JP4923141B2 - アデノシン誘導体を有効成分として含有する緑内障治療剤 - Google Patents

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Description

本発明は、下記一般式（１）で表される化合物又はその塩を有効成分として含有する緑内障若しくは高眼圧症の予防又は治療剤に関する。
Figure 0004923141
［式中、
ＸはＣＨ又はＮを示し、；
Ｒ１は水素原子、水酸基、ハロゲン原子、アルキル基、アルコキシ基、シクロアルキル基、シクロアルコキシ基、（シクロアルキル）アルコキシ基又は
Figure 0004923141
を示し、；
Ｒ２は水素原子、アルキル基、シクロアルキル基、アルキルカルボニル基又はアルキルオキシカルボニル基を示し、；
ＲａとＲｂは同一又は異なって水素原子、水酸基、ハロゲン原子、アルキル基、アルコキシ基、シクロアルキル基又はシクロアルコキシ基を示す。］
緑内障は、種々の要因により眼圧が上昇し、失明に至る危険性のある難治性の眼疾患であり、年齢とともに罹患率が上昇し、視神経障害の進行も早くなることが知られている。
特許文献１〜３及び非特許文献１には、一般式（１）に表される化合物である４−｛３−［６−アミノ−９−（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−５−シクロプロピルカルバモイル−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−２−イル］−２−プロピニル｝−ピペリジン−１−カルボン酸メチルエステルが開示され、該化合物が抗炎症剤、冠動脈血管拡張剤、神経保護剤などとして有用であることが示唆されている。
特許文献４及び非特許文献１には、一般式（１）に表される化合物である４−｛３−［６−アミノ−９−（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−５−エチルカルバモイル−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−２−イル］−２−プロピニル｝−ピペリジン−１−カルボン酸メチルエステルや４−｛３−［６−アミノ−９−（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−５−エチルカルバモイル−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−２−イル］−２−プロピニル｝−ピペリジン−１−カルボン酸イソブチルエステルが開示され、特許文献５には、一般式（１）に表される化合物である４−｛３−［６−アミノ−９−（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−５−エチルカルバモイル−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−２−イル］−２−プロピニル｝−シクロヘキサン−１−カルボン酸メチルエステルが開示されている。また、これらの文献には、これらの化合物が抗炎症剤として有用であることが示唆されている。
しかしながら、一般式（１）に表される化合物に関する報告で、緑内障又は高眼圧症に対する薬理作用を検討した報告はなく、どのような構造を有するアデノシン誘導体が眼圧下降作用を有するかについても全く示唆されていない。
米国特許公開公報２００６−０１００１６９号 国際公開２００６／０１５３５７号パンフレット 国際公開２００６／１０１９２０号パンフレット 国際公開０３／０２９２６４号パンフレット 特表２００２−５３６３００号公報
Neuroscience, 141, 2029-2039（2006）
従って、一般式（１）に表される化合物に関して、新たな医薬用途を探索することは興味深い課題である。
本発明者等は、一般式（１）に表される化合物又はその塩（以下、これらを総称して「本化合物」ともいう）の新たな医薬用途を探索すべく鋭意研究を行ったところ、本化合物が、眼圧下降試験において優れた眼圧下降効果を発揮することを見出し、本発明に至った。また、該試験において、本化合物は、反復投与によりトラフ眼圧値（反復投与における次の投与を行う前の眼圧値）の下降を示す傾向があり、特に、化合物Ａが高い下降作用を示すことを見出した。すなわち、本化合物は、反復投与によって眼圧下降作用を増強する傾向にあり、また、薬効の持続性に優れている。
すなわち、本発明は、一般式（１）に表される化合物又はその塩を有効成分として含有する緑内障若しくは高眼圧症の予防又は治療剤である。
Figure 0004923141
［式中、
ＸはＣＨ又はＮを示し、；
Ｒ１は水素原子、水酸基、ハロゲン原子、アルキル基、アルコキシ基、シクロアルキル基、シクロアルコキシ基、（シクロアルキル）アルコキシ基又は
Figure 0004923141

を示し、；

Ｒ２は水素原子、アルキル基、シクロアルキル基、アルキルカルボニル基又はアルキルオキシカルボニル基を示し、；

ＲａとＲｂは同一又は異なって水素原子、水酸基、ハロゲン原子、アルキル基、アルコキシ基、シクロアルキル基又はシクロアルコキシ基を示す。］
