JP2022538410A - Ａ２ａアデノシン受容体拮抗作用を有する小分子化合物 - Google Patents
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Abstract
本願は、Ａ２Ａアデノシン受容体拮抗作用を有する一般式（Ｉ）：JPEG2022538410000026.jpg49170により表される小分子化合物、及びこれを含む医薬組成物を提供する。化合物及び組成物は、Ａ２Ａアデノシン受容体アンタゴニストとしてとして使用することができる。
Description
本願は、２０１９年６月２１日に出願された中国特許出願第２０１９１０５４２４３７．０号に基づき、その優先権の利益を主張するものであり、この開示はその全文を参照することにより本明細書に組み入れられるものとする。
技術分野
本願は、医薬の技術分野に属し、詳細には、Ａ２Ａアデノシン受容体拮抗作用を有する小分子化合物及びこれを含有する医薬組成物に属する。化合物及び組成物を薬物として使用することができる。
本願は、医薬の技術分野に属し、詳細には、Ａ２Ａアデノシン受容体拮抗作用を有する小分子化合物及びこれを含有する医薬組成物に属する。化合物及び組成物を薬物として使用することができる。
アデノシンはプリン合成及びエネルギー代謝の周知の中間体であり、ヒト身体における最も重要な神経調節物質の１つであり、作用する標的受容体はアデノシン受容体（ＡＲ）である。アデノシン受容体はＧタンパク質共役型受容体（ＧＰＣＲ）であり、薬理学において４分類：Ａ１、Ａ２Ａ、Ａ２Ｂ及びＡ３に分けられる（ＦＲＥＤＨＯＬＭ Ｂ Ｂ，ｅｔ ａｌ．，Ｐｈａｒｍａｃｏｌ Ｒｅｖ，２０１１，６３：１－３４；ＦＲＥＤＨＯＬＭ ＢＢ，ｅｔ ａｌ．，Ｅｘｐ Ｃｅｌｌ Ｒｅｓ，２０１０，３１６：１２８４－８）。これらの中でも、Ａ１ＡＲ及びＡ３ＡＲはＧｉタンパク質と共役し、アデニル酸シクラーゼを阻害するが、Ａ２ＡＡＲ及びＡ２ＢＡＲはＧｓタンパク質と共役し、アデニル酸シクラーゼを刺激する。Ａ２ＡＡＲ及びＧタンパク質の相互作用は、ＧＴＰをＧタンパク質αサブユニットと結合させ、同時に、β／γサブユニットが解離し、それによりｃＡＭＰの産生を促進する。Ａ２ＡＡＲは、様々な病態生理学的及び生理学的過程において重要な役割を果たす。生理学的に、Ａ２ＡＡＲは、血管拡張の調節において重要な役割を果たし、新生血管の合成を支援する。Ａ２ＡＡＲは、冠動脈の拡張により心筋血流を調節し、心筋血流を増加するが、低血圧症の原因となる可能性がある。様々な病態、特に免疫抑制疾患、炎症性組織損傷、並びにアルツハイマー病、ハンチントン病及びパーキンソン病（ＰＤ）、その他などの神経変性疾患下のＡ２ＡＡＲの重要な役割は、広範囲に研究されてきた（ＤＥ ＬＥＲＡ ＲＵＩＺ Ｍ ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ，２０１４，５７：３６２３－５０；ＣＨＥＮ ＪＦ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔ Ｒｅｖ Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖ，２０１３，１２：２６５－８６；ＭＵＬＬＥＲ Ｃ Ｅ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｃｈｉｍ Ｂｉｏｐｈｙｓ Ａｃｔａ，２０１１，１８０８：１２９０－３０８；ＹＵＡＮ Ｇ ｅｔ ａｌ．，Ｃｕｒｒ Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ，２０１４，２１：３９１８－３５）。現在の研究は、Ａ２ＡＡＲが炎症、免疫応答及び神経保護の調節において極めて重要であることを示した（ＣＨＥＮ Ｊ Ｆ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔ Ｒｅｖ Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖ，２０１３，１２：２６５－８６；ＬＡＰＰＡＳ Ｃ Ｍ ｅｔ ａｌ．，Ｅｘｐｅｒｔ Ｏｐｉｎ Ｉｎｖｅｓｔｉｇ Ｄｒｕｇｓ，２００５，１４：７９７－８０６；ＶＡＲＡＮＩ Ｋ ｅｔ ａｌ．，Ａｕｔｏｉｍｍｕｎ Ｒｅｖ，２０１０，１０：６１－４）。Ａ２ＡＡＲは、様々な器官、組織及び細胞中で発現される。中枢神経系疾患では、Ａ２ＡＡＲは、ドーパミン機能領域、背側線条体のＧＡＢＡ作動性中型有棘ニューロン、核及び側坐核の殻中のニューロン、並びに脳の嗅結節において高度に発現される。末梢系では、Ａ２ＡＡＲは、心臓、肝臓、肺臓、脾臓及び胸腺、その他において高度に発現される。加えて、Ａ２ＡＡＲは、腸管粘膜、血小板、様々な免疫細胞、及び血管内皮細胞においても高度に発現される。
過去数年において、Ａ２ＡＡＲアンタゴニストは、神経保護薬理学的ツールとして見做された（Ｃｒｉｓｔａｌｌｉ Ｇ ｅｔ ａｌ．，ＣｈｅｍＭｅｄＣｈｅｍ ２００７，２：２６０－８１；Ｃａｃｃｉａｒｉ Ｂ ｅｔ ａｌ．，Ｃｕｒｒ Ｔｏｐ Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ ２００３，３：４０３－１１；Ｍｏｒｏ Ｓ Ｅｔ ａｌ．Ｍｅｄ Ｒｅｓ Ｒｅｖ ２００６，２６：１３１－５９）。ヒト身体におけるＡ２ＡＡＲの広範囲の分布のために、Ａ２ＡＡＲアゴニストは、様々な病理学的疾患の治療のために推薦される（中国特許出願公開第２０１１８００２２０６１．２号明細書）。Ａ２ＡＡＲは、線条体に局在し、ドーパミンＤ２受容体と共発現され、運動障害及びパーキンソン病などのいくつかの中枢神経系疾患の治療の格好の標的であることが証明された（Ｓｃｈｗａｒｚｓｃｈｉｌｄ ＭＡ ｅｔ ａｌ．，Ｔｒｅｎｄｓ Ｎｅｕｒｏｓｃｉ ２００６，２９：６４７－５４；Ｊａｃｏｂｓｏｎ ＫＡ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔ Ｒｅｖ Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖ ２００６，５：２４７－６４；Ｉｍｐａｇｎａｔｉｅｌｌｏ Ｆ ｅｔ ａｌ．，Ｅｍｅｒｇ Ｔｈｅｒ Ｔａｒｇｅｔｓ ２０００，４：６３５－６３；Ｆｕｘｅ Ｋ ｅｔ ａｌ．，Ｍｏｖ Ｄｉｓｏｒｄ ２００７，２２：１９９０－２０１７；Ｓｃｈａｐｉｒａ ＡＨ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔ Ｒｅｖ Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖ ２００６，５：８４５－５４；Ｘｕ Ｋ ｅｔ ａｌ．， Ｐｈａｒｍａｃｏｌ Ｔｈｅｒ ２００５，１０５：２６７－３１０）。加えて、Ａ２ＡＡＲは、細胞が虚血性死しないように保護すると思われ、向知性薬、神経保護作用及び抗アレルギー作用を有する薬剤、鎮痛薬及び陽性変力薬としても作用し得、アルコール依存症の治療のためにも使用される（Ｍｅｌａｎｉ Ａ ｅｔ ａｌ．，Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓ ２００６，１０７３－１０７４：４７０－８０；Ｍｏｎｏｐｏｌｉ Ａ ｅｔ ａｌ．，Ｎｅｕｒｏｒｅｐｏｒｔ １９９８，９：３９５５－９；Ｒｉｃｈａｒｄｓｏｎ ＰＪ ｅｔ ａｌ．，Ｔｒｅｎｄｓ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ Ｓｃｉ １９９７，１８：３３８－４４；Ｐｅｄａｔａ Ｆ ｅｔ ａｌ．，Ｎｅｕｒｏｌ Ｒｅｓ ２００５，２７：１６９－７４；Ｌｅｄｅｎｔ Ｃ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ １９９７，３８８：６７４－８；Ｔｈｏｒｓｅｌｌ Ａ ｅｔ ａｌ．，Ａｌｃｏｈｏｌ Ｃｌｉｎ Ｅｘｐ Ｒｅｓ ２００７，３１：１３０２－７；Ｂｒａｍｂｉｌｌａ Ｒ ｅｔ ａｌ．，Ｇｌｉａ ２００３，４３：１９０－４；Ｔａｋａｈａｓｈｉ ＲＮ ｅｔ ａｌ．，Ｆｒｏｎｔ Ｂｉｏｓｃｉ ２００８，１３：２６１４－３２）。これらの薬理学的結果は、Ａ２ＡＡＲアンタゴニストの開発を強く支持する（Ｙａｎｇ Ｍ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｕｎｙｎ Ｓｃｈｍｉｅｄｅｂｅｒｇ’ｓ Ａｒｃｈ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ ２００７，３７５：１３３－４４；Ｙｕｚｌｅｎｋｏ Ｏ ｅｔ ａｌ．，Ｃｕｒｒ Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ ２００６，１３：３６０９－２５）。
上記Ａ２ＡＡＲアンタゴニストは次第に開発されてきたが、臨床治験により販売を承認された関連した新規薬剤はなかった。したがって、当技術分野において、１つ以上の生理学的及び／又は物理化学的利点を必要に応じて有する構造的に新規かつ効果的Ａ２Ａ受容体アゴニストに対する需要がいまだに存在し、新規及び改良された治療薬を開発するために新規Ａ２Ａ受容体アゴニストを継続的に合成及び試験することは重要である。
本願の目的は、ヒト病態又は症状を予防又は治療する目的を達成するように、Ａ２Ａアデノシン受容体を拮抗することができるＡ２Ａアデノシン受容体に作用する新規タイプの小分子アンタゴニストを発見及び開発することであり、前記ヒト病態又は症状の予防又は治療は、Ａ２Ａアデノシン受容体の活性に関与し、この活性の拮抗作用を必要とする。本願では、次の一般式Ｉを有する化合物がＡ２Ａアデノシン受容体に対して作用することができ、Ａ２Ａアデノシン受容体アンタゴニストであり、したがって、上記目的のために使用することができることを研究により発見された。本願は、上記発見に基づいて完成された。
したがって、本願の第一の態様は、式（Ｉ）により表される化合物、その立体異性体、医薬的に許容可能な塩、医薬的に許容可能な水和物若しくは溶媒和物、又は医薬的に許容可能なエステルを提供する：
式中：
Ｒ１は、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、１つ以上の置換基Ｒ１０により置換されているアリール、１つ以上の置換基Ｒ１０により置換されているシクロアルキル、１つ以上の置換基Ｒ１０により置換されているヘテロアリール、及び１つ以上の置換基Ｒ１０により置換されているヘテロシクロアルキルからなる群から選択され、Ｒ１０は、ハロゲン、Ｃ１～６アルコキシ、Ｃ１～６アルキル、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、ニトロ、ハロゲン化Ｃ１～６アルキル、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１１、ベンジルオキシ、ハロゲン化フェニルメトキシ、アリール、ヘテロアリールからなる群から選択され、Ｒ１１は、Ｃ１～６アルキル（例えば、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ｎ－ペンチル、ｔｅｒｔ－ペンチル、ネオペンチル、ヘキシル）である。
Ｒ１は、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、１つ以上の置換基Ｒ１０により置換されているアリール、１つ以上の置換基Ｒ１０により置換されているシクロアルキル、１つ以上の置換基Ｒ１０により置換されているヘテロアリール、及び１つ以上の置換基Ｒ１０により置換されているヘテロシクロアルキルからなる群から選択され、Ｒ１０は、ハロゲン、Ｃ１～６アルコキシ、Ｃ１～６アルキル、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、ニトロ、ハロゲン化Ｃ１～６アルキル、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１１、ベンジルオキシ、ハロゲン化フェニルメトキシ、アリール、ヘテロアリールからなる群から選択され、Ｒ１１は、Ｃ１～６アルキル（例えば、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ｎ－ペンチル、ｔｅｒｔ－ペンチル、ネオペンチル、ヘキシル）である。
本願のいくつかの実施形態によれば、式（Ｉ）におけるＲ１１は、Ｃ１～４アルキルアミノである。
本願のいくつかの実施形態によれば、式（Ｉ）におけるＲ１１は、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ｎ－ペンチル、ｔｅｒｔ－ペンチル、ネオペンチル又はヘキシルである。
本願のいくつかの実施形態によれば、式（Ｉ）中のＲ１は、フェニル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ピリジル、チアゾリル、ピロリル、イミダゾリル、フラニル、１つ以上の置換基Ｒ１０により置換されているフェニル、１つ以上の置換基Ｒ１０により置換されているシクロペンチル、１つ以上の置換基Ｒ１０により置換されているシクロヘキシル、１つ以上の置換基Ｒ１０により置換されているピリジル、１つ以上の置換基Ｒ１０により置換されているチアゾリル、１つ以上の置換基Ｒ１０により置換されているピロリル、１つ以上の置換基Ｒ１０により置換されているイミダゾリル、及び１つ以上の置換基Ｒ１０により置換されているフラニルからなる群から選択される。
本願のいくつかの実施形態によれば、式（Ｉ）中のＲ１は、フェニル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ピリジン－２－イル、チアゾール－５－イル、１つ以上の置換基Ｒ１０により置換されているフェニル、１つ以上の置換基Ｒ１０により置換されているシクロペンチル、１つ以上の置換基Ｒ１０により置換されているシクロヘキシル、１つ以上の置換基Ｒ１０により置換されているピリジン－２－イル、１つ以上の置換基Ｒ１０により置換されているチアゾール－５－イルからなる群から選択される。
本願のいくつかの実施形態によれば、式（Ｉ）中のＲ１０は、ハロゲン、Ｃ１～４アルコキシ、Ｃ１～４アルキル、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、ニトロ、ハロゲン化Ｃ１～４アルキル、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１１、ベンジルオキシ、ハロゲン化フェニルメトキシ、アリール、及びヘテロアリールからなる群から選択され、Ｒ１１は、Ｃ１～４アルキルであるか、又は
本願のいくつかの実施形態によれば、式（Ｉ）中のＲ１０は、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ｎ－ペンチル、ｔｅｒｔ－ペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、フルオロメチル、メトキシ、エトキシ、ｎ－プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ－ブトキシ、ｔｅｒｔ－ブトキシ、ｓｅｃ－ブトキシ、ｎ－ペンチルオキシ、ｎ－ヘキシルオキシ、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、ニトロ、アセトアミド、ホルミルアミノ、プロピオンアミド、ベンジルオキシ、フルオロフェニルメトキシ、フェニル、ピリジル、ピロリジニル、シクロペンチル、シクロヘキシル、モルホリニル、イミダゾリル、及びチアゾリルからなる群から選択される。
