KR20090112673A

KR20090112673A - 고안압증 치료용 이소소르비드 모노니트레이트 유도체

Info

Publication number: KR20090112673A
Application number: KR1020097015821A
Authority: KR
Inventors: 호세 레폴레스 모리너; 프란시스코 퍼빌 코이; 마리사벨 모우렐 만시니
Original assignee: 라서, 에스. 에이.
Priority date: 2006-12-28
Filing date: 2007-12-27
Publication date: 2009-10-28
Also published as: EP2124930B1; ZA200903566B; CL2007003836A1; KR20100100584A; CA2674144A1; IL198941A0; UY30847A1; ZA200903567B; EP1941876A1; PL2124930T3; IL198912A0; MX2009007040A; JP2010514733A; EP2124930A1; CN101600425A; EP2114398A1; WO2008080955A1; ES2324130B1; AR064543A1; AU2007341289A1

Abstract

본 발명은 식(I)의 화합물이나 그의 호변 이성질체, 약제학적 수용가능한 염, 전구약물 또는 용매화물을, 고안압증에 따른 안과적 질환의 예방 및/또는 치료를 위한 약제 조성물의 제조에서 활성 성분으로 사용하는 용도에 관한 것이다.

Description

고안압증 치료용 이소소르비드 모노니트레이트 유도체{ISOSORBIDE MONONITRATE DERIVATIVES FOR THE TREATMENT OF OCULAR HYPERTENSION}

본 발명은 식(I)의 디언하이드로헥사이트 모노니트레이트의 이황화물, 황화물, 술폭시드 및 술폰 유도체나 호변 이성질체(tautomer), 약제학적 수용가능한 염, 전구약물 및 용매화물을 고안압증에 따른 안과적 질환의 예방 및/또는 치료에 사용하는 용도에 관한 것이다.

녹내장은 안압이 너무 높아 눈이 정상적인 기능을 할 수 없는 퇴행성 안질환이다. 안액 배출에 이상이 있으면 안압이 올라간다. 그 결과, 시신경 원반(head)에 손상이 일어나 가시 기능이 비가역적으로 손실될 수 있다. 녹내장을 치료하지 않으면 실명에 이르는 경우도 있다. 형태적 혹은 기능적으로 구별되는 몇가지 종류의 녹내장은 통상 안압 상승(IOP), 예컨대, 시신경 원반 손상을 동반하지 않은 안압 상승이나 또는 녹내장성 특징의 시야 결손 상태를 특징으로 하며, 이는 상기 질환의 병리 과정에 관여하는 원인으로 본다. 녹내장성 안액 손실 환자 중 일부는 비교적 낮은 IOP를 갖는 경우가 있다. 정상 안압 혹은 낮은 안압의 녹내장 환자는 또한 IOP를 낮추거나 제어하는 약제의 효과를 볼 수 있다. 녹내장이나 고안압증을 조기에 확인하여 안압 상승을 효과적으로 낮추는 약제로 신속히 치료한다면, 통상 적으로 시각기능 손실이나 그 점진적인 퇴행을 완화시킬 수 있다.

현대의 녹내장 치료는 주로 안후부 체액 (즉, 안액) 생성량을 감소시키거나 또는 기계적 수단 등으로 안액의 배출을 개선함으로써 안압을 낮추는데 촛점을 맞추고 있다. 그러나, 현재 이용가능한 약물은 자연 배출 경로의 기능성을 향상 또는 회복시키지 못한다.

녹내장 환자는 또한 시신경 및 신경조직에 대한 혈행 감소, 신경조직 손상에 대한 저항성 약화, 및 시신경 주위나 이를 지원하는 연결 조직의 유연성 감소 등을 겪을 수 있다. 현재의 치료방법으로는 이러한 요인을 해결할 수 없다. 다만, 상용 약제 중 하나인 메만틴(Memantine)은 신경조직 손상에 대한 저항성 (즉, 신경보호성)을 증가시킬 수 있는 것으로 확인되었다.

