JP2002536300A - 炎症反応を治療するための組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 特定のＡ_2Aアデノシン・レセプター・アンタゴニストによる炎症性症状の治療のための化合物及び方法を提供する。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】発明の分野 本発明は、炎症活性による組織障害を防止するための方法および組成物に関す
る。

【０００２】発明の背景 本発明は、合衆国政府基金（ＮＩＨグラントＲＯＬＨＬ３７９４２）の援助に
より作製された。合衆国政府は本発明の一定の権利を有する。

【０００３】 炎症反応は身体から有害な作用物質を排除するための目的に役立つ。感染、ア
レルゲン、自己免疫刺激剤、移植組織に対する免疫反応、有毒性化学物質、およ
び毒素、虚血／再灌流、低酸素症、機械的および熱的外傷を含む炎症反応を引き
起こすことが可能である広範囲の病原性傷害がある。炎症は、通常、損傷作用物
質および損傷組織の排除、希釈剤による希釈、および単離に役立つごく局所的な
作用である。身体の反応は、それが目標作用物質の排除、または外傷傷害への反
応の過程において、宿主組織に対して不適切な障害をもたらす時、疾患の作用原
因となる。

【０００４】 例として、炎症は、いくつかの血管疾患または障害の病因の構成材料である。
例には、虚血／再灌流障害（Ｎ．Ｇ．Ｆｒａｎｇｏｇｉａｎｎｉｓ ｅｔ ａｌ
．，ｉｎ Ｍｙｏｃａｒｄｉａｌ Ｉｓｃｈｅｍｉａ：Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ，
Ｒｅｐｅｒｆｕｓｉｏｎ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｏｎ，Ｍ．Ｋａｒｍａｚｙｎ，ｅｄ
．，Ｂｉｒｋｈｕｓｅｒ Ｖｅｒｌａｇ（１９９６）ａｔ ２３６〜２８４；Ｈ
．Ｓ．Ｓｈａｒｍａ ｅｔ ａｌ．，Ｍｅｄ．ｏｆ Ｉｎｆｌａｍｍ．，６，１
７５（１９８７））、アテローム性動脈硬化症（Ｒ．Ｒｏｓｓ，Ｎａｔｕｒｅ，
３６２，８０１（１９９３））、炎症性大動脈瘤（Ｎ．Ｇｉｒａｒｄｉ ｅｔ
ａｌ．，Ａｎｎ．Ｔｈｏｒ．Ｓｕｒｇ．，６４，２５１（１９９７）；Ｄ．Ｉ．
Ｗａｌｋｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｂｒｉｔ．Ｊ．Ｓｕｒｇ．，５９，６０９（１９
７２）；Ｒ．Ｌ．Ｐｅｎｎｅｌ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｖａｓｃ．Ｓｕｒｇ．，２
，８５９（１９８５））、およびバルーン血管形成術を伴う再狭窄（上記引用Ｒ
．Ｒｏｓｓを参照すること）が挙げられる。炎症に関連する細胞には、白血球（
すなわち、免疫系細胞−好中球、好酸球、リンパ球、単球、好塩基球、マクロフ
ァージ、樹状細胞、およびマスト細胞）、血管内皮、血管平滑筋細胞、繊維芽細
胞、および筋細胞が挙げられる。

【０００５】 白血球による腫瘍壊死因子アルファ（ＴＮＦα）などの炎症性サイトカインの
放出は、感染を含む病原の侵入と闘う一つの手段である。ＴＮＦαは、白血球お
よび内皮細胞上の付着性因子の発現および活性化を刺激し、第２刺激への炎症反
応を強化するために好中球を突発させると共に、付着好中球の酸化活性能を強め
る。上記引用Ｓｈａｒｍａ ｅｔ ａｌ．，を参照すること。加えて、マクロフ
ァージ／樹状細胞は、抗原をリンパ球まで運ぶ補助細胞として機能する。順番に
、リンパ球は刺激されて、炎症性細胞毒性細胞の代わりとして機能する。

【０００６】 一般に、サイトカインは好中球を刺激して、酸化（例えば、過酸化物および二
次生成物）および非酸化（例えば、ミエロペルオキシダーゼおよび他の酵素）炎
症活性能を強める。サイトカインの不適切ならびに過剰の放出は、組織損傷性の
酸化または非酸化生産物の放出を通して、望ましくない過大な病原作用を生み出
すことになりうる（Ｋ．Ｇ．Ｔｒａｃｅｙ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ
．，１６７，１２１１（１９８８）；およびＤ．Ｎ．Ｍａｎｎｅｌ ｅｔ ａｌ
．，Ｒｅｙ．Ｉｎｆ．Ｄｉｓ．，９（ｓｕｐｐｌ．５），Ｓ６０２〜Ｓ６０６（
１９８７））。例えば、ＴＮＦαは、好中球を誘導して血管壁に付着させ、その
後、好中球は血管を通して移動し、それらの酸化性または非酸化性炎症生産物を
放出することができる。

【０００７】 単球は炎症病巣にゆっくりと集まるが、好ましい条件において、単球は長期滞
在補助細胞およびマクロファージの中に集まる。炎症誘引により刺激すると、単
球／マクロファージは、また、数多くのサイトカイン（ＴＮＦαを含む）、補体
、脂質、反応性酸素化学種、プロテアーゼ、および組織を改造し周囲の組織機能
を調節する成長因子を生成し、分泌する。

【０００８】 例えば、炎症性サイトカインは、関節炎（Ｃ．Ａ．Ｄｉｎａｒｅｌｌｏ，Ｓｅ
ｍｉｎ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，４，１３３（１９９２））；虚血（Ａ．Ｓｅｅｋａ
ｍｐ ｅｔ ａｌ．，Ａｇｅｎｔｓ−Ａｃｔｉｏｎｓ−Ｓｕｐｐ．，４１，１３
７（１９９３））；敗血症性ショック（Ｄ．Ｎ．Ｍａｎｎｅｌ ｅｔ ａｌ．，
Ｒｅｖ．Ｉｎｆｅｃｔ．Ｄｉｓ．，９（ｓｕｐｐｌ．５），Ｓ６０２〜Ｓ６０６
（１９８７））；喘息（Ｎ．Ｍ．Ｃｅｍｂｒｚｙｎｓｋａ ｅｔ ａｌ．，Ａｍ
．Ｒｅｖ．Ｒｅｓｐｉｒ．Ｄｉｓ．，１４７，２９１（１９９３））；器官移植
除去（Ｄ．Ｋ．Ｉｍａｇａｗａ ｅｔ ａｌ．，Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏ
ｎ，５１，５７（１９９１））；多発性硬化症（Ｈ．Ｐ．Ｈａｒｔｕｎｇ，Ａｎ
ｎ．Ｎｅｕｒｏｌ．，３３，５９１（１９９３））；エイズ（Ｔ．Ｍａｔｓｕｙ
ａｍａ ｅｔ ａｌ．，ＡＩＤＳ，５，１４０５（１９９１））；およびアルカ
リ焼けの眼の中（Ｆ．Ｍｉｙａｍｏｔｏ ｅｔ ａｌ．，Ｏｐｔｈａｌｍｉｃ
Ｒｅｓ．，３０，１６８（１９９７））において病原性であることが示されてき
た。加えて、白血球中の過酸化物の形成は、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）（
Ｓ．Ｌｅｇｒａｎｄ−Ｐｏｅｌｓ ｅｔ ａｌ．，ＡＩＤＳ Ｒｅｓ．Ｈｕｍ．
Ｒｅｔｒｏｖｉｒｕｓｅｓ，６，１３８９（１９９０））の複製を促進すること
に関係してきた。

【０００９】 アデノシンおよび非選択的にアデノシン受容体サブタイプを活性化するいくつ
かのアデノシン類似体は、炎症性酸化生成物の好中球生成を減少させることは、
よく知られている（Ｂ．Ｎ．Ｃｒｏｎｓｔｅｉｎ ｅｔ ａｌ．，Ａｎｎ．Ｎ．
Ｙ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．，４５１．２９１（１９８５）；Ｐ．Ａ．Ｒｏｂｅｒｔ
ｓ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｊ．，２２７，６６９（１９８５）；Ｄ．
Ｊ．Ｓｃｈｒｉｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，１３７，３２８４
（１９８６）；Ｂ．Ｎ．Ｃｒｏｎｓｔｅｉｎ ｅｔ ａｌ．，Ｃｌｉｎｉｃａｌ
Ｉｍｍｕｎｏｌ．ａｎｄ Ｉｍｍｕｎｏｐａｔｈ．，４２，７６（１９８７）
；Ｍ．Ａ．Ｉａｎｎｏｎｅ ｅｔ ａｌ．，ｉｎ Ｔｏｐｉｃｓ ａｎｄ Ｐｅ
ｒｓｐｅｃｔｉｖｅ ｉｎ Ａｄｅｎｏｓｉｎｅ Ｒｅｓｅａｒｃｈ，Ｅ．Ｇｅ
ｒｌａｃｈ ｅｔ ａｌ．，ｅｄｓ．，Ｓｐｒｉｎｇｅｒ−Ｖｅｒｌａｇ，Ｂｅ
ｒｌｉｎ，ｐ．２８６（１９８７）；Ｓ．Ｔ．ＭｃＧａｒｒｉｔｙ ｅｔ ａｌ
．，Ｊ．Ｌｅｕｋｏｃｙｔｅ Ｂｉｏｌ．，４４，４１１４２１（１９８８）；
Ｊ．Ｄｅ Ｌａ Ｈａｒｐｅ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，１４２，
１９８６（１９８９）；およびＣ．Ｐ．Ｎｉｅｌｓｏｎ ｅｔ ａｌ．，Ｂｒ．
Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，９７．８８２（１９８９））。例えば、アデノシン
は、バクテリアペプチド、ｆ−ｍｅｔ−ｌｅｕ−ｐｈｅ（ｆＭＬＰ）、および補
足成分Ｃ₅ａ（Ｂ．Ｎ．Ｃｒｏｎｓｔｅｉｎ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏ
ｌ．，１３５，１３６６（１９８５））などの化学走性誘因物質により刺激され
た好中球からの過酸化物放出を抑制することが、示されてきた。アデノシンは、
第１にＴＮＦαにより強化され、その後、ｆ−ｍｅｔ−ｌｅｕ−ｐｈｅなどの第
２刺激剤により刺激されたＰＭＮ（好中球）の非常に強化された酸化性多発を低
減することが可能である（Ｇ．Ｗ．Ｓｕｌｌｉｖａｎ ｅｔ ａｌ．，Ｃｌｉｎ
．Ｒｅｓ．，４１，１７２Ａ（１９９３））。さらに、アデノシンはＴ−細胞系
においてＨＩＶ複製速度を減少させることができる、と報ぜられてきた（Ｓ．Ｓ
ｉｐｋａ ｅｔ ａｌ．，Ａｃｔａ．Ｂｉｏｃｈｉｍ．Ｂｉｏｐｙｓ．Ｈｕｎｇ
．，２３，７５（１９８８））。しかし、生体内アデノシンが抗炎症性活性能を
有するという証拠は何もない（Ｇ．Ｓ．Ｆｉｒｅｓｔｅｉｎ ｅｔ ａｌ．，Ｃ
ｌｉｎ．Ｒｅｓ．，４１，１７０Ａ（１９９３）、およびＢ．Ｎ．Ｃｒｏｎｓｔ
ｅｉｎ ｅｔ ａｌ．，Ｃｌｉｎ．Ｒｅｓ．，４１，２４４Ａ（１９９３））。

【００１０】 過酸化物放出に反対の効果を有することが可能である好中球へのアデノシン受
容体の１種以上のサブタイプがあることが、示唆されてきた（Ｂ．Ｎ．Ｃｒｏｎ
ｓｔｅｉｎ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．，８５，１１５０（
１９９０））。好中球へのＡ_2A受容体の存在は、元々Ｖａｎ Ｃａｌｋｅｒらに
よって示された（Ｄ．Ｖａｎ Ｃａｌｋｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈ
ａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，２０６，２８５（１９９１））。

【００１１】 放射リガンド結合効力検定および生理学的反応に基づくＡ_2Aアデノシン受容体
（ＡＲ）の作動薬として、またさらに効力があり、および／または選択性のある
化合物の開発が進んできている。最初に、アデノシンそれ自体、または５’−Ｎ
−エチルカルボックスアミドアデノシン（ＮＥＣＡ）などのアデノシンの５’−
カルボックスアミドなどの、Ａ_2A受容体に対する選択性が殆どないか、または全
くない化合物が開発された（Ｂ．Ｎ．Ｃｒｏｎｓｔｅｉｎ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．
Ｉｍｍｕｎｏｌ．，１３５，１３６６（１９８５））。後に、２−アルキルアミ
ノ置換基、例えば、ＣＶ１８０８およびＣＧＳ２１６８０の添加は、効力および
選択性を増大することが示された（Ｍ．Ｆ．Ｊａｒｖｉｓ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．
Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．，２５１、８８８（１９８９））。Ｗ
ＲＣ−００９０などの２−アルコキシ−置換アデノシン誘導体は、冠状動脈Ａ_2A 受容体で、一層より効力があり、選択性がある（Ｍ．Ｕｅｅｄａ ｅｔ ａｌ．
，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，３４，１３３４（１９９１））。２−アルキルヒド
ラジノアデノシン誘導体、例えば、ＳＨＡ２１１（ＷＲＣ−０４７４とも呼ばれ
る）も、冠状動脈Ａ_2A受容体での作動薬として評価されてきた（Ｋ．Ｎｉｉｙａ
ｍａ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，３５，４５５７（１９９２））
。

【００１２】 比較的に非特定のアデノシン類似体の組み合わせに関する一つの報告書がある
。Ｒ−フェニルイソプロピルアデノシン（Ｒ−ＰＩＡ）および２−クロロアデノ
シン（Ｃｌ−Ａｄｏ）はホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）抑制剤と共に、好中球
酸化活性能の低下をもたらすと言う（Ｍ．Ａ．Ｉａｎｎｏｎｅ ｅｔ ａｌ．，
Ｔｏｐｉｃｓ ａｎｄ Ｐｅｒｓｐｅｃｔｉｖｅｓ ｉｎ Ａｄｅｎｏｓｉｎｅ
Ｒｅｓｅａｒｃｈ，Ｅ．Ｇａｒｌａｃｈ ｅｔ ａｌ．，ｅｄｓ．，Ｓｐｒｉ
ｎｇｅｒ−Ｖｅｒｌａｇ，Ｂｅｒｌｉｎ，ｐｐ．２８６〜２９８（１９８７））
。しかし、Ｒ−ＰＩＡおよびＣｌ−Ａｄｏ類似体は、実際に、Ａ_2Aアデノシン受
容体に対するよりも、Ａ₁アデノシン受容体に対して、より効力のある活性剤で
あり、その結果として、「心臓ブロック」などの影響を引き起こす心筋および他
組織上のＡ₁受容体の活性化による副作用を引き起しやすい。

【００１３】 Ｒ．Ａ．オルソンらは（米国特許第５，２７８，１５０号）、以下の式の選択
的アデノシンＡ２受容体作動薬を開示している。

【化３】 式中、Ｒｉｂはリボシルであり、Ｒ₁はＨでありえて、Ｒ₂はシクロアルキルであ
りえる。化合物は、高血圧、アテローム性動脈硬化症の治療に、および血管拡張
薬として有用であることが開示されている。

【００１４】 オルソンらは（米国特許第５，１４０，０１５号）、以下の式の、ある種のア
デノシンＡ₂受容体作動薬を開示している。

【化４】 式中、Ｃ（Ｘ）ＢＲ₂はＣＨ₂ＯＨでありえて、Ｒ₁はアルキル−またはアルコキ
シアルキルでありえる。化合物は血管拡張薬または抗高血圧性として有用である
ことが開示されている。

【００１５】 リンデンらは（米国特許第５，８７７，１８０号）、好ましくはタイプＩＶホ
スホジエステラーゼ抑制剤と組み合わせてのＡ_2Aアデノシン受容体の選択的作動
薬である化合物の投与により、関節炎および喘息などのある種の炎症疾患は効果
的に治療することが可能である、という発見に基づいている。リンデンらの発明
の実施形態は、以下の式の、Ａ_2Aアデノシン受容体の有効量を投与することによ
り、炎症疾患を治療するための方法を提供する。

【化５】 式中、ＲおよびＸは特許中に記載されている通りである。

【００１６】 好ましい実施形態において、リンデンらの発明は、Ａ_2Aアデノシン受容体作動
薬と組み合わせたタイプＩＶホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）抑制剤の投与を含
む。タイプＩＶホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）抑制剤は、以下の式のラセミ体
、および光学的に活性な４−（ポリアルコキシフェニル）−２−ピロリドンを含
む。

