KR20090128495A - 활성 성분으로서 아데노신 유도체를 함유하는 녹내장 치료제 - Google Patents

활성 성분으로서 아데노신 유도체를 함유하는 녹내장 치료제 Download PDF

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KR20090128495A
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amino
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아츠시 시마자키
노리코 가와바타
도모코 기리하라
제이슨 엠 리저
로버트 디 톰슨
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산텐 세이야꾸 가부시키가이샤
피지엑스헬스, 엘엘씨
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Abstract

본 발명은 녹내장 치료제를 연구하고자 한다. 하기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 염은 안압 하강 시험에서 우수한 안압 하강 효과를 나타내며, 녹내장 또는 고안압증에 대한 예방 또는 치료제로서 유용하다.
화학식 1
Figure 112009063530606-PCT00037
상기 화학식에서, X는 CH 또는 N을 나타내고; R1은 수소 원자, 히드록시기, 할로겐 원자, 알킬기, 알콕시기, 시클로알킬기, 시클로알콕시기, (시클로알킬)메톡시기 또는
Figure 112009063530606-PCT00038
를 나타내며; R2는 수소 원자, 알킬기, 시클로알킬기, 알킬카르보닐기 또는 알킬 옥시카르보닐기를 나타내고; Ra 및 Rb는 동일 또는 상이하고, 수소 원자, 히드록시기, 할로겐 원자, 알킬기, 알콕시기, 시클로알킬기 또는 시클로알콕시기를 나타낸다.

Description

활성 성분으로서 아데노신 유도체를 함유하는 녹내장 치료제{THERAPEUTIC AGENT FOR GLAUCOMA CONTAINING ADENOSINE DERIVATIVE AS ACTIVE INGREDIENT}
본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 염을 활성 성분으로서 함유하는, 녹내장 또는 고안압증에 대한 예방 또는 치료제에 관한 것이다:
Figure 112009063530606-PCT00001
상기 화학식에서,
X는 CH 또는 N을 나타내고;
R1은 수소 원자, 히드록시기, 할로겐 원자, 알킬기, 알콕시기, 시클로알킬기, 시클로알콕시기, (시클로알킬)알콕시기 또는
Figure 112009063530606-PCT00002
를 나타내고;
R2는 수소 원자, 알킬기, 시클로알킬기, 알킬카르보닐기 또는 알킬옥시카르보닐기를 나타내며;
Ra 및 Rb는 동일 또는 상이하며, 수소 원자, 히드록시기, 할로겐 원자, 알킬 기, 알콕시기, 시클로알킬기 또는 시클로알콕시기를 나타낸다.
녹내장은 다양한 요인으로 인해 안압이 상승하여 실명에 이를 위험성이 있는 난치성 안질환이다. 연령에 따라 녹내장 발생률이 증가하여, 시신경 손상의 진행도 연령에 따라 가속화되는 것으로 알려져 있다.
미국 특허 공개 제2006-0100169호, WO 2006/015357, WO 2006/101920 및 문헌[Neuroscience, 141, 2029-2039 (2006)]에는, 화학식 1로 표시되는 화합물인 4-{3-[6-아미노-9-((2R,3R,4S,5S)-5-시클로프로필카르바모일-3,4-디히드록시테트라히드로푸란-2-일)-9H-푸린-2-일]-2-프로피닐}-피페리딘-1-카르복실산 메틸 에스테르가 개시되어 있는데, 이 화합물은 항염증제, 관동맥 혈관 확장제, 신경 보호제 등으로 유용한 것으로 시사되어 있다.
WO 03/029264 및 문헌[Neuroscience, 141, 2029-2039 (2006)]에는, 양쪽 다 화학식 1로 표시되는 화합물인 4-{3-[6-아미노-9-((2R,3R,4S,5S)-5-에틸카르바모일-3,4-디히드록시테트라히드로푸란-2-일)-9H-푸린-2-일]-2-프로피닐}-피페리딘-1-카르복실산 메틸 에스테르 및 4-{3-[6-아미노-9-((2R,3R,4S,5S)-5-에틸카르바모일-3,4-디히드록시테트라히드로푸란-2-일)-9H-푸린-2-일]-2-프로피닐}-피페리딘-1-카르복실산 이소부틸 에스테르가 개시되어 있고, JP-T-2002-536300에는, 화학식 1로 표시되는 화합물인 4-{3-[6-아미노-9-((2R,3R,4S,5S)-5-에틸카르바모일-3,4-디히드록시테트라히드로푸란-2-일)-9H-푸린-2-일]-2-프로피닐}-시클로헥산-1-카르복실산 메틸 에스테르가 개시되어 있다. 또한, 이들 문헌에서, 이들 화합물은 항염증제로 서 유용한 것으로 시사되어 있다.
그러나, 화학식 1로 표시되는 화합물과 관련된 보고에서, 녹내장 또는 고안압증에 대한 화합물의 약리 작용에 대한 보고는 없으며, 또한 어떤 구조를 갖는 어떤 유형의 아데노신 유도체가 안압 하강 작용을 갖는지에 대해서는 전혀 시사되어 있지 않다.
발명의 개시
해결하고자 하는 문제
따라서, 화학식 1로 표시되는 화합물의 새로운 의학 용도를 연구하는 것은 매우 흥미로운 과제이다.
문제 해결 수단
본 발명자들은 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 염(이하, 이들을 총체적으로 "본 발명의 화합물"로도 지칭함)의 새로운 의학 용도를 연구하기 위해 예의 연구를 수행하였고, 그 결과 본 발명의 화합물이 안압 하강 시험에서 우수한 안압 하강 효과를 나타냄을 발견하고, 본 발명을 달성하였다. 또한, 시험에서, 본 발명의 화합물은 반복 투여에 의해 최저(trough) 안압 값(반복 투여에서 후속 투여가 실시되기 전 안압 값)의 하강을 나타내는 경향이 있으며, 특히 화합물 A는 높은 하강 작용을 나타냄을 발견하였다. 즉, 본 발명의 화합물은 반복 투여에 의해 안압 하강 작용을 강화시키는 경향이 있으며, 또한 우수한 효능 지속을 나타낸다.
즉, 본 발명은 활성 성분으로서 하기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 염을 함유하는, 녹내장 또는 고안압증에 대한 예방 또는 치료제에 관한 것이다:
화학식 1
Figure 112009063530606-PCT00003
상기 화학식에서,
X는 CH 또는 N을 나타내고;
R1은 수소 원자, 히드록시기, 할로겐 원자, 알킬기, 알콕시기, 시클로알킬기, 시클로알콕시기, (시클로알킬)알콕시기 또는
Figure 112009063530606-PCT00004
를 나타내고;
R2는 수소 원자, 알킬기, 시클로알킬기, 알킬카르보닐기 또는 알킬옥시카르보닐기를 나타내며;
Ra 및 Rb는 동일 또는 상이하며, 수소 원자, 히드록시기, 할로겐 원자, 알킬기, 알콕시기, 시클로알킬기 또는 시클로알콕시기를 나타낸다.
또한, 본 발명의 다른 구체예는 활성 성분으로서 약리학적 유효량의 하기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 염을 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 녹내장 또는 고안압증의 예방 또는 치료 방법에 관한 것이다:
화학식 1
Figure 112009063530606-PCT00005
상기 화학식에서,
X는 CH 또는 N을 나타내고;
R1은 수소 원자, 히드록시기, 할로겐 원자, 알킬기, 알콕시기, 시클로알킬기, 시클로알콕시기, (시클로알킬)알콕시기 또는
Figure 112009063530606-PCT00006
를 나타내고;
R2는 수소 원자, 알킬기, 시클로알킬기, 알킬카르보닐기 또는 알킬옥시카르보닐기를 나타내며;
Ra 및 Rb는 동일 또는 상이하며, 수소 원자, 히드록시기, 할로겐 원자, 알킬기, 알콕시기, 시클로알킬기 또는 시클로알콕시기를 나타낸다.