本発明の他の態様は、緑内障若しくは高眼圧症の予防又は治療剤を製造するための、下記一般式（１）で表される化合物又はその塩の使用である。
Figure 0004923141
［式中、
ＸはＣＨ又はＮを示し、；
Ｒ１は水素原子、水酸基、ハロゲン原子、アルキル基、アルコキシ基、シクロアルキル基、シクロアルコキシ基、（シクロアルキル）アルコキシ基又は
Figure 0004923141
を示し、；
Ｒ２は水素原子、アルキル基、シクロアルキル基、アルキルカルボニル基又はアルキルオキシカルボニル基を示し、；
ＲａとＲｂは同一又は異なって水素原子、水酸基、ハロゲン原子、アルキル基、アルコキシ基、シクロアルキル基又はシクロアルコキシ基を示す。］
特許請求の範囲及び明細書中で使用される各基は、特許請求の範囲及び明細書全体を通して下記の意味を有するものとする。
『ハロゲン原子』とはフッ素、塩素、臭素又はヨウ素を示す。
『アルキル』とは炭素原子数１〜６個の、直鎖又は分枝のアルキルを示す。具体例としてメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、イソプロピル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、イソペンチル等が挙げられる。
『シクロアルキル』とは炭素原子数３〜８個のシクロアルキルを示す。具体例としてシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル等が挙げられる。
『アルコキシ』とは炭素原子数１〜６個の、直鎖又は分枝のアルコキシを示す。具体例としてメトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｎ−ペントキシ、ｎ−ヘキシルオキシ、イオプロポキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、イソペンチルオキシ等が挙げられる。
『シクロアルコキシ』とは炭素原子数３〜８個のシクロアルキルを示す。具体例としてシクロプロポキシ、シクロブトキシ、シクロペントキシ、シクロヘキシルオキシ、シクロヘプチルオキシ、シクロオクチルオキシ等が挙げられる。
『（シクロアルキル）アルコキシ』とは炭素原子数３〜８個のシクロアルキルと上記定義のアルコキシからなる（シクロアルキル）アルコキシを示す。具体例として（シクロプロピル）メトキシ、（シクロブチル）メトキシ、（シクロペンチル）メトキシ、（シクロヘキシル）メトキシ、（シクロヘプチル）メトキシ、（シクロオクチル）メトキシ等が挙げられる。
『アルキルカルボニル』とは炭素原子数２〜７個の、直鎖又は分枝のアルキルカルボニルを示す。具体例としてメチルカルボニル、エチルカルボニル、ｎ−プロピルカルボニル、ｎ−ブチルカルボニル、ｎ−ペンチルカルボニル、ｎ−ヘキシルカルボニル、イソプロピルカルボニル、イソブチルカルボニル、ｓｅｃ−ブチルカルボニル、ｔｅｒｔ−ブチルカルボニル、イソペンチルカルボニル等が挙げられる。
『アルキルオキシカルボニル』とは炭素原子数２〜７個の、直鎖又は分枝のアルキルオキシカルボニルを示す。具体例としてメトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｎ−プロポキシカルボニル、ｎ−ブトキシカルボニル、ｎ−ペントキシカルボニル、ｎ−ヘキシルオキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、イソブトキシカルボニル、ｓｅｃ−ブトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、イソペントキシカルボニル等が挙げられる。
本化合物における『塩』とは、医薬として許容される塩であれば特に制限はなく、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸等の無機酸との塩、酢酸、フマル酸、マレイン酸、コハク酸、クエン酸、酒石酸、アジピン酸、グルコン酸、グルコヘプト酸、グルクロン酸、テレフタル酸、メタンスルホン酸、乳酸、馬尿酸、１，２−エタンジスルホン酸、イセチオン酸、ラクトビオン酸、オレイン酸、パモ酸、ポリガラクツロン酸、ステアリン酸、タンニン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、硫酸ラウリルエステル、硫酸メチル、ナフタレンスルホン酸、スルホサリチル酸等の有機酸との塩、臭化メチル、ヨウ化メチル等の四級アンモニウム塩、臭素イオン、塩素イオン、ヨウ素イオンなどのハロゲンイオンとの塩、リチウム、ナトリウム、カリウム等のアルカリ金属との塩、カルシウム、マグネシウム等のアルカリ土類金属との塩、鉄、亜鉛等との金属塩、アンモニアとの塩、トリエチレンジアミン、２−アミノエタノール、２，２−イミノビス（エタノール）、１−デオキシ−１−（メチルアミノ）−２−Ｄ−ソルビトール、２−アミノ−２−（ヒドロキシメチル）−１，３−プロパンジオール、プロカイン、Ｎ，Ｎ−ビス（フェニルメチル）−１，２−エタンジアミン等の有機アミンとの塩等が挙げられる。
本化合物に幾何異性体又は光学異性体が存在する場合は、それらの異性体も本発明の範囲に含まれる。