일부 연구에서, 스타틴의 용도는 연령에 따른 황반(macular) 변성 발생의 위험이 감소하는 것과 관련이 있는 것으로 나타났다. 총 콜레스테롤 혹은 LDL 콜레스테롤 함량이 과다하면 상기 현상과 어느 정도 관련이 있는데, 스타틴 이용시 병의 진행 위험을 낮추거나 혹은 이러한 병리상태에서 적어도 발병을 지연시킬 수 있다. 대부분의 스타틴은 또한 rho-키나제의 활성을 억제하며, 이러한 억제 효과는 안액 배출을 개선하는 것으로 밝혀졌다 [Rao 등의 Invest. Ophthalmol. & Vis. Sci. 42:1029-1037 (2001)]. 그러나 예방 측면에 관련된 이들 화합물의 효과는 아직 직접적으로 밝혀지지 않았다.

최근, 칼륨 채널 차단체가 안압을 감소시키고, 따라서 고안압증이나 이와 관련된 퇴행성 안과 병리상태의 치료 분야에 적용할 수 있는 것으로 밝혀졌다. 칼륨 채널 차단은 체액 분비를 감소시킬 수 있으며, 경우에 따라서는 연근육 수축을 증대하고 IOP 저하 및 눈의 신경보호 효과를 발휘하기도 한다 [US 5,573,758 및 US 5,925,342; Moore 등의 Invest. Ophthalmol. Vis Sci., 38, 1997; WO89/10757, WO94/28900 및 WO96/33719].

또한, 항균성 펩티드와 F-시리즈 프로스타글란딘 화합물(PGF)의 조합물을, 예컨대 녹내장에 의한 안압상승의 치료 및 고안압증의 감소에 이용해왔다 [US2006264353].

안압 저하 및 특히 녹내장 치료를 위해 개발된 다양한 치료법에도 불구하고, 대부분의 사람들은 종래의 녹내장 치료법을 적용할 경우 적절한 반응을 보이지 않는다.

디언하이드로헥사이트 모노니트레이트의 이황화물, 황화물, 술폭시드 및 술폰 유도체는 NO 경로의 결손 예컨대, 심장혈관 질환에 의해 야기된 다수의 병리상태와 관련된 다양한 연구에 이용하거나 평가 시험하였다 [WO00/20420 및 WO2005/037842]. 그러나, 이러한 연구에도 불구하고, 상기 화합물이 녹내장 치료 및/또는 안압 저하에 효과적으로 이용할 수 있는 사실은 아직 인정받지 못했다.

본 발명자는 하기의 식(I)으로 표현되는 화합물, 특히 2-아세틸티오이소소르비드-5-모노니트레이트가 안과적 질환, 특히 녹내장에 대해 치료효능을 갖는 놀라운 사실을 발견하였다.

이들 화합물의 새로운 응용 분야는, 안압 같은 이상 자극을 통한 동물의 체내 실험에서 얻은 결과, 즉 식(I)의 화합물을 투여하면 부작용이 크게 감소하는 것으로 관측된 사실을 기반으로 한다. 또한, 고안압증 치료 결과, 식(I)의 화합물을 종래 약제에 비해 1/10배의 낮은 농도로 사용할 수 있는 점도 확인하였다. 따라서, 상기 화합물은 이상 자극에 의한 고안압증 감소에 우수한 효능이 있다.

그러므로, 본 발명은 다음과 같은 식(I)으로 표현되는 화합물이나 그의 호변 이성질체, 약제학적 수용가능한 염, 전구약물 혹은 용매화물을 고안압증에 따른 안과적 질환의 예방 및/또는 치료를 위한 약제 조성물의 제조에서 활성 성분으로 사용하는 용도에 관한 것이다:

여기서:

n은 0, 1 및 2 중에서 선택된 정수이고;

X는 -S(O)_m-, -(C=O)- 또는 단일 결합으로, 여기서 m은 0, 1 및 2 중에서 선택된 정수이고 단, X가 -(C=O)-이면 n은 0이며;

R은 수소나 잔사 R^a로서, 여기서 R^a는,

C_1-6 알킬;

C_2-6 알케닐;

C_3-8 시클로알킬;

C_3-8 시클로알킬로서, 이때 하나의 CH₂기는 0, S, NH 혹은 NCH₃로 치환되며;

