CN101677544A - 包含腺苷衍生物作为活性成分的青光眼治疗剂 - Google Patents

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CN101677544A CN200880012153A CN200880012153A CN101677544A CN 101677544 A CN101677544 A CN 101677544A CN 200880012153 A CN200880012153 A CN 200880012153A CN 200880012153 A CN200880012153 A CN 200880012153A CN 101677544 A CN101677544 A CN 101677544A
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Abstract

本发明旨在寻找青光眼治疗剂。右面的通式(1)代表的化合物或其盐在眼压降低试验中显示极好的降低眼压的效应，且可以用作青光眼或眼压过高的预防剂或治疗剂。在该式(见式(1))中，X代表CH或N；R1代表氢原子、羟基、卤素原子、烷基、烷氧基、环烷基、环烷氧基、(环烷基)甲氧基或(见式(2))；R2代表氢原子、烷基、环烷基、烷基羰基或烷氧基羰基；Ra和Rb是相同或不同的，并代表氢原子、羟基、卤素原子、烷基、烷氧基、环烷基或环烷氧基。

Description

包含腺苷衍生物作为活性成分的青光眼治疗剂
技术领域
本发明涉及包含下面的通式(1)代表的化合物或其盐作为活性成分的青光眼或眼压过高的预防剂或治疗剂。
Figure G2008800121530D00011
在该式中，
X代表CH或N；
R1代表氢原子、羟基、卤素原子、烷基、烷氧基、环烷基、环烷氧基、(环烷基)烷氧基或
Figure G2008800121530D00012
R2代表氢原子、烷基、环烷基、烷基羰基或烷氧基羰基；且
Ra和Rb是相同或不同的，并代表氢原子、羟基、卤素原子、烷基、烷氧基、环烷基或环烷氧基。
背景技术
青光眼是一种难治疗的眼疾，其由于多种因素而表现出眼压升高，且具有导致失明的危险。已知青光眼的发病率随着年龄增加，而且视神经损伤的进展也随着年龄而加速。
在美国专利公开2006-0100169、WO 2006/015357、WO2006/101920和Neuroscience，141，2029-2039(2006)中，公开了4-{3-[6-氨基-9-((2R，3R，4S，5S)-5-环丙基氨基甲酰基-3，4-二羟基四氢呋喃-2-基)-9H-嘌呤-2-基]-2-丙炔基}-哌啶-1-甲酸甲酯，它是通式(1)代表的一种化合物，并且提出该化合物可用作抗炎药物、冠状动脉血管舒张药、神经保护剂等。
在WO 03/029264和Neuroscience，141，2029-2039(2006)中，公开了4-{3-[6-氨基-9-((2R，3R，4S，5S)-5-乙基氨基甲酰基-3，4-二羟基四氢呋喃-2-基)-9H-嘌呤-2-基]-2-丙炔基}-哌啶-1-甲酸甲酯和4-{3-[6-氨基-9-((2R，3R，4S，5S)-5-乙基氨基甲酰基-3，4-二羟基四氢呋喃-2-基)-9H-嘌呤-2-基]-2-丙炔基}-哌啶-1-甲酸异丁酯，它们都是通式(1)代表的化合物，而且在JP-T-2002-536300中，公开了4-{3-[6-氨基-9-((2R，3R，4S，5S)-5-乙基氨基甲酰基-3，4-二羟基四氢呋喃-2-基)-9H-嘌呤-2-基]-2-丙炔基}-环己烷-1-甲酸甲酯，它是通式(1)代表的一种化合物。此外，在这些文献中，提出这些化合物可用作抗炎药物。
但是，在涉及通式(1)代表的化合物的报道中，没有报道化合物对青光眼或眼压过高的药理作用，而且，根本没有提到具有什么样的结构的何种类型的腺苷衍生物具有降低眼压的作用。
发明内容
待解决的问题
因此，探索通式(1)代表的化合物的新的医药用途是非常有意义的主题。
解决问题的方法
为了探索通式(1)代表的化合物或其盐(下文中，它们也被统称为“本发明的化合物”)的新的医药用途，本发明人已经进行了深入的研究，结果，他们发现本发明的化合物在眼压降低试验中显示极好的降低眼压的效应，因此，完成了本发明。更进一步地，在该试验中，发现通过反复给药，本发明的化合物具有显示降低波谷(trough)眼压值(在反复给药中进行下一次给药之前的眼压值)的倾向，而且，尤其化合物A显示高的降低眼压作用。即，通过反复给药，本发明的化合物具有增强降低眼压作用的倾向，并且也显示极好的持续效力。
即，本发明涉及包含通式(1)代表的化合物或其盐作为活性成分的青光眼或眼压过高的预防剂或治疗剂。
Figure G2008800121530D00031
在该式中，
X代表CH或N；
R1代表氢原子、羟基、卤素原子、烷基、烷氧基、环烷基、环烷氧基、(环烷基)烷氧基或
R2代表氢原子、烷基、环烷基、烷基羰基或烷氧基羰基；且