また、本化合物は水和物又は溶媒和物の形態をとっていてもよい。さらに、本化合物に互変異性や多形体が存在する場合には、それらも本発明の範囲に含まれる。
（ａ）本化合物における好ましい例として、一般式（１）で示される化合物において、各基が下記に示す基である化合物又はその塩が挙げられる。
（ａ１）ＸはＣＨ又はＮを示し、；及び／又は
（ａ２）Ｒ１は水素原子、水酸基、アルコキシ基、シクロアルコキシ基、（シクロアルキル）アルコキシ基又は
Figure 0004923141
を示し、；及び／又は
（ａ３）Ｒ２は水素原子、アルキル基又はシクロアルキル基を示し、；及び／又は
（ａ４）ＲａとＲｂは同一又は異なって水素原子、ハロゲン原子又はアルコキシ基を示す。
すなわち、一般式（１）で示される化合物において、上記（ａ１）、（ａ２）、（ａ３）及び（ａ４）から選択される１又は２以上の各組合せからなる化合物又はその塩。
（ｂ）本化合物におけるより好ましい例として、一般式（１）で示される化合物において、各基が下記に示す基である化合物又はその塩が挙げられる。
（ｂ１）ＸはＣＨ又はＮを示し、；及び／又は
（ｂ２）Ｒ１はメトキシ基、エトキシ基、イソプロポキシ基、イソブトキシ基、シクロブトキシ基、（シクロプロピル）アルコキシ基、４−フルオロフェニルオキシ基、２−メトキシフェニルオキシ基、４−メトキシフェニルオキシ基又は３，４−ジフルオロフェニルオキシ基を示し、；及び／又は
（ｂ３）Ｒ２はエチル基又はシクロプロピル基を示す。
すなわち、一般式（１）で示される化合物において、上記（ｂ１）、（ｂ２）及び（ｂ３）から選択される１又は２以上の各組み合わせからなる化合物又はその塩。
本化合物における最も好ましい例としては、
下記式（２）で示される４−｛３−［６−アミノ−９−（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−５−シクロプロピルカルバモイル−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−２−イル］−２−プロピニル｝−ピペリジン−１−カルボン酸メチルエステル、
下記式（３）で示される４−｛３−［６−アミノ−９−（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−５−エチルカルバモイル−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−２−イル］−２−プロピニル｝−ピペリジン−１−カルボン酸メチルエステル、
下記式（４）で示される４−｛３−［６−アミノ−９−（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−５−エチルカルバモイル−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−２−イル］−２−プロピニル｝−ピペリジン−１−カルボン酸イソブチルエステル、
下記式（５）で示される４−｛３−［６−アミノ−９−（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−５−エチルカルバモイル−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−２−イル］−２−プロピニル｝−シクロヘキサン−１−カルボン酸メチルエステル、
下記式（６）で示される４−｛３−［６−アミノ−９−（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−５−エチルカルバモイル−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−２−イル］−２−プロピニル｝−ピペリジン−１−カルボン酸エチルエステル、
下記式（７）で示される４−｛３−［６−アミノ−９−（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−５−エチルカルバモイル−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−２−イル］−２−プロピニル｝−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル、
下記式（８）で示される４−｛３−［６−アミノ−９−（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−５−シクロプロピルカルバモイル−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−２−イル］−２−プロピニル｝−ピペリジン−１−カルボン酸 ４−フルオロフェニルエステル、
下記式（９）で示される４−｛３−［６−アミノ−９−（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−５−シクロプロピルカルバモイル−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−２−イル］−２−プロピニル｝−ピペリジン−１−カルボン酸 ２−メトキシフェニルエステル、