本願のいくつかの実施形態によれば、式（Ｉ）中のＲ１０は、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、トリフルオロメチル、メトキシ、エトキシ、ｎ－プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ－ブトキシ、ｔｅｒｔ－ブトキシ、ｓｅｃ－ブトキシ、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、ニトロ、アセトアミド、ホルムアミノ、プロピオンアミド、ベンジルオキシ、４－フルオロフェニルメトキシ、フェニル、ピリジン－２－イル、５－ブロモピリジン－２－イル、シクロペンチル、及びシクロヘキシルからなる群から選択される。
本願のいくつかの実施形態によれば、式（Ｉ）中のＲ１は、４－アセトアミドフェニル、シクロペンチル、３，４－ジベンジルオキシフェニル、４－（４－フルオロベンジルオキシ）フェニル、３－ベンジルオキシフェニル、２，４－ジ（トリフルオロメチル）フェニル、４－（ピリジン－２－イル）フェニル、４－フェニルフェニル、４－プロポキシフェニル、４－トリフルオロメチルフェニル、５－ブロモピリジン－２－イル、チアゾール－５－イル又はシクロヘキシルである。
本願のいくつかの実施形態によれば、式（Ｉ）中のＲ１は、フェニル又は１つ以上の置換基Ｒ１０により置換されているフェニルであり、Ｒ１０は、ハロゲン、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１１、Ｃ１～６アルコキシ、Ｃ１～６アルキル、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、ニトロ、ハロゲン化Ｃ１～６アルキル、ベンジルオキシ、ハロゲン化フェニルメトキシ、アリール、ヘテロアリールからなる群から選択され、Ｒ１１は、Ｃ１～６アルキル（例えば、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ｎ－ペンチル、ｔｅｒｔ－ペンチル、ネオペンチル、ヘキシル）である。
本願のいくつかの実施形態によれば、式（Ｉ）中のＲ１は、シクロペンチル、チアゾリル及び置換基Ｒ１０によりパラ位又はメタ位置換されているフェニルからなる群から選択され、Ｒ１０は、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１１、Ｃ１～６アルコキシ、ベンジルオキシ及びハロゲン化ベンジルオキシからなる群から選択され、Ｒ１１は、Ｃ１～６アルキルである。
本願のいくつかの実施形態によれば、式（Ｉ）中のＲ１は、シクロペンチル、チアゾール－５－イル及び置換基Ｒ１０によりパラ位又はメタ位置換されているフェニルからなる群から選択され、Ｒ１０は、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１１、Ｃ１～６アルコキシ、ベンジルオキシ及びハロゲン化ベンジルオキシからなる群から選択され、Ｒ１１は、Ｃ１～６アルキルである。
本願のいくつかの実施形態によれば、式（Ｉ）中のＲ１は、シクロペンチル、チアゾール－５－イル及び置換基Ｒ１０によりパラ位又はメタ位置換されているフェニルからなる群から選択され、Ｒ１０は、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１１、Ｃ１～４アルコキシ、ベンジルオキシ及びハロゲン化ベンジルオキシからなる群から選択され、Ｒ１１は、Ｃ１～４アルキルである。
本願のいくつかの実施形態によれば、一般式（Ｉ）におけるＲ1は、シクロペンチルである。
本願のいくつかの実施形態によれば、一般式（Ｉ）におけるＲ1は、チアゾール－５－イルである。
本願のいくつかの実施形態によれば、式（Ｉ）中のＲ１は、置換基Ｒ１０によりパラ位置換されているフェニルであり、Ｒ１０は、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１１、Ｃ１～４アルコキシ、ベンジルオキシ及びハロゲン化ベンジルオキシからなる群から選択され、Ｒ１１は、Ｃ１～４アルキルである。
本願のいくつかの実施形態によれば、式（Ｉ）中のＲ１は、置換基Ｒ１０によりパラ位置換されているフェニルであり、Ｒ１０は、ベンジルオキシである。
本願のいくつかの実施形態によれば、式（Ｉ）中のＲ１は、置換基Ｒ１０によりパラ位置換されているフェニルであり、Ｒ１０は、ハロゲン化ベンジルオキシである。
本願のいくつかの実施形態によれば、式（Ｉ）中のＲ１は、置換基Ｒ１０によりパラ位置換されているフェニルであり、Ｒ１０は、クロロベンジルオキシである。
本願のいくつかの実施形態によれば、式（Ｉ）中のＲ１は、置換基Ｒ１０によりパラ位置換されているフェニルであり、Ｒ１０は、４－クロロベンジルオキシである。
本願のいくつかの実施形態によれば、式（Ｉ）中のＲ１は、置換基Ｒ１０によりパラ位置換されているフェニルであり、Ｒ１０は、ブロモベンジルオキシである。
本願のいくつかの実施形態によれば、式（Ｉ）中のＲ１は、置換基Ｒ１０によりパラ位置換されているフェニルであり、Ｒ１０は、４－ブロモベンジルオキシである。
本願のいくつかの実施形態によれば、式（Ｉ）中のＲ１は、置換基Ｒ１０によりパラ位置換されているフェニルであり、Ｒ１０は、フルオロベンジルオキシである。
本願のいくつかの実施形態によれば、式（Ｉ）中のＲ１は、置換基Ｒ１０によりパラ位置換されているフェニルであり、Ｒ１０は、４－フルオロベンジルオキシである。
本願のいくつかの実施形態によれば、式（Ｉ）中のＲ１は、置換基Ｒ１０によりパラ位置換されているフェニルであり、Ｒ１０は、ベンジルオキシである。
本願のいくつかの実施形態によれば、式（Ｉ）中のＲ１は、置換基Ｒ１０によりパラ位置換されているフェニルであり、Ｒ１０は、Ｃ１～６アルコキシである。
本願のいくつかの実施形態によれば、式（Ｉ）中のＲ１は、置換基Ｒ１０によりパラ位置換されているフェニルであり、Ｒ１０は、Ｃ１～４アルコキシである。
本願のいくつかの実施形態によれば、式（Ｉ）中のＲ１は、置換基Ｒ１０によりパラ位置換されているフェニルであり、Ｒ１０は、メトキシ、エトキシ、ｎ－プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ－ブトキシ、ｔｅｒｔ－ブトキシ、ｓｅｃ－ブトキシ、ｎ－ペンチルオキシ、ｔｅｒｔ－ペンチルオキシ、ネオペンチルオキシ、又はヘキシルオキシである。
本願のいくつかの実施形態によれば、式（Ｉ）中のＲ１は、置換基Ｒ１０によりパラ位置換されているフェニルであり、Ｒ１０は、メトキシ、エトキシ、ｎ－プロポキシ、ｎ－ブトキシ、ｎ－ペンチルオキシ、又はヘキシルオキシである。
本願のいくつかの実施形態によれば、式（Ｉ）中のＲ１は、置換基Ｒ１０によりパラ位置換されているフェニルであり、Ｒ１０は、メトキシ、エトキシ、ｎ－プロポキシ、又はｎ－ブトキシである。
本願のいくつかの実施形態によれば、式（Ｉ）中のＲ１は、置換基Ｒ１０によりパラ位置換されているフェニルであり、Ｒ１０は、メトキシである。
本願のいくつかの実施形態によれば、式（Ｉ）中のＲ１は、置換基Ｒ１０によりパラ位置換されているフェニルであり、Ｒ１０は、エトキシである。
本願のいくつかの実施形態によれば、式（Ｉ）中のＲ１は、置換基Ｒ１０によりパラ位置換されているフェニルであり、Ｒ１０は、ｎ－プロポキシである。
本願のいくつかの実施形態によれば、式（Ｉ）中のＲ１は、置換基Ｒ１０によりパラ位置換されているフェニルであり、Ｒ１０は、ｎ－ブトキシである。
本願のいくつかの実施形態によれば、式（Ｉ）中のＲ１は、置換基Ｒ１０によりメタ位置換されているフェニルであり、Ｒ１０は、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１１、Ｃ１～４アルコキシ、ベンジルオキシ及びハロゲン化ベンジルオキシからなる群から選択され、Ｒ１１は、Ｃ１～４アルキルである。
本願のいくつかの実施形態によれば、置換基－ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１１におけるＲ１１は、メチルである。
本願のいくつかの実施形態によれば、置換基－ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１１におけるＲ１１は、エチルである。
本願のいくつかの実施形態によれば、置換基－ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１１におけるＲ１１は、ｎ－プロピルである。
本願のいくつかの実施形態によれば、置換基－ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１１におけるＲ１１は、イソプロピルである。
本願のいくつかの実施形態によれば、置換基－ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１１におけるＲ１１は、ｎ－ブチルである。
本願のいくつかの実施形態によれば、置換基－ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１１におけるＲ１１は、イソブチルである。
本願のいくつかの実施形態によれば、置換基－ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１１におけるＲ１１は、ｔｅｒｔ－ブチルである。
本願のいくつかの実施形態によれば、置換基－ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１１におけるＲ１１は、ｎ－ペンチルである。
本願のいくつかの実施形態によれば、置換基－ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１１におけるＲ１１は、ｔｅｒｔ－ペンチルである。
本願のいくつかの実施形態によれば、置換基－ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１１におけるＲ１１は、ネオペンチルである。
本願のいくつかの実施形態によれば、置換基－ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１１におけるＲ１１は、ヘキシルである。
本願のいくつかの実施形態によれば、式（Ｉ）中のＲ１は、置換基Ｒ１０によりメタ位置換されているフェニルであり、Ｒ１０は、ベンジルオキシである。
本願のいくつかの実施形態によれば、一般式（Ｉ）におけるＲ1は、４－アセトアミドフェニル、シクロペンチル、４－（４－フルオロベンジルオキシ）フェニル、３－ベンジルオキシフェニル、４－プロポキシフェニル又はチアゾール－５－イルである。
本願のいくつかの実施形態によれば、式（Ｉ）により表される化合物は：
Ｎ－｛４－｛７－［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－３，４－ジヒドロキシ－５－（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン－２－イル］－７Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［３，４－ｉ］プリン－３－イル｝フェニル｝アセトアミド；
（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－２－｛３－シクロペンチル－７Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［３，４－ｉ］プリン－７－イル｝－５－（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン－３，４－ジオール；
（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－２－｛３－ジ（ベンジルオキシ）フェニル｝－７Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［３，４－ｉ］プリン－７－イル｝－５－（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン－３，４－ジオール；
（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－２－｛３－４－［（４－フルオロベンジル）オキシ］フェニル｝－７Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［３，４－ｉ］プリン－７－イル｝－５－（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン－３，４－ジオール；
（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－２－｛３－［３－（ベンジルオキシ）フェニル］－７Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［３，４－ｉ］プリン－７－イル｝－５－（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン－３，４－ジオール；
（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－２－｛３－［２，４－ジ（トリフルオロメチル）フェニル］－７Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［３，４－ｉ］プリン－７－イル｝－５－（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン－３，４－ジオール；
（２Ｒ，３Ｓ，4R，５Ｒ）－２－｛３－［４－（ピリジン－２－イル）フェニル］－７Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［３，４－ｉ］プリン－７－イル｝－５－（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン－３，４－ジオール；
（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－２－｛３－｛［１，１’－ビフェニル］－４－イル｝－７Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［３，４－ｉ］プリン－７－イル｝－５－（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン－３，４－ジオール；
（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－２－｛３－（４－プロポキシフェニル）－７Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［３，４－ｉ］プリン－７－イル｝－５－（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン－３，４－ジオール；
（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－２－｛３－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］－７Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［３，４－ｉ］プリン－７－イル｝－５－（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン－３，４－ジオール；
（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－２－｛３－（５－ブロモピリジン－２－イル）－７Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［３，４－ｉ］プリン－７－イル｝－５－（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン－３，４－ジオール；