Ra和Rb是相同或不同的，并代表氢原子、羟基、卤素原子、烷基、烷氧基、环烷基或环烷氧基。
更进一步，本发明的另一种实施方式是预防或治疗青光眼或眼压过高的方法，包括向患者施用药理学有效量的下面的通式(1)代表的化合物或其盐作为活性成分。
Figure G2008800121530D00033
在该式中，
X代表CH或N；
R1代表氢原子、羟基、卤素原子、烷基、烷氧基、环烷基、环烷氧基、(环烷基)烷氧基或
Figure G2008800121530D00041
R2代表氢原子、烷基、环烷基、烷基羰基或烷氧基羰基；且
Ra和Rb是相同或不同的，并代表氢原子、羟基、卤素原子、烷基、烷氧基、环烷基或环烷氧基。
更进一步，本发明的另一种实施方式是用于预防或治疗青光眼或眼压过高的下面的通式(1)代表的化合物或其盐。
Figure G2008800121530D00042
在该式中，
X代表CH或N；
R1代表氢原子、羟基、卤素原子、烷基、烷氧基、环烷基、环烷氧基、(环烷基)烷氧基或
Figure G2008800121530D00043
R2代表氢原子、烷基、环烷基、烷基羰基或烷氧基羰基；且
Ra和Rb是相同或不同的，并代表氢原子、羟基、卤素原子、烷基、烷氧基、环烷基或环烷氧基。
更进一步，本发明的另一种实施方式是下面的通式(1)代表的化合物或其盐在制备青光眼或眼压过高的预防剂或治疗剂中的用途。
Figure G2008800121530D00051
在该式中，
X代表CH或N；
R1代表氢原子、羟基、卤素原子、烷基、烷氧基、环烷基、环烷氧基、(环烷基)烷氧基或
R2代表氢原子、烷基、环烷基、烷基羰基或烷氧基羰基；且
Ra和Rb是相同或不同的，并代表氢原子、羟基、卤素原子、烷基、烷氧基、环烷基或环烷氧基。
权利要求书和说明书中使用的各个基团在整个权利要求书和说明书中具有下面的含义。
“卤素原子”指氟、氯、溴或碘。
“烷基”指含有1-6个碳原子的直链或支链烷基。其具体的例子包括甲基、乙基、正丙基、正丁基、正戊基、正己基、异丙基、异丁基、仲丁基、叔丁基、异戊基等。
“环烷基”指具有3-8个碳原子的环烷基。其具体的例子包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基等。
“烷氧基”指含有1-6个碳原子的直链或支链烷氧基。其具体的例子包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、正丁氧基、正戊氧基、正己氧基、异丙氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、异戊氧基等。
“环烷氧基”指具有3-8个碳原子的环烷氧基。其具体的例子包括环丙氧基、环丁氧基、环戊氧基、环己氧基、环庚氧基、环辛氧基等。
“(环烷基)烷氧基”指具有3-8个碳原子的环烷基加如上定义的烷氧基。其具体的例子包括(环丙基)甲氧基、(环丁基)甲氧基、(环戊基)甲氧基、(环己基)甲氧基、(环庚基)甲氧基、(环辛基)甲氧基等。
“烷基羰基”指含有2-7个碳原子的直链或支链烷基羰基。其具体的例子包括甲基羰基、乙基羰基、正丙基羰基、正丁基羰基、正戊基羰基、正己基羰基、异丙基羰基、异丁基羰基、仲丁基羰基、叔丁基羰基、异戊基羰基等。
“烷氧基羰基”指含有2-7个碳原子的直链或支链烷氧基羰基。其具体的例子包括甲氧基羰基、乙氧基羰基、正丙氧基羰基、正丁氧基羰基、正戊氧基羰基、正己氧基羰基、异丙氧基羰基、异丁氧基羰基、仲丁氧基羰基、叔丁氧基羰基、异戊氧基羰基等。
本发明的化合物的“盐”没有特别限制，只要它是药学上可接受的盐即可，其例子包括如盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硝酸、硫酸或磷酸的无机酸的盐；如乙酸、富马酸(fumalic acid)、马来酸、琥珀酸、柠檬酸、酒石酸、己二酸、葡糖酸、葡庚糖酸、葡糖醛酸、对苯二甲酸、甲磺酸、乳酸、马尿酸、1，2-乙二磺酸、羟乙磺酸、乳糖酸、油酸、扑酸(pamoic acid)、聚半乳糖醛酸、硬脂酸、单宁酸、三氟甲磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、月桂基硫酸酯、硫酸二甲酯、萘磺酸或磺基水杨酸的有机酸的盐；如溴甲烷、碘甲烷的季铵盐；具有如溴离子、氯离子或碘离子的卤素离子的盐；与如锂、钠或钾的碱金属形成的盐；与如钙或镁的碱土金属形成的盐；与如铁或锌的金属形成的盐；与氨形成的盐；与诸如三亚乙基二胺、2-氨基乙醇、2，2-亚氨基二(乙醇)、1-脱氧-1-(甲基氨基)-2-D-山梨醇、2-氨基-2-(羟甲基)-1，3-丙二醇、普鲁卡因或N，N-二(苯基甲基)-1，2-乙二胺等有机胺形成的盐。
在本发明的化合物具有几何异构体或光学异构体的情况下，这些异构体也包括在本发明的范围内。
此外，本发明的化合物也可以是水合物或溶剂化物的形式。此外，在本发明的化合物具有互变异构或多晶现象(polymorphism)的情况下，这些化合物也包括在本发明的范围内。
