jednu zlúčeninu so vzorcom (I), buď samotnú, alebo v kombinácii s farmaceutický prípustným nosičom alebo prísadou. V ďalšom texte a v nárokoch sa používa termín farmaceutická kompozícia pre kompozície, použiteľné pri liečbe osôb aj zvierat.
Ďalej sa ukazuje, že určité nukleozidové analógy, modifikované mononenasýtenými mastnými kyselinami, budú vhodné najmä na liečenie určitých vírusových nákaz. Tak sa estery mastných kyselín s Ribavirínom podľa tohto vynálezu javia ako vhodné najmä na liečbu herpesových nákaz.
Podobne sa ukazuje, že zlúčeniny podľa tohto vynálezu, alebo kompozície obsahujúce tieto zlúčeniny, sú užitočné pri liečbe chorôb ľudí, spôsobených adenovírusmi, vírusmi chrípky A a B, respiračným syncytikálnym vírusom (RSV), cytomegalovírusom (CMV), papilómovým vírusom, bunyavírusmi, arcnavírusmi a HIV.
Ako bolo spomenuté, nevyhnutná imunitná odozva na prekonanie vírusovej nákazy ako je hepatitída, môže sa vyvolať v niektorých prípadoch spoločným podávaním s interferónom.
Ďalej je zrejmé, že estery mastných kyselín podľa tohto vynálezu, alebo kompozície obsahujúce tieto zlúčeniny sú užitočné pri liečbe cicavcov aj mimo človeka, vtákov, napríklad hydiny a moriek, a studenokrvných zvierat, napríklad rýb, trpiacich nákazami vyvolanými : herpesovým vírusom 1, 2, 3, 4 hovädzieho statku, herpesovým vírusom 1, 2, 3 koní, herpesovým vírusom 1, 2 ošípaných, fázovaným herpesovým vírusom 1, 2 (Markova choroba) a IPN (Infectious Pancreas Nccrosis) vírusom.
V závislosti od druhu vírusovej infekcie, ktorá sa má liečiť a v akom štádiu je nákaza rozvinutá, alebo od toho, či je pacient človek alebo zviera, môže sa zvoliť systémové alebo miestne podávanie uvedených zlúčenín.
Na miestne podávanie sa zlúčeniny môžu formulovať známym spôsobom na podávania na pokožku alebo na sliznicu v akejkoľvek vhodnej forme.
Na miestne podávanie môžu sa zlúčeniny so vzorcom (I) formulovať ako masť, krém, gél, tinktúra, sprej, pleťová voda a podobné formy, obsahujúce zlúčeninu so vzorcom (1) v zmesi s inertným, tuhým alebo tekutým nosičom, ktorý je zvyčajný v prípravkoch na miestne podávanie. Osobitne vhodné je použiť formuláciu, ktorá chráni aktívnu zložku proti oxidácii alebo degradácii.
Farmaceutické prípravky obsahujúce zlúčeniny so vzorcom (I) sa môžu tiež podávať systémovo, buď cez zažívací trakt, alebo mimo neho.
Ak sa podávajú cez zažívací trakt, tak sa môžu zlúčeniny so vzorcom (I) formulovať napríklad ako mäkké alebo tvrdé želatínové kapsuly, tablety, granuly, zrnká alebo prášky, dražé, sirupy, suspenzie alebo roztoky.
Ak sa podávajú parenterálne, potom sú vhodné prípravky obsahujúce zlúčeniny so vzorcom (I) vo forme injekčných alebo infúznych roztokov, suspenzii alebo emulzií.
Prípravky môžu obsahovať inertné alebo farmakodynamicky aktívne prísady. Tablety alebo granuláty môžu napríklad obsahovať celý rad spojivových látok, plnidiel, nosičových látok alebo riedidiel. Tekuté prípravky sa môžu predkladať napríklad vo forme sterilných roztokov. Kapsuly môžu popri aktívnej látke obsahovať aj plnivo alebo zahusťovaciu prísadu. Navyše môžu byť prítomné prísady zlepšujúce chuť, ako aj látky zvyčajne používané ako konzervačné prísady, stabilizátory, vlhkosť udržujúce prísady, a emulgátory, soli na ovplyvnenie osmotického tlaku, pufre a iné aditíva.
Dávky, v ktorých sa prípravky podľa tohto vynálezu podávajú, sa menia podľa spôsobu a cesty užívania, ako aj podľa nárokov pacienta. Vo všeobecnosti bude denná dávka pri systémovej liečbe priemerného dospelého pacienta alebo zvieraťa asi 0,1 až 100 mg/kg telesnej hmotnosti za deň, prednostne 1 až 20 mg/kg a deň. Na miestne podávanie môže vhodná masť obsahovať 0,1 až 10 % hmotnostných farmaceutickej formulácie, výhodne 0,5 až 5 % hmotnostných.
Ak sa vyžaduje, môže farmaceutický prípravok obsahujúci zlúčeninu so vzorcom (I) obsahovať antioxidant, napríklad tokoferol, N-metyl-tokoferamín, butylovaný hydroxyanizol, kyselinu askorbovú alebo butylovaný hydroxytoluén.
Vynález ďalej opisuje spôsob liečenia vírusových nákaz, ktorý zahrnuje podávanie najmenej jednej zlúčeniny so vzorcom (I) osobe alebo zvieraťu, ktoré toto liečenie potrebuje.
Vynález ďalej ešte zahrnuje spôsob liečby pacienta, ktorý toto liečenie potrebuje, kombináciou zlúčeniny so vzorcom (I) a interferónu.
Biologické účinky
Tkanivové kultúry IPN vírusu
Prípravok s IPN vírusom (1000 pfu) sa zaočkoval a inkuboval za pretrepávania počas 1 hodiny pri 20 °C na mono vrstve CHSE-214 buniek. K bunkám sa pridá malý objem rastového prostredia, obsahujúceho protivírusové činidlo. Bunky sa potom kultivujú (48 hodín) do objavenia sa CPE v kontrolnej vzorke. Potom sa bunky uložia v mrazničke cez noc. Po roztopení nasleduje odstredenie, supernatant sa pridá v piatich úrovniach zriedenia k monovrstve čerstvo pripravenej kultúry na 96 jamkovej platni. CPE sa zaznamená po 48 hodinách a vypočíta sa vírusový titer ako TCIDso.
Prehľad obrázkov na výkresoch
Na priložených výkresoch obrázky 1, 2, 3 znázorňujú výsledky skúšok, ktoré sú ďalej podrobnejšie opísané.
