JPH07508718A - Ａ↓２アゴニスト活性を有するアデノシン誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 Ａ２アゴニスト活性を有するアデノシン誘導体本発明は、Ａ２アゴニスト活性を 有するアデノシン誘導体および治療法におけるその使用に関する。

アデノシンは多数の生理学的機能を調節することが知られている。心臓血管系レ ベルにおいてアデノシンは強力な血管拡張薬および心臓機能抑制薬である。中枢 神経系において、アデノシンは、鎮静、不安および抗てんかん作用を誘導する。

腎臓レベルにおいて、それは二相性作用を働かせて、低濃度で血管収縮および高 投与量で血管拡張を誘導する。アデノシンは脂肪細胞に対する脂肪分解阻害剤と しておよび血小板に対する抗凝集剤として作用する（ストーン（Ｓｔｏｎｅ）Ｔ 、　Ｗ、　、薬剤研究の進歩におけるプリン受容体およびそれらの薬理学的役割 （Ｐｕｒｉｎｅ　ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ　ａｎｄ　ｔｈｅｉｒｐｈａｒｍａｃｏｌ ｏｇｉｃａｌ　ｒｏｌｅｓ）、Ａｄｖａｎｃｅｓ　１ｎｄｒｕ　ｒｅｓｅａｒｃ ｈ、アカデミツク・プレス・リミテッド（Ａｃａｄｅｍｉｃ　Ｐｒｅｓｓ　Ｌｉ ｍ１ｔｅｄ）、１９８９．１８．２９１〜４２９；Ｐｒｏ　ｒｅｓｓ　Ｃａｒｄ ｉｏｖａｓｃ、Ｄｉｓ、１９８９．３２．７３〜９７）。

多数の研究により、アデノシンの作用は、細胞膜上に位置する受容体の２種類の サブタイプ、すなわち、アデニル酸シクラーゼ酵素の活性を阻害する高親和性の もの（Ａ　受容体）および同酵素の活性を刺激する低親和性のもの（Ａ２受容体 ）によって媒介されることが分かった。（Ｊ、Ｍｅｄ、Ｃｈｅｍ、、１９８２． ２５．１９’７”２０７；Ｐｈ　５ｉｏ１．Ｒｅｖ、、１９９０．ヱ旦（３）。

７６１〜８４５；Ｊ、Ｍｅｄ、Ｃｈｅｍ、、１９９２．３５，４０７〜４２２） 。両方の受容体は生物の種々の系に広範囲に分布している。しかしながら、若干 の組織においては、該受容体の一方のみが主に存在している。例えば、Ａ１受容 体は心臓レベルで優勢であるが、Ａ２受容体は主として血管レベルでおよび血小 板上に存在している。

したがって、Ａ２受容体と選択的に相互作用しつる化合物は、興味深い薬理学的 パターンを有することができるであろうということは明らかである。実際に、血 管拡張活性は、抗凝集作用と共に、苛酷な心臓血管病理学、例えば、虚血性心臓 障害、高血圧症およびアテローム性動脈硬化症の治療において有用な治療用途を もたらすことがある。

更に、中枢神経系に対する作用のために、Ａ２選択性薬剤の使用は、脳血管性虚 血、てんかん並びに種々の情動障害、例えば、不安および精神病の治療において 予想しうる。

Ａ２受容体に対して活性を有する始原型化合物は、アデノシン−５’　−Ｎ−エ チルウロンアミドすなわちＮＥＣＡである（Ｍｏ１．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、、１ ９８６、ヱ旦、３３１〜３３６）。一方、ＮＥＣＡはＡ□受容体に対しても活性 であり、したがってそれは、アデノシン受容体に対する選択性をもたない。Ａ２ 親和性を有する唯一入手可能な化合物であるので、ＮＥＣＡは、受容体結合性に 関する薬理学的試験に用いられた。極最近になって、始原型Ａ２アゴニストとし てのＮＥＣＡの使用は、確実なＡ２受容体選択性を有する化合物が発見されたこ とから、徐々に断念されている。前記化合物は、Ｃ２位にフェニルアミノ基で置 換されているＮＥＣＡ誘導体である。例えば、ＣＧ５２１６８０と称する化合物 ２−　（ｐ　−（カルボキシエチル）フェニルエチルアミノ）−５’　−Ｎ−エ チルウロンアミド（Ｊ、Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、Ｅｘ　、Ｔｈｅｒ、、１９８９． ２旦１．８８８〜８９３）は、Ａ２受容体についての薬理学的実験用の基準化合 物になっている。

選択的Ａ２アゴニスト活性を有するプリン誘導体は、例えば、英国特許出願第Ｇ Ｂ−Ａ−２２０３１４９号明細書、欧州特許出願第ＥＰ−Ａ−０３０９１１２号 明細書、同第ＥＰ−Ａ−０２６７８７８号明細書、同第ＥＰ−Ａ−０２．７７９ １７号明細書、同第ＥＰ−Ａ−０３２３８０７号明細書に開示されている。

特に、プリン基の２位の置換基は、望ましい選択性を与えることを約束すると考 えられてきた（ＪｏＭｅｄ、Ｃｈｅｍ、、１９９２．３互、４０７〜４２２）２ −アルキニルプリン誘導体は、欧州特許出願第ＥＰ−Ａ−０２１９８７６号明細 書に開示された。

現在、エチン位にアリール基、複素環式基またはヒドロキシアルキル基で置換さ ね、シかもリボシド残基がＮ−アルキル−（またはシクロアルキル）−ウロンア ミドで置換されている２−アルキニルアデノシン誘導体は、意外にも、既知の化 合物として比較して好都合な性質を有することが分かった。

本発明の化合物は、下記の一般式 （ａ）場合により１〜３個のハロゲン原子（塩素、フッ素および臭素）で置換、 メチレンジオキシ、アミノカルボニル。

（ｂ）式−（ＣＨ）　−Ｈｅｔ 　ｍ （式中、ｍは０または１〜３の整数であり且っＨｅｔは、炭素原子によってまた は窒素原子によって結合された、酸素、窒素または硫黄がら選択される１〜３個 のヘテロ原子を含む、場合によりベンゾ縮合された５員または６員の複素環式芳 香族または非芳香族環である） を有する基； （Ｃ）場合により不飽和またはＣ−Ｃアルケニルを含むＣ３〜Ｃ７シクロの意味 の一つを有し： Ｒ２は、水素、メチルまたはフェニルであり；Ｒ５は、水素、０１〜０６線状若 しくは分岐状アルキル、０５〜Ｃ６シクロアルキルまたは０３〜Ｃ７シクロアル ケニル、フェニル−０１〜Ｃ２−アルキルであるか或いは Ｒ２およびＲ５は一緒になって５員または６員の炭素環式環を形成し、或いはＲ ３は水素であり且っＲ２およびＲ４は一緒になってオキソ基または対応するアセ −タル誘導体を形成し； Ｒが水素と異なるおよび／またはＲ３がエチルと異なる場合、Ｒ１は、０１〜０ ６線状または分岐状アルキルでもありうるし：Ｒ４は、０ＨＳＮＨ２、ジアルキ ルアミノ、ハロゲン、シアノであり；ｎは０または１〜４である］ を有する。