（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－２－｛３－（チアゾール－５－イル）－７Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［３，４－ｉ］プリン－７－イル｝－５－（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン－３，４－ジオール；及び
（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－２－｛３－シクロヘキシル－７Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［３，４－ｉ］プリン－７－イル｝－５－（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン－３，４－ジオール
からなる群から選択される。
Ｎ－｛４－｛７－［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－３，４－ジヒドロキシ－５－（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン－２－イル］－７Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［３，４－ｉ］プリン－３－イル｝フェニル｝アセトアミド；
（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－２－｛３－シクロペンチル－７Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［３，４－ｉ］プリン－７－イル｝－５－（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン－３，４－ジオール；
（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－２－｛３－ジ（ベンジルオキシ）フェニル｝－７Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［３，４－ｉ］プリン－７－イル｝－５－（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン－３，４－ジオール；
（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－２－｛３－４－［（４－フルオロベンジル）オキシ］フェニル｝－７Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［３，４－ｉ］プリン－７－イル｝－５－（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン－３，４－ジオール；
（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－２－｛３－［３－（ベンジルオキシ）フェニル］－７Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［３，４－ｉ］プリン－７－イル｝－５－（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン－３，４－ジオール；
（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－２－｛３－［２，４－ジ（トリフルオロメチル）フェニル］－７Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［３，４－ｉ］プリン－７－イル｝－５－（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン－３，４－ジオール；
（２Ｒ，３Ｓ，4R，５Ｒ）－２－｛３－［４－（ピリジン－２－イル）フェニル］－７Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［３，４－ｉ］プリン－７－イル｝－５－（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン－３，４－ジオール；
（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－２－｛３－｛［１，１’－ビフェニル］－４－イル｝－７Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［３，４－ｉ］プリン－７－イル｝－５－（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン－３，４－ジオール；
（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－２－｛３－（４－プロポキシフェニル）－７Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［３，４－ｉ］プリン－７－イル｝－５－（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン－３，４－ジオール；
（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－２－｛３－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］－７Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［３，４－ｉ］プリン－７－イル｝－５－（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン－３，４－ジオール；
（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－２－｛３－（５－ブロモピリジン－２－イル）－７Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［３，４－ｉ］プリン－７－イル｝－５－（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン－３，４－ジオール；
（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－２－｛３－（チアゾール－５－イル）－７Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［３，４－ｉ］プリン－７－イル｝－５－（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン－３，４－ジオール；及び
（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－２－｛３－シクロヘキシル－７Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［３，４－ｉ］プリン－７－イル｝－５－（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン－３，４－ジオール
からなる群から選択される。
本願の第二の態様は、本願の第一の態様に記載の式（Ｉ）により表される化合物、その立体異性体、医薬的に許容可能な塩、医薬的に許容可能な水和物若しくは溶媒和物、又は医薬的に許容可能なエステルの製造方法であって、前記方法は：
式ＩＶにより表される化合物が、環化反応して式（Ｉ）により表される化合物を得ることを可能とすることを含み、Ｒ１の定義は本願の第一の態様に記載のものと同じである、
方法を提供する。
方法を提供する。
本願のいくつかの実施形態によれば、環化反応を、ＮＢＳの存在下酢酸溶液中で行う。
本願のいくつかの実施形態によれば、環化反応を、室温で行う。
本願のいくつかの実施形態によれば、式ＩＶにより表される化合物を、式ＩＩにより表される化合物を、式ＩＩＩにより表される置換ホルムアルデヒドと反応させることによって得、Ｒ１の定義は本願の第一の態様に記載のものと同じである。
本願のいくつかの実施形態によれば、式ＩＩにより表される化合物は、７０℃～９０℃においてマイクロ波下メタノール溶液中で式ＩＩＩにより表される置換ホルムアルデヒドと反応し、Ｒ１の定義は本願の第一の態様に記載のものと同じである。
本願のいくつかの実施形態によれば、前記ＩＩにより表される化合物は、前記式Ｖにより表される６－クロロアデノシンを、ヒドラジン水和物を用いてヒドラジン分解することによって得る。
本願のいくつかの実施形態によれば、ヒドラジン分解を、６０℃～８０℃において行う。
本願のいくつかの実施形態によれば、本願の第二の態様に記載されている方法は、以下の合成反応過程を有する：
出発物質として６－クロロアデノシン（式Ｖの化合物）とヒドラジン水和物とのヒドラジン分解反応を６０℃～８０℃で行い、６－ヒドラジノアデノシン（式ＩＩの化合物）を製造し；６－ヒドラジノアデノシン（式ＩＩの化合物）は７０℃～９０℃においてマイクロ波下メタノール溶液中で置換ホルムアルデヒド（式ＩＩＩの化合物）と反応して６－ヒドラジノアデノシン化合物（式ＩＶの化合物）を得；最終的に、６－ヒドラジノアデノシン化合物（式ＩＶの化合物）を酢酸溶液に添加し、ＮＢＳを添加し、環化反応を室温において行い式（Ｉ）の化合物を得、Ｒ１の定義は本願の第一の態様の化合物のものと同じである。
本願の第三の態様は、本願の第一の態様のいずれか１つに記載の式（Ｉ）により表される化合物、その立体異性体、医薬的に許容可能な塩、医薬的に許容可能な水和物若しくは溶媒和物、又は医薬的に許容可能なエステルのうちの少なくとも１つ、及び１つ以上の医薬的に許容可能な担体若しくは賦形剤を含む医薬組成物を提供する。
本願の第三の態様は、Ａ２Ａアデノシン受容体アンタゴニストとして医薬品製造において、又はヒト病態若しくは症状はＡ２Ａアデノシン受容体を拮抗することによって改善する、前記ヒト病態若しくは症状を予防若しくは治療するための医薬品製造において、本願の第一の態様に記載の式（Ｉ）により表される化合物、その立体異性体、医薬的に許容可能な塩、医薬的に許容可能な水和物若しくは溶媒和物、又は医薬的に許容可能なエステル、又は本願の第三の態様に記載の医薬組成物の使用を提供する。
本願の第四の態様は、本願の第一の態様に記載の式（Ｉ）により表される化合物、その立体異性体、医薬的に許容可能な塩、医薬的に許容可能な水和物若しくは溶媒和物、又は医薬的に許容可能なエステル、又は本願の第三の態様に記載の医薬組成物の治療有効量を、それを必要とする対象に投与することを含む、ヒト病態又は症状の予防及び／又は治療方法であって、前記ヒト病態又は症状を、Ａ２Ａアデノシン受容体を拮抗することによって改善する、方法を提供する。
本願の第五の態様は、ヒト病態若しくは症状の予防及び／又は治療において使用するための、本願の第一の態様に記載の一般式（Ｉ）により表される化合物、その立体異性体、医薬的に許容可能な塩、医薬的に許容可能な水和物若しくは溶媒和物、又は医薬的に許容可能なエステルを提供し、前記ヒト病態又は症状をＡ２Ａアデノシン受容体を拮抗することによって改善する。
本願の第六の態様は、Ａ２Ａアデノシン受容体アンタゴニストとして使用するための、本願の第一の態様に記載の一般式（Ｉ）により表される化合物、その立体異性体、医薬的に許容可能な塩、医薬的に許容可能な水和物若しくは溶媒和物、又は医薬的に許容可能なエステルを提供する。
本願のいくつかの実施形態によれば、ヒト病態又は症状は：虚血、上室性不整脈、心房細動、急性腎不全、心筋再灌流傷害、体液貯留が原因の疾患、アレルギー反応、強皮症、関節炎、炎症性腸疾患、糖尿病、肥満症、パーキンソン病、ハンチントン病、ジストニア、ジスキネジア、うっ血性心不全、高血圧症、透析低血圧症、認知症、不安症、緑内障、及びアルコール依存症からなる群から選択される。
置換基の定義
本明細書で使用されるとき、用語「アルキル」は、好ましくは１～６個、１～４個又は１～３個の炭素原子を有する飽和直鎖又は分岐鎖一価ヒドロカルボニル（hydrocarbonyl）を表す。例えば、「Ｃ１～６アルキル」は、１～６個の炭素原子を有する飽和直鎖又は分岐鎖一価ヒドロカルボニル（hydrocarbonyl）を表す。「アルキル」の典型的例としては、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ｎ－ペンチル、ｔｅｒｔ－ペンチル、ネオペンチル、ヘキシルが挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書で使用されるとき、用語「アルキル」は、好ましくは１～６個、１～４個又は１～３個の炭素原子を有する飽和直鎖又は分岐鎖一価ヒドロカルボニル（hydrocarbonyl）を表す。例えば、「Ｃ１～６アルキル」は、１～６個の炭素原子を有する飽和直鎖又は分岐鎖一価ヒドロカルボニル（hydrocarbonyl）を表す。「アルキル」の典型的例としては、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ｎ－ペンチル、ｔｅｒｔ－ペンチル、ネオペンチル、ヘキシルが挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書で使用されるとき、用語「ヒドロキシル」は、－ＯＨを表す。
本明細書で使用されるとき、用語「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素を表す。好ましいハロゲンは、フッ素、塩素又は臭素である。
本明細書で使用されるとき、用語「ハロゲン化Ｃ１～６アルキル」は、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素などのハロゲンにより一置換又は多置換されたＣ１～６アルキルを表す。好ましいハロゲン化アルキル基は、クロロメチル、クロロエチル、ジクロロエチル、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、モノフルオロメチルなどである。
本明細書で使用されるとき、用語「シクロアルキル」は、３～１２個の炭素原子を有し、好ましくは３～１０個、３～８個、５～８個、３～６個又は５～６個の炭素原子を有する単環式若しくは二環式又は多環式環（縮合及び架橋環構造を含む）を有する飽和環式ヒドロカルボニル（hydrocarbonyl）を表す。「シクロアルキル」の典型的例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、その他などの単環式構造物、ビシクロ［２．２．１］ヘプチルなどの二環式構造物、及びアダマンチルなどの多環式構造物などが挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書で使用されるとき、用語「ヘテロシクロアルキル」は、Ｎ、Ｏ及びＳからなる群から独立して選択される１個、２個又はそれ以上のヘテロ原子を含む本明細書で定義されているシクロアルキルを表す。「ヘテロシクロアルキル」の典型的例としては、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、ピロリジニル、ピペラジニル、チアジニル、ピペリジニル、モルホリニルなどが挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書で使用されるとき、用語「アリール」は、５～１４個の炭素原子を有し、単環式環又は２つ以上の環の縮合環を有する不飽和芳香族単環式基を表す。アリールは、好ましくは５～１０個、５～８個又は５～６個の炭素原子を有する。「アリール」の典型的例としては、フェニル、ナフチル、アントリルなどが挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書で使用されるとき、用語「ヘテロアリール」は、単環式複素芳香族環及び１つの単環式芳香族環が１つ以上の他の芳香族環と縮合している多環式芳香族環を含む５～１４環員を有する複素芳香族環式基を表す。ヘテロアリールは、Ｏ、Ｓ及びＮからなる群から選択される１つ又は２つ以上のヘテロ原子を有する。本明細書で使用されるとき、用語「ヘテロアリール」は、芳香族環が１つ以上の非芳香族環（炭素環式又は複素環式環）と縮合した基であって、結合基又は結合点は芳香族環又は非芳香族環上に存在する、基も包含する。ヘテロアリールは、好ましくは５～１０環員、より好ましくは５～６環員を有する。「ヘテロアリール」の典型的例としては、フリル、イミダゾリル、トリアゾリル、インドリル、チアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、プテリジル（pteridyl）、ピリミジニル、トリアゾリル、キノリル、イソキノリル、キナゾリニル、キノキサリニルなどが挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書で使用されるとき、用語「Ｃ１～６アルコキシ」は、Ｒ１１が本明細書で定義されているＣ１～６アルキルである－ＯＲ１１を表す。「Ｃ１～６アルコキシ」典型的例としては、メトキシ、エトキシ、ｎ－プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ－ブトキシ、ｔｅｒｔ－ブトキシ、ｓｅｃ－ブトキシ、ｎ－ペンチルオキシ、ｎ－ヘキシルオキシ、１，２－ジメチルブトキシなどが挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書で使用される化合物の名称が化学構造式と矛盾する場合、化学構造式を優先するものとする。
