FI111370B - Menetelmä virusvastaisten monoesteriyhdisteiden valmistamiseksi - Google Patents
Menetelmä virusvastaisten monoesteriyhdisteiden valmistamiseksi Download PDFInfo
- Publication number
- FI111370B FI111370B FI954727A FI954727A FI111370B FI 111370 B FI111370 B FI 111370B FI 954727 A FI954727 A FI 954727A FI 954727 A FI954727 A FI 954727A FI 111370 B FI111370 B FI 111370B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- formula
- compound
- ribofuranose
- acid
- hydroxymethyl
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
- C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
- C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
- C07H19/06—Pyrimidine radicals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
- C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
- C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
- C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
- C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
- C07H19/052—Imidazole radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
- C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
- C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
- C07H19/056—Triazole or tetrazole radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
- C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
- C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
- C07H19/16—Purine radicals
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Virology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Crystals, And After-Treatments Of Crystals (AREA)
Description
111370
Menetelmä virusvastaisten monoesteriyhdisteiden valmistamiseksi
Esillä oleva keksintö koskee menetelmää uusien 5 viruksen-vastaisten mono-esteriyhdisteiden valmistamiseksi, joiden kaava on
Nu-O-Fa (I) 10 jossa 0 on happi, Nu on nukleosidianalogi, Fa on monotyy-dyttymättömän Cis- tai C2o-o)-9-rasvahapon asyyliryhmä, joka rasvahappo on esteröity hydroksyyliryhmällä, joka on nuk-leosidianalogin sokeriosan 5'-asemassa, tai terminaalihyd-roksyyliryhmällä, joka on nukleosidianalogin ei-syklisessä 15 ryhmässä ja jossa Nu on kaavan II mukainen: B-S (II) jossa S on joko monosakkaridijohdos, joka on valittu seu-20 raavista: Ι-β-D-ribofuranoosi, Ι-β-D-arabinofuranoosi, 2-deoksi-l-B-D-ribofuranoosi, 2,3-dideoksi-l-ft-D-ribofura-noosi, 2,3-didehydro-2,3-dideoksi-l-B-D-ribofuranoosi, 2-deoksi-2-fluori-l-B-D-arabinofuranoosi, 2,3-dideoksi-3-at-sido-l-B-D-ribofuranoosi tai 4-hydroksimetyyli-2-syklo-25 penten-l-yyli, tai se on valittu ryhmästä, joka koostuu seuraavista: 2-hydroksietoksimetyyli, 4-hydroksi-3-(hyd- roksimetyyli)butyyli, 2-hydroksi-l-(hydroksimetyyli)etok-simetyyli, 2,3-dihydroksipropoksi tai 2,3-dihydroksipro-pyyli; ja B on heterosyklinen rengas järjestelmä, joka on 30 valittu seuraavista kaavoista: 111370 2 (i)
* / X
.
"V ‘''χν/'” Αχ^^Ν
i I
jossa X = O, S, NH ja Rx = NH2, CH3, CH30 ja A = NH, S, Se, 10 CH2, 0, tax (ii) //° / H2N"\ H2N-\ is Vt Vn υ-ΛΑ γ-C^
Ύ N
o
20 // X
H,N-\_ h2n-^ JT\ /r" 25 I j jossa X = NH, S, 0 ja Y = H, OH, F, Cl, Br, I, NH2, CH2CN, C=CH, tai (iii)
30 H OH
HN\ I ^ ^ 35 N j 111370 3 tai (iv) a o 13 1Ϊ
O^^Nt CT^KT
I i 10 jossa R4 = H, NH2/ NHOH, NHCOCH3, NHCH3, NHNH2 ja R5 = H, F, Cl, Br, I, CH3, CF3 ja R6 = CH3, F, I, C=CHBr, CH2OH, CH2NH2, C=CCH3, tai (v)
' M
20 jossa R2 = OH, SH, H, Cl ja R3 = H, OH, Cl, SH, NH2; edellyttäen, että kun S on Ι-β-D-arabinofuranoosi, 2,3-dide-oksi-3-atsido-l-ft-D-ribofuranoosi, 2-hydroksietoksimetyyli, 4-hydroksi-3-(hydroksimetyyli)butyyli, 2-hydroksi-l-(hydr-25 oksimetyyli)etoksimetyyli tai 2,3-dihydroksipropoksi, niin B ei voi olla: (a) (b) o o A JA* xj aj
35 I I
111370 4 (c) tai (d)
OH
5 N^hr'''"\ ^
L I? J
Η,Ν < ( | 10 ja edellyttäen, että kaavan (I) mukainen yhdiste ei ole. 5'-oktadekenoyyli-5-fluoriuridiini.
Keksinnön mukaisesti valmistettuja yhdisteitä käytetään viruslääke- ja eläinlääkekoostumuksissa, jotka käsittävät kaavan I mukaisen yhdisteen yksistään tai yhdis-15 telmänä farmaseuttisesti hyväksyttävän kantaja-aineen kanssa. Tässä kuvataan edelleen menetelmä ihmis- tai eläin-potilaan hoitamiseksi, joka kärsii virusinfektiosta, sekä infektiokuormituksen vähentämiseksi antamalla kaavan I mukaista yhdistettä.
20 Vastaavalla tavalla joitakin kaavan I mukaisia yh disteitä voidaan käyttää antibioottina tai hoidettaessa syöpäsairautta.
Tekninen tausta
Suuri määrä vakavia sairauksia, kuten AIDS, hepa-25 tiitti B, herpes ja gynekologinen syöpä, joka on lopputulos papilloomasyylistä, ovat virusinfektioiden aiheuttamia.
Virukset ovat pieniä infektoivia aineita, jotka eivät pysty itsenäisesti lisääntymään ja ovat siten riippuvaisia isäntäsolusta lisääntymisen suhteen. Viruksen 30 geneettinen materiaali on joko RNA:ta tai DNArta.
Infektoidessaan organismia virus kiinnittyy erityiseen isäntäsoluun. Virus tunkeutuu solulimakalvon läpi kiinnittymisen jälkeen, ja viruksen genomi vapautuu virus-partikkelista. Virusgenomi kulkeutuu yleensä solun tumaan, 35 jossa uusia virusgenomeja replikoituu. Uutta virusproteii- 111370 5 nia syntetisoituu solulimassa, ja uusia partikkeleita muodostuu joko lähellä solulima- tai tumakalvoa.
Joillakin viruksilla on genomimateriaalia, joka on suoraan (DNA-virus) tai epäsuorasti (RNA:n käänteistran-5 skriptio, retrovirus) liittynyt isäntäsolun genomeihin.
Kiertävät vasta-aineet neutraloivat solun ulkopuolella olevat virukset, ja solun puolustusjärjestelmä voi hyökätä ja poistaa infektoituneita soluja. Infektoituneissa soluissa olevat virukset pakenevat puolustusvalvontaa, 10 mikäli virusantigeenejä ei ole tarjolla solujen pinnalla.
Puolustusjärjestelmän hyökkäys infektoituihin elimiin on apuna sairaukselle mekanismilla, jota yleisesti kutsutaan viruksen aiheuttamaksi immuno-patologiaksi.
Mekanismit, jotka ovat joidenkin tärkeimpien virus-15 sairauksien taustalla, ovat erilaisia.
HIV-infektiosta kärsivän potilaan T-auttajasolut ovat hyökkäyksen kohteena ja ne tuhoutuvat. Tämä johtaa immuunipuutostilaan, josta syystä potilas on erittäin altis jopa sellaisille infektioille, joista puolustusjärjestelmä 20 normaalisti selviää ilman, että potilaalle koituu lainkaan haitallisia vaikutuksia.
Hepatiitti B -virus hyökkää maksasoluihin, ja potilaasta voi tulla hyvin sairas, kun puolustusjärjestelmä yrittää vapauttaa elimistön näistä infektoiduista soluista. 25 Mikäli puolustusjärjestelmä ei pysty voittamaan infektiota varhaisessa vaiheessa, tuloksena voi olla krooninen maksatulehdus. Potilas kärsii tällöin infektiosta koko elämänsä ajan. Ryhmälle ihmisiä krooninen maksatulehdus voi kehittyä maksakirroosiksi tai -syöväksi.
: 30 Herpes simplex -infektioissa virus menee aluksi si sään epidermisoluihin. Herpes simplex -virus vaeltaa aina hermokeskukseen asti, jossa se on piilevänä tullakseen esiin aika ajoin. Vaikkei herpesinfektio olekaan henkeä uhkaava useimmissakaan tapauksissa, se on kivulias, ja po-35 tilaalla on infektio aina, kun virus puhkeaa esiin.
111370 6
Papilloomaviruksessa, jota on varsinkin naisen ge-nitaalikanavassa, virusgenomi sijaitsee epiteelisolujen tumassa, eikä sitä ole yhdentyneenä solun kromosomeissa. Tämä on pysyvä tila, ja joidenkin kasvainta edistävien 5 kantojen kohdalla ilmenee lopulta yhdentymistä, mikä johtaa pahanlaatuisen kasvaimen kehittymiseen. Virusgenomilla on tässä tapauksessa ratkaiseva aloitusvaikutus syöpään johtavassa prosessissa.
Mikäli puolustusjärjestelmä pystyy poistamaan vi-10 ruksen elimistöstä varhaisessa vaiheessa, tämä johtaa elinikäiseen immuniteettiin. Toisaalta, mikäli virus on liian aggressiivinen ja välttyy puolustusjärjestelmältä, immuniteettia ei saavuteta ja tuloksena on jatkuva infektiotila.
Erilaisten mekanismien tuloksena hoidollinen stra-15 tegia olisi erilainen näille tiloille.
HIV/AIDS:n hoidossa lopullisena päämääränä voisi olla potilaan vapauttaminen infektoivasta viruksesta. Tämä päämäärä tuntuu olevan vielä kaukana tässä vaiheessa. Voidaan kuitenkin saavuttaa paljon parantamalla potilaan 20 yleistilaa. Viruskuormituksen vähentäminen lisäisi oireettoman ajanjakson pituutta ja vähentäisi infektion määrää, mikä on erittäin tärkeää epidemiologisen tilanteen suhteen. Kaikilla tällä hetkellä käytettävillä virusvastaisilla aineilla on toksisia sivuvaikutuksia, joiden vuoksi tällä 25 hetkellä riittävän aggressiiviset hoidot ovat mahdottomia.
