JP2022538408A

JP2022538408A - Ａ２ａアデノシン受容体アゴニスト活性を有する６－ヒドラジノアデノシン化合物

Info

Publication number: JP2022538408A
Application number: JP2021576094A
Authority: JP
Inventors: ウーチョン; ミンチャン; シンポーチョウ; シーヨンファン; ソンリー
Original assignee: アカデミーオブミリタリーメディカルサイエンシズ
Priority date: 2019-06-21
Filing date: 2020-06-22
Publication date: 2022-09-02
Also published as: WO2020253870A1; US20220380402A1; CN114127070A; EP3988550A4; EP3988550A1

Abstract

本開示は、Ａ２Ａアデノシン受容体アゴニスト活性を有する一般式（Ｉ）：JPEG2022538408000048.jpg47142により表される６－ヒドラジノアデノシン化合物及びその誘導体、並びにこれらを含む医薬組成物を提供する。化合物及び組成物は、Ａ２Ａアデノシン受容体アゴニストとしてとして使用することができ、薬物として使用することができる。

Description

本開示は、医薬の技術分野に属し、詳細には、Ａ_２Ａアデノシン受容体アゴニストとしての６－ヒドラジノアデノシン化合物及びその誘導体、並びにこれを含有する医薬組成物に関する。これらの化合物及び組成物を薬物として使用することができる。

中枢神経系疾患の治療用薬剤のため、これらの開発及び関連研究の不成功の主要な理由の１つは血液脳関門（ＢＢＢ）の妨害にあり、血液脳関門は薬剤が中枢神経系に送達され脳内に蓄積して対応する治療効果を得るための効果的用量に達しないように妨害する。したがって、中枢神経系を標的とする薬剤開発の成功のためのキーとなる要因は、血液脳関門を横断することである。血液脳関門の全域への薬剤送達は、過去数十年における魅力的な研究分野であった。研究者らは、様々な薬剤送達系を開発するため多くの努力を行った。戦略の一連の試験は、血液脳関門を横切る薬剤及び造影剤を輸送することは非常に困難であることを明らかにした。

ＢＢＢ（血液脳関門）は、２つの主要な構造特徴により分子が脳に侵入することを制限する。第一に、脳血管内皮細胞間に密着結合（ＴＪ）があり、内皮細胞を密封し、ＢＢＢを通過する血中の分子の透過性を低下させる。第二に、末梢血管内皮細胞と比較して、脳内血管内皮細胞間の輸送経路はほとんどないが、脳毛細血管内皮細胞（ＢＣＥＣ）のＰ糖タンパク質（Ｐ－ｇｐ）などの活性流出輸送体は非常に高い発現レベルにある。

分子の脳内への侵入の制限におけるＴＪのキーとなる役割（ＨＵＢＥＲＪＤｅｔａｌ．，ＴｒｅｎｄｓＮｅｕｒｏｓｃｉ，２００１，２４（１２）：７１９－２５）を考慮すると、ＴＪの密着度の可逆的変化は、ＢＢＢの透過性を上方制御するための実現可能な方法であるかもしれない。一時的に開放するＴＪは脳薬剤送達の実現可能な方法であり、この方法は、治療薬に対して高通過効率を有し、分子量の制限がより少ない。Ｂｙｎｏｅｅｔａｌ．は、Ａ_２Ａアデノシン受容体（Ａ_２ＡＡＲ）のマウスのＢＣＥＣに対する特異的刺激は、脳の薬剤吸収を促進することができることを実証した（ＣＡＲＭＡＮＡＪｅｔａｌ．，ＪＮｅｕｒｏｓｃｉ，２０１１，３１（３７）：１３２７２－８０）。

さらなる研究は、Ａ_２Ａアデノシン受容体（Ａ_２ＡＡＲ）の刺激は、ＢＢＢ透過性を上方制御し、脳毛細血管内皮細胞の細胞間隙を一時的に増大することができることを示した。研究は、Ａ_２ＡＡＲシグナル伝達経路は、細胞内アクチンの調節により細胞骨格要素を変化させ、その結果、細胞形態収縮、ＴＪ結合性の破壊、及び関門透過性の増大をもたらすことを示した（ＳＯＨＡＩＬＭＡｅｔａｌ．，Ｈｅｐａｔｏｌｏｇｙ，２００９，４９（１）：１８５－９４）。これらの研究は、Ａ_２ＡＡＲアゴニストの可能性のある応用分野及び開発空間を大きく拡張した。高効果的Ａ_２ＡＡＲアゴニストの開発は、血液脳関門開放のためのストラテジーの研究に対して大いに重要である（中国特許出願公開第２００９８０１１７５９６．０号明細書）。

ヒト身体におけるＡ_２ＡＡＲの広範囲の分布のために、Ａ_２ＡＡＲアゴニストを使用して様々な病理学的疾患の治療することができる。アデノシンは、Ａ_２ＡＡＲが、可能性のある免疫抑制及び血圧低下効果をもたらすのを媒介する。Ａ_２ＡＡＲアゴニストの主要な可能性のある治療効果の１つは、抗炎症性及び免疫抑制効果である。これは、好中球、マクロファージ及びＴリンパ球の活性を調節して（ＤＥＬＥＲＡＲＵＩＺＭｅｔａｌ．，ＪＭｅｄＣｈｅｍ，２０１４，５７（９）：３６２３－５０；ＶＡＲＡＮＩＫｅｔａｌ．，ＦＡＳＥＢＪ，２０１０，２４（４）：１１９２－２０４）上記機能を達成する。細胞シグナル伝達経路の観点から、Ａ_２Ａの刺激は、ＮＦ－ｋＢ経路を低減し、腫瘍壊死因子α（ＴＮＦ－α）、インターロイキン－１β（ＩＬ－１β）、ＩＬ－８、ＩＬ－６などの炎症性サイトカインを低減し、マトリックスメタロプロテアーゼ－１（ＭＭＰ－１）及びＭＭＰ－３の遊離を阻害する（ＨＡＳＫＯＧ，ｅｔｃ．，ＮａｔＲｅｖＤｒｕｇＤｉｓｃｏｖ，２００８，７（９）：７５９－７０）。したがって、選択的アゴニストは、アレルギー性鼻炎、喘息、及び慢性閉塞性肺疾患などの関連疾患を治療するために開発された。さらに、Ａ_２ＡＡＲアゴニストは強力な血管拡張薬であり、心臓薬物負荷試験の診断試薬として使用された（中国特許出願公開第２００５８００３３２１５．２号明細書）。加えて、Ａ_２ＡＡＲアゴニストのさらなる可能性のある治療応用は、精神病及びハンチントン病の治療である（ＡＫＫＡＲＩＲｅｔａｌ．，ＣｕｒｒＴｏｐＭｅｄＣｈｅｍ，２００６，６（１３）：１３７５－９９；ＢＯＳＣＨＭＰｅｔａｌ．，ＪＭｅｄＣｈｅｍ，２００４，４７（１６）：４０４１－５３）。Ａ_２ＡＡＲアゴニストは、興奮性神経伝達物質の遊離、アポトーシス及び炎症を低減することによって神経変性疾患モデルに対する神経保護的効果を有することが分かった（ＭＵＬＬＥＲＣＥｅｔａｌ．，ＢｉｏｃｈｉｍＢｉｏｐｈｙｓＡｃｔａ，２０１１，１８０８（５）：１２９０－３０８；ＲＩＶＥＲＡ－ＯＬＩＶＥＲＭ，ｅｔｃ．，ＬｉｆｅＳｃｉ，２０１４，１０１（１－２）：１－９）。

上記Ａ_２ＡＡＲアゴニストは次第に開発されてきたが、米国において冠拡張薬として、１つの受容体アゴニスト、レガデノソン（アデノシン類似体）しか承認されていない。レガデノソンは、ＣＶＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ及びＡｓｔｅｌｌａｓにより共同開発された選択的Ａ_２Ａアデノシン受容体アゴニストである。この製品は、米国及び欧州において市販されている。レガデノソンは、主に、心筋血流画像診断用冠拡張薬として使用される。したがって、当技術分野において、新規構造を有し、効果的であり、１つ以上の生理学的及び／又は物理化学的利点を必要に応じて有するＡ_２Ａ受容体アゴニストに対する需要がいまだに存在し、新規及び改良された治療薬を開発するために継続的にさらなるＡ_２Ａ受容体アゴニストを合成及び試験することは重要である。

本開示は、Ａ_２Ａアデノシン受容体に対して作用する新規分類の低分子アゴニストであって、Ａ_２Ａアデノシン受容体を刺激し、それにより、一方では、ヒト病態又は症状の予防及び／又は治療の目的であって、ヒト病態又は症状の予防又は治療はＡ_２Ａアデノシン受容体の活性に関連し、かつヒト病態又は症状の予防及び／又は治療はＡ_２Ａアデノシン受容体の刺激を必要する、目的；他方では、治療薬を受けている対象の血液脳関門透過性を増大する目的を達成することができる、アゴニストを提供する。

本開示の第一の態様は、一般式（Ｉ）により表される化合物、若しくはその立体異性体、又は化合物若しくは立体異性体の医薬的に許容可能な塩、又は化合物若しくは立体異性体の医薬的に許容可能な水和物若しくは溶媒和物、又は化合物若しくは立体異性体の医薬的に許容可能なエステルを提供し、化合物は以下の一般式（Ｉ）により表される構造を有する：

式中、
Ｒ_１は、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、Ｃ_１～１０アルキル、Ｃ_１～１０ヘテロアルキル又はＣ_２～１０アルケニルであり；
Ｒ_１は、１つ以上のＲ’により置換されていてもよく、各Ｒ’は、フェニル、ハロフェニル、アミノ置換フェニル、ベンジルオキシ、ハロベンジルオキシ、フェニルアミノ、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、Ｃ_１～６アルキル、ハロゲン化Ｃ_１～６アルキル、Ｃ_２～６アルケニル、Ｃ_１～６アルコキシ、Ｃ_１～６アルキルチオ、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ^１０、ハロゲン又はシアノからなる群から独立して選択され、式中Ｒ^１０はＣ_１～６アルキルである。

いくつかの実施形態では、Ｒ_１は、Ｃ_６～１０アリール、５～７員ヘテロアリール、５～６員シクロアルキル、５～６員ヘテロシクロアルキル、Ｃ_１～１０アルキル、Ｃ_１～１０ヘテロアルキル又はＣ_２～１０アルケニルから選択される。

いくつかの実施形態では、Ｒ_１は、フェニル、ピロリル、イミダゾリル、チアゾリル、フリル、ピリジル、シクロペンチル、シクロヘキシル、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、トリフルオロメチル、メトキシ、エトキシ、ｎ－プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ－ブトキシ、ｔｅｒｔ－ブトキシ、ｓｅｃ－ブトキシ、ｎ－ペンチルオキシ、ｎ－ヘキシルオキシ、メチルチオ、エチルチオ、ｎ－プロピルチオ、イソプロピルチオ、ｎ－ブチルチオ、ｔｅｒｔ－ブチルチオ、ｓｅｃ－ブチルチオ、ｎ－ペンチルチオ、ｎ－ヘキシルチオ又はＣ_２～１０アルケニルからなる群から選択される。

いくつかの実施形態では、Ｒ_１は、フェニル、ピロリル、フリル、イミダゾリル、チアゾリル、シクロヘキシル、アルキルチオ、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ｎ－ペンチル、ｔｅｒｔ－ペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、フルオロメチル、ビニル、又はデカジエニルからなる群から選択される。

いくつかの実施形態では、Ｒ_１は、フェニルである。Ｒ_１は、１つ以上のＲ’により任意に置換されていてもよく、各Ｒ’は、フェニル、ハロフェニル、アミノ置換フェニル、ベンジルオキシ、ハロベンジルオキシ、フェニルアミノ、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、Ｃ_１～６アルキル、ハロゲン化Ｃ_１～６アルキル、Ｃ_２～６アルケニル、Ｃ_１～６アルコキシ、Ｃ_１～６アルキルチオ、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ^１０、ハロゲン又はシアノからなる群から独立して選択され、式中Ｒ^１０はＣ_１～６アルキルである。

いくつかの実施形態では、Ｒ_１は、ハロピリジル、例えばブロモピリジル、例えば５－ブロモピリジル、例えば５－ブロモピリジン－２－イルである。

いくつかの実施形態では、Ｒ_１は、チアゾール－５－イルなどのチアゾリルである。

いくつかの実施形態では、Ｒ_１は、シクロヘキシルである。

いくつかの実施形態では、Ｒ_１は：

の基から選択される。

いくつかの実施形態では、各Ｒ’は、フェニル、ハロフェニル、アミノ置換フェニル、ベンジルオキシ、ハロベンジルオキシ、フェニルアミノ、イミダゾリル、ピリジル、５～６員シクロアルキル、５～６員ヘテロシクロアルキル、Ｃ_１～６アルキル、Ｃ_１～６ハロアルキル、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ^１０、ハロゲン又はシアノからなる群から独立して選択され、Ｒ^１０はＣ_１～４アルキルである。