本願のいくつかの実施形態によれば、本願に記載されている式（Ｉ）の化合物の医薬的に許容可能な塩としては、無機酸又は有機酸と形成される塩、及び無機塩基又は有機塩基と形成される塩が挙げられる。本願は、上記塩の全形態に関し、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、リチウム塩、メグルミン塩、塩酸塩、臭素酸塩、ヨウ化水素酸塩（hydriodate）、硝酸塩、硫酸塩、硫酸水素塩、リン酸塩、リン酸水素塩、酢酸塩、プロピオン酸塩、酪酸塩、シュウ酸塩、トリメチル酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、乳酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、ピクリン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ－トルエンスルホン酸塩及びパモ酸塩が挙げられるが、これらに限定されない。
本願のいくつかの実施形態によれば、本願に記載されている式（Ｉ）の化合物は、有機酸又は無機酸と医薬的に許容可能なエステルを形成することができる。医薬的に許容可能なエステルとしては、リン酸エステル、硫酸エステル、硝酸エステル、ギ酸エステル、酢酸エステル、プロピオン酸エステル、酪酸エステル、吉草酸エステル、及びカプロン酸エステルが挙げられ、これらはインビボで加水分解性である。
本願に記載されている担体としては、イオン交換体、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レクチン、ヒトアルブミンなどの血清タンパク質、リン酸塩などの緩衝物質、グリセロール、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、飽和植物脂肪酸の部分グリセリドの混合物、水、硫酸プロタミンなどの塩又は電解質、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩、コロイドシリカ、三ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、セルロース性物質、ポリエチレングリコール、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリアクリレート、ミツロウ、ラノリンが挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書で使用されるとき、用語「賦形剤」は、医薬製剤中の主要有効成分以外の添加剤を表す。「賦形剤」は、事実上安定であり、主要な有効成分と配合禁忌ではなく、副作用を生じず、治療効果に影響を与えず、室温において変形したり、乾燥したり、分解したり、カビを生じたり、虫に食われる傾向がなく、ヒト身体に無害であり、生理作用がなく、主要な有効成分の機能に対して化学的又は物理的効果を生じず、主要な有効成分の含有量定量に影響を与えないなど、である。例えば、錠剤において結合剤、充填剤、崩壊剤、潤滑剤；経口用液体製剤において防腐剤、酸化防止剤、矯正薬、香料、共溶媒、乳剤、可溶化剤、浸透圧調節剤及び着色料など、全て、賦形剤と呼ぶことができる。
本願に記載されている医薬組成物を、経口錠剤、カプセル剤、散剤、経口液剤、注射剤及び経皮製剤などの様々な経路により投与することができる。上記様々な剤形を、医薬分野における従来の方法に従って製剤することができる。従来の薬務に従って、医薬的に許容可能な担体として、希釈剤、充填剤、崩壊剤、湿潤剤、潤滑剤、着色料、香料又は他の従来の添加剤が挙げられる。典型的な医薬的に許容可能な担体として、例えば、結晶セルロース、デンプン、クロスポビドン、ポビドン、ポリビニルピロリドン、マルチトール、クエン酸、ラウリルスルホン酸ナトリウム又はステアリン酸マグネシウムなどが挙げられる。
本願によれば、医薬組成物を、次の経路のいずれかで投与することができる：経口投与、スプレー吸入、直腸内投与、鼻腔内投与、口腔内投与、腟内投与、局所投与、皮下、静脈内、筋肉内、腹腔内、髄腔内、脳室内、胸骨内及び頭蓋内注射若しくは点滴などの非経口投与、又は外植リザーバーを用いた投与。
本明細書に記載されているように、「有効量」は、患者の疾病を治療又は予防又は診断するのに充分であるが、合理的な医学的判断の範囲内で重篤な副作用（合理的なリスク対効果比において）を避けるのに充分低い量を表す。化合物の治療的又は予防的又は診断的有効量は、選択される特定の化合物（例えば、化合物の作用強度、有効性及び半減期）、選択される投与経路、治療又は予防又は診断しようとする疾病、治療又は予防又は診断しようとする疾病の重症度、治療している患者の年齢、体長、体重及び身体疾患、治療しようとする患者の病歴、治療又は予防又は診断の期間、併用療法の性質、治療又は予防又は診断の所望の効果などの因子に応じて異なるが、当業者によってルーチンにいつでも決定することができる。
加えて、異なる患者のための、本願に記載されている式（Ｉ）の化合物の特定の投与量及び用法は、患者の年齢、体重、性別、自然健康状態、栄養状態、及び化合物の活性強度、投与時間、代謝速度、疾病の重症度及び医師の主観的判断を含む、多くの因子に依存することに留意すべきである。本明細書において、０．００１～１０００ｍｇ／体重ｋｇ／日の容量を使用するのが好ましい。
本願の有益な技術的効果
本願において提供されている式（Ｉ）により表される化合物、その立体異性体、医薬的に許容可能な塩若しくは水和物はＡ２Ａアデノシン受容体を拮抗することができ、したがって、ヒト病態又は症状を予防又は治療するために使用することができ、前記ヒト病態又は症状を、Ａ２Ａアデノシン受容体の活性を拮抗することによって改善することができる。
本願において提供されている式（Ｉ）により表される化合物、その立体異性体、医薬的に許容可能な塩若しくは水和物はＡ２Ａアデノシン受容体を拮抗することができ、したがって、ヒト病態又は症状を予防又は治療するために使用することができ、前記ヒト病態又は症状を、Ａ２Ａアデノシン受容体の活性を拮抗することによって改善することができる。
本願を実施するための特定のモデル
本願を、以下の実施例及び試験実施例によりさらに説明することができる。しかしながら、本願の範囲は以下の実施例及び試験実施例に限定されない。当業者は、本願の趣旨及び範囲を逸脱することなく本願に様々な変更及び修正を行うことができることを理解することができる。本願は、試験に使用される材料及び試験方法の一般的及び／又は特定の説明を提供する。本願の目的を達成するために使用される多くの材料及び操作方法は当技術分野において周知であるが、本願は可能な限り詳細に本明細書でさらに説明する。
本願を、以下の実施例及び試験実施例によりさらに説明することができる。しかしながら、本願の範囲は以下の実施例及び試験実施例に限定されない。当業者は、本願の趣旨及び範囲を逸脱することなく本願に様々な変更及び修正を行うことができることを理解することができる。本願は、試験に使用される材料及び試験方法の一般的及び／又は特定の説明を提供する。本願の目的を達成するために使用される多くの材料及び操作方法は当技術分野において周知であるが、本願は可能な限り詳細に本明細書でさらに説明する。
以下の全ての実施例のため、当業者に公知の標準操作及び精製方法を使用することができる。特に指定されない限り、全ての温度は℃（摂氏）で表した。化合物の構造を、核磁気共鳴法（ＮＭＲ）又は質量分析法（ＭＳ）によって決定した。化合物の融点ｍ．ｐ．をＲＹ－１融点測定器により決定し、温度計は補正せず、ｍ．ｐ．を℃で得た。１Ｈ ＮＭＲをＪＥＯＬ ＪＮＭ－ＥＣＡ－４００ ＮＭＲ分光測定機により測定した。質量スペクトルをＡＰＩ３０００（ＥＳＩ）装置によって測定した。仕様が定められていない反応における全ての溶媒は標準化された前処理を行った。
実施例１：Ｎ－｛４－｛７－［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－３，４－ジヒドロキシ－５－（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン－２－イル］－７Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［３，４－ｉ］プリン－３－イル｝フェニル｝アセトアミド（化合物１）の合成
１．１ （２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－２－（６－ヒドラジノ－９Ｈ－プリン－９－イル）－５－（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン－３，４－ジオール（式ＩＩの化合物）の合成
５ｇ（０．０１８ｍｏｌ）の（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－２－（６－クロロ－９Ｈ－プリン－９－イル）－５－（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン－３，４－ジオール（式Ｖの化合物）を、１０ｍｌのヒドラジン水和物（６５重量％水溶液）に添加し、撹拌しながら７０℃まで加熱し、反応物（式Ｖの化合物）が消えるまで２時間連続的に加熱し、反応の進行をＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ＝３：１（体積／体積））によりモニターした。それから、反応混合物を２５℃まで加熱し、２－プロパノール（５０ｍｌ）を、一夜撹拌しながら希釈するために添加した。分離された沈殿物をろ過して、白色固体として４．８ｇの（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－２－（６－ヒドラジノ－９Ｈ－プリン－９－イル）－５－（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン－３，４－ジオール（式ＩＩの化合物）を得て、これを次の反応で直接使用した。
１．２ Ｎ－｛４－｛（Ｅ）－｛２－｛９－［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－３，４－ジヒドロキシ－５－（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン－２－イル］－９Ｈ－プリン－６－イル｝ヒドラゾノ｝メチル｝フェニル｝アセトアミド（式ＩＶの化合物）の合成
０．５ｇ（０．００１８ｍｏｌ）の（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－２－（６－ヒドラジノ－９Ｈ－プリン－９－イル）－５－（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン－３，４－ジオール （式ＩＩの化合物）及び０．３３ｇ（０．００２ｍｏｌ）の４－アセトアミドベンズアルデヒド（式ＩＩＩの化合物、Ｒ１は４－アセトアミドフェニルであった）をメタノール（２０ｍｌ）中で混合し、マイクロ波により７０℃で３０分間加熱した。粗生成物をメタノールから沈殿させた。ろ過後、粗生成物をさらに精製して、３２３ｍｇの白色固体（式ＩＶの化合物）を得て、これを次の反応に直接的に使用した。
１．３ Ｎ－｛４－｛７－［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－３，４－ジヒドロキシ－５－（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン－２－イル］－７Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［３，４－ｉ］プリン－３－イル｝フェニル｝アセトアミド（化合物１）の合成
０．５ｇ（０．００１２ｍｏｌ）のＮ－｛４－｛（Ｅ）－｛２－｛９－［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－３，４－ジヒドロキシ－５－（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン－２－イル］－９Ｈ－プリン－６－イル｝ヒドラゾノ｝メチル｝フェニル｝アセトアミド（式ＩＶの化合物）を、１０ｍｌの酢酸に添加し、撹拌して溶解し、次いで、０．４ｇ（０．００２４ｍｏｌ）のＮＢＳ（Ｎ－ブロモコハク酸イミド）（２．０当量）をゆっくりと分割添加し、継続的に１時間撹拌した。得られた溶液を減圧下蒸留して酢酸を除去し、残渣を、ＣＨ２Ｃｌ２及びＭｅＯＨの混合溶媒（ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ＝１０：１（体積／体積））を溶離液として使用したフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、２２４ｍｇの白色固体（化合物１）を得た。
ｍ．ｐ．１３２℃；１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ（ｐｐｍ） １０．２６（ｓ，１Ｈ），９．２６（ｓ，１Ｈ），８．７０（ｓ，１Ｈ），７．９３（ｄ，２Ｈ Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．８５（ｄ，２Ｈ Ｊ＝８．４Ｈｚ），６．０８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），５．５８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），５．２８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），５．０８（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），４．２０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，４．８Ｈｚ），４．００（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，４．０Ｈｚ），３．７４～３．５９（ｍ，２Ｈ），２．１２（ｓ，３Ｈ）；ＨＲＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ［Ｍ ＋ Ｈ］＋ Ｃ１９Ｈ１９Ｎ７Ｏ５計算値：４２６．１５２０；実測値：４２６．１５２０。