式Ｉに与えられた定義の範囲内で、下記の意味が好ましい。

Ｃｉ〜Ｃ６ミルＣ６アルキルチルまたはエチル；Ｃａ〜Ｃ７ミルＣフシシアル、 シクロプロピル、シ知ペンチル、シクロヘキシルまたはシクロへキセニル： −　フェニル−〇１〜Ｃ２−アルキルには、ベンジルまたはフェニルエチル；’ Ｃｔ〜Ｃ６Ｃ２〜Ｃ６アシルキルフルオロメチル；−　ハロゲンには、塩素； −０１〜Ｃ６アルコキシには、メトキシまたはエトキシ；−０１〜Ｃ６ハロアル コキシには、トリフルオロメトキシまたはジフルオロメトキシ； Ｃ２〜Ｃ６アルコキシカルボニルには、メトキシカルボニルまたはエトキシカル ボニル； Ｃ２〜Ｃ６アルコキシアルキルには、メトキシメチル、メトキシエチルまたはエ トキシメチル； Ｃｔ〜Ｃ６アルキルチオには、メチルチオ；Ｃ２〜Ｃ６アシルには・アセチル； Ｃｔ〜Ｃ３モノアルキルアミノには、メチルアミ人工チルアミノ、イソプロピル アミノ； Ｃ２〜Ｃ６ジアルキルアミノには、ジメチルアミ人ジエチルアミノ、メチルエチ ルアミノ、メチルイソプロピルアミノ、ジイソプロピルアミノ；＝　１〜３個の Ｎ、Ｓ、Ｏ原子を有する複素環式芳香族または非芳香族環には、ピリジル、チェ ニル、フリル、イミダゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル。

−アセタール誘導体には、ジエチルアセタール。

式Ｉを有する好ましい化合物は、 １、Ｒが水素である化合物； ２、　ＲがＣ３〜Ｃ７シクロアルキルである化合物；（Ｒ）または（Ｓ）−フェ ニルイソプロピル； ３、Ｒ１が、場合により項目（ａ）の置換基の一つで一置換されたフェニルまた はナフチルである化合物； ４、Ｒ１が、場合により項目（ａ）の置換基の一つで置換されたフェニルである 化合物； ５、　Ｒ１が、フェニル、２−１３−若しくは４−ニトロフェニル、２−１３− 若しくは４−アミノフェニル、２−１３−若しくは４−メチルフェニル、２−１ ３−若しくは４−アセチルフェニル、４−シアノメチルフェニル、４−ホルミル フェニル、２−１３−若しくは４−トリフルオロメチルフェニル、２−１３−若 しくは４−フルオロフェニル、２−１３−若しくは４−メトキシフェニル、２− ．３−若しくは４−カルボメトキシフェニル、２−１３−若しくは４−カルボエ トキシフェニルである化合物： ６、Ｒ１が、シクロヘキシルまたは１−シ知ヘキセニルである化合物ニア、Ｒ１ が、２−チェニル、２−ピリジル、４−ピリジル、４−ピラゾリル、２−フリル 、３−フリル、２−チアゾリル、１−イミダゾリル−メチル、１−トリアゾリル メチルである化合物。

であり、そこにおいて、Ｒが水素またはメチルであり、Ｒ５が水素またはＣ１〜 Ｃアルキルであり、Ｒ４がヒドロキシまたはアミノである化合物。

９、Ｒが水素であり且つＲ１が、前記の項目２〜７に記載の意味を有する化合物 。

請求の範囲に記載の化合物は、無水塩基、溶媒化合物または薬学的に許容しうる 酸塩として用いることができる。

化合物Ｉは、下記の一般的スキームにしたがって製造することができる。

スキームＩ 罎煩′ スキームＩＩ スキーム！および■１において　Ｒ／およびＲ′　は、ＲおよびＲ１と同様の意 味を有するかまたはそれらは、例えば、反応条件に適合しつるＲ′およびＲ’　 ｔとして存在しつる任意の保護基を除去することによって、それぞれＲおよびＲ １に変換しつる基であり：Ｙは、ＢｒまたはＩであり、モしてＸは、塩素、臭素 またはヨウ素である。

好ましくは、Ｙはヨウ素であり且つＸは臭素またはヨウ素である。

スキームＩおよび１１に報告された反応は、触媒（例えば、ビス（トリフェニル ホスフィン）二塩化パラジウムおよびハロゲン化第−銅）および適当な酸結合剤 、例えば、有機塩基（例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン またはピリジン）の存在下において行なわれる。

溶媒として、置換アミド（例えば、ジメチルホルムアミド）、エーテル（例えば 、ンオキサンまたはテトラヒドロフラン）、アセトニトリルまたは場合により前 記溶媒の２種類またはそれ以上の混合物を用いるのが好ましい。

Ｙがヨウ素であり且つＲ′が水素である式１■の化合物は、下記のスキームＩ＋ １にしたがって、２−ヨードアデノンン（Ｓｉｎｔｈｅｓｉｓ、１９８２．６７ ０〜６７２）から製造することができる。

Ｙがヨウ素であり且つＲ′が水素とは異なる式ＩＩの化合物は、下記のスキーム ＩＶにしたがって製造することができる。

スキームＩＶ 前記スキームＩＶにおいて、Ｒ，Ｒ１およびＲ３は前記に定義の通りである。

式ＶＩを有する化合物は新規であり、そしてそれらは中間体として本発明のもう 一つの目的である。

式Ｖを有する化合物は、化合物ＩＩとＩＩＩとの反応について報告された条件下 での、化合物ＩＩと、アセチレン誘導体、例えば、１−トリメチルシリルエチレ ンとの反応によって製造される。化合物Ｖは新規であり、そしてそれらは中間体 として本発明のもう一つの目的である。

化合物ＩＩＩおよびＩｖは既知であるかまたはそれらは周知の方法によって製造 することができる。

化合物Ｉは、強力なＡ２アゴニスト選択性を有し、したがって、それらは、心動 管病理学、例えば、心臓虚血、高血圧症およびアテローム性動脈硬化症並びに中 枢神経系の疾患、例えば、脳血管性虚血、てんかんおよび情動障害（不安および 精神病）の治療に有用である。