いくつかの実施形態では、各Ｒ’は、フェニル、ハロフェニル、ジメチルアミノ置換フェニル、ベンジルオキシ、ハロベンジルオキシ、ジフェニルアミノ、１Ｈ－イミダゾール－１－イル、ピリジン－２－イル、１Ｈ－イミダゾール－１－イル、ピロリジン－１－イル、シクロペンチル、シクロヘキシル、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、トリフルオロメチル、メトキシ、エトキシ、ｎ－プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ－ブトキシ、ｔｅｒｔ－ブトキシ、ｓｅｃ－ブトキシ、ｎ－ペンチルオキシ、ｎ－ヘキシルオキシ、メチルチオ、エチルチオ、ｎ－プロピルチオ、イソプロピルチオ、ｎ－ブチルチオ、ｔｅｒｔ－ブチルチオ、ｓｅｃ－ブチルチオ、ｎ－ペンチルチオ、ｎ－ヘキシルチオ、－ＮＨ（ＣＯ）ＣＨ_３、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ又はシアノからなる群から独立して選択される。

いくつかの実施形態では、一般式（Ｉ）により表される化合物は、式（Ｉ－１）により表される構造を有し、化合物は式（Ｉ－１）：

により表される構造を有し、式中：
Ｒ_２は、ベンゼン環と結合された置換基である；
ｎは、１、２、３、４又は５である；
各Ｒ_２は、フェニル、ベンジルオキシ、ハロベンジルオキシ、フェニルアミノ、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、Ｃ_１～６アルキル、Ｃ_１～６ヘテロアルキル、Ｃ_１～６ハロアルキル、Ｃ_２～１０アルケニル（Ｃ_２～６アルケニルなど）、Ｃ_１～６アルコキシ、Ｃ_１～６ハロアルコキシ、Ｃ_１～６アルキルアミノ、アシルアミノ、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ又は－ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ^１０からなる群から独立して選択され、Ｒ^１０はＣ_１～４アルキルである。

いくつかの実施形態では、各Ｒ_２は、Ｃ_１～６アルキル、Ｃ_１～６ヘテロアルキル、Ｃ_１～６ハロアルキル、Ｃ_１～６アルコキシ、Ｃ_１～６ハロアルコキシ、Ｃ_１～６アルキルアミノ、アシルアミノ、フェニル、ベンジルオキシ、ハロベンジルオキシ、フェニルアミノ、５～６員ヘテロシクロアルキル、－ＮＨ（ＣＯ）ＣＨ_３、ハロゲン、ヒドロキシ、又はシアノからなる群から独立して選択される。

いくつかの実施形態では、各Ｒ_２は、フェニル、ハロフェニル、アミノ置換フェニル、ベンジルオキシ、ハロベンジルオキシ、フェニルアミノ、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、Ｃ_１～６アルキル、Ｃ_１～６ハロアルキル、Ｃ_２～１０アルケニル（Ｃ_２～６アルケニルなど）、Ｃ_１～６アルコキシ、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ^１０、ハロゲン又はシアノからなる群から独立して選択され、Ｒ^１０はＣ_１～４アルキルである。

いくつかの実施形態では、各Ｒ_２は、メチル、トリフルオロメチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、Ｃ_１～３アルコキシ、フェニル、ジフェニルアミノ、ベンジルオキシ、ハロベンジルオキシ、ピリジン－２－イル、１Ｈ－イミダゾール－１－イル、ピロリジン－１－イル、－ＮＨ（ＣＯ）ＣＨ_３、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ又はシアノからなる群から独立して選択される。

いくつかの実施形態では、各Ｒ_２は、－ＮＨ（ＣＯ）（Ｒ’）、ベンジルオキシ、ハロベンジルオキシ、トリフルオロメチル、ピリジン－２－イル、フェニル、ピロリジン－１－イル、１Ｈ－イミダゾール－１－イル、Ｃ_１～３アルコキシ、ジフェニルアミノからなる群から独立して選択される。各Ｒ’は、フェニル、ハロフェニル、アミノ置換フェニル、ベンジルオキシ、ハロベンジルオキシ、フェニルアミノ、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、Ｃ_１～６アルキル、ハロゲン化Ｃ_１～６アルキル、Ｃ_２～１０アルケニル（Ｃ_２～６アルケニルなど）、Ｃ_１～６アルコキシ、Ｃ_１～６アルキルチオ、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ^１０、ハロゲン又はシアノからなる群から独立して選択され、Ｒ^１０はＣ_１～６アルキルである。

いくつかの実施形態では、Ｒ’は、メチルなどのＣ_１～３アルキルなどのＣ_１～６アルキルである。

いくつかの実施形態では、Ｒ_２は、ハロベンジルオキシから独立して選択される。

いくつかの実施形態では、Ｒ_２は、４－フルオロベンジルオキシから独立して選択される。

いくつかの実施形態では、ｎ＝１である。

いくつかの実施形態では、ｎ＝２である。

いくつかの実施形態では、ｎ＝３である。

いくつかの実施形態では、ｎ＝４である。

いくつかの実施形態では、ｎ＝５である。

いくつかの実施形態では、Ｒ_２は、ベンジルオキシ又はハロベンジルオキシから独立して選択される。

いくつかの実施形態では、Ｒ_２は、クロロベンジルオキシなどのハロベンジルオキシである。

いくつかの実施形態では、一般式（Ｉ）により表される化合物は、式（Ｉ－２）により表される構造を有し、化合物は式（Ｉ－２）：

により表される構造を有し、式中：
Ｒ_３は、フェニル、ハロフェニル、アミノ置換フェニル、Ｃ_１～４アルキルアミノ置換フェニル、ジ（Ｃ_１～４アルキル）アミノ置換フェニル、Ｃ_１～８アルキル又はＣ_２～８アルケニルからなる群から選択される。

いくつかの実施形態では、Ｒ_３は、ジメチルアミノ置換フェニルである。

いくつかの実施形態では、Ｒ_３は、１－ヘプテニルである。

本開示の第二の態様は、本開示の第一の態様に記載の一般式（Ｉ）の化合物、若しくはその立体異性体、又は前記化合物若しくは立体異性体の医薬的に許容可能な塩、又は前記化合物若しくは立体異性体の医薬的に許容可能な水和物若しくは溶媒和物、又は前記化合物若しくは立体異性体の医薬的に許容可能なエステルの製造方法であって、前記方法は：

式（ｖｉｉ）の化合物を、式（ｖｉｉｉ）により表される置換ホルムアルデヒドと反応させて、一般式（Ｉ）により表される化合物を得ることを含み、
式中Ｒ_１の定義は本開示の第一の態様に記載のものと同じである、
方法を提供する。

いくつかの実施形態では、式（ｖｉｉ）の化合物は、７０℃～９０℃においてマイクロ波下メタノール溶液中で置換ホルムアルデヒド（ｖｉｉｉ）と反応する。

いくつかの実施形態では、式（ｖｉｉ）の化合物を、６０～８０℃においてヒドラジン水和物（Ｎ_２Ｈ_４・Ｈ_２Ｏ）を用いて式（ｖｉ）の化合物をヒドラジン分解することによって製造する。

いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物の合成方法は、次の通りである：

式中、式（ｖｉ）の化合物は出発物質であり、６０～８０℃においてヒドラジン水和物と反応して式（ｖｉｉ）の化合物を生成し；次いで、式（ｖｉｉ）の化合物はマイクロ波下７０～９０℃において下メタノール溶液中で置換ホルムアルデヒド（ｖｉｉｉ）と反応して６－ヒドラジノアデノシン化合物（Ｉ）を入手し、Ｒ_１の置換は本開示の第一の態様に記載のものと同じであり、必要に応じて選択される。

本開示の第三の態様は、本開示の第一の態様に記載の化合物、若しくはその立体異性体、又は前記化合物若しくは立体異性体の医薬的に許容可能な塩、又は前記化合物若しくは立体異性体の医薬的に許容可能な水和物若しくは溶媒和物、又は前記化合物若しくは立体異性体の医薬的に許容可能なエステルのうちの少なくとも１つ、及び１つ以上の医薬的に許容可能な担体若しくは賦形剤を含む、医薬組成物を提供する。

いくつかの実施形態では、上記医薬組成物は：中枢神経系の疾病又は障害を治療するための薬剤、神経毒の解毒薬、及び脳グリオーマ治療薬からなる群から選択される血液脳関門を横断する薬剤をさらに含む。

本開示の第四態様は、Ａ_２Ａアデノシン受容体アゴニストとして医薬品製造における、本開示の第一態様に記載の化合物、若しくはその立体異性体、又は前記化合物若しくは立体異性体の医薬的に許容可能な塩、又は前記化合物若しくは立体異性体の医薬的に許容可能な水和物若しくは溶媒和物、又は前記化合物若しくは立体異性体の医薬的に許容可能なエステル、又は本開示の第三態様に記載の医薬組成物の使用、又はヒト病態若しくは症状の予防及び／若しくは治療のための医薬品製造における使用であって、ヒト病態若しくは症状はＡ_２Ａアデノシン受容体の活性に関連し、ヒト病態若しくは症状の予防及び／若しくは治療はＡ_２Ａアデノシン受容体の刺激を必要とする、使用を提供する。

いくつかの実施形態では、ヒト病態又は症状は、次のものから選択される：自己免疫刺激、炎症、アレルギー性疾患、皮膚疾患、感染症、消耗性疾患、神経障害性疼痛、開放性外傷、薬物療法が原因の副作用、循環器疾患、虚血再灌流障害、痛風、化学的損傷、熱傷、糖尿病性腎症、鎌状赤血球症、蹄葉炎、鋳造技術者の疾患、緑内障、高眼圧症、脊髄損傷、心筋梗塞、及び急性心筋梗塞。

本開示の第五の態様は、ヒト心筋血流異常を診断するための医薬品製造における、本開示の第一の態様に記載の化合物、若しくはその立体異性体、又は前記化合物若しくは立体異性体の医薬的に許容可能な塩、又は前記化合物若しくは立体異性体の医薬的に許容可能な水和物若しくは溶媒和物、又は前記化合物若しくは立体異性体の医薬的に許容可能なエステル、又は本開示の第三の態様に記載の医薬組成物の使用を提供する。

本開示の第六の態様は、治療薬を受けている対象であって、前記対象は血液脳関門を横切って治療薬を送達するための血液脳関門の透過性増大から利益を得る、前記対象の血液脳関門透過性を増大するための医薬品製造における、本開示の第一の態様に記載の化合物、若しくはその立体異性体、又は前記化合物若しくは立体異性体の医薬的に許容可能な塩、又は前記化合物若しくは立体異性体の医薬的に許容可能な水和物若しくは溶媒和物、又は前記化合物若しくは立体異性体の医薬的に許容可能なエステル、又は本開示の第三の態様に記載の医薬組成物の使用を提供する。

いくつかの実施形態では、治療薬は次のものから選択される：中枢神経系の疾病又は障害の治療に有効である薬剤、神経毒の解毒薬、及び脳グリオーマ治療薬。

本開示の第七の態様は、
本開示の第一の態様に記載の化合物、若しくはその立体異性体、又は前記化合物若しくは立体異性体の医薬的に許容可能な塩、又は前記化合物若しくは立体異性体の医薬的に許容可能な水和物若しくは溶媒和物、又は前記化合物若しくは立体異性体の医薬的に許容可能なエステルのうちの少なくとも１つ；及び
中枢神経系の疾病又は障害を治療するための薬剤、神経毒の解毒薬、及び脳グリオーマ治療薬からなる群から選択される血液脳関門を横断する薬剤、及び１つ以上の医薬的に許容可能な担体又は賦形剤、
を含む医薬組成物を提供する。

本開示の第八の態様は、本開示の第一の態様に記載の化合物、若しくはその立体異性体、又は前記化合物若しくは立体異性体の医薬的に許容可能な塩、又は前記化合物若しくは立体異性体の医薬的に許容可能な水和物若しくは溶媒和物、又は前記化合物若しくは立体異性体の医薬的に許容可能なエステル、又は本開示の第三の態様に記載の医薬組成物の治療有効量を、かかる治療を必要とする患者に投与することを含む、ヒト病態若しくは症状の予防及び／又は治療方法であって、前記ヒト病態若しくは症状はＡ_２Ａアデノシン受容体の活性に関連し、前記ヒト病態若しくは症状の予防又は治療はＡ_２Ａアデノシン受容体の刺激を必要とする、方法を提供する。

本開示の第九の態様は、ヒト病態若しくは症状はＡ_２Ａアデノシン受容体の活性に関連し、前記ヒト病態若しくは症状の予防又は治療はＡ_２Ａアデノシン受容体の刺激を必要とし、前記ヒト病態又は症状の予防及び／又は治療において使用するための、本開示の第一の態様に記載の化合物、若しくはその立体異性体、又は前記化合物若しくは立体異性体の医薬的に許容可能な塩、又は前記化合物若しくは立体異性体の医薬的に許容可能な水和物若しくは溶媒和物、又は前記化合物若しくは立体異性体の医薬的に許容可能なエステルを提供する。