또한, 본 발명의 다른 구체예는 녹내장 또는 고안압증의 예방 또는 치료를 위한, 하기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 염에 관한 것이다:
화학식 1
Figure 112009063530606-PCT00007
상기 화학식에서,
X는 CH 또는 N을 나타내고;
R1은 수소 원자, 히드록시기, 할로겐 원자, 알킬기, 알콕시기, 시클로알킬기, 시클로알콕시기, (시클로알킬)알콕시기 또는
Figure 112009063530606-PCT00008
를 나타내고;
R2는 수소 원자, 알킬기, 시클로알킬기, 알킬카르보닐기 또는 알킬옥시카르보닐기를 나타내며;
Ra 및 Rb는 동일 또는 상이하며, 수소 원자, 히드록시기, 할로겐 원자, 알킬기, 알콕시기, 시클로알킬기 또는 시클로알콕시기를 나타낸다.
또한, 본 발명의 다른 구체예는 녹내장 또는 고안압증에 대한 예방 또는 치료제의 제조를 위한, 하기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 염의 용도에 관한 것이다:
화학식 1
Figure 112009063530606-PCT00009
상기 화학식에서,
X는 CH 또는 N을 나타내고;
R1은 수소 원자, 히드록시기, 할로겐 원자, 알킬기, 알콕시기, 시클로알킬기, 시클로알콕시기, (시클로알킬)알콕시기 또는
Figure 112009063530606-PCT00010
를 나타내고;
R2는 수소 원자, 알킬기, 시클로알킬기, 알킬카르보닐기 또는 알킬옥시카르보닐기를 나타내며;
Ra 및 Rb는 동일 또는 상이하며, 수소 원자, 히드록시기, 할로겐 원자, 알킬기, 알콕시기, 시클로알킬기 또는 시클로알콕시기를 나타낸다.
청구 범위 및 명세서에 사용된 바의 각각의 기는 청구 범위 및 명세서 전체를 통해서 하기 의미를 갖는다.
"할로겐 원자"는 불소, 염소, 브롬 및 요오드를 지칭한다.
"알킬"은 1 내지 6 개의 탄소 원자를 갖는 직쇄형 또는 분지쇄형 알킬을 지칭한다. 이의 특정 예는 메틸, 에틸, n-프로필, n-부틸, n-펜틸, n-헥실, 이소프로필, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 이소펜틸 등을 포함한다.
"시클로알킬"은 3 내지 8 개의 탄소 원자를 갖는 시클로알킬을 지칭한다. 이의 특정 예는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 시클로옥틸 등을 포함한다.
"알콕시"는 1 내지 6 개의 탄소 원자를 갖는 직쇄형 또는 분지쇄형 알콕시를 지칭한다. 이의 특정 예는 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, n-부톡시, n-펜톡시, n-헥실옥시, 이소프로폭시, 이소부톡시, sec-부톡시, tert-부톡시, 이소펜틸옥시 등을 포함한다.
"시클로알콕시"는 3 내지 8 개의 탄소 원자를 갖는 시클로알콕시를 지칭한다. 이의 특정 예는 시클로프로폭시, 시클로부톡시, 시클로펜톡시, 시클로헥실옥시, 시클로헵틸옥시, 시클로옥틸옥시 등을 포함한다.
"(시클로알킬)알콕시"는 3 내지 8 개의 탄소 원자 및 상기 정의된 바의 알콕시를 갖는 시클로알킬을 지칭한다. 이의 특정 예는 (시클로프로필)메톡시, (시클로부틸)메톡시, (시클로펜틸)메톡시, (시클로헥실)메톡시, (시클로헵틸)메톡시, (시클로옥틸)메톡시 등을 포함한다.
"알킬카르보닐"은 2 내지 7 개의 탄소 원자를 갖는 직쇄형 또는 분지쇄형 알킬카르보닐을 지칭한다. 이의 특정 예는 메틸카르보닐, 에틸카르보닐, n-프로필카르보닐, n-부틸카르보닐, n-펜틸카르보닐, n-헥실카르보닐, 이소프로필카르보닐, 이소부틸카르보닐, sec-부틸카르보닐, tert-부틸카르보닐, 이소펜틸카르보닐 등을 포함한다.
"알킬옥시카르보닐"은 2 내지 7 개의 탄소 원자를 갖는 직쇄형 또는 분지쇄형 알킬옥시카르보닐을 지칭한다. 이의 특정 예는 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, n-프로폭시카르보닐, n-부톡시카르보닐, n-펜톡시카르보닐, n-헥실옥시카르보닐, 이소프로폭시카르보닐, 이소부톡시카르보닐, sec-부톡시카르보닐, tert-부톡시카르보닐, 이소펜톡시카르보닐 등을 포함한다.
본 발명의 화합물의 "염"은 약학적으로 허용 가능한 염인 한, 특별히 한정되지 않으며, 이의 예는 무기산, 예컨대 염산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 질산, 황산 또는 인산과의 염; 유기산, 예컨대 아세트산, 푸마르산, 말레산, 숙신산, 시트르산, 타르타르산, 아디프산, 글루콘산, 글루코헵톤산, 글루쿠론산, 테레프탈산, 메탄설폰산, 락트산, 히푸르산, 1,2-에탄디설폰산, 이세티온산, 락토비온산, 올레산, 파모산, 폴리갈락투론산, 스테아르산, 탄닌산, 트리플루오로메탄설폰산, 벤젠설폰산, p-톨루엔설폰산, 황산라우릴, 황산메틸, 나프탈렌설폰산 또는 설포살리실산과의 염; 4급 암모늄 염, 예컨대 브롬화메틸, 요오드화메틸; 할로겐 이온, 예컨대 브롬 이온, 염소 이온 또는 요오드 이온과의 염; 알칼리 금속, 예컨대 리튬, 나트륨 또는 칼륨과의 염; 알칼리 토금속, 예컨대 칼슘 또는 마그네슘과의 염; 금속, 예컨대 철 또는 아연과의 염; 암모니아와의 염; 유기 아민, 예컨대 트리에틸렌디아민, 2-아미노에탄올, 2,2-이미노비스(에탄올), 1-데옥시-1-(메틸아미노)-2-D-소르비톨, 2-아미노-2-(히드록시메틸)-1,3-프로판디올, 프로카인 또는 N,N-비스(페닐메틸)-1,2-에탄디아민과의 염 등을 포함한다.
본 발명의 화합물에 기하 이성체 또는 광학 이성체가 존재하는 경우, 이들 이성체도 본 발명의 범위에 포함된다.
또한, 본 발명의 화합물은 수화물 또는 용매화물의 형태로 존재할 수 있다. 또한, 본 발명의 화합물에 호변 이성체 또는 다형태가 존재하는 경우, 이들 화합물도 본 발명의 범위에 포함된다.
(a) 본 발명의 화합물의 바람직한 예는 화학식 1로 표시되는 화합물 및 이의 염에서 각각의 기가 하기 정의된 바와 같은 화합물을 포함한다.
(a1) X는 CH 또는 N을 나타내고; 및/또는
(a2) R1은 히드록시기, 알콕시기, 시클로알콕시기, (시클로알킬)알콕시기 또는
Figure 112009063530606-PCT00011
를 나타내며; 및/또는
(a3) R2는 알킬기 또는 시클로알킬기를 나타내고; 및/또는
(a4) Ra 및 Rb는 동일 또는 상이하고, 수소 원자, 할로겐 원자 또는 알콕시기를 나타낸다.