【化６】 式中、Ｒ’、Ｒ¹⁸、Ｒ¹⁹およびＸは、米国特許第４，１９３，９２６号に開示さ
れ記載されている通りである。ロリプラムは、上記式内に含まれる適するタイプ
ＩＶＰＤＥ抑制剤の例である。

【００１７】 Ｇ．クリスタリは（米国特許第５，５９３，９７５号）、リボシド残留物がカ
ルボキシアミノにより置換されるか、またはカルボキシアミノ（Ｒ₃ＨＮＣ（Ｏ
）−）により置換される２−アリールエチニル，２−シクロアルキルエチニルま
たは２−ヒドロキシアルキルエチニル誘導体を開示している。２−アルキニル基
が（Ｃ₃〜Ｃ₁₆）アルキルにより置換される２−アルキニルプリン誘導体がミヤ
サカら（米国特許第４，９５６，３４５号）により開示された。’９７５化合物
が、血管拡張薬であり、血小板凝集能を抑制し、その結果、抗虚血性、抗アテロ
ーム性動脈硬化症および抗高血圧性薬剤として有用であると開示されている。

【００１８】 しかしながら、副作用を減少させ、治療用途に有用である選択的Ａ₂アデノシ
ン受容体作動薬に対する、継続的な必要性が存在している。

【００１９】発明の概要 本発明は、化合物、および哺乳動物組織の炎症活動の治療用にそれらを使用す
る方法を含む。炎症組織活動は病理的薬剤に帰すことができるか、または物理的
、化学的あるいは熱的外傷、または器官、組織あるいは細胞移植、血管形成術（
ＰＣＴＡ）、炎症に続く虚血／再灌流、または移植術などの医療処置の外傷に帰
すことができる。本化合物は、エチン位で置換シクロアルキル部分により置換さ
れた新規のクラスである２−アルキニルアデノシン誘導体を含む。好ましくは、
リボシド残留物は、５’−位（「Ｘ」）でＮ−アルキル−（またはシクロアルキ
ル）カルボキシアミノ（「アミノカルボニル」）部分により置換される。よって
、本発明は、本発明による１種以上の化合物の有効量を投与することにより、ヒ
ト被験体などの哺乳動物の炎症反応を抑制すると共に、反応に対して組織物体を
保護するための方法を提供する。

【００２０】 本発明の化合物は以下の一般式（Ｉ）を有する。

【化７】 式中、（ａ）各Ｒはそれぞれ水素、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、Ｃ₃〜Ｃ₇シクロアルキ
ル、フェニルまたはフェニル（Ｃ₁〜Ｃ₃）−アルキルであり、 （ｂ）Ｘは−ＣＨ₂ＯＨ、−ＣＯ₂Ｒ²、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ²またはＣ（Ｏ）Ｎ
Ｒ³Ｒ⁴であり、 （ｃ）各Ｒ²、Ｒ³およびＲ⁴は、それぞれＨ、Ｃ_1〜6−アルキル；１〜３Ｃ _1〜6 −アルコキシで置換されたＣ_1〜6−アルキル、Ｃ₃〜Ｃ₇シクロアルキル、Ｃ _1〜6 −アルキルチオ、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、モノ（Ｃ_1〜6−アルキル
）アミノ、ジ（Ｃ_1〜6−アルキル）アミノ、またはアリールが１〜３ハロゲン、
Ｃ_1〜6−アルキル、ヒドロキシ、アミノ、モノ（Ｃ_1〜6−アルキル）アミノ、ま
たはジ（Ｃ_1〜6−アルキル）アミノにより置換されうるＣ_6〜10−アリール；Ｃ_{6 〜10} −アリール；または１〜３ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、モノ（Ｃ_1〜6−
アルキル）アミノ、ジ（Ｃ_1〜6−アルキル）アミノ、またはＣ_1〜6−アルキルに
より置換されたＣ_6〜10−アリールであり、 （ｄ）Ｒ¹は、式中ＺおよびＺ’がそれぞれ１〜３Ｓまたは非過酸化物Ｏに
任意に割り込まれるか、またはそれらがない（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキルであり、且つ
ｎが１〜３である（Ｘ−（Ｚ）−）_n［（Ｃ₃〜Ｃ₁₀）シクロアルキル］−（Ｚ’
）−であるか、または薬剤的に許容可能なそれの塩である。

【００２１】 本発明は、炎症に関係するヒトなどの哺乳動物の病理的疾患または症状に起因
する炎症反応治療用の薬物製造のために、式Ｉ化合物を使用するのみならず、医
療治療の使用のためにも、好ましくは炎症反応などの炎症に対して組織を対処し
、または保護する使用のためにも式Ｉの化合物を提供する。

【００２２】 ある種のＡ_2Aアデノシン受容体作動薬は血管拡張薬であり、従って高血圧、血
栓、およびアテローム性動脈硬化症などを直接処置するのに有用である、と報告
されてきたが、式（Ｉ）の化合物の組織保護活動は、先行技術によって示唆され
てはいない。

【００２３】 本発明は、また、免疫細胞炎症反応の相乗的低減のために、これら化合物をタ
イプＩＶホスホジエステラーゼ抑制剤と組み合わせて使用することを含む。

【００２４】 本発明は、また、薬剤的に許容可能な希釈剤または担体と組み合わせて、且つ
任意にタイプＩＶホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）抑制剤と組み合わせて、式Ｉ
化合物の有効量を含む薬剤組成物、または薬剤的に許容可能なそれの塩を提供す
る。好ましくは、組成物は単位投薬形態を取って投与される。

【００２５】 さらに、本発明は、こうした療法、式Ｉの化合物の有効量、または薬剤的に許
容可能なそれの塩を必要とする哺乳動物に投与することを含み、Ａ_2Aアデノシン
受容体の活動が含まれると共に、前記活動の作動性（agonism）が望まれる、ヒ
トなどの哺乳動物の病理的疾患または症状を予防するか、または処置するための
治療方法を提供する。Ａ_2Aアデノシン受容体の活性化は、好中球、マスト細胞、
単球／マクロファージ、Ｔ細胞および／または好酸球に影響を及ぼすことにより
炎症を抑制することが、信じられている。これらの炎症性細胞の抑制は、組織傷
害からの組織保護をもたらす。

【００２６】 式Ｉの化合物により、任意にタイプＩＶＰＤＥ抑制剤と共に治療（予防処置を
含めて）が可能である炎症反応の中で、炎症は以下に起因している。 （ａ）ルプスエリテマトーデス、多発性硬化症、子宮腺筋症からの不妊症、糖
尿病に至る膵臓小島の破壊および脚潰瘍を含む糖尿病の炎症結果を含む１型真正
糖尿病、クローン病、潰瘍性大腸炎、炎症性腸疾患、骨そしょう症および慢性関
節リウマチなどの自己免疫性刺激（自己免疫性疾患）、 （ｂ）喘息、アレルギー性鼻炎、鼻炎、春季カタルおよび他の好酸球介在疾患
などのアレルギー性疾患、 （ｃ）乾癬、接触性皮膚炎、湿疹、感染性皮膚潰瘍、開放創、小胞炎などの皮
膚疾患、 （ｄ）敗血症、敗血症ショック、脳炎、感染性関節炎、エンドトキシンショッ
ク、グラム陰性ショック、ヤーリッシュ−ヘルクスハイマー反応、帯状ヘルペス
、トキシックショック、大脳マラリア、細菌性髄膜炎、急性呼吸器困難症候群（
ＡＲＤＳ）、ライム病、ＨＩＶ感染、（ＴＮＦα強化ＨＩＶ複製、逆転写酵素抑
制剤活動のＴＮＦα抑制）を含む感染性疾患、 （ｅ）消耗病：癌およびＨＩＶに従属的な悪液質、 （ｆ）移植除去、および移植片対宿主疾患を含む器官、組織または細胞移植（
例えば、骨髄、角膜、腎臓、肺、肝臓、心臓、皮膚、膵臓小島）、 （ｇ）アンホテリシンＢ治療からの逆効果、免疫抑制療法、例えばインターロ
イキン−２治療からの逆効果、ＯＫＴ３治療からの逆効果、ＧＭ−ＣＳＦ治療か
らの逆効果、シクロスポリン治療からの逆効果、およびアミノグリコシド抗生物
質治療、口内炎および免疫抑制による粘膜炎の逆効果を含む、薬物療法からの逆
効果、 （ｈ）虚血、アテローム性動脈硬化症、抹消血管疾患、血管形成術につながる
再狭窄、炎症性大動脈瘤、脈管炎、脳卒中、脊髄障害、うっ血性心不全、出血性
ショック、虚血／再灌流障害、くも膜下出血につながる血管けいれん、脳血管事
故につながる血管けいれん、胸膜炎、心膜炎、および糖尿病の心臓血管合併症な
どの炎症反応により誘導されるか、または悪化に至る循環系疾患を含む心臓血管
疾患、 （ｉ）腹膜透析による心膜炎を含む透析、 （ｊ）痛風、および （ｋ）火傷、酸およびアルカリなどによる化学的または熱的外傷。

【００２７】 器官、組織または細胞移植、すなわち、同種異系または異種組織の哺乳動物受
容体中への移植による炎症反応、循環系病変による自己免疫性疾患および炎症疾
患、および血管形成術、ステント配置、シャント配置または移植術を含むそれら
の治療を扱うための本化合物の使用は、特別な興味および効力のあるものである
。意外なことに、式（Ｉ）の１種以上の化合物投与は、炎症反応の発症後、例え
ば、被験者が炎症反応を起こす病変または外傷に悩んだ後に有効であることが、
見出された。

【００２８】 本発明は、また、反応を測定する方法、または生体内または生体外において、
前記受容体を含む、指定Ａ_2Aアデノシン受容体部位で、またはその部位に、前記
受容体に結合するために有効な式Ｉの化合物量を持つ式Ｉの化合物を結合するた
めの方法を含む。配位子結合受容体部位を含む組織または細胞は、特定の受容体
サブタイプへの試験化合物の選択性、血液または他の生理学的流体中の生物活性
化合物量を測定するために用いることが可能であるか、または前記薬剤を前記配
位子−受容体複合体に接触させ、配位子の置換程度を測定し、および／または薬
剤、または細胞反応物を前記薬剤（例えば、ｃＡＭＰ集積物）に結合させること
により、受容体部位活性化に関係する病気または疾患治療のための潜在性治療薬
剤を識別するための手段として用いることが可能である。

【００２９】本発明の詳細な説明 特に指示のない限り、以下の定義が用いられる。ハロは、フルオロ、クロロ、
ブロモ、またはヨードである。アルキル、アルコキシ、アルアルキル、アルキル
アリールなどは、直鎖および分岐鎖アルキル基の両方を示すが、しかし「プロピ
ル」などの個別の基への対照は直鎖基のみを表し、「イソプロピル」などの分岐
鎖異性体は、特別に注記される。アリールは、フェニル基または少なくとも１環
が芳香族である約９〜１０個の環原子を有するオルト−縮合２環式炭素環式基を
含む。ヘテロアリールは、炭素からなる５〜６個の環原子、および非過酸化物酸
素、硫黄、およびＮ（Ｘ）からなる群からそれぞれ選択された１〜４個のヘテロ
原子を含有する単環式芳香族環の環炭素を介して結合された基を包含する。式中
、Ｘはなしか、またはＨ、Ｏ、（Ｃ₁〜Ｃ₄）アルキル、フェニルまたはベンジル
、およびそこから誘導された約８〜１０環原子のオルト−縮合２環式ヘテロ環ラ
ジカル、特に、ベンズ誘導体またはプロピレン、トリメチレン、またはテトラメ
チレンジラジカルをそれに縮合することによる誘導体である。

【００３０】 式（Ｉ）の化合物は、１個以上のキラル中心を有し、光学的活性およびラセミ
形態に単離することが可能であることは、当業者により認められるであろう。好
ましくは、式（Ｉ）のリボシド部分は、Ｄ−リボースから誘導される、すなわち
、３’，４’−ヒドロキシル基は糖環に対してアルファであり、２’および５’
基はベータである（３R、４Ｓ、２Ｒ、５Ｓ）。シクロヘキシル基上の２個の基
が４位にある時、それらは、好ましくはトランスである。いくつかの化合物は多
形性を示すことが可能である。本発明は、本明細書において記載される有用な特
性を有する本発明の化合物のあらゆるラセミ体、光学的活性、多形、または立体
異性形態、またはそれらの混合物を包含することは、理解されるはずであり、光
学的活性形態の製造の方法（例えば、再結晶技術または酵素技術によるラセミ形
態の分離、光学的活性出発材料からの合成、キラル合成、またはキラル固定相を
用いるクロマトグラフィ分離による）、および本明細書において記載される試験
を用いる、または技術上よく知られている他の同様な試験を用いるアデノシン作
動薬活性能の測定の方法は、技術上よく知られている。

【００３１】 基、置換基、および範囲用に、以下に一覧した固有の値および選択値は、説明
のためのみであり、それらは他の決定値または基および置換基のために決められ
た範囲内の他の値を排除しない。

【００３２】 特に、（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキルは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、
ブチル、イソ−ブチル、ｓ−ブチル、ペンチル、３−ペンチル、またはヘキシル
でありえる。本明細書において用いられる「シクロアルキル」という用語は、任
意に１〜２Ｎ、Ｏ、またはＳを含む、二シクロアルキル（ノルボルニル、２．２
．２−二シクロオクチルなど）および三シクロアルキル（アダマンチルなど）を
包含する。シクロアルキルは、（シクロアルキル）アルキルをも包含する。よっ
て、（Ｃ₃〜Ｃ₆）シクロアルキルは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペ
ンチル、またはシクロヘキシルでありえて、（Ｃ₃〜Ｃ₆）シクロアルキル（Ｃ₁
〜Ｃ₆）アルキルは、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロペン
チルメチル、シクロヘキシルメチル、２−シクロプロピルエチル、２−シクロブ
チルエチル、２−シクロペンチルエチル、または２−シクロヘキシルエチルであ
りえる。

【００３３】 （Ｃ₁〜Ｃ₆）アルコキシは、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキ
シ、ブトキシ、イソ−ブトキシ、ｓ−ブトキシ、ペントキシ、３−ペントキシ、
またはヘキシルオキシでありえて、（Ｃ₂〜Ｃ₆）アルケニルは、ビニル、アリル
、１−プロペニル、２−プロペニル、１−ブテニル、２−ブテニル、３−ブテニ
ル、１−ペンテニル、２−ペンテニル、３−ペンテニル、４−ペンテニル、１−
ヘキセニル、２−ヘキセニル、３−ヘキセニル、４−ヘキセニル、または５−ヘ
キセニルでありえて、（Ｃ₂〜Ｃ₆）アルキニルは、エチニル、１−プロピニル、
２−プロピニル、１−ブチニル、２−ブチニル、３−ブチニル、１−ペンチニル
、２−ペンチニル、３−ペンチニル、４−ペンチニル、１−ヘキシニル、２−ヘ
キシニル、３−ヘキシニル、４−ヘキシニル、または５−ヘキシニルでありえて
、（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルカノイルは、アセチル、プロパノイルまたはブタノイルであ
りえて、ハロ（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキルは、ヨードメチル、ブロモメチル、クロロメ
チル、フルオロメチル、トリフルオロメチル、２−クロロエチル、２−フルオロ
エチル、２，２，２−トリフルオロエチル、またはペンタフルオロエチルであり
えて、ヒドロキシ（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキルは、ヒドロキシメチル、１−ヒドロキシ
エチル、２−ヒドロキシエチル、１−ヒドロキシプロピル、２−ヒドロキシプロ
ピル、３−ヒドロキシプロピル、１−ヒドロキシブチル、４−ヒドロキシブチル
、１−ヒドロキシペンチル、５−ヒドロキシペンチル、１−ヒドロキシヘキシル
、または６−ヒドロキシヘキシルでありえて、（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルコキシカルボニ
ル（ＣＯ₂Ｒ²）は、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカル
ボニル、イソプロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、ペントキシカルボニ
ル、またはヘキシルオキシカルボニルでありえて、（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキルチオは
、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ブチルチオ、イ
ソブチルチオ、ペンチルチオ、またはヘキシルチオでありえて、（Ｃ₂〜Ｃ₆）ア
ルカノイルオキシは、アセトキシ、プロパノイルオキシ、ブタノイルオキシ、イ
ソブタノイルオキシ、ペンタノイルオキシ、またはヘキサノイルオキシでありえ
て、アリールはフェニル、インデニル、またはナフチルでありえて、およびヘテ
ロアリールは、フリル、イミダゾリル、トリアゾリル、トリアジニル、オキサゾ
イル、イソキサゾイル、チアゾリル、イソチアゾイル、ピラキソリル、ピロリル
、ピラジニル、テトラゾリル、プリジル（またはそのＮ−酸化物）、チエンチル
、ピリミジニル（またはそのＮ−酸化物）、インドリル、イソキノリル（または
そのＮ−酸化物）またはキノリル（またはそのＮ−酸化物）でありえる。