本開示の第十の態様は、本開示の第一の態様に記載の一般式（Ｉ）により表される化合物、若しくはその立体異性体、又は前記化合物若しくは立体異性体の医薬的に許容可能な塩、又は前記化合物若しくは立体異性体の医薬的に許容可能な水和物若しくは溶媒和物、又は前記化合物若しくは立体異性体の医薬的に許容可能なエステルを提供し、
Ａ_２Ａアデノシン受容体の刺激若しくは冠動脈の血管拡張において使用するための、又は
ヒト心筋血流異常の診断において使用するための、又は
治療薬を受けている対象であって、前記対象は血液脳関門を横切って治療薬を送達するための血液脳関門の透過性増大から利益を得る、対象の血液脳関門の透過性の増大において使用のための、
好ましくは、前記治療薬は、中枢神経系の疾病若しくは障害を治療するための薬剤、神経毒の解毒薬、及び脳グリオーマ治療薬から選択される。

本開示の第十一の態様は、本開示の第一の態様に記載の一般式（Ｉ）により表される化合物、若しくはその立体異性体、又は前記化合物若しくは立体異性体の医薬的に許容可能な塩、又は前記化合物若しくは立体異性体の医薬的に許容可能な水和物若しくは溶媒和物、又は前記化合物若しくは立体異性体の医薬的に許容可能なエステル、又は本開示の第三の態様に記載の医薬組成物の診断有効量を、かかる診断を必要とする患者に投与することを含む、ヒト心筋血流異常の診断方法も提供する。

本開示の第十二の態様は、治療薬を受けている対象の血液脳関門透過性の増大方法であって、前記方法は、本開示の第一の態様に記載の一般式（Ｉ）により表される化合物、若しくはその立体異性体、又は前記化合物若しくは立体異性体の医薬的に許容可能な塩、又は前記化合物若しくは立体異性体の医薬的に許容可能な水和物若しくは溶媒和物、又は前記化合物若しくは立体異性体の医薬的に許容可能なエステル、又は本開示の第三の態様に記載の医薬組成物の有効量を、対象に投与することを含み、前記対象は血液脳関門を横切って治療薬を送達するための血液脳関門の透過性増大から利益を得る、方法も提供する。

本開示のいくつかの実施形態によれば、本開示の第十二の態様に記載の方法において、治療薬は、中枢神経系の疾病又は障害の治療薬、神経剤に対する解毒薬、及びグリオーマ治療薬から選択される。

本開示のいくつかの実施形態によれば、本開示に記載のヒト病態又は症状は、自己免疫刺激、炎症、アレルギー性疾患、皮膚疾患、感染症、消耗性疾患、神経障害性疼痛、開放性外傷、薬物療法が原因の副作用、循環器疾患、虚血再灌流障害、痛風、化学的損傷、熱傷、糖尿病性腎症、鎌状赤血球症、蹄葉炎、鋳造技術者の疾患、緑内障、高眼圧症、脊髄損傷、心筋梗塞、及び急性心筋梗塞から選択される。

いくつかの実施形態では、本開示の第一の態様に記載の化合物、若しくはその立体異性体、又は前記化合物若しくは立体異性体の医薬的に許容可能な塩、又は前記化合物若しくは立体異性体の医薬的に許容可能な水和物若しくは溶媒和物、又は前記化合物若しくは立体異性体の医薬的に許容可能なエステル、又は本開示の第三の態様に記載の医薬組成物は、次の有益な効果の１つ以上を有する：
－軽症の神経損傷；
－より高分子量を有する薬剤を送達することができること；
－優れた薬物動態特性を有すること。

用語の説明：
本願で使用されるとき、単独又は他の用語と組み合わせて使用される用語「アルキル」は、好ましくは１～６個、１～４個又は１～３個の炭素原子を有する飽和直鎖又は分岐鎖一価炭化水素基を表す。例えば、「Ｃ_１～６アルキル」は、１～６個の炭素原子を有する飽和直鎖又は分岐鎖一価炭化水素基を表す。「アルキル」の典型的例としては、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ｎ－ペンチル、ｔｅｒｔ－ペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、その他が挙げられるが、これらに限定されない。

本明細書で使用されるとき、用語「ヒドロキシル」は、－ＯＨを表す。

本明細書で使用されるとき、用語「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素を表す。好ましいハロゲンは、フッ素、塩素又は臭素である。

本明細書で使用されるとき、用語「ハロ」は、１つ以上のハロゲン原子による置換を表す。

本明細書で使用されるとき、用語「ハロゲン化Ｃ_１～６アルキル」は、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素などのハロゲンにより一置換又は多置換されたＣ_１～６アルキルを表す。好ましいハロアルキルは、クロロメチル、クロロエチル、ジクロロエチル、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、モノフルオロメチルなどである。

本明細書で使用されるとき、用語「Ｃ_１～６アルキルアミノ」は、１つのＣ_１～６アルキルにより置換されたアミノ基を表す。「Ｃ_１～６アルキルアミノ」の典型的例としては、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、ブチルアミノなどが挙げられるが、これらに限定されない。

本願で使用されるとき、単独又は他の用語と組み合わせて使用される用語「アリール」は、単環式又は多環式（例えば、２、３又は４個の縮合環を有する）芳香族炭化水素基を表し、例えば、フェニル、１－ナフチル、２－ナフチル、アントリル、フェナントリル、その他が挙げられるが、これらに限定されない。特定の実施形態では、アリールは、Ｃ_６～１４アリールである。特定の実施形態では、アリールは、Ｃ_６～１０アリールである。特定の実施形態では、アリールは、ナフチル環またはフェニル環である。特定の実施形態では、アリールは、フェニルである。

本願で使用されるとき、単独又は他の用語と組み合わせて使用される用語「ヘテロアリール」は、窒素、硫黄及び酸素から選択される１個以上のヘテロ原子環員を有する単環式又は多環式（例えば、２、３又は４個の縮合環を有する）芳香族複素環式部分を表す。特定の実施形態では、ヘテロアリールは、１、２、３又は４個のヘテロ原子環員を有する。特定の実施形態では、ヘテロアリールは、１、２又は３個のヘテロ原子環員を有する。特定の実施形態では、ヘテロアリールは、１又は２個のヘテロ原子環員を有する。特定の実施形態では、ヘテロアリールは、１個のヘテロ原子環員を有する。特定の実施形態では、ヘテロアリールは、５～１０員又は５～６員である。特定の実施形態では、ヘテロアリールは、５員である。特定の実施形態では、ヘテロアリールは、６員である。ヘテロアリールの例としては、ピロリル、イミダゾリル、チアゾリル、フリル又はピリジルなどが挙げられるが、これらに限定されない。

本明細書で使用されるとき、用語「シクロアルキル」は、３～１２個の炭素原子を有し、好ましくは３～１０個、３～８個、５～８個、３～６個又は５～６個の炭素原子を有する単環式若しくは二環式又は多環式縮合環（縮合及び架橋環構造を含む）を有する飽和環式炭化水素基を表す。「シクロアルキル」の典型的例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチルなどの単環式構造物、ビシクロ［２．２．１］ヘプチルなどの二環式構造物、及びアダマンチルなどの多環式構造物などが挙げられるが、これらに限定されない。

本明細書で使用されるとき、用語「ヘテロシクロアルキル」は、Ｎ、Ｏ及びＳから独立して選択される１個、２個又はそれ以上のヘテロ原子を含む本明細書で定義されているシクロアルキルを表す。「ヘテロシクロアルキル」の典型的例としては、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、ピロリジニル、ピペラジニル、チアジニル、ピペリジニル、モルホリニルなどが挙げられるが、これらに限定されない。

本願で使用されるとき、単独又は他の用語と組み合わせて使用される用語「アラルキル」は、１つの水素原子が上記アリールにより置換されている、又はシクロアルキルの場合、２個の隣接炭素原子が置換若しくは非置換フェニルとベンゾの形態で縮合して二環式基を形成する、上記定義されている低級アルキル又はシクロアルキルを表す。

本願で使用されるとき、単独又は他の用語と組み合わせて使用される用語「ヘテロアルキル」は、１個以上の炭素原子がＳ、Ｏ及びＮから独立して選択されるヘテロ原子により置換されているアルキルを表す。

本明細書で使用されるとき、用語「Ｃ_１～６アルコキシ」は、Ｒ^１１が本明細書で定義されているＣ_１～６アルキルである－ＯＲ^１１を表す。「Ｃ_１～６アルコキシ」の典型的例としては、メトキシ、エトキシ、ｎ－プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ－ブトキシ、ｔｅｒｔ－ブトキシ、ｓｅｃ－ブトキシ、ｎ－ペンチルオキシ、ｎ－ヘキシルオキシ、１，２－ジメチルブトキシなどが挙げられるが、これらに限定されない。

本明細書で使用されるとき、用語「Ｃ_１～６アルキルチオ」は、Ｒ^１１が本明細書で定義されているＣ_１～６アルキルである－ＳＲ^１１を表す。「Ｃ_１～６アルキルチオ」の典型的例としては、メチルチオ、エチルチオ、ｎ－プロピルチオ、イソプロピルチオ、ｎ－ブチルチオ、ｔｅｒｔ－ブチルチオ、ｓｅｃ－ブチルチオ、ｎ－ペンチルチオ、ｎ－ヘキシルチオ、１，２－ジメチルブチルチオなどが挙げられるが、これらに限定されない。

本明細書で使用される化合物の名称が化学構造式と矛盾する場合、化学構造式を優先するものとする。

本発明のいくつかの実施形態によれば、本願に記載されている一般式（Ｉ）の化合物の医薬的に許容可能な塩としては、その無機又は有機酸塩及び無機又は有機塩基塩が挙げられ、本願は、上記塩の全形態に関し、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、リチウム塩、メグルミン塩、塩酸塩、臭素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硝酸塩、硫酸塩、硫酸水素塩、リン酸塩、リン酸水素塩、酢酸塩、プロピオン酸塩、酪酸塩、シュウ酸塩、トリメチル酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、乳酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、ピクリン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ－トルエンスルホン酸塩及びパモ酸塩が挙げられるが、これらに限定されない。

本発明のいくつかの実施形態によれば、本発明の一般式（Ｉ）の化合物は、有機酸又は無機酸との医薬的に許容可能なエステルを形成することができ、医薬的に許容可能なエステルとしては、インビボで加水分解可能なリン酸エステル、硫酸エステル、硝酸エステル、ギ酸エステル、酢酸エステル、プロピオン酸エステル、酪酸エステル、吉草酸エステル、及びカプロン酸エステルなどが挙げられる。

本発明の担体としては、イオン交換体、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レクチン、ヒトアルブミンなどの血清タンパク質、リン酸塩などの緩衝物質、グリセロール、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、飽和植物脂肪酸の部分グリセリドの混合物、水、硫酸プロタミンなどの塩又は電解質、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩、コロイドシリカ、三ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、セルロース性物質、ポリエチレングリコール、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリアクリレート、ミツロウ、ラノリンが挙げられるが、これらに限定されない。

本発明で使用されるとき、用語「賦形剤」は、医薬製剤中の主要薬剤以外の添加剤を表す。賦形剤は、事実上安定であり、主要な有効成分と配合禁忌ではなく、副作用を生じず、治療効果に影響を与えず、変形したり、乾燥したり、分解したり、カビを生じたり、虫に食われることは容易ではなく、ヒト身体に無害であり、生理作用がなく、主要な薬剤と化学的又は物理的作用を生じず、主要な薬剤の含有量定量に影響を与えないなど、である。例えば、錠剤において結合剤、充填剤、崩壊剤、潤滑剤；経口用液体製剤において防腐剤、酸化防止剤、香料、芳香剤、共溶媒、乳剤、可溶化剤、浸透圧調節剤、着色料など、全て、賦形剤と呼ぶことができる。

本願に記載されている医薬組成物を、経口錠剤、カプセル剤、散剤、経口液剤、注射剤及び経皮製剤などの様々な経路により投与することができる。薬剤の上記様々な剤形を、医薬分野における従来の方法に従って製剤することができる。従来の薬務に従って、医薬的に許容可能な担体として、希釈剤、充填剤、崩壊剤、湿潤剤、潤滑剤、着色料、香料又は他の従来の添加剤が挙げられる。典型的な医薬的に許容可能な担体として、例えば、結晶セルロース、デンプン、クロスポビドン、ポビドン、ポリビニルピロリドン、マルチトール、クエン酸、ラウリルスルホン酸ナトリウム又はステアリン酸マグネシウムなどが挙げられる。

本願によれば、医薬組成物を、次の方法のいずれかで投与することができる：経口、スプレー吸入、直腸内投与、鼻腔内投与、口腔内投与、腟内投与、局所投与、皮下、静脈内、筋肉内、腹腔内、髄腔内、脳室内、胸骨内及び頭蓋内注射若しくは点滴などの非経口投与、又は外植リザーバーを用いた投与。