Oletetaan, että maailmassa on 250 - 300 miljoonaa hepatiitti B:n kantajaa. Tiedetään, että monet näistä tulevat kehittymään hepatoomiksi tai maksan vajaatoiminnoiksi infektioiden vuoksi. Kantajatilan hoidossa on saatu 30 lupaavia tuloksia viime vuosina, indusoitaessa immuunivaste interferonilla. Hoidot, joilla vähennetään viruskuor-mistusta, ovat tärkeitä tässä hoidossa, sillä akuutin hepatiitti B:n tehokas hoito vähentää kantajatilaan kehittyvien tapausten määrää. Viime aikoina identifioitu hepa- 111370 7 tiitti C -virus aiheuttaa hyvin suuren määrän hepatiitti-tapauksista, joista hyvin moni kehittyy kantajiksi. Alustavat tutkimukset tuntuvat osoittavan, että kantajatila voidaan rikkoa samoin hoito-ohjein kuin hepatiitti B:kin.
5 Herpes simplex 1 ja 2 infektoivat ihmisiä toistuvas ti aiheuttaen kantajatilan, johon liittyy paikallisten infektioiden uusiutuminen.
Yleistyneet infektiot, mukaan lukien aivokalvontulehdus, ovat harvinaisia mutta potilaalle katastrofaalisia. 10 Paikallisten infektioiden toistuvuudessa on suurta yksilöllistä vaihtelua. Potilaille, jotka ovat saaneet tartunnan joko genitaaliteitse tai kasvojen kautta, tämä on vakava terveysongelma fyysisesti, henkisesti ja sosiaalisesti. Yksikään hoito-ohjelmista, jotka on kehitetty tähän 15 mennessä, ei hoida keskushermostossa olevien solujen piileviä infektioita. Hoidon päämääränä on siten minimoida uusiutumisten kliiniset ilmentymät, jotka liittyvät sekä oireisiin että kestoon.
Genitaalipapilloomavirusinfektioiden yleisyys on 20 lisääntynyt dramaattisesti 1980-luvulla. On osoitettu, että jotkut genotyypit ovat onkogeenisiä, ts. ne pistävät alulle muutoksia solussa, joista viiveajan jälkeen kehittyy syöpä. Genitaalikanavan papilloomavirus aiheuttaa pitkäkestoisia infektioita. Tekijät, jotka aiheuttavat vaurioiden 25 pahanlaatuisia muutoksia, eivät vielä ole tiedossa, mutta puolustusjärjestelmällä uskotaan olevan tärkeä merkitys. Uskotaan, että vaurioissa, joissa ilmenee etenemistä kuukausien ja vuosien aikana, ovat vaurioita, joista syöpä saa alkunsa. Genitaalipapilloomia, joita kutsutaan 30 kondyloomiksi, hoidetaan tällä hetkellä fyysisin keinoin, kuten kirurgisesti poistamalla, kuolettamalla, nestetypellä tai vastaavin keinoin. Genitaalisyylät ovat alussa hyvänlaatuisia kasvaimia, joissa mm. muuttuneet entsyymimal-lit vaikuttavat nukleosidianalogien metaboliaan. Nukle- 111370 8 osidi-esilääkkeet vaikuttavat papilloomaviruksen episo-maaliseen lisääntymiseen, saaden näin aikaan syylien taantuman.
Ennaltaehkäisevä rokottaminen on ollut erittäin 5 onnistunutta akuuteissa infektioissa, kuten poliossa, tuhkarokossa, sikotaudissa jne., mutta yhtään tehokasta rokotetta ei ole kehitetty moniin muihin vakaviin virusinfektioihin.
Vaikka tehokkaiden kemoterapeuttisten aineiden ke-10 hittämiseksi on ollut intensiivisiä yrityksiä viimeisten vuosikymmenten aikana, yhtään tyydyttävää lääkehoitoa ei voida tarjota useimpaan virussairauteen tänä päivänä. Yritykset ovat olleet erityisen suuria HIV- ja siihen läheisesti liittyvistä virusinfektioista lähtien, jotka infek-15 tiot leviävät kaikkialla maailmassa hälyttävällä nopeudella, mutta toistaiseksi vaikutuksia, jotka on saatu aineilla, kuten atsidotymidiini (AZT) ja asikloviiri (ACV), AIDS:ssa ja herpeksessä, voidaan luonnehtia ainoastaan osittain menestyksellisiksi. Nämä lupaavimmat virusvastai-20 set aineet ovat siten luonnossa esiintyvien nukleosidien johdoksia, joita luonnon nukleosideja on muunneltu joko emäs- tai sokeriosasta. Niillä ei kuitenkaan ole ollut toivottua terapeuttista tehokkuutta, sillä niillä on erilaisia sivuvaikutuksia joissakin potilaissa, ja toisissa 25 potilaissa niillä ilmenee hyvin vähäistä tai ei lainkaan vaikutusta. Edelleen hoito näillä aineilla on äärettömän kallista. Näistä syistä johtuen ainoastaan potilaat, jotka kärsivät hyvin vakavista virusinfektioista, kuten AIDS:sta, saavat tällaista hoitoa. Potilaat, jotka kärsivät vähemmän 30 vakavista mutta myös hyvin kivuliaista virusinfektioista, jätetään usein ilman hoitoa, jolloin infektio saa edetä omaan tahtiinsa.
Hoitamaton potilas kantaa suurta infektiokuormaa ja muodostaa riskin kanssaihmisilleen. Mikäli häntä hoidetaan 35 virusvastaisella aineella, tarkoituksena on vähentää in-fektiokuormistusta siten, että elimistön puolustusjärjes- 9 111270 telmä pystyy selviytymään infektiosta. Lisäpäämääränä on vähentää tarttuvuutta ja siten uusien potilaiden ja kantajien määrää.
Tarve on erityisen suuri kroonisissa ja uusiutuvissa 5 virusinfektioissa, joihin liittyy vaarallinen akuutti vaihe tai pitkäaikaisia sairausvaikutuksia terveyteen tai hyvinvointiin, kuten AIDS, hepatiitti B ja C, herpesryhmän herpesinfektiot ja papillomavirusinfektiot. Vastaavasti tarvitaan myös virusvastaisia aineita, joita voidaan käyt-10 tää hoidettaessa eläimiä, jotka kärsivät virussairauksista.
Tekniikan taso
Vaikutuksen parantamiseksi on kehitetty erilaisia nukleosidien johdoksia, joita on muunneltu joko typpiemäk-sen tai sokeriosan suhteen. Erityisesti on kehitetty nuk-15 leosidianalogien rasvahappoestereitä rasvaliukoisuuden parantamiseksi sekä paremman kalvoläpäisevyyden saavuttamiseksi .
Siten US-patentin 3 984 396 (Witkowski et ai) perusteella tunnetaan ribaviriinin estereitä, jotka on muo-20 dostettu aromaattisten ja tyydyttyneiden rasvahappojen kanssa, joissa on 1 - 18 C-atomia.
Keksinnön määritelmä
Nyt on yllättäen havaittu, että valikoidulla ryhmällä virusvastaisten nukleosidianalogien rasvahappoeste-25 reita, jossa rasvahappo on monosubstituoitu Cis- tai C20- happo, saadaan paljon parempi vaikutus.
Vaikka tiedetäänkin, että sekä nukleosideilla että nukleosidianalogeilla itsessään kuin myös joillakin tyydyt-tymättömillä rasvahapoilla itsessään ilmenee virusvastaisia 30 vaikutuksia, tämän keksinnön mukaisesti valmistettavien yhdisteiden avulla saatavien vaikutusten voimakkuus osoittaa, että kyseessä ei ole additiivinen vaan synergistinen vaikutus, joka on spesifistä kaavan I mukaisille yhdisteille. Näiden vaikutusten taustalla oleva 35 mekanismi on tällä hetkellä tuntematon. Niiden ei uskota 111370 10 johtuvan ainoastaan kalvovaikutuksesta tai kohdentamis-vaikutuksesta.
Edelleen on selvää, kuten mukana olevista biologisista esimerkeistä käy ilmi, että vaikutukset saadaan ai-5 kaan näillä yhdisteillä systeemeissä, joissa kantanukle-osidiyhdisteellä voitaisiin saada aikaan vähäisempiä vaikutuksia.
Keksinnön kohteena on menetelmä monoesteriyh-disteiden valmistamiseksi, jotka yhdisteet voidaan 10 luonnehtia seuraavalla yleisellä kaavalla I:
Nu-O-Fa jossa O on happi, Nu on nukleosidianalogi B-S, jossa B on 15 valinnaisesti substituoitu heterosyklinen rengasjärjestelmä ja S on monosakkaridijohdos, ja Fa on monotyydyttymättömän Ci8~ tai C2o~rasvahapon asyyliryhmä.
Keksinnön mukaiselle menetelmälle on tunnusomaista se, mitä patenttivaatimuksessa 1 esitetään.
20 Luonnon nukleosidit, jotka on nimetty siksi näin, että niitä esiintyy RNA:ssa ja DNArssa, ovat molekyylejä, joissa on heterosyklinen emäs, kuten sytosiini, urasiili, tyrniini, adeniini tai guaniini, joka on kiinnittynyt sidoksella riboosi- tai 2-deoksiriboosiyksikköön. Nukle-25 osidianalogeissa joko emästä tai riboosiyksikköä on muunneltu. Esimerkiksi riboosiyksikkö voidaan korvata toisella sokeriyksiköllä tai ei-syklisellä ketjulla.
Muunnellulla emäksellä voidaan viitata joko yhdisteeseen, joka on valittu pyrimidiinien tai puriinien ryh-30 mistä, jotka pyrimidiinit ja puriinit on substituoitu eri tavalla kuin tässä mainitut luonnon emäkset, tai valinnaisesti substituoituihin hetero- (mono- tai poly-)syklisiin rengasjärjestelmiin, joka ei ole pyrimidiini tai puriini.