C_4-8 시클로알케닐;

페닐;

피리딜;

티오페닐;

니트로실;

S-시스테이닐;

S-글루타티오닐; 및

로서, 여기서 R^*은 수소, C_1-6 알킬, C_2-6 알케닐, C_3-8 시클로알킬, C_4-8 시클로알케닐, 아세틸옥시, 히드록실, ONO₂ 및 할로겐으로 이루어진 군에서 선택되고, 또한

경우에 따라 R^a는, C_1-6 알킬, C_2-6 알케닐, C_3-8 시클로알킬, C_4-8 시클로알케닐, 아세틸옥시, 히드록실, ONO₂ 및 할로겐으로 이루어진 군에서 각각 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 기에 의해 치환된다.

하나의 구현예에서, 안과적 질환은 녹내장, 황반 부종, 연령에 따른 황반 퇴행 혹은 당뇨성 망막증 등을 포함한다. 하나의 바람직한 구현예에서 안과적 질환은 녹내장이다.

다른 측면에서, 본 발명은 고안압증에 따른 안과적 질환의 예방이나 치료 용도의 상기의 식(I)에 따른 화합물에 관한 것이다.

마지막으로, 또다른 측면에서 본 발명은 치료가 필요한 환자에게 치료학적 유효량의 상기 식(I)에 따른 화합물이나 그의 호변 이성질체, 약제학적 수용가능한 염, 전구약물 또는 용매화물을 투여하는 것을 포함하는, 고안압증에 따른 안과적 질환을 예방 및/또는 치료하는 방법에 관한 것이다.

본 발명에서 사용하는 식(I)의 화합물에 대한 상기와 같은 정의에서 사용한 용어들은 다음과 같은 의미로 정의된다.

본원에서 사용한 바와 같이, "C_1-6 알킬"은 불포화물이 없고 1개 내지 6개의 탄소 원자를 가지며, 또한 단일 결합에 의해 분자의 나머지 부분에 부착되어 있는 것으로서, 탄소 및 수소 원자로 이루어진 직쇄나 분기쇄의 탄화수소 사슬 라디칼을 말하며, 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸, t-부틸, n-펜틸 등을 예로 들 수 있다.

본원에서 사용한 바와 같이, "C_2-6 알케닐"은 1개 내지 6개의 탄소 원자 및, E 나 Z 입체화학성이 적용되는 적어도 1개의 이중 결합을 갖는 것으로서, 탄소 및 수소 원자로 이루어진 직쇄나 분기쇄의 알케닐 성분을 말하며, 비닐, 알릴, 1- 및 2-부테닐, 및 2-메틸-2-프로페닐 등을 예로 들 수 있다.

본원에서 사용한 바와 같이, "C_3-8 시클로알킬"은 3개 내지 8개의 탄소 원자를 갖는 것으로서 탄소 및 수소 원자로 이루어진 지환족 기를 말하며, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 및 시클로헥실 등을 예로 들 수 있다.

따라서, 본원에서 사용한 바와 같이, "하나의 CH₂기가 0, S, NH 또는 NCH₃로 치환될 수 있는 C_3-8 시클로알킬"은, 3개 내지 8개의 탄소 원자를 갖는 것으로서, 이때 하나의 CH₂기가 0, S, NH 또는 NCH₃로 치환될 수 있는 지환족 기를 뜻하며, 테트라히드로피란, 테트라히드로푸란, 피롤리딘, 피페리딘 및 테트라히드로티오펜 등을 예로 들 수 있다.

본원에서 사용한 바와 같이, "C_4-8 시클로알케닐"은 4개 내지 8개의 탄소 원자를 갖는 것으로서 탄소와 수소 원자로 이루어진 지환족 기를 말하며, 시클로펜테닐, 시클로헥세닐, 시클로헵테닐, 및 시클로옥테닐 등을 예로 들 수 있다.

본원에서 사용한 바와 같이, "할로겐"은 플루오린, 클로린, 브로민 혹은 이오딘을 말하며, 이중 브로민이 바람직하다.