薬理学的活性 開示された化合物の薬理学的性質は、インビトロおよびインビボ両方の最も適当 な実験モデルで示すことができる。

アデノシンＡ　受容体親和性は、Ａ２受容体に富む組織であるラット（ライスタ ー（Ｗｉ　ｓ　ｔ　ａ　ｒ）系統）編線条体について、受容体結合技術によって 試験された。化合物３Ｈ−ＣＧＳ２１６８０　（ニ一旦立立二匹一旦工且−二九 見二一。

して用いた。それぞれの化合物によって示されたＡ１またはＡ２受容体に対する 親和性を比較して、Ａ２受容体に対する選択性を評価した。多数の実験的証明に より、脳組織において結合技術によって見出された親和性と、アデノシン受容体 によって調節された生理学的作用との間の顕著な関係が明らかである。

開示された化合物に対する具体的な組織の機能的応答を評価するために、単離さ れた器官モデルを用いた。特に、血管拡張応答は、Ａ２受容体によって調節され る応答であり、プロスタグランジン化合物（ＰＧＦ　α）によって収縮が誘導さ れたラット大動脈に対する試験化合物について実験された（Ｅｕｒ、Ｊ。

Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、、１９９０．１７６．２０７〜２１２）ｏ種々の化合物の 周期変動性陰性効果はいずれも（Ｂｒ、Ｊ、Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、、１９８３゜ ７８．２０７〜２１２）、ラットの単離された心房について試験されていて、そ の心拍数はＡ　受容体によって調節されることが知られている。Ａ２型（２）管 拡数に対する望ましくない作用の不存在と同様にうまく評価することができる。

可能な抗アテローム性動脈硬化症および抗虚血活性を評価するために、アデノシ ンニリン酸（ＡＤＰ）などの凝集剤によって誘導された血小板凝集に対する種々 の化合物の阻害作用（Ｊ、Ｐｈ　５ｉｏ１．．１９６３．１旦旦、１７８〜１９ ５）を実験した。試験は、Ａ２受容体のみが血小板細胞膜上に存在するので、特 に重要である。

インビボ活性は、スイス（Ｓｗｉｓｓ）マウスおよび自発的高血圧ラット（ＳＨ Ｒ）において評価された。非経口投与された試験化合物の種々の投与量による処 置に対する挙動応答を評価した。抗てんかん作用を検査するために、ペンチレン チトラゾールによって誘導される痙撃に拮抗する新規の化合物の性質をマウスに おいて評価した。

抗高血圧活性は、実験環境に対して状態調節されたＳＨＲラットにおいて「テー ル・カフ（ｔａｉｌ−ｃｕｆｆ）Ｊ技法（Ａｒｃｈ、Ｉｎｔ。

Ｐｈａｒｍａｃｏｄｙｎ、、１９８７．２旦旦、５４６〜２５４）によって収縮 期動脈血圧を測定して検査された。

試験化合物を増加投与量で非経口投与し、そして動脈血圧および心拍数を処置後 の種々の時間に測定した。

式Ｉを有する化合物は、７〜２００　ｎＭのＫｉで顕著なＡ２親和性を示した。

若干の化合物についてのＡ２選択性は１００より高く、いずれにしても、始原型 化合物ＮＥＣＡのそれよりも著しく高いことが判明した。血小板凝集試験におい て、前記化合物は、Ｉ　Ｃ５ｏが０．１〜１０μＭの有効な抗血小板凝集剤であ ることが判明した。血管拡張活性は、０．１〜１０μＭのＥＤ５ｏで証明される ように明らかであるが、同様の濃度が、単離された心房の心拍数を変化させるこ とはかった。インビボモデルにおいて、試験化合物は、中枢神経系に対する抑制 活性を示し、それらは、ペンチレンチトラゾールによって誘導された痙筆に拮抗 し且つ心拍数を有意に変化させることなく動脈血圧を低下させた。化合物は、腹 腔内への投与量ｏ、ｏｏｉ〜３ｍｇ／ｋｇで活性であることが判明した。

考察された治療用途のために、化合物Ｉは、例えば、経口または非経口経路によ って投与することができる適当な薬剤組成物として、例えば、Ｒｅｍ１ｎ　ｔｏ ｎ’　ｓ　Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ　５ｃｉｅｎｃｅＨａｎｄｂｏｏｋ、 　マーｔり・パブリッシング・カンパニー（Ｍａｃｋ　Ｐｕｂ。

Ｃｏ、）、ニューヨーク、米国、第１７版に記載のような既知の技法および賦形 剤を用いて配合する。当然ながら、日常的な用量は多数の因子（治療する病理学 の苛酷さ、患者の症状、選択された化合物の毒物学および薬物速度論）に関係す るが、概して、それは０．０１〜１０ｍｇ／ｋｇ　（体重）、好ましくは、０． １〜１ｍｇ／ｋｇであり、場合により多量の投薬において分割される。薬剤組成 物の例としては、カプセル剤、錠剤、液剤、シロップ剤、バイアル、制御放出剤 形等がある。

下記の実施例は、本発明を例証する。

実施例Ｉ Ｎ−エチル−１′−デオキシ−１’　−（６−アミノ−２−ヨード−９Ｈ−プリ ン−９−イル）−β−Ｄ−リボフランウロンアミド。

（ａ）２−ヨードアデノシン２ｇ　（５，０８ミリモル）のアセトン１．００ｍ １中溶液に、ｐ−トルエンスルホン酸９．６ｇを加えた。反応混合物を室温で１ 時間撹拌した後、ＮａＨＣＯａを１５ｇ加え、それを再び３時間撹拌した。固体 を除去し且つ酢酸エチルで２回洗浄し、モして濾液を濃縮乾固させた。残留物を 、ＣＨＣ１ａ　Ｍｅ　ＯＨ（９９：　１）で溶離するシリカゲルカラムでのフラ ッシュクロマトグラフィーによって分離して、６−アミノ−２−ヨード−９−（ ２’　。

３′−〇−イソプロピリデンーβ−Ｄ−リボフラノシル）　−９Ｈ−プリン１． ６２ｇ　（７４％）を固体として生じた。

ｍ、ｐ、１８５〜１８７℃； ＩＨＮＭＲ（Ｍｅ２Ｓｏ−ｄ６１δ１．３３　ａｎｄ　１．５４　（ｓ、各３Ｈ 、ｃ＋ｃｕ３＋。

３．５３（ｍ、２Ｈ１ＣＨ２−５＋）、４．１９（ＩＴｌ、１Ｈ１Ｈ−４Ｉ）、 ５．０７（セ、ＩＨ。

ＯＲ＋、４．’Ｄ　Ｅｒａ、ＬＨ，Ｈ−３’ｌ、５．２７　（ｍ、ＩＲ，Ｆｌ− ２・）、６．０５　（ｄ。

Ｊ、２．５Ｈｚ、ＬＨ，Ｈ−１−１，７，７６（ｓ、２Ｈ，ＮＦＩ２１．８．２ ８（ｓ、ＬＨ，Ｒ−８）、　元素分析　Ａｎａｌ、（Ｃ１３Ｆ１１６ＩＮ５０４ １　Ｃ，Ｈ，Ｎ。