【００３４】 Ｒに対する固有値はアミノ、モノメチルアミノまたはシクロプロピルアミノで
ある。 Ｒ¹に対する固有値はカルボキシ−または（Ｃ₁〜Ｃ₄）アルコキシカルボニル
−シクロヘキシル（Ｃ₁〜Ｃ₄）アルキルである。 Ｒ²に対する固有値はＨまたは（Ｃ₁〜Ｃ₄）アルキル、すなわち、メチルまた
はエチルである。 Ｒ³に対する固有値はＨ、メチルまたはフェニルである。 Ｒ⁴に対する固有値はＨ、メチルまたはフェニルである。 Ｚに対する固有値は−ＣＨ₂−または−ＣＨ₂−ＣＨ₂−である。 Ｘに対する固有値はＣＯ₂Ｒ²、（Ｃ₂〜Ｃ₅）アルカノイルメチルまたはアミド
である。 ｎに対する固有値は１である。

【００３５】 式（Ｉ）の好ましい化合物は、各ＲがＨであり、Ｘがエチルアミノカルボニル
であり、およびＲ¹が４−カルボキシシクロヘキシルメチル（ＤＷＨ−１４６ａ
）であるか、Ｒ¹が４−メトキシカルボニルシクロヘキシルメチル（ＤＷＨ−１
４６ｅ）であるか、またはＲ¹が４−アセトキシメチル−シクロヘキシルメチル
（ＪＭＲ−１９３）であるものである。それら、（ＤＷＨ−１４６（酸）および
メチルエステル（ｅ））およびＪＭＲ−１９３は以下に示される。

【化８】

【化９】

【００３６】 メチル４［３−（６−アミノ−９（５−［（エチルアミノ）カルボニル］−３
，４−ジヒドロキシテトラヒドロ−Ｚ−フラニル−９Ｈ−２−プリニル）−２−
プロピニル］−１−シクロヘキサンカルボキシレート（ＤＷＨ−１４６ｅ）の合
成は、Ｐｄ¹¹触媒の利用により、ヨード−アデノシン誘導体（Ｎ−エチル−１’
−デオキシ−１’−（アミノ−２−ヨード−９Ｈ−プリン−９−イル）−β−Ｄ
−リボフラヌオルアミド）のメチル４−（２−プロピニル）−１−シクロヘキサ
ンカルボキシレートとの交叉結合により達成された。ヨード−アデノシン誘導体
の合成はグアノシンから達成された。グアノシンは、最初に糖ヒドロキシルをア
セタール化（acetalate）する無水酢酸で処理し、その後、塩化テトラメチルア
ンモニウムおよびオキシ塩化燐による６位の塩素化を行う。２位のヨード化は変
性サンドマイヤー反応を介して達成され、その後、６−Ｃｌおよび糖酢酸塩をア
ンモニアで置換した。２’および３’ヒドロキシルはアセトナイドとして保護し
、５’ヒドロキシルは過マンガン酸カリウムと共にヨード処理し酸にした。２’
および３’アセトナイドの保護解除、エタノールによる５’酸のフィッシャーエ
ステル化、および得られたエチルエステルをエチルアミンによりエチルアミドに
転化することによって、Ｎ−エチル−１’−デオキシ−１’−（アミノ−２−ヨ
ード−９Ｈ−プリン−９−イル）−β−Ｄ−リボフラヌオルアミドを生成した。

【００３７】 アセチレン（メチル４−（２−プロピニル）−１−シクロヘキサンカルボキシ
レート）は、トランス−１，４−シクロヘキサンジメタノールから出発して合成
した。最初にトランス−ジオールをモノトシレート化し、続いてトシレートをア
セチレンアニオンで置換した。得られたヒドロキシルアセチレン化学種のヒドロ
キシルは、ジョーンズ薬剤を介して酸に酸化し、続いて（トリメチルシリル）ジ
アゾメタンによりメチル化して、メチル４−（２−プロピニル）−１−シクロヘ
キサンカルボキシレートを生成した。

【００３８】 交叉結合反応を、以前に報告した以下の条件下で実施した。Ｎ，Ｎ−ジメチル
ホルムアミド（０．５ｍＬ）、アセトニトリル（１ｍＬ）、トリエチルアミン（
０．２５ｍＬ）、およびＮ−エチル−１’−デオキシ− １’−（アミノ−２−
ヨード−９Ｈ−プリン−９−イル）−β−Ｄ−リボフラヌオルアミド（２５ｍｇ
、０．０６ｍモル）の溶液に、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム二塩
化物（１ｍｇ、２モル％）およびヨウ化銅（Ｉ）（０．０６ｍｇ、０．５モル％
）を添加した。得られた混合物に、メチル４−（２−プロピニル）−１−シクロ
ヘキサンカルボキシレート（５４ｍｇ、０．３ｍモル）を添加し、反応物をＮ₂
雰囲気下１６時間にわたり攪拌した。溶媒を真空下で除去し、得られた残留物を
クロロホルム（Ｒｆ＝０．４５）中２０％メタノールの中でフラッシュ法クロマ
トグラフィにより分離して、１９ｍｇ（灰色がかった白色の固形物、融点１２５
℃（分解される））の４［３−（６−アミノ−９（５−［（エチルアミノ）カル
ボニル］−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロ−Ｚ−フラニル）−９Ｈ−２−プ
リニル）−２−プロピニル］−１−シクロヘキサンカルボキシレート（ＤＷＨ−
１４６ｅ）を生成した。

【００３９】 ＤＷＨ−１４６ｅおよびＪＭＲ１９３は、炎症モデル系において、対照化合物
ＣＧＳ２１６８０（２−［ｐ−（カルボキシエチル）−フェニル−エチルアミノ
］５’−Ｎ−エチルカルボックスアミドアデノシン）よりも、抑制剤として、実
質的により効力がある。例えば、ＤＷＨ−１４６ｅは、ＣＧＳ２１６８０に較べ
て、Ａ_2A受容体に対して約８０倍の効力があり、Ａ₃受容体に対するＡ_2A受容体
の選択性は約４０倍優れている。

【００４０】 薬剤的に許容可能な塩の例は、生理学的に許容可能なアニオン、例えば、トシ
レート、スルホン酸メタン、リンゴ酸塩、酢酸塩、クエン酸塩、マロン酸塩、酒
石酸塩、コハク酸塩、安息香酸塩、アスコルビン酸塩、α−ケトグルカン酸塩、
およびα−グリセリン燐酸塩を形成する酸により形成される有機酸添加塩である
。適する無機の塩も、塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、重炭酸塩、および炭酸塩を含ん
で、形成することが可能である。

【００４１】 薬剤的に許容可能な塩は、技術上よく知られる標準的な手段を用いて、例えば
、アミンなどの十分に塩基性である化合物を、生理学的に許容可能なアニオンを
与える適する酸と反応させることにより、得ることが可能である。カルボン酸の
アルカリ金属（例えば、ナトリウム、カリウムまたはリチウム）またはアルカリ
土類金属（例えば、カルシウム）塩も、作成することが可能である。

【００４２】 式Ｉの化合物は薬剤組成物として調合し、選択された投与経路、すなわち、経
口か、または静脈内、筋内、局所的または皮下経路による非経口かの経路に合わ
せた多様性のある形態を取って、ヒト患者などの哺乳動物被験者に投与すること
ができる。

【００４３】 こうして、本化合物は、例えば、経口的に、不活性希釈剤または吸収可能な食
用担体などの薬剤的に許容可能な賦形剤と組み合わせて、体系的に投与すること
が可能である。それらは硬いまたは柔らかい殻ゼラチンカプセル中に封じ込める
か、錠剤中に押し込めるか、または直接患者の治療食の食べ物に入れ込むことが
可能である。経口治療投与のために、活性化合物は１種以上の付形剤と共に混合
され、吸収性錠剤、バッカル錠剤、トローチ、カプセル、エリキシル剤、分散液
、シロップ、およびオブラートなどの形態で用いることが可能である。こうした
組成物および調合物は、少なくとも０．１％の活性化合物を含有するべきである
。組成物および調合物の百分率は当然変動することが可能であり、便宜上、与え
られた単位投与形態重量の約２〜約６０％の間にあることが可能である。こうし
た治療上有用な組成物中の活性化合物の量は、有効な投薬レベルが得られるよう
なものである。

【００４４】 錠剤、トローチ、ピル、およびカプセルなどは、以下の：トラガカントガム、
アラビアゴム、コーンスターチまたはゼラチンなどの結合剤；燐酸二カルシウム
などの付形剤；コーンスターチ、ポテトスターチ、およびアルギン酸などの崩壊
剤；ステアリン酸マグネシウムなどの潤滑剤；およびショ糖、果糖、乳糖または
アスパルテームなどの甘味剤を含有することが可能であるし、あるいはペパーミ
ント、冬緑油、またはチェリー調味剤などの調味剤を添加することが可能である
。単位投与形態がカプセルの時、それは、上述のタイプの材料に加えて植物油ま
たはポリエチレングリコールなどの液体担体を含有することが可能である。種々
の他の材料は、被覆剤として、または固形物の単位投与形態の物理的な形態を別
に変更するために存在することが可能である。例えば、錠剤、ピルまたはカプセ
ルは、ゼラチン、ワックス、セラックまたは砂糖などにより被覆することが可能
である。シロップまたはエリキシルは、活性成分、甘味剤としてショ糖または果
糖、保存剤としてメチルおよびプロピルパラベン、染料およびチェリーまたはオ
レンジ香味などの調味剤を含有することが可能である。勿論、あらゆる単位投与
形態を調合するために用いられるあらゆる材料は、薬剤的に許容可能であり、用
いられる量において実質的に無毒であるべきである。さらに、活性化合物は、持
続性の調合物および仕組みの中に組み込むことが可能である。

【００４５】 活性化合物は、輸液または注射により、静脈内または腹膜内にも投与すること
が可能である。活性化合物またはその塩の溶液は、任意に無毒の界面活性剤と混
合されて水中で調合することができる。分散液も、グリセリン、液体ポリエチレ
ングリコール、トリアセチン、およびそれらの混合物中および油中で調合するこ
とができる。貯蔵および使用の通常の条件下において、これらの調合物は微生物
の成長を防止するために防腐剤を含有する。

【００４６】 注射または輸液に適する薬剤の投与形態は、滅菌注射性または輸液性溶液また
は分散液の即時調合剤に合わされ、任意にリポソーム中にカプセル化された活性
成分を含む、滅菌水性溶液または分散液または滅菌粉末を包含することができる
。すべての場合において、最終の投与形態は、製造および貯蔵の条件下、滅菌性
、流動性および安定性であらねばならない。液体担体または賦形剤は、例えば、
水、エタノール、ポリオール（例えば、グリセリン、プロピレングリコール、お
よび液体ポリエチレングリコールなど）、植物油、無毒のグリセリルエステル、
およびそれらの適する混合物を含む溶媒または液体分散媒体でありえる。適正な
流動性は、例えば、リポソームの形成により、分散液の場合に必要粒子寸法の維
持により、または界面活性剤の使用により維持することができる。微生物の作用
の防止は、種々の抗バクテリアおよび抗カビ薬剤、例えば、パラベン、クロロブ
タノール、フェノール、ソルビン酸、およびチメロサールなどによりもたらすこ
とができる。多くの場合において、等張性薬剤、例えば、糖、緩衝剤または塩化
ナトリウムを含むことは好ましい。注射可能組成物の長期吸収は、吸収遅延薬剤
、例えば、モノステアリン酸アルミニウムおよびゼラチンの使用によりもたらす
ことができる。

【００４７】 注射可能滅菌溶液は、必要量の活性化合物を、必要として上述に計算された他
の種々の成分と共に、適切な溶媒中に入れ込み、続いて濾過滅菌することにより
調合される。注射可能滅菌溶液調合用の滅菌粉末の場合において、調合の好まし
い方法は真空乾燥および凍結乾燥技術であり、これにより、活性成分にプラスし
て、前に濾過滅菌した溶液中に存在するあらゆる追加の望ましい成分の粉末を生
成する。

【００４８】 局所的投与に対して、本化合物は、それらが液体の時に、純粋形態において適
用することが可能である。しかし、それらを組成物または調合物として、固形物
または液体でありうる皮膚科学的に許容可能な担体と組み合わせて皮膚に投与す
ることが、一般に望ましい。

【００４９】 有用な固形物担体には、タルク、クレー、微結晶セルロース、シリカ、および
アルミナなどの微細に分別された固形物が挙げられる。有用な液体担体には、本
化合物が任意に無毒界面活性剤の助けを借りて、中で有効なレベルで溶解するか
、または分散することができる、水、アルコールまたはグリコールまたは水−ア
ルコール／グリコール配合物が挙げられる。芳香剤および追加の抗微生物薬剤な
どの補助剤は、想定用途特性を最適化するために添加することができる。得られ
た液体組成物は、吸収パッドから塗布し、包帯および他の手当て用品に含浸させ
るために用いるか、またはポンプ型またはエアローゾルスプレーを用いて患部上
に噴霧することができる。

【００５０】 合成ポリマー、脂肪酸、脂肪酸塩およびエステル、脂肪アルコール、変性セル
ロースまたは変性ミネラル物質などの増粘剤も、液体担体と共に用いられて、直
接使用者の皮膚に塗布するための、よく延びるペースト、ゲル、軟膏、およびソ
ープなどを形成することが可能である。

【００５１】 式Ｉの化合物を皮膚に運ぶために用いることができる有用な皮膚科学的な組成
物の例は、ジャケットら（米国特許第４，６０８，３９２号）、ゲリア（米国特
許第４，９９２，４７８号）、スミスら（米国特許第４，５５９，１５７号）お
よびヴォルツマン（米国特許第４，８２０，５０８号）に開示されている。

【００５２】 式Ｉの化合物の有用な投与量は、動物モデルでの、それらの試験管内活性能お
よび生体内活性能の比較により決定することができる。マウスおよび他動物の有
効投与量の、ヒトへの外挿方法については、例えば、米国特許第４，９３８，９
４９号を参照すること。タイプＩＶＰＤＥ抑制剤の有用な投与量は当該技術分野
において知られている。例えば、米国特許第５，８７７，１８０号Ｃｏｌ．１２
を参照すること。

【００５３】 一般に、ローション剤などの液体組成物中の式（Ｉ）の化合物（複数を含む）
の濃度は、約０．１〜２５重量％、好ましくは約０．５〜１０重量％である。ゲ
ルまたは粉末などの半固形物または固形物組成物中の濃度は、約０．１〜５重量
％、好ましくは約０．５〜２．５重量％である。

【００５４】 治療における使用のために必要な、化合物、またはそれの活性塩あるいは誘導
体の量は、選択された特定の塩のみならず、投与経路、治療される疾患の性質お
よび患者の年齢および状態によっても変動し、結局は付添いの医師または臨床家
の裁量に委ねられる。

【００５５】 しかし、一般に、適する投与量は、約０．５〜約１００μｇ／ｋｇ、例えば、
１日身体重量当たり約１０〜約７５μｇ／ｋｇ、１日宿主身体重量キログラム当
たり３〜約５０μｇなどの範囲、好ましくは６〜９０μｇ／ｋｇ／日の範囲、最
も好ましくは１５〜６０μｇ／ｋｇ／日の範囲にある。

【００５６】 化合物は便利良く単位投与形態を取って投与される：例えば、単位投与形態当
たり、５〜１０００μｇ、便利良く１０〜７５０μｇ、最も便利には５０〜５０
０μｇの活性成分を含有する。

【００５７】 理想的には、活性成分は約０．１〜約１０ｎＭ、好ましくは約０．２〜約１０
ｎＭ、最も好ましくは約０．５〜約５ｎＭの活性成分のピーク血漿濃度を達成す
るために投与されるべきである。これは、例えば、任意に生理食塩水中の活性成
分０．０５〜５％溶液の静脈内注射により達成することが可能であり、または経
口的に、約１〜１００μｇの活性成分を含有する大丸薬として投与することが可
能である。望ましい血液レベルは、約０．０１〜５．０μｇ／ｋｇ／時間を供給
する連続輸液により、または約０．４〜１５μｇ／ｋｇの活性成分（複数を含む
）を含有する間欠輸液により維持することが可能である。