SK 281231 Β6
Obrázok 1 znázorňuje inhibičný účinok esteru elaidovej kyseliny s ribavirínom pri troch koncentračných úrovniach. Vírus je celkom zničený pri dvoch vyšších úrovniach dávok a zníženie vírusového titra je poriadku 104 aj pri nízkej koncentrácii zlúčeniny.
A. Pokusy in vitro
Postup s počítaním škvŕn (plakov): tkanivová kutúra HSV 1/2 vírusu.
Vírusové prípravky HSV 1 a HSV 2 (tretia pasáž klinického izolátu) sa zriedili na 250 a 100 pfu/jamku a potom sa očkovali na bunky a inkubovali počas 1 hodiny v tkanivovej kultúre s rôznymi radmi buniek.
Infikované bunky sa potom kultivovali počas 48 hodín s protivírusovým činidlom. Kultúry sa zmrazili a roztopili, aby uvoľnili vírus. Pripravili sa zriedenia 1/100 a 1/10000 a pridali sa k čerstvým tkaninovým kultúram. Po inkubačnej dobe 1 hodiny sa pridala karboxymetylcelulóza (CMC) na zabránenie migrácie vírusu medzi bunkami v kultivačnom prostredí. Šírenie vírusu dotykom buniek je naďalej možné a spôsobovalo by vznik plakov.
Jedna škvrna predstavuje jeden nákazový vírus. Spočítaním škvŕn potom dostaneme spoľahlivú kvantifikáciu počtu nákazových vírusov.
Obrázok 2 znázorňuje inhibičný účinok ribavirínu a 5'-oleyl esteru ribavirínu na HSV 2 kmeň (68495) v HLI bunkovom rade. Tento vírusový kmeň je relatívne odolný na samotný ribavirín, ako možno vidieť z iba malého zníženia vírusového titra. Táto odolnosť bola viac zreteľná pri iných skúmaných bunkových radoch. Ale aj pri bunkovom rade, ku ktorému sa vzťahuje obraz 2, je zrejmé, že zavedenie esterovej skupiny s mononenasýtenou mastnou kyselinou ešte stále zvyšuje účinnosť na trojnásobok.
B. Pokusy in vivo
FLC vírusová nákaza myší
Mladé (20 až 25 g) samičky NMRI myší sa nakazili i. p. prípravkom retrovírusu FLC (Friend leukémia Complex). Liečenia sa zčalo v deň 2 po zaočkovaní vírusom; zvieratá dostali dennú dávku 200 μί liposomálnej formulácie s koncentráciou 20 μΜ skúšanej látky i. p. počas 8 dní. Skupiny zvierat sa utratili 13 a 20 dní po nákaze. Zaznamenala sa hmotnosť tela a sleziny zvierat.
Nákaza FLC vírusom vedie v priebehu 7 až 10 dní k významnému zvýšeniu hmotnosti sleziny, predpokladateľne v dôsledku vysokej koncentrácie leukemických buniek.
Obrázok 3 znázorňuje porovnanie vplyvu AZT, ktoré je hlavným liečivom v liečbe retrovírusovo indukovaných nákaz, ďalej vplyv ddC elaidátu a jemu zodpovedajúceho nasýteného analógu, t. j. ddC stearátu. Údaje sú znázornené ako podiel hmotnosti tela k hmotnosti sleziny; vysoké hodnoty uvedeného pomeru sú charakteristické pre vysoký protiretrovírusový vplyv. Po 13 dňoch sa vplyv AZT rovná vysokej hodnote ddC elaidátu. Po 20 dňoch pomery zvierat liečených AZT klesajú na porovnávaciu (kontrolnú) úroveň, zatiaľ čo ddC elaidátom liečené zvieratá majú vysoké hodnoty uvedeného pomeru. Závislosť od druhu mastnej kyseliny je preukazná, ako možno usúdiť vzhľadom na nízke hodnoty (blízke úrovni kontrolných hodnôt) derivátu kyseliny stearovej.
Protivírusové činidlá podľa tohto vynálezu sa pripravili ako 1 mg/ml micelámy zásobný roztok vo vode miešaním s lecitínom a aktívnou prísadou v hmotnostnom pomere 1:1, v sterilnej destilovanej vode.
Príprava zlúčenín
Zlúčeniny so vzorcom (I) môžu sa všeobecne pripraviť podľa ďalej uvedenej reakčnej rovnice:
Báza
B-S-OH + FaX----> B-S-O-Fa,
-HX kde B, S, O a Fa sú rovnako určené ako hore a X môže byť Cl, Br, O-CO-R', kde R' je Fa, CH3, CH2CH3 alebo CF3. X môže tiež byť benztriazolová časť esteru benztriazolu mastnej kyseliny.
Reakcia prebieha acyláciou nukleozidového analógu. Dosiahne sa to použitím vhodných reaktívnych derivátov mastných kyselín, osobitne halogenidov alebo anhydridov kyselín. Reaktívne deriváty mastných kyselín môžu byť vopred pripravené, alebo sa môžu vytvárať in-situ použitím činidiel ako sú dicyklohexyl-karbodiimid (DCC) alebo O-(lH-benztriazol-l-yl)-N,N,N',N'-tetrametylurónium tetrafluórborát (TBTU). Keď sa použije halogenid kyseliny ako je chlorid kyseliny, pridá sa do reakčnej zmesi terciámy amín (ako je trietylamín, Ν,Ν-dimetylanilín, pyridín alebo Ν,Ν-dimetylaminopyridín) ako katalyzátor, ktorý viaže uvoľnenú halogénvodíkovú kyselinu. Tieto reakcie sa výhodne vykonávajú v prostredí nereaktívneho rozpúšťadla ako je Ν,Ν-dimetylformamid alebo halogénovaný uhľovodík, ako je dichlórmetán. Ak je potrebný niektorý z uvedených terciámych amínov ako katalyzátor, potom sa môže použiť ako rozpúšťadlo. Pritom treba starostlivo sledovať, aby ho bol vhodný nadbytok. Reakčná teplota sa môže meniť medzi 0 °C a 40 °C, ale výhodne sa udržuje medzi 5 °C a 25 °C. Po 24 až 60 hodinách je reakcia ukončená. Priebeh reakcie sa môže sledovať použitím chromatografie v tenkej vrstve (TLC) a vhodných rozpúšťadlových systémoch. Keď je podľa TLC reakcia dokončená, vzniknutý produkt sa extrahuje organickým rozpúšťadlom a prečistí sa chromatografiou a/alebo sa rekryštalizuje z príslušného rozpúšťadlového systému. Ak je v nukleozidovom anológu viac ako jedna hydroxylová skupina, alebo sú tiež prítomné aminoskupiny, môže vznikať zmes acylovaných zlúčenín. Jednotlivé mono- alebo polyacylované zlúčeniny sa môžu deliť napríklad pomocou chromatografie.
