TW202114981A - Trpv1激動劑及其製備方法和用途 - Google Patents

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Abstract

本發明涉及一種式I所示的化合物及其立體異構體、互變異構體、溶劑化物、多晶型物或其藥學上可接受的鹽，以及包含其的藥物組合物、其製備方法及其醫藥用途，所述式I結構如下：

Description

TRPV1激動劑及其製備方法和用途
本發明屬藥物化學領域，具體涉及一種TRPV1激動劑及其製備方法和用途。
疼痛是患者就醫最常見的原因。疼痛通常可分為急性（小於1個月）和慢性兩種。急性疼痛時，患者常伴有焦慮和交感興奮（如心跳呼吸加速、血壓升高、出汗、瞳孔放大等）。慢性疼痛一般不會引起交感興奮，但可伴有一些自主神經表現（如乏力、性欲減退、食欲減退等）和引起情緒低落。每個人對疼痛的耐受性明顯不同。目前常用的臨床治療手段，是採用鎮痛泵進行治療，但是鎮痛泵裡含有的藥物，多為阿片類鎮痛藥和一些輔助鎮痛藥，如曲馬多等，儘管療效較好，但也伴隨著一系列副作用，如呼吸抑制、噁心嘔吐、低血壓及潛在成癮性等。
TRPV1（Transient Receptor Potential Vanilloid 1）是一類與痛覺傳遞有密切聯繫的膜通道受體，主要分布於傷害性感覺神經元。該受體在介導包括炎性痛、內臟痛、癌痛等多種痛覺現象中均起重要作用，因而成為目前研究疼痛機制和開發鎮痛藥物的熱點之一。
已發現如下結構的TRPV1激動劑，化學名為反式-8-甲基-N-香草基-6-壬烯醯胺：
Figure 02_image004
反式-8-甲基-N-香草基-6-壬烯醯胺的LogP為3.8，親脂性強，因此在水中幾乎不溶，25℃水中溶解度為0.00841 mg/mL，可溶於乙醇、乙醚、苯及氯仿，微溶於二硫化碳。
反式-8-甲基-N-香草基-6-壬烯醯胺可作用於傳遞化學刺激、熱刺激和壓力感受器的外周傳入神經纖維，激活TRPV1，使鈣離子通道開放，鈣離子內流，胞質中鈣離子濃度升高，進而促進神經元及其纖維釋放神經肽，如：P物質、神經激肽、降鈣素基因相關肽（Calcitonin Gene-Related Peptide，CGRP)、血管活性腸肽和興奮性胺基酸（如麩胺酸、天門冬胺酸），耗竭並抑制其形成，阻斷疼痛由外周神經向中樞神經的傳導通路。一定劑量的反式-8-甲基-N-香草基-6-壬烯醯胺與TRPV1結合，引起傷害性神經元末端脫敏，進而達到鎮痛作用。
雖然反式-8-甲基-N-香草基-6-壬烯醯胺具有很好的鎮痛效果，但是由於反式-8-甲基-N-香草基-6-壬烯醯胺的水溶性差，口服難以吸收並且刺激性大，同時體內研究表明，反式-8-甲基-N-香草基-6-壬烯醯胺在體內的活性不夠高、吸收少、代謝快以及生物利用度低，進一步限制了它的應用。因此，需要開發一種具有良好體內活性和生物利用度，適於成藥的反式-8-甲基-N-香草基-6-壬烯醯胺衍生物作為TRPV1激動劑。
為解決現有技術中存在的問題，本發明提供一種如式I所示的化合物及其立體異構體、互變異構體、溶劑化物、多晶型物或其藥學上可接受的鹽：
Figure 02_image001
式I 其中， R1 選自H、鹵素、羥基、氨基、無取代或任選被一個、兩個或更多個R取代的如下基團：（C1 -C12 ）脂肪烴基，任選地包含一個、兩個或更多個雜原子的（C1 -C12 ）脂肪烴基，C3-12 環烷基，3-12元雜環烷基，C6-20 芳基或5-14元雜芳基，S(=O)2 NH2 ，-S(=O)2 NH-（C1 -C12 ）脂肪烴基，-S(=O)2 N(（C1 -C12 ）脂肪烴基)2 ； R2 、R3 各自獨立地選自H、鹵素、羥基、氨基、無取代或任選被一個、兩個或更多個R取代的如下基團：（C1 -C12 ）脂肪烴基，任選地包含一個、兩個或更多個雜原子的（C1 -C12 ）脂肪烴基，C3-12 環烷基，3-12元雜環烷基，C6-20 芳基或5-14元雜芳基，S(=O)2 NH2 ，-S(=O)2 NH-（C1 -C12 ）脂肪烴基，-S(=O)2 N(（C1 -C12 ）脂肪烴基)2 ，且所述R2 、R3 中至少一個不為H；或R2 和R3 與所連接的N原子一起形成無取代或任選被一個、兩個或更多個R取代的含N的3-12元雜環烷基或含N的5-14元雜芳基； 所述R選自鹵素、CN、OH、NH2 、COOH、=O、（C1 -C12 ）脂肪烴基，任選地包含一個、兩個或更多個雜原子的（C1 -C12 ）脂肪烴基，C3-12 環烷基，3-12元雜環烷基，C6-20 芳基或5-14元雜芳基。
在一些實施方式中，所述含N的3-12元雜環烷基或含N的5-14元雜芳基可以選自含N的5-6元雜環烷基或5-6元雜芳基，例如，可以選自四氫吡咯、呱啶、嗎啉、吡啶或嘧啶。
在一些實施方式中，所述R2 、R3 各自獨立地選自無取代或任選被一個、兩個或更多個R取代的如下基團：（C1- C12 ）脂肪烴基，任選地包含一個、兩個或更多個雜原子的（C1 -C12 ）脂肪烴基；例如，R2 、R3 各自獨立地選自甲基、乙基、丙基。
在一些實施方式中，鹵素選自F、Cl、Br、I。
在一些實施方式中，所述（C1 -C12 ）脂肪烴基可以選自C1 -C12 烷基、C2 -C12 烯基、C2 -C12 炔基。在一些實施方式中，可以選自(C1 -C6 )烷基、(C2 -C6 )烯基或(C2 -C6 )炔基。
在一些實施方式中，所述「任選地包含一個、兩個或更多個雜原子（C1 -C12 ）脂肪烴基」可以選自（C1 -C6 ）脂肪烴基氧基、（C1 -C6 ）脂肪烴基巰基、(C1 -C6 )脂肪烴基氧基(C1 -C6 )脂肪烴基、(C1 -C6 )脂肪烴基巰基(C1 -C6 )脂肪烴基、N-(C1 -C3 )脂肪烴基胺基(C1 -C6 )脂肪烴基、N,N-二-(C1 -C3 )脂肪烴基胺基(C1 -C6 )脂肪烴基、（C1 -C6 ）脂肪烴基-NH-以及N（(C1 -C6 )脂肪烴基）2 。在一些實施方式中，被一個、兩個或更多個R取代的且任選地包含一個、兩個或更多個雜原子的（C1 -C12 ）脂肪烴基可以選自-（C1 -C6 ）脂肪烴基OC(=O)NH2 ，-（C1 -C6 ）脂肪烴基OC(=O)NH（C1 -C6 ）脂肪烴基，-（C1 -C6 ）脂肪烴基OC(=O)N(（C1 -C6 ）脂肪烴基)2 ，-（C1 -C6 ）脂肪烴基OC(=O)（C1 -C6 ）脂肪烴基，-（C1 -C6 ）脂肪烴基C(=O)O（C1 -C6 ）脂肪烴基。
在一些實施方式中，所述R1 可以選自甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、叔丁基、正戊基、異戊基、新戊基、正己基、乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-甲基乙烯基、1-丁烯基、1-乙基乙烯基、1-甲基-2-丙烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、2-甲基-1-丙烯基、2-甲基-2-丙烯基、1-戊烯基、1-己烯基、乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-丁炔基、1-甲基-2-丙炔基、3-丁炔基、1-戊炔基、1-己炔基、苯基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、吡啶基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基。