以下の化合物２～１３を、工程１．２の４－アセトアミドベンズアルデヒドの代わりに異なる反応物（式ＩＩＩにより表される様々な置換ホルムアルデヒド）を用いて実施例１の方法を参照して製造することができた。
実施例２：（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－２－｛３－シクロペンチル－７Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［３，４－ｉ］プリン－７－イル｝－５－（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン－３，４－ジオール（化合物２）
実施例１の工程１．２及び１．３の方法を参照して、工程１．２における４－アセトアミドベンズアルデヒドをシクロペンタンカルバルデヒドに置き換えて、表題化合物を、１５２ｍｇの白色固体（化合物２）として得た。
ｍ．ｐ．８４℃；１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ（ｐｐｍ） ９．３０（ｓ，１Ｈ），８．６６（ｓ，１Ｈ），６．０６（ｄ，１Ｈ Ｊ＝５．６Ｈｚ），５．６０（ｂｒ，１Ｈ），５．３３（ｂｒ，１Ｈ），５．１１（ｂｒ，１Ｈ），４．５７（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝５．２Ｈｚ），４．１９（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝４．０Ｈｚ），４．００（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，３．６Ｈｚ），３．８１～３．７２（ｍ，１Ｈ），３．７３～３．５８（ｍ，２Ｈ），２．２４～２．１８（ｍ，２Ｈ），２．０３～１．９３（ｍ，２Ｈ），１．８０～１．６８（ｍ，４Ｈ）；ＨＲＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ［Ｍ ＋ Ｈ］＋ Ｃ１６Ｈ２０Ｎ６Ｏ４計算値：３６１．１６１９；実測値：３６１．１６１９。
実施例３：（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－２－｛３－ジ（ベンジルオキシ）フェニル｝－７Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［３，４－ｉ］プリン－７－イル｝－５－（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン－３，４－ジオール（化合物３）の合成
実施例１の工程１．２及び１．３の方法を参照して、工程１．２における４－アセトアミドベンズアルデヒドを３，４－ベンジルオキシベンズアルデヒドに置き換えて、表題化合物を、１９０ｍｇの白色固体（化合物３）として得た。
ｍ．ｐ．１１６℃；１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ（ｐｐｍ） ９．１３（ｓ，１Ｈ），８．７２（ｓ，１Ｈ），７．６８（ｄ，１Ｈ Ｊ＝１．６Ｈｚ），７．５２～７．３０（ｍ，１２Ｈ），６．０９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．２Ｈｚ），５．６１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．６），５．３３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．２Ｈｚ），５．２７（ｓ，４Ｈ），５．１１（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝５．２Ｈｚ），４．５９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，５．２Ｈｚ），４．２１（ｄｄ，１Ｈ Ｊ＝４．０Ｈｚ，４．４Ｈｚ），４．０１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，３．６Ｈｚ），３．７５～３．５８（ｍ，２Ｈ）；ＨＲＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ３１Ｈ２８Ｎ６Ｏ６計算値：５８１．２１４３；実測値：５８１．２１４１。
実施例４：（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－２－｛３－４－［（４－フルオロベンジル）オキシ］フェニル｝－７Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［３，４－ｉ］プリン－７－イル｝－５－（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン－３，４－ジオール（化合物４）の合成
実施例１の工程１．２及び１．３の方法を参照して、工程１．２における４－アセトアミドベンズアルデヒドを４－（４－フルオロベンジルオキシ）ベンズアルデヒドに置き換えて、表題化合物を、２３５ｍｇの白色固体（化合物４）として得た。
ｍ．ｐ．１１２℃；１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ（ｐｐｍ） ９．２１（ｓ，１Ｈ），８．７１（ｓ，１Ｈ），７．９３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．５６（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．２６（ｔ，４Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），６．０８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），５．６１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．６），５．３２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），５．２２（ｓ，２Ｈ），５．１０（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），４．５８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），４．２０（ｄ，１Ｈ Ｊ＝４．０Ｈｚ），４．００（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．０Ｈｚ），３．７４～３．５７（ｍ，２Ｈ）；ＨＲＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ２４Ｈ２１ＦＮ６Ｏ５計算値：４９３．１６３０；実測値：４９３．１６３０。
実施例５：（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－２－｛３－［３－（ベンジルオキシ）フェニル］－７Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［３，４－ｉ］プリン－７－イル｝－５－（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン－３，４－ジオール（化合物５）の合成
実施例１の工程１．２及び１．３の方法を参照して、工程１．２における４－アセトアミドベンズアルデヒドを３－ベンジルオキシベンズアルデヒドに置き換えて、表題化合物を、２２０ｍｇの白色固体（化合物５）として得た。
ｍ．ｐ．７６℃；１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ（ｐｐｍ） ９．２２（ｓ，１Ｈ），８．７３（ｓ，１Ｈ），７．６４～７．２７（ｍ，９Ｈ），６．０８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．２Ｈｚ），５．６１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），５．３２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．２Ｈｚ），５．２５（ｓ，２Ｈ），５．１１（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），４．５９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，５．２Ｈｚ），４．２０（ｄｄ，１Ｈ Ｊ＝４．４Ｈｚ，４．４Ｈｚ），４．００（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，３．６Ｈｚ），３．７４～３．５７（ｍ，２Ｈ）；ＨＲＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ２４Ｈ２２Ｎ６Ｏ５計算値：４７５．１７２４；実測値：４７５．１７２４。
実施例６：（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－２－｛３－［２，４－ジ（トリフルオロメチル）フェニル］－７Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［３，４－ｉ］プリン－７－イル｝－５－（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン－３，４－ジオール（化合物６）の合成
実施例１の工程１．２及び１．３の方法を参照して、工程１．２における４－アセトアミドベンズアルデヒドを２，４－ジ（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒドに置き換えて、表題化合物を、２０５ｍｇの白色固体（化合物６）として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ（ｐｐｍ） ９．１０（ｓ，１Ｈ），８．７７（ｓ，１Ｈ），８．４１～８．２４（ｍ，３Ｈ），６．０８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），５．６０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．０），５．３１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．４Ｈｚ），５．１１（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝５．２Ｈｚ），４．５８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，５．２Ｈｚ），４．１９（ｄ，１Ｈ Ｊ＝４．０Ｈｚ），４．００（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．０Ｈｚ），３．７３～３．５７（ｍ，２Ｈ）；ＨＲＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ１９Ｈ１４Ｆ６Ｎ６Ｏ４計算値：５０５．１０５３；実測値：５０５．１０５２。
実施例７：（２Ｒ，３Ｓ，4R，５Ｒ）－２－｛３－［４－（ピリジン－２－イル）フェニル］－７Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［３，４－ｉ］プリン－７－イル｝－５－（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン－３，４－ジオール（化合物７）の合成
実施例１の工程１．２及び１．３の方法を参照して、工程１．２における４－アセトアミドベンズアルデヒドを４－（２－ピリジル）ベンズアルデヒドに置き換えて、表題化合物を、１９５ｍｇの白色固体（化合物７）として得た。
ｍ．ｐ．１７２℃；１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ（ｐｐｍ） ９．３７（ｓ，１Ｈ），８．７５（ｓ，２Ｈ），８．３７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），８．１５～８．１２（ｍ，３Ｈ），７．９９～７．９５（ｍ，１Ｈ），７．４６～７．４３（ｍ，１Ｈ），６．１０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），５．６６（ｂｒ，１Ｈ），５．３８（ｂｒ，１Ｈ），５．１４（ｂｒ，１Ｈ），４．６１（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝５．２Ｈｚ），４．２２（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝４．０Ｈｚ），４．２０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．０Ｈｚ），３．７４～３．５９（ｍ，２Ｈ）；ＨＲＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ２２Ｈ１９Ｎ７Ｏ４計算値：４４６．１５７１；実測値：４４６．１５７１。
実施例８：（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－２－｛３－｛［１，１’－ビフェニル］－４－イル｝－７Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［３，４－ｉ］プリン－７－イル｝－５－（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン－３，４－ジオール（化合物８）の合成
実施例１の工程１．２及び１．３の方法を参照して、工程１．２における４－アセトアミドベンズアルデヒドを４－ビフェニルアルデヒドに置き換えて、表題化合物を、１７５ｍｇの白色固体（化合物８）として得た。
ｍ．ｐ．２８０℃；１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ（ｐｐｍ） ９．３４（ｓ，１Ｈ），８．７４（ｓ，１Ｈ），８．１０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．９６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．８１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），７．５５（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），７．４６（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），６．１０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），５．６２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），５．３３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），５．１３（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），４．６０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．２Ｈｚ），４．２１（ｄ，１Ｈ Ｊ＝４．０Ｈｚ），４．０１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，３．６Ｈｚ），３．７４～３．５８（ｍ，２Ｈ）；ＨＲＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ２３Ｈ２０Ｎ６Ｏ４計算値：４４５．１６１９；実測値：４４５．１６１９。