（ｂ）（ａ）で得られた生成物１．　６ｇ　（３，７ミリモル）のＲ２０２００ ｍ１中撹拌溶液に、ＫＯＨＯ，６０ｇを加え、そしてＫ　Ｍ　ｎ　Ｏ４１，７０ ｇ（１０，８ミリモル）のＨ２０５０ｍ　’中溶液を滴加した。混合物を暗所に おいて室温で２０時間放置した。反応混合物を５〜１０℃まで冷却した後、氷塩 浴によって１０℃未満の温度を保持しながら、水１６ｍ１中３０％Ｈ２Ｏ２の溶 液４ｍｌで脱色した。混合物をセライトを介して濾過し、濾液を真空下で濃縮し て約１５ｍ１にした後、濃２Ｎ　ＨＣＩでｐＨ４まで酸性にした。得られた沈殿 を濾過し、引き続き、水、アセトンおよびエーテルで洗浄して、１′　−デオキ シ＝１’　−（６−アミノ−２−ヨード−９Ｈ−プリン−９−イル）　−２’　 、３’　−〇−イソプロピリデンーβ−Ｄ−リボフランウロン酸１．２５ｇ　（ ７６％）を白色固体として生じた。

ｍ、ｐ、１８７〜１９０℃： １．３３　ａｎｄ　１．４９　（ｓ、各３Ｈ、Ｃ（ＣＦ＋３）２．４．６４　（ ｓ、　ＩＲ，Ｆｌ−４’）。

７．６７　（ｓ、　２Ｈ，ＮＲ２１，８，１７（ｓ、　１８．　Ｒ−８１゜元素 分析　ｆｃ、）１１４１Ｎ５０５１　Ｃ，Ｈ，Ｎ。

（ｃ）（ｂ）で得られた生成物１．７２ｇ　（３，８５ミリモル）の５０％ギ酸 ８０ｍ１中溶液を８０℃で１．５時間撹拌した。反応混合物を真空下で蒸発させ 、残留物を水中に溶解させ、そして溶液を蒸発させた。この工程を、残留物中の ギ酸の臭いがそれ以上しなくなるまで数回繰り返した。水からの再結晶により、 １′−デオキシ−１’−（６−アミノ−２−ヨード−９Ｈ−プリン−９−イル） −β−Ｄ−リボフランウロン酸１．３３ｇ　（８５％）を白色固体として生じた 。

ｍ、ｐ、２１７〜２２０℃（分解） １１１　ＮＫＲ（Ｍｅ２Ｓｏ−ｄ６）　Ｊ　４．２８　Ｔｍ、　ｌｌ’ｌ、　Ｆ ｌ−３’ｌ、　４．４１　（ｄ、　Ｊ−１１Ｆｉｚ、ｌＦＴ、Ｈ−４’ｌ、４． ８１　（ｍ、ｌ）Ｉ、Ｂ−２’ｌ、５．９５　（ｄ、Ｊ＝６．７　Ｆｉｚ。

ＩＦＩ、　Ｈ−１’ｌ、　７．７８　（ｓ、　２Ｈ，ＮＦＩ２１．　Ｂ−３８（ ｓ、　ＬＨ，Ｆｌ−８１，１２，９８（ｂｒ　ｓ、　ＩＦＩ、　ＣｏＯＨ）、元 素分析　（Ｃ１゜ｆｉ、。ｌＮ５０５１　Ｃ，Ｒ，Ｎ。

（ｄ）（ｃ）で得られた生成物１．２９ｇ　（３，１７ミリモル）の無水エタノ ール１５０ｍ１中の冷却され（５℃）且つ撹拌された溶液に、水冷５ＯＣ１２を １．１５ｍ１滴加し九０混合物を室温で一部中撹拌した後、飽和重炭酸ナトリウ ム水溶液によってｐＨ８にした。混合物を濾過し、濾液を真空下で濃縮した。水 −エタノール（１：　１）からの残留物の再結晶により、１′−デオキシ−１’ −（６−アミノ−２−ヨード−９Ｈ−プリン−９−イル）−β−Ｄ−リボフラン ウロン酸エチェチル９００ｍｇ６５％）を白色固体として生じた。

ｍ、ｐ、２２１〜２２３℃（分解） ｌ　Ｊ　ｒｎａｘ　ｌフ２８　Ｃｍ−１（ＣＯ’１）Ｅｔｌ　；　１１（Ｎ　Ｋ Ｒ（Ｍｅ２ＳＯ−〇　６１　５１．２１（ｔ、　３Ｈ，−ＣＦＴ２ＣＦＩ、ｌ、 　４．１８　（ｑ、　２Ｒ，−ＣＲ２Ｃ１！３１．４．３４　（ｒａ、　ＩＦＩ 。

Ｈ−３’）、４．４７　（ｓ、　ＩＲ，Ｈ−４’ｌ、４．５８　［ｍ、　ＩＲ， Ｈ−２’ｌ、　５．９６　（ｄ。

Ｊ−６，７）１ｚ、１）１．　Ｆｌ−１’ｌ、７．７４　＋ｓ、２Ｈ，Ｎ）＋２ ］、８．３３　（ｓ、１１（、Ｈ−８）・　元素分析　（Ｃよ、Ｈ□４Ｉ８５０ ．、ｌ　Ｃ，Ｈ，Ｎ。

（ｅ）工程（ｄ）において得られた生成物６２０ｍｇおよび乾燥エチルアミン１ ８ｍ１の混合物を一２０℃で３時間、次に、室温で一部中撹拌した。反応混合物 を無水エタノールで希釈し、沈殿した生成物を濾過し且つ乾燥エーテルで洗浄し て、Ｎ−エチル−１′−デオキシ−１’　−（６−アミノ−２−ヨード−９Ｈ− プリン−９−イル）−β−Ｄ−リボフランウロンアミド５３０ｍｇ　（８５％） を純粋な固体として生じた。

ｍ、ｐ、２３２〜２３４℃ ４．１６（ｍ、ＩＲ，Ｆｌ−３曹）、４．３１（ｄ、Ｊ−２，ＩＲｚ、ＩＥＩ、 Ｆｌ−４’ｌ、４．５８（ｍ、　ＩＦＩ、　Ｈ−２嘗１．　５．９１　（ｄ、　 ＩＦＩ、　Ｊ−７−３Ｈｚ、　Ｆｌ−１’ｌ、　７．７９　（ｓ。