(a)本发明的化合物的优选的例子包括通式(1)代表的化合物及其盐中对应基团如下面所定义的化合物。
(a1)X代表CH或N；和/或
(a2)R1代表羟基、烷氧基、环烷氧基、(环烷基)烷氧基或
Figure G2008800121530D00071
和/或
(a3)R2代表烷基或环烷基；和/或
(a4)Ra和Rb是相同或不同的，并代表氢原子、卤素原子或烷氧基。
即，在通式(1)代表的化合物中，优选的例子包括包含选自上述(a1)、(a2)、(a3)和(a4)中的一个或两个或多个的组合的化合物及其盐。
(b)本发明的化合物的更优选的例子包括通式(1)代表的化合物及其盐中对应基团如下面的所定义的化合物。
(b1)X代表CH或N；和/或
(b2)R1代表甲氧基、乙氧基、异丙氧基、异丁氧基、环丁氧基、(环丙基)烷氧基、4-氟苯氧基、2-甲氧基苯氧基、4-甲氧基苯氧基或3，4-二氟苯氧基；和/或
(b3)R2代表乙基或环丙基。
即，在通式(1)代表的化合物中，优选的例子包括包含选自上述(b 1)、(b2)和(b3)中一个或两个或多个的组合的化合物及其盐。
本发明的化合物的最优选的例子包括：
下面的式(2)代表的4-{3-[6-氨基-9-((2R，3R，4S，5S)-5-环丙基氨基甲酰基-3，4-二羟基四氢呋喃-2-基)-9H-嘌呤-2-基]-2-丙炔基}-哌啶-1-甲酸甲酯；
下面的式(3)代表的4-{3-[6-氨基-9-((2R，3R，4S，5S)-5-乙基氨基甲酰基-3，4-二羟基四氢呋喃-2-基)-9H-嘌呤-2-基]-2-丙炔基}-哌啶-1-甲酸甲酯；
下面的式(4)代表的4-{3-[6-氨基-9-((2R，3R，4S，5S)-5-乙基氨基甲酰基-3，4-二羟基四氢呋喃-2-基)-9H-嘌呤-2-基]-2-丙炔基}-哌啶-1-甲酸异丁酯；
下面的式(5)代表的4-{3-[6-氨基-9-((2R，3R，4S，5S)-5-乙基氨基甲酰基-3，4-二羟基四氢呋喃-2-基)-9H-嘌呤-2-基]-2-丙炔基}-环己烷-1-甲酸甲酯；
下面的式(6)代表的4-{3-[6-氨基-9-((2R，3R，4S，5S)-5-乙基氨基甲酰基-3，4-二羟基四氢呋喃-2-基)-9H-嘌呤-2-基]-2-丙炔基}-哌啶-1-甲酸乙酯；
下面的式(7)代表的4-{3-[6-氨基-9-((2R，3R，4S，5S)-5-乙基氨基甲酰基-3，4-二羟基四氢呋喃-2-基)-9H-嘌呤-2-基]-2-丙炔基}-哌啶-1-甲酸异丙酯；
下面的式(8)代表的4-{3-[6-氨基-9-((2R，3R，4S，5S)-5-环丙基氨基甲酰基-3，4-二羟基四氢呋喃-2-基)-9H-嘌呤-2-基]-2-丙炔基}-哌啶-1-甲酸4-氟苯酯；
下面的式(9)代表的4-{3-[6-氨基-9-((2R，3R，4S，5S)-5-环丙基氨基甲酰基-3，4-二羟基四氢呋喃-2-基)-9H-嘌呤-2-基]-2-丙炔基}-哌啶-1-甲酸2-甲氧基苯酯；
下面的式(10)代表的4-{3-[6-氨基-9-((2R，3R，4S，5S)-5-环丙基氨基甲酰基-3，4-二羟基四氢呋喃-2-基)-9H-嘌呤-2-基]-2-丙炔基}-哌啶-1-甲酸4-甲氧基苯酯；
下面的式(11)代表的4-{3-[6-氨基-9-((2R，3R，4S，5S)-5-环丙基氨基甲酰基-3，4-二羟基四氢呋喃-2-基)-9H-嘌呤-2-基]-2-丙炔基}-哌啶-1-甲酸3，4-二氟苯酯；和
下面的式(12)代表的4-{3-[6-氨基-9-((2R，3R，4S，5S)-5-环丙基氨基甲酰基-3，4-二羟基四氢呋喃-2-基)-9H-嘌呤-2-基]-2-丙炔基}-哌啶-1-甲酸环丁酯。
Figure G2008800121530D00091
Figure G2008800121530D00101
Figure G2008800121530D00111
本发明的化合物可以根据有机合成化学领域的常用方法制备，也可以根据WO2003/029264、JP-T-2005-508933、WO 2006/015357、WO 2007/136817或JP-T-2002-536300中所述的方法制备。
式(12)的化合物可以如下制备。
Figure G2008800121530D00112
在O℃和惰性气氛下，向在THF中搅拌的三光气(0.34当量)中缓慢加入醇(1.0当量)和二甲基苯胺(1.1当量)在干THF中的溶液。10分钟后，加热反应体系至室温，并再搅拌3小时。然后加入干DCM，在0℃下将混合物缓慢倒入N-羟基琥珀酰胺(1.3当量)在干DCM中的溶液中。缓慢加热反应体系至室温，并搅拌过夜。向混合物中加水，再搅拌3小时后，用EtOAc稀释溶液。用水洗涤有机层3次，用盐水洗涤1次，然后干燥(MgSO4)，并浓缩。将产生的油(其是碳酸酯和对称的酐的混合物)直接用于下一步骤。