Rasvahappo on esteröity nukleosidianalogin soke-35 riosan hydroksyyliryhmällä tai nukleosidianalogin ei-syk-lisen ryhmän hydroksyyliryhmällä. Nukleosidianalogit, jotka 111370 11
voidaan valita B-S:ksi kaavan I mukaisissa yhdisteissä, voidaan esittää kaavalla II
B-S (II) 5 jossa S on joko monosakkaridijohdos, joka on valittu seu-raavista: Ι-β-D-ribofuranoosi, Ι-β-D-arabinofuranoosi, 2- deoksi-l-B-D-ribofuranoosi, 2,3-dideoksi-l-B-D-ribofura-10 noosi, 2,3-didehydro-2,3-dideoksi-l-β-D-ribofuranoosi, 2-deoksi-2-fluori-l-h-D-arabinofuranoosi, 2,3-dideoksi-3-atsido-l-β-D-ribofuranoosi tai 4-hydroksimetyyli-2-syklo-penten-l-yyli, tai se on valittu ryhmästä, joka koostuu seuraavista: 2-hydroksietoksimetyyli, 4-hydroksi-3-(hyd- 15 roksimetyyli)butyyli, 2-hydroksi-l-(hydroksimetyyli)etok- simetyyli, 2,3-dihydroksipropoksi tai 2,3-dihydroksipro-pyyli; ja B on heterosyklinen rengasjärjestelmä, joka on valittu seuraavista: 20 (i) ^ < < "y ΝγΑ jossa X = O, S, NH ja Rx = NH2, CH3, CH30 ja A on NH, S, Se, CH2, O, tai (ii) 12 111370 .,° χ
Η>Ν"Λ hh-A
5 ..X'm irl r γ
10 ° X
h2n-\ h2n4
Y-VN N N
15 I
jossa X = NH, S, O ja Y = H, OH, F, Cl, Br, I, NH2, CH2CN, C=CH, tai (iii) 20
K OH
/^V^N
hn Γ v> tai j (iv) R4 o 35 I ^ 111370 13 jossa R4 = H, NH2/ NHOH, NHCOCH3, NHCH3/ NHNH2 ja R5 = H, F, Cl, Br, I, CH3, CF3 ja R6 = CH3, F, I, C=CHBr, CH2OH, CH2NH2/ C=CCH3, tai (v) 5
XjC>
10 FtfV^N
jossa R2 = OH, SH, H, Cl ja R3 = H, OH, Cl, SH, NH2.
Esimerkkeinä näistä nukleosidianaiogeista ovat:
15 O O
n, ^
HO OH HO OH
III IV
25 O H OH
*£& <b - ^ nä m * j,
V VI
35 III = Ι-β-D-ribofuranosyyli-l,2,4-triatsoli-3-karboksamidi (ribaviriini), IV = 2-B-D-ribofuranosyyliselenatsoli-4- 111370 14 karboksamidi (selenatsoli), V = 4-hydroksi-3-B-D-ribo-furanosyylipyratsoli-5-karboksamidi (pyratsofuriini, py-ratsomysiini), VI = 2'-deoksikoformysiini.
Esimerkkeinä muista nukleosidianalogeista ovat: 5
0 H N
Νλ/' HO—} Ο NT no—- ” Ty OH OH.
VI1 VIII
15 NH
X HN
^CR
-a) Xx - ^
IX X
25 VII = BVAU, VII = FIAC, IX = ddC, X = D4T
Ja O O
30 h ν''^ντ''ν h HO-'
XI XII
35 XI = asikloviiri, XIII = gansikloviiri 111370 15
XIII XIV
10 XIII = karboviiri, XIV = ddl ja
NH
I 2 MH
w & r-(
HO OH
XV XVI
25 XV = (£)-DHPA, xvi = ddA
Luetelluista yhdisteistä yhdisteen VI (2'-deoksiko-formysiini) rasvahappoesterit ovat erityisesti kiinnostavia syövän hoidossa, kun taas yhdisteen V (pyratsomysiini) 30 rasvahappoestereitä voidaan käyttää antibiootteina.
Rasvahapoissa olevien kaksoissidosten nimeämiseksi on olemassa useita järjestelmiä. Esillä olevassa hakemuksessa käytetään ω-järjestelmää, jossa tyydyttymättömissä rasvahapoissa olevan kaksoissidoksen asema lasketaan pää-35 temetyyliryhmästä. Eikoseenihapon (C20:l ω-9) ketjussa 111370 16 rasvahapoissa olevan kaksoissidoksen asema lasketaan pää-temetyyliryhmästä. Eikoseenihapon (C20:l ω-9) ketjussa esimerkiksi on 20 hiiliatomia ja kaksoissidos on hiiliatomin 9 ja 10 välissä ketjun päästä laskettaessa.
5 Rasvahappojen valitun ryhmän, joka voidaan saattaa reagoimaan nukleosidianalogien kanssa, jolloin muodostuu tämän keksinnön mukaisesti valmistettavia estereitä, joilla on mainittu vaikutus, on havaittu käsittävän ainoastaan Cis- tai C2o-monotyydyttymättömiä rasvahappoja. 10 Edelleen, vaikka havaittu vaikutus eroaa jonkin verran samanpituisen ketjun omaavien happojen välillä, kun kaksoissidos on cis- tai trans-konfiguraatiossa, kummankin konfiguraation tapauksessa ilmenee voimakas vaikutus.
Cis- tai C2o-o-9-rasvahapot, jotka sitoutuessaan 15 nukleosidianalogeihin saavat aikaan yllättävän tehostuneen vaikutuksen, ovat seuraavia: oleiinihappo (C18:l, ω-9, cis), elaidiinihappo (C18:1, ω-9, trans), eikoseenihappo (20:1, ω-9, cis) ja (C20:1, ω-9, trans) 20 Edullisia esimerkkejä esillä olevan keksinnön mukaisesti valmistettavia yhdisteitä luetellaan alla: ribaviriinioleiinihappoesteri, ribaviriinielaidiinihappo-esteri, ribaviriini-cis-eikoseenihappoesteri, ribaviriini-trans-eikoseenihappoesteri, selenatsolioleiinihappoesteri, 25 selenatsolielaidiinihappoesteri, selenatsoli-cis-eikosee- nihappoesteri, selenatsoli-trans-eikoseenihappoesteri, py-ratsomysiinioleiinihappoesteri, pyratsomysiinielaidii- nihappoesteri, pyratsomysiini-cis-eikoseenihappoeste- ri, pyratsomysiini-trans-eikoseenihappoesteri, 2'-deoksi-30 koformysiinioleiinihappoesteri, 2'-deoksikoformysiinielai- diinihappoesteri, 2'-deoksikoformysiini-cis-eikoseeni- happoesteri, 2'-deoksikoformysiini-trans-eikoseenihappo-esteri, d4T-oleiinihappoesteri, d4T-elaidiinihappoesteri, d4T-cis-eikoseenihappoesteri, d4T-trans-eikoseenihappo-35 esteri, ddC-oleiinihappoesteri, ddC-elaidiinihappoesteri, 111370 17 ddC-cis-eikoseenihappoesteri, ddC-trans-eikoseenihappo-esteri, ddl-oleiinihappoesteri, ddl-elaidiinihappoesteri, ddl-cis-eikoseenihappoesteri, ddl-trans-eikoseenihappo-esteri, karboviirioleiinihappoesteri, karboviirielaidiini-5 happoesteri, karboviiri-cis-eikoseenihappoesteri, karbo- viiri-trans-eikoseenihappoesteri, (S)-DHPA-oleiinihappo-esteri, (S)-DHPA-elaiinihappoesteri, (S)-DHPA-cis-eikosee-nihappoesteri, (S)-DHPA-trans-eikoseenihappoeste- ri, BVARAU-oleiinihappoesteri, BVARAU-elaidiinihappo- 10 esteri, BVARAU-cis-eikoseenihappoesteri, BVARAU-trans- eikoseenihappoesteri, BVDU-oleiinihappoesteri, BVDU-elaidiinihappoesteri, BVDU-cis-eikoseenihappoesteri, BVDU-trans-eikoseenihappoesteri, FIAC-oleiinihappoesteri, FIAC-elaidiinihappoesteri, FIAC-cis-eikoseenihappoesteri, FIAC-15 trans-eikoseenihappoesteri, EICAR-oleiinihappoeste- ri, EICAR-elaidiinihappoesteri, EICAR-cis-eikoseenihappo-esteri, EICAR-trans-eikoseenihappoesteri, 2'-F'ARA-ribavi-riinioleiinihappoesteri, 2'-F'ARA-ribaviriinielaidiinihap-poesteri, 2'-F'ARA-ribaviriini-ciseikoseenihappoeste- 20 ri, 2'-F'ARA-ribaviriini-trans-eikoseenihappoesteri.
Niiden kaavat käyvät ilmi kuviosta 4.
Tässä kuvatuilla yhdisteillä ilmenee virusvas-taisia vaikutuksia ja siten ne soveltuvat lääke- tai eläinlääkekoostumuksiin, jotka käsittävät ainakin yhden 25 kaavan I mukaisen yhdisteen yksistään tai yhdistelmänä farmaseuttisesti hyväksyttävän kantaja-aineen tai apuaineen kanssa. Tekstin loppuosassa lääkekoostumuksella tarkoitetaan koostumuksia, joita voidaan käyttää hoidettaessa sekä ihmis- että eläinpotilaita.
30 Edelleen on havaittavissa, että tietyt monotyydyt- tymättömistä rasvahapponukleosidianalogeista ovat erityisesti sopivia tiettyjen virusinfektioiden hoitoon. Siten on havaittavissa, että tämän keksinnön mukaisesti valmistettavat ribaviriinin rasvahappoesterit ovat 35 erityisesti sopivia herpes-infektioiden hoitoon.
111370 18
Vastaavasti on havaittavissa, että tässä esitetyt yhdisteet tai koostumukset, jotka sisältävät näitä, ovat myös käyttökelpoisia hoidettaessa ihmisten sairauksia, jotka ovat adenovirusten, influessa A ja B -virusten, 5 hengitysteiden synsytiaaliviruksen (RSV), sytomega- loviruksen (CMV), papilloomavirusten, bunyavirusten, arenavirusten ja HIV:n aiheuttamia.
Kuten mainittiin, välttämättömän immuunivasteen tuottaminen virusinfektion, kuten hepatiitin, voittamisek-10 si, voidaan saada aikaan tietyissä tapauksissa antamalla samanaikaisesti interferonia.
Edelleen on havaittavissa, että tässä esitetyt rasvahappoesterit tai näitä sisältävät koostumukset ovat myös käyttökelpoisia hoidettaessa ei-ihmisnisäkkäitä, lin-15 tuja, esim. kanoja ja kalkkunoita, sekä ei-lämminverisiä eläimiä, esim. kaloja, jotka kärsivät infektioista, joiden aiheuttajia ovat: naudan herpesvirus 1, 2, 3, 4, hevosen herpesvirus 1, 2, 3, sian herpesvirus 1, 2, Phasianine- herpesvirus 1, 2 (Marekin tauti) ja IPN-virus (infektoitu-20 neen haiman kuolio).
Riippuen siitä, mitä virusinfektiota hoidetaan ja missä vaiheessa infektio on, tai siitä, onko potilas ihminen vai eläin, yhdisteiden annostelu voi tapahtua systee-misesti tai paikallisesti. Annettaessa paikallisesti yh-25 disteet voidaan formuloida tunnetulla tavalla annostelta viksi iholle tai limakalvolle missä tahansa sopivassa muodossa.
Kun kaavan I mukaiset yhdisteet annostellaan paikallisesti, ne voidaan formuloida voiteena, emulsiovoitee-30 na, geelinä, tinktuurana, suihkeena, liuoksena tai vastaavana lääkemuotona, joka sisältää kaavan I mukaiset yhdisteet seoksena reagoimattomien, kiinteiden tai nestemäisten kantaja-aineiden kanssa, jotka ovat tavanomaisia paikallisesti annosteltavissa valmisteissa. On erityisen edullista 35 111370 19 käyttää formulaatiota, joka suojaa vaikuttavan aineosan hapettumiselta tai hajoamiselta.