즉, 화학식 1로 표시되는 화합물에서, 바람직한 예는 상기 (a1), (a2), (a3) 및 (a4)에서 선택되는 하나, 또는 둘 이상의 각각의 조합을 포함하는 화합물 및 이의 염을 포함한다.
(b) 본 발명의 화합물의 더욱 바람직한 예는 화학식 1로 표시되는 화합물 및 이의 염에서 각각의 기가 하기 정의된 바와 같은 화합물을 포함한다.
(b1) X는 CH 또는 N을 나타내고; 및/또는
(b2) R1은 메톡시기, 에톡시기, 이소프로폭시기, 이소부톡시기, 시클로부톡시기, (시클로프로필)알콕시기, 4-플루오로페닐옥시기, 2-메톡시페닐옥시기, 4-메톡시페닐옥시기 또는 3,4-디플루오로페닐옥시기를 나타내며; 및/또는
(b3) R2는 에틸기 또는 시클로프로필기를 나타낸다.
즉, 화학식 1로 표시되는 화합물에서, 바람직한 예는 상기 (b1), (b2) 및 (b3)에서 선택되는 하나, 또는 둘 이상의 각각의 조합을 포함하는 화합물 및 이의 염을 포함한다.
본 발명의 화합물의 가장 바람직한 예는 하기를 포함한다:
하기 화학식 2로 표시되는 4-{3-[6-아미노-9-((2R,3R,4S,5S)-5-시클로프로필카르바모일-3,4-디히드록시테트라히드로푸란-2-일)-9H-푸린-2-일]-2-프로피닐}-피페리딘-1-카르복실산 메틸 에스테르;
하기 화학식 3으로 표시되는 4-{3-[6-아미노-9-((2R,3R,4S,5S)-5-에틸카르바모일-3,4-디히드록시테트라히드로푸란-2-일)-9H-푸린-2-일]-2-프로피닐}-피페리딘-1-카르복실산 메틸 에스테르;
하기 화학식 4로 표시되는 4-{3-[6-아미노-9-((2R,3R,4S,5S)-5-에틸카르바모일-3,4-디히드록시테트라히드로푸란-2-일)-9H-푸린-2-일]-2-프로피닐}-피페리딘-1-카르복실산 이소부틸 에스테르;
하기 화학식 5로 표시되는 4-{3-[6-아미노-9-((2R,3R,4S,5S)-5-에틸카르바모일-3,4-디히드록시테트라히드로푸란-2-일)-9H-푸린-2-일]-2-프로피닐}-시클로헥산-1-카르복실산 메틸 에스테르;
하기 화학식 6으로 표시되는 4-{3-[6-아미노-9-((2R,3R,4S,5S)-5-에틸카르바모일-3,4-디히드록시테트라히드로푸란-2-일)-9H-푸린-2-일]-2-프로피닐}-피페리딘-1-카르복실산 에틸 에스테르;
하기 화학식 7로 표시되는 4-{3-[6-아미노-9-((2R,3R,4S,5S)-5-에틸카르바모일-3,4-디히드록시테트라히드로푸란-2-일)-9H-푸린-2-일]-2-프로피닐}-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르;
하기 화학식 8로 표시되는 4-{3-[6-아미노-9-((2R,3R,4S,5S)-5-시클로프로필카르바모일-3,4-디히드록시테트라히드로푸란-2-일)-9H-푸린-2-일]-2-프로피닐}-피페리딘-1-카르복실산 4-플루오로페닐 에스테르;
하기 화학식 9로 표시되는 4-{3-[6-아미노-9-((2R,3R,4S,5S)-5-시클로프로필카르바모일-3,4-디히드록시테트라히드로푸란-2-일)-9H-푸린-2-일]-2-프로피닐}-피페리딘-1-카르복실산 2-메톡시페닐 에스테르;
하기 화학식 10으로 표시되는 4-{3-[6-아미노-9-((2R,3R,4S,5S)-5-시클로프로필카르바모일-3,4-디히드록시테트라히드로푸란-2-일)-9H-푸린-2-일]-2-프로피닐}-피페리딘-1-카르복실산 4-메톡시페닐 에스테르;
하기 화학식 11로 표시되는 4-{3-[6-아미노-9-((2R,3R,4S,5S)-5-시클로프로필카르바모일-3,4-디히드록시테트라히드로푸란-2-일)-9H-푸린-2-일]-2-프로피닐}-피페리딘-1-카르복실산-3,4-디플루오로페닐 에스테르; 및
하기 화학식 12로 표시되는 4-{3-[6-아미노-9-((2R,3R,4S,5S)-5-시클로프포릴카르바모일-3,4-디히드록시테트라히드로푸란-2-일)-9H-푸린-2-일]-2-프로피닐}-피페리딘-1-카르복실산 시클로부틸 에스테르.
Figure 112009063530606-PCT00012
Figure 112009063530606-PCT00013
Figure 112009063530606-PCT00014
Figure 112009063530606-PCT00015
Figure 112009063530606-PCT00016
Figure 112009063530606-PCT00017
Figure 112009063530606-PCT00018
Figure 112009063530606-PCT00019
Figure 112009063530606-PCT00020
Figure 112009063530606-PCT00021
Figure 112009063530606-PCT00022
본 발명의 화합물은 유기 합성 화학의 분야에 통상적인 절차에 따라 제조할 수 있으며, 또한 WO2003/029264, JP-T-2005-508933, WO 2006/015357, WO 2007/136817 또는 JP-T-2002-536300에 기재된 방법에 기초하여 제조할 수 있다.
상기 화학식 12의 화합물은 하기와 같이 제조할 수 있다.
Figure 112009063530606-PCT00023
불활성 분위기 하에서 0℃에서 THF 중에서 교반되고 있는 트리포스겐(0.34 당량)에, 알콜(1.0 당량) 및 디메틸아닐린(1.1 당량)을 무수 THF 중 용액으로서 천천히 첨가하였다. 10 분 후, 반응물을 실온으로 가온하고, 추가 3 시간 동안 교반하였다. 그 다음, 무수 DCM을 첨가하고, 혼합물을 0℃에서 무수 DCM 중 N-히드록시 숙신아미드(1.3 당량)의 용액에 천천히 부었다. 반응물을 실온으로 천천히 가온하고, 밤새 교반하였다. 물을 혼합물에 첨가하고, 추가 3 시간 동안 교반한 후, 용액을 EtOAc로 희석시켰다. 유기층을 물로 3 회 세정하고, 염수로 1 회 세정한 후, 건조시키고(MgSO4), 농축시켰다. 생성된 오일(탄산염과 대칭 무수물의 혼합물일 수 있음)을 다음 단계를 위해 직접 취하였다.
Figure 112009063530606-PCT00024
피페리딘 유도체(0.75 당량)를 무수 THF에 용해시키고, TEA(과량)를 불활성 분위기 하에서 실온에서 천천히 첨가하였다. 탄산염 화합물(1.0 당량)을 THF로 희석시키고, 피페리딘 용액에 적가하였다. 혼합물을 24 시간 동안 교반한 후, 실리카 겔 크로마토그래피(구배 100% 헥산에서 시작하여 헥산 중 80% DCM까지)에 적용하기 위해 농축시켰다. 생성된 오일(∼60% 수율)을 추가 사용까지 4℃에서 보관하였다.