下記式（１０）で示される４−｛３−［６−アミノ−９−（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−５−シクロプロピルカルバモイル−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−２−イル］−２−プロピニル｝−ピペリジン−１−カルボン酸 ４−メトキシフェニルエステル、
下記式（１１）で示される４−｛３−［６−アミノ−９−（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−５−シクロプロピルカルバモイル−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−２−イル］−２−プロピニル｝−ピペリジン−１−カルボン酸 ３，４−ジフルオロフェニルエステル、又は、
下記式（１２）で示される４−｛３−［６−アミノ−９−（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−５−シクロプロピルカルバモイル−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−２−イル］−２−プロピニル｝−ピペリジン−１−カルボン酸シクロブチルエステル、
が挙げられる。
Figure 0004923141
Figure 0004923141
Figure 0004923141
Figure 0004923141
Figure 0004923141
Figure 0004923141
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Figure 0004923141
Figure 0004923141
本化合物は、有機合成化学の分野における通常の方法に従って製造でき、ＷＯ２００３／０２９２６４、特表２００５−５０８９３３、ＷＯ２００６／０１５３５７、ＷＯ２００７／１３６８１７又は特表２００２−５３６３００に記載された方法に基づいても製造することができる。
式（１２）の化合物は下記のように製造することができる。
Figure 0004923141
トリホスゲン (0.34 eq)に攪拌しながらTHF中で0°Cで不活性雰囲気下に, 該アルコール(1.0 eq)と乾燥ＴＨＦ中の溶液としてジメチルアニリン(1.1 eq)をゆっくり加える。１０分後に、この反応溶液を室温まで温め、さらに３時間攪拌する。ついで乾燥DCMを加え、該混合物を0°Cで乾燥ＤＣＭ中のＮ−ヒドロキシコハク酸アミド(1.3 eq)溶液にゆっくり注ぐ。この反応溶液をゆっくり室温まで温め、一晩中攪拌する。該混合物に水を加え、さらに３時間攪拌した後、該溶液をEtOAcで希釈する。有機層を水で３回、塩水で１回洗い、ついで乾燥し(MgSO4)、濃縮する。生じた油状物（カーボネートと対称無水物の混合物のようである)をつぎの工程で直接用いる。
Figure 0004923141
該ピペリジン誘導体(0.75 eq)を乾燥ＴＨＦ中に溶解し、TEA(過剰)を不活性雰囲気下にゆっくり加える。該カーボネート化合物(1.0 eq)をＴＨＦで希釈し該ピペリジン溶液に室温で滴下する。該混合物を２４時間攪拌し、ついでシリカゲルクロマトグラフィ（１００％ヘキサンから出発しヘキサン中８０％ＤＣＭまでのグラジュエント）に掛けるために濃縮する。生じた油状物(収率：~60%)をさらなる使用まで4°Cで保存する。
Figure 0004923141
ヨード誘導体（1.0 eq)をDMF:ACN:TEA 5:5:1 (いずれもよく脱ガスしたもの)の溶液中に溶解し、溶液を室温で不活性雰囲気下に攪拌する。パラジウム触媒(~5 mol %)とヨー化銅[I](1.05 eq)を加え、ついで該アルキン誘導体(4.0 eq)を加える。生じたダーク溶液を一晩中攪拌し、ついでシリカゲルクロマトグラフィ（１００％ＤＣＭから出発しＤＣＭ中１０％ＭｅＯＨまでのグラジュエント）に掛けるために濃縮する。生じた油状物をさらに分取HPLCで精製し、灰色の固形物を得る（収率：~30%）。
1H NMR (DDMSO) δ 8.56 (s, 1H),8.30 (s, 1H), 7.52 (s, 2H), 5.97 (d, 1H, J=6.6), 5.67 (dd, 2H, J=21.3, 4.8), 4.84 (p, 1H, J=5.9), 4,64 (q, 1H, J=4.8), 4.30 (d, 1H, J=2.1), 4.21 (m, 1H), 4.00 (d, 2H, J=12.9), 3.12 (m, 1H), 2.719 (m, 4H), 2.430 (d, 2H, J=6.3), 2.272 (m, 2H), 2.00 (m, 2H), 1.77 (m, 2H), 1.56 (m, 2H), 1.207 (m, 2H), 0.68 (m, 1H), 0.50 (m, 1H). LRMS ESI (M+H+) 540.35. HPLC: MeOH 20-95% gradient in water over 4 minutes at 40°C, 6 minutes total. Retention Time=3.04 min (6 min method).