Farmaseuttiset valmisteet, jotka käsittävät kaavan I mukaisia yhdisteitä, voidaan annostella myös systeemi-5 sesti joko ruuansulatuselimistön kautta tai sen ulkopuolelle.
Kun kaavan I mukaiset yhdisteet annostellaan sisäisesti, ne voidaan formuloida esim. pehmeinä tai kovina gelatiinikapseleina, tabletteina, rakeina, pieninä 10 rakeina tai jauheina, pastillirakeina, siirappeina, suspensioina tai liuoksina.
Kun annostelu tapahtuu ruuansulatuskanavan ulkopuolelle, kaavan I mukaisten yhdisteiden valmisteet, jotka ovat injektio- tai imfuusioliuoksia, -suspensioita 15 tai -emulsioita, ovat sopivia.
Valmisteet voivat sisältää reagoimattomia tai far-makodynaamisesti vaikuttavia lisäaineita. Tabletit tai rakeet esimerkiksi voivat sisältää erilaisia sideaineita, täyteaineita, kantaja-aineita tai laimentimia. Nestemäiset 20 valmisteet voivat olla esimerkiksi steriilin liuoksen muodossa. Kapselit voivat sisältää täyttömateriaalia tai täyteainetta vaikuttavan aineosan lisäksi. Edelleen mukana voi olla makua parantavia aineita kuin myös aineita, joita tavallisesti käytetään säilytys-, stabilointi-, kosteu-25 densäätöaineina ja emulgaattoreina, suoloja osmoottisen paineen vaihtelemiseksi, puskureita ja muita apuaineita.
Annostus, jolla tässä esitetyt valmisteet annostellaan, vaihtelee käyttötavan ja antotavan kuin myös potilaan asettamien vaatimusten mukaan. Yleensä päivittäinen 30 annostus systeemisessä hoidossa keskivertoaikuispotilaalle tai eläimelle on noin 0,1 - 100 mg/kg ruumiinpainoa kohden päivässä, edullisesti 1-20 mg/kg/päivä. Annettaessa paikallisesti, sopiva voide voi sisältää 0,1 - 10 paino-% farmaseuttista formulaatiota, erityisesti 0,5-5 paino-%. 35 111370 20
Haluttaessa kaavan I mukainen farmaseuttinen valmiste voi sisältää antioksidanttia, esim. tokoferolia, N-metyyli-tokoferamiinia, butyloitua hydroksianisolia, as-korbiinihappoa tai butyloitua hydroksitolueenia.
5 Tässä yhteydessä kuvataan edelleen menetelmä vi rusinfektioiden hoitamiseksi, jossa annetaan vähintään yhtä kaavan I mukaista yhdistettä ihmis- tai eläinpoti-laalle, joka on tällaisen hoidon tarpeessa.
Edelleen tässä esitetään menetelmä tällaisen 10 hoidon tarpeessa olevan potilaan hoitamiseksi kaavan I mukaisen yhdisteen ja interferonin yhdistelmällä.
Biologiset vaikutukset IPN-viruksen kudosviljelmä IPN-viruspreparaattia (1 000 pfu) siirrostetaan ja 15 inkuboidaan ravistellen yksi tunti 20 °C:ssa CHSE-214-so-lujen yksisolukerroksen päällä. Soluihin lisätään pieni tilavuus kasvatusväliainetta, joka sisältää virusvastaista ainetta. Soluja viljellään sitten (48 h), kunnes CPE:stä tehdään positiivinen havainto käsittelemättömässä kontrol-20 lissa. Tämän jälkeen solut laitetaan pakastimeen yöksi. Sulattamisen ja sentifugoinnin jälkeen sakan yläpuolella oleva neste lisätään viitenä laimennustasona solukerrok-selle, jossa on juuri valmistettua soluviljelmää 96-koloi-sella levyllä. CPE rekisteröidään 48 tunnin kuluttua ja 25 virustitteri lasketaan TCIDso:nä.
Kuviossa 1 esitetään ribaviriinin elaidiinihappo-esterin estovaikutus kolmella konsentraatiotasolla. Virus on hävinnyt täydellisesti kahdessa korkeassa annostasossa, ja virustitterin väheneminen on suuruusluokkaa 104 myös 30 alhaisella konsentraatiolla.
A. In vitro -kokeet Täplämenetelmä: HSV 1/2 -viruksen kudosviljelmä HSV l:n ja HSV 2:n viruspreparaatit (kolmannen eristyskerran kliininen eristetty virus) laimennetaan kum-35 pikin 250 ja 100 pfu: ksi/kolo, ja ne siirrostetaan tämän 111370 21 jälkeen soluille ja niitä inkuboidaan yksi tunti kudosvil-jelmässä, jossa on erilaisia solulinjoja. Infektoituja soluja viljellään sitten 48 tuntia virusvastaisen aineen kanssa. Viljelmät pakastetaan ja sulatetaan vapaan viruk-5 sen vapauttamiseksi. Laimennokset, joko 1/100 tai 1/10 000, valmistetaan ja lisätään tuoreisiin kudosviljelmiin. Kun on inkuboitu yksi tunti, lisätään karboksimetyylisel-luloosaa (CMC) estämään viruksen vaeltaminen solujen välissä väliaineen kautta. Viruksen leviäminen solukontaktin 10 kautta on edelleen tehokasta, mikä saa aikaan täplien muodostumisen.
Yksi täplä kuvaa yhtä infektoivaa virusta. Siten täplät laskemalla saadaan määritetyksi infektoivien virusten tarkka lukumäärä.
15 Kuviossa 2 esitetään ribaviriinin ja ribaviriini- 5'-oleyyliesterin estovaikutus HSV 2 -kantaan (68495) HL1-solulinjassa. Tämä viruskanta on suhteellisen resistentti ribaviriinille itselleen, kuten on nähtävissä virustitte-rin vaatimattomasta vähenemisestä. Tämä resistenssi oli 20 jopa selvempi muiden tutkittujen solulinjojen tapauksissa. Kuviossa 2 esitetystä solulinjasta on kuitenkin nähtävissä jopa se, että monotyydyttymättömän rasvahappoesterin lisääminen vahvistaa edelleen vaikutusta kertoimella 3.
B. in vivo -kokeet 25 FLC-virusinfektio hiirissä
Nuoria (20 - 25 g) NMRI-naarashiiriä infektoitiin antamalla vatsaonteloon valmistetta, jossa oli Friend-leu-kemiakompleksi (FLC) -retrovirusta. Hoito aloitettiin päivänä 2 viruksen istuttamisesta, ja eläimet saivat päivit-30 täisen annoksen, joka oli 200 μΐ 20 μΜ koeaineiden li-posomivalmistetta, vatsaonteloon kahdeksan päivän ajan. Ryhmät eläimiä lopetettiin 13 ja 20 päivää infektion jälkeen. Eläinten ruumiin ja pernan painot tallennettiin. FLC-virusinfektio johtaa 7-10 päivän kuluessa merkittä-35 111370 22 vään pernan painon nousuun, joka oletettavasti johtuu korkeasta leukemiasolujen konsentraatiosta.
Kuviossa 3 esitetään AZT:n, retrovirusten aiheuttamien infektioiden hoidossa käytettävän johtavan 5 lääkkeen, ddC-elaidaatin ja vastaavan tyydyttyneen analogin, esim. ddC-stearaatin, vaikutusten vertailu. Tiedot esitetään suhteena: ruumiinpaino/pernan paino, jossa suuri lukuarvo viittaa suureen retrovirusvastaiseen vaikutukseen. 13 päivän kohdalla AZT:n vaikutus on sama kuin 10 ddC-elaidaatin suuri arvo. 20 päivän kuluttua AZT:llä käsiteltyjen eläinten suhteet putoavat kontrollitasolle, kun taas ddC-elaidaatilla käsitellyt hiiret säilyttävän korkean suhteen. Riippuvuus rasvahapon luonteesta ilmeinen, kuten voidaan nähdä steariinihappojohdoksen 15 alhaisista (~ kontrolli) arvoista.
Tässä esitetyt virusvastaiset aineet valmistettiin 1 mg/ml:n misellikantaliuoksena veteen sekoittamalla lesitiiniä ja vaikuttavaa aineosaa suhteessa 1:1 (w/w) ste riiliin tislattuun veteen.
20 Valmistus
Kaavan I mukaiset yhdisteet voidaan valmistaa yleisesti seuraavan reaktiokaavan mukaan:
Emäs 25 B-S-OH + FaX------------> B-S-O-Fa
-HX
jossa B, S, O ja Fa ovat kuten edellä määriteltiin ja X voi olla Cl, Br, O-CO-R', jossa R' on Fa, CH3, CH2CH3 tai 30 CF3. X voi olla myös rasvahappobentsotriatsolin bentso-triatsoliosa.
Siten reaktio etenee nukleosidianalogin asy-loinnilla. Tämä suoritetaan käyttäen sopivia reaktiivisia rasvahappojen johdoksia, erityisesti happohalogenideja tai 111370 23 happoanhydridejä. Rasvahappojen reaktiivisia johdoksia voidaan valmistaa etukäteen tai ne voidaan johtaa in situ käyttäen reagensseja, kuten disykloheksyylikarbodi-imidä (DCC) tai O-(lH-bentsotriatsol-l-yyli)-N, N, N', N '-tetrame-5 tyyliuroniumtetrafluoriboraattia (TBTU). Kun käytetään happohalogenidia, kuten happokloridia, tertiääristä amii-nikatalyyttiä, kuten trietyyliamiinia, N,N-dimetyyliani-liinia, pyridiiniä tai N,N-dimetyyliaminopyridiiniä lisätään reaktioseokseen vapautuneen hydrohalogeenihapon sito-10 miseksi. Reaktiot suoritetaan edullisesti ei-reaktiivises- sa liuottimessa, kuten N,N-dimetyyliformamidissa tai halo-genoidussa hiilivedyssä, kuten dikloorimetaanissa. Haluttaessa kaikkia edellä mainittuja tertiaarisia amiinikata-lyyttejä voidaan käyttää liuottimena, huolehtien siitä, 15 että sellaista on mukana sopiva ylimäärä. Reaktiolämpötila voi vaihdella 0-40 °C:n välillä, mutta edullisesti se pidetään 5-25 °C:ssa. 24 - 60 tunnin kuluttua reaktio on oleellisesti päättynyt. Reaktion kehittymistä voidaan seurata ohutkerroskromatografiaa (TLC) ja sopivia liuotinsys-20 teemejä käyttäen. Kun on reaktio on todettu päättyneeksi TLC:n mukaan, tuote uutetaan orgaanisella liuottimena ja puhdistetaan kromatografoimalla ja/tai uudelleenkiteyttä-mällä sopivasta liuotinsysteemistä. Mikäli nukleosidijohdoksessa on enemmän kuin yksi hydroksyyliryhmä tai lisäksi 25 aminoryhmiä, voi muodostua asyloitujen yhdisteiden seos.