２Ｂ、　ＮＲ２）、　Ｃ１５（ｔ、　ＩＦＴ、Ｎ）１１．　８．４０１．、　Ａ Ｈ，Ｈ−８１゜元素分析　（Ｃよ、Ｈ工、ｌＮ６０４１　Ｃ，Ｒ，Ｎ。

実施例２ 実施例１の生成物２５０ｍｇ　（０，５８ミリモル）の、乾燥アセトニトリル１ ．０ｍｌ、ＤＭＦ　５ｍｌおよびトリエチルアミン２．５ｍｌ中の窒素上溶液に 、ビス（トリフェニルホスフィン）二塩化パラジウム８．１ｍｇ　（０，０１１ ５ミリモル）およびヨウ化第−銅０．５８ｍｇ　（０，００３ミリモル）を加え た。混合物にフェニルアセチレン２．９ミリモルを加え、反応混合物を窒素雰囲 気下において室温で２時間撹拌した。溶媒を真空下で蒸発除去し、そして残留物 を、クロロホルム−ベンゼン−メタノール７８：１０：１２混合物で溶離するシ リカゲシ−１’　−（６−アミノ−２−フェニルエチニル−９Ｈ−プリン−９− イル）−β−Ｄ−リボフランウロンアミドを生じた（収率：６０％）。

ｍ、ｐ、１７５〜１７８℃（分解） ＩＦＩ　ＮＭＲ（Ｍｅ２Ｓｏ−ｄ６）δ１．０２　［ｔ、　３Ｈ，−ＣＭ２ＣＭ ３１．３．２８　＋ｍ、　２Ｆ＋。

−ＣＨ２ＣＭ３１．４−１５　ｆｍ、　ＬＨ，Ｈ−３’ｌ、　４．３１（ｄ、　 Ｊ−１，２Ｈｚ、　ＩＲ，Ｒ−４’）、４．６２　＋ｍ、ＬＨ，Ｒ−２’）、５ ．９７　（ｄ、ＬＨ，Ｊ−１，５Ｈｚ、）！−１’ｌ。

Ｃ５８（ｄ、Ｊ−７，８Ｆｉｚ、２Ｈ，）Ｉ−Ｐｈｉ、７．４６　（ｍ、２Ｍ、 　Ｈ−Ｐｈｌ、７．６６（ｓ、２）！、ＮＲ２１，８，４９（ｓ、ｌ）ｌ、Ｈ− ８１，８，６０ｆｔ、ＩＨ，ＮＲＩ。

元素分析　（Ｃ２０Ｈ２ＯＮ６ｏ４　°Ｈ２０）　Ｃ，Ｒ，Ｎ。

実施例３〜３５ 実施例２と同様の方法により、Ｒ３がエチルであり且つＲが水素である下記の化 合物■を製造した。

実施例　Ｒ□　融点（℃）　収率　反応時間（％）　（時） ３　４−Ｎｏ□−Ｐｈ　１８０−１８］紛解）８０４４　４−ＮＲ２−Ｐｈ　２ ２５−２２８粉解）６０４５　４−Ｎｉ２−Ｃｏ−Ｐｈ　２４０−２０　（分解 ）　５５　１６６　４−ＣＲ３−Ｐｈ　２１０−２１３　（分解）５０３７　４ −ＣＩＯ−Ｐｈ　２１０−２１３　（分解）８０６１１　−Ｃ−Ｐｈ　２０３− ２０５　（分解）　７５　２０１２　ＨＯ（Ｃ）！２１４２４５−２４７　６９ 　２４１３　→σ）　２００−２０３　（分解）６８６１６　ｆｃＨ２１３Ｃ１ １５６−１５８５２２０１７＋ＣＦ１２１３ＣＭ　１３１−１３４　６５　４８ ２０　ＣＨ２Ｎｉ２０Ｈ２４５−２４８７０２０ＦＩ 実施例　Ｒ□　融点（’Ｃ）　収率　反応時間（％）　（時） ２２　［ＣＲ２１３０Ｂ　、２３０−２３２　−５７　２０２８　ＣＨ２ＮＨ２ ５２３６ Ｈ３ 実施例　Ｒ□　融点（℃）　収率　反応時間（％）　（時） ３４　＠−ＣＦ＋２−ｃＨ２−１４３−１４５５３１６３５■−（０日、１３− 　１２８−１３０　５３　１６与えられた製剤と一致する元素分析（ＣＨＮ）お よび’Ｈ−ＮＭＲ０実施例３６ （ａ）Ｎ−ｘチル−１′−デオキシ−１’　−［６−アミノ−２−エチニル−９ Ｈ−プリン−９−イル］−β−Ｄ−リボフランウロンアミド。

メタノール３０ｍ１中の実施例１５で得られた生成物１．６ｍｇ　（３，９６ミ リモル）に、メタノール１０ｍ１中のＫＯＨＯ，３２ｇを加えた。反応混合物を 室温で１時間撹拌した後、溶媒を真空下で除去した。残留物を酢酸エチルと水と に分配し、そして合わせた有機層を乾燥させ（Ｎ　ａ　２　Ｓ　Ｏ４）且つ蒸発 させて、表題化合物１．０ｇ（８１％）をクロマトグラフィーによって純粋な固 体として生じた。

ｍ、ｐ、：２４５〜２４８℃（分解） １）Ｉ　ＮＭＲ（Ｍｅ２Ｓｏ−ｄ６１　（５１，０４（ｔ、　３Ｒ，−ＣＨ２Ｎ ｉ２．ｌ、　３．２６［ｒｎ、　２Ｈ，−ＣＨ２ＣＨ３１，４，１０（ｓ、ＩＦ Ｉ、−Ｃ−ＣＲＩ、４．１２　Ｃｍ。

ＩＲ，Ｒ−３’）、４．２９　（ｄ、Ｊ−１，５，ＩＲ，Ｒ−４’）、４．５５ 　ｆｍ、ＩＦｉ。

トν）、　５．９２　（ｄ、　ＬＨ，Ｊ−７，５Ｈｚ、　Ｒ−１’ｌ、　７．６ ２　（ｓ、　２Ｅ！。

ＮＲ２１，８−４６（ｓ　、ＩＦＩ、Ｈ−ｓ　ｌ　、８．６３（ｔ　、ＩＲ、Ｎ ｉｌ　。

元素分析　ｆＣ，）！、、Ｎ６０４’　＋（２０１Ｃ，Ｒ，Ｎ。

（ｂ）Ｎ−エチル−１′　−デオキシ−１’　−（ｔｉ−アミノ−２−（４−ト リフルオロメチル）フェニル］エチニルー９ｈ−プリン−９−イル）−β−Ｄ− リボフランウロンアミド。