Vynález je objasnený príkladmi, ktoré sú v ďalšom texte a ktoré nijako vynález neobmedzujú.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príklad 1 l-(5'-0-[cis-9-Octadecénoyl]-P-D-ribofuranozyl)-l,2,4-triazol-3-karboxamid
K roztoku l-P-D-ribofuranozyl)-l,2,4-triazol-3-karboxamidu (ribavirín) (0,95 g, 3,9.10’3 molu) v 10 ml bezvodého N,N- dimetylformamidu a 15 ml pyridínu sa pridali 2 ml zásobného roztoku cis-9-octadecenoylchloridu (1,34 g, 4,7.10-3 molu) v 6 ml dichlórmetánu a reakčná zmes sa miešala pod ochrannou atmosférou dusíka pri teplote miestnosti. Zvyšný objem zásobného roztoku sa pridal v 2 ml podieloch v približne 8 hodinových intervaloch. Po uplynutí spolu 60 hodinového reakčného času sa rozpúšťadlá odparili vo vysokom vákuu, produkt sa čistil na stĺpci silikagélu pomocou 15 %-ného roztoku metanolu v chloroforme ako eluačného systému. Homogénne podiely sa odparili, čo poskytlo 1,25 g (63 %) v nadpise uvedenej zlúčeniny vo forme bielej tuhej látky.
'H NMR (DMSO-dj,, 300 MHz) δ: 9,8 (1H, s, H-5), 7,85 a
7,65 (1+1H, s, NH2), 5,88 (1H, d, H-ľ), 5,65 (1H,D, OH6
-2'), 5,35 (IH, d, OH-3’), 5,32 (2H, m, CH=CH), 4,35 - 4,25 (3H, m, H-2', H-3', H-5'), 4,15 - 4,0 (2H, m, H-4', H-5'2), 2,25 (2H, t, CH2-COO), 1,95 (4H, m, CH2-C=), 1,45 (2H, m, CH2-C-COO), 1,25 (2OH, m, CH2), 0,85 (3H, t, CH3-CH2).
I3C NMR (DMSO-d& 75 MHz) δ: 172,59 (COO), 160,15 (CONH2), 157,40 (C-3), 145,27 (C-5), 129,46 (CH=CH), 91,28 (C-ľ), 81,51 (C-4’), 73,99 (C-2'), 70,26 (C-3'), 63,55 (C-5'), 33,07, 31,13, 28,94, 28,68, 28,54, 28,43, 28,33, 28,24,26,42, 24,17,21,94 (CH2), 13,78 (CH3-CH2).
Príklad 2 l-(5'-O-[trans-9-OctadecénoylJ-2,3-dideoxy-p-D-glycero-pent-2-enofúranozyl) tymín
K roztoku l-(2,3-dideoxy-p-D-glycero-pent-2-enofuranozyl) tymínu (d4T) (0,83 g, 3,7.10’3 molu) v 10 ml bezvodého Ν,Ν-dimetylformamidu a 10 ml pyridínu sa pridali 2 ml zásobného roztoku trans-9-octadecenoylchloridu (1,39 g, 4,9.10-3 molu) v 4 ml dichlórmetánu. Reakčná zmes sa miešala pod ochrannou atmosférou dusíka pri teplote miestnosti. Zvyšný zásobný roztok sa pridával v 1 ml dávkach v približne 8 hodinových intervaloch. Po spolu 60 hodinách reakčnej doby sa rozpúšťadlá odparili vo vysokom vákuu. Zvyšok sa rozpustil v chloroforme a premyl vodou. Vysušená (MgSO4) organická fáza sa skoncentrovala a surový produkt sa čistil na stĺpci silikagélu 7 %-ným roztokom metanolu v chloroforme ako eluačným systémom. Homogénne podiely sa odparili, čím sa získalo 1,26 g (70 %) v nadpise uvedenej zlúčeniny vo forme bielej tuhej látky.
'H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ: 11,35 (IH, s, NH), 7,25 (IH, s, H-6), 6,81 (IH, m, H-ľ), 6,38 (IH, m, H-3'), 6,0 (IH, m, H-2’), 5,35 (2H, m, CH=CH), 4,95 (IH, m, H-4'), 4,2 (2H, m, H-5'), 2,25 (2H, m, CH2-COO), 1,95 (4H, m, CH2-C=), 1,75 (3H, s, CH3), 1,45 (2H, m, CH2-C-COO), l, 25 (2OH, m, CH2), 0,85 (3H, t, CH3-CH2).
Príklad 3 5-O-(9'-trans-Octadecenoyl)- 2,3 - dideoxy- cytidín
K suspenzii 2,3-dideoxy-cytidínu (ddC) (1,2 g, 5,7.1 (f5 molu) v 40 ml bezvodého Ν,Ν-dimetylformamidu, obsahujúceho HCl(g) (6,3.103 molu), sa pridal 1 ml zásobného roztoku trans-9-octadecenoylchloridu (1,7 g, 6,0.10 3 molu) v 6 ml dichlórmetánu a reakčná zmes sa miešala pod ochrannou atmosférou dusíka pri teplote miestnosti. Zvyšný zásobný roztok sa pridával v dávkach po 1 ml v približne trojhodinových intervaloch. Po celkovej reakčnej dobe 60 hodin sa rozpúšťadlá odparili vo vysokom vákuu. Zvyšok sa rozpustil v chloroforme a premyl vodou. Vysušená (MgSO4) organická fáza sa skoncentrovala. Zvyšok sa rozpustil v heptáne. Prídavkom petroléteru (40 až 60 ml) vznikla biela tuhá látka (0,7 g), ktorá sa za chladu oddelila. Filtrát sa čistil na stĺpci silikagélu eluáciou s metanolom (0 až 25 %) v octane etylnatom. Homogénne podiely sa odparili, čím sa získalo ďalších 0,8 g v nadpise uvedenej zlúčeniny (spolu 1,5 g, 55 %).