Yksittäiset mono- tai polyasyloidut yhdisteet voidaan erottaa esimerkiksi kromatografoimalla.
Keksintöä valaistaan seuraavilla ei-rajoittavilla esimerkeillä.
30 Esimerkki 1 1- (5' -O- [cis-9"-oktadekenoyyli] -β-D-ribofuranosyy- li)-1,2,4-triatsoli-3-karboksamidi
Liuokseen, jossa oli Ι-β-D-ribofuranosyyli-l,2,4-triatsoli-3-karboksamidia (ribaviriini) (0,95 g, 3,9 x 35 10"3 mol) 10 ml:ssa vedetöntä N,N-dimetyyliformamidia ja 111370 24 15 ml:ssa pyridiiniä, lisättiin 2 ml cis-9-oktadekenoyyli-kloridin kantaliuosta (1,34 g, 4,7 x ΙΟ-3 mol) 6 ml:ssa dikloorimetaania, ja reaktioseosta sekoitettiin typpi-atmosfäärissä huoneenlämpötilassa. Jäljelle jäänyt 5 kantaliuos lisättiin 2 ml:n erissä noin 8 tunnin välein.
Kun reaktio oli edennyt yhteensä 60 tuntia, liuottimet poistettiin korkeatyhjössä ja tuote puhdistettiin silikageelipylväässä käyttäen eluointiin 15 % metanolia kloroformissa. Homogeeniset fraktiot haihdutettiin, 10 jolloin saatiin 1,25 g (63 %) otsikon yhdistettä valkoisena kiinteänä aineena.
1H-NMR (DMSO-de, 300 MHz) δ: 9,8 (1H, s, H-5) , 7,85 ja 7,65 (1 + 1H, s, NH2), 5,88 (1H, d, H-l'), 5,65 (1H, d, OH-2' ) , 5,35 (1H, d, OH-3'), 5,32 (2H, m, CH=CH) , 4,35 - 15 4,25 (3H, m, H-2' , H-3' , H-5'ι) 4,15 - 4,0 (2H, m, H-4 ' , H-5'2) , 2,25) (2H, t, CH2-COO), 1,95 (4H, m, CH2-C=), 1,45 (2H, m, CH2-C-COO) , 1,25 (20H, m, CH2) , 0,85 (3H, t, CH3- CH2) .
13C-NMR (DMSO-de, 75 MHz) δ: 172,59 (COO), 160,15 (CONH2) , 20 157,40 (C-3), 145,27 (C-5), 129, 46 (CH=CH), 91,28 (C-l'), 81,51 (C-4'), 73,99 (C-2'), 70,26 (C-3'), 63,55 (C-5*), 33,07, 31,13, 28,94, 28,68, 28,54, 28,43, 28,33, 28,24, 26,42, 24,17, 21, 94 (CH2) , 13,78 (CH3-CH2) .
Esimerkki 2 25 1-(5'-O-[trans-9"-oktadekenoyyli]-2,3-dideoksi-B- D-glyseropent-2-enofuranosyyli)tyrniini
Liuokseen, jossa oli 1-(2,3-dideoksi-fö-D-glysero-pent-2-enofuranosyyli)tymiiniä (d4T) (0,83 g, 3,7 x 10-3 mol) 10 ml:ssa vedetöntä N,N-dimetyyliformamidia ja 10 30 ml:ssa pyridiiniä, lisättiin 2 ml trans-9-oktadekenoyyli-kloridin kantaliuosta (1,39 g, 4,9 x 10”3 mol) 4 ml:ssa dikloorimetaania, ja reaktiota sekoitettiin typpiatmosfäärissä huoneenlämpötilassa. Jäljelle jäänyt kantaliuos lisättiin 1 ml:n erissä noin 8 tunnin välein. Kun reaktio 35 oli edennyt yhteensä 60 tuntia, liuottimet poistettiin 111370 25 korkeatyhjossa. Jäännös liuotettiin kloroformiin ja pestiin vedellä. Kuivattu (MgSCU) orgaaninen faasi väkevöi-tiin, ja käsittelemätön tuote puhdistettiin silikageeli-pylväässä eluoiden 7 % metanolilla, joka oli kloroformis-5 sa. Homogeeniset fraktiot haihdutettiin, jolloin saatiin 1,26 g (70 %) otsikon yhdistettä valkoisena kiinteänä aineena .
^-NMR (DMSO-de, 300 MHz) δ: 11,35 (1H, s, NH) , 7,25 (1H, s, H-6), 6,81 (1H, m, H-l') , 6,38 (1H, m, H-3'), 6,0 (1H, 10 m, H-2' ) , 5,35 (2H, m, CH=CH) , 4,95 (1H, m, H-4') , 4,2 (2H, m, H-5' ) , 2,25 (2H, m, CH2-COO) , 1,95 (4H, m, CH2- C=) , 1,75 (3H, s, CH3), 1,45 (2H, m, CH2-C-COO) , 1,25 (20H, m, CH2), 0,85 (3H, t, CH3-CH2) .
Esimerkki 3 15 5-0- (9' -fcrans-oktadekenoyyli) -2,3-dideoksisytid- iini
Suspensioon, jossa oli 2,3-dideoksisytidiiniä (ddC) (1,2 g, 5,7 x 10"3 mol) 40 ml:ssa vedetöntä N,N-dimetyyliformamidia, joka sisälsi HCl:a (g) (6,3 x 10-3 20 mol), lisättiin 1 ml trans-9-oktadekenoyylikloridin kantaliuosta (1,7 g, 6,0 x 10~3 mol) 6 ml:ssa dikloorimetäania, ja reaktioseosta sekoitettiin typpiatmosfäärissä huoneenlämpötilassa. Jäljelle jäänyt kantaliuos lisättiin 1 ml:n erissä noin 3 tunnin välein. 25 Kun reaktio oli edennyt yhteensä 60 tuntia, liuottimet poistettiin korkeatyhjössä. Jäännös liuotettiin kloroformiin ja pestiin vedellä. Kuivattu (MgSC>4) orgaaninen faasi väkevöitiin ja jäännös liuotettiin heptaaniin. Lisättäessä petroolieetteriä (40 - 60) saatiin 30 valkoista kiinteää ainetta (0,7 g), joka otettiin talteen kylmässä. Suodos puhdistettiin silikageelipylväässä eluoiden metanolilla (0 - 25 %), joka oli etyyliasetaatissa. Homogeeniset fraktiot haihdutettiin, jolloin saatiin 0,8 g otsikon yhdistettä (1,5 g, 55 %) .
35 111370 26 ^•H-NMR (DMSO-de, 300 MHz) δ: 7,63 (1H, d, H-6) , 7,1 (2H, d, NH2), 5,95 (1H, m, H-l' ) , 5,7 (1H, d, H-5) , 5,35 (2H, m, CH=CH), 4,25 - 4,10 (3H, m, H-4' ja H-5'), 2,3 (3H, m, H-2' ja CH2-COO), 2,0 - 1,6 (7H, m, H-2' , H-3' ja CH2-C=) , 5 1,45 (2H, m, CH2-C-COO) , 1,25 (20H, m, Γ.Η2) , 0,85 (3H, t, CH-CH2) .
13C-NMR (DMSO-de, 75 MHz) δ: 172, 67 (COO), 165,60 (CNH2 4), 155,04 (CO 2), 140,45 (CH 6), 130,00 (CH=CH), 93,62 (CH 5), 85,84 (C 1'), 77, 84 (C 4’), 64,87 (C 5’), 33,38, 10 31,96, 31,30, 29,02, 28,96, 28,86, 28,74, 28,52, 28,46, 28,36, 24,40, 22, 11 (CH2) , 31,76, 25, 47 (CH 2' ja 3'), 13, 90 (CH3) .
Esimerkki 4 5'-O-(9'-trans-oktadekenoyyli)-5-jodi.-2'-deoksi-15 uridiini
Liuokseen, jossa oli 5-jodi-2'-deoksiuridiinia (1,0 g, 2,8 x 10-3 mol) 10 ml:ssa vedetöntä N,N-dimetyyli-formamidia ja 15 ml:ssa pyridiiniä, lisättiin 1 ml trans- 9-oktadekenoyylikloridin kantaliuosta (1,12 g, 3,95 x 10-3 20 mol) 4 ml:ssa dikloorimetaania, ja reaktioseosta sekoitettiin typpiatmofäärissä huoneenlämpötilassa. Jäljelle jäänyt kantaliuos lisättiin 1 ml:n erissä noin 4 tunnin välein. Kun reaktio oli edennyt yhteensä 50 tuntia, liuottimet haihdutettiin korkeatyhjössä ja tuote puhdistettiin 25 silikageelipylväässä eluoiden 10 % metanolilla, joka oli kloroformissa. Tuotetta sisältävät fraktiot väkevöitiin ja jäännös uudelleenkiteytettiin etanolista, jolloin saatiin l, 43 g (82 %) otsikon yhdistettä valkoisena kiinteänä aineena .
30 1H-NMR (DMSO-de, 300 MHz) δ: 11,71 (1H, s, NH) , 7,95 (1H, s, H-6), 6,08 (1H, t, H-l'), 5,4 (1H, d, OH-3'), 5,35 (2H, m, CH=CH) , 4,2 (3H, m, H-3' ja 5'), 3,95 (1H, m, H-4' ) , 2,35 (2H, t, CH2-COO) , 2,15 (2H, m, H-2' ) , 1,95 (4H, m, CH2-C=) , 1,50 (2H, m, CH2-C-COO) , 1,25 (20H, m, CH2) , 0,85 35 (3H, t, CH3-C).
111370 27 13C-NMR (DMSO-de, 75 MHz) δ: 172,16 (COO), 159,90 (C=0 4), 149,50 (C=0 2), 143,89 (C-6), 129,51 (CH=CH, 84,43 (C-4'), 83,65 (C-l’), 69,66 (C-3·), 69,21 (C-5), 63,06 (C-5’), 38,85 (C-2'), 33,01, 31,45, 30,79, 28,51, 28,34, 28,22, 5 28,01, 27, 92, 27,85, 27,46, 23, 93, 21, 60 (CH2) , 13,43 (CH3-C).