工程（ａ）の化合物２００ｍｇ　（０，６６ミリモル）の、乾燥アセトニトリル １０ｍ１．ＤＭＦ　５ｍｌおよびトリエチルアミン２．６ｍｌ中の窒素雰囲気上 溶液に、ビス（トリフェニルホスフィン）二塩化パラジウム９．　２．４ｍｇ　 （Ｑ。

０１３ミリモル）およびヨウ化第−銅０．６６ｍｇ　（０，００３５ミリモル） を加えた。混合物に４−トリフルオロメチル−ヨードベンゼン３．３ミリモルを 加え、反応混合物を窒素雰囲気下において５０℃で１時間撹拌した。溶媒を真空 下で蒸発させ、そして残留物を、クロロホルム−ベンゼン−メタノール（８０： １０：１０）で溶離するシリカゲルカラムでのクロマトグラフィーによって分離 した。表題化合物を収率６５％で得た。

ｍ、ｐ、：２２４〜２２７℃（分解） ＩＨＮＨＲ（Ｍｅ２ＳＯ−（！６１δ１．０１　（ｔ、　３Ｈ，−ＣＨ２ＣＨ３ １，３，２６（ｍ、　２Ｈ，−ｃｏ２ｃＨ３）、　４．１４　（ｍ、ＬＨ１８３ 嘗＋　４−３１　（ｓ、ｌ）Ｉ。

Ｈ−４’）、４．６１　（ｍ、ＬＨ，Ｈ−２’）、５．９７　（ｄ、１Ｍ、　Ｊ −７，５Ｈｚ。

Ｒ−１’）、７．７１　（ｓ、　２Ｈ，Ｎｉ２１．７．８１　（ｓ、　４Ｈ，Ｈ −Ｐｈｌ、　８．５２（ｓ、　ＩＪ　Ｆ＋−８１，８，５８（ｔ、　１Ｍ、　Ｎ ＲＩ。

元素分析　（Ｃ２１Ｆｌ工、Ｆ３Ｎ６０４’　Ｈ２Ｏ１Ｃ，Ｈ，Ｎ。

実施例３７〜４３ 実施例３６と同様の方法により、Ｒが水素てあり且っＲ３がエチルである下記の 化合物■を製造した。

実施例　Ｒエ　融点（℃）　収率　反応時間（％）　（時） ４０　含ＯＨ２００−２０２６３１６ ４１→ｉｒ　１８４−１８５　（分解）　５５　１６４２　＜巨Σ０ＣＲ３１５ １−１５４紛解）４９３実施例１ｄの化合物と、 一シクロペンチルアミン。

から選択されるアミンとを、室温で２０時間反応させることにより、クロマトグ ラフィーによって純粋な油としての下記の化合物を通常の処理（溶液を濃縮乾固 させ且つ残留物を溶媒の適当な混合物で溶離するシリカゲルカラムでのクロマト グラフィーによって分離する）後に得た。

Ｎ−シクロペンチルー１′−デオキシ−１’　−（６−アミノ−２−ヨード−９ Ｈ−プリン−９−イル）−β−Ｄ−リボフランウロンアミド（Ｉｌａ）”ＦＩ　 ＮＫＲ（Ｍｅ２Ｓｏ−ｄ６１　δ１ｊ３−１．９８　（ｍ、８Ｒ，肛シクロペン チル。

４．０６　（ｍ、ＩＲ，Ｆｌ−シクロペンチル）、４．１９　ｆｍ、ＩＲ，Ｅ− ３’ｌ、４．３５（ｄ、ＩＦＩ、　Ｊ　−２，４Ｆｉｚ、Ｆｌ−４’）、４．５ ８　（ｍ、ＩＦＩ、　Ｒ−２’ｌ、５．９３　（ｄ。

１Ｆ！、　Ｊ　−６−４Ｈｚ、　Ｆｌ−１’ｌ、　７．７７　（Ｓ、２Ｒｒ　Ｎ Ｒ２１，８，０８１ｄ、ＩＲ。

Ｊ　、７．５　Ｈｚ、ＩＥＩ）、８．５０　（ｓ、ＩＦＩ、Ｈ−８１゜元素分析 　（Ｃ，Ｆｌ、ＩＥＩ６０４）　Ｃ，Ｈ，Ｎ。

Ｎ−ベンジル−１′−デオキシ−１’　−（６−アミノ−２−ヨード−９Ｈ−プ リン−９−イル）−β−Ｄ−リボフランウロンアミド（Ｉｌｂ）ＩＦＩ　ＮＭＲ ｔＭｅ２ｓｏ−九）　（５４，２２（ｍ、　ＩＥＩ、　ｎ−３１＋、　４．４２ 　＋ｄ、　ＩＲ，Ｊ＋８１．ｓ　Ｉ’！ｚ、　Ｉ’！−４’）、　４．４６　（ ｍ、　２ＦＩ、　ＣＦ＋２１．４．５９　＋ｍ、　ＩＦＩ、　Ｆｌ−２’）。

５．９４（ｄ、ＩＦＴ、Ｊ−７，２Ｈｚ、Ｆｌ−１１１＋７．２８（ｍ、ＳＲ， Ｒ−Ｐｈｌ＋７Ｊｌ　（ｓ、　２１（、Ｎｉ１２１．８．４０１ｓ、　ＩＥＩ、 　Ｆｌ−［１１，８，７４（ｔ、　ＩＲ，＋（’Ｎｌ。

元素分析　（Ｃ１７ｕ　ｌＩ　Ｉ　Ｎ　６０４　）　Ｃ・Ｈ，Ｎ・Ｎ−フェニル −１′−デオキシ−１’−（６−アミノ−２−ヨード−９Ｈ−プリン−９−イル ）−β−Ｄ−リボフランウロンアミド（Ｉｌｃ）ＩＨＮＭＲ（Ｍｅ２Ｓｏ−ｄ６ １６４．３５　（ｍ、ＩＲ，ＲＪ’ｌ、　４−５８　（ｄ、　Ｊ　−１，５Ｈｚ 、　ｌ）Ｉ、　Ｈ−４’）、　４．６６　（ｍ、　ＩＲ，Ｒ−νｌ、　６．０１ 　＋ｄ、　ＬＨ，Ｊ　−６，６Ｈｚ、Ｈ−１’ｌ、Ｉｌｌ　（ｔ、　ＩＲ，Ｈ− Ｐｈ）、７ｊ４　（ｔ、２）１．　＋（−ｐｈｌ。