Figure 112009063530606-PCT00025
요오도 유도체(1.0 당량)를 DMF:ACN:TEA 5:5:1(모든 용매는 격렬히 탈기시킴)의 용액에 용해시키고, 불활성 분위기 하에서 실온에서 교반하였다. 팔라듐 촉 매(∼5 몰%) 및 요오드화구리[I](1.05 당량)를 첨가한 후, 알킨 유도체(4.0 당량)를 첨가하였다. 생성된 암색 용액을 밤새 교반한 후, 실리카 겔 크로마토그래피(구배 100% DCM에서 시작하여 DCM 중 10% MeOH까지)에 적용하기 위해 농축시켰다. 생성된 오일을 분취 HPLC에 의해 추가로 정제하여 회백색 고체(∼30% 수율)를 얻었다.
1H NMR (DDMSO) δ 8.56 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.52 (s, 2H), 5.97 (d, 1H, J=6.6), 5.67 (dd, 2H, J=21.3, 4.8), 4.84 (p, 1H, J=5.9), 4,64 (q, 1H, J=4.8), 4.30 (d, 1H, J=2.1), 4.21 (m, 1H), 4.00 (d, 2H, J=12.9), 3.12 (m, 1H), 2.719 (m, 4H), 2.430 (d, 2H, J=6.3), 2.272 (m, 2H), 2.00 (m, 2H), 1.77 (m, 2H), 1.56 (m, 2H), 1.207 (m, 2H), 0.68 (m, 1H), 0.50 (m, 1H). LRMS ESI (M+H+) 540.35. HPLC: 40℃에서 4 분에 걸친 수중 MeOH 20-95% 구배, 총 6 분. 체류 시간 = 3.04 분(6 분 방법).
본 발명의 녹내장 또는 고안압증에 대한 예방 또는 치료제는 경구 또는 비경구 투여할 수 있다.
제형의 예는 점안제, 안연고, 주사제, 정제, 캡슐, 과립, 분말 등을 포함한다. 특히, 점안제가 바람직하다. 이는 일반적으로 이용되는 기술 중 임의의 것을 이용하여 제조할 수 있다. 예컨대, 점안제의 경우, 소정 점안제는 본 발명의 화합물을 정제수 또는 완충액 등에 첨가하고, 혼합물을 교반한 후, 용액의 pH를 pH 조정제로 조정하여 제조할 수 있다. 또한, 점안제에 일반적으로 사용되는 첨가제를 필요할 경우 사용할 수 있다. 예컨대, 이의 제제화는 등장화제, 예컨대 염화나트륨 또는 농축 글리세린, 완충액, 예컨대 인산나트륨, 아세트산나트륨, 붕산, 붕사 또는 시트르산, 계면활성제, 예컨대 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노올레에이트, 폴리옥실 스테아레이트 또는 폴리옥시에틸렌 수소화 피마자유, 안정화제, 예컨대 시트르산나트륨 또는 에데트산나트륨, 보존제, 예컨대 염화벤즈알코늄 또는 파라벤 등을 사용하여 실시할 수 있다. 점안제의 pH는 안과 제제로서 허용되는 범위 내에 있는 한 허용되지만, 바람직하게는 3 내지 8 범위이다.
안연고는 바셀린 또는 유동 파라핀과 같은 일반적으로 사용되는 기재를 사용하여 제조할 수 있다. 또한, 경구 제제, 예컨대 정제, 캡슐, 과립 및 분말은 락토오스, 결정질 셀룰로오스, 전분 또는 식물성 오일과 같은 증량제, 스테아르산마그네슘 또는 탈크와 같은 윤활제, 히드록시프로필 셀룰로오스 또는 폴리비닐 피롤리돈과 같은 결합제, 카르복시메틸 셀룰로오스 칼슘 또는 저치환 히드록시프로필메틸 셀룰로오스와 같은 붕해제, 히드록시프로필 셀룰로오스, 마크로골 또는 실리콘 수지와 같은 코팅제, 젤라틴 막과 같은 막 형성제 등을 필요할 경우 첨가하여 제조할 수 있다.
본 발명의 화합물의 용량은 제형, 투여되는 환자의 증상의 중증도, 연령, 체중, 의사의 판단 등에 따라 적절히 변경할 수 있다. 점안제의 경우, 활성 성분을 일반적으로 0.000001 내지 10%(w/v), 바람직하게는 0.00001 내지 3%(w/v), 더욱 바람직하게는 0.0001 내지 1%(w/v), 더더욱 바람직하게는 0.001 내지 0.1%(w/v) 함유하는 점안제를 1 일 1 내지 수 회 성인에게 점안할 수 있다. 경구 투여의 경우, 본 발명의 화합물은 일반적으로 1 일 0.01 내지 5000 ㎎, 바람직하게는 1 일 0.1 내지 2500 ㎎, 더욱 바람직하게는 1 일 1 내지 1000 ㎎의 용량으로 1 회 또는 수 회 분할하여 성인에게 투여할 수 있다.
발명의 이점
하기 약리 시험 부분에서 더욱 상세히 설명하는 바와 같이, 필리핀 원숭이(cynomolgus monkey) 또는 일본 백색 토끼를 사용하여 안압 하강 시험을 실시하였고,
4-{3-[6-아미노-9-((2R,3R,4S,5S)-5-시클로프로필카르바모일-3,4-디히드록시테트라히드로푸란-2-일)-9H-푸린-2-일]-2-프로피닐}-피페리딘-1-카르복실산 메틸 에스테르(이하 "화합물 A"로도 지칭함),
4-{3-[6-아미노-9-((2R,3R,4S,5S)-5-에틸카르바모일-3,4-디히드록시테트라히드로푸란-2-일)-9H-푸린-2-일]-2-프로피닐}-시클로헥산-1-카르복실산 메틸 에스테르(이하 "화합물 B"로도 지칭함),
4-{3-[6-아미노-9-((2R,3R,4S,5S)-5-에틸카르바모일-3,4-디히드록시테트라히드로푸란-2-일)-9H-푸린-2-일]-2-프로피닐}-피페리딘-1-카르복실산 메틸 에스테르(이하 "화합물 C"로도 지칭함),
4-{3-[6-아미노-9-((2R,3R,4S,5S)-5-에틸카르바모일-3,4-디히드록시테트라히드로푸란-2-일)-9H-푸린-2-일]-2-프로피닐}-피페리딘-1-카르복실산 에틸 에스테르(이하 "화합물 D"로도 지칭함),
4-{3-[6-아미노-9-((2R,3R,4S,5S)-5-에틸카르바모일-3,4-디히드록시테트라히 드로푸란-2-일)-9H-푸린-2-일]-2-프로피닐}-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르(이하 "화합물 E"로도 지칭함),
4-{3-[6-아미노-9-((2R,3R,4S,5S)-5-시클로프로필카르바모일-3,4-디히드록시테트라히드로푸란-2-일)-9H-푸린-2-일]-2-프로피닐}-피페리딘-1-카르복실산 4-플루오로페닐 에스테르(이하 "화합물 F"로도 지칭함"),
4-{3-[6-아미노-9-((2R,3R,4S,5S)-5-시클로프로필카르바모일-3,4-디히드록시테트라히드로푸란-2-일)-9H-푸린-2-일]-2-프로피닐}-피페리딘-1-카르복실산 2-메톡시페닐 에스테르(이하 "화합물 G"로도 지칭함),
4-{3-[6-아미노-9-((2R,3R,4S,5S)-5-시클로프로필카르바모일-3,4-디히드록시테트라히드로푸란-2-일)-9H-푸린-2-일]-2-프로피닐}-피페리딘-1-카르복실산 4-메톡시페닐 에스테르(이하 "화합물 H"로도 지칭함),
4-{3-[6-아미노-9-((2R,3R,4S,5S)-5-시클로프로필카르바모일-3,4-디히드록시테트라히드로푸란-2-일)-9H-푸린-2-일]-2-프로피닐}-피페리딘-1-카르복실산 3,4-디플루오로페닐 에스테르(이하 "화합물 I"로도 지칭함), 및
4-{3-[6-아미노-9-((2R,3R,4S,5S)-5-시클로프로필카르바모일-3,4-디히드록시테트라히드로푸란-2-일)-9H-푸린-2-일]-2-프로피닐}-피페리딘-1-카르복실산 시클로부틸에스테르(이하 "화합물 J"로도 지칭함)가 우수한 안압 하강 효과를 나타냄이 증명되었다. 즉, 본 발명의 화합물은 녹내장 또는 고안압증에 대한 예방 또는 치료제로서 유용하다.