将哌啶衍生物(0.75当量)溶于干THF中，并在室温和惰性气氛下缓慢加入TEA(过量)。用THF稀释碳酸酯化合物(1.0当量)，并逐滴加到哌啶溶液中。将混合物搅拌24小时，然后浓缩，以用于硅胶色谱(梯度开始于100％己烷，直到己烷中的80％DCM)。在4℃下储存产生的油(～60％产率)直至进一步使用。
Figure G2008800121530D00122
将碘衍生物(1.0当量)溶于DMF∶ACN∶TEA 5∶5∶1的溶液(所有溶剂均剧烈脱气)，并在室温和惰性气氛下搅拌。加入钯催化剂(～5mol％)和碘化铜[I](1.05当量)，接着加入炔衍生物(4.0当量)。搅拌产生的深色溶液过夜，然后浓缩，以用于硅胶色谱(梯度开始于100％DCM，直到DCM中的10％MeOH)。产生的油进一步经过制备HPLC纯化，以获得灰白色固体(～30％产率)。
1H NMR(DDMSO)δ8.56(s，1H)，8.30(s，1H)，7.52(s，2H)，5.97(d，1H，J＝6.6)，5.67(dd，2H，J＝21.3，4.8)，4.84(p，1H，J＝5.9)，4，64(q，1H，J＝4.8)，4.30(d，1H，J＝2.1)，4.21(m，1H)，4.00(d，2H，J＝12.9)，3.12(m，1H)，2.719(m，4H)，2.430(d，2H，J＝6.3)，2.272(m，2H)，2.00(m，2H)，1.77(m，2H)，1.56(m，2H)，1.207(m，2H)，0.68(m，1H)，0.50(m，1H)。LRMS ESI(M+H+)540.35。HPLC：40℃，4分钟，水中MeOH 20-95％的梯度，共6分钟。保留时间＝3.04分钟(6分钟方法)。
可以口服或肠胃外施用本发明的用于青光眼或眼压过高的预防剂或治疗剂。
剂型的例子包括滴眼剂、眼用软膏、注射剂、片剂、胶囊、颗粒剂、粉末等。尤其优选滴眼剂。可以使用任何常用的技术制备这些剂型。例如，在滴眼剂的情况下，可以通过将本发明的化合物加入纯化水或缓冲液等中，搅拌混合物，并用pH调节剂调节溶液的pH，制备需要的滴眼剂。此外，需要时，可以使用通常用于滴眼剂的添加剂。例如，可以使用如氯化钠或浓缩甘油的张度剂，如磷酸钠、乙酸钠、硼酸、硼酸钠(borax)或柠檬酸的缓冲液，如聚氧乙烯脱水山梨醇单油酸酯、聚氧乙烯硬脂酸酯(polyoxyl stearate)或聚氧乙烯氢化蓖麻油(polyoxyethylene hydrogenated castor oil)的表面活性剂，如柠檬酸钠或乙二胺四乙酸钠的稳定剂，如苯扎氯铵或对羟基苯甲酸酯(paraben)的防腐剂，等等，进行其制备。只要落入眼科制剂的可接受的范围之内，滴眼剂的pH就是允许的，但优选3-8的范围。
可以用通常使用的如白凡士林或液体石蜡的基质制备眼用软膏。另外，如需要，可以通过加入如乳糖、结晶纤维素、淀粉或植物油的填充剂(extender)、如硬脂酸镁或滑石的润滑剂、如羟丙基纤维素或聚乙烯吡咯烷酮的粘合剂、如羧甲基纤维素钙或低取代的羟丙基甲基纤维素的崩解剂、如羟丙基甲基纤维素、聚乙二醇(macrogol)或硅氧烷树脂的包衣剂、如明胶膜的成膜剂等，制备如片剂、胶囊、颗粒和粉末的口服制剂。
可以根据剂型、症状的严重性、待给药的患者的年龄、体重、医生的判断等适当地改变本发明的化合物的剂量。在滴眼剂的情况下，可以每天一次到几次向成年人滴用含有以下浓度的活性成分的滴眼剂：一般是0.000001-10％(w/v)、优选0.00001-3％(w/v)、更优选0.0001-1％(w/v)、进一步更优选0.001-0.1％(w/v)。在口服给药的情况下，可以一次或分成几次给予成年人以下剂量的本发明的化合物：一般是0.01-5000mg/天，优选0.1-2500mg/天，更优选1-1000mg/天。
本发明的优点
如下面的药理学试验部分所详述的，当使用食蟹猴(cynomolgusmonkey)或日本白兔进行眼压降低试验时，证明以下化合物显示极好的降低眼压效应：
4-{3-[6-氨基-9-((2R，3R，4S，5S)-5-环丙基氨基甲酰基-3，4-二羟基四氢呋喃-2-基)-9H-嘌呤-2-基]-2-丙炔基}-哌啶-1-甲酸甲酯(下文也称为“化合物A”)，
4-{3-[6-氨基-9-((2R，3R，4S，5S)-5-乙基氨基甲酰基-3，4-二羟基四氢呋喃-2-基)-9H-嘌呤-2-基]-2-丙炔基}-环己烷-1-甲酸甲酯(下文也称为“化合物B”)，
4-{3-[6-氨基-9-((2R，3R，4S，5S)-5-乙基氨基甲酰基-3，4-二羟基四氢呋喃-2-基)-9H-嘌呤-2-基]-2-丙炔基}-哌啶-1-甲酸甲酯(下文也称为“化合物C”)，
4-{3-[6-氨基-9-((2R，3R，4S，5S)-5-乙基氨基甲酰基-3，4-二羟基四氢呋喃-2-基)-9H-嘌呤-2-基]-2-丙炔基}-哌啶-1-甲酸乙酯(下文也称为“化合物D”)，
4-{3-[6-氨基-9-((2R，3R，4S，5S)-5-乙基氨基甲酰基-3，4-二羟基四氢呋喃-2-基)-9H-嘌呤-2-基]-2-丙炔基}-哌啶-1-甲酸异丙酯(下文也称为“化合物E”)，