在一些實施方式中，所述R2 、R3 可以各自獨立地選自無取代或任選被一個、兩個或更多個R取代的如下基團：甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、叔丁基、正戊基、異戊基、新戊基、正己基、乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-甲基乙烯基、1-丁烯基、1-乙基乙烯基、1-甲基-2-丙烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、2-甲基-1-丙烯基、2-甲基-2-丙烯基、1-戊烯基、1-己烯基、乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-丁炔基、1-甲基-2-丙炔基、3-丁炔基、1-戊炔基、1-己炔基；或R2 和R3 與所連接的N原子一起形成如下任選被一個、兩個或更多個R取代的基團：四氫吡咯基、呱啶基、
Figure 02_image006
，例如，可以選自
Figure 02_image008
。
本發明所述的一種式I所示的化合物及其立體異構體、互變異構體、溶劑化物、多晶型物或其藥學上可接受的鹽中，所述式I化合物可具體選自如下結構：
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在一些實施方式中，所述式I化合物藥學上可接受的鹽，可選自無機酸鹽和有機酸鹽，如鹽酸鹽、草酸鹽、甲酸鹽、乙酸鹽等。在一些實施方式中，所述式I化合物藥學上可接受的鹽可進一步選自如下結構：
Figure 02_image045
。
本發明還提供所述式I所示的化合物及其立體異構體、互變異構體、溶劑化物、多晶型物、藥學上可接受的鹽的製備方法，但不僅限於以下描述的方法。
在一些實施例中，所述式I所示的化合物及其立體異構體、互變異構體、溶劑化物、多晶型物或其藥學上可接受的鹽的製備方法，包括如下步驟： （1）將
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（M-1）與氯乙酸反應生成
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（M-2）；所述R1 、R2 、R3 的定義同前述式I所定義； （2）將所述M-2與反式-8-甲基-N-香草基-6-壬烯醯胺反應生成式I化合物，或其立體異構體、互變異構體、多晶型物、溶劑化物或藥學上可接收的鹽； （3）任選地，將所述式（I）化合物與溶劑或藥學上可接受的鹽反應，獲得相應式（I）化合物的溶劑化物或藥學上可接收的鹽。
在一些實施方式中，所述步驟（1）中，反應溫度可以為室溫，反應時間可以選自4-8小時，例如選自6小時；所述步驟（2）中，反應溫度可以為室溫，反應時間可以選自2-4小時，例如選自3小時，反應可以在1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳醯二亞胺（1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide，EDCl）、4-二甲氨基吡啶（4-Dimethylaminopyridine，DMAP）、二氯甲烷（Dichloromethane，DCM）存在下進行。
在一些實施方式中，上述製備方法還可以進一步包括式I化合物與酸或鹼成鹽的步驟，例如，可以通入HCl氣體生成式I化合物的鹽酸鹽，所述生成鹽酸鹽的反應可以在氯化鈉，濃硫酸存在條件下進行，反應溫度選自室溫，反應時間為0.5-2小時。
本發明進一步提供一種藥物組合物，其包含本發明所述的式I化合物及其立體異構體、互變異構體、溶劑化物、多晶型物或其藥學上可接受的鹽。
在一些實施例中，本發明所述的藥物組合物進一步包含治療有效量的本發明所述式I化合物及其立體異構體、互變異構體、溶劑化物、多晶型物或其藥學上可接受的鹽和藥學上可接受的載體。