이하, 약리 시험의 결과 및 제제예를 기재하지만, 이들 예는 본 발명을 더 잘 이해시킬 목적으로 기재한 것으로, 본 발명의 범위를 한정하려 하는 것이 아니다.
약리 시험
(1) 필리핀 원숭이를 사용하는 안압 하강 시험
녹내장 또는 고안압증에 대한 예방 또는 치료제로서의 본 발명의 화합물의 유용성을 검사하기 위해, 본 발명의 화합물을 필리핀 원숭이(성별: 수컷)에게 투여시 안압 하강 효과를 평가 및 연구하였다. 시험 화합물로서, 화합물 A, 화합물 B, 화합물 C, 화합물 D, 화합물 E, 화합물 F, 화합물 G, 화합물 H 및 화합물 I를 사용하였다.
(안압 하강에 대한 평가 시험 방법)
1) 시험 액체를 투여하기 직전에, 0.4% 염산옥시부프로카인 점안제 1 방울을 각각의 실험 동물의 양쪽 눈에 점안하여 국소 마취를 하고, 압평 안압계를 이용하여 안압을 측정하였다. 이 안압을 초기 안압으로서 결정하였다.
2) 0.1%(w/v) 시험 액체(용액 또는 현탁액)를 제조하고, 시험 액체를 7 일 동안 1 일 2 회 각각의 실험 동물의 한 쪽 눈에 점안하였다. 다른 쪽 눈은 치료하지 않거나, 또는 동일한 스케쥴에 따라 눈에 부형제를 점안하였다. 덧붙여 말하면, 시험 액체를 상기 기재한 점안제의 제조 방법에 따라 제조하였다. 상세하게는, 10 mM 인산염 완충액 또는 1.7% 붕산염 완충액에, 폴리소르베이트 80 및 시험 화합물 중 어느 하나를 첨가하고, 용해 또는 분산시켰다. 그 다음, 생성된 용액 또는 분산 액의 pH를 수산화나트륨 및/또는 묽은 염산으로 5로 조정하여, 각각의 시험 화합물을 함유하는 시험 액체를 제조하였다(화합물 B의 경우에만, 시험 액체의 pH를 7로 조정함).
3) 시험 액체를 투여한 후, 각각의 실험 동물의 양쪽 눈의 안압을 소정 시간(투여 후 2, 4, 6 및 8 시간)에 측정하였다(화합물 B의 경우에만, 투여 후 1, 2, 4 및 6 시간 후에 안압을 측정함). 덧붙여 말하면, 측정 전에, 0.4% 염산옥시부프로카인 점안제 1 방울을 각각의 실험 동물의 양쪽 눈에 점안하여 국소 마취하였다.
(안압 하강도에 대한 계산 식)
각각의 측정 시간에서 각각의 시험 화합물 투여 군의 안압 하강도를 하기 식으로부터 계산하였다. 각각의 측정 시점에서 얻어진 안압 하강도 중에서, 최대 값을 최대 안압 하강도로서 결정하였다.
안압 하강도(mmHg) = | IOP (D-t) - IOP (D-0) |
상기 식 중,
IOP (D-t): 시험 화합물 투여 t 시간 후의 시험 화합물이 투여된 눈의 안압
IOP (D-0): 시험 화합물이 투여된 눈의 초기 안압
(결과 및 논의)
화합물 A, 화합물 B, 화합물 C, 화합물 D, 화합물 E, 화합물 F, 화합물 G, 화합물 H 및 화합물 I를 사용한 경우의 시험 결과[최대 안압 하강도(mmHg)]를 하기 표 1에 나타냈다. 표 1로부터 명백한 바와 같이, 모든 화합물은 우수한 안압 하강 작용을 나타냈다. 즉, 화합물 A, 화합물 B 등으로 대표되는 본 발명의 화합물은 녹내장 또는 고안압증에 대한 예방 또는 치료제로서 특히 유용함이 밝혀졌다. 특히, 화합물 A는 본 발명의 화합물 중에서 상당히 더 높은 안압 하강 작용을 나타냄이 밝혀졌다. 또한, 본 발명의 화합물은 반복 점안(BID)에 의한 최저 안압 하강을 나타내는 경향이 있으며, 특히 화합물 A는 높은 하강 작용을 나타냈다. 상세하게는, 화합물 A의 경우, 7 일째의 최저 안압 값은 부형제 투여 군보다 1.0 mmHg 만큼 낮았으며, 화합물 A는 상당한 하강 작용을 나타냈다.
시험 화합물 최대 안압 하강도(mmHg)
화합물 A 4.9
화합물 B 2.2
화합물 C 2.7
화합물 D 2.9
화합물 E 2.9
화합물 F 2.7
화합물 G 2.7
화합물 H 2.3
화합물 I 1.8
*: 덧붙여 말하면, 최대 안압 하강도는 5 내지 6 개 경우로 구성된 각각의 군에 대한 평균 값을 나타낸다.
(2) 일본 백색 토끼를 사용하는 안압 하강 시험
녹내장 또는 고안압증에 대한 예방 또는 치료제로서의 본 발명의 화합물의 유용성을 검사하기 위해, 본 발명의 화합물을 일본 백색 토끼(성별: 수컷)에게 투여시 안압 하강 효과를 평가 및 연구하였다. 시험 화합물로서, 화합물 A, 화합물 B, 화합물 C, 화합물 E, 화합물 I 및 화합물 J를 사용하였다.
(시험 액체의 제조)
상기 기재한 점안제의 제조 방법에 따라, 화합물 A[0.003%(w/v)], 화합물 B[0.2%(w/v)], 화합물 C[0.01%(w/v)], 화합물 E[0.01%(w/v)], 화합물 I[0.01%(w/v)] 또는 화합물 J[0.01%(w/v)]를 함유하는 각각의 시험 액체를 제조하였다. 상세하게는, 10 mM 인산염 완충액 또는 1.7% 붕산염 완충액에, 폴리소르베이트 80 및 시험 화합물 중 어느 하나를 첨가하고, 용해 또는 분산시켰다. 그 다음, 생성된 용액 또는 분산액의 pH를 수산화나트륨 및/또는 묽은 염산으로 5로 조정하여, 각각의 시험 화합물을 함유하는 시험 액체를 제조하였다(화합물 B의 경우에만, 시험 액체의 pH를 7로 조정함).
(투여 방법 및 측정 방법)
1) 시험 액체 중 어느 하나를 투여하기 직전에, 0.4% 염산옥시부프로카인 점안제 1 방울을 각각의 실험 동물의 양쪽 눈에 점안하여 국소 마취를 하고, 압평 안압계를 이용하여 안압을 측정하였다. 이 안압을 초기 안압으로서 결정하였다.
2) 제조한 시험 액체 중 어느 하나를 단일 용량으로 각각의 실험 동물의 한 쪽 눈에 투여하였다. 다른 쪽 눈은 치료하지 않거나, 또는 동일한 스케쥴에 따라 눈에 부형제를 점안하였다.
3) 시험 액체를 투여한 후, 각각의 실험 동물의 양쪽 눈의 안압을 소정 시간(투여 후 1, 2, 4 및 6 시간)에 측정하였다. 덧붙여 말하면, 측정 전에, 0.4% 염산옥시부프로카인 점안제 1 방울을 각각의 실험 동물의 양쪽 눈에 점안하여 국소 마취하였다.