本発明の緑内障若しくは高眼圧症の予防又は治療剤は、経口でも、非経口でも投与することができる。
投与剤型としては、点眼剤、眼軟膏、注射剤、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤等が挙げられ、特に点眼剤が好ましい。これらは汎用されている技術を用いて製剤化することができる。例えば、点眼剤であれば、精製水又は緩衝液等に本化合物を添加・攪拌した後、ｐＨ調整剤によりｐＨを調整することで所望の点眼剤を調製できる。また、必要に応じて点眼剤に汎用されている添加剤を用いることができる。例えば、塩化ナトリウム、濃グリセリン等の等張化剤、リン酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、ホウ酸、ホウ砂、クエン酸等の緩衝化剤、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレ−ト、ステアリン酸ポリオキシル、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油等の界面活性剤、クエン酸ナトリウム、エデト酸ナトリウム等の安定化剤、塩化ベンザルコニウム、パラベン等の防腐剤等を用い製剤化することができる。ｐＨは眼科製剤に許容される範囲内にあればよいが、３〜８の範囲が好ましい。
眼軟膏であれば、白色ワセリン、流動パラフィン等の汎用される基剤を用いて調製することができる。また、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤等の経口剤であれば、乳糖、結晶セルロ−ス、デンプン、植物油等の増量剤、ステアリン酸マグネシウム、タルク等の滑沢剤、ヒドロキシプロピルセルロ−ス、ポリビニルピロリドン等の結合剤、カルボキシメチルセルロ−ス カルシウム、低置換ヒドロキシプロピルメチルセルロ−ス等の崩壊剤、ヒドロキシプロピルメチルセルロ−ス、マクロゴ−ル、シリコン樹脂等のコ−ティング剤、ゼラチン皮膜等の皮膜剤などを必要に応じて加えればよい。
本化合物の投与量は、剤型、投与すべき患者の症状の軽重、年令、体重、医師の判断等に応じて適宜変えるこができるが、点眼剤の場合には、一般には、成人に対し０．０００００１〜１０％（ｗ／ｖ）、好ましくは０．００００１〜１％（ｗ／ｖ）、より好ましくは０．０００１〜０．１％（ｗ／ｖ）、さらに好ましくは０．００１〜３％（ｗ／ｖ）の有効成分濃度のものを１日１回又は数回点眼することができる。また、経口投与の場合、一般には、成人に対し１日あたり０．０１〜５０００ｍｇ、好ましくは０．１〜２５００ｍｇ、より好ましくは１〜１０００ｍｇを１回又は数回に分けて投与することができる。
後述の薬理試験の項で詳述するように、カニクイザル及び日本白色ウサギを用いて眼圧下降試験を実施したところ、
・４−｛３−［６−アミノ−９−（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−５−シクロプロピルカルバモイル−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−２−イル］−２−プロピニル｝−ピペリジン−１−カルボン酸メチルエステル（以下、「化合物Ａ」ともいう）、
・４−｛３−［６−アミノ−９−（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−５−エチルカルバモイル−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−２−イル］−２−プロピニル｝−シクロヘキサン−１−カルボン酸メチルエステル（以下、「化合物Ｂ」ともいう）
・４−｛３−［６−アミノ−９−（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−５−エチルカルバモイル−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−２−イル］−２−プロピニル｝−ピペリジン−１−カルボン酸メチルエステル（以下、「化合物Ｃ」ともいう）、
・４−｛３−［６−アミノ−９−（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−５−エチルカルバモイル−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−２−イル］−２−プロピニル｝−ピペリジン−１−カルボン酸エチルエステル（以下、「化合物Ｄ」ともいう）、
・４−｛３−［６−アミノ−９−（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−５−エチルカルバモイル−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−２−イル］−２−プロピニル｝−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル（以下、「化合物Ｅ」ともいう）、
・４−｛３−［６−アミノ−９−（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−５−シクロプロピルカルバモイル−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−２−イル］−２−プロピニル｝−ピペリジン−１−カルボン酸 ４−フルオロフェニルエステル（以下、「化合物Ｆ」ともいう）、