4-{3-[6-氨基-9-((2R，3R，4S，5S)-5-环丙基氨基甲酰基-3，4-二羟基四氢呋喃-2-基)-9H-嘌呤-2-基]-2-丙炔基}-哌啶-1-甲酸4-氟苯酯(下文也称为“化合物F”)，
4-{3-[6-氨基-9-((2R，3R，4S，5S)-5-环丙基氨基甲酰基-3，4-二羟基四氢呋喃-2-基)-9H-嘌呤-2-基]-2-丙炔基}-哌啶-1-甲酸2-甲氧基苯酯(下文也称为“化合物G”)，
4-{3-[6-氨基-9-((2R，3R，4S，5S)-5-环丙基氨基甲酰基-3，4-二羟基四氢呋喃-2-基)-9H-嘌呤-2-基]-2-丙炔基}-哌啶-1-甲酸4-甲氧基苯酯(下文也称为“化合物H”)，
4-{3-[6-氨基-9-((2R，3R，4S，5S)-5-环丙基氨基甲酰基-3，4-二羟基四氢呋喃-2-基)-9H-嘌呤-2-基]-2-丙炔基}-哌啶-1-甲酸3，4-二氟苯酯(下文也称为“化合物I”)，和
4-{3-[6-氨基-9-((2R，3R，4S，5S)-5-环丙基氨基甲酰基-3，4-二羟基四氢呋喃-2-基)-9H-嘌呤-2-基]-2-丙炔基}-哌啶-1-甲酸环丁酯(下文也称为“化合物J”)。即，本发明的化合物可用作青光眼或眼压过高的预防剂或治疗剂。
实施本发明的最佳方式
下文描述药理学试验和制备实施例的结果，但是，描述这些实施例的目的是为了更好地理解本发明，而不是限制本发明的范围。
药理学试验
(1)使用食蟹猴进行的眼压降低试验
为了检查本发明的化合物作为青光眼或眼压过高的预防剂或治疗剂的有效性，评估并研究了向食蟹猴(性别：雄性)施用本发明的化合物时降低眼压的效应。使用化合物A、化合物B、化合物C、化合物D、化合物E、化合物F、化合物G、化合物H和化合物I作为试验化合物。
(眼压降低的评估试验方法)
1)在临施用试验液体之前，向每只实验动物的两眼各滴入一滴0.4％盐酸奥布卡因(oxybuprocaine hydrochloride)滴眼剂以达到局部麻醉，并使用压平眼压计(applanation tonometer)测量眼压。确定该眼压作为初始眼压。
2)制备0.1％(w/v)的试验液体(溶液或悬浮液)，每天两次向每只实验动物的一只眼睛滴入试验液体，持续7天。另一只眼睛不予处理，或者根据同样的方案向这只眼睛滴入载体。顺便提一下，试验液体是根据上述滴眼剂的制备方法制备的。具体地说，将聚山梨醇酯80和任一种试验化合物加入10mM磷酸盐缓冲液或1.7％硼酸盐缓冲液中，并在其中溶解或分散。接着，用氢氧化钠和/或稀盐酸调节产生的溶液或分散液的pH至5，由此制备含有各种试验化合物的试验液体(只有在化合物B的情况下，调节试验液体的pH至7)。
3)在施用试验液体之后，在预定时间(施用后2、4、6和8小时)测量每只实验动物的两眼的眼压(只有在化合物B的情况下，在施用后1、2、4和6小时测量眼压)。顺便提一下，在测量前，向每只实验动物的两眼各滴入一滴0.4％盐酸奥布卡因滴眼剂以达到局部麻醉。
(眼压降低程度的计算公式)
用下面的计算公式计算每个试验化合物施用组在各个测量时间的眼压降低程度。在获得的各个测量时间的眼压降低程度中，确定最大值为最大眼压降低程度。
公式1
眼压降低程度(mmHg)＝|IOP(D-t)-IOP(D-0)|
IOP(D-t)：施用试验化合物的眼睛在施用试验化合物之后t小时的眼压
IOP(D-0)：施用试验化合物的眼睛的初始眼压
(结果和讨论)
表1显示在使用化合物A、化合物B、化合物C、化合物D、化合物E、化合物F、化合物G、化合物H和化合物I的情况下的试验结果(最大眼压降低程度(mmHg))。从表1可清楚地看出，每种化合物都显示极好的眼压降低作用。即，发现以化合物A、化合物B等为代表的本发明的化合物尤其可用作青光眼或眼压过高的预防剂或治疗剂。发现在本发明的化合物中，化合物A尤其显示明显较高的眼压降低作用。此外，通过反复滴注(BID)，本发明的化合物具有显示降低波谷眼压的倾向，且化合物A尤其显示高的降低眼压作用。具体地说，在化合物A的情况下，在第7天，波谷眼压值比载体施用组的值低1.0mmHg，且化合物A显示明显的降低作用。
表1
  试验化合物   最大眼压降低程度(mmHg)
  化合物A   4.9
  化合物B   2.2
  化合物C   2.7
  化合物D   2.9
  化合物E   2.9
  化合物F   2.7
  化合物G   2.7
  化合物H   2.3
  化合物I   1.8
*：顺便提一下，最大眼压降低程度由每个由5-6个个例组成的组的平均值表示。
(2)使用日本白兔进行的眼压降低试验
为了检查本发明的化合物作为青光眼或眼压过高的预防剂或治疗剂的有效性，评估并研究了向日本白兔(性别：雄性)施用本发明的化合物时降低眼压的效应。使用化合物A、化合物B、化合物C、化合物E、化合物I和化合物J作为试验化合物。
(试验液体的制备)