(안압 하강도의 계산)
각각의 측정 시간에서 각각의 시험 화합물 투여 군의 안압 하강도를 하기 수학식 2로부터 계산하였다.
안압 하강도(mmHg) = | IOP (Ad-t) - IOP (AD-0) |
상기 식 중,
IOP (Ad-t): 시험 화합물 투여 t 시간 후의 시험 화합물이 투여된 눈의 안압
IOP (AD-0): 시험 화합물이 투여된 눈의 초기 안압
(결과 및 논의)
화합물 A, 화합물 B, 화합물 C, 화합물 E, 화합물 I 및 화합물 J를 사용한 경우의 시험 결과[안압이 가장 감소된 점안 2 또는 4 시간 후 안압 하강도(mmHg)]를 하기 표 2에 나타냈다. 표 2로부터 명백한 바와 같이, 모든 화합물은 우수한 안압 하강 작용을 나타냈다. 즉, 화합물 A, 화합물 B 등으로 대표되는 본 발명의 화합물은 녹내장 또는 고안압증에 대한 예방 또는 치료제로서 특히 유용함이 밝혀졌다. 특히, 화합물 A 및 화합물 J는 본 발명의 화합물 중에서도 상당히 더 높은 안압 하강 작용을 나타냄이 밝혀졌다.
시험 화합물 안압 하강도(mmHg)
화합물 A 3.8
화합물 B 2.1
화합물 C 2.8
화합물 E 2.6
화합물 I 1.7
화합물 J 4.1
*: 덧붙여 말하면, 안압 하강도는 5 내지 6 개 경우로 구성된 각각의 군에 대한 평균 값을 나타낸다.
제제예
이하, 본 발명의 화합물을 사용하는 대표적인 제제예를 나타낼 것이다.
제제예
제제예를 참고로 하여 본 발명의 약제를 더욱 상세히 설명하지만, 본 발명은 이들 제제예에 한정되지 않는다.
처방예 1: 점안제
100 ㎖에
화합물 A 0.1 g
농축 글리세린 2.6 g
인산이수소나트륨 적당량
폴리소르베이트 80 적당량
수산화나트륨 적당량
묽은 염산 적당량
멸균 정제수 적당량
멸균 정제수에, 화합물 A 및 상기 기재한 다른 성분을 첨가하고, 이들 성분을 잘 혼합하여 점안제를 제조하였다. 첨가되는 화합물 A의 양을 변경함으로써, 0.01%(w/v), 0.03%(w/v), 0.05%(w/v) 또는 0.3%(w/v) 농도의 점안제를 제조할 수 있다.
처방예 2: 점안제
100 ㎖에
화합물 B 0.1 g
붕산 2.0 g
폴리소르베이트 80 적당량
수산화나트륨 적당량
묽은 염산 적당량
멸균 정제수 적당량
멸균 정제수에, 화합물 B 및 상기 기재한 다른 성분을 첨가하고, 이들 성분을 잘 혼합하여 점안제를 제조하였다. 첨가되는 화합물 B의 양을 변경함으로써, 0.01%(w/v), 0.03%(w/v), 0.05%(w/v) 또는 0.3%(w/v) 농도의 점안제를 제조할 수 있다.

Claims (16)

  1. 하기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 염을 활성 성분으로서 포함하는, 녹내장 또는 고안압증에 대한 예방 또는 치료제:
    화학식 1
    Figure 112009063530606-PCT00026
    상기 화학식에서,
    X는 CH 또는 N을 나타내고;
    R1은 수소 원자, 히드록시기, 할로겐 원자, 알킬기, 알콕시기, 시클로알킬기, 시클로알콕시기, (시클로알킬)알콕시기 또는
    Figure 112009063530606-PCT00027
    를 나타내고;
    R2는 수소 원자, 알킬기, 시클로알킬기, 알킬카르보닐기 또는 알킬옥시카르보닐기를 나타내며;
    Ra 및 Rb는 동일 또는 상이하며, 수소 원자, 히드록시기, 할로겐 원자, 알킬기, 알콕시기, 시클로알킬기 또는 시클로알콕시기를 나타낸다.
  2. 제1항에 있어서, 화학식 1에서,
    X는 CH 또는 N을 나타내고;
    R1은 히드록시기, 알콕시기, 시클로알콕시기, (시클로알킬)알콕시기 또는
    Figure 112009063530606-PCT00028
    를 나타내며;
    R2는 알킬기 또는 시클로알킬기를 나타내고;
    Ra 및 Rb는 동일 또는 상이하고, 수소 원자, 할로겐 원자 또는 알콕시기를 나타내는 것인 예방 또는 치료제.
  3. 제1항에 있어서, 화학식 1에서,
    X는 CH 또는 N을 나타내고;
    R1은 메톡시기, 에톡시기, 이소프로폭시기, 이소부톡시기, 시클로부톡시기, (시클로프로필)메톡시기, 4-플루오로페닐옥시기, 2-메톡시페닐옥시기, 4-메톡시페닐옥시기 또는 3,4-디플루오로페닐옥시기를 나타내며;
    R2는 에틸기 또는 시클로프로필기를 나타내는 것인 예방 또는 치료제.
  4. 제1항에 있어서, 화학식 1로 표시되는 화합물은
    4-{3-[6-아미노-9-((2R,3R,4S,5S)-5-시클로프로필카르바모일-3,4-디히드록시테트라히드로푸란-2-일)-9H-푸린-2-일]-2-프로피닐}-피페리딘-1-카르복실산 메틸 에스테르;
    4-{3-[6-아미노-9-((2R,3R,4S,5S)-5-에틸카르바모일-3,4-디히드록시테트라히드로푸란-2-일)-9H-푸린-2-일]-2-프로피닐}-피페리딘-1-카르복실산 메틸 에스테르;
    4-{3-[6-아미노-9-((2R,3R,4S,5S)-5-에틸카르바모일-3,4-디히드록시테트라히드로푸란-2-일)-9H-푸린-2-일]-2-프로피닐}-피페리딘-1-카르복실산 이소부틸 에스테르;
    4-{3-[6-아미노-9-((2R,3R,4S,5S)-5-에틸카르바모일-3,4-디히드록시테트라히드로푸란-2-일)-9H-푸린-2-일]-2-프로피닐}-시클로헥산-1-카르복실산 메틸 에스테르;
    4-{3-[6-아미노-9-((2R,3R,4S,5S)-5-에틸카르바모일-3,4-디히드록시테트라히드로푸란-2-일)-9H-푸린-2-일]-2-프로피닐}-피페리딘-1-카르복실산 에틸 에스테르;
    4-{3-[6-아미노-9-((2R,3R,4S,5S)-5-에틸카르바모일-3,4-디히드록시테트라히드로푸란-2-일)-9H-푸린-2-일]-2-프로피닐}-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르;
    4-{3-[6-아미노-9-((2R,3R,4S,5S)-5-시클로프로필카르바모일-3,4-디히드록시테트라히드로푸란-2-일)-9H-푸린-2-일]-2-프로피닐}-피페리딘-1-카르복실산 4-플루오로페닐 에스테르;
    4-{3-[6-아미노-9-((2R,3R,4S,5S)-5-시클로프로필카르바모일-3,4-디히드록시테트라히드로푸란-2-일)-9H-푸린-2-일]-2-프로피닐}-피페리딘-1-카르복실산 2-메톡시페닐 에스테르;
    4-{3-[6-아미노-9-((2R,3R,4S,5S)-5-시클로프로필카르바모일-3,4-디히드록시테트라히드로푸란-2-일)-9H-푸린-2-일]-2-프로피닐}-피페리딘-1-카르복실산 4-메톡시페닐 에스테르;
    4-{3-[6-아미노-9-((2R,3R,4S,5S)-5-시클로프로필카르바모일-3,4-디히드록시테트라히드로푸란-2-일)-9H-푸린-2-일]-2-프로피닐}-피페리딘-1-카르복실산 3,4-디플루오로페닐 에스테르; 또는
    4-{3-[6-아미노-9-((2R,3R,4S,5S)-5-시클로프로필카르바모일-3,4-디히드록시테트라히드로푸란-2-일)-9H-푸린-2-일]-2-프로피닐}-피페리딘-1-카르복실산 시클로부틸에스테르
    인 것인 예방 또는 치료제.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 제형은 점안제 또는 안연고인 것인 예방 또는 치료제.