本条項に記載されているように、「有効量」は、患者の疾病を治療又は予防又は診断するのに充分であるが、合理的な医学的判断の範囲内で重篤な副作用（合理的なリスク対効果比において）を避けるのに充分低い量を表す。化合物の治療的又は予防的又は診断的有効量は、特に選択される化合物（例えば、化合物の作用強度、有効性及び半減期を考慮して）、選択される投与経路、治療又は予防又は診断しようとする疾病、治療又は予防又は診断しようとする疾病の重症度、治療している患者の年齢、体長、体重及び身体疾患、治療しようとする患者の病歴、治療又は予防又は診断の期間、併用療法の性質、所望の治療又は予防又は診断の効果などの因子に応じて異なるが、当業者によってルーチンにいつでも決定することができる。

加えて、異なる患者のための、本願に記載されている一般式（Ｉ）の化合物の特定の投与量及び用法は、患者の年齢、体重、性別、自然健康状態、栄養状態、化合物の活性強度、投与時間、代謝速度、疾病の重症度及び医師の主観的判断を含む多くの因子により決定されることに注目すべきである。ここで、好ましい投与量は、０．００１～１００ｍｇ／体重ｋｇ／日である。

本発明を実施するための特定のモデル
本開示を、以下の実施例及び試験実施例によりさらに説明することができる。しかしながら、本開示の範囲は以下の実施例及び試験実施例に限定されない。当業者は、本開示の趣旨及び範囲を逸脱することなく本開示に様々な変更及び修正を行うことができることを理解することができる。本開示は、本明細書で使用される材料及び方法の一般的及び／又は特定の説明を提供する。本開示の目的を達成するために使用される多くの材料及び操作方法は当技術分野において周知であるが、本開示は可能な限り詳細に本明細書でさらに説明する。

以下の全ての実施例のため、当業者に公知の標準操作及び精製方法を使用することができる。特に指定されない限り、全ての温度は℃（摂氏）で表した。化合物の構造を、核磁気共鳴法（ＮＭＲ）又は質量分析法（ＭＳ）によって決定した。化合物の融点ｍ．ｐ．を、ＲＹ－１融点装置により決定した。温度計は補正しなかった。ｍ．ｐ．は、℃で表した。^１ＨＮＭＲを、ＪＥＯＬのＪＮＭ－ＥＣＡ－４００各磁気共鳴装置により測定した。質量スペクトルをＡＰＩ３０００（ＥＳＩ）装置によって測定した。仕様が定められていない全反応溶媒は、標準化された前処理を行った。

実施例１：（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－２－｛６－｛２－［（Ｅ）－（１Ｈ－ピロールール-２－イル）メチリデン］ヒドラジノ｝－９Ｈ－プリン－９－イル｝－５－（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン－３，４－ジオール（化合物１）の合成

１．１（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－２－（６－ヒドラジノ－９Ｈ－プリン－９－イル）－５－（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン－３，４－ジオール（ＩＩ）の合成

１０ｍｌのヒドラジン水和物（６５重量％水溶液）に、５ｇ（０．０１８ｍｏｌ）の（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－２－（６－クロロ－９Ｈ－プリン－９－イル）－５－（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン－３，４－ジオール（ｖｉ）を添加し、撹拌しながら７０℃まで加熱し、反応物（Ｉ）が消えるまで２時間加熱を連続し、反応の進行をＴＬＣ（ＣＨ_２Ｃｌ_２；ＭｅＯＨ＝３：１（体積／体積））によりモニターした。次いで、反応混合物を２５℃まで加熱し、２－プロパノール（５０ｍｌ）で希釈して一夜撹拌した。分離された沈殿物をろ過して、白色固体として４．８ｇの（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－２－（６－ヒドラジノ－９Ｈ－プリン－９－イル）－５－（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン－３，４－ジオール（ｖｉｉ）を得て、これを次の反応で直接使用した。

１．２（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－２－｛６－｛２－［（Ｅ）－（１Ｈ－ピロールール-２－イル）メチリデン］ヒドラジノ｝－９Ｈ－プリン－９－イル｝－５－（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン－３，４－ジオール（化合物１）の合成

０．５ｇ（０．００１８ｍｏｌ）の（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－２－（６－ヒドラジノ－９Ｈ－プリン－９－イル）－５－（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン－３，４－ジオール（ＩＩ）及び０．１９ｇ（０．００２ｍｏｌ）のピロール－２－カルバルデヒド（１Ｈ－ピロール－２－カルバルデヒド、１．１当量）をメタノール（２０ｍｌ）中で混合し、マイクロ波により７０℃で３０分間加熱した。

粗生成物をメタノールから沈殿させた。ろ過後、粗生成物を、Ｃ１８逆相カラムを用いた中圧分取クロマトグラフィーによりさらに精製し、３２３ｍｇの白色固体（化合物１）を得た。
ｍ．ｐ．１６０℃；^１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ_６）：δ（ｐｐｍ）１１．５２（ｓ，１Ｈ），１１．４４（ｓ，１Ｈ），８．５０（ｓ，１Ｈ），８．３４（ｓ，１Ｈ），８．２８（ｓ，１Ｈ），６．９０（ｓ，１Ｈ），６．４３（ｓ，１Ｈ），６．１４（ｓ，１Ｈ），５．９５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），５．５４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），５．４０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，４．８Ｈｚ），５．２６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．４Ｈｚ），４．６５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，５．６Ｈｚ），４．１８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．６Ｈｚ），３．９９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．８Ｈｚ），３．７３～３．５５（ｍ，２Ｈ）；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］^＋Ｃ_１５Ｈ_１７Ｎ_７Ｏ_４計算値：３６０．１４１５；実測値：３６０．１４１５。

次の化合物を、工程１．２．においてピロール－２－カルボキシアルデヒドの代わりに異なる反応物（式ｖｉｉｉの上記化合物、様々な置換ホルムアルデヒドなど）を用いて、実施例１の方法を参照することによって製造することができた。

実施例２：（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－２－（ヒドロキシメチル）－５－｛６－｛２－［（Ｅ）－３－（メチルチオ）プロピレン］ヒドラジノ｝－９Ｈ－プリン－９－イル｝テトラヒドロフラン－３，４－ジオール（化合物２）の合成

実施例１の工程１．２の方法を使用し、ピロール－２－カルボキシアルデヒドの代わりに３－（メチルスルファニル）プロパナールを使用して化合物２を製造し、４２４ｍｇの白色固体（化合物２）を得た。
ｍ．ｐ．９４℃；^１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ_６）：δ（ｐｐｍ）１１．４２（ｓ，１Ｈ），８．４７（ｓ，１Ｈ），８．３１（ｓ，１Ｈ），７．７２（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝５．２Ｈｚ），５．９３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），５．５～（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），５．３４（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），５．２３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），４．６１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，６．０Ｈｚ），４．１６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．６Ｈｚ），３．９７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．６Ｈｚ），３．７１～３．５４（ｍ，２Ｈ），２．７１（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），２．５８（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．２Ｈｚ），２．１０（ｓ，３Ｈ）；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］^＋Ｃ_１４Ｈ_２０Ｎ_６Ｏ_４Ｓ計算値：３６９．１３４０；実測値：３６９．１３４０。

実施例３：Ｎ－｛４－｛（Ｅ）－｛２－｛９－［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－３，４－ジヒドロキシ－５－（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン－２－イル］－９Ｈ－プリン－６－イル｝ヒドラゾノ｝メチル｝フェニル｝アセトアミド（化合物３）の合成

実施例１の工程１．２の方法を使用し、ピロール－２－カルバルデヒドの代わりに４－アセトアミドベンズアルデヒド（Ｎ－（４－ホルミルフェニル）アセトアミド）を使用して化合物３を製造し、３３１ｍｇの白色固体（化合物３）を得た。

ｍ．ｐ．１７０℃；^１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ_６）：δ（ｐｐｍ）１１．７２（ｓ，１Ｈ），１０．１３（ｓ，１Ｈ），８．５３（ｓ，１Ｈ），８．３８（ｓ，１Ｈ），７．６７（ｓ，４Ｈ），５．９６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），５．５１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），５．３３（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），５．２４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），４．６３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），４．１７（ｓ，１Ｈ），３．９８（ｓ，１Ｈ），３．７２～３．５５（ｍ，２Ｈ），２．０７（ｓ，３Ｈ）；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］^＋Ｃ_１９Ｈ_２１Ｎ_７Ｏ_５計算値：４２８．１６７７；実測値：４２８．１６７７。

実施例４：（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－２－｛６－｛２－［（Ｅ）－３，４－ビス（ベンジルオキシ）ベンジリデン］ヒドラジノ｝－９Ｈ－プリン－９－イル｝－５－（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン－３，４－ジオール（化合物４）の合成

実施例１の工程１．２の方法を使用し、ピロール－２－カルバルデヒドの代わりに３，４－ビス（ベンジルオキシ）ベンズアルデヒドを使用して化合物４を製造し、８８０ｍｇの白色固体（化合物４）を得た。

ｍ．ｐ．１８６℃；^１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ_６）：δ（ｐｐｍ）１１．７１（ｓ，１Ｈ），８．５４（ｓ，１Ｈ），８．３９（ｓ，１Ｈ），８．２７（ｓ，１Ｈ），７．５３～７．１４（ｍ，１３Ｈ），５．９５（ｓ，１Ｈ），５．５１（ｓ，１Ｈ），５．３４（ｓ，１Ｈ），５．２５（ｓ，１Ｈ），５．２１（ｓ，４Ｈ），４．６３（ｓ，１Ｈ），４．１７（ｓ，１Ｈ），３．９９（ｓ，１Ｈ），３．７２～３．５８（ｍ，２Ｈ）；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］^＋Ｃ_３１Ｈ_３０Ｎ_６Ｏ_６計算値：５８３．２３００；実測値：５８３．２２９８。

実施例５：（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－２－｛６－｛２－｛（Ｅ）－［（５－（４－ブロモフェニル）フラン－２－イル］メチレン｝ヒドラジノ｝－９Ｈ－プリン－９－イル｝－５－（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン－３，４－ジオール（化合物５）の合成

実施例１の工程１．２の方法を使用し、ピロール－２－カルバルデヒドの代わりに５－（４－ブロモフェニル）フラン－２－カルバルデヒドを使用して化合物５を製造し、７１２ｍｇの黄色固体（化合物５）を得た。

ｍ．ｐ．１６２℃；^１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ_６）：δ（ｐｐｍ）１１．９９（ｂｒ，１Ｈ），８．５８（ｓ，１Ｈ），８．４４（ｓ，１Ｈ），８．３５（ｓ，１Ｈ），７．７６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．６８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．２２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．６Ｈｚ），７．０２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．６Ｈｚ），５．９８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），５．５５～５．２８（ｂｒ，３Ｈ），４．６５（ｓ，１Ｈ），４．１９（ｓ，１Ｈ），４．０１（ｓ，１Ｈ），３．７３～３．５７（ｍ，２Ｈ）；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］^＋Ｃ_２１Ｈ_１９ＢｒＮ_６Ｏ_５計算値：５１５．０６７３；実測値：５１５．０６７３。

実施例６：（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－２－｛６－｛２－［（Ｅ）－２，４－ビス（トリフルオロメチル）ベンジリデン］ヒドラジノ｝－９Ｈ－プリン－９－イル｝－５－（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン－３，４－ジオール（化合物６）の合成

実施例１の工程１．２の方法を使用し、ピロール－２－カルバルデヒドの代わりに２，４－ビス（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒドを使用して化合物６を製造し、５９２ｍｇの白色固体（化合物６）を得た。

ｍ．ｐ．２００℃；^１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ_６）：δ（ｐｐｍ）１２．４２（ｓ，１Ｈ），８．７８（ｓ，１Ｈ），８．６５（ｓ，１Ｈ），８．６２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），８．５０（ｓ，１Ｈ），８．１９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），８．０８（ｓ，１Ｈ），６．０１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），５．５７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），５．３１～５．２８（ｍ，２Ｈ），４．６５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，６．０Ｈｚ），４．２０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．６Ｈｚ），４．０１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．２Ｈｚ），３．７５～３．５７（ｍ，２Ｈ）；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］^＋Ｃ_１９Ｈ_１６Ｆ_６Ｎ_６Ｏ_４計算値：５０７．１２１０；実測値：５０７．１２０９。

実施例７：（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－２－｛６－｛２－｛（Ｅ）－４－［（４－フルオロベンジル）オキシ］ベンジリデン｝ヒドラジノ｝－９Ｈ－プリン－９－イル｝－５－（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン－３，４－ジオール（化合物７）の合成

実施例１の工程１．２の方法を使用し、ピロール－２－カルボキシアルデヒドの代わりに４－（４－フルオロベンジルオキシ）ベンズアルデヒドを使用して化合物７を製造し、８５９ｍｇの白色固体（化合物７）を得た。