【００５８】 望まれる投与は、都合により単独投与、または例えば、１日当たり２、３、４
またはそれ以上の回数投与として、適切な間隔で投与される分割投与として存在
することが可能である。回数投与それ自体は、さらに例えば、散布器からの多吸
入または眼中への無数液滴の適用によるなど、個別にばらばらに間隔を置いた多
数の投与に分割することが可能である。例えば、本組成物を、炎症を起こす傷害
の後に、静脈内に十分な時間にわたり投与することが望ましい。

【００５９】 本発明により与えられた化合物のＡ_2Aアデノシン受容体作動薬（または拮抗薬
）として機能する能力は、技術上よく知られる薬理学的モデルを用いて、または
以下に説明する試験を用いて決定することが可能である。

【００６０】 本発明は、以下の詳細実施例を参照することにより、さらに詳しく説明される
が、これらの実施例は本発明の説明用に提示されるもので、本発明を限定しよう
と意図されたものではない。

【００６１】 実施例１．トランス−（１−［（４−ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］メ
チル）−４−メチルベンゼンスルホネート（５．２）。水素化ナトリウム（１．
６８ｇ、７０ｍモル）を、テトラヒドロフラン７００ｍL中の［４−（ヒドロキ
シメチル）シクロヘキシル］メタン−１−オール（５．１）１０ｇ（７０ｍモル
）溶液に添加し、１時間にわたり攪拌し、その後、塩化ｐ−トルエンスルホニル
（１３．３ｇ、７０ｍモル）を添加し、反応混合物を５時間にわたり還流した。
その後、反応物を０℃に冷却し、反応性水素化物がなくなるまでゆっくりと水で
冷却した。水素化物を冷却してから、反応混合物をエーテル（７００ｍL）で希
釈し、１０％炭酸カリウム水（７００ｍL）で２回抽出した。有機物を、硫酸ナ
トリウムを用いて乾燥し、溶媒を減圧下で除去した。生成物をアセトン−ジクロ
ロメタン（５：９５）により溶出するシリカゲルカラムのクロマトグラフィによ
り精製して、５．２（３５％）を生成した。¹ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣ
ｌ₃）δ７．７５（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、２Ｈ）、７．３２（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈ
ｚ、２Ｈ）、３．７９（ｄ、Ｊ＝６．３５Ｈｚ、２Ｈ）、３．３９（ｄ、Ｊ＝６
．３５Ｈｚ、２Ｈ）、２．４２（ｓ、３Ｈ）、１．７５（ｍ、４Ｈ）、１．５９
（ｍ、１Ｈ）、１．３７（ｍ、１Ｈ）、０．９（ｍ、４Ｈ）。¹³ＣＮＭＲ（３０
０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）δ１４５．３、１３３．４、１３０．３、１３０．３、
１２８．３、１２８．３、７５．８、６８．５、４０．６、３７．８、２８．９
、２８．９、２８．９、２８．９、２２．１。

【００６２】 実施例２．（４−プロプ−２−イニルシクロヘキシル）メタン−１−オール（
５．３）。リチウムアセチリドエチレンジアミン錯体（９０％）（６．４ｇ、７
０ｍモル）を、ジメチルスルホキシド４０ｍL中の５．２（３ｇ、１０ｍモル）
溶液に、ごくゆるやかに添加した。反応混合物を放置して５日間にわたり攪拌し
、その後、水でゆっくりと０℃に冷却した。この混合物をエーテル（３００ｍL
）で希釈し、飽和塩化アンモニウム水（２００ｍL）で３回抽出した。有機物を
、硫酸ナトリウムを用いて乾燥した。溶媒を減圧下で除去し、生成物を酢酸エチ
ル−ヘキサン（２０：８０）により溶出するシリカゲルカラムのクロマトグラフ
ィにより精製して、５．３（８５％）を生成した。¹ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、
ＣＤＣｌ₃）δ３．４１（ｄ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、２Ｈ）、２．０７（ｄｄ、Ｊ＝
２．５、６．５Ｈｚ、２Ｈ）、１．９６〜１．７５（ｍ、５Ｈ）、１．４１（ｍ
、２Ｈ）、０．０９５（ｍ、４）。¹³ＣＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）δ
８３．８、６９．６、６８．９、４０．７、３７．７、３２．３、３２．３、２
９．６、２９．６、２６．５。

【００６３】 実施例３．４−プロプ−２−イニルシクロヘキサンカルボン酸（５．４）。１
．５Ｍ硫酸（４０ｍＬ、２７ｍモル）中の三酸化クロム（１．１ｇ、１１ｍモル
）溶液を０℃に維持し、その間にアセトン８０ｍL中の５．３（０．４６ｇ、３
ｍモル）を２時間にわたり添加した。その後、反応混合物を室温でさらに２時間
にわたり攪拌した。反応混合物をエーテル（２００ｍL）で希釈し、水で２回抽
出した。有機物を硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下で除去し、生成物を
アセトン−ジクロロメタン（７０：３０）により溶出するシリカゲルカラムのク
ロマトグラフィにより精製して、５．４（７５％）を生成した。¹ＨＮＭＲ（３
００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）δ２．２４（ｄｔ、Ｊ＝３．６６、１２．１Ｈｚ、１
Ｈ）、２．１０（ｄｄ、Ｊ＝２．７、６．５Ｈｚ、２Ｈ）、２．０４〜１．８９
（ｍ、５Ｈ）、１．７６（ｄ、Ｊ＝２．３Ｈｚ、１Ｈ）、１．４３（ｄｑ、Ｊ＝
３．２８、１３．１Ｈｚ、２Ｈ）、１．０３（ｄｑ、Ｊ＝３．２８、１３．１Ｈ
ｚ、２Ｈ）。¹³ＣＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）δ１８３．２、８３．３
、６９．９、４３．４、３６．７、３１．８、２８．９、２６．３。

【００６４】 実施例４．メチル４−プロプ−２−イニルシクロヘキサンカルボキシレート（
５．５）。ヘキサン（１ｍＬ、２ｍモル）中の（トリメチルシリル）ジアゾメタ
ン（２．０Ｍ）溶液を、メタノール：ジクロロメタン（３：７）１５ｍL中の５
．４（０．３４ｇ、２ｍモル）溶液に添加した。溶媒を減圧下で除去して、出発
材料から生成物への１００％転化の結果を得た。¹ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、Ｃ
ＤＣｌ₃）δ２．２４（ｄｔ、Ｊ＝３．６６、１２．１Ｈｚ、１Ｈ）、２．１０
（ｄｄ、Ｊ＝２．７、６．５Ｈｚ、２Ｈ）、２．０６（ｄｄ、Ｊ＝１．５４、６
．５４Ｈｚ、１Ｈ）、２．００〜１．８９（ｍ、３Ｈ）、１．７６（ｄ、Ｊ＝２
．３Ｈｚ、１Ｈ）、１．４３（ｄｑ、Ｊ＝３．２８、１３．１Ｈｚ、２Ｈ）、１
．０３（ｄｑ、Ｊ＝３．２８、１３．１Ｈｚ、２Ｈ）。¹³ＣＮＭＲ（３００ＭＨ
ｚ、ＣＤＣｌ₃）δ１７６．８、８３．３、６９．８、５１．９、４３．４、３
６．７、３１．９、２９．２、２６．３。

【００６５】 実施例５．［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−３，４−ジアセチルオキシ−５−
（２−アミノ−６−オキソヒロプリン−９−イル）オキソラン−２−イル］メチ
ルアセテート（６．２）。ドライグアノシン（６．１）１１３ｇ（０．４モル）
、無水酢酸（２４０ｍＬ、２．５モル）、ドライピリジン（１２０ｍＬ）および
ドライＤＭＦ（３２０ｍＬ）の懸濁液を、８０℃を越えないように温度７５℃で
３．７５時間にわたり熱した。その後、透明な溶液を３Ｌエルレンマイヤーフラ
スコに移し、２−プロパノールで充填した。溶液を室温に冷却すると、結晶化が
始まり、放置して１夜にわたり４℃で進行させた。白色固形物の濾過液を濾過し
、２−プロパノールで洗浄し、２−プロパノールから再結晶化して、６．２（９
６％）を生成した。¹ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）δ８．２０（ｓ、１
Ｈｚ、Ｈ−８）、６．１７（ｄ、Ｊ＝５．４１Ｈｚ、１Ｈ、Ｈ−１’）、５．７
５（ｔ、Ｊ＝５．３９Ｈｚ、１Ｈ、Ｈ−２’）、５．５６（ｔ、Ｊ＝５．０、Ｈ
−３’）、４．４１（ｍ、３Ｈ、Ｈ−４’、５’）、２．１４（ｓ、３Ｈ、Ａｃ
）、２．１１（ｓ、３Ｈ、Ａｃ）、２．１０（ｓ、３Ｈ、Ａｃ）。¹³ＣＮＭＲ（
３００ＭＨｚ、ＣＤ₃ＯＤ）δ１７１．０、１７０．３、１７０．２、１５７．
７、１５４．８、１５２．４、１３６．７、１１７．７、８５．５、８０．４、
７３．０、７１．３、６４．０、３１．３、２１．２、２１．０。

【００６６】 実施例６．［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−３，４−ジアセチルオキシ−５−
（２−アミノ−６−クロロプリン−９−イル）オキソラン−２−イル］メチルア
セテート（６．３）。１０００ｍＬフラスコに、［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）
−３−４−ジアセチルオキシ−５−（２−アミノ−６−オキソヒロプリン−９−
イル）オキソラン−２−イル］メチルアセテート（６．２）８０ｇ（０．１９５
モル）、塩化テトラメチルアンモニウム（４４ｇ、０．４モル）、無水アセトニ
トリル（４００ｍＬ）およびＮ，Ｎ−ジメチルアニリン（２５ｍＬ）を投入した
。フラスコを氷塩浴の中に置き、２℃に冷却した。この溶液に、ＰＯＣｌ₃（１
０７ｍＬ、１．１５モル）を温度５℃未満で維持する速度により液滴状に添加し
た（４５分間）。その後、フラスコを氷浴から取り出し、凝縮器を取りつけ、オ
イルバスの中に置き、１０分間の還流をかける一方で、溶液は赤／褐色に変色し
た。その後、溶媒を減圧下で除去して、油残留物を生成した。これを、１０００
ｇの氷および４００ｍＬのＣＨＣｌ₃を含有するビーカーに移し、放置してあら
ゆる残留ＰＯＣｌ₃を分解するために１．５時間にわたり攪拌した。その後、有
機相を除去し、水相を３×ＣＨＣｌ₃５０ｍＬで抽出し、有機相と混ぜ合わせた
。その後、混合有機物を５０ｍＬの水で逆抽出し、後に飽和ＮａＨＣＯ₃２００
ｍＬで攪拌した。有機物を、さらに水性抽出物が中性になるまで（２回）、Ｎａ
ＨＣＯ₃で抽出した。有機物を最終的に塩水で抽出し、その後、ＭｇＳＯ₄上で１
６時間にわたり乾燥した。溶液に、２−プロパノール８００ｍＬを添加して、そ
の後、溶液を減圧下濃縮した。油固形物に２−プロパノール２００ｍＬを添加し
、溶液を１夜にわたり冷凍した。結晶生成物を濾過し、洗浄し、放置して１夜に
わたり乾燥して、６．３（７７％）を生成した。¹ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、Ｃ
Ｄ₃ＯＤ）δ８．３１（ｓ、１Ｈ、Ｈ−８）、７．００（ｓ、２Ｈ、ＮＨ₂）、６
．０６（ｄ、Ｊ＝５．８Ｈｚ、１Ｈ、Ｈ−１’）、５．８３（ｔ、Ｊ＝６．１６
Ｈｚ、１Ｈ、Ｈ−２’）、５．６７（ｍ、１Ｈ、Ｈ−３’）、４．２９（ｍ、３
Ｈ、Ｈ−４’、５’）、２．０７（ｓ、３Ｈ、Ａｃ）、１．９９（ｓ、３Ｈ、Ａ
ｃ）、１．９８（ｓ、３Ｈ、Ａｃ）。¹³ＣＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ₃ＯＤ）
δ１７１．０、１７０．４、１７０．２、１６０．８、１５４．６、１５０．８
、１４２．２、１２４．５、８５．８、８０．６、７２．８、７１．２、６３．
９、２１．４、２１．３、２１．１。

【００６７】 実施例７．［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−３，４−ジアセチルオキシ−５−
（６−クロロ−２−ヨードプリン−９−イル）オキソラン−２−イル］メチルア
セテート（６．４）。亜硝酸イソアミル（５ｍＬ、３７ｍモル）を、ＴＨＦ（６
０ｍＬ）中の［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−３，４−ジアセチルオキシ−５−
（２−アミノ−６−クロロプリン−９−イル）オキソラン−２−イル］メチルア
セテート（６．３）５．１２ｇ（１２ｍモル）、Ｉ₂（３．０４ｇ、１２ｍモル
）、ＣＨ₂Ｉ₂（１０ｍモル、１２４ｍモル）、およびＣｕＩ（２．４ｇ、１２．
６ｍモル）混合物に添加した。混合物を還流下４５分にわたり熱し、その後、放
置して室温に冷却した。この溶液に、ヨウ素による赤色を除去する飽和Ｎａ₂Ｓ₂ Ｏ₃１００ｍｌを添加した。水相を、クロロホルムを混ぜて３回抽出し、ＭｇＳ
Ｏ₄上で乾燥し、減圧下で濃縮した。その後、生成物をＣＨＣｌ₃−ＭｅＯＨ（９
８：２）を用いるシリカゲルカラム上で精製して、［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ
）−３，４−ジアセチルオキシ−５−（６−クロロ−２−ヨードプリン−９−イ
ル）オキソラン−２−イル］メチルアセテート（６．４）（ＥｔＯＨから８０％
結晶化）を収集した。¹ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）δ８．２０（ｓ、
１Ｈ、Ｈ−８）、６．１７（ｄ、Ｊ＝５．４１Ｈｚ、１Ｈ、Ｈ−１’）、５．７
５（ｔ、Ｊ＝５．３９Ｈｚ、１Ｈ、Ｈ−２’）、５．５６（ｔ、Ｊ＝５．４０Ｈ
ｚ、１Ｈ、Ｈ−３’）、４．３８（ｍ、３Ｈ、Ｈ−４’、５’）、２．１４（ｓ
、１Ｈ、Ａｃ）、２．１１（ｓ、１Ｈ、Ａｃ）、２．１０（ｓ、１Ｈ、Ａｃ）。

【００６８】 実施例８．（４Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−２−（６−アミノ−２−ヨードプリ
ン−９−イル）−５−（ヒドロキシメチル）オキソラン−３，４−ジオール（６
．５）。［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−３，４−ジアセチルオキシ−５−（６
−クロロ−２−ヨードプリン−９−イル）オキソラン−２−イル］メチルアセテ
ート（６．４）６．０ｇ（１１．１ｍモル）を含むフラスコに、液体ＮＨ₃１０
０ｍｌを−７８℃で添加し、放置して６時間にわたり攪拌した。その後、それを
１夜にわたり放置し室温にすると共に、並行してＮＨ₃を蒸発して褐色の油を生
成した。生成物を熱イソプロパノールから結晶化して、６．５（８０％）を生成
した。ｍ．ｐ．１４３〜１４５℃、ｒ．ｆ．＝２０％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ₃中０
．６。¹ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ８．２４（ｓ、１Ｈ）、７
．６８（ｓ、２Ｈ）、５．７５（ｄ、Ｊ＝６．１６、１Ｈ）、５．４２（ｄ、Ｊ
＝５．４０Ｈｚ、１Ｈ）、５．１６（ｄ、Ｊ＝４．６２Ｈｚ、１Ｈ）、４．９９
（ｔ、Ｊ＝５．３９Ｈｚ、１Ｈ）、４．６７（ｄ、Ｊ＝４．８１Ｈｚ、１Ｈ）、
４．０６（ｄ、Ｊ＝３．３７Ｈｚ、１Ｈ）、３．８９（ｍ、１Ｈ）、３．５４（
ｍ、２Ｈ）。