根据如上所述的滴眼剂制备方法，制备含有化合物A(0.003％(w/v))、化合物B(0.2％(w/v))、化合物C(0.01％(w/v))、化合物E(0.01％(w/v))、化合物I(0.01％(w/v))或化合物J(0.01％(w/v))的每种试验液体。具体地说，将聚山梨醇酯80和任一种试验化合物加入10mM磷酸盐缓冲液或1.7％硼酸盐缓冲液中，并在其中溶解或分散。接着，用氢氧化钠和/或稀盐酸调节产生的溶液或分散液的pH至5，由此制备含有每种试验化合物的试验液体(只有在化合物B的情况下，调节试验液体的pH至7)。
(施用方法和测量方法)
1)在临施用任一试验液体之前，向每只实验动物的两眼各滴入一滴0.4％盐酸奥布卡因滴眼剂以达到局部麻醉，并使用压平眼压计测量眼压。确定该眼压作为初始眼压。
2)以单一剂量向每只实验动物的一只眼睛施用任一种制备的试验液体。另一只眼睛不予处理，或者根据同样的方案向这只眼睛滴入载体。
3)在施用试验液体之后，在预定时间(施用后1、2、4和6小时)测量每只实验动物的两眼的眼压。顺便提一下，在测量前，向每只实验动物的两眼各滴入一滴0.4％盐酸奥布卡因滴眼剂以达到局部麻醉。
(眼压降低程度的计算)
用下面的计算公式计算每个试验化合物施用组在各个测量时间的眼压降低程度。
公式2
眼压降低程度(mmHg)＝|IOP(Ad-t)-IOP(Ad-0)|
IOP(Ad-t)：施用试验化合物的眼睛在施用试验化合物之后t小时的眼压
IOP(Ad-0)：施用试验化合物的眼睛的初始眼压
(结果和讨论)
表2显示在使用化合物A、化合物B、化合物C、化合物E、化合物I和化合物J的情况下的试验结果(在滴用后2或4小时的眼压降低程度(mmHg)，此时眼压降低最多)。从表2可以清楚地看出，每种化合物均显示极好的眼压降低作用。即，发现以化合物A、化合物B等为代表的本发明的化合物尤其可用作青光眼或眼压过高的预防剂或治疗剂。发现在本发明的化合物中，化合物A和化合物J尤其显示明显较高的眼压降低作用。
表2
  试验化合物   眼压降低程度(mmHg)
  化合物A   3.8
  化合物B   2.1
  化合物C   2.8
  化合物E   2.6
  化合物I   1.7
  化合物J   4.1
*：顺便提一下，眼压降低程度由每个由5-6个个例组成的组的平均值表示。
制备实施例
下文显示使用本发明的化合物的代表性制备实施例。
制备实施例
参考制备实施例，更具体地描述本发明的药物，但是，本发明不只是限于这些制备实施例。
制剂实施例1：滴眼剂
在100ml中，
化合物A           0.1g
浓缩甘油          2.6g
磷酸二氢钠        适量
聚山梨醇酯80        适量
氢氧化钠            适量
稀盐酸              适量
灭菌纯化水          适量
向灭菌纯化水中加入上述的化合物A和其它成分，并将这些成分充分混合，由此制备滴眼剂。通过改变待加入的化合物A的量，可以制备0.01％(w/v)、0.03％(w/v)、0.05％(w/v)或0.3％(w/v)浓度的滴眼剂。
制剂实施例2：滴眼剂
在100ml中，
化合物B                0.1g
硼酸                   2.0g
聚山梨醇酯80           适量
氢氧化钠               适量
稀盐酸                 适量
灭菌纯化水             适量
向灭菌纯化水中加入上述的化合物B和其它成分，并将这些成分充分混合，由此制备滴眼剂。通过改变待加入的化合物B的量，可以制备0.01％(w/v)、0.03％(w/v)、0.05％(w/v)或0.3％(w/v)浓度的滴眼剂。

Claims (16)

1.青光眼或眼压过高的预防剂或治疗剂，其包含以下通式(1)代表的化合物或其盐作为活性成分：
其中，
X代表CH或N；
R1代表氢原子、羟基、卤素原子、烷基、烷氧基、环烷基、环烷氧基、(环烷基)烷氧基或
Figure A2008800121530002C2
R2代表氢原子、烷基、环烷基、烷基羰基或烷氧基羰基；且
Ra和Rb是相同或不同的，并代表氢原子、羟基、卤素原子、烷基、烷氧基、环烷基或环烷氧基。
2.如权利要求1所述的预防剂或治疗剂，其中，在所述通式(1)中，
X代表CH或N；
R1代表羟基、烷氧基、环烷氧基、(环烷基)烷氧基或
Figure A2008800121530002C3
R2代表烷基或环烷基；且
Ra和Rb是相同或不同的，并代表氢原子、卤素原子或烷氧基。
3.如权利要求1所述的预防剂或治疗剂，其中，在所述通式(1)中，
X代表CH或N；
R1代表甲氧基、乙氧基、异丙氧基、异丁氧基、环丁氧基、(环丙基)甲氧基、4-氟苯氧基、2-甲氧基苯氧基、4-甲氧基苯氧基或3，4-二氟苯氧基；且
R2代表乙基或环丙基。
4.如权利要求1所述的预防剂或治疗剂，其中，所述通式(1)代表的化合物是：