ｍ．ｐ．２０６℃；^１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ_６）：δ（ｐｐｍ）１１．６９（ｓ，１Ｈ），８．５４（ｓ，１Ｈ），８．３８（ｓ，１Ｈ），８．３１（ｓ，１Ｈ），７．７０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．５３（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），７．２４（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．１１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），５．９７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），５．５２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），５．３４（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝５．２０Ｈｚ），５．２４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．４Ｈｚ），５．１４（ｓ，２Ｈ），４．６３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），４．１８（ｓ，１Ｈ），３．９９（ｓ，１Ｈ），３．７２～３．５６（ｍ，２Ｈ）；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］^＋Ｃ_２４Ｈ_２３ＦＮ_６Ｏ_５計算値：４９５．１７８７；実測値：４９５．１７８７。

実施例８：（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－２－｛６－｛２－［（Ｅ）－３－（ベンジルオキシ）ベンジリデン］ヒドラジノ｝－９Ｈ－プリン－９－イル｝－５－（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン－３，４－ジオール（化合物８）の合成

実施例１の工程１．２の方法を使用し、ピロール－２－カルバルデヒドの代わりに３－（ベンジルオキシ）ベンズアルデヒドを使用して化合物８を製造し、５６８ｍｇの白色固体（化合物８）を得た。

ｍ．ｐ．１４０℃；^１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ_６）：δ（ｐｐｍ）１１．８０（ｓ，１Ｈ），８．５７（ｓ，１Ｈ），８．４０（ｓ，１Ｈ），８．３２（ｓ，１Ｈ），７．５１～７．３２（ｍ，８Ｈ），７．０７～７．０４（ｍ，１Ｈ），５．９７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），５．４９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），５．２９（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝５．２０Ｈｚ），５．２１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），５．１７（ｓ，２Ｈ），４．６３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，５．６Ｈｚ），４．１８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，４．８Ｈｚ），３．９９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．２Ｈｚ），３．７３～３．５５（ｍ，２Ｈ）；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］^＋Ｃ_２４Ｈ_２４Ｎ_６Ｏ_５計算値：４７７．１８８１；実測値：４７７．１８８３。

実施例９：（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－２－（ヒドロキシメチル）－５－｛６－｛２－［（Ｅ）－４－（ピリジン－２－イル）ベンジリデン］ヒドラジノ｝－９Ｈ－プリン－９－イル｝テトラヒドロフラン－３，４－ジオール（化合物９）の合成

実施例１の工程１．２の方法を使用し、ピロール－２－カルバルデヒドの代わりに４－（ピリジン－２－イル）ベンズアルデヒドを使用して化合物９を製造し、６５２ｍｇの白色固体（化合物９）を得た。

ｍ．ｐ．２３６℃；^１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ_６）：δ（ｐｐｍ）１１．８８（ｓ，１Ｈ），８．７０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），８．５８（ｓ，１Ｈ），８．４３（ｓ，２Ｈ），８．２０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），８．０３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．９２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），７．８８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．４０～７．３７（ｍ，１Ｈ），５．９９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），５．５１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），５．３０（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），５．２２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），４．６４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，５．６Ｈｚ），４．１９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，４．４Ｈｚ），４．００（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．２Ｈｚ），３．７３～３．５７（ｍ，２Ｈ）；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］^＋Ｃ_２２Ｈ_２１Ｎ_７Ｏ_４計算値：４４８．１７２８；実測値：４４８．１７２９。

実施例１０：（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－２－｛６－｛２－［（Ｅ）－［１，１’－ビフェニル］－４－イルメチレン］ヒドラジノ｝－９Ｈ－プリン－９－イル｝－５－（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン－３，４－ジオール（化合物１０）の合成

実施例１の工程１．２の方法を使用し、ピロール－２－カルボキシアルデヒドの代わりに４－フェニルベンズアルデヒドを使用して化合物１０を製造し、６９８ｍｇの白色固体（化合物１０）を得た。

ｍ．ｐ．１７０℃；^１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ_６）：δ（ｐｐｍ）１１．８７（ｓ，１Ｈ），８．５９（ｓ，１Ｈ），８．４３（ｓ，２Ｈ），７．８６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．７８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．７４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），７．５１（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），７．４１（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），５．９９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），５．５４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），５．３４（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），５．２６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），４．６４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，５．６Ｈｚ），４．１９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，４．４Ｈｚ），４．００（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．０Ｈｚ），３．７４～３．５７（ｍ，２Ｈ）；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］^＋Ｃ_２３Ｈ_２２Ｎ_６Ｏ_４計算値：４４７．１７７５；実測値：４４７．１７７５。

実施例１１：（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－２－（ヒドロキシメチル）－５－｛６－｛２－［（Ｅ）－４－（ピロリジン－１－イル）ベンジリデン］ヒドラジノ｝－９Ｈ－プリン－９－イル｝テトラヒドロフラン－３，４－ジオール（化合物１１）の合成

実施例１の工程１．２の方法を使用し、ピロリジン－２－カルバルデヒドの代わりに４－（１－ピロリジン－１－イル）ベンズアルデヒドを使用して化合物１１を製造し、６６４ｍｇの白色固体（化合物１１）を得た。

ｍ．ｐ．２０２℃；^１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ_６）：δ（ｐｐｍ）１１．４３（ｓ，１Ｈ），８．４８（ｓ，１Ｈ），８．３３（ｓ，１Ｈ），８．２４（ｓ，１Ｈ），７．５４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），６．５９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），５．９５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），５．４８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），５．３６（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），５．２０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），４．６３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．２Ｈｚ），４．１７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．８Ｈｚ），３．９８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．０Ｈｚ），３．７２～３．５５（ｍ，２Ｈ），３．３（ｔ，４Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），１．９７（ｓ，４Ｈ）；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］^＋Ｃ_２１Ｈ_２５Ｎ_７Ｏ_４計算値：４４０．２０４１；実測値：４４０．２０３９。

実施例１２：（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－２－｛６－｛２－［（Ｅ）－４－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）ベンジリデン］ヒドラジノ｝－９Ｈ－プリン－９－イル｝－５－（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン－３，４－ジオール（化合物１２）の合成

実施例１の工程１．２の方法を使用し、ピロール－２－カルボキシアルデヒドの代わりに４－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）ベンズアルデヒドを使用して化合物１２を製造し、６８３ｍｇの白色固体（化合物１２）を得た。

ｍ．ｐ．２２２℃；^１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ_６）：δ（ｐｐｍ）１１．８７（ｓ，１Ｈ），８．５７（ｓ，１Ｈ），８．４１（ｓ，１Ｈ），８．３８（ｓ，１Ｈ），８．３５（ｓ，１Ｈ），７．９０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．８３（ｓ，１Ｈ），７．７６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．１４（ｓ，１Ｈ），５．９８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），５．５０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），５．２９（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），５．２２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），４．６３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，５．６Ｈｚ），４．１９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，４．４Ｈｚ），３．９９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．６Ｈｚ），３．７４～３．５６（ｍ，２Ｈ）；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］^＋Ｃ_２０Ｈ_２０Ｎ_８Ｏ_４計算値：４３７．１６８０；実測値：４３７．１７１４。

実施例１３：（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－２－（ヒドロキシメチル）－５－｛６－｛２－［（Ｅ）－４－プロポキシベンジリデン］ヒドラジノ｝－９Ｈ－プリン－９－イル｝テトラヒドロフラン－３，４－ジオール（化合物１３）の合成

実施例１の工程１．２の方法を使用し、ピロール－２－カルボキシアルデヒドの代わりに４－プロポキシベンズアルデヒドを使用して化合物１３を製造し、６８６ｍｇの白色固体（化合物１３）を得た。ｍ．ｐ．２０２℃；^１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ_６）：δ（ｐｐｍ）１１．６７（ｓ，１Ｈ），８．５４（ｓ，１Ｈ），８．３８（ｓ，１Ｈ），８．３１（ｓ，１Ｈ），７．６８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．０１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），５．９７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），５．５２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），５．３５（ｓ，１Ｈ），５．２４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），４．６３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），４．１８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．２Ｈｚ），３．９９（ｓ，２Ｈ），３．９６（ｓ，１Ｈ），３．７２～３．５７（ｍ，２Ｈ），１．７５（ｓｅｘｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，６．８Ｈｚ，６．４Ｈｚ），１．００（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］^＋Ｃ_２０Ｈ_２４Ｎ_６Ｏ_５計算値：４２９．１８８１；実測値：４２９．１８８１。

実施例１４：（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－２－（ヒドロキシメチル）－５－｛６－｛２－［（Ｅ）－４－（トリフルオロメチル）ベンジリデン］ヒドラジノ｝－９Ｈ－プリン－９－イル｝テトラヒドロフラン－３，４－ジオール（化合物１４）の合成

実施例１の工程１．２の方法を使用し、ピロール－２－カルボキシアルデヒドの代わりに４－（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒドを使用して化合物１４を製造し、６３９ｍｇの白色固体を得た。

ｍ．ｐ．１８２℃；^１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ_６）：δ（ｐｐｍ）１２．０６（ｓ，１Ｈ），８．６０（ｓ，１Ｈ），８．４５（ｓ，１Ｈ），８．４２（ｓ，１Ｈ），７．９７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．８２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），５．９９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），５．５４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），５．３１（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝５．２Ｈｚ），５．２６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），４．６３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，５．６Ｈｚ），４．１９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，４．４Ｈｚ），３．９６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．６Ｈｚ），３．７３～３．５９（ｍ，２Ｈ）；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］^＋Ｃ_１８Ｈ_１７Ｆ_３Ｎ_６Ｏ_４計算値：４３９．１３３６；実測値：４３９．１３３６。

実施例１５：（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－２－｛６－｛２－［（Ｅ）－（５－ブロモピリジン-２－イル）メチレン］ヒドラジノ｝－９Ｈ－プリン－９－イル｝－５－（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン－３，４－ジオール（化合物１５）の合成

実施例１の工程１．２の方法を使用し、ピロール－２－カルバルデヒドの代わりに５－ブロモ－２－ピリジンアルデヒド（５－ブロモピリジン－２－カルバルデヒド）を使用して化合物１５を製造し、５９０ｍｇの黄色固体（化合物１５）を得た。

ｍ．ｐ．２１１℃；^１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ_６）：δ（ｐｐｍ）１２．１４（ｓ，１Ｈ），８．７２（ｓ，１Ｈ），８．６１（ｓ，１Ｈ），８．４５（ｓ，１Ｈ），８．３６（ｓ，１Ｈ），８．１５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），８．０３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），５．９９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），５．５０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），５．２５（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），５．２２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），４．６２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，５．６Ｈｚ），４．１９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，４．８Ｈｚ），３．９９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．２Ｈｚ），３．７３～３．５６（ｍ，２Ｈ）；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］^＋Ｃ_１６Ｈ_１６ＢｒＮ_７Ｏ_４計算値：４５０．０５２０；実測値：４５０．０５２０。

実施例１６：（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－２－（ヒドロキシメチル）－５－｛６－｛２－［（Ｅ）－チアゾール－５－イル－メチレン］ヒドラジノ｝－９Ｈ－プリン－９－イル｝テトラヒドロフラン－３，４－ジオール（化合物１６）の合成

実施例１の工程１．２の方法を使用し、ピロール－２－カルバルデヒドの代わりにチアゾール－５－ホルムアルデヒド（１，３－チアゾール－５－カルバルデヒド）を使用して化合物１６を製造し、４４０ｍｇの白色固体（化合物１６）を得た。

ｍ．ｐ．２２４℃；^１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ_６）：δ（ｐｐｍ）１２．００（ｓ，１Ｈ），９．１３（ｓ，１Ｈ），８．６５（ｓ，１Ｈ），８．５６（ｓ，１Ｈ），８．４２（ｓ，１Ｈ），８．２０（ｓ，１Ｈ），５．９６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），５．５２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），５．３０（ｓ，１Ｈ），５．２４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），４．６２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，５．６Ｈｚ），４．１７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．６Ｈｚ），３．９８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．６Ｈｚ），３．７２～３．５５（ｍ，２Ｈ）；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］^＋Ｃ_１４Ｈ_１５Ｎ_７Ｏ_４Ｓ計算値：３７８．０９７９；実測値：３７８．０９７８。

実施例１７：（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－２－｛６－｛２－｛（１Ｅ，２Ｅ）－３－［４－（ジメチルアミノ）フェニル］アリリデン｝ヒドラジノ｝－９Ｈ－プリン－９－イル｝－５－（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン－３，４－ジオール（化合物１７）の合成

実施例１の工程１．２の方法を使用し、ピロール－２－カルボキシアルデヒドの代わりに４－ジメチルアミノ桂皮アルデヒド（（２Ｅ）－３－［４－（ジメチルアミノ）フェニル］プロパ－２－エナール）を使用して化合物１７を製造し、４９０ｍｇの黄色固体（化合物１７）を得た。