R은 수소, C_1-6 알킬, C_2-6 알케닐, C_3-8 시클로알킬, C_4-8 시클로알케닐, (C_1-6 알킬)C_3-8 시클로알킬, (C_1-6 알킬)C_4-8 시클로알케닐, 페닐 또는 (C_1-6 알킬)페닐 등이 바람직하며, 특히 C_1-6 알킬이 더욱 바람직하다.

또한, 식(I)에서 m 및 n 중 어느 하나 또는 양쪽 모두 0인 것이 바람직하다.

또한, X는 단일 결합이나 -S-인 것이 바람직하다.

특히, 식(I)의 화합물에서, RXS(O)_N- 및 ONO₂는 고리 평면상에서 서로 트랜스형인 것이 바람직하다. 식(I)의 화합물은 또한 하기의 식(Ia) 및 (Ib)에 따른 (R) 및 (S) 디아스테레오머를 포함한다:

식(I)의 화합물 중 특히 바람직한 것은:

2-티오이소소르비드 5-모노니트레이트;

5,5'-디니트레이트-2,2'-디티오디이소소르비드;

2-메틸티오이소소르비드 5-모노니트레이트;

2-[(R)-메틸술피닐]이소소르비드 5-모노니트레이트;

2-[(S)-메틸술피닐]이소소르비드 5-모노니트레이트;

2-메틸술피닐이소소르비드 5-모노니트레이트;

2-메틸술포닐이소소르비드 5-모노니트레이트;

S-니트로소-2-티오이소소르비드 5-모노니트레이트;

2-(테트라히드로피란-2-일-티오)이소소르비드 5-모노니트레이트;

2-(이소소르비드-2'-디티오)이소소르비드 5-모노니트레이트; 및

2-(5'-아세틸옥시이소소르비딜-2'-디티오)이소소르비드 5-모노니트레이트 등이다.

또한 특히 다음의 식으로 표현되는 2-아세틸티오-이소소르비드-5-모노니트레이트:

그의 호변 이성질체, 약제학적 수용가능한 염, 전구약물 혹은 용매화물을, 고안압증에 따른 안과적 질환의 예방 및/또는 치료용 약제학적 조성물의 제조를 위한 활성 성분으로 바람직하게 이용할 수 있다.

하나의 구현예에서 안과적 질환은 녹내장이다.

별도의 언급이 없으면, 본 발명에서 사용한 화합물은 하나 이상의 등장성 농 축 원자의 존재하에서만 상이한 화합물도 포함하는 것으로 한다. 예를 들어, 수소를 듀테리움이나 트리튬으로 치환하거나 탄소를 ¹³C- 또는 ¹⁴C-농축 탄소 혹은 ¹⁵N-농축 질소로 치환하는 경우를 제외하고 상기와 동일한 구조를 갖는 화합물도 본 발명의 범위에 포함된다.

"약제학적 수용가능한 염, 용매화물, 전구약물"이란 용어는 약제학적 수용가능한 염, 에스테르, 용매화물 혹은, 수용자에 투여시 여기서 설명한 화합물을 (직접 또는 간접으로) 제공할 수 있는 기타의 화합물을 말한다. 그러나, 약제학적 수용가능한 염의 조제에 유용하다면, 비약제학적 수용가능한 염 역시 본 발명의 범위에 속하는 것으로 이해해야 한다. 염, 전구약물 및 유도체는 본 기술분야에 공지된 방법에 따라 조제할 수 있다.

예컨대, 본 발명에서 사용한 화합물의 약제학적 수용가능한 염은 종래의 화학적 방법에 따라 염기나 산 성분을 함유하는 모체(parent) 화합물로부터 합성된다. 일반적으로 이러한 염은 예컨대, 물이나 유기 용매 속에서 혹은 이 둘의 혼합물 속에서 유리산이나 염기 형태의 상기 화합물을 화학량론적 양의 적절한 염기나 산과 반응시켜 조제한다. 통상 에테르, 에틸아세테이트, 에탄올, 이소프로판올이나 아세토니트릴 같은 비수용성 매질이 바람직하다. 산부가염의 예를 들면, 히드로클로라이드, 히드로브로마이드, 히드로이오다이드, 황산염, 질산염, 인산염 같은 무기산 부가염과 또한 아세테이트, 말레이트, 푸마레이트, 시트레이트, 옥살레이트, 숙시네이트, 타르타레이트, 말레이트, 만델레이트, 메탄술포네이트 및 p-톨루 엔 술포네이트 같은 유기산 부가염 등이 있다. 알칼리 부가염의 예를 들면, 나트륨, 칼륨, 칼슘, 암모늄, 마그네슘, 알루미늄 및 리튬 염 같은 무기염과 또한 에틸렌디아민, 에탄올아민, N,N-디알킬렌에탄올아민, 트리에탄올아민, 글루카민 및 염기성 아미노산염 같은 유기 알칼리염 등이 있다.