  6. 활성 성분으로서 약리학적 유효량의 하기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 염을 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 녹내장 또는 고안압증의 예방 또는 치료 방법:
    화학식 1
    Figure 112009063530606-PCT00029
    상기 화학식에서,
    X는 CH 또는 N을 나타내고;
    R1은 수소 원자, 히드록시기, 할로겐 원자, 알킬기, 알콕시기, 시클로알킬기, 시클로알콕시기, (시클로알킬)알콕시기 또는
    Figure 112009063530606-PCT00030
    를 나타내고;
    R2는 수소 원자, 알킬기, 시클로알킬기, 알킬카르보닐기 또는 알킬옥시카르보닐기를 나타내며;
    Ra 및 Rb는 동일 또는 상이하며, 수소 원자, 히드록시기, 할로겐 원자, 알킬기, 알콕시기, 시클로알킬기 또는 시클로알콕시기를 나타낸다.
  7. 제6항에 있어서, 화학식 1에서,
    X는 CH 또는 N을 나타내고;
    R1은 히드록시기, 알콕시기, 시클로알콕시기, (시클로알킬)알콕시기 또는
    Figure 112009063530606-PCT00031
    를 나타내며;
    R2는 알킬기 또는 시클로알킬기를 나타내고;
    Ra 및 Rb는 동일 또는 상이하고, 수소 원자, 할로겐 원자 또는 알콕시기를 나타내는 것인 예방 또는 치료 방법.
  8. 제6항에 있어서, 화학식 1에서,
    X는 CH 또는 N을 나타내고;
    R1은 메톡시기, 에톡시기, 이소프로폭시기, 이소부톡시기, 시클로부톡시기, (시클로프로필)메톡시기, 4-플루오로페닐옥시기, 2-메톡시페닐옥시기, 4-메톡시페닐옥시기 또는 3,4-디플루오로페닐옥시기를 나타내며;
    R2는 에틸기 또는 시클로프로필기를 나타내는 것인 예방 또는 치료 방법.
  9. 제6항에 있어서, 화학식 1로 표시되는 화합물은
    4-{3-[6-아미노-9-((2R,3R,4S,5S)-5-시클로프로필카르바모일-3,4-디히드록시테트라히드로푸란-2-일)-9H-푸린-2-일]-2-프로피닐}-피페리딘-1-카르복실산 메틸 에스테르;
    4-{3-[6-아미노-9-((2R,3R,4S,5S)-5-에틸카르바모일-3,4-디히드록시테트라히드로푸란-2-일)-9H-푸린-2-일]-2-프로피닐}-피페리딘-1-카르복실산 메틸 에스테르;
    4-{3-[6-아미노-9-((2R,3R,4S,5S)-5-에틸카르바모일-3,4-디히드록시테트라히드로푸란-2-일)-9H-푸린-2-일]-2-프로피닐}-피페리딘-1-카르복실산 이소부틸 에스 테르;
    4-{3-[6-아미노-9-((2R,3R,4S,5S)-5-에틸카르바모일-3,4-디히드록시테트라히드로푸란-2-일)-9H-푸린-2-일]-2-프로피닐}-시클로헥산-1-카르복실산 메틸 에스테르;
    4-{3-[6-아미노-9-((2R,3R,4S,5S)-5-에틸카르바모일-3,4-디히드록시테트라히드로푸란-2-일)-9H-푸린-2-일]-2-프로피닐}-피페리딘-1-카르복실산 에틸 에스테르;
    4-{3-[6-아미노-9-((2R,3R,4S,5S)-5-에틸카르바모일-3,4-디히드록시테트라히드로푸란-2-일)-9H-푸린-2-일]-2-프로피닐}-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르;
    4-{3-[6-아미노-9-((2R,3R,4S,5S)-5-시클로프로필카르바모일-3,4-디히드록시테트라히드로푸란-2-일)-9H-푸린-2-일]-2-프로피닐}-피페리딘-1-카르복실산 4-플루오로페닐 에스테르;
    4-{3-[6-아미노-9-((2R,3R,4S,5S)-5-시클로프로필카르바모일-3,4-디히드록시테트라히드로푸란-2-일)-9H-푸린-2-일]-2-프로피닐}-피페리딘-1-카르복실산 2-메톡시페닐 에스테르;
    4-{3-[6-아미노-9-((2R,3R,4S,5S)-5-시클로프로필카르바모일-3,4-디히드록시테트라히드로푸란-2-일)-9H-푸린-2-일]-2-프로피닐}-피페리딘-1-카르복실산 4-메톡시페닐 에스테르;
    4-{3-[6-아미노-9-((2R,3R,4S,5S)-5-시클로프로필카르바모일-3,4-디히드록시테트라히드로푸란-2-일)-9H-푸린-2-일]-2-프로피닐}-피페리딘-1-카르복실산 3,4-디 플루오로페닐 에스테르; 또는
    4-{3-[6-아미노-9-((2R,3R,4S,5S)-5-시클로프로필카르바모일-3,4-디히드록시테트라히드로푸란-2-일)-9H-푸린-2-일]-2-프로피닐}-피페리딘-1-카르복실산 시클로부틸에스테르
    인 것인 예방 또는 치료 방법.
  10. 제6항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 제형은 점안제 또는 안연고인 것인 예방 또는 치료 방법.
  11. 녹내장 또는 고안압증을 예방 또는 치료하기 위한, 하기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 염:
    화학식 1
    Figure 112009063530606-PCT00032
    상기 화학식에서,
    X는 CH 또는 N을 나타내고;
    R1은 수소 원자, 히드록시기, 할로겐 원자, 알킬기, 알콕시기, 시클로알킬 기, 시클로알콕시기, (시클로알킬)알콕시기 또는
    Figure 112009063530606-PCT00033
    를 나타내고;
    R2는 수소 원자, 알킬기, 시클로알킬기, 알킬카르보닐기 또는 알킬옥시카르보닐기를 나타내며;
    Ra 및 Rb는 동일 또는 상이하며, 수소 원자, 히드록시기, 할로겐 원자, 알킬기, 알콕시기, 시클로알킬기 또는 시클로알콕시기를 나타낸다.
  12. 제11항에 있어서, 화학식 1에서,
    X는 CH 또는 N을 나타내고;
    R1은 히드록시기, 알콕시기, 시클로알콕시기, (시클로알킬)알콕시기 또는
    Figure 112009063530606-PCT00034
    를 나타내며;
    R2는 알킬기 또는 시클로알킬기를 나타내고;
    Ra 및 Rb는 동일 또는 상이하고, 수소 원자, 할로겐 원자 또는 알콕시기를 나타내는 것인 화합물 또는 이의 염.