７．６５　（ｄ、２Ｈ，Ｈ−Ｐｈｌ、７．７８　（ｓ、２Ｊ　Ｎｉ（２１，８， ５２（ｓ、ＩＨ，Ｆｌ−８１、１０，１６（ｓ、ＬＨ，ＭＨＩ。

元素分析　（Ｃ，、Ｈ，ｌＮ６０４１　Ｃ，Ｈ，Ｎ。

上記化合物を、実施例２の方法にしたがって１−ヘキシンと反応させて、下記の 表に報告された式Ｉを有する化合物を生じた。

実施例　ＲＲ１Ｒ３融点　収率　反応時間（℃）　（％）　（時） ４４　Ｈ−＋Ｃｌ２１３−ＣＲ３（］　１４５Ｊ４フ　４８　４０４５　Ｈ−（ ＣＨ２）３−ＣＨ３−ＣＢ２＠１２８−１３０　３７　４０与えられた製剤と一 致する元素分析（ＣＨＮ）および’Ｈ−ＮＭＲ０実施例４７ （ａ）Ｎ−ｘチル−１′　−デオキシ−１’　−（２，６−ジヨードー９Ｈ−プ リン−９−イル）−β−Ｄ−リボフランウロンアミド（Ｖｌ）ＤＭＦ　１０ｍ１ 中の０．　５ｇ　（１，１６ミリモル）に対して、亜硝酸イソペンチル１．７ｍ ｌおよびショートメタン５．６ｍｌを加え、そして混合物をＮ２雰囲気下におい て８５℃で２時間加熱した。溶媒を加圧下（浦ポンプ）で除去し、残留物を、Ｃ ＨＣＩ　からＣＨＣｌ　ａ　Ｍ　ｅ　ＯＨ（９Ｂ　・２）の勾配によって溶離す るフラッシュンリカゲルカラムでのクロマトグラフィーによって分離して、表題 化合物２８５ｍｇ　（４５％）をクロマトグラフィーによって純粋な油として生 じた。

ＩＨＮＭＲｆＭｅ２Ｓｏ−ｄ６１δ１．０４１ｔ、３Ｈ１Ｃ）＋２Ｃ）＋３１， １１９１ｍ。

２　Ｈ、Ｃ’　２ＣＨ３１、４−２８（ｒｎ　、ｌＨ、＋（−３’　ｌ　、４． ３６　（ｓ　、ｌ　）ｌ　、Ｈ−４’ｌ、４．７０　（ｍ、ＬＨ，Ｆｌ−２’ｌ 、６．０３　（ｄ、ＩＲ，Ｊ　−６，４Ｈｚ。

Ｒ−１’ｌ、８．１５　ｆｔ、ＬＨ，Ｎ旧、８．９［］　Ｉｓ、ＩＨ，Ｆｌ−８ １゜元素分析　Ｉ　Ｃ１２Ｆｌ１３１２　Ｎ　５０４　）　Ｃ、Ｒ、Ｎ　−（ｂ ）Ｎ−エチル−１′　−デオキシ−１’　−（６−シクロペンチルアミノ−２− ヨード−９Ｈ−プリン−９−イル）−β−Ｄ−リボフランウロンアミド（ＶＩＩ ） Ｎ−エチル−１′−デオキシ−１’　−（２，６−ジヨードー９Ｈ−プリン−９ −イル）−β−Ｄ−リボフランウロンアミド２４０ｍｇ　（０，４４ミリモル） に対して、ンクロペチルアミン１０ｍ１を加え、混合物を室温で４時間撹拌した 。

溶液を濃縮乾固させ、残留物をＣＨＣＩ　ａ　Ｍ　ｅ　ＯＨ（９６’　４）で溶 離するシリカゲルカラムでのクロマトグラフィーによって分離して、表題化合物 １６０ｍｇ（７２％）をクロマトグラフィーによって純粋な油として生じた。

’ＦＩ　ＮＭＲ＋Ｍｅ２Ｓｏ−ｄ６１　６　１．ｏフ　ｆｔ、３Ｒ，ＣＦＩ２Ｃ ＪＩ３１．　１．４８−２．０８　＋ｒｎ、８Ｎ、）！−シクロペンチルｌ、３ ．２］　（ｍ、２１１．ＩＪ２ＣＲ３１゜４．１８（ｒＱ、ＩＪＦｌ−３’ｌ、 ４．３２＋ｄ、１８．Ｊ−１，７Ｅｌｚ、Ｆｌ−４’）、４．４４　（ｍ、ＬＨ ，Ｒ−シクロペンチルｌ、４．６０　Ｔｍ、ＩＲ，Ｒ−２’）、５．９２　（ｄ 、ＩＲ，Ｊ　−１７，２ｉｌｚ、！！−１’）、８．１６　（ｔ、ＩＥＩ。

ＮＦＩＣＨ２１，８，２９（ｃｌ、　１Ｂ、　Ｊ鯵７．７　Ｈｚ、　ＮＨＩ、　 ８．４１　（ｓ、　１１１１゜ト８１−元素分析（Ｃ，Ｆ１２３１Ｎ６０４１　 Ｃ，Ｆｌ、　Ｎ。

（ｃ）Ｎ−エチル−１′　−デオキシ−１’　−［６−シクロペンチルアミノ− ２−（１−ヘキシン−１−イル）−９Ｈ−プリン−９−イル］−β−Ｄ−リボフ ランウロンアミド（Ｖｌｌｌ） 表題化合物を実施例２にしたがって製造した。

反応時間：１６時間。

クトマトグラフィー系：クロロホルムーメタノール（９５：　５）収率、５７％ ｍ、ｐ、：１２０〜１２２℃ ｌＲＮＭＲ（Ｍｅ２Ｓｏ−ｄ６１　δ　０．９２　（ｔ、ＩＲ，ＣＨ２ＣＨ，Ｉ 、　１．０１１　’−。

３Ｈ，ＮＣＨ２Ｃｌ１！３１．　１ｊ５−２．０７　＋ｍ、１２）！、Ｈ−シク ロペンチルおよびＣＨ２ＣＨ２１，２，４４（ｍ、２Ｈ，ＣＦＩ２Ｃ−Ｃ１，３ ，３１（ｍ、２Ｆ＋。

ＮＣ８２ＣＦＩコｌ、　４．１２　（ｍ、　ＩＲ，Ｒ−３□　Ｌ　４ｊｌ　（ｓ 、　ＩＦＩ、　Ｈ−４’ｌ。

４．６０　ｆｒｎ、２Ｈ，Ｆｌ−νおよびＨ−シクロペンチルｌ、５．９４　（ ｄ、１１１゜Ｊ　＋　７．７　日ｚ、Ｒ−１’ｌ、　８．０３　（ｄ、ＩＲ，Ｍ ＨＩ、　８．４３　１ｓ、ＩＲ。