ｍ．ｐ．１７２℃；^１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ_６）：δ（ｐｐｍ）１１．５７（ｂｒ，１Ｈ），８．５１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．６Ｈｚ），８．３７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），８．１６（ｂｒ，１Ｈ），７．４４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．３１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），６．８３～６．７０（ｍ，４Ｈ），５．９５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），５．５２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），５．３５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，６．０Ｈｚ），５．２４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．４Ｈｚ），４．６３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，６．０Ｈｚ），４．１７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．６Ｈｚ），３．９８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．２Ｈｚ），３．７１～３．５６（ｍ，２Ｈ），２．９５（ｓ，６Ｈ）；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］^＋Ｃ_２１Ｈ_２５Ｎ_７Ｏ_４計算値：４４０．２０４１；実測値：４４０．２０４４。

実施例１８：（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－２－｛６－｛２－［（Ｅ）－４－クロロ－３－（トリフルオロメチル）ベンジリデン］ヒドラジノ｝－９Ｈ－プリン－９－イル｝－５－（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン－３，４－ジオール（化合物１８）の合成

実施例１の工程１．２の方法を使用し、ピロール－２－カルボキシアルデヒドの代わりに４－クロロ－３－（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒドを使用して化合物１８を製造し、６００ｍｇの白色固体を得た。

ｍ．ｐ．１９６℃；^１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ_６）：δ（ｐｐｍ）１２．１０（ｓ，１Ｈ），８．６０（ｓ，１Ｈ），８．４５（ｓ，１Ｈ），８．４０（ｓ，１Ｈ），８．２２（ｓ，１Ｈ），８．０６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．８２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），５．９９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），５．５３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），５．２９（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），５．２５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），４．６３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，６．０Ｈｚ），４．１９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，４．８Ｈｚ），３．９９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．６Ｈｚ），３．７３～３．５６（ｍ，２Ｈ）；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］^＋Ｃ_１８Ｈ_１６ＣｌＦ_３Ｎ_６Ｏ_４計算値：４７３．０９４６；実測値：４７３．０９４５。

実施例１９：（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－２－｛６－｛２－［（Ｅ）－４－（ジフェニルアミノ）ベンジリデン］ヒドラジノ｝－９Ｈ－プリン－９－イル｝－５－（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン－３，４－ジオール（化合物１９）の合成

実施例１の工程１．２の方法を使用し、ピロール－２－カルバルデヒドの代わりに４－（Ｎ，Ｎ－ジフェニルアミノ）ベンズアルデヒド（４－（ジフェニルアミノ）ベンズアルデヒド）を使用して化合物１９を製造し、４６０ｍｇの白色固体（化合物１９）を得た。

ｍ．ｐ．１６０℃；^１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ_６）：δ（ｐｐｍ）１１．６６（ｓ，１Ｈ），８．５１（ｓ，１Ｈ），８．３７（ｓ，１Ｈ），８．３１（ｓ，１Ｈ），７．６３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．３５（ｔ，４Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．１３～７．０７（ｍ，６Ｈ），６．９９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），５．９６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），５．４８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），５．３１（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），５．２０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．４Ｈｚ），４．６２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，５．６Ｈｚ），４．１７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，４．８Ｈｚ），３．９８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．２Ｈｚ），３．７２～３．５５（ｍ，２Ｈ）；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］^＋Ｃ_２９Ｈ_２７Ｎ_７Ｏ_４計算値：５３８．２１９７；実測値：５３８．２１９８。

実施例２０：（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－２－｛６－｛２－［（Ｅ）－（２－ブチル－５－クロロ－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）メチレン］ヒドラジノ｝－９Ｈ－プリン－９－イル｝－５－（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン－３，４－ジオール（化合物２０）の合成

実施例１の工程１．２の方法を使用し、ピロール－２－カルバルデヒドの代わりに２－ブチル－５－クロロ－１Ｈ－イミダゾール－４－カルバルデヒドを使用して化合物２０を製造し、６４０ｍｇの白色固体（化合物２０）を得た。

ｍ．ｐ．１７８℃；^１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ_６）：δ（ｐｐｍ）１２．７９（ｓ，１Ｈ），１１．７８（ｓ，１Ｈ），８．５３（ｓ，１Ｈ），８．３８（ｓ，１Ｈ），８．３６（ｓ，１Ｈ），５．９６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），５．５３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），５．３６（ｓ，１Ｈ），５．２６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．４Ｈｚ），４．６４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，５．６Ｈｚ），４．１７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．６Ｈｚ），３．９９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．８Ｈｚ），３．７１～３．５６（ｍ，２Ｈ），２．６６（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），１．６２（ｑｕｉｎｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，７．２Ｈｚ），１．２９（ｓｅｘｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，７．６Ｈｚ，７．２Ｈｚ），０．８９１（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］^＋Ｃ_１８Ｈ_２３ＣｌＮ_８Ｏ_４計算値：４５１．１６０４；実測値：４５１．１６０６。

実施例２１：（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－２－｛６－｛２－［（１Ｅ，２Ｅ，４Ｅ）－デカ－２，４－ジエン－１－イリデン］ヒドラジノ｝－９Ｈ－プリン－９－イル｝－５－（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン－３，４－ジオール（化合物２１）の合成

実施例１の工程１．２の方法を使用し、ピロール－２－カルボキシアルデヒドの代わりに（２Ｅ，４Ｅ）－デカ－２，４－ジエナールを使用して化合物２１を製造し、１１２ｍｇの白色固体（化合物２１）を得た。

ｍ．ｐ．１７８℃；^１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ_６）：δ（ｐｐｍ）１１．５９（ｓ，１Ｈ），８．５０（ｓ，１Ｈ），８．３３（ｓ，１Ｈ），８．０４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．６Ｈｚ），６．６１～６．００（ｍ，３Ｈ），５．９３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），５．５０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），５．３２（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），５．２３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），４．６１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，６．０Ｈｚ），４．１６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．６Ｈｚ），３．９７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．２Ｈｚ），３．７１～３．５４（ｍ，２Ｈ），２．１３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，７．２Ｈｚ），１．４３～１．２３（ｍ，８Ｈ），０．８８（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］^＋Ｃ_２０Ｈ_２８Ｎ_６Ｏ_４計算値：４１７．２２４５；実測値：４１７．２２４５。

実施例２２：（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－２－｛６－｛２－［（Ｅ）－シクロヘキシルメチレン］ヒドラジノ｝－９Ｈ－プリン－９－イル｝－５－（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン－３，４－ジオール（化合物２２）の合成

実施例１の工程１．２の方法を使用し、ピロール－２－カルバルデヒドの代わりにシクロヘキサンカルバルデヒドを使用して化合物２２を製造し、３００ｍｇの白色固体（化合物２２）を得た。

ｍ．ｐ．１３２℃；^１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ_６）：δ（ｐｐｍ）１１．２５（ｓ，１Ｈ），８．４６（ｓ，１Ｈ），８．３０（ｓ，１Ｈ），７．６０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），５．９３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），５．５０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），５．３５（ｓ，１Ｈ），５．２３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．４Ｈｚ），４．６１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，５．６Ｈｚ），４．１６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，４．４Ｈｚ），３．９７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，３．６Ｈｚ），３．７０～３．５４（ｍ，２Ｈ），２．２７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），１．８０～１．６２（ｍ，５Ｈ），１．３５～１．１８（ｍ，５Ｈ）；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］^＋Ｃ_１７Ｈ_２４Ｎ_６Ｏ_４計算値：３７７．１９３２；実測値：３７７．１９３４。

実施例２３：放射性リガンド結合試験
１）実験材料
［３Ｈ］ＣＧＳ２１６８０（２－［ｐ－（２－カルボキシエチル）フェニルエチルアミノ］－５’－Ｎ－エチルホルムアミドアデノシン，［カルボキシ－１－エチル－３Ｈ（Ｎ）］－；２５０μＣｉ）を、ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒＲｅｓｅａｒｃｈＰｒｏｄｕｃｔｓ（米国マサチューセッツ州ボストン）から購入した。

（ヒト）Ａ_２Ａアデノシン受容体を安定にトランスフェクトされた細胞膜を、ＨＥＫ－２９３細胞内で製造した。細胞膜を、ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒＲｅｓｅａｒｃｈＰｒｏｄｕｃｔｓ（米国マサチューセッツ州ボストン）から入手した。

ＣＧＳ２１６８０（２－［ｐ－（２－カルボキシエチル）フェニルエチルアミノ］－５’－Ｎ－エチルホルムアミドアデノシン）を、Ｓｅｌｌｅｃｋ（中国上海）から購入した。

全ての他の試薬は分析用グレードであり、商業的供給源から入手した。

２）実験方法
使用したＡ_２Ａアデノシン受容体は、全て細胞膜内で発現された。化合物を、１０の異なる濃度（１０μＭ、３．３μＭ、１．１μＭ、０．３７μＭ、０．１２μＭ、０．０４１２μＭ、０．０１３７μＭ、０．００４６μＭ、０．００１５μＭ、０．０００５μＭ）を有する化合物源プレートを作成するためにＤＭＳＯ（Ｓｏｌａｒｂｉｏ、Ｄ８３７１－２５０ｍｌ）を用いて連続的に３倍希釈し；２５０ｎＬの化合物を、３８４ウェルＯｐｔｉプレートに添加し、パラフィルムで密封し；１ｍＬの検出バッファ（５０ｍＭトリス－ＨＣｌｐＨ７．４、１０ｍＭのＭｇＣｌ_２、１ｍＭのＥＤＴＡ、１μｇ／ｍＬのアデノシンデアミナーゼ）を、２０ＵのｈＡ_２ＡＨＥＫ－２９３細胞膜に希釈のために添加し；希釈された細胞膜に、０．７５μＣｉ［３Ｈ］ＣＧＳ２１６８０（最終２５ｎＭ）を添加し、よく混合し；５０μＬの調製された細胞膜希釈物を、新規化合物を含む３８４ウェルＯｐｔｉプレートに移し、２５℃で９０分間インキュベートし；ＵＮＩＦＩＬＴＥＲ－９６ＧＦ／Ｂフィルタープレートに、１００μＬの０．５％ポリエチレンイミン溶液（ＰＥＩ）を添加して４℃で９０分間浸漬し；次いで、ＣｅｌｌＨａｒｖｅｓｔｅｒを使用して５００μＬの洗浄バッファ／ウェル（５０ｍＭのトリス－ＨＣｌｐＨ７．４、１５４ｍＭＮａＣｌ）を移し、ＵＮＩＦＩＬＴＥＲ－９６ＧＦ／Ｂフィルタープレートを２回洗浄し；Ｏｐｔｉプレート中の混合系を洗浄されたＵＮＩＦＩＬＴＥＲ－９６ＧＦ／Ｂフィルタープレートに移し；５００μＬの洗浄バッファ／ウェル（５０ｍＭのトリス－ＨＣｌｐＨ７．４、１５４ｍＭＮａＣｌ）を使用してＵＮＩＦＩＬＴＥＲ－９６ＧＦ／Ｂフィルタープレートを９回洗浄し；３７℃で３分間インキュベーションを行い；４０μＬのＵＬＴＩＭＡＧＯＬＤシンチレーション溶液（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ、カタログ＃７７－１６０６１）を各ウェルに添加し、ＭｉｃｒｏＢｅｔａ液体シンチレーションカウンター（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）を使用してＣＰＭ（毎分カウント）値を読んだ。［３Ｈ］ＣＧＳ２１６８０の特異的結合パーセンテージを、ＣＰＭ値、［３Ｈ］ＣＧＳ２１６８０の特異的結合％＝（ＣＰＭ_サンプル－ＣＰＭ_{低コントロール}）／（ＣＰＭ_{高コントロール}－ＣＰＭ_{低コントロール}）×１００に従って算出し、式中の高コントロールは０．５％ＤＭＳＯ、低コントロールは１００μＭＣＧＳ２１６８０であった。ＩＣ_５０値を、化合物濃度及び［３Ｈ］ＣＧＳ２１６８０の特異的結合パーセンテージに基づいてカーブフィッティングにより算出した。

３）実験結果
阻害定数（Ｋ_ｉ）値を、チェンとプラソフの式、Ｋ_ｉ＝ＩＣ_５０／（１＋［Ｓ］／Ｋ_ｍ）に従ってＩＣ_５０から算出し、式中の［Ｓ］は放射性リガンド濃度（２５ｎＭ）であり、Ｋ_ｍは［３Ｈ］ＣＧＳ２１６８０のヒトＡ_２ＡＡＲ解離定数（２２ｎＭ）であった。Ａ_２Ａアデノシン受容体と結合する本発明の化合物１～２０の阻害定数Ｋ_ｉを表１に示す。