Ή NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ: 7,63 (IH, d, H-6), 7,1 (2H, d, NH2), 5,95 (IH, m, H-ľ), 5,7 (IH, d, H-5), 5,35 (2H, m, CH=CH), 4,25 - 4,10 (3H, m, H-4' a H-5'), 2,3 (3H, m, H-2' a CH2-COO), 2,0 - 1,6 (7H, m, H-2' a CH2-C=), 1,45 (2H, m, CH2-C-COO), 1,25 (2OH, m, CH2), 0,85 (3H, t, CH-CH2).
13C NMR (DMSO-ds, 75 MHz) δ: 172,67(COO), 165,60 (CNH2 4), 155,04 (CO 2), 140,45 (CH 6), 130,00 (CH=CH), 93,62 (CH 5), 85,84 (C ľ), 77,84 (C 4'), 64,87 (C 5'), 33,38, 31,96, 31,30, 29,02, 28,96, 28,86, 28,74,
28,52, 28,46, 28,36, 24,40, 22,11 (CH2), 31,76, 25,47 (CH 2'a 3'), 13,90 (CH3).
Príklad 4 5'-0-(9'-trans-Octadecenoyl)-5-jód-2'-deoxy-uridín
K roztoku 5-jód-2'-deoxyuridínu (1,0 g, 2,8.10-3 molu) v 10 ml bezvodého Ν,Ν-dimetylformamidu a 15 ml pyridínu sa pridal 1 ml zásobného roztoku trans-9-octadecenoylchloridu (1,12 g, 3,95.10-3 molu) v 4 ml dichlórmetánu a reakčná zmes sa miešala pod ochrannou atmosférou dusíka pri teplote miestnosti. Zvyšný zásobný roztok sa pridával v 1 ml podieloch v približne štvorhodinových intervaloch. Po celkovej reakčnej dobe 50 hodín sa rozpúšťadlá odparili vo vysokom vákuu. Produkt sa čistil na stĺpci silikagélu s 10 %-ným roztokom metanolu v chloroforme ako eluačným systémom. Podiely obsahujúce produkt sa skoncentrovali a odparok sa rekryštalizoval z etanolu, čím sa získalo
1.43 g (82 %) v nadpise uvedenej zlúčeniny vo forme tuhej bielej látky.
*H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ: 11,71 (IH, s, NH), 7,95 (IH, s, H-6), 6,08 (IH, t, H-ľ), 5,4 (IH, d, OH-3'), 5,35 (2H, m, CH=CH), 4,2 (3H, m, H-3' a 5'), 3,95 (IH, m, H-4’), 2,35 (2H, t, CH2-COO), 2,15 (2,H, m, H-2), 1,95 (4H, m, CH2-C=), 1,50 (2H, m, CHrC-COO), 1,25 (2OH, m, CH2), 0,85 (3H, t, CH2-C).
,3C NMR (DMSO-d& 75 MHz) δ: 172,16 (COO), 159,90 (C=O 4), 149,50 (C=O 2), 143,89 (C-6), 129,51 (CH=CH),
84.43 (C-4'), 83,65 (C-ľ), 69,66 (C-3'), 69,21 (C-5), 63,06 (C-51), 38,85 (C-21), 33,01, 31,45, 30,79, 28,51, 28,34, 28,22, 28,01, 27,92, 27,85, 27,46, 23,93, 21,60 (CH2),
13.43 (CHj-C).
Príklad 5 5'-0-(9'-trans-Octadecenoyl)-2,3-dideoxy-inozín
Roztok kyseliny trans-9-oktadecénovej (0,33 g, 1,17.10-3 molu), O-( 1 H-benztriazol-1 -y 1)-N,N,N',N'-tetrametylurónium-tetrafluórborátu (TBTU), (0,52 g, 1,6.10-3 molu) a di-izopropyl-etyl-amínu (0,5 ml) v 6 ml bezvodého Ν,Ν-dimetylformamidu sa miešal pod ochrannou atmosférou dusíka pri teplote miestnosti. Pridal sa 2,3-dideoxy-inozín (0,19 g, 0,8.10-3 molu) a reakčná zmes sa miešala 60 hodín. Rozpúšťadlo sa odstránilo vo vysokom vákuu a zvyšok sa rozpustil v chloroforme a premyl vodou. Vysušená (MgSO4) organická fáza sa skoncentrovala a surový produkt sa čistií na stĺpci silikagélu elúciou 15 %-ným metanolom v chloroforme. Homogénne podiely sa odparili, čím sa získalo 0,25 g (62 %) v nadpise uvedenej zlúčeniny vo forme hnedkastej voskovitej tuhej látky.
'11NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ: 12,35 (IH, s, NH), 8,22 (IH, s, H-2), 8,05 (1H„ s, H-8), 6,25 (IH, dd, H-ľ), 5,32 (2H, m, CH=CH), 4,35 - 4,10 (3H, m, Η-4'a H-5'), 2,45 (2H, m, H-2'), 2,25 (2H, m, CH2-COO), 2,10 (2H, m, H-'), 1,95 (4H, m, CHrC=), 1,45 (2H, m, CH2-C-COO), 1,25 (2OH, m, CH2), 0,85 (3H, t, CH3-C).
13C NMR (DMSO-dfe 75 MHz) δ: 172,65 (COO), 156,57 (C-6), 147,68 (C-3), 145,62 (C-2), 138,07 (C-8), 129,98 (C=C), 124,38 (C-5), 84,33 (C-ľ), 78,54 (C-4'), 64,91 (C-5'), 33,25, 31,94, 31,36, 28,99, 28,93, 28,84, 28,71, 28,50, 28,39, 28,32, 24,34, 22,09 (CH2), 31,27, 26,00 (CH 2' a 3'), 13,88(CH3).
Príklad 6 (S)-9-(2-Hydroxy-3-0-[9'-trans-oktadecenoyI]propyl)-adenín
K roztoku (S)-9-(2,3-dihydroxypropyl)-adenínu (0,8 g,
3,8.10-3 molu) a Ν,Ν-dimetyl- amino-pyridínu (50 mg) v ml bezvodého Ν,Ν-dimetylformamidu sa pridal dicyk7 lohexylkarbodiimid (0,83 g, 4.0,10-1 molu) a reakčná zmes sa miešala pod ochrannou atmosférou dusíka pri teplote miestnosti počas 40 hodín. Rozpúšťadlo sa odparilo vo vysokom vákuu a zvyšok sa opakovane čistil chromatograficky na stĺpci silikagélu s 5 až 15 %-ným roztokom metanolu v chloroforme ako eluačným činidlom. Jedna súprava homogénnych podielov sa skoncentrovala, čím sa získalo 0,7 g (38 %) v nadpise uvedenej zlúčeniny vo forme bielej tuhej látky.