実施例９：（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－２－｛３－（４－プロポキシフェニル）－７Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［３，４－ｉ］プリン－７－イル｝－５－（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン－３，４－ジオール（化合物９）の合成
実施例１の工程１．２及び１．３の方法を参照して、工程１．２における４－アセトアミドベンズアルデヒドを４－プロポキシベンズアルデヒドに置き換えて、表題化合物を、１８５ｍｇの白色固体（化合物９）として得た。
ｍ．ｐ．１１８℃；１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ（ｐｐｍ） ９．２１（ｓ，１Ｈ），８．７１（ｓ，１Ｈ），７．９０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．１８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），６．０８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），５．６２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），５．３２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．２Ｈｚ），５．１２（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝５．２Ｈｚ），４．５８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，５．２Ｈｚ），４．２０（ｄ，１Ｈ Ｊ＝３．６Ｈｚ），４．０６（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），４．００（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．６Ｈｚ），３．７４～３．５８（ｍ，２Ｈ），１．８３～１．７５（ｍ，２Ｈ），１．０３（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）；ＨＲＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ２０Ｈ２２Ｎ６Ｏ５計算値：４２７．１７２４；実測値：４２７．１７２５。
実施例１０：（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－２－｛３－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］－７Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［３，４－ｉ］プリン－７－イル｝－５－（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン－３，４－ジオール（化合物１０）の合成
実施例１の工程１．２及び１．３の方法を参照して、工程１．２における４－アセトアミドベンズアルデヒドを４－（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒドに置き換えて、表題化合物を、１６５ｍｇの白色固体（化合物１０）として得た。
ｍ．ｐ．１２４℃；１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ（ｐｐｍ） ９．３７（ｓ，１Ｈ），８．７５（ｓ，１Ｈ），８．２５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），８．０２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），６．１０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），５．６２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），５．３３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），５．１２（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝５．２Ｈｚ），４．６０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，５．６Ｈｚ），４．２１（ｄｄ，１Ｈ Ｊ＝３．６Ｈｚ，４．８Ｈｚ），４．０１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．０Ｈｚ），３．７５～３．５８（ｍ，２Ｈ）；ＨＲＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ１８Ｈ１６Ｆ３Ｎ６Ｏ４計算値：４３７．１１８０；実測値：４３７．１１７９。
実施例１１：（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－２－｛３－（５－ブロモピリジン－２－イル）－７Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［３，４－ｉ］プリン－７－イル｝－５－（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン－３，４－ジオール（化合物１１）の合成
実施例１の工程１．２及び１．３の方法を参照して、工程１．２における４－アセトアミドベンズアルデヒドを５－ブロモ－２－ピリジンカルバルデヒドに置き換えて、表題化合物を、１５５ｍｇの黄色固体（化合物１１）として得た。
ｍ．ｐ．２２２℃；１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ（ｐｐｍ） １０．２９（ｓ，１Ｈ），８．９７（ｓ，１Ｈ），８．７７（ｓ，１Ｈ），８．３８～８．３２（ｍ，２Ｈ），６．１１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），５．６４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），５．３３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．２Ｈｚ），５．１２（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），４．６３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，５．６Ｈｚ），４．２３（ｄｄ，１Ｈ Ｊ＝４．０Ｈｚ，４．８Ｈｚ），４．０２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，３．６Ｈｚ），３．７６～３．５９（ｍ，２Ｈ）；ＨＲＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ１６Ｈ１４ＢｒＮ７Ｏ４計算値：４４８．０３６３；実測値：４４８．０３６１。
実施例１２：（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－２－｛３－（チアゾール－５－イル）－７Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［３，４－ｉ］プリン－７－イル｝－５－（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン－３，４－ジオール（化合物１２）の合成
実施例１の工程１．２及び１．３の方法を参照して、工程１．２における４－アセトアミドベンズアルデヒドをチアゾール－５－カルバルデヒドに置き換えて、表題化合物を、１９０ｍｇの白色固体（化合物１２）として得た。
ｍ．ｐ．２１６℃；１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ（ｐｐｍ） ９．５２（ｓ，１Ｈ），９．３９（ｓ，１Ｈ），８．８６（ｓ，１Ｈ），８．７６（ｓ，１Ｈ），６．１０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），５．６４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），５．３４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），５．１２（ｓ，１Ｈ），４．５９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，５．６Ｈｚ），４．２１（ｄ，１Ｈ Ｊ＝４．０Ｈｚ），４．０１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，４．０Ｈｚ），３．７５～３．５９（ｍ，２Ｈ）；ＨＲＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ１４Ｈ１３Ｎ７Ｏ４Ｓ計算値：３７６．０８２２；実測値：３７６．０８２０。
実施例１３：（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－２－｛３－シクロヘキシル－７Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［３，４－ｉ］プリン－７－イル｝－５－（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン－３，４－ジオール（化合物１３）
実施例１の工程１．２及び１．３の方法を参照して、工程１．２における４－アセトアミドベンズアルデヒドをシクロヘキサンカルバルデヒドに置き換えて、表題化合物を、２１５ｍｇの白色固体（化合物１３）として得た。
ｍ．ｐ．１３０℃；１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ（ｐｐｍ） ９．３７（ｓ，１Ｈ），８．６５（ｓ，１Ｈ），６．０６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），５．６０（ｂｒ，１Ｈ），５．３２（ｂｒ，１Ｈ），５．１０（ｓ，１Ｈ），４．５７（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝５．２Ｈｚ），４．１９（ｄ，１Ｈ Ｊ＝４．４Ｈｚ），４．００（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，４．０Ｈｚ），３．７２～３．５８（ｍ，２Ｈ），２．０９～１．３１（ｍ，１０Ｈ）；ＨＲＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ１７Ｈ２２Ｎ６Ｏ４計算値：３７５．１７７５；実測値：３７５．１７７６．
実施例１４：放射性リガンド結合試験
１）実験材料
［３Ｈ］ＣＧＳ２１６８０（２－［ｐ－（２－カルボキシエチル）フェニルエチルアミノ－５’－Ｎ－エチルカルボキサミドアデノシン，［カルボキシ－１－エチル－３Ｈ（Ｎ）］－； ２５０μＣｉ）を、ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ（米国マサチューセッツ州ボストン）から購入した。
１）実験材料
［３Ｈ］ＣＧＳ２１６８０（２－［ｐ－（２－カルボキシエチル）フェニルエチルアミノ－５’－Ｎ－エチルカルボキサミドアデノシン，［カルボキシ－１－エチル－３Ｈ（Ｎ）］－； ２５０μＣｉ）を、ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ（米国マサチューセッツ州ボストン）から購入した。
（ヒト）Ａ２Ａアデノシン受容体を安定にトランスフェクトされた細胞膜を、ＨＥＫ－２９３細胞内で製造した。細胞膜を、ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ（米国マサチューセッツ州ボストン）から入手した。
ＣＧＳ２１６８０（２－［ｐ－（２－カルボキシエチル）フェニルエチルアミノ］－５’－Ｎ－エチルカルボキサミドアデノシン）を、Ｓｅｌｌｅｃｋ（中国上海）から購入した。
全ての他の試薬は分析用グレードであり、商業的供給源から入手した。
２）実験方法
使用したＡ２Ａアデノシン受容体は、全て細胞膜内で発現された。化合物を、ＤＭＳＯ（Ｓｏｌａｒｂｉｏ、Ｄ８３７１－２５０ｍｌ）を用いて連続的に３倍希釈して１０の異なる濃度（１０μＭ、３．３μＭ、１．１μＭ、０．３７μＭ、０．１２μＭ、０．０４１２μＭ、０．０１３７μＭ、０．００４６μＭ、０．００１５μＭ、０．０００５μＭ）を有する化合物源プレートを作成し、２５０ｎＬの化合物を３８４ウェルＯｐｔｉプレートに添加し、パラフィルムで密封した。２０Ｕ ｈＡ２Ａ ＨＥＫ－２９３細胞膜を、１ｍＬアッセイバッファ（５０ｍＭ トリス－ＨＣｌ ｐＨ７．４、１０ｍＭ ＭｇＣｌ２、１ｍＭ ＥＤＴＡ、１μｇ／ｍＬアデノシンデアミナーゼ）で希釈し、０．７５μＣｉ［３Ｈ］ＣＧＳ２１６８０（最終２５ｎＭ）を希釈細胞膜に添加し、よく混合した。５０μＬの調製された細胞膜希釈溶液を、化合物を含む３８４ウェルＯｐｔｉプレートに移し、２５℃で９０分間インキュベートした。１００μＬの０．５％ポリエチレンイミン溶液（ＰＥＩ）を、ＵＮＩＦＩＬＴＥＲ－９６ ＧＦ／Ｂフィルタープレートに添加し、４℃で９０分間浸漬し、次いで、５００μＬの洗浄バッファ／ウェル（５０ｍＭトリス－ＨＣｌ ｐＨ７．４、１５４ｍＭ ＮａＣｌ）をＣｅｌｌ Ｈａｒｖｅｓｔｅｒを用いて移し、ＵＮＩＦＩＬＴＥＲ－９６ ＧＦ／Ｂフィルタープレートを２回洗浄した。Ｏｐｔｉプレート中の混合系を洗浄したＵＮＩＦＩＬＴＥＲ－９６ ＧＦ／Ｂフィルタープレートに移し、５００μＬの洗浄バッファ／ウェル（５０ｍＭトリス－ＨＣｌ ｐＨ７．４、１５４ｍＭ ＮａＣｌ）を使用してＵＮＩＦＩＬＴＥＲ－９６ ＧＦ／Ｂフィルタープレートを９回洗浄した。インキュベーションを、３７℃で３分間行った。４０μＬのＵＬＴＩＭＡ ＧＯＬＤシンチレーション溶液（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ、カタログ＃７７－１６０６１）を各ウェルに添加し、ＣＰＭ（毎分カウント）値を、ＭｉｃｒｏＢｅｔａ液体シンチレーションカウンター（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ）により読んだ。［３Ｈ］ＣＧＳ２１６８０の特異的結合パーセンテージを、ＣＰＭ値、［３Ｈ］ＣＧＳ２１６８０の特異的結合％＝（ＣＰＭサンプル－ＣＰＭ低コントロール）／（ＣＰＭ高コントロール－ＣＰＭ低コントロール）×１００に従って算出し、式中の高コントロールは０．５％ＤＭＳＯ、低コントロールは１００μＭ ＣＧＳ２１６８０であった。ＩＣ５０値を、化合物濃度及び［３Ｈ］ＣＧＳ２１６８０の特異的結合パーセンテージに従ってカーブフィッティングにより算出した。