특히 유리한 유도체나 전구약물은, 본 발명의 화합물을 환자에 투여시 (혈액내에 용이하게 흡수될 수 있도록 경구 투여 등의 방식으로) 그의 생체이용성을 증가시키거나, 또는 모체 종류에 관련하여 생물체의 일부(예, 뇌 혹은 림프계)에 대한 모체 화합물의 전달을 개선하는 종류이다.

"전구약물"이란 용어는 광범위한 의미로 사용되며 체내에서 본 발명의 화합물로 전환되는 유도체를 망라한다. 당업자라면 이러한 유도체를 용이하게 형성할 수 있는데, 이들 유도체는 분자에 존재하는 작용기에 의존하며 특별한 제한없이 다음과 같은 본 발명 화합물의 유도체, 즉, 에스테르, 아미노산 에스테르, 포스페이트 에스테르, 금속염 술포네이트 에스테르, 카르바메이트 및 아미드 등을 포함한다. 소정의 활성 화합물의 전구약물을 제조하는 통상의 방법은 당업자에게 공지되어 있으며 예컨대, Krogsgaard-Larsen 등의 "Textbook of Drugdesign and Discovery" Taylor & Francis (april 2002)에서 찾아볼 수 있다.

본 발명에서 사용한 화합물은 결정체 형태로 유리 화합물 혹은 용매화물 (예, 수화물)일 수 있다.

본 발명에서 사용한 (I)의 화합물 혹은 그의 염이나 용매화물은 바람직하게는 약제학적 수용가능하거나 실질적으로 순수한 형태이다. 약제학적으로 수용가능 한 형태란 "특히" 통상의 약제학적 첨가제, 예컨대 희석제 및 담체 등이 제외된 약제학적 수용가능한 수준의 순도를 갖고, 또한 규정 투약 수준일 때 독성을 갖는 것으로 판단되는 물질을 함유하지 않는 것을 의미한다. 약물의 순도 수준은 바람직하게는 약 50%, 더 바람직하게는 약 70%, 가장 바람직하게는 약 90%이다. 바람직한 구현예에서 식(I)의 화합물이나 그의 염, 용매화물 혹은 전구약물의 농도는 약 95% 이상이다.

본 발명에서 사용한 식(I)으로 표현되는 화합물은 키랄 중심의 존재에 따라 및/또는 복수 결합 (예를 들어 Z, E)의 존재에 따라 에난시오머를 포함할 수 있다. 순수한 이성체, 에난시오머 혹은 디아스테레오 이성체 및 그 혼합물이 본 발명의 범위에 포함된다.

본 발명에서 사용한 식(I)의 화합물은 통상의 합성 방법에 따라 얻을 수 있다. 이들 방법의 일부 예는 참고로서 WO2005/037842에 개시되어 있다. 이 특허 내용의 전반을 본원에 참고로서 수록한다.

본 발명에 따르는 하나의 구현예에서, 안과적 질환의 치료에 사용한 식(I)의 화합물은 치료학적 유효량으로서, 하나 이상의 약제학적 수용가능한 담체, 보조제 혹은 부형제와 함께 적절한 약제학적 조성물로 제형화한다.