'H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ: 8,12 (1H, s, H-8), 8,05 (1H, s, H-2), 7,20 (2H, br s, NH2), 5,48 (1H, d, OH 2'), 5,35 (2H, m, CH=CH), 4,3 (1H, m, H-ľ), 4,15 (3H, m, H-3' a Hľ), 3,95 (1H, m, H-2'), 2,25 (3H, t, CH2-COO), 1,95 (4H, m, CH2-C=), 1,45 (2H, m, CH2-C-COO),1,25 (2OH, m, CH2), 0,85 (3H, t, CH3-C).
’3C NMR (DMSO-dfo 75 MHz) δ: 172,69 (COO), 155,94 (C-6), 152,30 (C-2), 149,65 (C-4), 141,48 (C-8), 130,02 (CH=CH), 118,57 (C-5), 66,52 (C-2'), 65,44 (C-3 ), 46,10 (C-ľ), 33,48, 31,98, 31,31, 29,02, 28,87, 28,75, 28,60, 28,52, 28,40,24,37,22,12, (CH2), 13,93 (CH3).
Z ďalšej súpravy podielov sa získalo 0,35 g (20 %) izomérneho produktu (S)-9-(3-hydroxy-2-O-[9'-trans-oktadecenoyl]-propyl)-adenínu.
‘H NMR (DMSO-ds, 300 MHz) δ: 8,12 (1H,S, H-8), 8,05 (1H, s, H-2), 7,20 (2H, br s, NH2), 5,35 (2H, m, CH=CH), 5,12 (1H, t, OH 3'), 4,35 (1H, m, H-2'), 4,3 (1H, m, H-ľ), 3,5 (2H, m, H-3'), 2,15 (2H, t, CH2-COO), 1,95 (4H, m, CH,-C=), 1,45 (2H, m, CH2-C-COO), 1,25 (2OH, m, CH2), 0,85 (3H, t, CH3).
I3C NMR (DMSO-d6, 75 MHz) δ: 172,17 (COO), 155,96 (C-6), 152,41 (C-2), 149,78 (C-4), 141,11 (C-8), 130,02 (CH=CH), 118,52 (C-5), 72,26 (C-21), 60,16 (C-31), 43,21(C-ľ), 33,49, 31,99, 31,32, 29,02, 28,88, 28,75, 28,53,28,35, 24,21, 22,13 (CH2), 13,93 (CH3).
Príklad 7
5'-0-(9-trans-0ctadecenoyl)-5-etynyl-1 -β-D-ribofuranozylimidazol-4-karboxamid
K roztoku 5-etynyl-l-P-D-ribofuranozylimidazol-4-karboxamidu (EICAR) (0,10 g, 0,37.10-3 molu) v 5 ml bezvodého Ν,Ν-dimetylformamidu a 5 ml pyridínu sa pridal 1 ml zásobného roztoku trans-9-oktadecenoylchloridu (0,13 g, 0,45.10-3 molu) v 3 ml dichlórmetánu a reakčná zmes sa miešala pod ochrannou atmosférou dusíka pri teplote miestnosti. Zvyšný zásobný roztok sa pridával v 1 ml dávkach v približne 3 hodinových intervaloch. Po celkovej reakčnej dobe 50 hodín sa rozpúšťadlá odparili vo vysokom vákuu a produkt sa čistil na stĺpci silikagélu s 15 %-ným roztokom metanolu v chloroforme ako eluačným systémom. Homogénne podiely sa odparili, čím sa získalo 30 mg (15 %) v nadpise uvedenej zlúčeniny vo forme bielej tuhej látky.
'H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ: 8,05 (1H, s, H-2), 7,35 a 7,25 (2H, s+s, NH2), 5,65 (1H, d, H-ľ), 5,6 (1H, br d, OH-2'), 5,35 (3H, m, CH=CH a OH-3'), 4,91 (1H, s, C=CH), 4,3 (1H, m, H-2'), 4,2 (2H, m, H-5'), 4,05 (2H, m, H-3' a H-4'), 2,30 (2H, t, CH2-COO), 1,95 (4H, m, CII2-C=), 1,45 (2H, m, CH2-C-COO), 1,25 (2OH, m, CH2), 0,85 (3H, t, CH,).
I3C NMR (DMSO-d6, 75 MHz) 5:172,76 (COO), 162,57 (CONH2), 139,80 (C-5), 135,82 (C-2), 130,08 (CH=CH), 115,51 (C-4), 91,39 (-C=), 88,75 (C-ľ), 81,78 (C-41), 73,91 (C-2'), 71,46 (=CH). 70,09 (C-3'), 63,57 (C-5'), 33,66, 31,95, 31,29, 29,00, 28,84, 28,72, 28,55, 28,50, 28,42, 28,36, 24,49, 22,12 (CH2), 13,97 (CH3).
Postupom uvedeným v príkladoch 1 až 7 môžu sa pripraviť ďalšie zlúčeniny so vzorcom (I) vychádzajúc z východiskových látok, uvedených v tabuľke 1:
Tabuľka 1 [Pr. = Príklad č.; R(I) = reaktant 1; R(II) = reaktant 2; P(III) = produkt (3)]
Pr.8. R(I): R(II): P(11I) : | 2-3-D-ribofuranozyl- selenazol- 4-karboxamid Kyselina olejová 2-(5’-O-oleyl-β-D-ribofuranozyI)- selenazol4-karboxamid |
Pr.9. R(I): R(II) : P(III): | 4- hydroxy-3-P-D-ribofuranozyl-pyrazol- 5- karboxamid Kyselina olejová 4-hydroxy-3-(5’-O- oleyl-β-D~ribofuranozy1)pyrazol-5-karboxamid |
Pr.10.R(I): R(ID; P(III): | 2’-deoxy-koformycín Kyselina elaidová 5’-O-elaidyl-2'-deoxy-koformycín |
Pr.ll.R(I): R(II); P(III): | 2’-deoxy-2'- fluór-5-jód-1-β-D-arabinofuranozy1- cytozín Kyselina elaidová 5’-O-elaidyl-2'-deoxy-2’-fluór-5-jód-l-3-Darabinofuranozyl- cytozin |
Pr.12.R(I): R(II): P(III) : | (E)-5-(2-brómvinyl)-2’-deoxy-uridín cis-11-eikosenová kyselina 5’-O-(cis-11-eikosenoyl)-(E)-5-(2-brómvinyl) -2’-deoxy-uridín |
Pr.13.R(I): R< 11) : P( 111) : | 1-β-D-arabinofuranozyl*(E)-5-(2-brómvinyl)uracil Kyselina olejová 5’-O-(oleoyl)-l-p-D-arabinofuranozyl-(E)-5(2-brómvinyl)-uracil |
Pr.l4.R(I): R( 11) : P(III): | 9-(4-hydroxymexyl-2-cyklopentenyl)-guanín Kyselina olejová 9-(4-oleoylmetyl-2-cyklopentenyl)-guanín |
Pr.15.R(I): R(ll): P(III): | 2’ - deoxy-2 ' - f luór-1- β-Ď-arabínof uranozy 11,2,4-xriazol-3-karboxamid trans- U-eikoscnová kyselina 2’-deoxy-2'-fluór-5’-O-(t runs-11-eikosenoyl)-Ι-β-D-arabinofuranozyl-1,2,4-triazol3-karboxamid. |
Poznamenáva sa, že všetkými možnými permutáciami reaktantov sa môže získať viac produktov (3), teda reakciou zlúčenín označovaných ako reaktant (1) s reaktantom (2); napríklad 5'-O-oleyl-2'-deoxy-kofbrmycín, 5'-O-(cis-ll-eikosenoy)-2'-deoxy-koformycín a 5'-O-(trans-1 ľ’-eikosenoyl)-2'-deoxykoformycín.