使用したＡ２Ａアデノシン受容体は、全て細胞膜内で発現された。化合物を、ＤＭＳＯ（Ｓｏｌａｒｂｉｏ、Ｄ８３７１－２５０ｍｌ）を用いて連続的に３倍希釈して１０の異なる濃度（１０μＭ、３．３μＭ、１．１μＭ、０．３７μＭ、０．１２μＭ、０．０４１２μＭ、０．０１３７μＭ、０．００４６μＭ、０．００１５μＭ、０．０００５μＭ）を有する化合物源プレートを作成し、２５０ｎＬの化合物を３８４ウェルＯｐｔｉプレートに添加し、パラフィルムで密封した。２０Ｕ ｈＡ２Ａ ＨＥＫ－２９３細胞膜を、１ｍＬアッセイバッファ（５０ｍＭ トリス－ＨＣｌ ｐＨ７．４、１０ｍＭ ＭｇＣｌ２、１ｍＭ ＥＤＴＡ、１μｇ／ｍＬアデノシンデアミナーゼ）で希釈し、０．７５μＣｉ［３Ｈ］ＣＧＳ２１６８０（最終２５ｎＭ）を希釈細胞膜に添加し、よく混合した。５０μＬの調製された細胞膜希釈溶液を、化合物を含む３８４ウェルＯｐｔｉプレートに移し、２５℃で９０分間インキュベートした。１００μＬの０．５％ポリエチレンイミン溶液（ＰＥＩ）を、ＵＮＩＦＩＬＴＥＲ－９６ ＧＦ／Ｂフィルタープレートに添加し、４℃で９０分間浸漬し、次いで、５００μＬの洗浄バッファ／ウェル（５０ｍＭトリス－ＨＣｌ ｐＨ７．４、１５４ｍＭ ＮａＣｌ）をＣｅｌｌ Ｈａｒｖｅｓｔｅｒを用いて移し、ＵＮＩＦＩＬＴＥＲ－９６ ＧＦ／Ｂフィルタープレートを２回洗浄した。Ｏｐｔｉプレート中の混合系を洗浄したＵＮＩＦＩＬＴＥＲ－９６ ＧＦ／Ｂフィルタープレートに移し、５００μＬの洗浄バッファ／ウェル（５０ｍＭトリス－ＨＣｌ ｐＨ７．４、１５４ｍＭ ＮａＣｌ）を使用してＵＮＩＦＩＬＴＥＲ－９６ ＧＦ／Ｂフィルタープレートを９回洗浄した。インキュベーションを、３７℃で３分間行った。４０μＬのＵＬＴＩＭＡ ＧＯＬＤシンチレーション溶液（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ、カタログ＃７７－１６０６１）を各ウェルに添加し、ＣＰＭ（毎分カウント）値を、ＭｉｃｒｏＢｅｔａ液体シンチレーションカウンター（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ）により読んだ。［３Ｈ］ＣＧＳ２１６８０の特異的結合パーセンテージを、ＣＰＭ値、［３Ｈ］ＣＧＳ２１６８０の特異的結合％＝（ＣＰＭサンプル－ＣＰＭ低コントロール）／（ＣＰＭ高コントロール－ＣＰＭ低コントロール）×１００に従って算出し、式中の高コントロールは０．５％ＤＭＳＯ、低コントロールは１００μＭ ＣＧＳ２１６８０であった。ＩＣ５０値を、化合物濃度及び［３Ｈ］ＣＧＳ２１６８０の特異的結合パーセンテージに従ってカーブフィッティングにより算出した。
３）実験結果
阻害定数（Ｋｉ）値を、チェンとプラソフの式、Ｋｉ＝ＩＣ５０／（１＋［Ｓ］／Ｋｍ）に従ってＩＣ５０から算出し、式中の［Ｓ］は放射性リガンド濃度（２５ｎＭ）であり、ＫｍはヒトＡ２ＡＡＲと結合する［３Ｈ］ＣＧＳ２１６８０の解離定数（２２ｎＭ）であった。表１は、Ａ２Ａアデノシン受容体と結合する本願の化合物１～13の阻害定数Ｋｉを示した。
阻害定数（Ｋｉ）値を、チェンとプラソフの式、Ｋｉ＝ＩＣ５０／（１＋［Ｓ］／Ｋｍ）に従ってＩＣ５０から算出し、式中の［Ｓ］は放射性リガンド濃度（２５ｎＭ）であり、ＫｍはヒトＡ２ＡＡＲと結合する［３Ｈ］ＣＧＳ２１６８０の解離定数（２２ｎＭ）であった。表１は、Ａ２Ａアデノシン受容体と結合する本願の化合物１～13の阻害定数Ｋｉを示した。
実施例１５：Ａ２Ａアデノシン受容体ｃＡＭＰ試験
１）実験材料
実験試薬及び消耗品：ＤＭＥＭ／Ｆ１２、Ｇ４１８、ペニシリン－ストレプトマイシン、バーゼン液、ＨＥＰＥＳ、ハンク緩衝生理食塩水、ＰＢＳ（ｐＨ７．４、１×、滅菌）、ＦＢＳ、ＢＳＡ安定剤７．５％、ロリプラム、ＮＥＣＡを、Ｇｉｂｉｃｏ、Ｈｙｃｌｏｎｅ及びＳｉｇｍａから個別に購入した。ＬＡＮＣＥ（登録商標）Ｕｌｔｒａ ｃＡＭＰキット（Ｅｕ－ｃＡＭＰトレーサー、Ｕｌｉｇｈｔ－抗ｃＡＭＰ試薬、ｃＡＭＰ検出バッファ）及びｈＡＤＯＲＡ２Ａ－ＨＥＫ２９３細胞を、ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ（米国マサチューセッツ州ボストン）から購入した。全ての他の試薬は分析用グレードであり、商業的供給源から入手した。３８４ウェルポリプロピレンマイクロプレート及び３８４ウェル固体白色プレートを、それぞれ、Ｌａｂｃｙｔｅ及びＣｏｒｎｉｎｇから購入した。
１）実験材料
実験試薬及び消耗品：ＤＭＥＭ／Ｆ１２、Ｇ４１８、ペニシリン－ストレプトマイシン、バーゼン液、ＨＥＰＥＳ、ハンク緩衝生理食塩水、ＰＢＳ（ｐＨ７．４、１×、滅菌）、ＦＢＳ、ＢＳＡ安定剤７．５％、ロリプラム、ＮＥＣＡを、Ｇｉｂｉｃｏ、Ｈｙｃｌｏｎｅ及びＳｉｇｍａから個別に購入した。ＬＡＮＣＥ（登録商標）Ｕｌｔｒａ ｃＡＭＰキット（Ｅｕ－ｃＡＭＰトレーサー、Ｕｌｉｇｈｔ－抗ｃＡＭＰ試薬、ｃＡＭＰ検出バッファ）及びｈＡＤＯＲＡ２Ａ－ＨＥＫ２９３細胞を、ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ（米国マサチューセッツ州ボストン）から購入した。全ての他の試薬は分析用グレードであり、商業的供給源から入手した。３８４ウェルポリプロピレンマイクロプレート及び３８４ウェル固体白色プレートを、それぞれ、Ｌａｂｃｙｔｅ及びＣｏｒｎｉｎｇから購入した。
実験装置：ＴＥＣＡＮ自動液体ハンドリングワークステーション、Ｅｃｈｏ Ａｃｏｕｓｔｉｃ Ｌｉｑｕｉｄ Ｈａｎｄｌｅｒ及びＥｎＶｉｓｏｎマルチモードプレートリーダーを、それぞれ、ＴＥＣＡＮ、Ｌａｂｃｙｔｅ及びＥｎｖｉｓｉｏｎから購入した。
２）実験方法
ヒトアデノシン受容体Ａ２Ａを安定に発現する細胞（ｈＡＤＯＲＡ２Ａ－ＨＥＫ２９３細胞）を、３７℃及び５％のＣＯ２環境下、１０％ＦＢＳ、１×ペニシリン－ストレプトマイシン及び４００μｇ／ｍｌのＧ４１８を含有するＤＭＥＭ／Ｆ１２培地中で培養した。実験前に、細胞をバーゼン液で消化し、細胞を室温において５分間２００ｇの遠心分離により集め、アッセイバッファ（５ｍＭ ＨＥＰＥＳ、０．１％ＢＳＡ安定剤及び１０μＭロリプラム、ｐＨ７．４を含有するハンク緩衝生理食塩水）を用いて最終的に再懸濁した。ＴＥＣＡＮ自動液体ハンドリングワークステーションを使用して、３８４ウェルポリプロピレンマイクロプレート中の化合物を、ＤＭＳＯを用いて３倍勾配の１１濃度点まで希釈して化合物源プレートを調製し、化合物の１１濃度点は、１０ｍＭ、３．３３ｍＭ、１．１１ｍＭ．、０．３７ｍＭ、０．１２ｍＭ、０．０４１ｍＭ、０．０１３ｍＭ、４．５７×１０－３ｍＭ、１．５２×１０－３ｍＭ、５×１０－４ｍＭ及び１．７×１０－４ｍＭであった。Ｅｃｈｏ Ａｃｏｕｓｔｉｃ Ｌｉｑｕｉｄ Ｈａｎｄｌｅｒ（Ｌａｂｃｙｔｅ）を使用して、化合物源プレートからの試験化合物をアッセイプレートに移し、移された化合物体積は１０ｎｌ／ウェルであった。ｈＡＤＯＲＡ２Ａ－ＨＥＫ２９３細胞懸濁液を、３０，０００細胞／ｍｌまでアッセイバッファで希釈し、細胞懸濁液を１０μｌ／ウェル（３００細胞／ウェル）の体積でアッセイプレートに移した。アッセイプレートを１５０ｇで１分間遠心分離し、室温で３０分間プレインキュベートした。Ｅｕ－ｃＡＭＰトレーサーワーキング液（Ｅｕ－ｃＡＭＰトレーサー４０μｌ、ｃＡＭＰ検出バッファ１．９６ｍｌ）（５μｌ／ウェル）をアッセイプレートに添加し、次いで、Ｕｌｉｇｈｔ－抗ｃＡＭＰワーキング液（１３μｌのＵｌｉｇｈｔ－抗ｃＡＭＰ試薬及び１．９５ｍｌのｃＡＭＰ検出バッファ）（５μｌ／ウェル）をアッセイプレートに添加した。アッセイプレートを１５０ｇで３０秒間回転し、室温で３０分間インキュベートした。ＥｎＶｉｓｏｎマルチモードプレートリーダー（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）を使用して最終溶液中の環式アデノシンモノホスフェートのレベルを決定した（λ励起＝３２０ｎｍ、λ発光＝６６５ｎｍ及び６１５ｎｍ）。Ａ２Ａアデノシン受容体と相互作用して環式アデノシンモノホスフェートの産生を刺激する化合物のＥＣ５０（ｎＭ）値を算出し、化合物機能の力価をＥＣ５０（ｎＭ）値として表した。
ヒトアデノシン受容体Ａ２Ａを安定に発現する細胞（ｈＡＤＯＲＡ２Ａ－ＨＥＫ２９３細胞）を、３７℃及び５％のＣＯ２環境下、１０％ＦＢＳ、１×ペニシリン－ストレプトマイシン及び４００μｇ／ｍｌのＧ４１８を含有するＤＭＥＭ／Ｆ１２培地中で培養した。実験前に、細胞をバーゼン液で消化し、細胞を室温において５分間２００ｇの遠心分離により集め、アッセイバッファ（５ｍＭ ＨＥＰＥＳ、０．１％ＢＳＡ安定剤及び１０μＭロリプラム、ｐＨ７．４を含有するハンク緩衝生理食塩水）を用いて最終的に再懸濁した。ＴＥＣＡＮ自動液体ハンドリングワークステーションを使用して、３８４ウェルポリプロピレンマイクロプレート中の化合物を、ＤＭＳＯを用いて３倍勾配の１１濃度点まで希釈して化合物源プレートを調製し、化合物の１１濃度点は、１０ｍＭ、３．３３ｍＭ、１．１１ｍＭ．、０．３７ｍＭ、０．１２ｍＭ、０．０４１ｍＭ、０．０１３ｍＭ、４．５７×１０－３ｍＭ、１．５２×１０－３ｍＭ、５×１０－４ｍＭ及び１．７×１０－４ｍＭであった。Ｅｃｈｏ Ａｃｏｕｓｔｉｃ Ｌｉｑｕｉｄ Ｈａｎｄｌｅｒ（Ｌａｂｃｙｔｅ）を使用して、化合物源プレートからの試験化合物をアッセイプレートに移し、移された化合物体積は１０ｎｌ／ウェルであった。ｈＡＤＯＲＡ２Ａ－ＨＥＫ２９３細胞懸濁液を、３０，０００細胞／ｍｌまでアッセイバッファで希釈し、細胞懸濁液を１０μｌ／ウェル（３００細胞／ウェル）の体積でアッセイプレートに移した。アッセイプレートを１５０ｇで１分間遠心分離し、室温で３０分間プレインキュベートした。Ｅｕ－ｃＡＭＰトレーサーワーキング液（Ｅｕ－ｃＡＭＰトレーサー４０μｌ、ｃＡＭＰ検出バッファ１．９６ｍｌ）（５μｌ／ウェル）をアッセイプレートに添加し、次いで、Ｕｌｉｇｈｔ－抗ｃＡＭＰワーキング液（１３μｌのＵｌｉｇｈｔ－抗ｃＡＭＰ試薬及び１．９５ｍｌのｃＡＭＰ検出バッファ）（５μｌ／ウェル）をアッセイプレートに添加した。アッセイプレートを１５０ｇで３０秒間回転し、室温で３０分間インキュベートした。ＥｎＶｉｓｏｎマルチモードプレートリーダー（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）を使用して最終溶液中の環式アデノシンモノホスフェートのレベルを決定した（λ励起＝３２０ｎｍ、λ発光＝６６５ｎｍ及び６１５ｎｍ）。Ａ２Ａアデノシン受容体と相互作用して環式アデノシンモノホスフェートの産生を刺激する化合物のＥＣ５０（ｎＭ）値を算出し、化合物機能の力価をＥＣ５０（ｎＭ）値として表した。
３）実験結果
試験化合物がＡ２ＡＡＲと相互作用する場合、環式ＡＭＰの産生を刺激するためのＥＣ５０（ｎＭ）値を、表２に示した。結果は、本願において製造された化合物１、２、４、５、９及び１２は、全て、ｈＡ２ＡＡＲアンタゴニストとして示した。化合物１、２、４、５、９、１２のｃＡＭＰ ＥＣ５０値は、基本的に全て１０μＭより大きく、これは、環式アデノシンモノホスフェートの産生を刺激することができず、これらの化合物がアゴニスト活性を有しないことを示す。
試験化合物がＡ２ＡＡＲと相互作用する場合、環式ＡＭＰの産生を刺激するためのＥＣ５０（ｎＭ）値を、表２に示した。結果は、本願において製造された化合物１、２、４、５、９及び１２は、全て、ｈＡ２ＡＡＲアンタゴニストとして示した。化合物１、２、４、５、９、１２のｃＡＭＰ ＥＣ５０値は、基本的に全て１０μＭより大きく、これは、環式アデノシンモノホスフェートの産生を刺激することができず、これらの化合物がアゴニスト活性を有しないことを示す。
本願の特定の実施形態を詳細に記載したが、当業者は、開示された教示の全てに従って、これらの詳細に様々な修正及び置換を行うことができ、これらの変更は全て本願の保護の範囲内であることを理解するだろう。本願の完全な範囲は、附属のクレーム及びその均等物により得られる。本願に引用されている出版物、特許及び特許書類は、参照することにより本明細書に組み入れられる。
Claims (15)
- 式（Ｉ）：
Ｒ１は、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、１つ以上の置換基Ｒ１０により置換されているアリール、１つ以上の置換基Ｒ１０により置換されているシクロアルキル、１つ以上の置換基Ｒ１０により置換されているヘテロアリール、１つ以上の置換基Ｒ１０により置換されているヘテロシクロアルキルからなる群から選択され、式中Ｒ１０は、ハロゲン、Ｃ１～６アルコキシ、Ｃ１～６アルキル、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、ニトロ、ハロゲン化Ｃ１～６アルキル、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１１、ベンジルオキシ、ハロゲン化フェニルメトキシ、アリール、ヘテロアリールからなる群から選択され、Ｒ１１は、Ｃ１～６アルキル（例えば、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ｎ－ペンチル、ｔｅｒｔ－ペンチル、ネオペンチル、ヘキシル）である、
化合物、その立体異性体、医薬的に許容可能な塩、医薬的に許容可能な水和物若しくは溶媒和物、又は医薬的に許容可能なエステル。 - Ｒ１は、フェニル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ピリジル、チアゾリル、ピロリル、イミダゾリル、フリル、１つ以上の置換基Ｒ１０により置換されているフェニル、１つ以上の置換基Ｒ１０により置換されているシクロペンチル、１つ以上の置換基Ｒ１０により置換されているシクロヘキシル、１つ以上の置換基Ｒ１０により置換されているピリジル、１つ以上の置換基Ｒ１０により置換されているチアゾリル、１つ以上の置換基Ｒ１０により置換されているピロリル、１つ以上の置換基Ｒ１０により置換されているイミダゾリル、及び１つ以上の置換基Ｒ１０により置換されているフラニルからなる群から選択される、
請求項１に記載の化合物、その立体異性体、医薬的に許容可能な塩、医薬的に許容可能な水和物若しくは溶媒和物、又は医薬的に許容可能なエステル。 - Ｒ１は、フェニル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ピリジン－２－イル、チアゾール－５－イル、１つ以上の置換基Ｒ１０により置換されているフェニル、１つ以上の置換基Ｒ１０により置換されているシクロペンチル、１つ以上の置換基Ｒ１０により置換されているシクロヘキシル、１つ以上の置換基Ｒ１０により置換されているピリジン－２－イル、及び１つ以上の置換基Ｒ１０により置換されているチアゾール－５－イルからなる群から選択される、
請求項１に記載の化合物、その立体異性体、医薬的に許容可能な塩、医薬的に許容可能な水和物若しくは溶媒和物、又は医薬的に許容可能なエステル。 - Ｒ１０は、ハロゲン、Ｃ１～４アルコキシ、Ｃ１～４アルキル、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、ニトロ、ハロゲン化Ｃ１～４アルキル、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１１、ベンジルオキシ、ハロゲン化フェニルメトキシ、アリール、及びヘテロアリールからなる群から選択され、Ｒ１１は、Ｃ１～４アルキルであるか、又は
Ｒ１０は、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ｎ－ペンチル、ｔｅｒｔ－ペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、フルオロメチル、メトキシ、エトキシ、ｎ－プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ－ブトキシ、ｔｅｒｔ－ブトキシ、ｓｅｃ－ブトキシ、ｎ－ペンチルオキシ、ｎ－ヘキシルオキシ、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、ニトロ、アセトアミド、ホルミルアミノ、プロピオンアミド、ベンジルオキシ、フルオロフェニルメトキシ、フェニル、ピリジル、ピロリジニル、シクロペンチル、シクロヘキシル、モルホリニル、イミダゾリル、及びチアゾリルからなる群から選択されるか、又は