【００６９】 実施例９．［（１Ｒ，２Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−４−（６−アミノ−２−ヨードプ
リン−９−イル）−７−７−ジメチル−３，６，８−トリオキサビシクロ［３．
３．０］オクト−２−イル］メタン−１−オール（６．６）。アセトン１００ｍ
Ｌ中の（４Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−２−（６−アミノ−２−ヨードプリン−９
−イル）−５（ヒドロキシメチル）オキソラン−３，４−ジオール（６．５）２
．０ｇ（５．０８ｍモル）の溶液に、ｐ−トルエンスルホン酸９．６ｇおよびジ
メトキシプロパン５ｍＬを添加した。反応物を室温で１時間にわたり攪拌し、そ
の時にＮａＨＣＯ₃１５ｇを添加し、その後、さらに３時間にわたり攪拌した。
残留物を濾過し、ＥｔＯＡｃで２回洗浄した。その後、濾過液を減圧下で濃縮し
た。残留物をＭｅＯＨ−ＣＨＣｌ₃（１：９９）を用いるシリカゲルカラム上で
クロマトグラフィにより精製して、固形物、ｍ．ｐ．１８５〜１８７℃の６．６
（７２％）を生成した。¹ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ８．２２
（ｓ、１Ｈ、Ｈ−８）、７．６９（ｓ、２Ｈ、ＮＨ₂）、６．００（ｄ、Ｊ＝２
．７０Ｈｚ、１Ｈ、Ｈ−１’）、５．２１（ｍ、１Ｈ、Ｈ−２’）、５．０７（
ｂｓ、１Ｈ、ＯＨ）、４．８８（ｍ、１Ｈ、Ｈ−３’）、４．１３（ｍ、１Ｈ、
Ｈ−４’）、３．４７（ｍ、２Ｈ、Ｈ−５’）、１．４９および１．２８（ｓ、
３Ｈ、Ｃ（ＣＨ₃）₂）。

【００７０】 実施例１０．（２Ｓ，１Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−４−（６−アミノ−２−ヨードプ
リン−９−イル）−７，７−ジメチル−３，６，８−トリオキサビシクロ［３．
３．０］オクタン−２−カルボン酸（６．７）。水２００ｍＬ中の［（１Ｒ，２
Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−４−（６−アミノ−２−ヨードプリン−９−イル）−７−７
−ジメチル−３，６，８−トリオキサビシクロ［３．３．０］オクト−２−イル
］メタン−１−オール（６．６）１．６ｇ（３．７ｍモル）の攪拌溶液に、ＫＯ
Ｈ０．６０ｇ、およびＨ₂Ｏ５０ｍＬ中のＫＭｎＯ₄１．７０ｇ（１０．８ｍｍｌ
）溶液を液滴状に添加した。混合物を室温で２２５時間にわたり暗室に置いた。
その後、反応混合物を５〜１０℃に冷却し、水１６ｍＬ中の３０％Ｈ₂Ｏ₂４ｍＬ
の溶液により、氷−塩浴を用いて温度１０℃より下を維持しながら脱色した。混
合物を、セライトを通して濾過し、濾過液を減圧下約１０ｍＬに濃縮し、その後
、２ＮＨＣｌによりｐＨ４に酸性化した。得られた沈殿物を濾過分離し、エーテ
ルで洗浄して、乾燥後白色固形物、ｍ．ｐ．１８７〜１９０℃の６．７（７０％
）を生成した。¹ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ８．１１（ｓ、１
Ｈ、Ｈ−８）、７．６２（ｓ、２Ｈ、ＮＨ₂）、７．４６（ｓ、１Ｈ、ＣＯＯＨ
）、６．２２（ｓ、１Ｈ、Ｈ−１’）、５．４２（ｄ、Ｊ＝５．７１Ｈｚ、１Ｈ
、Ｈ−２’）、５．３４（ｄ、Ｊ＝６．１６Ｈｚ、１Ｈ、Ｈ−３’）、４．６３
（ｓ、１Ｈ、Ｈ−４’）、１．４６および１．３０（ｓ、３Ｈ、Ｃ（ＣＨ₃）₂）
。

【００７１】 実施例１１．（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（６−アミノ−２−ヨードプ
リン−９−イル）−３，４−ジヒドロキシオキソラン−２−カルボン酸（６．８
）。５０％ＨＣＯＯＨ８０ｍＬ中の（２Ｓ，１Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−４−（６−ア
ミノ−２−ヨードプリン−９−イル）−７，７−ジメチル−３，６，８−トリオ
キサビシクロ［３．３．０］オクタン−２−カルボン酸（６．７）１．７２ｇ（
３．８５ｍモル）の溶液を、８０℃で１．５時間にわたり攪拌した。反応混合物
を減圧下で蒸発させ、水中に溶解し、溶液を再び蒸発させた。このプロセスを残
留物中にギ酸の匂いがなくなるまで繰り返した。水からの再結晶化により、白色
固形物、ｍ．ｐ．２２１〜２２３℃の１．３３ｇ（８５％）の６．８を生成した
。¹ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ８．３１（ｓ、１Ｈ、Ｈ−８）
、７．６８（ｓ、２Ｈ、ＮＨ₂）、５．９０（ｄ、Ｊ＝６．５５Ｈｚ、１Ｈ、Ｈ
−１’）、４．４２（ｍ、１Ｈ、Ｈ−２’）、４．３５（ｄ、Ｊ＝２．３１Ｈｚ
、１Ｈ、Ｈ−４’）、４．２２（ｍ、１Ｈ、Ｈ−３’）。

【００７２】 実施例１２．［（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（６−アミノ−２−ヨード
プリン−９−イル）−３，４−ジヒドロキシオキソラン−２−イル］−Ｎ−エチ
ルカルボキサミド（６．９）。無水エタノール１５０ｍＬ中の（２Ｓ，３Ｓ，４
Ｒ，５Ｒ）−５−（６−アミノ−２−ヨードプリン−９−イル）−３，４−ジヒ
ドロキシオキソラン−２−カルボン酸（６．８）１．２９ｇ（３．１７ｍモル）
の冷却され（５℃）攪拌された溶液に、氷冷却したＳＯＣｌ₂１．１５ｍＬを液
滴状に添加した。混合物を室温で１夜にわたり攪拌し、その後、飽和ＮａＨＣＯ ₃ 水でｐＨ８に上げた。混合物を濾過し、その後、濾過液を減圧下濃縮して、白
色固形物を生成した。これを乾燥し、その後、−２０℃で、３時間にわたりドラ
イエチルアミン２０ｍＬ中に再溶解し、それから１夜にわたり室温で溶解した。
反応混合物を無水エタノールで希釈し、沈殿生成物を濾過分離し、ドライエーテ
ルで洗浄して、純粋固形物、ｍ．ｐ．２３２〜２３４℃の５３０ｍｇ（７２％）
の６．９を生成した。¹ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ８．３４（
ｓ、１Ｈ、Ｈ−８）、８．１２（ｔ、１Ｈ、ＮＨ）、７．７３（ｓ、２Ｈ、ＮＨ ₂ ）、５．８５（ｄ、Ｊ＝６．９３Ｈｚ、１Ｈ、Ｈ−１’）、４．５４（ｍ、１
Ｈ、Ｈ−２’）、４．２５（ｄ、Ｊ＝１．９２Ｈｚ、１Ｈ、Ｈ−４’）、４．１
３（ｍ、１Ｈ、Ｈ−３’）、３．２８（ｍ、２Ｈ、ＣＨ₂ＣＨ₃）、１．００（ｔ
、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ、ＣＨ₂ＣＨ₃）。

【００７３】 実施例１３．メチル−４−（３−{９−［（４Ｓ，５Ｓ，２Ｒ，３Ｒ）−５−
（Ｎ−エチルカルバモイル）−３，４−ジヒドロキシオキソラン−２−イル］−
６−アミノプリン−２−イル）}プロプ−２−イニル）シクロヘキサン−カルボ
キシレート（ＤＷＨ−１４６ｅ）。それぞれトリエチルアミン（ＴＥＡ）および
アセトニトリル５ｍＬ中の［（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（６−アミノ−
２−ヨードプリン−９−イル）−３，４−ジヒドロキシオキソラン−２−イル］
−Ｎ−エチルカルボキサミド（６．９）２５ｍｇ（０．０６３ｍモル）、（５．
５）１６．９ｍｇ（０．０９４ｍモル）、およびＣｕＩ０．７５ｍｇの脱気溶液
に、Ｐｄ（ＰＰｈ₃）₄１５ｍｇを添加した。溶液を７０℃で２４時間にわたり攪
拌し、その後溶液を、セライトを通して濾過し、ＭｅＯＨ−ＣＨＣｌ₃（５：９
５）を用いるシリカゲルカラム上でクロマトグラフィにより精製して、ＤＷＨ−
１４６ｅ（２４％）を生成した。

【００７４】 実施例１４．（４−プロプ−２−イニルシクロヘキシル）メチルアセテート（
５．６）。無水酢酸（０．９２ｍＬ、８．２５ｍモル）およびピリジン（０．２
ｍＬ、２．５ｍモル）を、エーテル２５ｍＬ中の５．３（２５０ｍｇ、１．６５
ｍモル）の溶液に添加した。反応物を放置して、室温で２４時間にわたり攪拌し
た。水を反応物に添加し、有機物をさらに１０％ＮａＨＣＯ₃で抽出した。有機
層をＭｇＳＯ₄で乾燥し、蒸発させた。残留物をＥｔＯＡｃ−ヘキサン（５：９
５）を用いるシリカゲルのクロマトグラフィにより精製して、５．６（４７％）
を生成した。

【００７５】 実施例１５．［４−（３−{９−［（４Ｓ，５Ｓ，２Ｒ，３Ｒ）−５−（Ｎ−
エチルカルバモイル）−３，４−ジヒドロキシオキソラン−２−イル］−６−ア
ミノプリン−２−イル}プロプ−２−イニル）シクロヘキシル］メチルアセテー
ト（ＪＭＲ１９３）。ＴＥＡ１．３ｍＬおよびＤＭＦ４ｍＬ中の［（２Ｓ，３Ｓ
，４Ｒ，５Ｒ）−５−（６−アミノ−２−ヨードプリン−９−イル）−３，４−
ジヒドロキシオキソラン−２−イル］−Ｎ−エチルカルボキサミド（６．９）１
２５ｍｇ（０．２９ｍモル）、（５．６）１５０ｍｇ（０．７７ｍモル）、およ
びＣｕＩ１．０ｍｇの脱気溶液に、Ｐｄ（ＰＰｈ₃）₄２５ｍｇを添加した。溶液
を６０℃で７２時間にわたり攪拌し、その後、溶液を、セライトを通して濾過し
、ＭｅＯＨ−ＣＨＣｌ₃（５：９５）を用いるシリカゲルカラム上でクロマトグ
ラフィにより精製して、ＪＭＲ１９３（１０％）を生成した。

【００７６】 実施例１６．［（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（６−アミノ−２−｛３−
［４−（ヒドロキシメチル）−シクロヘキシル］プロプ−２−イニル｝プリン−
９−イル）−３，４−ジヒドロキシオキソラン−２−イル］−Ｎ−エチルカルボ
キサミド。 Ａ．（４−プロプ−２−イニルシクロヘキシル）メタン−１−オール。リチウ
ムアセチリドエチレンジアミン錯体（９０％）（６．４ｇ、７０ｍモル）を、ジ
メチルスルホキシド４０ｍＬ中のトランス−［４−（ヒドロキシメチル）シクロ
ヘキシル］メチル４−メチルベンゼン−スルホネート（３ｇ、１０ｍモル）の溶
液に非常にゆっくりと添加していった。反応混合物を放置して、５日間にわたり
攪拌し、その後、水で０℃に徐々に冷却した。この混合物をエーテル（３００ｍ
Ｌ）で希釈し、飽和塩化アンモニウム水（２００ｍＬ）で３回洗浄した。有機物
を硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下で除去した。酢酸エチル−ヘキサン
（２０：８０）で溶出するシリカゲルカラム上でクロマトグラフィにより精製し
て、生成物（８５％）を供給した。¹ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）ｄ３
．４１（ｄ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、２Ｈ）、２．０７（ｄｄ、Ｊ＝２．５、６．５Ｈ
ｚ、２Ｈ）、１．９６〜１．７５（ｍ、５Ｈ）、１．４１（ｍ、２Ｈ）、０．０
９５（ｍ、４）。¹³ＣＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）ｄ８３．８、６９．
６、６８．９、４０．７、３７．７、３２．３、３２．３、２９．６、２９．６
、２６．５。

【００７７】 Ｂ．［（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（６−アミノ−２−｛３−［４−（
ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］−プロプ−１−イニル｝プリン−９−イル
）−３，４−ジヒドロキシオキソラン−２−イル］−Ｎ−エチルカルボキサミド
（ＪＭＲ２０３７）。Ｐｄ（ＰＰｈ₃）₄１０ｍｇを、トリエチルアミン（ＴＥＡ
）１ｍＬ、ＤＭＦ１ｍＬ、およびアセトニトリル１ｍＬ中の、［（２Ｓ，３Ｓ，
４Ｒ，５Ｒ）−５−（６−アミノ−２−ヨードプリン−９−イル）−３，４−ジ
ヒドロキシオキソラン−２−イル］−Ｎ−エチルカルボキサミド２８ｍｇ（０．
０６５ｍモル）、（４−プロプ−２−イニルシクロヘキシル）メタン−１−オー
ル３０ｍｇ（０．２０ｍモル）、およびＣｕＩ１．０ｍｇの脱気溶液に添加した
。溶液を室温で６０時間にわたり攪拌し、その後溶液を、セライトを通して濾過
し、ＭｅＯＨ−ＣＨＣｌ₃（７：９３）を用いてシリカゲル上でクロマトグラフ
ィにより精製して、５ｍｇ（１７％）のＪＭＲ２０３７を生成した。標題の化合
物を、本明細書において開示された結合分析法を用いて試験を行い、組替え型ヒ
トＡ_2A受容体に結合することが見出された。Ｋｉは６９４±６９ｎＭ。

【００７８】 実施例１７．放射リガンド結合研究。Ａ_2A受容体への結合を、放射リガンド^{12 5} Ｉ−ＺＭ２４１３８５により評価した。図２Ｂは組替え型ヒトＡ_2Aアデノシン
受容体に結合するための選択的作動薬による競合を示している。ＤＷＨ−１４６
ｅは組替え型ヒトＡ_2A（ｈＡ２Ａ）サブタイプに対して高度に選択的である。Ａ ₃ 受容体（示されていない）に対する選択性は、印象に残るほどではないが、そ
れでも約５０倍である。ＤＷＨ−１４６ｅは、それぞれＷＲＣ０４７０およびＣ
ＧＳ２１６８０よりも約５および５０倍効力がある（図１）。予期せぬしかも興
味ある発見は、エステル、ＤＷＨ−１４６ｅは、酸、ＤＷＨ−１４６ａよりも約
５０倍も効力がある、ということである（図１）。

【００７９】 実施例１７Ａ．好中球酸化活性能へのＤＷＨ−１４６ｅおよびＪＭＲ１９３の
影響 Ａ．材料 ｆ−ｍｅｔ−ｌｅｕ−ｐｈｅ（ｆＭＬＰ）、ルミノール、スーパーオキシドジ
スムターゼ、チトクロームＣ、フィブリノーゲン、アデノシンデアミナーゼ、お
よびトリパンブルーは、シグマケミカルから入手した。フィコール−ハイパーク
はＩＣＮ（オーローラ、オハイオ州）、およびカージナル・サイアンテイフィッ
ク（サンタフェ、ニューメキシコ州）およびアキュレート・ケミカルアンドサイ
アンテイフィック（ウエスターベリー、ニューヨーク州）から購入した。エンド
トキシン（リポポリサッカリド；大腸菌Ｋ２３５）はリスト・バイオロジカル（
キャンベル、カリフォルニア州）から購入した。リムルスアメーバ様細胞分解産
物試験キットはバイオ・ウイッテイカー（ウオーカースビル、メリーランド州）
から購入した。ヒト血清アルブミン（ＨＳＡ）はカッター・バイオロジカル（エ
ルクハート、インデイアナ州）から購入した。組替え型ヒト腫瘍壊死因子アルフ
ァは大日本製薬（Ｄａｉｎｉｐｐｏｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｃｏ．
Ｌｔｄ．）（大阪、日本）から提供された。ＺＭ２４１３８５（４−（２−［７
−アミノ−２−（２−フリル）−［１，２，４］−トリアゾロ［２，３−ａ］［
１，３，５］トリアジン−５−イルアミノ］エチル）フェノール）は、シモン・
パウチャー、ゼネカ・ファーマシューテイカル、チエシャー（ＵＫ）から贈られ
た。貯蔵液（ＤＭＳＯ中１ｍＭおよび１０ｍＭ）は製造し、−２０℃で貯蔵した
。

【００８０】 Ｂ．ヒト好中球製造 ５好中球当たり＜１の血小板および＜５０ｐｇ／ｍｌのエンドトキシン（リム
ルスアメーバ様細胞分解産物試験）を含有する精製好中球（〜９８％好中球およ
びトリパンブルー排除による＞９５％生存可能）を、１段フィコール−ハイパー
ク分離法（Ａ．Ｆｅｒｒａｎｔｅ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｍｅｔ
ｈ．，３６，１０９（１９８０））により通常のヘパリン化（１０Ｕ／ｍｌ）静
脈血から得た。