Claims (8)
1. Monoesterová zlúčenina vzorca (I):
Nu - O - Fa (1), v ktorom O je kyslík, Nu je nukleozidový analóg, Fa je acylová skupina mononenasýtenej C18 alebo C20 w-9 mastnej kyseliny, ktorá je esterifikovaná hydroxylovou skupinou v 5'-polohe štruktúrneho zoskupenia cukru nukleozidového analógu, alebo koncovou hydroxylovou skupinou necyklickej skupiny nukleozidového analógu, v ktorom Nu znamená skupinu vzorca (II)
B - S (II), kde S jc derivát monosacharidu vybraný z
Ι-β-D-ribofuranózy, Ι-β-D-arabinofuranózy,
2-deoxy-l^-D-ribofuranózy, 2,3-dideoxy-l-P-D-ribofuranózy, 2,3-didehydro-2,3-di-deoxy-1 -β-D-riboforanózy, 2-deoxy-2-fluór-1-β-D-arabinoíuranózy, 2,3-di-deoxy-3-azido-l^-ribofuranózy alebo 4-hydroxy-metyl-2-cyklopentén- 1-yl, alebo vybrané zo skupiny 2-hydroxy-etoxy-metyl, 4-hydroxy-3-(hydroxy-metyl )-buty 1, 2-hydroxy-1 -(hydroxy mety l)-etoxy-metyl, 2,3-di-hydroxy-propoxy alebo 2,3-di-hydroxy-propyl); a B je heterocyklický kruhový systém, vybraný z:
SK 281231 B(>
uj kde X = O, S, NH a R' = NH2, CH,, CH,0 a A = NH, S,
3. Zlúčenina podľa nároku 1 alebo 2, kde Fa je kyselina olejová, kyselina elaidová alebo eikosenová kyselina, cis alebo trans.
4. Zlúčenina podľa nároku 1, kde B - S je ribavirín a Fa je kyselina olejová.
5. Zlúčenina podľa nároku 1, kde B - S je ribavirín a Fa kyselina elaidová.
6. Zlúčenina podľa nároku 1, kde B - S je ribavirín a Fa je kyselina eikosenová, cis alebo trans.
7. Farmaceutická kompozícia na liečbu vírusových nákaz, zahrnujúca zlúčeninu podľa ktoréhokoľvek z predchádzajúcich nárokov ako aj farmaceutický prijateľný nosič alebo prísadu.
8. Použitie zlúčeniny so vzorcom (I) na prípravu farmaceutickej kompozície na liečbu vírusových nákaz.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
GB939307043A GB9307043D0 (en) | 1993-04-05 | 1993-04-05 | Chemical compounds |
PCT/NO1994/000071 WO1994022887A1 (en) | 1993-04-05 | 1994-04-05 | New antiviral compounds |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
SK123395A3 SK123395A3 (en) | 1996-04-03 |
SK281231B6 true SK281231B6 (sk) | 2001-01-18 |
Family
ID=10733340
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
SK1233-95A SK281231B6 (sk) | 1993-04-05 | 1994-04-05 | Monoesterová zlúčenina, farmaceutická kompozícia s jej obsahom a jej použitie |
Country Status (21)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US6153594A (sk) |
EP (1) | EP0693077B1 (sk) |
JP (1) | JP3049258B2 (sk) |
KR (1) | KR100309194B1 (sk) |
AT (1) | ATE171457T1 (sk) |
AU (1) | AU685104B2 (sk) |
CA (1) | CA2158853C (sk) |
CZ (1) | CZ287755B6 (sk) |
DE (1) | DE69413529T2 (sk) |
DK (1) | DK0693077T3 (sk) |
ES (1) | ES2124883T3 (sk) |
FI (1) | FI111370B (sk) |
GB (1) | GB9307043D0 (sk) |
HK (1) | HK1003437A1 (sk) |
HU (1) | HU228064B1 (sk) |
NZ (1) | NZ263888A (sk) |
PL (1) | PL177263B1 (sk) |
RU (1) | RU2139884C1 (sk) |
SK (1) | SK281231B6 (sk) |
UA (1) | UA41361C2 (sk) |
WO (1) | WO1994022887A1 (sk) |
Families Citing this family (35)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB9515279D0 (en) * | 1995-07-25 | 1995-09-20 | Norsk Hydro As | Improved therapeutic agents |
US6703394B2 (en) | 1996-02-16 | 2004-03-09 | Medivir Ab | Acyclic nucleoside derivatives |
US5869493A (en) | 1996-02-16 | 1999-02-09 | Medivir Ab | Acyclic nucleoside derivatives |
NZ336676A (en) * | 1997-01-24 | 2000-01-28 | Norsk Hydro As | Gemcitabine esters or amides useful as anti-cancer and anti-viral agents |
US5891881A (en) * | 1997-11-21 | 1999-04-06 | Clarion Pharmaceuticals Inc. | Aminoheterocycle-substituted glycerols |
EP1042341A1 (en) * | 1997-11-25 | 2000-10-11 | Protarga Inc. | Nucleoside analog compositions and uses thereof |
ES2284260T3 (es) | 1998-07-09 | 2007-11-01 | Sankyo Company Limited | Nuevos compuestos antimicrobianos. |
US6403564B1 (en) | 1998-10-16 | 2002-06-11 | Schering Corporation | Ribavirin-interferon alfa combination therapy for eradicating detectable HCV-RNA in patients having chronic hepatitis C infection |
US6277830B1 (en) | 1998-10-16 | 2001-08-21 | Schering Corporation | 5′-amino acid esters of ribavirin and the use of same to treat hepatitis C with interferon |
CA2346447C (en) * | 1998-10-16 | 2006-01-31 | Schering Corporation | Ribavirin-interferon alfa combination therapy for eradicating detectable hcv-rna in patients having chronic hepatitis c infection |
TWI245047B (en) | 1999-08-20 | 2005-12-11 | Sankyo Co | Novel A-500359 derivatives |
US7638496B2 (en) | 2000-02-15 | 2009-12-29 | Valeant Pharmaceuticals North America | Nucleoside analogs with carboxamidine modified monocyclic base |