実施例２４：アデノシン受容体Ａ_２ＡｃＡＭＰ試験
１）実験材料
実験試薬及び消耗品：ＤＭＥＭ／Ｆ１２、Ｇ４１８、ペニシリン－ストレプトマイシン、バーゼン液、ＨＥＰＥＳ、ハンク緩衝生理食塩水、ＰＢＳ（ｐＨ７．４、１×、滅菌）、ＦＢＳ、ＢＳＡ安定剤７．５％、ロリプラム、ＮＥＣＡを、それぞれ、Ｇｉｂｉｃｏ、Ｈｙｃｌｏｎｅ及びＳｉｇｍａから購入した。ＬＡＮＣＥ（登録商標）ＵｌｔｒａｃＡＭＰキット（Ｅｕ－ｃＡＭＰトレーサー、Ｕｌｉｇｈｔ－抗ｃＡＭＰ試薬、ｃＡＭＰ検出バッファ）及びｈＡＤＯＲＡ_２Ａ－ＨＥＫ２９３細胞を、ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒＲｅｓｅａｒｃｈＰｒｏｄｕｃｔｓ（米国マサチューセッツ州ボストン）から購入した。全ての他の試薬は分析用グレードであり、商業的供給源から入手した。３８４ウェルポリプロピレンマイクロプレート及び３８４ウェル白色固体プレートを、それぞれ、Ｌａｂｃｙｔｅ及びＣｏｒｎｉｎｇから購入した。

実験装置：ＴＥＣＡＮ自動ピペッティングワークステーション、Ｅｃｈｏ超音波ピペッティングシステム及びＥｎＶｉｓｏｎマイクロプレートリーダーを、それぞれ、ＴＥＣＡＮ、Ｌａｂｃｙｔｅ及びＥｎｖｉｓｉｏｎから購入した。

２）実験方法
ヒトアデノシン受容体Ａ_２Ａを安定に発現する細胞（ｈＡＤＯＲＡ_２Ａ－ＨＥＫ２９３細胞）を、３７℃、５％のＣＯ_２環境下、１０％ＦＢＳ、１×ペニシリン－ストレプトマイシン及び４００μｇ／ｍｌのＧ４１８を含有するＤＭＥＭ／Ｆ１２培地中で培養した。実験前に、細胞をバーゼン液で消化し、細胞を室温において５分間２００ｇの遠心分離により集め、検出バッファ（５ｍＭＨＥＰＥＳ、０．１％ＢＳＡ安定剤及び１０μＭロリプラム、ｐＨ７．４を含有するハンク緩衝生理食塩水）を用いて最終的に再懸濁した。ＴＥＣＡＮ自動ピペッティングワークステーションを使用して、３８４ウェルポリプロピレンマイクロプレート中の化合物は、ＤＭＳＯを用いて１１濃度点を作成するように３倍希釈により化合物源プレートを調製し、化合物の１１濃度点は、１０ｍＭ、３．３３ｍＭ、１．１１ｍＭ、０．３７ｍＭ、０．１２ｍＭ、０．０４１ｍＭ、０．０１３ｍＭ、４．５７×１０^－３ｍＭ、１．５２×１０^－３ｍＭ、５×１０^－４ｍＭ及び１．７×１０^－４ｍＭであった。Ｅｃｈｏ超音波ピペッティングシステム（Ｌａｂｃｙｔｅ）を使用して、化合物源プレートからの試験化合物を検出プレートに移し、移された化合物体積は１０ｎｌ／ウェルであった。ｈＡＤＯＲＡ_２Ａ－ＨＥＫ２９３細胞懸濁液を、３０，０００細胞／ｍｌまで検出バッファで希釈し、細胞懸濁液を１０μｌ／ウェル（３００細胞／ウェル）の体積で検出プレートに移した。検出プレートを１５０ｇで１分間遠心分離し、室温で３０分間プレインキュベートした。Ｅｕ－ｃＡＭＰトレーサーワーキング液（４０μｌのＥｕ－ｃＡＭＰトレーサー、１．９６ｍｌのｃＡＭＰ検出バッファ）をアッセイプレート（５μｌ／ウェル）に添加し、次いで、Ｕｌｉｇｈｔ－抗ｃＡＭＰワーキング液（１３μｌのＵｌｉｇｈｔ－抗ｃＡＭＰ試薬及び１．９５ｍｌのｃＡＭＰ検出バッファ）をアッセイプレート（５μｌ／ウェル）に添加した。検出プレートを１５０ｇで３０秒間回転し、室温で３０分間インキュベートした。ＥｎＶｉｓｉｏｎマイクロプレートリーダー（ＥｎＶｉｓｏｎマルチモードプレートリーダー、ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）を使用して最終溶液中の環式アデノシンモノホスフェートのレベルを試験した（λ_励起＝３２０ｎｍ、λ_発光＝６６５ｎｍ及び６１５ｎｍ）。環式アデノシンモノホスフェートのレベルの産生を刺激するＡ_２Ａアデノシン受容体と相互作用する化合物のＥＣ_５０（ｎＭ）値を算出した。化合物Ａ_２Ａ受容体アゴニスト力価を、環式アデノシンモノホスフェートのレベルの産生を刺激するＡ_２Ａアデノシン受容体と相互作用する化合物のＥＣ_５０（ｎＭ）値として表した。

３）実験結果
ＡＭＰレベルを刺激するＡ_２ＡＡＲと相互作用する試験化合物のＥＣ_５０（ｎＭ）値を、表２に示した。結果は、本発明により製造された化合物７、１５及び１６は、全て、ｈＡ_２ＡＡＲアゴニストであることを示した。化合物７、１５及び１６がＡ_２ＡＡＲと相互作用する場合、これらの阻害定数Ｋ_ｉ値及びｃＡＭＰを刺激するＥＣ_５０値は、基本的に同じナノモル濃度の範囲内であった。

実施例２５：血液脳関門開放方法の動物実験
１）実験材料
１０，０００ＭＷの分子量を有するフルオレセイン標識化デキストランＦＩＴＣ－Ｄｅｘｔｒａｎ（ＣＡＳ：６０８４２－４６－８）を、Ｔｉｘｉａｉ（中国上海）ＣｈｅｍｉｃａｌＩｎｄｕｓｔｒｙＤｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔＣｏ．，Ｌｔｄ．から購入し；ＰＢＳ溶液及び実験動物ＳＤラットを商業的供給源から入手した。

２）実験方法
ＦＩＴＣ－Ｄｅｘｔｒａｎ溶液をＰＢＳを用いて調製して６濃度勾配（０．００１、０．０１、０．１、１、０．５、１０μｇ／ｍｌ）を得て、ＦＩＴＣ－Ｄｅｘｔｒａｎ濃度検量線をマイクロプレートリーダー（λ_励起＝４９０ｎｍ、λ_発光＝５２０ｎｍ）を用いて作成し；１０ｍｇ／ｍｌのＦＩＴＣ－Ｄｅｘｔｒａｎ溶液を別々に調製し、化合物５をＰＢＳ溶液に添加して１ｍｇ／ｍｌ溶液を作成し、１ｍｌの１０ｍｇ／ｍｌのＦＩＴＣ－Ｄｅｘｔｒａｎ溶液及び１ｍｌの１ｍｇ／ｍｌの化合物５ＰＢＳ溶液を採り投与液剤を作成し；１ｍｌの１０ｍｇ／ｍｌのＦＩＴＣ－Ｄｅｘｔｒａｎ溶液及び１ｍｌのＰＢＳ溶液を採りブランクコントロール溶液を作成し；６ＳＤラットの尾静脈に２ｍｌの投与液剤をそれぞれに注射し、一方、別の６ＳＤラットの尾静脈に２ｍｌのブランクコントロール溶液を注射し；３０分後、全ＳＤラットの脳組織を取り出してホモジナイズし、１０，０００ｒｐｍで１５分間遠心分離し、上澄みを試験用に採り；マイクロプレートリーダー（λ_励起＝４９０ｎｍ、λ_発光＝５２０ｎｍ）を試験しようとする液剤の蛍光検出のために使用した。

３）実験結果
マイクロプレートリーダーにより測定された蛍光値を、得られたＦＩＴＣ－Ｄｅｘｔｒａｎ濃度の検量線に従って対応するＦＩＴＣ－Ｄｅｘｔｒａｎ平均濃度に換算した。結果を表３に示した。結果は、巨大分子ＦＩＴＣ－Ｄｅｘｔｒａｎそれ自体は血液脳関門を通過することができるが、化合物５を添加されたＦＩＴＣ－ＤｅｘｔｒａｎはＢＢＢを通過して脳に侵入することができ、化合物５が血液脳関門を開放することができることを示した。

本開示の特定の実施形態を詳細に記載したが、当業者は、開示された教示の全てに従って、これらの詳細に様々な修正及び置換を行うことができ、これらの変更は全て本開示の保護の範囲内であることを理解するだろう。本開示の完全な範囲は、附属のクレーム及びその均等物により得られる。本開示に引用されている出版物及び特許書類は、参照することにより本明細書に組み入れられる。

Claims

一般式（Ｉ）により表される化合物、若しくはその立体異性体、又は前記化合物若しくは立体異性体の医薬的に許容可能な塩、又は前記化合物若しくは立体異性体の医薬的に許容可能な水和物若しくは溶媒和物、又は前記化合物若しくは立体異性体の医薬的に許容可能なエステルであって、前記化合物は一般式（Ｉ）：

により表される構造を有し、式中：
Ｒ_１は、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、Ｃ_１～１０アルキル、ヘテロシクロアルキル、Ｃ_１～１０ヘテロアルキル又はＣ_２～１０アルケニルであり；
Ｒ_１は、１つ以上のＲ’により任意に置換されていてもよく、各Ｒ’は、フェニル、ハロフェニル、アミノ置換フェニル、ベンジルオキシ、ハロベンジルオキシ、フェニルアミノ、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、Ｃ_１～６アルキル、ハロゲン化Ｃ_１～６アルキル、Ｃ_２～６アルケニル、Ｃ_１～６アルコキシ、Ｃ_１～６アルキルチオ、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ^１０、ハロゲン又はシアノからなる群から独立して選択され、Ｒ^１０はＣ_１～６アルキルである、
化合物、若しくはその立体異性体、又は前記化合物若しくは立体異性体の医薬的に許容可能な塩、又は前記化合物若しくは立体異性体の医薬的に許容可能な水和物若しくは溶媒和物、又は前記化合物若しくは立体異性体の医薬的に許容可能なエステル。
Ｒ_１は、Ｃ_６～１０アリール、５～７員ヘテロアリール、５～６員シクロアルキル、５～６員ヘテロシクロアルキル、Ｃ_１～１０アルキル、Ｃ_１～１０ヘテロアルキル又はＣ_２～１０アルケニルから選択され；
好ましくは、Ｒ_１は、フェニル、ピロリル、イミダゾリル、チアゾリル、フリル、ピリジル、シクロペンチル、シクロヘキシル、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、トリフルオロメチル、メトキシ、エトキシ、ｎ－プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ－ブトキシ、ｔｅｒｔ－ブトキシ、ｓｅｃ－ブトキシ、ｎ－ペンチルオキシ、ｎ－ヘキシルオキシ、メチルチオ、エチルチオ、ｎ－プロピルチオ、イソプロピルチオ、ｎ－ブチルチオ、ｔｅｒｔ－ブチルチオ、ｓｅｃ－ブチルチオ、ｎ－ペンチルチオ、ｎ－ヘキシルチオ又はＣ_２～１０アルケニルからなる群から選択され；
好ましくは、Ｒ_１は、フェニル、ピロリル、フリル、イミダゾリル、チアゾリル、シクロヘキシル、アルキルチオ、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ｎ－ペンチル、ｔｅｒｔ－ペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、フルオロメチル、ビニル、又はデカジエニルからなる群から選択される、
請求項１に記載の化合物、若しくはその立体異性体、又は前記化合物若しくは立体異性体の医薬的に許容可能な塩、又は前記化合物若しくは立体異性体の医薬的に許容可能な水和物若しくは溶媒和物、又は前記化合物若しくは立体異性体の医薬的に許容可能なエステル。
各Ｒ’は、フェニル、ハロフェニル、アミノ置換フェニル、ベンジルオキシ、ハロベンジルオキシ、フェニルアミノ、イミダゾリル、ピリジル、５～６員シクロアルキル、５～６員ヘテロシクロアルキル、Ｃ_１～６アルキル、Ｃ_１～６ハロアルキル、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ^１０、ハロゲン又はシアノからなる群から独立して選択され、Ｒ^１０はＣ_１～４アルキルであり；
好ましくは、各Ｒ’は、フェニル、ハロフェニル、ジメチルアミノ置換フェニル、ベンジルオキシ、ハロベンジルオキシ、ジフェニルアミノ、１Ｈ－イミダゾール－１－イル、ピリジン－２－イル、１Ｈ－イミダゾール－１－イル、ピロリジン－１－イル、シクロペンチル、シクロヘキシル、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、トリフルオロメチル、メトキシ、エトキシ、ｎ－プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ－ブトキシ、ｔｅｒｔ－ブトキシ、ｓｅｃ－ブトキシ、ｎ－ペンチルオキシ、ｎ－ヘキシルオキシ、メチルチオ、エチルチオ、ｎ－プロピルチオ、イソプロピルチオ、ｎ－ブチルチオ、ｔｅｒｔ－ブチルチオ、ｓｅｃ－ブチルチオ、ｎ－ペンチルチオ、ｎ－ヘキシルチオ、－ＮＨ（ＣＯ）ＣＨ_３、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ又はシアノからなる群から独立して選択される、
請求項１に記載の化合物、若しくはその立体異性体、又は前記化合物若しくは立体異性体の医薬的に許容可能な塩、又は前記化合物若しくは立体異性体の医薬的に許容可能な水和物若しくは溶媒和物、又は前記化合物若しくは立体異性体の医薬的に許容可能なエステル。
前記化合物は式Ｉ－１：