【００８１】 Ｃ．突発性、刺激性のヒト好中球化学発光からの炎症性反応性酸素化学種の放 出 ルミノール強化化学発光、好中球酸化活性能の程度は、過酸化物生成、および
リソゾームの顆粒酵素ミエロペルオキシダーゼの可動化、の両方に応じて決まる
。光は、活性化好中球により生じる不安定な高エネルギー酸素化学種から放出さ
れる。震とう水浴の中において、精製好中球（５〜１０×１０⁵／ｍｌ）を、３
７℃で３０分にわたり、ＤＷＨ−１４６ａ、ＤＷＨ−１４６ｅ、ＣＧＳ２１６８
０、またはＪＭＲ１９３と共に、またはなしで、ロリプラム（rolipram）と共に
、またはなしで、および腫瘍壊死因子アルファ（１Ｕ／ｍｌ）と共に、またはな
しで０．１％ヒト血清アルブミン（１ｍｌ）を含有するハンクス液中で培養した
。その後、ルミノール（１×１０^-4Ｍ）強化ｆ−ｍｅｔ−ｌｅｕ−ｐｈｅ（１ｍ
ｃＭ）刺激化学発光を、３７℃で２〜４分間、クロノログ（登録商標）フォトメ
ーター（Ｃｒｏｎｏ−ｌｏｇ Ｃｏｒｐ．，ハバータウン、ペンシルバニア州）
により読み取った。化学発光は、ＤＷＨ、ＪＭＲまたはロリプラムなしの腫瘍壊
死因子アルファでの例に較べての相対的なピーク放出光（＝曲線の高さ）として
報告される。

【００８２】 Ｄ．結果 図２に示すように、ＪＭＲ１９３およびＤＷＨ−１４６ｅ両方共、ルミノール
強化化学発光による測定として、アデノシンＡ_2A受容体作動薬ＣＧＳ２１６８０
よりも、腫瘍壊死因子アルファ突発ｆ−ｍｅｔ−ｌｅｕ−ｐｈｅ刺激ヒト好中球
酸化活性能を、より有効に減少させた。横軸はＣＧＳ２１６８０、ＤＷＨ−１４
６ａ、ＤＷＨ−１４６ｅまたはＪＭＲ１９３の濃度（ｌｏｇｎＭ）を示す。縦軸
は、ルミノール強化化学発光による測定として、腫瘍壊死因子アルファにより突
発されていない対照（コントロール）サンプルとの比較で、反応性酸素化学種の
刺激放出の相対的な量として得られるピークヒト好中球活性能を示す。平均ＳＥ
Ｍ（ｎ＝４〜５の個別の実験）。

【００８３】 図２の横軸下のデータは、ヒト好中球活性能（図２中のデータに基づく）を減
少するためのＥＣ₅₀を与える。平均ＳＥＭ（ｎ＝４〜５の個別の実験）。^*ｐ＜
０．０５、ＣＧＳ２１６８０に較べて減少したＩＣ₅₀。

【００８４】 ＪＭＲ１９３およびＤＷＨ−１４６ｅは、刺激好中球酸化発生を、ＥＣ₅₀で１
ｎＭ（それぞれ０．８および０．３ｎＭ）未満に減少させた。対照的に、遊離酸
Ａ_2Aアデノシン受容体作動薬ＤＷＨ−１４６ａおよびＣＧＳ２１６８０は、酸化
発生の抑制において、それほど有効ではなかった（それぞれ５３および９ｎＭ；
図２）。刺激好中球酸化発生のＤＷＨ−１４６ｅ抑制は、選択的Ａ_2AＡＲ作動薬
ＺＭ２４１３８５により中和された。

【００８５】 図３に示すように、ＪＭＲ１９３（１ｎＭ）は、ロリプラム（１００ｎＭ）と
相乗的に反応性酸素化学種の刺激放出を減少させた。ヒト好中球を、腫瘍壊死因
子アルファ（１Ｕ／ｍｌ）で突発し、ｆ−ｍｅｔ−ｌｅｕ−ｐｈｅ（１μＭ）で
刺激した。縦軸は、ルミノール強化化学発光により測定される酸化活性能の抑制
％を示す。ミーンズＳＥＭ（ｎ＝４の個別の実験）。^*ｐ＜０．０５、ＪＭＲ１
９３およびロリプラム間の、加算に較べての相乗作用。

【００８６】 図４に示すように、高度に選択的なＡ_2Aアデノシン受容体作動薬ＺＭ２４１３
８５（１００ｎＭ）（ＺＭ）は、ルミノール強化化学発光により測定されるよう
に、ＪＭＲ１９３（１０ｎＭ）により抑制される、ヒト好中球酸化活性能を中和
した。平均ＳＥＭ（ｎ＝４の個別の実験）。^*ｐ＜０．０００４、ＪＭＲ１９３
抑制酸化活性能を中和したＺＭ２４１３８５。

【００８７】 Ｅ．ヒト好中球［ｃＡＭＰ］および生物表面への好中球付着 ５％ＣＯ₂中において、２４穴組織培養プレートを、３７℃で１夜にわたり、
ヒトフィブリノーゲン（１．５％重炭酸ナトリウム中５ｍｇ／ｍｌ；０．５ｍｌ
／穴；シグマ・ケミカル）で被覆した。組替え型ヒトＴＮＦα（１０Ｕ／ｍｌ）
、ＤＷＨ−１４６ｅ（３〜３００ｎＭ）、ロリプラム（３００ｎＭ）、および／
またはＺＭ２４１３８５（１００ｎＭ）の存在下およびなしの場合に、０．１％
ＨＳＡおよびＡＤＡ（１Ｕ／ｍｌ）を含有するＨＢＳＳ０．５ｍｌ中で、４５分
間にわたり被覆プレートの１穴内において、好中球（３〜４×１０⁶／０．５ｍ
ｌ／サンプル）を培養した。培養に続いて、０．５ｍｌＨＣｌ（０．２Ｎ）を穴
に添加し、さらに室温で４５分間にわたり培養して、ｃＡＭＰを抽出した。その
後、試料を２分間微細遠心器の中で遠心分離して、細胞崩壊物を除去した。半ｍ
ｌ試料をｃＡＭＰ分析（Ｂ．Ｂｒｏｏｋｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ，
１９４，２７０（１９７６））用に凍結した。穴を通常の食塩水で２回洗浄し、
ＳＤＳを含有する０．２ＮＮａＯＨ０．２ｍｌにより、室温で２時間にわたり残
留単一層を消化した。その後、蛋白質試料を凍結し（−７０℃）、後に相対的な
ＰＭＮ付着性（Ｋ．Ｐ．Ｓｔｏｗｅｌｌ ｅｔ ａｌ．，Ａｎａｌ．Ｂｉｏｃｈ
ｅｍ．，８５，５７２（１９７８））を決めるための蛋白質分析に供した。

【００８８】 結果 ＤＷＨ−１４６ｅ（３０〜３００ｎＭ）単独で、およびロリプラム（３００ｎ
Ｍ）と共に相乗的にヒト好中球ｃＡＭＰ含量を増大し、フィブリノーゲン被覆表
面への好中球付着をロリプラムと共に相乗的に減少させた（図５）。ＤＷＨ−１
４６ｅ（３００ｎＭ）＋ロリプラム（３００ｎＭ）の好中球ｃＡＭＰ生成および
付着に及ぼす影響を、選択的なＡ_2Aアデノシン受容体作動薬、ＺＭ２４１３８５
（ＺＭ；１００ｎＭ）により中和した。５の個別実験の平均ＳＥＭ。^*ｐ＜０．
０５、ＤＷＨ−１４６ｅなしに較べての増加好中球［ｃＡＭＰ］；^**ｐ＜０．０
５、ＤＷＨ−１４６ｅなしに較べての減少好中球付着性。

【００８９】 Ｆ．付着ヒト好中球酸化活性能 方法。セクションＥから変性した方法を用いて、０．１％ヒト血清アルブミン
およびアデノシンデアミナーゼ（１Ｕ／ｍｌ）、ロリプラム（３００ｎＭ）、お
よびＤＷＨ−１４６ｅ（３〜３００ｎＭ）を含有するハンクス液０．４５ｍｌ中
において、フィコール−ハイパーク分離法からの好中球（２×１０⁶／ｍｌ）を
３７℃で１５分間培養した。培養に続いて、ヒト腫瘍壊死因子アルファ（１Ｕ／
ｍｌ）の存在下およびなしの場合で、サイトクロムＣ（１２０μＭ）およびカタ
ラーゼ（０．０６２ｍｇ／ｍｌ）を添加し、細胞懸濁液２００μｌの分取試料を
、１夜にわたりヒトフィブリノーゲンで被覆していた９６穴平底組織培養プレー
トの複製穴に、直ちに移した。試料の光学的密度を、対応過酸化物ジスムターゼ
（２００Ｕ／ｍｌ）試料に対して５５０ｎｍで読み取った。

【００９０】 Ｇ．結果 図６に示すように、フィブリノーゲン被覆表面上での腫瘍壊死因子アルファ（
ＴＮＦ）刺激付着ヒト好中球過酸化物放出の抑制剤は、ロリプラム（３００ｎＭ
）およびＤＷＨ−１４６ｅにより達成された。ＤＷＨ−１４６ｅは、付着性好中
球の酸化発生を減少させ、それ自体では好中球酸化活性能に影響を与えないロリ
プラムの存在下で、酸化発生を相乗的に減少させた。横軸はｎＭ単位のＤＷＨ−
１４６ｅ濃度を示し、縦軸はサイトクロームｃ還元により測定される、好中球に
より放出される過酸化物の量を示す。腫瘍壊死因子アルファ刺激付着性ヒト好中
球酸化活性能を減少させるための、ＤＷＨ−１４６ｅとタイプIＶＰＤＥ抑制剤
、ロリプラムとの著しい相乗作用があった。４〜５の個別実験からの反復試験の
平均ＳＥＭ。^*ｐ＜０．０５、ＤＷＨ−１４６ｅなしに較べての減少過酸化物放
出；^**ｐ＜０．０５、ロリプラムあり、ＤＷＨ−１４６ｅなしに較べての減少過
酸化物放出。

【００９１】 実施例１８ 腎臓の虚血／再灌流（Ｉ／Ｒ）障害のＤＷＨ−１４６ｅによる治療 ＤＷＨ−１４６ｅ誘導Ａ_2Aアデノシン受容体活性化が、血漿クレアチニンを２
４時間および４８時間で減少させるかさせないかを決定するために、ラットのＩ
／Ｒ障害に続いて、ラット腎臓に４５分間の虚血、および２４時間または４８時
間の再灌流を受けさせた。ＤＷＨ−１４６ｅ（０．００４μｇ／ｋｇ／分）また
は賦形剤を、ミニポンプを介してＩ／Ｒ前５時間に開始して、連続的に投与した
。図７に示すように、ＤＷＨ−１４６ｅは、それぞれ２４時間および４８時間で
、ＤＷＨ−１４６ｅにより処理した７／７ラット（Ｐ＜０．０５）および６／６
ラット（Ｐ＜０．００１）において血漿クレアチニンを有意に減少させた。

【００９２】 Ｉ／Ｒを受けたラット中の血漿クレアチニンの減少へのＤＷＨ−１４６ｅの影
響がＡ_2A受容体仲介のせいかどうかを決定するために、ラットの腎臓に４５分間
の虚血、続いて４８時間の再灌流を受けさせた。ＤＷＨ−１４６ｅ（０．００４
μｇ／ｋｇ／分）を、ミニポンプを介して虚血前５時間に開始して、連続的に投
与した。図８に示すように、腎臓機能の改善は、Ａ_2A作動薬ＺＭ−２４１３８５
（０．００３μｇ／ｋｇ／分−ＤＷＨ−１４６ｅ比等モル伝達速度）により逆転
した（^*ｐ＜０．００１、賦形剤対ＤＷＨに対して；^**ｐ＜０．０５、ＤＷＨ対
ＤＷＨ／ＺＭ。賦形剤、ＤＷに対してＮ＝５；ＤＷＨ／ＺＭに対してＮ＝６。Ａ
ＮＯＶＡ続いてボンフェローニ補正）。

【００９３】 血流力学的影響を持たない濃度でのＤＷＨ−１４６ｅは、腎臓の水腫、壊死お
よび延髄内部の赤血球貯留を防止する。

【００９４】 ＤＷＨ−１４６ｅ（０．０１μｇ／ｋｇ／分ｓ．ｃ．４８時間）により与えら
れる腎臓障害に対する保護は、血管内皮への好中球付着の劇的な抑制と相関した
。好中球および血管内皮間の相互作用のＤＷＨ−１４６ｅによる抑制は、少なく
とも部分的に、腎臓障害に対する保護に責任能力を有するもの、と信じられてい
る。

【００９５】 Ａ_2A−ＡＲ活性化がＩ／Ｒを受けたラットの外側延髄中の好中球を減少させる
かどうかを、ニューロルシーダ（Neurolucida）（登録商標）を用いて決定する
ために、腎臓を１００×ｍａｇ下で観察し、全体の腎臓を引き出した。２５０×
ｍａｇ下で腎臓断面を観察することによりＰＭＮ数を計算した。腎臓断面を顕微
鏡下で観られる光学フレームで覆い、すべてのＰＭＮ数を各フレーム内で計算し
た。このシステムは２度目からのＰＭＮ数計算はできない。図９に示すように、
好中球の密度は、賦形剤に対して１５．６５／ｍｍ²およびＤＷＨ−１４６ｅ治
療に対して３．０２／ｍｍ²であった。

【００９６】 実施例１９．ＤＷＨ−１４６ｅの肺再灌流障害への影響 Ａ．方法。単離された、全血灌流の、通気されたラビットの肺モデルを用いた
。ドナーラビットからの肺採取を肺動脈ＰＧＥ１注射およびユーロ−コリンズ保
存溶液噴出の後に行い、肺を４℃で１８時間保存した。グループＩの肺（ｎ＝９
）は対照被検物として機能した。グループＩＩの肺（ｎ＝９）は、最初に白血球
除去フィルターを通過させた全血で再灌流した。グループＩＩＩ（ｎ＝９）にお
いては、ＤＷＨ−１４６ｅを、再灌流の直前に再灌流血液（２５μｇ／ｋｇ）に
添加し、再灌流期間を通して投与した（１μｇ／ｋｇ／分）。すべての肺を３０
分間再灌流し、肺動脈圧（ＰＡＰ）、肺血管抵抗（ＰＶＲ）、気道コンプライア
ンス（ＣＰＬ）および動脈酸素付加を記録した。ミエロペルオキシダーゼ活性能
（ＭＰＯ）を、好中球分画症を定量化するために記録し、ウェット／ドライ重量
比を肺水腫の実証のために測定した。

【００９７】 Ｂ．結果。グループＩＩおよびグループＩＩＩにおける動脈酸素付加は、３０
分の再灌流後、グループＩのそれよりも有意に高かった（５１４．２７±３５．
８０および４６１．１２±４３．７７対９１．４１±２０．５８ｍｍＨＧ、ｐ＜
０．００１）。図１０に示すように、グループＩＩＩの肺は、再灌流を通してｐ
Ｏ₂への進行性影響を示した。グループＩＩの肺における白血球除去は、早期の
再灌流において動脈酸素付加を改善した。^*ｐ＝０．００４（グループＩＩ対グ
ループＩおよびＩＩＩ）；^**ｐ＜０．００１（グループＩＩおよびＩＩＩ対グル
ープＩ）。

【００９８】 図１１に示すように、グループＩＩにおける平均ＰＶＲは、対照肺に較べた時
、有意に減少した（^*ｐ＜０．００１）。グループＩＩＩの肺のＰＶＲは、白血
球除去血液で再灌流を行った肺さえよりも有意により低かった（^**ｐ＜０．００
１対グループＩおよびＩＩ）。肺血管抵抗は、グループＩＩおよびＩ（３１，０
５７±１７４３および３６，９１１±２１７３ｄｙｎｅｓ・ｓ・ｃｍ^-5、ｐ＜０
．００１）の両方に較べて、グループＩＩＩ（２２，７８３±３５７ｄｙｎｅｓ
・ｓ・ｃｍ^-5）において有意に減少した。気道コンプライアンスは、グループＩ
に較べた時、グループＩＩおよびＩＩＩにおいて改善された（１．６８±０．０
８および１．６８±０．０５対１．３６±０．１３、ｐ＝０．０３）。グループ
ＩＩＩにおける微子血管透過性は、グループＩの１６５．７０±２１．８３ｎｇ
エバンス−ブルー染料／ｇｍ組織に較べて、１０６．８２±１７．０９に減少し
た（ｐ＝０．０５）。図１２に示すように、グループＩＩＩにおけるミエロペル
オキシダーゼ活性能は、グループＩにおけるよりも有意により低かった（^*ｐ＝
０．０３）。ＭＰＯ＝ミエロペルオキシダーゼ。グループＩＩＩミエロペルオキ
シダーゼ活性能は、グループＩの８８．７０±１８．６９ΔＯＤ／ｇｍ／分に較
べて３９．８８±４．８７であり（ｐ＝０．０３）、グループＩＩミエロペルオ
キシダーゼ活性能は、５６．０６±７．４６であった。