・４−｛３−［６−アミノ−９−（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−５−シクロプロピルカルバモイル−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−２−イル］−２−プロピニル｝−ピペリジン−１−カルボン酸 ２−メトキシフェニルエステル（以下、「化合物Ｇ」ともいう）、
・４−｛３−［６−アミノ−９−（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−５−シクロプロピルカルバモイル−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−２−イル］−２−プロピニル｝−ピペリジン−１−カルボン酸 ４−メトキシフェニルエステル（以下、「化合物Ｈ」ともいう）、
・４−｛３−［６−アミノ−９−（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−５−シクロプロピルカルバモイル−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−２−イル］−２−プロピニル｝−ピペリジン−１−カルボン酸 ３，４−ジフルオロフェニルエステル（以下、「化合物Ｉ」ともいう）、及び、
・４−｛３−［６−アミノ−９−（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−５−シクロプロピルカルバモイル−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−２−イル］−２−プロピニル｝−ピペリジン−１−カルボン酸シクロブチルエステル（以下、「化合物Ｊ」ともいう）は優れた眼圧下降効果を発揮することが示された。すなわち、本化合物は緑内障若しくは高眼圧症の予防又は治療剤として有用である。
以下に、薬理試験の結果及び製剤例を示すが、これらの例は本発明をよりよく理解するためのものであり、本発明の範囲を限定するものではない。
［薬理試験］
（１）カニクイザルを用いた眼圧下降試験
本化合物の緑内障若しくは高眼圧症の予防又は治療剤としての有用性を調べるため、カニクイザル（性別：雄性）に本化合物を投与した時の眼圧下降効果を評価検討した。被験化合物としては化合物Ａ、化合物Ｂ、化合物Ｃ、化合物Ｄ、化合物Ｅ、化合物Ｆ、化合物Ｇ、化合物Ｈ及び化合物Ｉを使用した。
（眼圧下降評価試験方法）
１）被験液の投与直前に０．４％塩酸オキシブプロカイン点眼液を実験動物の両眼に各々１滴点眼し、局所麻酔を施し、圧平式眼圧測定器を用いて眼圧を測定した。この眼圧を初期眼圧とした。
２）０．１％（Ｗ／Ｖ）被験液（溶液又は懸濁液）を調整し、該被験液を１日２回７日間、実験動物の片眼に点眼した。対側眼は無処置もしくは同スケジュールにおいて基剤を点眼した。なお、該被験液は前述の点眼剤の調製方法により調製した。具体的には、１０ｍＭリン酸バッファー又は１．７％ホウ酸バッファーにポリソルベート８０及び被験化合物を加えて溶解又は分散後、水酸化ナトリウム及び／又は希塩酸でｐＨ５に調整し、各被験化合物を含有する被験液を調整した（化合物Ｂの被験液のみｐＨ７）。
３）被験液の投与後、所定時間（投与後２，４，６，８時間）に実験動物の両眼の眼圧を各々測定した（化合物Ｂのみ投与後１，２，４，６時間に眼圧を測定）。尚、測定前に０．４％塩酸オキシブプロカイン点眼液を１滴両眼に点眼し、局所麻酔を施した。
（眼圧下降度の計算式）
下記計算式により各測定時間における被験化合物投与群の眼圧下降度を算出した。得られた各測定時間における眼圧下降度から、最大値のものを最大眼圧下降度とした。
［式１］
眼圧下降度（ｍｍＨｇ）＝｜ＩＯＰ（Ｄ−ｔ）−ＩＯＰ（Ｄ−０）｜
ＩＯＰ（Ｄ−ｔ）：被験化合物投与ｔ時間後の被験化合物投与眼の眼圧
ＩＯＰ（Ｄ−０）：被験化合物投与眼の初期眼圧
（結果及び考察）
化合物Ａ、化合物Ｂ、化合物Ｃ、化合物Ｄ、化合物Ｅ、化合物Ｆ、化合物Ｇ、化合物Ｈ及び化合物Ｉを用いた場合の試験結果［最大眼圧下降度（ｍｍＨｇ）］を表１に示す。表１から明らかなように、いずれの化合物も優れた眼圧下降作用を示した。すなわち、化合物Ａ、化合物Ｂ等に代表される本化合物は緑内障若しくは高眼圧症の予防又は治療剤として特に有用であることが分かった。特に、化合物Ａは本化合物の中でも顕著に高い眼圧下降作用を示すことが分かった。また、本化合物は反復点眼（ＢＩＤ）によりトラフ眼圧値の低下を示す傾向にあり、特に、化合物Ａが高い下降作用を示した。具体的には、化合物Ａは、７日目のトラフ眼圧値が基剤投与群のトラフ眼圧値と比べて１．０ｍｍＨｇも低く、顕著な下降作用を示した。
Figure 0004923141
＊尚、最大眼圧下降度は、１群５〜６例の平均値を示す。
（２）日本白色ウサギを用いた眼圧下降試験
本化合物の緑内障若しくは高眼圧症の予防又は治療剤としての有用性を調べるため、日本白色ウサギ（性別：雄性）に本化合物を投与した時の眼圧下降効果を評価検討した。被験化合物としては化合物Ａ、化合物Ｂ、化合物Ｃ、化合物Ｅ、化合物Ｉ及び化合物Ｊを使用した。
（被験液の調製）