Esimerkki 5 5-0-(9'-trans-oktadekenoyyli)-2,3-dideoksi-inos-iini 10 Liuosta, jossa oli trans-9-oktadekeenihappoa (0,33 g, 1,17 x 10"3 mol), O-(lH-bentsotriatsol-l-yyli)- N, N,N',N'-tetrametyyliuroniumtetrafluoriboraattia (TBTU) (0,52 g, 1,6 x 10”3 mol) ja di-isopropyylietyyliamiinia (0,5 ml) 6 ml:ssa vedetöntä N,N-dimetyyliformamidia, se- 15 koitettiin typpiatmosfäärissä huoneenlämpötilassa. Lisättiin 2,3-dideoksi-inosiinia (0,19 g, 0,8 x 10“3 mol) ja reaktioseosta sekoitettiin 60 tuntia. Liuotin poistettiin korkeatyhjössä ja jäännös liuotettiin kloroformiin ja pestiin vedellä. Kuivattu (MgSCh) orgaaninen faasi väkevöi-20 tiin, ja käsittelemätön tuote puhdistettiin silikageeli- pylväässä eluoiden 15 % metanolilla, joka oli kloroformissa. Homogeeniset fraktiot haihdutettiin, jolloin saatiin O, 25 g (62 %) otsikon yhdistettä heikosti ruskehtavana, vahamaisena kiinteänä aineena.
25 1H-NMR (DMSO-de, 300 MHz) δ: 12,35 (1H, s, NH) , 8,22 (1H, s, H-2), 8,05 (1H, s, H-8), 6,25 (1H, dd, H-l'), 5,32 (2H, m, CH=CH), 4,35 - 4,10 (3H, m, H-4' ja H-5'), 2,45 (2H, m, H-2'), 2,25 (2H, m, CH2-COO) , 2,10 (2H, m, H-3'), 1,95 (4H, m, CH2-C=) , 1,45 (2H, m, CH2-C-COO) , 1,25 (20H, m, 30 CH2) , 0,85 (3H, t, CH3-C) .
13C-NMR (DMSO-de, 75 MHz) δ: 172,65 (COO), 156,57 (C-6), 147,68 (C-3), 145,62 (C-2), 138,07 (C-8), 129,98 (C=C), 124,38 (C-5), 84,33 (C-l'), 78,54 (C-4'), 64,91 (C-5'), 33,25, 31,94, 31,36, 28,99, 28,93, 28,84, 28,71, 28,50, 111370 28 28.39, 28,32, 24,34, 22,09 (CH2) , 31,27, 26, 00 (CH 2' ja 3'), 13,88 (CH3) .
Esimerkki 6 (S)-9-(2-hydroksi-3-0-[9'-transoktadekenoyyli]-5 propyyli)adeniini
Liuokseen, jossa oli (S)-9-(2,3-dihydroksipropyy-li)adeniinia (0,8 g, 3,8 x 10”3 mol), trans-9-oktadekeeni-happoa (1,2 g, 4,25 x 10”3 mol) ja N,N-dimetyyliaminopyri-diiniä (50 mg) 20 ml:ssa vedetöntä N,N-dimetyyliformami-10 dia, lisättiin disykloheksyylikarbodi-imidiä (0,83 g, 4,0 x 10~3 mol) ja reaktioseosta sekoitettiin typpiatmofäärissä huoneenlämpötilassa 40 tuntia. Liuotin haihdutettiin korkeatyhjossa ja jäännös puhdistettiin kromatografoiden toistaen silikageelipylväässä eluoiden 15 5-15 %:lla metanolilla, joka oli kloroformissa. Yksi homogeenisten fraktioiden sarja väkevöitiin, jolloin saatiin 0,7 g (38 %) otsikon yhdistettä valkoisena kiinteänä aineena.
1H-NMR (DMSO-de, 300 MHz) δ: 8,12 (1H, s, H-8) , 8,05 (1H, 20 s, H-2), 7,20 (2H, br, s, NH2) , 5,48 (1H, d, OH 2'), 5,35 (2H, m, CH=CH) , 4,3 (1H, m, H-l'), 4,15 (3H, m, H-3' ja H' -1) , 3,95 (1H, m, H-2'), 2,25 (3H, t, CH2-COO) , 1,95 (4H, m, CH2-C=) , 1,45 (2H, m, CH2-C-C00) , 1,25 (20H, m, CH2), 0,85 (3H, t, CH3-C) .
25 13C-NMR (DMSO-de, 75 MHz) δ: 172, 69 (COO), 155,94 (C-6) , 152,30 (C-2), 149,65 (C-4), 141,48 (C-8), 130,02 (CH=CH), 118,57 (C-5), 66,52 (C-2'), 65,44 (C-3'), 46,10 (C-l'), 33,48, 31,98, 31,31, 29,02, 28,87, 28,75, 28,60, 28,52, 28.40, 24,37, 22,13 (CH2) , 13,93 (CH3) .
30 Toisesta fraktiosarjasta saatiin 0,35 g (20 %) isomeerituotetta, (S)-9-(3-hydroksi-2-0-[9'-trans-okta-dekenoyyli]propyyli)adeniinia.
1H-NMR (DMSO-de, 300 MHz) δ: 8,12 (1H, s, H-8), 8,05 (1H, s, H-2), 7,20 (2H, br s, NH2) , 5,35 (2H, m, CH=CH) , 5,12 35 (1H, t, OH 3'), 4,35 (1H, m, H-2'), 4,3 (1H, m, H-l'), 111370 29 4,05 (1H, m, H-l'), 3,5 (2H, m, H-3'), 2,15 (2H, t, CH2-COO), 1,95 (4H, m, CH2-0) , 1,45 (2H, m, CH2-C-COO) , 1,25 (20H, m, CH2), 0,85 (3H, t, CH3-C) .
13C-NMR (DMSO-de, 75 MHz) δ: 172,17 (COO), 155, 96 (C-6) , 5 152,41 (C-2), 149,78 (C-4) , 141,11 (C-8), 130,02 (CH=CH), 118,52 (C-5), 72,26 (C-21), 60,16 (C-3'), 43,21 (C-l’), 33,49, 31,99, 31,32, 29,02, 28,88, 28,75, 28,53, 28,35, 24,21, 22,13 (CH2) , 13,93 (CH3) .
Esimerkki 7 10 5 ' -O- (trans-9"-oktadekenoyyli) -5-etynyyli-l-B-D- ribofuranosyyli-imidatsoli-4-karboksaiaidi
Liuokseen, jossa oli 5-etynyyli-l-fi-D-ribofu-ranosyyli-imidatsoli-4-karboksamidia (EICAR) (0,10 g, 0,37 x 10”3 mol) 5 ml:ssa vedetöntä Ν,Ν-dimetyyliformamidia ja 15 5 mlrssa pyridiiniä, lisättiin 1 ml trans-9-oktadekenoyy- likloridin kantaliuosta (0,13 g, 0,45 x 10”3 mol) 3 mlrssa dikloorimetaania, ja reaktioseosta sekoitettiin typpiat-mosfäärissä huoneenlämpötilassa. Jäljelle jäänyt kanta-liuos lisättiin 1 ml:n erissä noin kolmen tunnin välein. 20 Kun reaktio oli edennyt yhteensä 50 tuntia, liuottimet haihdutettiin korkeatyhjössä ja tuote puhdistettiin sili-kageelipylväässä eluoiden 15 % metanolilla, joka oli kloroformissa. Homogeeniset fraktiot haihdutettiin, jolloin saatiin 30 mg (15 %) otsikon yhdistettä valkoisena kiin-25 teänä aineena.
1H-NMR (DMSO-de, 300 MHz) δ: 8,05 (1H, s, H-2), 7,35 ja 7,25 (2H, s + s, NH2), 5,65 (1H, d, H-l'), 5,6 (1H, br d, OH-2'), 5,35 (3H, m, CH=CH ja OH-3'), 4,91 (1H, s, C=CH), 4,3 (1H, m, H-2'), 4,2 (2H, m, H-5'), 4,05 (2H, m, H-3' ja 30 H-4 ' ) , 2,30 (2H, t, CH2-COO) , 1,95 (4H, m, CH2-C=) , 1,45 (2H, m, CHC2-C-COO), 1,25 (20H, m, CH2) , 0,85 (3H, t, CH3) . 13C-NMR (DMSO-de, 75 MHz) δ: 172,76 (COO), 162,57 (CONH2) , 139,80 (C-5), 135,82 (C-2), 130,08 (CH=CH), 115,51 (C-4), 91,39 (-C=), 88,75 (C-l'), 81,78 (C-4'), 73,91 (C-2'), 35 71, 46 (=CH), 70,09 (C-3’) , 63,57 (C-5'), 33, 66, 31, 95, 111370 30 31,29, 29,00, 28,84, 28,72, 28,55, 28,50, 28,42, 28,36, 24,49, 22,12 (CH2) , 13,97 (CH3) .
Seuraamalla esimerkkien 1-7 menetelmää kaavan I mukaisia lisäyhdisteitä voidaan valmistaa annetuista läh-5 töaineista seuraavasti:
Taulukko 1 B-S-OH + FaX--------------> B-S-O-Fa 10 (1) (2) (3)
Esim. Reagoiva aine (1) Reagoiva aine (2) Tuote (3) nro _ 8 2-fi-D-ribofuranosyyliselenatsoli- Oleiinihappo 2-(5*-O-oleyyli-B-D-ribofu- 15 4-karboksamidi ranosyyli)selenatsoli-4-kar- boksamidi 9 4-hydroksi-3-fi-D-ribofuranosyyli- Oleiinihappo 4-hydroksi-3-(5*-0-oleyyli- pyratsoli-5-karboksamidi B-D-ribo£uranosyyli)pyrat- soli-5-karboksamidi 2 q 10 2'-deoksikoformysiini Elaidiinihappo 5’-O-elaidyyli-2 *-deoksiko- formysiini 11 2 *-deoksi-2'-fluori-5-jodi-l-B-D- Elaidiinihappo 5’-O-elaidyyli-2'-deoksi-2*- arabinofuranosyylisytosiini fluori-5-jodi-l-B-D-arabino- furanosyylisytosiini 12 (E)-5-(2-bromivinyyli)-2'-deoksi- cis-ll-eikoseeni- 5'-O-(cis-ll-eikosenoyyli) - uridiini happo (E)-5-(2-bromivinyyli)-2,“ Δ 5 deoksiuridiini 13 Ι-β-D-arabinofuranosyyli-(E)-5- Oleiinihappo 5 Ό- (oleoyyli)-1-β-D-arabi- (2-bromivinyyli)urasi i1i nofuranosyyli-(E)-5-(2-bro- mivinyyli)urasii1i 14 9-(4-hydroksimetyyli-2-syklopen- Oleiinihappo 9-(4-oleoyylimetyyli-2-syk- 2q tenyyli)guaniini lopentenyyli)guaniini 15 2'-deoksi-2'-fluori-l-B-D-ara- trans-ll-eikosee- 2*-deoksi-2’-fluori-5*-0- binofuranosyyli-1,2.4-triatsoli- nihappo (trans-11** -eikosenovvli)-1- 3-karboksaroidi β-D-arabinof uranosyy li- 1,2.4-triatsoli-3-karboks-amidi 35 \ 111370 31
Tulee huomata, että tuotteet (3) voidaan saada kaikkien mahdollisten yhdistelyjen kautta reaktiolla, jossa yhdisteet, joihin viitataan reagoivina aineina (1), saatetaan reagoimaan reagoivan aineen (2) kanssa, esim.