＋（−８１，８，７６（ｔ、ＩＥＩ、ＮＨＣＲ２１゜元素分析　（Ｃ２３Ｒ３２ Ｎ６０４’　Ｒ２０１Ｃ，Ｒ，Ｎ。

フロントページの続き （５１）　Ｉｎｔ、　Ｃ１，’　識別記号　庁内整理番号Ａ６１Ｋ　３１／７０ 　ＡＢＳ （８１）指定国　ＥＰ（ＡＴ、ＢＥ、ＣＨ，ＤＥ。

ＤＫ、ＥＳ、ＦＲ，ＧＢ、ＧＲ，ＩＥ、ＩＴ、ＬＵ、ＭＣ，ＮＬ、ＰＴ、ＳＥ） 、０Ａ（ＢＦ、ＢＪ、ＣＦ、ＣＧ、　ＣＩ、　ＣＭ、　ＧＡ、　ＧＮ、　ＭＬ、 　ＭＲ，ＮＥ、ＳＮ。

ＴＤ、　ＴＧ）、　ＡＵ、　ＢＢ、　ＢＧ、　ＢＲ，ＣＡ、　ＣＺ。

ＦＩ、ＨＵ、ＪＰ、ＫＰ、ＫＲ，ＬＫ、ＭＧ、ＭＮ、ＭＷ、　Ｎｏ、　ＮＺ、Ｐ Ｌ、　Ｒ○、ＲＵ、ＳＤ、ＳＫ、ＵＡ、　ＵＳ Ｉ

Claims (12)

【特許請求の範囲】
1. １．式 ▲数式、化学式、表等があります▲ ［式中、Ｒは、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、フェニ ルＣ〜Ｃアルキルであり； １３ Ｒは下記 １ （ａ）場合により１〜３個のハロゲン原子（塩素、フッ素および臭素）で置換さ れたフェニル若しくはナフチル、Ｃ〜Ｃアルキル、Ｃ〜Ｃハロアルキ１６１６ ル、Ｃ〜Ｃアルコキシ、Ｃ〜Ｃハロアルコキシ、Ｃ〜Ｃアルコキシ１６１６２６ カルボニル、Ｃ〜Ｃアルコキシアルキル、Ｃ〜Ｃアルキルチオ、チオ、２６１６ ＣＨＯ、シアノメチル、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、カルボキシ、Ｃ〜Ｃ２６ アシル、アミノ、Ｃ〜Ｃモノアルキルアミノ、Ｃ〜Ｃジアルキルアミノ１３２６ 、メチレンジオキシ；アミノカルボニル；（ｂ）式−（ＣＨ）−Ｈｅｔ ２ｍ （式中、ｍは０または１〜３の整数であり且つＨｅｔは、炭素原子によってまた は窒素原子によって結合された、酸素、窒素または硫黄から選択される１〜３個 のヘテロ原子を含む、場合によりベンゾ縮合された５員または６員の複素環式芳 香族または非芳香族環である） を有する基； （ｃ）場合により不飽和またはＣ〜Ｃアルケニルを含むＣ〜Ｃシクロ２４３７ アルキル； （ｄ）Ｒ １５ −（ＣＨ）−Ｃ−Ｒ ２ｎ１２ Ｒ４ の意味の一つを有し、 Ｒは、水素、メチルまたはフェニルであり；２ Ｒは、水素、Ｃ〜Ｃ線状着しくは分岐状アルキル、Ｃ〜Ｃシクロア５１６５６ ルキルまたはＣ〜Ｃシクロアルケニル、フェニル−Ｃ〜Ｃ−アルキルで３７１２ あるか或いは ＲおよびＲは一緒になって５員または６員の炭素環式環を形成し、或いは２５ Ｒは水素であり且つＲおよびＲは一緒になってオキソ基または対応する５２４ アセータル誘導体を形成し； Ｒが水素と異なるおよび／またはＲがエチルと異なる場合、Ｒは、Ｃ〜３１１ Ｃ線状または分岐状アルキルでもありうるし；６ Ｒは、ＯＨ、ＮＨジアルキルアミノ、ハロゲン、シアノであり；４２、 ｎは０または１〜４である］ を有する化合物。
2. ２．Ｒが水素またはシクロペンチルである請求項１に記載の化合物。
3. ３．Ｒが、フェニル、２−、３−若しくは４−ニトロフェニル、２−、３１ −若しくは４−アミノフェニル、２−、３−若しくは４−メチルフェニル、２− 、３−若しくは４−アセチルフェニル、４−シアノメチルフェニル、４−ホルミ ルフェニル、２−、３−若しくは４−トリフルオロメチルフェニル、２−、３− 若しくは４−フルオロフェニル、２−、３−若しくは４−メトキシフェニル、２ −、３−若しくは４−カルボメトキシフェニル、２−、３−若しくは４−カルボ エトキシフェニル、シクロヘキシルまたは１−シクロヘキセニル、ヒドロキシフ ェニルである請求項１または２に記載の化合物。
4. ４．Ｒが、２−チエニル、２−ピリジル、４−ピリジル、４−ピラゾリル１ 、２−フリル、３−フリル、２−チアゾリルである請求項１または２に記載の化 合物。
5. ５．Ｒが基 １ Ｒ １５ −（ＣＨ）−Ｃ−Ｒ ２ｎ１２ ０Ｈ であり、そこにおいて、ＲおよびＲが水素であり且つｎが１〜４の整数であ２５ るかまたは Ｒがフェニルであり、Ｒが水素であり、そしてｎが０である請求項１また２５ は２に記載の化合物。
6. ６．Ｒが、シクロペンチル、ベンジルまたはフェニルである請求項１〜５３ のいずれか１項に記載の化合物。
7. ７．Ｒがｎ−ブチルである請求項６に記載の化合物。 １
8. ８．式１を有する化合物の製造法であって、式ＩＩ▲数式、化学式、表等があり ます▲ （式中、Ｙは、Ｂｒまたは１であり且つＲ′はＲと同様の意味を有するかまたは Ｒに変換しうる基である） を有する化合物と、式ＩＩＩ Ｒ′−Ｃ≡≡Ｃ−ＨＩＩＩ １ （式中、Ｒ′は、Ｒと同様の意味を有するかまたはＲに変換しうる基であ１１１ る） を有する化合物との反応を含む上記方法。
9. ９．式Ｉを有する化合物の製造法であって、式ＩＶＲ′−−ＸＩＶ １ （式中、Ｒ′は、請求項８に定義の通りである）１ を有する化合物と、式Ｖ ▲数式、化学式、表等があります▲ （式中、Ｒ′は、請求項８に定義の通りである）を有する化合物との反応を含む 上記方法。
10. １０．中間体化合物としての式Ｖ ▲数式、化学式、表等があります▲（式中、Ｒ′は、請求項８および９に定義の 通りである）を有する化合物。
11. １１．中間体化合物としての式ＶＩ ▲数式、化学式、表等があります▲ （式中、Ｒ３は、請求項１に定義の通りである）を有する化合物。
12. １２．請求項１〜７に記載の化合物を適当な担体との混合物として含む薬剤組成 物。