4-{3-[6-氨基-9-((2R，3R，4S，5S)-5-环丙基氨基甲酰基-3，4-二羟基四氢呋喃-2-基)-9H-嘌呤-2-基]-2-丙炔基}-哌啶-1-甲酸甲酯；
4-{3-[6-氨基-9-((2R，3R，4S，5S)-5-乙基氨基甲酰基-3，4-二羟基四氢呋喃-2-基)-9H-嘌呤-2-基]-2-丙炔基}-哌啶-1-甲酸甲酯；
4-{3-[6-氨基-9-((2R，3R，4S，5S)-5-乙基氨基甲酰基-3，4-二羟基四氢呋喃-2-基)-9H-嘌呤-2-基]-2-丙炔基}-哌啶-1-甲酸异丁酯；
4-{3-[6-氨基-9-((2R，3R，4S，5S)-5-乙基氨基甲酰基-3，4-二羟基四氢呋喃-2-基)-9H-嘌呤-2-基]-2-丙炔基}-环己烷-1-甲酸甲酯；
4-{3-[6-氨基-9-((2R，3R，4S，5S)-5-乙基氨基甲酰基-3，4-二羟基四氢呋喃-2-基)-9H-嘌呤-2-基]-2-丙炔基}-哌啶-1-甲酸乙酯；
4-{3-[6-氨基-9-((2R，3R，4S，5S)-5-乙基氨基甲酰基-3，4-二羟基四氢呋喃-2-基)-9H-嘌呤-2-基]-2-丙炔基}-哌啶-1-甲酸异丙酯；
4-{3-[6-氨基-9-((2R，3R，4S，5S)-5-环丙基氨基甲酰基-3，4-二羟基四氢呋喃-2-基)-9H-嘌呤-2-基]-2-丙炔基}-哌啶-1-甲酸4-氟苯酯；
4-{3-[6-氨基-9-((2R，3R，4S，5S)-5-环丙基氨基甲酰基-3，4-二羟基四氢呋喃-2-基)-9H-嘌呤-2-基]-2-丙炔基}-哌啶-1-甲酸2-甲氧基苯酯；
4-{3-[6-氨基-9-((2R，3R，4S，5S)-5-环丙基氨基甲酰基-3，4-二羟基四氢呋喃-2-基)-9H-嘌呤-2-基]-2-丙炔基}-哌啶-1-甲酸4-甲氧基苯酯；
4-{3-[6-氨基-9-((2R，3R，4S，5S)-5-环丙基氨基甲酰基-3，4-二羟基四氢呋喃-2-基)-9H-嘌呤-2-基]-2-丙炔基}-哌啶-1-甲酸3，4-二氟苯酯；或
4-{3-[6-氨基-9-((2R，3R，4S，5S)-5-环丙基氨基甲酰基-3，4-二羟基四氢呋喃-2-基)-9H-嘌呤-2-基]-2-丙炔基}-哌啶-1-甲酸环丁酯。
5.如权利要求1-4中的任一项所述的预防剂或治疗剂，其中，其剂型是滴眼剂或眼用软膏。
6.一种预防或治疗青光眼或眼压过高的方法，包括向患者施用药理学有效量的以下通式(1)代表的化合物或其盐作为活性成分：
其中，
X代表CH或N；
R1代表氢原子、羟基、卤素原子、烷基、烷氧基、环烷基、环烷氧基、(环烷基)烷氧基或
Figure A2008800121530004C2
R2代表氢原子、烷基、环烷基、烷基羰基或烷氧基羰基；且
Ra和Rb是相同或不同的，并代表氢原子、羟基、卤素原子、烷基、烷氧基、环烷基或环烷氧基。
7.如权利要求6所述的预防或治疗方法，其中，在所述通式(1)中，
X代表CH或N；
R1代表羟基、烷氧基、环烷氧基、(环烷基)烷氧基或
Figure A2008800121530005C1
R2代表烷基或环烷基；且
Ra和Rb是相同或不同的，并代表氢原子、卤素原子或烷氧基。
8.如权利要求6所述的预防或治疗方法，其中，在所述通式(1)中，
X代表CH或N；
R1代表甲氧基、乙氧基、异丙氧基、异丁氧基、环丁氧基、(环丙基)甲氧基、4-氟苯氧基、2-甲氧基苯氧基、4-甲氧基苯氧基或3，4-二氟苯氧基；且
R2代表乙基或环丙基。
9.如权利要求6所述的预防或治疗方法，其中，所述通式(1)代表的化合物是：
4-{3-[6-氨基-9-((2R，3R，4S，5S)-5-环丙基氨基甲酰基-3，4-二羟基四氢呋喃-2-基)-9H-嘌呤-2-基]-2-丙炔基}-哌啶-1-甲酸甲酯；
4-{3-[6-氨基-9-((2R，3R，4S，5S)-5-乙基氨基甲酰基-3，4-二羟基四氢呋喃-2-基)-9H-嘌呤-2-基]-2-丙炔基}-哌啶-1-甲酸甲酯；
4-{3-[6-氨基-9-((2R，3R，4S，5S)-5-乙基氨基甲酰基-3，4-二羟基四氢呋喃-2-基)-9H-嘌呤-2-基]-2-丙炔基}-哌啶-1-甲酸异丁酯；
4-{3-[6-氨基-9-((2R，3R，4S，5S)-5-乙基氨基甲酰基-3，4-二羟基四氢呋喃-2-基)-9H-嘌呤-2-基]-2-丙炔基}-环己烷-1-甲酸甲酯；
4-{3-[6-氨基-9-((2R，3R，4S，5S)-5-乙基氨基甲酰基-3，4-二羟基四氢呋喃-2-基)-9H-嘌呤-2-基]-2-丙炔基}-哌啶-1-甲酸乙酯；
4-{3-[6-氨基-9-((2R，3R，4S，5S)-5-乙基氨基甲酰基-3，4-二羟基四氢呋喃-2-基)-9H-嘌呤-2-基]-2-丙炔基}-哌啶-1-甲酸异丙酯；
4-{3-[6-氨基-9-((2R，3R，4S，5S)-5-环丙基氨基甲酰基-3，4-二羟基四氢呋喃-2-基)-9H-嘌呤-2-基]-2-丙炔基}-哌啶-1-甲酸4-氟苯酯；
4-{3-[6-氨基-9-((2R，3R，4S，5S)-5-环丙基氨基甲酰基-3，4-二羟基四氢呋喃-2-基)-9H-嘌呤-2-基]-2-丙炔基}-哌啶-1-甲酸2-甲氧基苯酯；