EP1282632A1 (en) * | 2000-04-20 | 2003-02-12 | Schering Corporation | Ribavirin-interferon alfa combination therapy for eradicating detectable hcv-rna in patients having chronic hepatitis c infection |
MY164523A (en) | 2000-05-23 | 2017-12-29 | Univ Degli Studi Cagliari | Methods and compositions for treating hepatitis c virus |
NZ547204A (en) * | 2000-05-26 | 2008-01-31 | Idenix Cayman Ltd | Methods and compositions for treating flaviviruses and pestiviruses |
WO2003062388A2 (en) * | 2002-01-16 | 2003-07-31 | The Regents Of The University Of California | Inhibition of rna function |
NZ537662A (en) | 2002-06-28 | 2007-10-26 | Idenix Cayman Ltd | 2'-C-methyl-3'-O-L-valine ester ribofuranosyl cytidine for treatment of flaviviridae infections |
JP2005533824A (ja) | 2002-06-28 | 2005-11-10 | イデニクス(ケイマン)リミテツド | フラビウイルス科感染の治療のための2’−c−メチル−3’−o−l−バリンエステルリボフラノシルシチジン |
US7608600B2 (en) | 2002-06-28 | 2009-10-27 | Idenix Pharmaceuticals, Inc. | Modified 2′ and 3′-nucleoside prodrugs for treating Flaviviridae infections |
US20040077607A1 (en) * | 2002-10-21 | 2004-04-22 | Uckun Fatih M. | Aryl phosphate derivatives of d4T with potent anti-viral activity against hemorrhagic fever viruses |
CA2503890A1 (en) * | 2002-11-01 | 2004-05-13 | Evogenix Pty Ltd | Mutagenesis methods using ribavirin and/or rna replicases |
WO2004046331A2 (en) | 2002-11-15 | 2004-06-03 | Idenix (Cayman) Limited | 2’-branched nucleosides and flaviviridae mutation |
TWI332507B (en) | 2002-11-19 | 2010-11-01 | Hoffmann La Roche | Antiviral nucleoside derivatives |
WO2004052899A2 (en) | 2002-12-12 | 2004-06-24 | Idenix (Cayman) Limited | Process for the production of 2'-branched nucleosides |
WO2004084453A2 (en) * | 2003-03-20 | 2004-09-30 | Microbiologica Quimica E Farmaceutica Ltd. | METHODS OF MANUFACTURE OF 2'-DEOXY-β-L-NUCLEOSIDES |
JP2007509994A (ja) * | 2003-11-03 | 2007-04-19 | コグニス・アイピー・マネージメント・ゲゼルシャフト・ミット・ベシュレンクテル・ハフツング | アシルリボヌクレオシドおよびアシルデオキシリボヌクレオシド |
FR2874016B1 (fr) | 2004-06-30 | 2006-11-24 | Centre Nat Rech Scient Cnrse | Nanoparticules de derives de la gemcitabine |
US8114847B2 (en) | 2005-03-16 | 2012-02-14 | Case Western Reserve University | Selective inhibitors of translesion DNA replication |
US9029345B2 (en) * | 2005-03-16 | 2015-05-12 | Case Western Reserve University | Selective inhibitors of translesion DNA replication |
NO324263B1 (no) * | 2005-12-08 | 2007-09-17 | Clavis Pharma Asa | Kjemiske forbindelser, anvendelse derav ved behandling av kreft, samt farmasoytiske preparater som omfatter slike forbindelser |
US7781576B2 (en) | 2005-12-23 | 2010-08-24 | Idenix Pharmaceuticals, Inc. | Process for preparing a synthetic intermediate for preparation of branched nucleosides |
US8497292B2 (en) * | 2005-12-28 | 2013-07-30 | Translational Therapeutics, Inc. | Translational dysfunction based therapeutics |
EP2205073A4 (en) * | 2007-09-26 | 2013-03-06 | Sinai School Medicine | AZACYTIDINE ANALOGS AND USES THEREOF |
WO2013033705A2 (en) | 2011-09-01 | 2013-03-07 | Case Western Reserve University | Non-natural nucleosides as theranostic agents |
US9821173B2 (en) | 2013-02-08 | 2017-11-21 | Case Western Reserve University | Anti-cancer agents and methods of use |
Family Cites Families (17)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3920630A (en) * | 1970-09-24 | 1975-11-18 | Upjohn Co | 2,2{40 -Anhydro-ara-cytidine compounds and process of preparation |
GB1325797A (en) * | 1970-09-24 | 1973-08-08 | Upjohn Co | Medicines comprising cytidine derivatives |
US3984396A (en) * | 1971-06-01 | 1976-10-05 | Icn Pharmaceuticals, Inc. | 1-(β,-D-ribofuranosyl)-1,2,4-triazole acid esters |
US3998807A (en) * | 1972-03-03 | 1976-12-21 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Arabinofuranosyl cytosines and methods of making |
GB1482736A (en) * | 1974-03-18 | 1977-08-10 | Icn Pharmaceuticals | 1-(beta-d-ribofuranosyl)-1,2,4-triazole acid derivatives |
US3960836A (en) * | 1974-07-22 | 1976-06-01 | Eli Lilly And Company | Acylated derivatives of pyrazofurin and process for their preparation |
JPS5159880A (en) * | 1974-11-22 | 1976-05-25 | Asahi Chemical Ind | N44 ashirunukureoshidojikarubonsanesuteruno seiho |
DE3100478A1 (de) * | 1981-01-09 | 1982-08-12 | Dr. Thilo & Co GmbH, 8021 Sauerlach | 5'ester von pyrimidinnucleosiden mit antiviraler wirksamkeit, verfahren zur herstellung und daraus hergestellte arzneimittel |
US4531001A (en) * | 1982-03-23 | 1985-07-23 | Brigham Young University | 2-β-D-ribofuranosylselenazole-4-carboxamide compounds |