약제학적 조성물은 다양한 조제물 형태로 투여할 수 있다. 비제한적인 예로서: 태블릿, 캡슐, 시럽 혹은 현탁액 같은 경구 투여용 조제물; 용액, 현탁액, 연고 혹은 크림 같은 점안 투여물; 및 수성 혹은 비수성 멸균 주사액이나 수성 및 비수성 멸균 현탁액 같은 비경구 투여용 조제물 등을 들 수 있다. 또한, 약제학적 조성물은 국소용 조성물, 예컨대 크림, 연고나 페이스트, 또는 경피 조성물, 예컨대 패치나 플레스터 등도 포함할 수 있다. 약제학적 조성물은 또한 질이나 직장 투여 용도, 예컨대 직장용 겔이나 좌제 등으로 조제할 수도 있다.

일반적으로, 본 발명에서 사용되는 화합물의 유효 투여량은 선택된 화합물의 상대적 효능, 치료 질환의 위중도, 및 환자의 체중 등에 따라 달라진다. 그러나, 활성 화합물은 통상 1일 1회 이상, 예를 들어 일일 1회, 2회, 3회 혹은 4회에 걸쳐 0.01 내지 100mg/kg/일 범위의 총 일일 투약량으로 투여할 수 있다.

본 발명에서 사용되는 화합물은 또한 다른 약물과 함께 투여하여 복합적인 치료 효과를 제공할 수 있다. 이러한 다른 약물은 동일한 조성물의 일부를 형성하거나, 또는 동시에 혹은 다른 시점에 투여하는 별도의 조성물로 제공되기도 한다.

하나의 구현예에서, 본 발명은 식(I)의 화합물이나 그의 호변 이성질체, 약제학적 수용가능한 염, 전구약물이나 용매화물을 고안압증에 따른 안과적 질환의 예방 및/또는 치료를 위한 약제학적 조성물의 제조에 사용하는 용도를 제공한다. 바람직한 구현예에서, 상기 안과적 질환은 녹내장, 황반 부종, 연령에 따른 황반 변성 또는 당뇨성 망막증 등이며 특히 바람직한 예는 녹내장이다.

고안압 같은 이상 자극을 받는 동물의 체내 실험에서, 식(I)의 화합물 투여시 부작용이 현저히 감소하는 것을 확인하였다. 또한 녹내장 치료의 경우, 그 결과는 식(I)의 화합물을 종래 약제의 1/10배 농도로도 사용할 수 있음을 나타냈다. 따라서, 이들 화합물은 이상 자극에 의한 녹내장을 감소시키는데 큰 효능이 있다.

실시예

실시예 1

2-아세틸티오이소소르비드-5-모노니트레이트 및 2-[(R)-메틸술피닐]이소소르비드-5-모노니트레이트를 알파-키모트립신-유발 녹내장에 걸린 토끼에게 투여하여 얻은 결과

여기서 사용한 방법은 Gabriele Campana, Claudio Bucolo (Giovanna Murari and Santi Spampinato in Pharmacol.Exp Therap Vol. 303, Issue 3, 1086-1094, December 2002)에 개시된 것이다.

동물에게 덱사메타손을 10mg/Kg 체중의 약량으로 근육내 주사하여 즉시형 염증을 피했다. 케타민(50mg/kg IV)을 디제팜과 혼합하여 동물을 마취시켰다.

자일로케인(4%)을 국소 마취에 이용했다. 저장기에 연결된 캐뉼라는 30 게이지 바늘을 이용하여 전방(anterior chamber)에 삽입하고, 알파-시모트립신 주사동안 25mmHg의 정압을 유지하였다. 다음에, 소정 형태의 또다른 30 게이지 바늘을 동공 근처에 도입했다. 0.1ml의 멸균염수에 용해시켜 준비한 150 유닛의 새로운 키모트립신을 상기 캐뉼라를 통해 후방(posterior chamber)에 관주했다. 알파 키모트립신이 각막 기질과 접촉하지 않도록 주의했다. 수성 체액의 큰 손실 없이 양 캐뉼라를 신중히 제거했다. 수술 직후 소프라코트(코르티코스테로이드)로 눈을 치료하여 곰팡이 혹은 세균 감염의 위험을 없앴다.