本發明進一步提供所述式I化合物及其立體異構體、互變異構體、溶劑化物、多晶型物或其藥學上可接受的鹽或所述藥物組合物在製備治療對反式-8-甲基-N-香草基-6-壬烯醯胺有效的疾病或病症中的用途。
本發明進一步提供所述式I化合物及其立體異構體、互變異構體、溶劑化物、多晶型物或其藥學上可接受的鹽或所述藥物組合物在製備TRPV1激動劑中的用途。在一些實施例中，所述TRPV1激動劑可以用來調節瞬時感受器電位類香草素1受體（TRPVl）的活性。
在一些實施方式中，所述式I化合物及其立體異構體、互變異構體、溶劑化物、多晶型物或其藥學上可接受的鹽或所述藥物組合物可靜脈內注射、皮下注射、肌內注射、腹膜內注射、神經周圍注射、軸索（Neuraxial）注射、關節內注射、口服施用或局部施用。
本發明還提供了治療對反式-8-甲基-N-香草基-6-壬烯醯胺有效的疾病或病症的方法，包括向所述受試者施用治療有效量的式I化合物及其立體異構體、互變異構體、溶劑化物、多晶型物或其藥學上可接受的鹽。
本發明還提供了治療與調節TRPV1活性相關的疾病或病症的方法，包括向所述受試者施用治療有效量的式I化合物及其立體異構體、互變異構體、溶劑化物、多晶型物或其藥學上可接受的鹽。
在一些實施方式中，所述的疾病或病症選自手術後疼痛、神經性疼痛、疱疹後神經痛、糖尿病性神經病變、HIV相關神經病變、複雜局部性疼痛症候群、癌症、神經損傷、癌症化療、外陰痛、創傷、手術、慢性肌肉骨骼疼痛、下背疼痛、骨關節炎或類風濕關節炎有關病症。
在一些實施方式中，所述方法可包括單獨給予本發明化合物、以及將本發明化合物與一種或多種其它化學治療劑組合給藥。多種藥物的給藥可以同時或相繼進行。
術語解釋：
除非另有說明，本申請說明書和專利申請範圍中記載的基團和術語定義，包括其作為實例的定義、示例性的定義、較佳的定義、表格中記載的定義、實施例中具體化合物的定義等，可以彼此之間任意組合和結合。這樣的組合和結合後的基團定義及化合物結構，應當屬本申請說明書記載的範圍內。
術語「更多個」表示三個或三個以上。
術語「鹵素」指F、Cl、Br和I。換言之，F、Cl、Br和I在本說明書中可描述為「鹵素」。
術語「脂肪烴基」包括飽和或不飽和，直鏈或支鏈的鏈狀或環狀烴基，所述脂肪烴基的類型可選自烷基、烯基、炔基等，所述脂肪烴基的碳原子數較佳為1-12，還可以為1-10，進一步的較佳範圍為1-6，具體可包括但不限於如下基團：甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、叔丁基、正戊基、異戊基、新戊基、正己基、乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-甲基乙烯基、1-丁烯基、1-乙基乙烯基、1-甲基-2-丙烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、2-甲基-1-丙烯基、2-甲基-2-丙烯基、1-戊烯基、1-己烯基、乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-丁炔基、1-甲基-2-丙炔基、3-丁炔基、1-戊炔基、1-己炔基、環丙基、環丁基、環戊基和環己基。
所述「脂肪烴基」可以任選地包含一個、兩個或更多個雜原子（或解釋為任選地雜原子插入至脂肪烴基中任選地C-C鍵和C-H鍵）。適宜的雜原子對於本領域技術人員而言是顯而易見的，並且包括例如硫、氮、氧、磷和矽。所述包含雜原子的脂肪烴基基團可選自以下基團：（C1 -C6 ）脂肪烴基氧基、（C1 -C6 ）脂肪烴基巰基、(C1 -C6 )脂肪烴基氧基(C1 -C6 )脂肪烴基、(C1 -C6 )脂肪烴基巰基(C1 -C6 )脂肪烴基、N-(C1 -C3 )脂肪烴基胺基(C1 -C6 )脂肪烴基、N,N-二-(C1 -C3 )脂肪烴基胺基(C1 -C6 )脂肪烴基，例如可以為甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、甲氧基甲基、乙氧基甲基、丙氧基甲基、甲氧基乙基、乙氧基乙基、丙氧基乙基、甲氧基丙基、乙氧基丙基、丙氧基丙基、N-甲基胺甲基、N-甲基胺乙基、N-乙基胺乙基、N,N-二甲基胺甲基、N,N-二甲基胺乙基、N,N-二乙基胺乙基；其他基團中所含「脂肪烴基」部分同上述解釋。