US4684631A (en) * | 1984-10-09 | 1987-08-04 | Toyama Chemical Co., Ltd. | Novel 5-fluoro-2-deoxyuridine derivatives and salts thereof, process for producing the same, and antitumor agents containing the same |
JPH0655755B2 (ja) * | 1985-01-23 | 1994-07-27 | 富山化学工業株式会社 | 新規な5−フルオロ−2′−デオキシウリジン−3′−ホスフエ−ト誘導体およびその塩 |
US5223263A (en) * | 1988-07-07 | 1993-06-29 | Vical, Inc. | Liponucleotide-containing liposomes |
JPS6483092A (en) * | 1987-09-24 | 1989-03-28 | Arakawa Chotaro & Co | Novel n6,n6-dimethyladenosine derivative having carcinostatic activity, its production and carcinostatic agent containing said derivative as active component |
JPH0278696A (ja) * | 1988-09-13 | 1990-03-19 | Shoichiro Ozaki | 5−フルオロウラシル誘導体 |
IE980216A1 (en) * | 1989-04-17 | 2000-02-23 | Scotia Holdings Plc | Anti-virals |
GB2260319B (en) * | 1991-10-07 | 1995-12-06 | Norsk Hydro As | Acyl derivatives of nucleosides and nucleoside analogues having anti-viral activity |
US5405837A (en) * | 1993-05-18 | 1995-04-11 | Indiana University Foundation | Method for the treatment of neoplastic disease utilizing tiazofurin and ribavirin |
-
1993
- 1993-04-05 GB GB939307043A patent/GB9307043D0/en active Pending
-
1994
- 1994-04-05 ES ES94912709T patent/ES2124883T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1994-04-05 WO PCT/NO1994/000071 patent/WO1994022887A1/en active IP Right Grant
- 1994-04-05 AT AT94912709T patent/ATE171457T1/de active
- 1994-04-05 CZ CZ19952593A patent/CZ287755B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1994-04-05 EP EP94912709A patent/EP0693077B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1994-04-05 RU RU95119386A patent/RU2139884C1/ru active
- 1994-04-05 KR KR1019950704292A patent/KR100309194B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1994-04-05 US US08/532,754 patent/US6153594A/en not_active Expired - Lifetime
- 1994-04-05 DK DK94912709T patent/DK0693077T3/da active
- 1994-04-05 AU AU65141/94A patent/AU685104B2/en not_active Expired
- 1994-04-05 PL PL94310970A patent/PL177263B1/pl unknown
- 1994-04-05 DE DE69413529T patent/DE69413529T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1994-04-05 HU HU9502896A patent/HU228064B1/hu unknown
- 1994-04-05 CA CA002158853A patent/CA2158853C/en not_active Expired - Lifetime
- 1994-04-05 SK SK1233-95A patent/SK281231B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1994-04-05 JP JP6521952A patent/JP3049258B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1994-04-05 NZ NZ263888A patent/NZ263888A/en not_active IP Right Cessation
- 1994-04-05 UA UA95104367A patent/UA41361C2/uk unknown
-
1995
- 1995-10-04 FI FI954727A patent/FI111370B/fi not_active IP Right Cessation
-
1998
- 1998-03-24 HK HK98102521A patent/HK1003437A1/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
NZ263888A (en) | 1998-05-27 |
CZ259395A3 (en) | 1996-06-12 |
FI954727A0 (fi) | 1995-10-04 |
ATE171457T1 (de) | 1998-10-15 |
HK1003437A1 (en) | 1998-10-30 |
EP0693077A1 (en) | 1996-01-24 |
CA2158853C (en) | 1999-07-27 |
GB9307043D0 (en) | 1993-05-26 |
AU6514194A (en) | 1994-10-24 |
AU685104B2 (en) | 1998-01-15 |
RU2139884C1 (ru) | 1999-10-20 |
PL310970A1 (en) | 1996-01-22 |
DE69413529T2 (de) | 1999-04-29 |
WO1994022887A1 (en) | 1994-10-13 |
HUT73659A (en) | 1996-09-30 |
US6153594A (en) | 2000-11-28 |
EP0693077B1 (en) | 1998-09-23 |
KR100309194B1 (ko) | 2002-06-20 |
DK0693077T3 (da) | 1999-06-14 |
JP3049258B2 (ja) | 2000-06-05 |
UA41361C2 (uk) | 2001-09-17 |
FI111370B (fi) | 2003-07-15 |
HU228064B1 (en) | 2012-09-28 |
ES2124883T3 (es) | 1999-02-16 |
CA2158853A1 (en) | 1994-10-13 |
CZ287755B6 (en) | 2001-01-17 |
JPH08508477A (ja) | 1996-09-10 |
PL177263B1 (pl) | 1999-10-29 |
SK123395A3 (en) | 1996-04-03 |
HU9502896D0 (en) | 1995-11-28 |
DE69413529D1 (de) | 1998-10-29 |
FI954727A (fi) | 1995-10-04 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
SK281231B6 (sk) | Monoesterová zlúčenina, farmaceutická kompozícia s jej obsahom a jej použitie | |
KR100279953B1 (ko) | 항-b형 간염 바이러스제 및 항-사람 면역결핍 바이러스제로서의 l-2',3'-디데옥시 누클레오시드 유사체 | |
US20100035836A1 (en) | Bicyclic nucleosides and nucleotides as therapeutic agents | |
KR100272732B1 (ko) | 항바이러스성을 나타내는 누클레오시드 및 누클레오시드 유사체의 아실 유도체 및 이 화합물을 함유하는 약학 조성물 | |
JP2008532950A (ja) | 治療薬としての二環式ヌクレオシドおよび二環式ヌクレオチド | |
JPH0656877A (ja) | 抗ウイルス活性および抗ガン活性を有する2’−デオキシ−2’,2’−ジフルオロ(2,6,8−置換)−プリンヌクレオシド類およびその中間体 | |
AU672369C (en) | Chemical compounds | |
IE930047A1 (en) | Chemical compounds |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MK4A | Patent expired |
Expiry date: 20140405 |