5 5'-O-oleyyli-2'-deoksikoformysiini, 5'-O-(cis-11'-eiko- senoyyli)-2'-deoksikoformysiini ja 5'-O-(trans-11'-ei-kosenoyyli)-2'-deoksikoformysiini.
Claims (6)
1 I 25 lcs tai (d) (C> OH NH> I ΤΛ J ηΛΛν h-n ^ I I 35 ja edellyttäen, että kaavan (I) mukainen yhdiste ei ole 5'-oktadekenoyyli-5-fluoriuridiini, 111370 tunnettu siitä, että yhdiste, jonka kaava on B-S-OH 5 jossa B ja S tarkoittavat samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan yhdisteen kanssa, jonka kaava on Fa X 10 jossa Fa on monotyydyttymättömän C18- tai C20-co-9-rasvahapon asyyliryhmä, ja X on Cl, Br, O-CO-R', jolloin R' on Fa, CH3/ CH2CH3 tai CF3; tai rasvahappobentsotriatsolin bentsotriatsoliosa.
1 T jossa X = NH, S, O ja Y = H, OH, F, Cl, Br, I, NH2, CH2CN, 20 C=CH, tai (iii) H OH 25 | tai (iv) 30 R4 O J" Λ „K' i! oAJ cAj I ( 1Πό/υ jossa R4 = H, NH2, NHOH, NHCOCH3, NHCH3, NHNHz ja R5 = H, F, Cl, Br, I, CH3, CF3 ja R6 = CH3, F, I, C=CHBr, CH2OH, CH2NH2, C=CCH3, tai 5 <V> f» fry ίο I jossa R2 = OH, SH, H, Cl ja R3 = H, OH, Cl, SH, NH2; edellyttäen, että kun S on Ι-β-D-arabinofuranoosi, 2,3-dide-oksi-3-atsido-l-B-D-ribofuranoosi, 2-hydroksietoksimetyyli, 15 4-hydroksi-3-(hydroksimetyyli)butyyli, 2-hydroksi-l-(hydr-oksimetyyli)etoksimetyyli tai 2,3-dihydroksipropoksi, niin B ei voi olla: (a) 0 (b) O
20. X/CH3 1 3 1
1. Menetelmä uusien viruksenvastaisten mono- esteriyhdisteiden valmistamiseksi, joiden kaava on 5 Nu-O-Fa (I) jossa O on happi, Nu on nukleosidianalogi, Fa on monotyy-dyttymättömän Cie- tai C2o~w-9-rasvahapon asyyliryhmä, joka 10 rasvahappo on esteröity hydroksyyliryhmällä, joka on nuk-leosidianalogin sokeriosan 5'-asemassa, tai terminaalihyd-roksyyliryhmällä, joka on nukleosidianalogin ei-syklisessä ryhmässä ja jossa Nu on kaavan II mukainen:
15 B-S (II) jossa S on joko monosakkaridijohdos, joka on valittu seu- raavista: Ι-β-D-ribofuranoosi, Ι-β-D-arabinofuranoosi, 2-deoksi-l-5-D-ribofuranoosi, 2,3-dideoksi-l-B-D-ribofura-20 noosi, 2,3-didehydro-2,3-dideoksi-l-5-D-ribofuranoosi, 2-deoksi-2-fluori-l-5-D-arabinofuranoosi, 2,3-dideoksi-3-at-sido-l-B-D-ribofuranoosi tai 4-hydroksimetyyli-2-syklo-penten-l-yyli, tai se on valittu ryhmästä, joka koostuu seuraavista: 2-hydroksietoksimetyyli, 4-hydroksi-3-(hyd- 25 roksimetyyli)butyyli, 2-hydroksi-l-(hydroksimetyyli)etok-simetyyli, 2,3-dihydroksipropoksi tai 2,3-dihydroksipro-pyyli; ja B on heterosyklinen rengasjärjestelmä, joka on valittu seuraavista kaavoista: (i) 30 /.x X X R.-^ Va y=\ V nya vn 35 j 111370 jossa X = 0, S, NH ja R3 = NH2, CH3, CH30 ja A = NH, S, Se, CH2, O, tai Ui) H-Nir,H h-n^L Λ" νΛ> 10 | O H'N" N H: f · ' 7{
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, 15 tunnettu siitä, että valmistetaan kaavan (I) mukainen yhdiste, jossa B-S on ribaviriini, selenatsoli, pyrat-somysiini, 2’-deoksikoformysiini.
3. Patenttivaatimuksen 1 tai 2 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan kaavan (I) mukai- 20 nen yhdiste, jossa Fa on oleiinihappo, elaidiinihappo tai eikoseenihappo, cis tai trans.
4. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan kaavan (I) mukainen yhdiste, jossa B-S on ribaviriini ja Fa on oleii- 25 nihappo.
5. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, .t . tunnettu siitä, että valmistetaan kaavan (I) mukainen yhdiste, jossa B-S on ribaviriini ja Fa on elai diinihappo.
6. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan kaavan (I) mukainen yhdiste, jossa B-S on ribaviriini ja Fa on eiko seenihappo, cis tai trans. 111370
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB9307043 | 1993-04-05 | ||
| GB939307043A GB9307043D0 (en) | 1993-04-05 | 1993-04-05 | Chemical compounds |
| PCT/NO1994/000071 WO1994022887A1 (en) | 1993-04-05 | 1994-04-05 | New antiviral compounds |
| NO9400071 | 1994-04-05 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI954727A FI954727A (fi) | 1995-10-04 |
| FI954727A0 FI954727A0 (fi) | 1995-10-04 |
| FI111370B true FI111370B (fi) | 2003-07-15 |
Family
ID=10733340
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI954727A FI111370B (fi) | 1993-04-05 | 1995-10-04 | Menetelmä virusvastaisten monoesteriyhdisteiden valmistamiseksi |
Country Status (21)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6153594A (fi) |
| EP (1) | EP0693077B1 (fi) |
| JP (1) | JP3049258B2 (fi) |
| KR (1) | KR100309194B1 (fi) |
| AT (1) | ATE171457T1 (fi) |
| AU (1) | AU685104B2 (fi) |
| CA (1) | CA2158853C (fi) |
| CZ (1) | CZ287755B6 (fi) |
| DE (1) | DE69413529T2 (fi) |
| DK (1) | DK0693077T3 (fi) |
| ES (1) | ES2124883T3 (fi) |
| FI (1) | FI111370B (fi) |
| GB (1) | GB9307043D0 (fi) |
| HK (1) | HK1003437A1 (fi) |
| HU (1) | HU228064B1 (fi) |
| NZ (1) | NZ263888A (fi) |
| PL (1) | PL177263B1 (fi) |
| RU (1) | RU2139884C1 (fi) |
| SK (1) | SK281231B6 (fi) |
| UA (1) | UA41361C2 (fi) |
| WO (1) | WO1994022887A1 (fi) |
Families Citing this family (35)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB9515279D0 (en) | 1995-07-25 | 1995-09-20 | Norsk Hydro As | Improved therapeutic agents |
| US5869493A (en) | 1996-02-16 | 1999-02-09 | Medivir Ab | Acyclic nucleoside derivatives |
| US6703394B2 (en) | 1996-02-16 | 2004-03-09 | Medivir Ab | Acyclic nucleoside derivatives |
| EP0986570B9 (en) * | 1997-01-24 | 2004-01-02 | ConPharma AS | Gemcitabine derivatives |
| US5891881A (en) * | 1997-11-21 | 1999-04-06 | Clarion Pharmaceuticals Inc. | Aminoheterocycle-substituted glycerols |
| EP1042341A1 (en) * | 1997-11-25 | 2000-10-11 | Protarga Inc. | Nucleoside analog compositions and uses thereof |
| ES2284260T3 (es) | 1998-07-09 | 2007-11-01 | Sankyo Company Limited | Nuevos compuestos antimicrobianos. |
| HUP0200447A2 (en) * | 1998-10-16 | 2002-06-29 | Schering Corp | Ribavirin-interferon alfa combination theory for eradicating detectable hcv-rna in patients having chronic hepatitis c infection |
| US6403564B1 (en) | 1998-10-16 | 2002-06-11 | Schering Corporation | Ribavirin-interferon alfa combination therapy for eradicating detectable HCV-RNA in patients having chronic hepatitis C infection |
| US6277830B1 (en) | 1998-10-16 | 2001-08-21 | Schering Corporation | 5′-amino acid esters of ribavirin and the use of same to treat hepatitis C with interferon |
| TWI245047B (en) | 1999-08-20 | 2005-12-11 | Sankyo Co | Novel A-500359 derivatives |
| US7638496B2 (en) | 2000-02-15 | 2009-12-29 | Valeant Pharmaceuticals North America | Nucleoside analogs with carboxamidine modified monocyclic base |
| WO2001081359A1 (en) * | 2000-04-20 | 2001-11-01 | Schering Corporation | Ribavirin-interferon alfa combination therapy for eradicating detectable hcv-rna in patients having chronic hepatitis c infection |
| MY164523A (en) | 2000-05-23 | 2017-12-29 | Univ Degli Studi Cagliari | Methods and compositions for treating hepatitis c virus |
| NZ547204A (en) * | 2000-05-26 | 2008-01-31 | Idenix Cayman Ltd | Methods and compositions for treating flaviviruses and pestiviruses |
| US20030229082A1 (en) * | 2002-01-16 | 2003-12-11 | The Regents Of The University Of California | Inhibition of RNA function |
| US7608600B2 (en) | 2002-06-28 | 2009-10-27 | Idenix Pharmaceuticals, Inc. | Modified 2′ and 3′-nucleoside prodrugs for treating Flaviviridae infections |
| NZ537662A (en) | 2002-06-28 | 2007-10-26 | Idenix Cayman Ltd | 2'-C-methyl-3'-O-L-valine ester ribofuranosyl cytidine for treatment of flaviviridae infections |
| AU2003248748A1 (en) | 2002-06-28 | 2004-01-19 | Idenix (Cayman) Limited | 2'-c-methyl-3'-o-l-valine ester ribofuranosyl cytidine for treatment of flaviviridae infections |
| US20040077607A1 (en) * | 2002-10-21 | 2004-04-22 | Uckun Fatih M. | Aryl phosphate derivatives of d4T with potent anti-viral activity against hemorrhagic fever viruses |
| JP2006504438A (ja) * | 2002-11-01 | 2006-02-09 | エヴォジェニクス・ピーティーワイ・リミテッド | リバビリンおよび／またはｒｎａレプリカーゼを使用した変異誘発方法 |