術語「C3-12 環烷基」應理解為表示飽和或不飽和的一價單環或雙環烴環，其具有3-12個碳原子，較佳為「C3-10 環烷基」。術語「C3-10 環烷基」應理解為表示飽和的一價單環或雙環烴環，其具有3、4、5、6、7、8、9或10個碳原子。所述C3-10 環烷基可以是單環烴基，如環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、環壬基或環癸基，或者是雙環烴基如十氫化萘環。
術語「3-12元雜環基」意指飽和或不飽和的一價單環或雙環，其包含1-5個獨立選自N、O和S的雜原子，含雜原子的基團不具有芳香性，所述3-12元雜環基，較佳為「3-10元雜環基」。術語「3-10元雜環基」意指飽和的一價單環或雙環，其包含1-5個，較佳為1-3個選自N、O和S的雜原子。所述雜環基可以藉由所述碳原子中的任一個或氮原子（如果存在的話）與分子的其餘部分連接。特別地，所述雜環基可以包括但不限於：4元環，如氮雜環丁烷基、氧雜環丁烷基；5元環，如四氫呋喃基、四氫噻吩基、二氧雜環戊烯基、吡咯烷基、咪唑烷基、吡唑烷基、吡咯啉基；6元環，如四氫吡喃基、呱啶基、嗎啉基、二噻烷基、硫代嗎啉基、呱嗪基或三噻烷基；或7元環，如二氮雜環庚烷基。任選地，所述雜環基可以是苯並稠合的。所述雜環基可以是雙環的，例如但不限於5,5元環，如六氫環戊並[c]吡咯-2(1H)-基環，或者5,6元雙環，如六氫吡咯並[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基環。含氮原子的環可以是部分不飽和的，即它可以包含一個或多個雙鍵，例如但不限於2,5-二氫-1H-吡咯基、4H-[1,3,4]噻二嗪基、4,5-二氫噁唑基或4H-[1,4]噻嗪基，或者，它可以是苯並稠合的，例如但不限於二氫異喹啉基。根據本發明，所述3-12元雜環基可以進一步選自如下基團：
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術語「C6-20 芳基」應理解為較佳地表示具有6-20個碳原子的一價芳香性或部分芳香性的單環、雙環或三環烴環，較佳為「C6-14 芳基」。術語「C6-14 芳基」應理解為較佳地表示具有6、7、8、9、10、11、12、13或14個碳原子的一價芳香性或部分芳香性的單環、雙環或三環烴環（「C6-14 芳基」），特別是具有6個碳原子的環（「C6 芳基」），例如苯基或聯苯基，或者是具有9個碳原子的環（「C9 芳基」），例如茚滿基或茚基，或者是具有10個碳原子的環（「C10 芳基」），例如四氫化萘基、二氫萘基或萘基，或者是具有13個碳原子的環（「C13 芳基」），例如芴基，或者是具有14個碳原子的環（「C14 芳基」），例如蒽基。
術語「5-14元雜芳基」應理解為包括這樣的一價單環、雙環或三環芳族環系：其具有5、6、7、8、9、10、11、12、13或14個環原子，特別是5或6或9或10個碳原子，且其包含1-5個，較佳為1-3個獨立選自N、O和S的雜原子，另外在每一種情況下可為苯並稠合的。特別地，雜芳基選自噻吩基、呋喃基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、異噁唑基、異噻唑基、噁二唑基、三唑基、噻二唑基、噻-4H-吡唑基等以及它們的苯並衍生物，例如苯並呋喃基、苯並噻吩基、苯並噁唑基、苯並異噁唑基、苯並咪唑基、苯並三唑基、吲唑基、吲哚基、異吲哚基等；或吡啶基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基等，以及它們的苯並衍生物，例如喹啉基、喹唑啉基、異喹啉基等；或吖辛因基、吲嗪基、嘌呤基等以及它們的苯並衍生物；或噌啉基、酞嗪基、喹唑啉基、喹喔啉基、萘啶基、蝶啶基、哢唑基、吖啶基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩噁嗪基等。