により表される構造であって、式中：
Ｒ_２は、ベンゼン環と結合された置換基である；
ｎは、１、２、３、４又は５である；
各Ｒ_２は、フェニル、ベンジルオキシ、ハロベンジルオキシ、フェニルアミノ、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、Ｃ_１～６アルキル、Ｃ_１～６ヘテロアルキル、Ｃ_１～６ハロアルキル、Ｃ_２～１０アルケニル（例えば、Ｃ_２～６アルケニル）、Ｃ_１～６アルコキシ、Ｃ_１～６ハロアルコキシ、Ｃ_１～６アルキルアミノ、アシルアミノ、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ又は－ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ^１０からなる群から独立して選択され、Ｒ^１０はＣ_１～４アルキルであり；
好ましくは、各Ｒ_２は、フェニル、ハロフェニル、アミノ置換フェニル、ベンジルオキシ、ハロベンジルオキシ、フェニルアミノ、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、Ｃ_１～６アルキル、Ｃ_１～６ハロアルキル、Ｃ_２～１０アルケニル（例えば、Ｃ_２～６アルケニル）、Ｃ_１～６アルコキシ、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ^１０、ハロゲン又はシアノからなる群から独立して選択され、Ｒ^１０はＣ_１～４アルキルである、
構造を有する、請求項１に記載の化合物、若しくはその立体異性体、又は前記化合物若しくは立体異性体の医薬的に許容可能な塩、又は前記化合物若しくは立体異性体の医薬的に許容可能な水和物若しくは溶媒和物、又は前記化合物若しくは立体異性体の医薬的に許容可能なエステル。
各Ｒ_２は、Ｃ_１～６アルキル、Ｃ_１～６ヘテロアルキル、Ｃ_１～６ハロアルキル、Ｃ_１～６アルコキシ、Ｃ_１～６ハロアルコキシ、Ｃ_１～６アルキルアミノ、アシルアミノ、フェニル、ベンジルオキシ、ハロベンジルオキシ、フェニルアミノ、５～６員ヘテロシクロアルキル、－ＮＨ（ＣＯ）ＣＨ_３、ハロゲン、ヒドロキシ、又はシアノからなる群から独立して選択される、
請求項４に記載の化合物、若しくはその立体異性体、又は前記化合物若しくは立体異性体の医薬的に許容可能な塩、又は前記化合物若しくは立体異性体の医薬的に許容可能な水和物若しくは溶媒和物、又は前記化合物若しくは立体異性体の医薬的に許容可能なエステル。
各Ｒ_２は、メチル、トリフルオロメチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、Ｃ_１～３アルコキシ、フェニル、ジフェニルアミノ、ベンジルオキシ、ハロベンジルオキシ、ピリジン－２－イル、１Ｈ－イミダゾール－１－イル、ピロリジン－１－イル、－ＮＨ（ＣＯ）ＣＨ_３、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ又はシアノからなる群から独立して選択される、
請求項４に記載の化合物、若しくはその立体異性体、又は前記化合物若しくは立体異性体の医薬的に許容可能な塩、又は前記化合物若しくは立体異性体の医薬的に許容可能な水和物若しくは溶媒和物、又は前記化合物若しくは立体異性体の医薬的に許容可能なエステル。
前記化合物は、

から選択される、請求項１に記載の化合物、若しくはその立体異性体、又は前記化合物若しくは立体異性体の医薬的に許容可能な塩、又は前記化合物若しくは立体異性体の医薬的に許容可能な水和物若しくは溶媒和物、又は前記化合物若しくは立体異性体の医薬的に許容可能なエステル。
請求項１～７のいずれか一項に記載の化合物、若しくはその立体異性体、又は前記化合物若しくは立体異性体の医薬的に許容可能な塩、又は前記化合物若しくは立体異性体の医薬的に許容可能な水和物若しくは溶媒和物、又は前記化合物若しくは立体異性体の医薬的に許容可能なエステルの製造方法であって、前記方法は：

式（ｖｉｉ）の化合物を、式（ｖｉｉｉ）により表される置換ホルムアルデヒドと反応させて、一般式（Ｉ）により表される化合物を得ることを含み、Ｒ_１の定義は請求項１～３のいずれか一項に記載のものと同じであり；
好ましくは、前記式（ｖｉｉ）の化合物は、７０～９０℃においてマイクロ波下メタノール溶液中で前記置換ホルムアルデヒド（ｖｉｉｉ）と反応し；

好ましくは、前記式（ｖｉｉ）の化合物は、６０～８０℃においてヒドラジン水和物を用いてヒドラジン分解することによって式（ｖｉ）の化合物から製造される、
方法。
医薬組成物であって、請求項１～７のいずれか一項に記載の化合物、若しくはその立体異性体、又は前記化合物若しくは立体異性体の医薬的に許容可能な塩、又は前記化合物若しくは立体異性体の医薬的に許容可能な水和物若しくは溶媒和物、又は前記化合物若しくは立体異性体の医薬的に許容可能なエステルのうちの少なくとも１つ、及び１つ以上の医薬的に許容可能な担体若しくは賦形剤を含む、医薬組成物。
中枢神経系の疾病又は障害を治療するための薬剤、神経毒の解毒薬、及び脳グリオーマ治療薬からなる群から選択される血液脳関門を横切る薬剤、
をさらに含む、請求項９に記載の医薬組成物。
Ａ_２Ａアデノシン受容体アゴニストとして医薬品製造における、又は
ヒト病態若しくは症状の予防及び／若しくは治療のための医薬品製造において、
前記ヒト病態若しくは症状はＡ_２Ａアデノシン受容体の活性に関連し、前記ヒト病態若しくは症状の予防及び／若しくは治療はＡ_２Ａアデノシン受容体の刺激を必要とする、
請求項１～７のいずれか一項に記載の化合物、若しくはその立体異性体、又は前記化合物若しくは立体異性体の医薬的に許容可能な塩、又は前記化合物若しくは立体異性体の医薬的に許容可能な水和物若しくは溶媒和物、又は前記化合物若しくは立体異性体の医薬的に許容可能なエステル、又は請求項９若しくは１０に記載の医薬組成物の使用。
前記ヒト病態又は症状は、自己免疫刺激、炎症、アレルギー性疾患、皮膚疾患、感染症、消耗性疾患、神経障害性疼痛、開放性外傷、薬物療法が原因の副作用、循環器疾患、虚血再灌流障害、痛風、化学的損傷、熱傷、糖尿病性腎症、鎌状赤血球症、蹄葉炎、鋳造技術者の疾患、緑内障、高眼圧症、脊髄損傷、心筋梗塞、及び急性心筋梗塞からなる群から選択される、請求項１１に記載の使用。
ヒト心筋血流異常の診断のための医薬品製造における、請求項１～７のいずれか一項に記載の化合物、若しくはその立体異性体、又は前記化合物若しくは立体異性体の医薬的に許容可能な塩、又は前記化合物若しくは立体異性体の医薬的に許容可能な水和物若しくは溶媒和物、又は前記化合物若しくは立体異性体の医薬的に許容可能なエステル、又は請求項９若しくは１０に記載の医薬組成物の使用。
治療薬を受ける対象の血液脳関門透過性を増大し、ここで前記対象が前記脳関門を横断する治療薬を送達するための血管脳関門透過性を増大する利益を受ける、医薬品製造における、請求項１～７のいずれか一項に記載の化合物、若しくはその立体異性体、又は前記化合物若しくは立体異性体の医薬的に許容可能な塩、又は前記化合物若しくは立体異性体の医薬的に許容可能な水和物若しくは溶媒和物、又は前記化合物若しくは立体異性体の医薬的に許容可能なエステル、又は請求項９若しくは１０に記載の医薬組成物の使用。
前記治療薬は、中枢神経系の疾病又は障害の治療に有効である薬剤、神経毒の解毒薬、及び脳グリオーマ治療薬からなる群から選択される、請求項１４に記載の使用。
請求項１～７のいずれか一項に記載の化合物、若しくはその立体異性体、又は前記化合物若しくは立体異性体の医薬的に許容可能な塩、又は前記化合物若しくは立体異性体の医薬的に許容可能な水和物若しくは溶媒和物、又は前記化合物若しくは立体異性体の医薬的に許容可能なエステル、又は請求項９若しくは１０に記載の医薬組成物のうちの少なくとも１つの治療有効量を、かかる治療を必要とする患者に投与することを含む、ヒト病態若しくは症状の予防及び／又は治療方法であって、
ここで前記ヒト病態若しくは症状はＡ_２Ａアデノシン受容体の活性に関連し、かつ前記ヒト病態若しくは症状の予防又は治療はＡ_２Ａアデノシン受容体の刺激を必要とし；
好ましくは、前記ヒト病態又は症状は、自己免疫刺激、炎症、アレルギー性疾患、皮膚疾患、感染症、消耗性疾患、神経障害性疼痛、開放性外傷、薬物療法が原因の副作用、循環器疾患、虚血再灌流障害、痛風、化学的損傷、熱傷、糖尿病性腎症、鎌状赤血球症、蹄葉炎、鋳造技術者の疾患、緑内障、高眼圧症、脊髄損傷、心筋梗塞、及び急性心筋梗塞からなる群から選択される、
方法。
ヒト病態又は症状の予防及び／又は治療において使用するための、請求項１～７のいずれか一項に記載の一般式（Ｉ）により表される化合物、若しくはその立体異性体、又は前記化合物若しくは立体異性体の医薬的に許容可能な塩、又は前記化合物若しくは立体異性体の医薬的に許容可能な水和物若しくは溶媒和物、又は前記化合物若しくは立体異性体の医薬的に許容可能なエステルであって、
前記ヒト病態若しくは症状はＡ_２Ａアデノシン受容体の活性に関連し、かつ前記ヒト病態若しくは症状の予防又は治療はＡ_２Ａアデノシン受容体の刺激を必要とし；
好ましくは、前記ヒト病態又は症状は、自己免疫刺激、炎症、アレルギー性疾患、皮膚疾患、感染症、消耗性疾患、神経障害性疼痛、開放性外傷、薬物療法が原因の副作用、循環器疾患、虚血再灌流障害、痛風、化学的損傷、熱傷、糖尿病性腎症、鎌状赤血球症、蹄葉炎、鋳造技術者の疾患、緑内障、高眼圧症、脊髄損傷、心筋梗塞、及び急性心筋梗塞からなる群から選択される、
化合物、若しくはその立体異性体、又は前記化合物若しくは立体異性体の医薬的に許容可能な塩、又は前記化合物若しくは立体異性体の医薬的に許容可能な水和物若しくは溶媒和物、又は前記化合物若しくは立体異性体の医薬的に許容可能なエステル。
Ａ_２Ａアデノシン受容体を刺激若しくは冠動脈の血管拡張における使用のための、又は
ヒト心筋血流異常の診断における使用のための、又は
治療薬を受けている対象の血液脳関門の透過性の増大であって、ここで前記対象は前記血液脳関門を横切って前記治療薬を送達するための血液脳関門の透過性増大から利益を得る使用のための、
好ましくは、前記治療薬は、中枢神経系の疾病若しくは障害を治療するための薬剤、神経毒の解毒薬、及び脳グリオーマ治療薬からなる群から選択される、
請求項１～７のいずれか一項に記載の化合物、若しくはその立体異性体、又は前記化合物若しくは立体異性体の医薬的に許容可能な塩、又は前記化合物若しくは立体異性体の医薬的に許容可能な水和物若しくは溶媒和物、又は前記化合物若しくは立体異性体の医薬的に許容可能なエステル。
請求項１～７のいずれか一項に記載の化合物、若しくはその立体異性体、又は前記化合物若しくは立体異性体の医薬的に許容可能な塩、又は前記化合物若しくは立体異性体の医薬的に許容可能な水和物若しくは溶媒和物、又は前記化合物若しくは立体異性体の医薬的に許容可能なエステル、又は請求項９若しくは１０に記載の医薬組成物の診断有効量を、かかる診断を必要とする患者に投与することを含む、ヒト心筋血流異常の診断方法。
治療薬を受けている対象の血液脳関門の透過性増大のための方法であって、前記方法は、請求項１～７のいずれか一項に記載の化合物、若しくはその立体異性体、又は前記化合物若しくは立体異性体の医薬的に許容可能な塩、又は前記化合物若しくは立体異性体の医薬的に許容可能な水和物若しくは溶媒和物、又は前記化合物若しくは立体異性体の医薬的に許容可能なエステル、又は請求項９若しくは１０に記載の医薬組成物の有効量を、前記対象に投与することを含み；
好ましくは、前記治療薬は、中枢神経系の疾病若しくは障害を治療するための薬剤、神経毒の解毒薬、及び脳グリオーマ治療薬からなる群から選択される、
方法。