4-{3-[6-氨基-9-((2R，3R，4S，5S)-5-环丙基氨基甲酰基-3，4-二羟基四氢呋喃-2-基)-9H-嘌呤-2-基]-2-丙炔基}-哌啶-1-甲酸4-甲氧基苯酯；
4-{3-[6-氨基-9-((2R，3R，4S，5S)-5-环丙基氨基甲酰基-3，4-二羟基四氢呋喃-2-基)-9H-嘌呤-2-基]-2-丙炔基}-哌啶-1-甲酸3，4-二氟苯酯；或
4-{3-[6-氨基-9-((2R，3R，4S，5S)-5-环丙基氨基甲酰基-3，4-二羟基四氢呋喃-2-基)-9H-嘌呤-2-基]-2-丙炔基}-哌啶-1-甲酸环丁酯。
10.如权利要求6-9中的任一项所述的预防或治疗方法，其中，其剂型是滴眼剂或眼用软膏。
11.用于预防或治疗青光眼或眼压过高的以下通式(1)代表的化合物或其盐：
Figure A2008800121530006C1
其中，
X代表CH或N；
R1代表氢原子、羟基、卤素原子、烷基、烷氧基、环烷基、环烷氧基、(环烷基)烷氧基或
Figure A2008800121530006C2
R2代表氢原子、烷基、环烷基、烷基羰基或烷氧基羰基；且
Ra和Rb是相同或不同的，并代表氢原子、羟基、卤素原子、烷基、烷氧基、环烷基或环烷氧基。
12.如权利要求11所述的化合物或其盐，其中，在所述通式(1)中，
X代表CH或N；
R1代表羟基、烷氧基、环烷氧基、(环烷基)烷氧基或
Figure A2008800121530007C1
R2代表烷基或环烷基；且
Ra和Rb是相同或不同的，并代表氢原子、卤素原子或烷氧基。
13.如权利要求11所述的化合物或其盐，其中，在所述通式(1)中，
X代表CH或N；
R1代表甲氧基、乙氧基、异丙氧基、异丁氧基、环丁氧基、(环丙基)甲氧基、4-氟苯氧基、2-甲氧基苯氧基、4-甲氧基苯氧基或3，4-二氟苯氧基；且
R2代表乙基或环丙基。
14.如权利要求11所述的化合物或其盐，其中，所述通式(1)代表的化合物是：
4-{3-[6-氨基-9-((2R，3R，4S，5S)-5-环丙基氨基甲酰基-3，4-二羟基四氢呋喃-2-基)-9H-嘌呤-2-基]-2-丙炔基}-哌啶-1-甲酸甲酯；
4-{3-[6-氨基-9-((2R，3R，4S，5S)-5-乙基氨基甲酰基-3，4-二羟基四氢呋喃-2-基)-9H-嘌呤-2-基]-2-丙炔基}-哌啶-1-甲酸甲酯；
4-{3-[6-氨基-9-((2R，3R，4S，5S)-5-乙基氨基甲酰基-3，4-二羟基四氢呋喃-2-基)-9H-嘌呤-2-基]-2-丙炔基}-哌啶-1-甲酸异丁酯；
4-{3-[6-氨基-9-((2R，3R，4S，5S)-5-乙基氨基甲酰基-3，4-二羟基四氢呋喃-2-基)-9H-嘌呤-2-基]-2-丙炔基}-环己烷-1-甲酸甲酯；
4-{3-[6-氨基-9-((2R，3R，4S，5S)-5-乙基氨基甲酰基-3，4-二羟基四氢呋喃-2-基)-9H-嘌呤-2-基]-2-丙炔基}-哌啶-1-甲酸乙酯；
4-{3-[6-氨基-9-((2R，3R，4S，5S)-5-乙基氨基甲酰基-3，4-二羟基四氢呋喃-2-基)-9H-嘌呤-2-基]-2-丙炔基}-哌啶-1-甲酸异丙酯；
4-{3-[6-氨基-9-((2R，3R，4S，5S)-5-环丙基氨基甲酰基-3，4-二羟基四氢呋喃-2-基)-9H-嘌呤-2-基]-2-丙炔基}-哌啶-1-甲酸4-氟苯酯；
4-{3-[6-氨基-9-((2R，3R，4S，5S)-5-环丙基氨基甲酰基-3，4-二羟基四氢呋喃-2-基)-9H-嘌呤-2-基]-2-丙炔基}-哌啶-1-甲酸2-甲氧基苯酯；
4-{3-[6-氨基-9-((2R，3R，4S，5S)-5-环丙基氨基甲酰基-3，4-二羟基四氢呋喃-2-基)-9H-嘌呤-2-基]-2-丙炔基}-哌啶-1-甲酸4-甲氧基苯酯；
4-{3-[6-氨基-9-((2R，3R，4S，5S)-5-环丙基氨基甲酰基-3，4-二羟基四氢呋喃-2-基)-9H-嘌呤-2-基]-2-丙炔基}-哌啶-1-甲酸3，4-二氟苯酯；或
4-{3-[6-氨基-9-((2R，3R，4S，5S)-5-环丙基氨基甲酰基-3，4-二羟基四氢呋喃-2-基)-9H-嘌呤-2-基]-2-丙炔基}-哌啶-1-甲酸环丁酯。
15.如权利要求11-14中的任一项所述的化合物或其盐，其中，其剂型是滴眼剂或眼用软膏。
16.下面的通式(1)代表的化合物或其盐在制备青光眼或眼压过
高的预防剂或治疗剂中的用途：
Figure A2008800121530008C1
其中，
X代表CH或N；
R1代表氢原子、羟基、卤素原子、烷基、烷氧基、环烷基、环烷氧基、(环烷基)烷氧基或
R2代表氢原子、烷基、环烷基、烷基羰基或烷氧基羰基；且
Ra和Rb是相同或不同的，并代表氢原子、羟基、卤素原子、烷基、烷氧基、环烷基或环烷氧基。
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