除非另有說明，雜環基或雜芳基包括其所有可能的異構形式，例如其位置異構體。因此，對於一些說明性的非限制性實例，吡啶基或亞吡啶基包括吡啶-2-基、亞吡啶-2-基、吡啶-3-基、亞吡啶-3-基、吡啶-4-基和亞吡啶-4-基；噻吩基或亞噻吩基包括噻吩-2-基、亞噻吩-2-基、噻吩-3-基和亞噻吩-3-基。
除非另有說明，本發明其他基團（例如含N的3-12元雜環烷基或含N的5-14元雜芳基）中包含的「C3-12環烷基」、「3-12元雜環基」、「C6-20芳基」、「5-14元雜芳基」等同上述解釋。
根據其分子結構，本發明的化合物可以是手性的，因此可能存在各種對映異構體形式。因而這些化合物可以以消旋體形式或光學活性形式存在。本發明的化合物或其中間體可以藉由本領域技術人員公知的化學或物理方法分離為對映異構體化合物，或者以此形式用於合成。在外消旋的胺的情況中，藉由與光學活性的拆分試劑反應，從混合物製得非對映異構體。適當的拆分試劑的示例是光學活性的酸，例如R 和S 形式的酒石酸、二乙醯酒石酸、二苯甲醯酒石酸、扁桃酸、蘋果酸、乳酸、適當的N-保護的胺基酸（例如N-苯甲醯脯氨酸或N-苯磺醯基脯氨酸）或各種光學活性的樟腦磺酸。借助光學活性的拆分試劑（例如固定在矽膠上的二硝基苯甲醯基苯基甘氨酸、三乙酸纖維素或其它碳水化合物的衍生物或手性衍生化的異丁烯酸酯聚合物），也可有利地進行色譜對映體拆分。用於此目的的適當的洗脫劑是含水或含醇的溶劑混合物，例如：己烷、異丙醇、乙腈。
藥學上可接受的鹽，可以是例如在鏈或環中具有氮原子的具有足夠鹼性的本發明的化合物的酸加成鹽，例如與如下無機酸形成的酸加成鹽：例如鹽酸、氫氟酸、氫溴酸、氫碘酸、硫酸、焦硫酸、磷酸、硝酸、硫酸氫鹽或者與如下有機酸形成的酸加成鹽：例如甲酸、乙酸、乙醯乙酸、丙酮酸、三氟乙酸、丙酸、丁酸、己酸、庚酸、十一烷酸、月桂酸、苯甲酸、水楊酸、2-(4-羥基苯甲醯基)苯甲酸、樟腦酸、肉桂酸、環戊烷丙酸、二葡糖酸、3-羥基-2-萘甲酸、烟酸、撲酸、果膠酯酸、過硫酸、3-苯基丙酸、苦味酸、特戊酸、2-羥基乙磺酸、衣康酸、氨基磺酸、三氟甲磺酸、十二烷基硫酸、乙磺酸、苯磺酸、對甲苯磺酸、甲磺酸、2-萘磺酸、萘二磺酸、樟腦磺酸、檸檬酸、酒石酸、硬脂酸、乳酸、草酸、丙二酸、乙醇酸、丙戊酸、琥珀酸、蘋果酸、己二酸、藻酸、馬來酸、富馬酸、D-葡糖酸、扁桃酸、抗壞血酸、葡庚酸、甘油磷酸、天冬氨酸、磺基水楊酸、半硫酸或硫氰酸。
另外，具有足夠酸性的本發明的化合物的另一種適合的藥學上可接受的鹽是鹼金屬鹽（例如鈉鹽或鉀鹽）、鹼土金屬鹽（例如鈣鹽或鎂鹽）、銨鹽，或與提供生理學可接受的陽離子的有機鹼形成的鹽，例如與如下物質形成的鹽：鈉離子、鉀離子、N-甲基葡糖胺、二甲基葡糖胺、乙基葡糖胺、離胺酸、二環己基胺、1,6-己二胺、乙醇胺、葡糖胺、葡甲胺、肌氨酸、絲氨醇、三羥基甲基氨基甲烷、氨基丙二醇、1-氨基-2,3,4-丁三醇。作為實例，所述藥學上可接受的鹽包括基團-COOH與如下物質形成的鹽：鈉離子、鉀離子、鈣離子、鎂離子、N-甲基葡糖胺、二甲基葡糖胺、乙基葡糖胺、離胺酸、二環己基胺、1,6-己二胺、乙醇胺、葡糖胺、葡甲胺、肌氨酸、絲氨醇、三羥基甲基氨基甲烷、氨基丙二醇、1-氨基-2,3,4-丁三醇。