Ｒ１０は、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、トリフルオロメチル、メトキシ、エトキシ、ｎ－プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ－ブトキシ、ｔｅｒｔ－ブトキシ、ｓｅｃ－ブトキシ、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、ニトロ、アセトアミド、ホルミルアミノ、プロピオンアミド、ベンジルオキシ、４－フルオロフェニルメトキシ、フェニル、ピリジン－２－イル、５－ブロモピリジン－２－イル、シクロペンチル、及びシクロヘキシルからなる群から選択される、
請求項１～３のいずれか一項に記載の化合物、その立体異性体、医薬的に許容可能な塩、医薬的に許容可能な水和物若しくは溶媒和物、又は医薬的に許容可能なエステル。 - Ｒ１は、４－アセトアミドフェニル、シクロペンチル、３，４－ジベンジルオキシフェニル、４－（４－フルオロベンジルオキシ）フェニル、３－ベンジルオキシフェニル、２，４－ジ（トリフルオロメチル）フェニル、４－（ピリジン－２－イル）フェニル、４－フェニルフェニル、４－プロポキシフェニル、４－トリフルオロメチルフェニル、５－ブロモピリジン－２－イル、チアゾール－５－イル又はシクロヘキシルである、
請求項１～３のいずれか一項に記載の化合物、その立体異性体、医薬的に許容可能な塩、医薬的に許容可能な水和物若しくは溶媒和物、又は医薬的に許容可能なエステル。 - Ｒ１は、フェニル又は１つ以上の置換基Ｒ１０により置換されているフェニルであり、Ｒ１０は、ハロゲン、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１１、Ｃ１～６アルコキシ、Ｃ１～６アルキル、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、ニトロ、ハロゲン化Ｃ１～６アルキル、ベンジルオキシ、ハロゲン化フェニルメトキシ、アリール、及びヘテロアリールからなる群から選択され、Ｒ１１は、Ｃ１～６アルキル（例えば、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ｎ－ペンチル、ｔｅｒｔ－ペンチル、ネオペンチル、ヘキシル）であり、
例えば、Ｒ１０は、ハロゲン、Ｃ１～４アルコキシ、Ｃ１～４アルキル、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、ニトロ、ハロゲン化Ｃ１～４アルキル、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１１、ベンジルオキシ、ハロゲン化フェニルメトキシ、アリール、及びヘテロアリールからなる群から選択され、Ｒ１１は、Ｃ１～４アルキルであるか、又は
例えば、Ｒ１０は、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ｎ－ペンチル、ｔｅｒｔ－ペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、フルオロメチル、メトキシ、エトキシ、ｎ－プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ－ブトキシ、ｔｅｒｔ－ブトキシ、ｓｅｃ－ブトキシ、ｎ－ペンチルオキシ、ｎ－ヘキシルオキシ、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、ニトロ、アセトアミド、ホルミルアミノ、プロピオンアミド、ベンジルオキシ、フルオロフェニルメトキシ、フェニル、ピリジル、ピロリジニル、シクロペンチル、シクロヘキシル、モルホリニル、イミダゾリル、及びチアゾリルからなる群から選択されるか、又は
例えば、Ｒ１０は、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、トリフルオロメチル、メトキシ、エトキシ、ｎ－プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ－ブトキシ、ｔｅｒｔ－ブトキシ、ｓｅｃ－ブトキシ、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、ニトロ、アセトアミド、ホルミルアミノ、プロピオンアミド、ベンジルオキシ、４－フルオロフェニルメトキシ、フェニル、ピリジン－２－イル、５－ブロモピリジン－２－イル、シクロペンチル、及びシクロヘキシルからなる群から選択される、
請求項１～３のいずれか一項に記載の化合物、その立体異性体、医薬的に許容可能な塩、医薬的に許容可能な水和物若しくは溶媒和物、又は医薬的に許容可能なエステル。 - Ｒ１は、シクロペンチル、チアゾリル及び置換基Ｒ１０によりパラ位又はメタ位置換されているフェニルからなる群から選択され、Ｒ１０は、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１１、Ｃ１～６アルコキシ、ベンジルオキシ及びハロゲン化ベンジルオキシからなる群から選択され、Ｒ１１は、Ｃ１～６アルキルであり、
例えば、Ｒ１は、４－アセトアミドフェニル、シクロペンチル、４－（４－フルオロベンジルオキシ）フェニル、３－ベンジルオキシフェニル、４－プロポキシフェニル、又はチアゾール－５－イルである、
請求項１に記載の化合物、その立体異性体、医薬的に許容可能な塩、医薬的に許容可能な水和物若しくは溶媒和物、又は医薬的に許容可能なエステル。 - 前記化合物は：
Ｎ－｛４－｛７－［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－３，４－ジヒドロキシ－５－（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン－２－イル］－７Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［３，４－ｉ］プリン－３－イル｝フェニル｝アセトアミド；
（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－２－｛３－シクロペンチル－７Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［３，４－ｉ］プリン－７－イル｝－５－（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン－３，４－ジオール；
（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－２－｛３－ジ（ベンジルオキシ）フェニル｝－７Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［３，４－ｉ］プリン－７－イル｝－５－（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン－３，４－ジオール；
（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－２－｛３－４－［（４－フルオロベンジル）オキシ］フェニル｝－７Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［３，４－ｉ］プリン－７－イル｝－５－（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン－３，４－ジオール；
（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－２－｛３－［３－（ベンジルオキシ）フェニル］－７Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［３，４－ｉ］プリン－７－イル｝－５－（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン－３，４－ジオール；
（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－２－｛３－［２，４－ジ（トリフルオロメチル）フェニル］－７Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［３，４－ｉ］プリン－７－イル｝－５－（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン－３，４－ジオール；
（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－２－｛３－［４－（ピリジン－２－イル）フェニル］－７Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［３，４－ｉ］プリン－７－イル｝－５－（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン－３，４－ジオール；
（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－２－｛３－｛［１，１’－ビフェニル］－４－イル｝－７Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［３，４－ｉ］プリン－７－イル｝－５－（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン－３，４－ジオール；
（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－２－｛３－（４－プロポキシフェニル）－７Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［３，４－ｉ］プリン－７－イル｝－５－（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン－３，４－ジオール；
（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－２－｛３－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］－７Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［３，４－ｉ］プリン－７－イル｝－５－（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン－３，４－ジオール；
（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－２－｛３－（５－ブロモピリジン－２－イル）－７Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［３，４－ｉ］プリン－７－イル｝－５－（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン－３，４－ジオール；
（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－２－｛３－（チアゾール－５－イル）－７Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［３，４－ｉ］プリン－７－イル｝－５－（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン－３，４－ジオール；及び
（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－２－｛３－シクロヘキシル－７Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［３，４－ｉ］プリン－７－イル｝－５－（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン－３，４－ジオール
からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物、その立体異性体、医薬的に許容可能な塩、医薬的に許容可能な水和物若しくは溶媒和物、又は医薬的に許容可能なエステル。 - 請求項１～８のいずれか一項に記載の化合物、その立体異性体、医薬的に許容可能な塩、医薬的に許容可能な水和物若しくは溶媒和物、又は医薬的に許容可能なエステルの製造方法であって、前記方法は：
好ましくは、前記環化反応を、ＮＢＳの存在下酢酸溶液中で行い、
好ましくは、前記環化反応を、室温において行うことと；
好ましくは、前記式ＩＶにより表される化合物を、式ＩＩにより表される化合物を式ＩＩＩにより表される置換ホルムアルデヒドと反応させることによって得て、
好ましくは、前記式ＩＩにより表される化合物を、式Ｖにより表される６－クロロアデノシンを、ヒドラジン水和物によりヒドラジン分解することによって得て、
好ましくは、前記ヒドラジン分解反応を、６０℃～８０℃において行い、ここでＲ１の定義は請求項１～６に記載のものと同じであること、
を含む、方法。 - 請求項１～８のいずれか一項に記載の化合物、その立体異性体、医薬的に許容可能な塩、医薬的に許容可能な水和物若しくは溶媒和物、又は医薬的に許容可能なエステルのうちの少なくとも１つ、及び１つ以上の医薬的に許容可能な担体若しくは賦形剤を含む、医薬組成物。
- Ａ２Ａアデノシン受容体アンタゴニストとしての医薬品の製造における、又は
ヒト病態若しくは症状を予防若しくは治療するための、医薬品であって、ここで前記ヒト病態若しくは症状はＡ２Ａアデノシン受容体を拮抗することによって改善する、医薬品の製造における、
請求項１～８のいずれか一項に記載の化合物、その立体異性体、医薬的に許容可能な塩、医薬的に許容可能な水和物若しくは溶媒和物、若しくは医薬的に許容可能なエステル、又は請求項１０に記載の医薬組成物の使用。 - 前記ヒト病態又は症状は：虚血、上室性不整脈、心房細動、急性腎不全、心筋再灌流傷害、体液貯留が原因の疾患、アレルギー反応、強皮症、関節炎、炎症性腸疾患、糖尿病、肥満症、パーキンソン病、ハンチントン病、ジストニア、ジスキネジア、うっ血性心不全、高血圧症、透析低血圧症、認知症、不安症、緑内障、及びアルコール依存症からなる群から選択される、請求項１１に記載の使用。
- 請求項１～８のいずれか一項に記載の式（Ｉ）により表される化合物、その立体異性体、医薬的に許容可能な塩、医薬的に許容可能な水和物若しくは溶媒和物、又は医薬的に許容可能なエステル、又は請求項１０に記載の医薬組成物の治療有効量を、それを必要とする対象に投与することを含む、ヒト病態又は症状の予防及び／又は治療方法であって、前記ヒト病態又は症状を、Ａ２Ａアデノシン受容体を拮抗することによって改善する、方法。
- ヒト病態若しくは症状の予防及び／又は治療における使用であって、ここで前記ヒト病態若しくは症状が、Ａ２Ａアデノシン受容体を拮抗することによって改善される使用のための、又は
Ａ２Ａアデノシン受容体アンタゴニストとして使用のための、
請求項１～８のいずれか一項に記載の一般式（Ｉ）により表される化合物、その立体異性体、医薬的に許容可能な塩、医薬的に許容可能な水和物若しくは溶媒和物、又は医薬的に許容可能なエステル。 - 前記ヒト病態又は症状は：虚血、上室性不整脈、心房細動、急性腎不全、心筋再灌流傷害、体液貯留が原因の疾患、アレルギー反応、強皮症、関節炎、炎症性腸疾患、糖尿病、肥満症、パーキンソン病、ハンチントン病、ジストニア、ジスキネジア、うっ血性心不全、高血圧症、透析低血圧症、認知症、不安症、緑内障、及びアルコール依存症からなる群から選択される、請求項１３に記載の方法又は請求項１４に記載の一般式（Ｉ）により表される化合物、その立体異性体、医薬的に許容可能な塩、医薬的に許容可能な水和物若しくは溶媒和物、又は医薬的に許容可能なエステル。
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