처치한 동물을 모두 5일간 관찰했고, 그 후 안압을 매일 5.5gm의 추를 이용하는 쉬온츠(Schiontz) 톱니형 안압계로 측정하였다. 판독값을 조합하여 IOP 증가가 안정에 도달하는데 필요한 최대 기간을 결정했다. 안정된 IOP 증가에 도달하는 데 2 내지 3주면 충분하다는 것을 확인했다. IOP를 15일 후 3일간 연속으로 아침에 (동일한 시간에) 측정하여 IOP의 안정성을 확인했다. 상기 연구에서 거부 기준을 IOP < 30mmHg으로 정하고 여기에 해당하는 토끼는 연구에서 제외했다.

치료:

모든 동물을 면밀히 관찰하여 녹내장 진행 상태를 살폈다. 30마리의 동물이 녹내장 증세를 보였으며, 이중 안압이 30mmHg 이상인 것을 본 발명의 연구 대상으로 선택했다.

2-아세틸티오이소소르비드-5-모노니트레이트 및 2-[(R)-메틸술피닐]이소소르비드-5-모노니트레이트(0.05%) 화합물을 상이한 두개의 상이한 토끼그룹에 대해 0.05중량% [100mL의 염수 혈청에 용해된 0.05g]의 농도로써 3방울 점적하여 투여했다. 비교 데어터로서, 녹내장 치료에 광범위하게 이용되는 티몰올(티모프톨®) 화합물을 또다른 토끼그룹에 대해 0.5중량%의 농도로 투여했다.

3방울 점적후 0시간, 1시간 및 2시간째 안압을 측정한 결과를 표 1에 mmHg 단위로 나타낸다.

그룹	치료	0시간	1시간	2시간
I 그룹	트랜스-2-아세틸티오이소보르비드-5-모노니트레이트 (0.05%)	34.33±0.68	24.72±0.47	23.86±0.32
II 그룹	2-[(R)-메틸술피닐]이소보르비드-5-모노니트레이트 (0.05%)	33.87±0.38	23.51±0.24	22.77±0.19
III 그룹	티몰올 0.5%	34.45±0.58	24.77±0.26	24.54±0.26
대조군	일반 염수	33.76±0.54	33.21±0.34	32.37±0.31

상기 결과에서, 식(I)의 화합물인 2-아세틸티오이소소르비드-5-모노니트레이트 및 2-[(R)-메틸술피닐]이소소르비드-5-모노니트레이트는 종래 화합물의 1/10배의 농도로 사용해도, 상기의 종래 화합물을 사용했을 때 달성한 결과에 필적하는 수준으로 안압을 현저히 낮출 수 있음을 알 수 있었다.

Claims

다음의 식(I)으로 표현되는 화합물, 그의 약제학적 수용가능한 염, 전구약물 혹은 용매화물을 고안압증에 따른 안과적 질환의 예방 및/또는 치료를 위한 약제 조성물의 제조에서 활성 성분으로 사용하는 용도:

여기서:

n은 0, 1 및 2 중에서 선택된 정수이고;

X는 -S(O)_m-, -(C=O)- 또는 단일 결합으로, 여기서 m은 0, 1 및 2 중에서 선택된 정수이고 단, X가 -(C=O)-이면 n은 0이며;

R은 수소나 잔사 R^a로서, 여기서 R^a는,

C_1-6 알킬;

C_2-6 알케닐;

C_3-8 시클로알킬;

C_3-8 시클로알킬로서, 이때 하나의 CH₂기는 0, S, NH 혹은 NCH₃로 치환되며;

C_4-8 시클로알케닐;

페닐;

피리딜;

티오페닐;

니트로실;

S-시스테이닐;

S-글루타티오닐; 및

로서, 여기서 R^*은 수소, C_1-6 알킬, C_2-6 알케닐, C_3-8 시클로알킬, C_4-8 시클로알케닐, 아세틸옥시, 히드록실, ONO₂ 및 할로겐으로 이루어진 군에서 선택되고, 또한

경우에 따라 R^a는, C_1-6 알킬, C_2-6 알케닐, C_3-8 시클로알킬, C_4-8 시클로알케닐, 아세틸옥시, 히드록실, ONO₂ 및 할로겐으로 이루어진 군에서 각각 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 기에 의해 치환된다.
제1항에 있어서,