  13. 제11항에 있어서, 화학식 1에서,
    X는 CH 또는 N을 나타내고;
    R1은 메톡시기, 에톡시기, 이소프로폭시기, 이소부톡시기, 시클로부톡시기, (시클로프로필)메톡시기, 4-플루오로페닐옥시기, 2-메톡시페닐옥시기, 4-메톡시페닐옥시기 또는 3,4-디플루오로페닐옥시기를 나타내며;
    R2는 에틸기 또는 시클로프로필기를 나타내는 것인 화합물 또는 이의 염.
  14. 제11항에 있어서, 화학식 1로 표시되는 화합물은
    4-{3-[6-아미노-9-((2R,3R,4S,5S)-5-시클로프로필카르바모일-3,4-디히드록시테트라히드로푸란-2-일)-9H-푸린-2-일]-2-프로피닐}-피페리딘-1-카르복실산 메틸 에스테르;
    4-{3-[6-아미노-9-((2R,3R,4S,5S)-5-에틸카르바모일-3,4-디히드록시테트라히드로푸란-2-일)-9H-푸린-2-일]-2-프로피닐}-피페리딘-1-카르복실산 메틸 에스테르;
    4-{3-[6-아미노-9-((2R,3R,4S,5S)-5-에틸카르바모일-3,4-디히드록시테트라히드로푸란-2-일)-9H-푸린-2-일]-2-프로피닐}-피페리딘-1-카르복실산 이소부틸 에스테르;
    4-{3-[6-아미노-9-((2R,3R,4S,5S)-5-에틸카르바모일-3,4-디히드록시테트라히드로푸란-2-일)-9H-푸린-2-일]-2-프로피닐}-시클로헥산-1-카르복실산 메틸 에스테르;
    4-{3-[6-아미노-9-((2R,3R,4S,5S)-5-에틸카르바모일-3,4-디히드록시테트라히드로푸란-2-일)-9H-푸린-2-일]-2-프로피닐}-피페리딘-1-카르복실산 에틸 에스테르;
    4-{3-[6-아미노-9-((2R,3R,4S,5S)-5-에틸카르바모일-3,4-디히드록시테트라히드로푸란-2-일)-9H-푸린-2-일]-2-프로피닐}-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르;
    4-{3-[6-아미노-9-((2R,3R,4S,5S)-5-시클로프로필카르바모일-3,4-디히드록시테트라히드로푸란-2-일)-9H-푸린-2-일]-2-프로피닐}-피페리딘-1-카르복실산 4-플루오로페닐 에스테르;
    4-{3-[6-아미노-9-((2R,3R,4S,5S)-5-시클로프로필카르바모일-3,4-디히드록시테트라히드로푸란-2-일)-9H-푸린-2-일]-2-프로피닐}-피페리딘-1-카르복실산 2-메톡시페닐 에스테르;
    4-{3-[6-아미노-9-((2R,3R,4S,5S)-5-시클로프로필카르바모일-3,4-디히드록시테트라히드로푸란-2-일)-9H-푸린-2-일]-2-프로피닐}-피페리딘-1-카르복실산 4-메톡시페닐 에스테르;
    4-{3-[6-아미노-9-((2R,3R,4S,5S)-5-시클로프로필카르바모일-3,4-디히드록시테트라히드로푸란-2-일)-9H-푸린-2-일]-2-프로피닐}-피페리딘-1-카르복실산 3,4-디플루오로페닐 에스테르; 또는
    4-{3-[6-아미노-9-((2R,3R,4S,5S)-5-시클로프로필카르바모일-3,4-디히드록시테트라히드로푸란-2-일)-9H-푸린-2-일]-2-프로피닐}-피페리딘-1-카르복실산 시클로부틸에스테르
    인 것인 화합물 또는 이의 염.
  15. 제11항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 제형은 점안제 또는 안연고인 것인 화합물 또는 이의 염.
  16. 녹내장 또는 고안압증에 대한 예방 또는 치료제를 제조하기 위한, 하기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 염의 용도:
    화학식 1
    Figure 112009063530606-PCT00035
    상기 화학식에서,
    X는 CH 또는 N을 나타내고;
    R1은 수소 원자, 히드록시기, 할로겐 원자, 알킬기, 알콕시기, 시클로알킬기, 시클로알콕시기, (시클로알킬)알콕시기 또는
    Figure 112009063530606-PCT00036
    를 나타내고;
    R2는 수소 원자, 알킬기, 시클로알킬기, 알킬카르보닐기 또는 알킬옥시카르보닐기를 나타내며;
    Ra 및 Rb는 동일 또는 상이하며, 수소 원자, 히드록시기, 할로겐 원자, 알킬기, 알콕시기, 시클로알킬기 또는 시클로알콕시기를 나타낸다.
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Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7985754B2 (en) * 2006-07-17 2011-07-26 Trovis Pharmaceuticals, Llc Selective antagonists of A2A adenosine receptors
EP2523669B1 (en) 2010-01-11 2016-12-07 Inotek Pharmaceuticals Corporation Combination, kit and method of reducing intraocular pressure
AU2011230618A1 (en) * 2010-03-26 2012-10-11 Inotek Pharmaceuticals Corporation Adenosine compounds and their use thereof
AU2011230580A1 (en) 2010-03-26 2012-10-11 Inotek Pharmaceuticals Corporation Method of reducing intraocular pressure in humans using N6 -cyclopentyladenosine (CPA), CPA derivatives or prodrugs thereof
US20120058983A1 (en) 2010-09-02 2012-03-08 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Adenosine A1 agonists for the treatment of glaucoma and ocular hypertension
JP2012180346A (ja) * 2011-02-10 2012-09-20 Santen Pharmaceut Co Ltd 親水性薬物の薬物移行性を改善した水性組成物
PL2807178T3 (pl) 2012-01-26 2017-12-29 Inotek Pharmaceuticals Corporation Bezwodne polimorfy azotanu (2R,3S,4R,5R)-5-(6-(cyklopentyloamino)-9H-puryn-9-ylo)-3,4-dihydroksytetrahydrofuran-2-ylo)metylu i sposoby ich wytwarzania
MX2015013234A (es) 2013-03-15 2016-04-15 Inotek Pharmaceuticals Corp Formulaciones oftalmicas.
WO2017137528A1 (en) 2016-02-12 2017-08-17 Charité - Universitätsmedizin Berlin Adenosine a1 receptor agonist for use in treatment of status epilepticus

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7427606B2 (en) * 1999-02-01 2008-09-23 University Of Virginia Patent Foundation Method to reduce inflammatory response in transplanted tissue
US7378400B2 (en) * 1999-02-01 2008-05-27 University Of Virginia Patent Foundation Method to reduce an inflammatory response from arthritis
US6322771B1 (en) * 1999-06-18 2001-11-27 University Of Virginia Patent Foundation Induction of pharmacological stress with adenosine receptor agonists
NZ556354A (en) * 2001-10-01 2008-10-31 Univ Virginia 2-Propynyl adenosine analogs having A2A agonist activity and compositions thereof
BRPI0414277A (pt) * 2003-09-12 2006-11-07 Allergan Inc métodos e composições para o tratamento de dor e outras condições mediadas adrenérgicas alfa 2
US20050058696A1 (en) * 2003-09-12 2005-03-17 Allergan, Inc. Methods and compositions for the treatment of pain and other alpha 2 adrenergic-mediated conditions
EP1778712B1 (en) * 2004-08-02 2013-01-30 University Of Virginia Patent Foundation 2-propynyl adenosine analogs with modified 5'-ribose groups having a2a agonist activity
US7368439B2 (en) * 2005-06-15 2008-05-06 Bar - Ilan University Dinucleoside poly(borano)phosphate derivatives and uses thereof
WO2008133129A1 (ja) * 2007-04-16 2008-11-06 Santen Pharmaceutical Co., Ltd. アデノシンａ２ａ受容体アゴニストを有効成分として含有する緑内障治療剤

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