前述の点眼剤の調製方法により、化合物Ａ（０．００３％（Ｗ／Ｖ））、化合物Ｂ（０．２％（Ｗ／Ｖ））、化合物Ｃ（０．０１％（Ｗ／Ｖ））、化合物Ｅ（０．０１％（Ｗ／Ｖ））、化合物Ｉ（０．０１％（Ｗ／Ｖ））又は化合物Ｊ（０．０１％（Ｗ／Ｖ））を含む各被験液を調製した。具体的には、１０ｍＭリン酸バッファー又は１．７％ホウ酸バッファーにポリソルベート８０及び被験化合物を加えて溶解又は分散後、水酸化ナトリウム及び／又は希塩酸でｐＨ５に調整し、各被験化合物を含有する被験液を調整した（化合物Ｂの被験液のみｐＨ７）。
（投与方法および測定方法）
１）被験液の投与直前に０．４％塩酸オキシブプロカイン点眼液を実験動物の両眼に各々１滴点眼し、局所麻酔を施し、圧平式眼圧測定器を用いて眼圧を測定した。この眼圧を初期眼圧とした。
２）調製した被験液を単回、実験動物の片眼に点眼した。対側眼は無処置もしくは同スケジュールにおいて基剤を点眼した。
３）被験液の投与後、所定時間に実験動物の両眼の眼圧を各々測定した（投与後１，２，４，６時間）。尚、測定前に０．４％塩酸オキシブプロカイン点眼液を１滴両眼に点眼し、局所麻酔を施した。
（眼圧下降度の算出）
下記計算式により、各測定時間における被験化合物投与群の眼圧下降度を算出した。
［数２］
眼圧下降度（ｍｍＨｇ）＝｜ＩＯＰ（Ａｄ−ｔ）−ＩＯＰ（Ａｄ−０）｜
ＩＯＰ（Ａｄ−ｔ）：被験化合物投与ｔ時間後の被験化合物投与眼の眼圧
ＩＯＰ（Ａｄ−０）：被験化合物投与眼の初期眼圧
（結果及び考察）
化合物Ａ、化合物Ｂ、化合物Ｃ、化合物Ｅ、化合物Ｉ及び化合物Ｊを用いた場合の試験結果［最も眼圧が低下した点眼後２又は４時間の眼圧下降度（ｍｍＨｇ）］を表２に示す。表２から明らかなように、いずれの化合物も優れた眼圧下降作用を示した。すなわち、化合物Ａ、化合物Ｂ等に代表される本化合物は緑内障若しくは高眼圧症の予防又は治療剤として特に有用であることが分かった。特に、化合物Ａ及び化合物Ｊは本化合物の中でも顕著に高い眼圧下降作用を示すことが分かった。
Figure 0004923141
＊尚、眼圧下降度は、１群５〜６例の平均値を示す。
［製剤例］
以下に本化合物を用いた代表的な製剤例を示す。
［製剤例］
製剤例を挙げて本発明の薬剤をさらに具体的に説明するが、本発明はこれらの製剤例にのみ限定されるものではない。
処方例１ 点眼剤
１００ｍｌ中
化合物Ａ ０．１ｇ
濃グリセリン ２．６ｇ
リン酸二水素ナトリウム 適量
ポリソルベート８０ 適量
水酸化ナトリウム 適量
希塩酸 適量
滅菌精製水 適量
滅菌精製水に化合物Ａ及びそれ以外の上記成分を加え、これらを十分に混合して点眼剤を調製する。化合物Ａの添加量を変えることにより、濃度が０．０１％（ｗ／ｖ）、０．０３％（ｗ／ｖ）、０．０５％（ｗ／ｖ）、０．３％（ｗ／ｖ）の点眼剤を調製できる。
処方例２ 点眼剤
１００ｍｌ中
化合物Ｂ ０．１ｇ
ホウ酸 ２．０ｇ
ポリソルベート８０ 適量
水酸化ナトリウム 適量
希塩酸 適量
滅菌精製水 適量
滅菌精製水に化合物Ｂ及びそれ以外の上記成分を加え、これらを十分に混合して点眼剤を調製する。化合物Ｂの添加量を変えることにより、濃度が０．０１％（ｗ／ｖ）、０．０３％（ｗ／ｖ）、０．０５％（ｗ／ｖ）、０．３％（ｗ／ｖ）の点眼剤を調製できる。

Claims (6)

  1. 下記一般式（１）で表される化合物又はその塩を有効成分として含有する緑内障若しくは高眼圧症の予防又は治療剤。
    Figure 0004923141
    ［式中、
    ＸはＣＨ又はＮを示し、；
    Ｒ１は水素原子、水酸基、ハロゲン原子、アルキル基、アルコキシ基、シクロアルキル基、シクロアルコキシ基、（シクロアルキル）アルコキシ基又は
    Figure 0004923141
    を示し、；
    Ｒ２は水素原子、アルキル基、シクロアルキル基、アルキルカルボニル基又はアルキルオキシカルボニル基を示し、；
    ＲａとＲｂは同一又は異なって水素原子、水酸基、ハロゲン原子、アルキル基、アルコキシ基、シクロアルキル基又はシクロアルコキシ基を示す。］
  2. 一般式（１）において、
    ＸはＣＨ又はＮを示し、；
    Ｒ１は水素原子、水酸基、アルコキシ基、シクロアルコキシ基、（シクロアルキル）アルコキシ基又は
    Figure 0004923141
    を示し、；
    Ｒ２は水素原子、アルキル基又はシクロアルキル基を示し、；
    ＲａとＲｂは同一又は異なって水素原子、ハロゲン原子又はアルコキシ基を示す、
    請求項１記載の予防又は治療剤。
  3. 一般式（１）において、
    ＸはＣＨ又はＮを示し、；
    Ｒ１はメトキシ基、エトキシ基、イソプロポキシ基、イソブトキシ基、シクロブトキシ基、（シクロプロピル）メトキシ基、４−フルオロフェニルオキシ基、２−メトキシフェニルオキシ基、４−メトキシフェニルオキシ基又は３，４−ジフルオロフェニルオキシ基を示し、；
    Ｒ２はエチル基又はシクロプロピル基を示す、
    請求項１記載の予防又は治療剤。
  4. 一般式（１）で表される化合物が、
    ・４−｛３−［６−アミノ−９−（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−５−シクロプロピルカルバモイル−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−２−イル］−２−プロピニル｝−ピペリジン−１−カルボン酸メチルエステル、