| SI1576138T1 (sl) | 2002-11-15 | 2017-07-31 | Idenix Pharmaceuticals Llc | 2'-metil nukleozidi v kombinaciji z interferon in flaviviridae mutacijo |
| TWI332507B (en) | 2002-11-19 | 2010-11-01 | Hoffmann La Roche | Antiviral nucleoside derivatives |
| PL377287A1 (pl) | 2002-12-12 | 2006-01-23 | Idenix (Cayman) Limited | Sposób wytwarzania 2'-rozgałęzionych nukleozydów |
| WO2004084453A2 (en) * | 2003-03-20 | 2004-09-30 | Microbiologica Quimica E Farmaceutica Ltd. | METHODS OF MANUFACTURE OF 2'-DEOXY-β-L-NUCLEOSIDES |
| KR20060092242A (ko) * | 2003-11-03 | 2006-08-22 | 코그니스 아이피 매니지먼트 게엠베하 | 아실 리보뉴클레오시드 및 아실 데옥시리보뉴클레오시드 |
| FR2874016B1 (fr) * | 2004-06-30 | 2006-11-24 | Centre Nat Rech Scient Cnrse | Nanoparticules de derives de la gemcitabine |
| WO2006101911A1 (en) | 2005-03-16 | 2006-09-28 | Case Western Reserve University | Selective inhibitors of translesion dna replication |
| US9029345B2 (en) * | 2005-03-16 | 2015-05-12 | Case Western Reserve University | Selective inhibitors of translesion DNA replication |
| NO324263B1 (no) * | 2005-12-08 | 2007-09-17 | Clavis Pharma Asa | Kjemiske forbindelser, anvendelse derav ved behandling av kreft, samt farmasoytiske preparater som omfatter slike forbindelser |
| ES2422290T3 (es) | 2005-12-23 | 2013-09-10 | Idenix Pharmaceuticals Inc | Procedimiento para preparar un producto intermedio sintético para la preparación de nucleósidos ramificados |
| US8497292B2 (en) * | 2005-12-28 | 2013-07-30 | Translational Therapeutics, Inc. | Translational dysfunction based therapeutics |
| WO2009042766A1 (en) * | 2007-09-26 | 2009-04-02 | Mount Sinai School Of Medicine | Azacytidine analogues and uses thereof |
| EP2825546B1 (en) | 2011-09-01 | 2017-07-12 | Case Western Reserve University | Non-natural nucleosides as theranostic agents |
| US9821173B2 (en) | 2013-02-08 | 2017-11-21 | Case Western Reserve University | Anti-cancer agents and methods of use |
Family Cites Families (17)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3920630A (en) * | 1970-09-24 | 1975-11-18 | Upjohn Co | 2,2{40 -Anhydro-ara-cytidine compounds and process of preparation |
| GB1325798A (en) * | 1970-09-24 | 1973-08-08 | Upjohn Co | Derivatives of 2,2-anhydro-ara-cytidine |
| US3984396A (en) * | 1971-06-01 | 1976-10-05 | Icn Pharmaceuticals, Inc. | 1-(β,-D-ribofuranosyl)-1,2,4-triazole acid esters |
| US3998807A (en) * | 1972-03-03 | 1976-12-21 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Arabinofuranosyl cytosines and methods of making |
| GB1482736A (en) * | 1974-03-18 | 1977-08-10 | Icn Pharmaceuticals | 1-(beta-d-ribofuranosyl)-1,2,4-triazole acid derivatives |
| US3960836A (en) * | 1974-07-22 | 1976-06-01 | Eli Lilly And Company | Acylated derivatives of pyrazofurin and process for their preparation |
| JPS5159880A (en) * | 1974-11-22 | 1976-05-25 | Asahi Chemical Ind | N44 ashirunukureoshidojikarubonsanesuteruno seiho |
| DE3100478A1 (de) * | 1981-01-09 | 1982-08-12 | Dr. Thilo & Co GmbH, 8021 Sauerlach | 5'ester von pyrimidinnucleosiden mit antiviraler wirksamkeit, verfahren zur herstellung und daraus hergestellte arzneimittel |
| US4531001A (en) * | 1982-03-23 | 1985-07-23 | Brigham Young University | 2-β-D-ribofuranosylselenazole-4-carboxamide compounds |
| US4684631A (en) * | 1984-10-09 | 1987-08-04 | Toyama Chemical Co., Ltd. | Novel 5-fluoro-2-deoxyuridine derivatives and salts thereof, process for producing the same, and antitumor agents containing the same |
| JPH0655755B2 (ja) * | 1985-01-23 | 1994-07-27 | 富山化学工業株式会社 | 新規な５−フルオロ−２′−デオキシウリジン−３′−ホスフエ−ト誘導体およびその塩 |
| US5223263A (en) * | 1988-07-07 | 1993-06-29 | Vical, Inc. | Liponucleotide-containing liposomes |
| JPS6483092A (en) * | 1987-09-24 | 1989-03-28 | Arakawa Chotaro & Co | Novel n6,n6-dimethyladenosine derivative having carcinostatic activity, its production and carcinostatic agent containing said derivative as active component |
| JPH0278696A (ja) * | 1988-09-13 | 1990-03-19 | Shoichiro Ozaki | ５−フルオロウラシル誘導体 |
| US5216142A (en) * | 1989-04-17 | 1993-06-01 | Efamol Holdings Plc | Anti-virals |
| GB2260319B (en) * | 1991-10-07 | 1995-12-06 | Norsk Hydro As | Acyl derivatives of nucleosides and nucleoside analogues having anti-viral activity |
| US5405837A (en) * | 1993-05-18 | 1995-04-11 | Indiana University Foundation | Method for the treatment of neoplastic disease utilizing tiazofurin and ribavirin |
-
1993
- 1993-04-05 GB GB939307043A patent/GB9307043D0/en active Pending
-
1994
- 1994-04-05 AU AU65141/94A patent/AU685104B2/en not_active Expired
- 1994-04-05 RU RU95119386A patent/RU2139884C1/ru active
- 1994-04-05 NZ NZ263888A patent/NZ263888A/en not_active IP Right Cessation
- 1994-04-05 CA CA002158853A patent/CA2158853C/en not_active Expired - Lifetime
- 1994-04-05 WO PCT/NO1994/000071 patent/WO1994022887A1/en active IP Right Grant
- 1994-04-05 DE DE69413529T patent/DE69413529T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1994-04-05 SK SK1233-95A patent/SK281231B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1994-04-05 ES ES94912709T patent/ES2124883T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1994-04-05 UA UA95104367A patent/UA41361C2/uk unknown
- 1994-04-05 JP JP6521952A patent/JP3049258B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1994-04-05 AT AT94912709T patent/ATE171457T1/de active
- 1994-04-05 HU HU9502896A patent/HU228064B1/hu unknown
- 1994-04-05 DK DK94912709T patent/DK0693077T3/da active
- 1994-04-05 US US08/532,754 patent/US6153594A/en not_active Expired - Lifetime
- 1994-04-05 KR KR1019950704292A patent/KR100309194B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1994-04-05 PL PL94310970A patent/PL177263B1/pl unknown
- 1994-04-05 CZ CZ19952593A patent/CZ287755B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1994-04-05 EP EP94912709A patent/EP0693077B1/en not_active Expired - Lifetime
-
1995
- 1995-10-04 FI FI954727A patent/FI111370B/fi not_active IP Right Cessation
-
1998
- 1998-03-24 HK HK98102521A patent/HK1003437A1/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| HU228064B1 (en) | 2012-09-28 |
| FI954727A (fi) | 1995-10-04 |
| GB9307043D0 (en) | 1993-05-26 |
| CZ287755B6 (en) | 2001-01-17 |
| HUT73659A (en) | 1996-09-30 |
| HK1003437A1 (en) | 1998-10-30 |
| AU6514194A (en) | 1994-10-24 |
| SK123395A3 (en) | 1996-04-03 |
| DE69413529T2 (de) | 1999-04-29 |
| JP3049258B2 (ja) | 2000-06-05 |
| FI954727A0 (fi) | 1995-10-04 |
| EP0693077A1 (en) | 1996-01-24 |
| ATE171457T1 (de) | 1998-10-15 |
| HU9502896D0 (en) | 1995-11-28 |
| DE69413529D1 (de) | 1998-10-29 |
| DK0693077T3 (da) | 1999-06-14 |
| CA2158853A1 (en) | 1994-10-13 |
| PL177263B1 (pl) | 1999-10-29 |
| RU2139884C1 (ru) | 1999-10-20 |
| PL310970A1 (en) | 1996-01-22 |
| EP0693077B1 (en) | 1998-09-23 |
| JPH08508477A (ja) | 1996-09-10 |
| AU685104B2 (en) | 1998-01-15 |
| US6153594A (en) | 2000-11-28 |
| WO1994022887A1 (en) | 1994-10-13 |
| UA41361C2 (uk) | 2001-09-17 |
| CZ259395A3 (en) | 1996-06-12 |
| NZ263888A (en) | 1998-05-27 |
| ES2124883T3 (es) | 1999-02-16 |
| SK281231B6 (sk) | 2001-01-18 |
| CA2158853C (en) | 1999-07-27 |
| KR100309194B1 (ko) | 2002-06-20 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI111370B (fi) | Menetelmä virusvastaisten monoesteriyhdisteiden valmistamiseksi | |
| EP2615101B1 (en) | Nucleoside derivatives, synthesis methods and uses thereof for preparing anti-tumor and anti-virus medicaments | |
| US20130018013A1 (en) | Bicyclic nucleosides and nucleotides as therapeutic agents | |
| JP2008532950A (ja) | 治療薬としての二環式ヌクレオシドおよび二環式ヌクレオチド | |
| KR100272732B1 (ko) | 항바이러스성을 나타내는 누클레오시드 및 누클레오시드 유사체의 아실 유도체 및 이 화합물을 함유하는 약학 조성물 | |
| AU732120B2 (en) | Pyrimidine nucleotide precursors for treatment of systemic inflammation and inflammatory hepatitis | |
| AU672369C (en) | Chemical compounds | |
| IE930047A1 (en) | Chemical compounds |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MA | Patent expired |