【００９９】 Ｃ．結論。ＤＷＨ−１４６ｅは肺の好中球分画症を減少させ、劇的に肺移植機
能を改善した。好中球は再灌流障害の炎症カスケードの重要な構成成分であり、
それらの供給源は循環血液および肺移植それ自体の両方を含むことが可能である
。選択的アデノシン−Ａ_2A活性化は好中球介在炎症反応を妨げ、移植後の肺再灌
流障害を減少させる。

【０１００】 光顕微鏡検査下、グループＩの対照肺は、１８時間の虚血貯蔵および３０分の
再灌流後、肺胞空間に苛酷な白血球浸潤および水腫形成を示した。白血球除去血
液で再灌流を行ったグループＩＩの肺、および再灌流の間ＤＷＨ−１４６ｅを受
けたグループＩＩＩの肺において、この浸潤は非常に少なかった。

【０１０１】 実施例２０．ＤＷＨ−１４６ｅの動脈障害後の新内膜形成への影響 炎症性サイトカインの放出による白血球活性化は、経皮的冠状動脈関与後に起
こり、再狭窄の役割を供することが可能である。マウスにおける、無傷の内皮面
の存在下での強い内膜形成は、通常の頚動脈の結さつ後に起こる。このモデルを
用いて、Ｃ５７／ＢＬ６マウスを無作為に選び、頚動脈結さつ時に、浸透圧ポン
プを介してＤＷＨ−１４６ｅ（ｎ＝７）または賦形剤（ｎ＝８）の７日間の輸液
を行った。

【０１０２】 頚動脈結さつ後１４日で、組織学的外形計測によると、対照（コントロール）
に較べて処置動物において、新内膜面積（０．００５±０．００４ｍｍ²対０．
０２１±０．０１４ｍｍ²、ｐ＝０．０２）および新内膜面積対内側面積比（０
．１３±０．０７対０．６４±０．４４、ｐ＝０．０１）の著しい減少が見られ
た。内側面積は２グループ（０．０３４±０．００７ｍｍ²対０．０３６±０．
００９ｍｍ²、ｐ＝０．８１）で同様であった。この新内膜成長を限定する利点
は２８日間続いた。図１３は、マウスＬＣＣＡモデルの中の新内膜成長を抑制す
るＤＷＨ−１４６ｅの効果を要約している。これらの実験は、マウス頚動脈結さ
つモデルにおいて、ＤＷＨ−１４６ｅによる長期Ａ_2A刺激（７日間）は、多分白
血球の活性化および機能へのその効果を通して、少なくとも２１日間にわたり著
しい新内膜形成の減少をもたらす、ことを示している。

【０１０３】 実施例２１．エンドトキシン刺激ヒト単球ＴＮＦα放出の抑制 Ａ．材料 フィコール−ハイパークをＩＣＮ（オーローラ、オハイオ州）およびカージナ
ル・サイアンテイフィック（サンタフェ、ニューメキシコ州）およびアキュレー
ト・ケミカルズアンドサイアンテイフィック（ウエストベリー、ニューヨーク州
）から購入した。エンドトキシン（リポポリサッカリド；大腸菌０１１１Ｂ４）
をリスト・バイオロジカル（キャンベル、カリフォルニア州）から購入した。ハ
ンクス液（ＨＢＳＳ）、およびリムルスアメーバ様細胞分解産物試験キットをバ
イオ・ウイッテイカー（ウオーカースビル、メリーランド州）から購入した。ヒ
ト血清アルブミン（ＨＳＡ）をカッター・バイオロジカル（エルクハート、イン
デイアナ州）から購入した。ＺＭ２４１３８５（４−（２−［７−アミノ−２−
（２−フリル）［１，２，４］−トリアゾロ［２，３−ａ］［１，３，５］トリ
アジン−５−イルアミノ］エチル）フェノール）は、シモン・パウチャー、ゼネ
カ・ファーマシューテイカル、チエシャー（ＵＫ）から贈られた。貯蔵液（ＤＭ
ＳＯ中１ｍＭおよび１０ｍＭ）は製造し、−２０℃で貯蔵した。

【０１０４】 Ｂ．精製ヒト付着単球によるＴＮＦαの製造 方法：フィコール−ハイパーク分離法（Ａ．Ｆｅｒｒａｎｔｅ ｅｔ ａｌ．
，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｍｅｔｈ．，３６，１０９（１９８０））からの単核白
血球留分（５×１０⁵／ｍｌ）１ｍｌを、２４穴組織培養プレート穴において培
養する（１時間、３７℃、５％ＣＯ₂）ことにより、単球に富んだ単層（＞６５
％単球）を製造した。非付着性白血球を洗浄により除去し、培養媒体（０．１％
ヒト血清アルブミン、アデノシンデアミナーゼ［５Ｕ／ｍｌ］および１％熱不活
性化自己血清を含有する１ｍｌハンクス液）を、付着性白血球を含む穴に添加し
た。上述したように、以下のものを添加した：（１）エンドトキシン（１００ｎ
ｇ／ｍｌ）およびＡ_2AＡＲ選択的作動薬ＺＭ−２４１３８５（１００ｎＭ）およ
び、（２）Ａ_2Aアデノシン受容体選択的作動薬ＪＭＲ１９３（１〜１０００ｎＭ
）、ＤＷＨ−１４６ｅ（１〜１０００ｎＭ）およびＣＧＳ２１６８０（１０〜１
０００ｎＭ）。その後、試料を４時間にわたり培養し（３７℃、５％ＣＯ₂）、
上澄みを採取した。あらゆる懸濁細胞を遠心分離法により除去し、細胞なしの試
料を凍結した（−７０℃）。ＥＬＩＳＡキット（コールター／イミュノテック、
マイアミ、フロリダ州）により、細胞なし上澄み（ｎ＝６）における、ＴＮＦα
の効力検定を行った。

【０１０５】 Ｃ．結果 図１０、１４に示すように、Ａ_2Aアデノシン受容体作動薬は、ＴＮＦαのエン
ドトキシン刺激付着性単球生成を減少させた。Ａ_2AＡＲ選択的作動薬ＺＭ２４１
３８５（１００ｎＭ）は、ＪＭＲ１９３のＴＮＦα生成への影響を中和した（図
１５）。従って、ＤＷＨ−１４６ｅおよびＪＭＲ１９３は、Ａ_2Aアデノシン受容
体に結合する作動薬に依存する機構により、ヒト単球を通じて、ＬＰＳエンドト
キシン刺激ＴＮＦα生成を減少させる。

【０１０６】 実施例２２．マウスの腹膜炎モデルにおけるＤＷＨ−１４６ｅの活性能 実験腹膜炎での予備実験は、強力な炎症の刺激としてのチモサン（Ｚｙｍ）の
注射を含んでいた（Ｙ．Ｚｈａｎｇ ｅｔ ａｌ．，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａ
ｃｏｌ．，３１３，２３７（１９９６））。図１６に示すように、チモサン注射
後、ノイバウアー血球計で測定した平均白血球濃度は７，３２５±１，８９３／
ｍｍ³であった。チモサン前１時間での投与量２．５μｇ／ｋｇのＤＷＨ−１４
６ｅ腹膜内注射は、６時間後の２，０１２±３７４／ｍｍ³の平均±ＳＥＭ白血
球濃度により、腹膜炎の発生を抑制した（ｐ＜０．０５）。従って、これらの研
究は、Ａ_2AＡＲがチモサン攻撃後に腹膜中へのＰＭＮ妨害を和らげることにおい
て役立つことを、示している。

【０１０７】 実施例２３．ＪＭＲ１９３の抗炎症効果の介在による心臓保護 冠状動脈の血液供給の反復閉鎖により、妨げられた冠状動脈血液流の反復一過
性の期間に続いて起こる、心臓障害の形態である心筋失神を導入することにより
、本発明の化合物の試験を行った。

【０１０８】 Ａ．閉鎖−再灌流４サイクルの効果 犬のグループの冠動脈左前下行枝（ＬＡＤ）を単離し、スネアオクルーダーで
取り囲んだ。犬のＬＡＤ動脈血液供給を５分間にわたり４回閉鎖した。各閉鎖の
後に、血液流を１０分にわたり貯蔵した。６犬からなる１グループに、各閉鎖期
の後に、実施例１５で製造された酢酸塩化合物（ＪＭＲ１９３）を含有する溶液
を注入した（ＪＭＲ１９３）（０．０１μｇ／ｋｇ／分）。６犬の第2グループ
に、賦形剤（担体）を含有する溶液を注入した。最終再灌流サイクル後、動物の
心臓機能を３時間にわたり監視した。

【０１０９】 結果を図１７および１８に示す。図１７は対照６犬の収縮期左心室（ＬＶ）肥
大反応を示す。心臓肥大は、最後の閉鎖後３時間で約５０％減少した。図１８は
、試験化合物、ＪＭＲ１９３（０．０１μｇ／ｋｇ／分）の静脈内注入を受けた
６犬中のＬＶ肥大反応を、ベースライン期から始まり実験を通して連続的に示す
。ＪＭＲ１９３注入により心臓機能は、再灌流後９０分ほどでほぼ正常に戻った
。

【０１１０】 Ｂ．閉鎖−再灌流１０サイクルの効果 新たな２グループの犬に、各閉鎖が５分間であり、所々に５分間の再灌流を置
く、１０回（別に４回）の閉鎖−再灌流１０サイクルを受けさせた。この実施例
において、動物の２匹に、各閉鎖期の後に、実施例１５で製造された酢酸塩化合
物（ＪＭＲ１９３）を含有する溶液を注入した（０．０１μｇ／ｋｇ／分）。別
の３匹の動物に、賦形剤（担体）を含有する溶液を注入した。最終再灌流サイク
ルの後、動物の心臓機能を３時間にわたり監視した。

【０１１１】 結果を図１９および２０に示す。図１９は、対照３犬の収縮期左心室（ＬＶ）
肥大反応を示す。これは、実施例２３Ａにおけるよりも、さらに厳しい心臓障害
であり、結果として、ＬＶ肥大は再灌流後早めに完全になくなり、運動不能症が
３時間残った。図２０は、試験化合物、ＪＭＲ１９３（０．０１μｇ／ｋｇ／分
）の静脈内注入を受けた２犬中のＬＶ肥大を、ベースライン期から始まり実験を
通して連続的に示す。対照グループに較べて、ＪＭＲ１９３注入を受けた犬は、
３時間続けた再灌流後直後に、心臓機能の有意で著しい改善を示した。

【０１１２】 Ｃ．酢酸塩化合物ＪＭＲ１９３の、閉鎖−再灌流間の好中球摂取への影響 いくつかの動物に放射線標識好中球を投与した（好中球を犬血液から単離し、 ^99m Ｔｃを含有する化合物で培養し、犬に再注入した）。再灌流領域中の炎症の
レベルを決定するために、４回の虚血／再灌流サイクル後に、^99mＴｃ−標識好
中球を標識として静脈内に投与した。閉鎖−再灌流サイクルからの炎症は、放射
性好中球の付着を引き起こし、ガンマカメラにより定量化された。好中球付着性
はＪＭＲ１９３により抑制された。結果は図２１に示され、賦形剤のみ（固形棒
）で処置された犬における^99mＴｃ−標識好中球の限局化は、ＪＭＲ１９３処置
（縞状の棒）犬よりも、より大きいものであった。従って、ＪＭＲ１９３注入に
より引き起こされた中心虚血領域における放射性標識好中球の減少は、（^*）心
臓炎症の減少を示す。

【０１１３】 実施例２３Ａおよび２３Ｂにおいて記載された研究は、心臓炎症が心筋失神を
引き起こすことにおいて、有意に有害な役割を果たしていることを、示している
。加えて、例えば、ＪＭＲ１９３などのアデノシンＡ_2A受容体作動薬の投与は、
ゆるやかな失神（図１７および１８）を防止するか、または厳しい失神（図１９
および２０）を伴う心筋機能障害を有意に弱めるかのいずれかに寄与する。

【０１１４】 すべての刊行物、特許、および特許文書を、あたかもそれぞれが参考として参
照されるように、本明細書において参考として包含するものである。本発明は、
種々の特定のおよび好ましい実施形態および技術に関連して記載されてきた。し
かし、本発明の精神および範囲内にあって、多くの変化および変更がなされうる
ことは、理解されるべきである。

【手続補正書】特許協力条約第３４条補正の翻訳文提出書

【提出日】平成１３年３月１日（２００１．３．１）

【手続補正１】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】特許請求の範囲

【補正方法】変更

【補正の内容】

【特許請求の範囲】

【化１】 （式中、（ａ）各Ｒはそれぞれ水素、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、Ｃ₃〜Ｃ₇シクロアルキ
ル、フェニルまたはフェニル（Ｃ₁〜Ｃ₃）−アルキルであり、 （ｂ）Ｘは−ＣＨ₂ＯＨ、−ＣＯ₂Ｒ²、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ²、−ＣＨ₂ＯＣ（Ｏ
）Ｒ²またはＣ（Ｏ）ＮＲ³Ｒ⁴であり、 （ｃ）各Ｒ²、Ｒ³およびＲ⁴は、それぞれＨ、Ｃ_1〜6−アルキル；１〜３Ｃ _1〜6 −アルコキシで置換されたＣ_1〜6−アルキル、Ｃ₃〜Ｃ₇シクロアルキル、Ｃ _1〜6 −アルキルチオ、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、モノ（Ｃ_1〜6−アルキル
）アミノ、ジ（Ｃ_1〜6−アルキル）アミノ、またはアリールが１〜３ハロゲン、
Ｃ_1〜6−アルキル、ヒドロキシ、アミノ、モノ（Ｃ_1〜6−アルキル）アミノ、ま
たはジ（Ｃ_1〜6−アルキル）アミノにより置換されうるＣ_6〜10−アリール；Ｃ_{6 〜10} −アリール；または１〜３ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、モノ（Ｃ_1〜6−
アルキル）アミノ、ジ（Ｃ_1〜6−アルキル）アミノ、またはＣ_1〜6−アルキルに
より置換されたＣ_6〜10−アリールであり、 （ｄ）Ｒ¹は、式中ＺおよびＺ’がそれぞれ１〜３Ｓまたは非過酸化物Ｏに
任意に割り込まれる（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキルであるか、またはそれらはない。）に
より表される化合物、または薬剤的に許容可能なそれの塩。

【手続補正２】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】００２０

【補正方法】変更

【補正の内容】

【００２０】 本発明の化合物は以下の一般式（Ｉ）を有する。

【化２】 式中、（ａ）各Ｒはそれぞれ水素、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、Ｃ₃〜Ｃ₇シクロアルキ
ル、フェニルまたはフェニル（Ｃ₁〜Ｃ₃）−アルキルであり、 （ｂ）Ｘは−ＣＨ₂ＯＨ、−ＣＯ₂Ｒ²、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ²、ＣＨ₂ＯＣ（Ｏ）
Ｒ²またはＣ（Ｏ）ＮＲ³Ｒ⁴であり、 （ｃ）各Ｒ²、Ｒ³およびＲ⁴は、それぞれＨ、Ｃ_1〜6−アルキル；１〜３Ｃ _1〜6 −アルコキシで置換されたＣ_1〜6−アルキル、Ｃ₃〜Ｃ₇シクロアルキル、Ｃ _1〜6 −アルキルチオ、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、モノ（Ｃ_1〜6−アルキル
）アミノ、ジ（Ｃ_1〜6−アルキル）アミノ、またはアリールが１〜３ハロゲン、
Ｃ_1〜6−アルキル、ヒドロキシ、アミノ、モノ（Ｃ_1〜6−アルキル）アミノ、ま
たはジ（Ｃ_1〜6−アルキル）アミノにより置換されうるＣ_6〜10−アリール；Ｃ_{6 〜10} −アリール；または１〜３ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、モノ（Ｃ_1〜6−
アルキル）アミノ、ジ（Ｃ_1〜6−アルキル）アミノ、またはＣ_1〜6−アルキルに
より置換されたＣ_6〜10−アリールであり、 （ｄ）Ｒ¹は、式中ＺおよびＺ’がそれぞれ１〜３Ｓまたは非過酸化物Ｏに
任意に割り込まれるか、またはそれらがない（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキルであり、且つ
ｎが１〜３である（Ｘ−（Ｚ）−）_n［（Ｃ₃〜Ｃ₁₀）シクロアルキル］−（Ｚ’
）−であるか、または薬剤的に許容可能なそれの塩である。