상기의 안과적 질환은 녹내장, 황반 부종, 연령에 따른 황반 변성 혹은 당뇨성 망막증 등을 포함하며, 바람직하게는 녹내장인 용도.
제1항 또는 제2항에 있어서,

m 및 n 중 하나 혹은 양쪽 모두 0인 용도.
제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,

X는 단일 결합 또는 -S-인 용도.
제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서,

R은 수소, C_1-6 알킬, C_2-6 알케닐, C_3-8 시클로알킬, C_4-8 시클로알케닐, (C_1-6 알킬)C_3-8 시클로알킬, (C_1-6 알킬)C_4-8 시클로알케닐, 페닐 또는 (C_1-6 알킬)페닐인 용도.
제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서,

R은 C_1-6 알킬인 용도.
제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서,

식(I)의 화합물은 다음의 식(Ia) 또는 (Ib)의 화합물인 용도:
제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서,

식(I)의 화합물은:

2-티오이소소르비드 5-모노니트레이트;

5,5'-디니트레이트-2,2'-디티오디이소소르비드;

2-메틸티오이소소르비드 5-모노니트레이트;

2-[(R)-메틸술피닐]이소소르비드 5-모노니트레이트;

2-[(S)-메틸술피닐]이소소르비드 5-모노니트레이트;

2-메틸술피닐이소소르비드 5-모노니트레이트;

2-메틸술포닐이소소르비드 5-모노니트레이트;

S-니트로소-2-티오이소소르비드 5-모노니트레이트;

2-(테트라히드로피란-2-일-티오)이소소르비드 5-모노니트레이트;

2-(이소소르비드-2'-디티오)이소소르비드 5-모노니트레이트; 및

2-(5'-아세틸옥시이소소르비딜-2'-디티오)이소소르비드 5-모노니트레이트 중에서 선택되는 용도.
제1항에 있어서,

상기 화합물은 다음 식으로 표현되는 2-아세틸티오이소소르비드 5-모노니트레이트인 용도:
고안압증에 따른 안과적 질환의 예방 또는 치료를 위한 제1항 또는 제3항 내지 제9항 중 어느 한 항에서 정의된 식(I)의 화합물.
제10항에 있어서,

상기 안과적 질환은 녹내장, 황반 부종, 연령에 따른 황반 변성 혹은 당뇨성 망막증 등을 포함하며, 바람직하게는 녹내장이 것으로된 화합물.
고안압증에 따른 안과적 질환의 예방 및/또는 치료를 위한 방법으로서,

다음의 식(I)으로 표현되는 화합물이나 그의 호변 이성질체, 약제학적 수용가능한 염, 전구약물 혹은 용매화물을 치료학적 유효량으로 치료가 필요한 환자에게 투여하는 것을 포함하는 방법:

여기서:

n은 0, 1 및 2 중에서 선택된 정수이고;

X는 -S(O)_m-, -(C=O)- 또는 단일 결합으로, 여기서 m은 0, 1 및 2 중에서 선택된 정수이고 단, X가 -(C=O)-이면 n은 0이며;

R은 수소나 잔사 R^a로서, 여기서 R^a는,

C_1-6 알킬;

C_2-6 알케닐;

C_3-8 시클로알킬;

C_3-8 시클로알킬로서, 이때 하나의 CH₂기는 0, S, NH 혹은 NCH₃로 치환되며;

C_4-8 시클로알케닐;

페닐;

피리딜;

티오페닐;

니트로실;

S-시스테이닐;

S-글루타티오닐; 및

로서, 여기서 R^*은 수소, C_1-6 알킬, C_2-6 알케닐, C_3-8 시클로알킬, C_4-8 시클로알케닐, 아세틸옥시, 히드록실, ONO₂ 및 할로겐으로 이루어진 군에서 선택되고, 또한

경우에 따라 R^a는, C_1-6 알킬, C_2-6 알케닐, C_3-8 시클로알킬, C_4-8 시클로알케닐, 아세틸옥시, 히드록실, ONO₂ 및 할로겐으로 이루어진 군에서 각각 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 기에 의해 치환된다.