    ・４−｛３−［６−アミノ−９−（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−５−エチルカルバモイル−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−２−イル］−２−プロピニル｝−ピペリジン−１−カルボン酸メチルエステル、
    ・４−｛３−［６−アミノ−９−（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−５−エチルカルバモイル−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−２−イル］−２−プロピニル｝−ピペリジン−１−カルボン酸イソブチルエステル、
    ・４−｛３−［６−アミノ−９−（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−５−エチルカルバモイル−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−２−イル］−２−プロピニル｝−シクロヘキサン−１−カルボン酸メチルエステル、
    ・４−｛３−［６−アミノ−９−（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−５−エチルカルバモイル−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−２−イル］−２−プロピニル｝−ピペリジン−１−カルボン酸エチルエステル、
    ・４−｛３−［６−アミノ−９−（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−５−エチルカルバモイル−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−２−イル］−２−プロピニル｝−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル、
    ・４−｛３−［６−アミノ−９−（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−５−シクロプロピルカルバモイル−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−２−イル］−２−プロピニル｝−ピペリジン−１−カルボン酸 ４−フルオロフェニルエステル、
    ・４−｛３−［６−アミノ−９−（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−５−シクロプロピルカルバモイル−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−２−イル］−２−プロピニル｝−ピペリジン−１−カルボン酸 ２−メトキシフェニルエステル、
    ・４−｛３−［６−アミノ−９−（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−５−シクロプロピルカルバモイル−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−２−イル］−２−プロピニル｝−ピペリジン−１−カルボン酸 ４−メトキシフェニルエステル、
    ・４−｛３−［６−アミノ−９−（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−５−シクロプロピルカルバモイル−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−２−イル］−２−プロピニル｝−ピペリジン−１−カルボン酸 ３，４−ジフルオロフェニルエステル、又は、
    ・４−｛３−［６−アミノ−９−（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−５−シクロプロピルカルバモイル−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−２−イル］−２−プロピニル｝−ピペリジン−１−カルボン酸シクロブチルエステル、
    である請求項１記載の予防又は治療剤。
  5. 剤型が、点眼剤又は眼軟膏である請求項１〜４いずれか１記載の予防又は治療剤。
  6. 緑内障若しくは高眼圧症の予防又は治療剤を製造するための、下記一般式（１）で表される化合物又はその塩の使用。
    Figure 0004923141
    ［式中、
    ＸはＣＨ又はＮを示し、；
    Ｒ１は水素原子、水酸基、ハロゲン原子、アルキル基、アルコキシ基、シクロアルキル基、シクロアルコキシ基、（シクロアルキル）アルコキシ基又は
    Figure 0004923141
    を示し、；
    Ｒ２は水素原子、アルキル基、シクロアルキル基、アルキルカルボニル基又はアルキルオキシカルボニル基を示し、；
    ＲａとＲｂは同一又は異なって水素原子、水酸基、ハロゲン原子、アルキル基、アルコキシ基、シクロアルキル基又はシクロアルコキシ基を示す。］
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