【手続補正３】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】００３８

【補正方法】変更

【補正の内容】

【００３８】 交叉結合反応を、以前に報告した以下の条件下で実施した。Ｎ，Ｎ−ジメチル
ホルムアミド（０．５ｍＬ）、アセトニトリル（１ｍＬ）、トリエチルアミン（
０．２５ｍＬ）、およびＮ−エチル−１’−デオキシ− １’−（アミノ−２−
ヨード−９Ｈ−プリン−９−イル）−β−Ｄ−リボフラヌオルアミド（２５ｍｇ
、０．０６ｍモル）の溶液に、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム二塩
化物（１ｍｇ、２モル％）およびヨウ化銅（Ｉ）（０．０６ｍｇ、０．５モル％
）を添加した。得られた混合物に、メチル４−（２−プロピニル）−１−シクロ
ヘキサンカルボキシレート（５４ｍｇ、０．３ｍモル）を添加し、反応物をＮ₂
雰囲気下１６時間にわたり攪拌した。溶媒を真空下で除去し、得られた残留物を
クロロホルム（Ｒｆ＝０．４５）中２０％メタノールの中でフラッシュ法クロマ
トグラフィにより分離して、１９ｍｇ（灰色がかった白色の固形物、融点１２５
℃（分解される））のメチル４［３−（６−アミノ−９（５−［（エチルアミノ
）カルボニル］−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロ−Ｚ−フラニル）−９Ｈ−
２−プリニル）−２−プロピニル］−１−シクロヘキサンカルボキシレート（Ｄ
ＷＨ−１４６ｅ）を生成した。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 11/00 Ａ６１Ｐ 11/00 13/12 13/12 17/00 17/00 25/00 25/00 29/00 29/00 31/00 31/00 37/06 37/06 37/08 37/08 (31)優先権主張番号 ６０／１３３，３７４ (32)優先日 平成11年５月10日(1999．5．10) (33)優先権主張国 米国（ＵＳ） (31)優先権主張番号 ６０／１３５，５７３ (32)優先日 平成11年５月24日(1999．5．24) (33)優先権主張国 米国（ＵＳ） (31)優先権主張番号 ０９／３３３，３８７ (32)優先日 平成11年６月15日(1999．6．15) (33)優先権主張国 米国（ＵＳ） (31)優先権主張番号 ６０／１５１，４１２ (32)優先日 平成11年８月30日(1999．8．30) (33)優先権主張国 米国（ＵＳ） (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ，ＺＷ )，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ， ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ， ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，Ｃ Ｒ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ， ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，Ｋ Ｚ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ， ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，Ｓ Ｋ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ (72)発明者 サリバン，ゲイル ダブリュ． アメリカ合衆国，バージニア 22903，シ ャルロッツビル，テイラーズ ギャップ ロード 568 (72)発明者 サレンボック，イアン ジェイ． アメリカ合衆国，バージニア 22903，シ ャルロッツビル，ボックス 158 (72)発明者 マクドナルド，ティモシー アメリカ合衆国，バージニア 22903，シ ャルロッツビル，ジェファーソン パーク サークル 2625 (72)発明者 オクサ，マーク アメリカ合衆国，バージニア 22901，シ ャルロッツビル，コーンウォール ロード 2250 (72)発明者 クロン，アービング エル． アメリカ合衆国，バージニア 22901，シ ャルロッツビル，テレル ロード イース ト 155 (72)発明者 スケルド，ダブリュ．マイケル アメリカ合衆国，バージニア 22936，ア ーリーズビル，アーリーズビル ロード 2075 Ｆターム(参考） 4C057 BB02 CC03 LL33 LL41 4C084 AA19 MA02 NA14 ZA361 ZA451 ZA591 ZA811 ZA891 ZB081 ZB111 ZB131 ZC202 4C086 AA01 AA02 AA03 EA18 MA01 MA02 MA04 MA16 MA55 NA14 ZA02 ZA36 ZA45 ZA59 ZA81 ZA89 ZB08 ZB11 ZB13 ZB31 ZC20

Claims (53)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 以下の式（Ｉ）： 【化１】 （式中、（ａ）各Ｒはそれぞれ水素、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、Ｃ₃〜Ｃ₇シクロアルキ
   ル、フェニルまたはフェニル（Ｃ₁〜Ｃ₃）−アルキルであり、 （ｂ）Ｘは−ＣＨ₂ＯＨ、−ＣＯ₂Ｒ²、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ²またはＣ（Ｏ）Ｎ
   Ｒ³Ｒ⁴であり、 （ｃ）各Ｒ²、Ｒ³およびＲ⁴は、それぞれＨ、Ｃ_1〜6−アルキル；１〜３Ｃ _1〜6 −アルコキシで置換されたＣ_1〜6−アルキル、Ｃ₃〜Ｃ₇シクロアルキル、Ｃ _1〜6 −アルキルチオ、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、モノ（Ｃ_1〜6−アルキル
   ）アミノ、ジ（Ｃ_1〜6−アルキル）アミノ、またはアリールが１〜３ハロゲン、
   Ｃ_1〜6−アルキル、ヒドロキシ、アミノ、モノ（Ｃ_1〜6−アルキル）アミノ、ま
   たはジ（Ｃ_1〜6−アルキル）アミノにより置換されうるＣ_6〜10−アリール；Ｃ_{6 〜10} −アリール；または１〜３ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、モノ（Ｃ_1〜6−
   アルキル）アミノ、ジ（Ｃ_1〜6−アルキル）アミノ、またはＣ_1〜6−アルキルに
   より置換されたＣ_6〜10−アリールであり、 （ｄ）Ｒ¹は、式中ＺおよびＺ’がそれぞれ１〜３Ｓまたは非過酸化物Ｏに
   任意に割り込まれる（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキルであり、且つｎが１〜３である（Ｘ−
   （Ｚ）−）_n［（Ｃ₃〜Ｃ₁₀）シクロアルキル］−（Ｚ’）−であるか、又は存在
   しない。）により表される化合物、または薬剤的に許容可能なそれの塩。
2. 【請求項２】 Ｘが−ＣＨ₂ＯＨまたは−Ｃ（Ｏ）ＮＲ³Ｒ⁴である、請求項
   １の化合物。
3. 【請求項３】 Ｒ³がＨおよびＲ⁴が（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルである、請求項２
   の化合物。
4. 【請求項４】 各ＲがＨまたは（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルである、請求項１の化
   合物。
5. 【請求項５】 Ｚ’が−ＣＨ₂−または−ＣＨ₂−ＣＨ₂−である、請求項１
   の化合物。
6. 【請求項６】 Ｚが−ＣＨ₂−または−ＣＨ₂−ＣＨ₂−である、請求項５の
   化合物。
7. 【請求項７】 Ｒ¹がシクロヘキシルまたはシクロペンチルを含む、請求項
   １の化合物。
8. 【請求項８】 Ｘが（Ｃ₁−Ｃ₄）アルコキシカルボニル、Ｃ（Ｏ）ＮＲ³Ｒ⁴ またはアセトキシメチルである、請求項７の化合物。
9. 【請求項９】 Ｘがカルボキシである、請求項７の化合物。
10. 【請求項１０】 Ｘ−ＺおよびＺ’がトランスである、請求項７の化合物。
11. 【請求項１１】 ＲがＨであり、Ｘがエチルアミノカルボニルであり、Ｒ¹
    が２−（４−メトキシカルボニル−シクロヘキシルメチル）エチニルまたは２−
    （４−カルボキシ−シクロヘキシルメチル）エチニルである、請求項１の化合物
    。
12. 【請求項１２】 ＲがＨであり、Ｘがエチルアミノカルボニルであり、Ｒ¹
    が２−（４−アセトキシメチル−シクロヘキシルメチル）エチニルである、請求
    項１の化合物。
13. 【請求項１３】 ［４−（３−{９−［（４Ｓ，５Ｓ，２Ｒ，３Ｒ）−５−
    （Ｎ−エチルカルバモイル）−３，４−ジヒドロキシオキソラン−２−イル］−
    ６−アミノプリン−２−イル}プロプ−２−イニル）シクロヘキシル］メチルア
    セテート。
14. 【請求項１４】 ［（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（６−アミノ−２−
    ｛３−［４−（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］プロプ−２−イニル｝プリ
    ン−９−イル）−３，４−ジヒドロキシオキソラン−２−イル］−Ｎ−エチルカ
    ルボキサミド。
15. 【請求項１５】 メチル−４−（３−{９−［（４Ｓ，５Ｓ，２Ｒ，３Ｒ）
    −５−（Ｎ−エチルカルバモイル）−３，４−ジヒドロキシオキソラン−２−イ
    ル］−６−アミノプリン−２−イル）}プロプ−２−イニル）シクロヘキサン−
    カルボキシレート。
16. 【請求項１６】 ４−（３−{９−［（４Ｓ，５Ｓ，２Ｒ，３Ｒ）−５−（
    Ｎ−エチルカルバモイル）−３，４−ジヒドロキシオキソラン−２−イル］−６
    −アミノプリン−２−イル}プロプ−２−イニル）シクロヘキサンカルボン酸。
17. 【請求項１７】 以下の式（Ｉ）： 【化２】 （式中、（ａ）各Ｒはそれぞれ水素、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、Ｃ₃〜Ｃ₇シクロアルキ
    ル、フェニルまたはフェニル（Ｃ₁〜Ｃ₃）−アルキルであり、 （ｂ）Ｘは−ＣＨ₂ＯＨ、−ＣＯ₂Ｒ²、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ²またはＣ（Ｏ）Ｎ
    Ｒ³Ｒ⁴であり、 （ｃ）各Ｒ²、Ｒ³およびＲ⁴は、それぞれＨ、Ｃ_1〜6−アルキル；１〜３Ｃ _1〜6 −アルコキシで置換されたＣ_1〜6−アルキル、Ｃ₃〜Ｃ₇シクロアルキル、Ｃ _1〜6 −アルキルチオ、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、モノ（Ｃ_1〜6−アルキル
    ）アミノ、ジ（Ｃ_1〜6−アルキル）アミノ、またはアリールが１〜３ハロゲン、
    Ｃ_1〜6−アルキル、ヒドロキシ、アミノ、モノ（Ｃ_1〜6−アルキル）アミノ、ま
    たはジ（Ｃ_1〜6−アルキル）アミノにより置換されうるＣ_6〜10−アリール；Ｃ_{6 〜10} −アリール；または１〜３ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、モノ（Ｃ_1〜6−
    アルキル）アミノ、ジ（Ｃ_1〜6−アルキル）アミノ、またはＣ_1〜6−アルキルに
    より置換されたＣ_6〜10−アリールであり、 （ｄ）各Ｒ³およびＲ⁴はそれぞれ水素、Ｃ_3〜7−シクロアルキル、または
    あらゆる意味でのＲ²であり、および （ｅ）Ｒ¹は、式中ＺおよびＺ’がそれぞれ１〜３Ｓまたは非過酸化物Ｏに
    任意に割り込まれる（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキルであり、且つｎが１〜３である（Ｘ−
    （Ｚ）−）_n［（Ｃ₃〜Ｃ₁₀）シクロアルキル］−（Ｚ’）−であるか又は存在し
    ない。）により表される化合物、または医療治療使用のための、薬剤的に許容可
    能なそれの塩。
18. 【請求項１８】 医療治療が炎症反応の抑制である、請求項１〜１６のいず
    れかの化合物。
19. 【請求項１９】 Ｘが−ＣＨ₂ＯＨまたは−Ｃ（Ｏ）ＮＲ³Ｒ⁴である、請求
    項１７の化合物。
20. 【請求項２０】 Ｒ³がＨおよびＲ⁴が（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルである、請求項
    １９の化合物。
21. 【請求項２１】 各ＲがＨまたは（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルである、請求項１７
    の化合物。
22. 【請求項２２】 Ｚ’が−ＣＨ₂−または−ＣＨ₂−ＣＨ₂−である、請求項
    １７の化合物。
23. 【請求項２３】 Ｚが−ＣＨ₂−または−ＣＨ₂−ＣＨ₂−である、請求項１
    ７の化合物。
24. 【請求項２４】 Ｒ¹がシクロヘキシルまたはシクロペンチルを含む、請求
    項１７の化合物。
25. 【請求項２５】 Ｘが（Ｃ₁−Ｃ₄）アルコキシカルボニルまたはアセトキシ
    メチルである、請求項２４の化合物。
26. 【請求項２６】 Ｘがカルボキシである、請求項２４の化合物。
27. 【請求項２７】 Ｘ−ＺおよびＺ’がトランスである、請求項２４の化合物
    。
28. 【請求項２８】 ＲがＨであり、Ｘがエチルアミノカルボニルであり、Ｒ’
    （Ｒ１）が２−（４−メトキシカルボニル−シクロヘキシルメチル）エチニルま
    たは２−（４−カルボキシ−シクロヘキシルメチル）エチニルである、請求項１
    ７の化合物。
29. 【請求項２９】 ＲがＨであり、Ｘがエチルアミノカルボニルであり、Ｒ²
    （Ｒ１）が２−（４−アセトキシメチル−シクロヘキシルメチル）エチニルであ
    る、請求項１７の化合物。
30. 【請求項３０】 ［４−（３−{９−［（４Ｓ，５Ｓ，２Ｒ，３Ｒ）−５−
    （Ｎ−エチルカルバモイル）−３，４−ジヒドロキシオキソラン−２−イル］−
    ６−アミノプリン−２−イル}プロプ−２−イニル）シクロヘキシル］メチルア
    セテートである、請求項１７の化合物。
31. 【請求項３１】 ［（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（６−アミノ−２−
    ｛３−［４−（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］プロプ−２−イニル｝プリ
    ン−９−イル）−３，４−ジヒドロキシオキソラン−２−イル］−Ｎ−エチルカ
    ルボキサミドである、請求項１７の化合物。
32. 【請求項３２】 メチル−４−（３−{９−［（４Ｓ，５Ｓ，２Ｒ，３Ｒ）
    −５−（Ｎ−エチルカルバモイル）−３，４−ジヒドロキシオキソラン−２−イ
    ル］−６−アミノプリン−２−イル）}プロプ−２−イニル）シクロヘキサン−
    カルボキシレートである、請求項１７の化合物。
33. 【請求項３３】 ４−（３−{９−［（４Ｓ，５Ｓ，２Ｒ，３Ｒ）−５−（
    Ｎ−エチルカルバモイル）−３，４−ジヒドロキシオキソラン−２−イル］−６
    −アミノプリン−２−イル}プロプ−２−イニル）シクロヘキサンカルボン酸で
    ある、請求項１７の化合物。
34. 【請求項３４】 医療治療がさらにタイプＩＶホスホジエステラーゼ抑制剤
    の使用を含む、請求項１７の化合物。
35. 【請求項３５】 抑制剤がロリプラムである、請求項１７の化合物。
36. 【請求項３６】 炎症反応が虚血による、請求項１８の化合物。
37. 【請求項３７】 炎症反応がアテローム性動脈硬化症による、請求項１８の
    化合物。
38. 【請求項３８】 炎症反応が自己免疫疾患による、請求項１８の化合物。
39. 【請求項３９】 炎症反応が虚血／再灌流障害による、請求項１８の化合物
    。
40. 【請求項４０】 炎症反応が心臓、腎臓、または肺で起こる、請求項１８の
    化合物。
41. 【請求項４１】 炎症反応が脳卒中、外傷性脳障害、または脊髄障害による
    、請求項１８の化合物。
42. 【請求項４２】 炎症反応が器官、組織または細胞移植による、請求項１８
    の化合物。
43. 【請求項４３】 炎症反応が感染による、請求項１８の化合物。
44. 【請求項４４】 炎症反応が皮膚疾患による、請求項１８の化合物。
45. 【請求項４５】 炎症反応が血管形成術、ステント配置、シャント配置また
    は移植術による、請求項１８の化合物。
46. 【請求項４６】 炎症反応がアレルギー疾患による、請求項１８の化合物。
47. 【請求項４７】 炎症反応が消耗性疾患による、請求項１８の化合物。
48. 【請求項４８】 炎症反応が免疫抑制治療による、請求項１８の化合物。
49. 【請求項４９】 炎症反応を治療するために有用な薬物を製造するための、
    請求項１〜１６の化合物の使用。
50. 【請求項５０】 薬物がタイプＩＶホスホジエステラーゼ抑制剤を含む、請
    求項４９の使用。
51. 【請求項５１】 ホスホジエステラーゼ抑制剤がロリプラムである、請求項
    ５０の使用。
52. 【請求項５２】 薬物が液体担体を含む、請求項５０の使用。
53. 【請求項５３】 薬物が非経口投与に合わせられる、請求項５０の使用。