另外，鹼性含氮基團可用如下試劑季銨化：低級烷基鹵化物，例如甲基、乙基、丙基和丁基氯化物、溴化物和碘化物；硫酸二烷基酯，例如硫酸二甲酯、硫酸二乙酯、硫酸二丁酯和硫酸二戊酯；長鏈鹵化物，例如癸基、月桂基、肉豆蔻基和硬脂基氯化物、溴化物和碘化物；芳烷基鹵化物，例如苄基和苯乙基溴化物等。作為實例，藥學上可接受的鹽包括鹽酸鹽、硫酸鹽、硝酸鹽、硫酸氫鹽、氫溴酸鹽、醋酸鹽、草酸鹽、檸檬酸鹽、甲磺酸鹽、甲酸鹽或葡甲胺鹽等。
由於本發明的化合物可存在多個成鹽位點，所述「藥學上可接受的鹽」不僅包括本發明化合物其中1個成鹽位點上形成的鹽，而且還包括其中2、3個或全部成鹽位點上形成的鹽。為此，所述「藥學上可接受的鹽」中式（I）化合物與成鹽所需的酸的根離子（陰離子）或鹼的陽離子莫耳比可以在比較大的範圍內變化，例如可以是4:1-1:4，如3:1、2:1、1:1、1:2、1:3等。
根據本發明，藥學上可接受的陰離子包括選自由無機酸或有機酸電離生成的陰離子。根據不同取代基的位置和性質，本發明的化合物還可以包含一個或多個不對稱中心。不對稱碳原子可以(R )或(S )構型存在，僅有一個不對稱中心時，產生外消旋混合物，含有多個不對稱中心時，得到非對映異構體混合物。在某些情況下，由於圍繞特定鍵的旋轉受阻還可能存在不對稱性，例如該中心鍵連接特定化合物的兩個被取代的芳族環。並且，取代基還可以順式或反式異構的形式存在。
本發明化合物還包括其各自所有可能的立體異構體，其是單一立體異構體或所述立體異構體（例如R- 異構體或S- 異構體，或者E- 異構體或Z- 異構體）的任意比例的任意混合物的形式。可藉由任意適合的現有技術方法（例如色譜法，特別是例如手性色譜法）實現本發明的化合物的單一立體異構體（例如單一對映異構體或單一非對映異構體）的分離。
術語「互變異構體」是指因分子中某一原子在兩個位置迅速移動而產生的官能團異構體。本發明化合物可表現出互變異構現象。互變異構的化合物可以存在兩種或多種可相互轉化的種類。質子移變互變異構體來自兩個原子之間共價鍵合的氫原子的遷移。互變異構體一般以平衡形式存在，嘗試分離單一互變異構體時通常產生一種混合物，其理化性質與化合物的混合物是一致的。平衡的位置取決於分子內的化學特性。例如，在很多脂肪族醛和酮，如乙醛中，酮型占優勢；而在酚中，烯醇型占優勢。本發明包含化合物的所有互變異構形式。
在本發明中，所涉及的化合物亦包括經同位素標記的化合物，所述經同位素標記的化合物與式I中所示的那些相同，但是其中一或多個原子被原子質量或質量數不同於通常天然存在的原子質量或質量數的原子替代。可摻入本發明的化合物的同位素的實例包括H、C、N、O、S、F及Cl的同位素，分別諸如2 H、3 H、13 C、11 C、14 C、15 N、18 O、17 O、32 P、35 S、18 F及36 Cl。含有上述同位素和/或其他原子的其他同位素的本發明的化合物、其前藥、或者所述化合物或所述前藥的藥學上可接受的鹽在本發明的範圍內。本發明的某些經同位素標記的化合物，例如摻入放射性同位素（諸如3 H和14 C）的化合物可用於藥物和/或底物組織分布測定。氚（即3 H）和碳14（即14 C）同位素因易於製備和可檢測性而成為更佳的。再者，以較重的同位素（諸如氘，即2 H）替代可提供源自更高的代謝穩定性的某些治療優勢（例如增加的體內半衰期或減少的劑量需求），並因此可在某些情況下是較佳的。如請求項所請求保護的本發明化合物，可特別地限定以氘或氚替代。此外，取代基中出現的氫未單獨列明術語氘或氚，並不表示排除氘或氚，而是同樣也可以包含氘或氚。
術語「有效量」或者「治療有效量」是指足以實現預期應用（包括但不限於本發明所述疾病或病症治療）的本發明所述化合物的量。治療有效量可以取決於以下因素而改變：預期應用（體外或者體內），或者所治療的受試者和疾病病症如受試者的重量和年齡、疾病病症的嚴重性和給藥方式等，其可以由本領域普通技術人員容易地確定。具體劑量將取決於以下因素而改變：所選擇的特定化合物、所依據的給藥方案、是否與其它化合物組合給藥、給藥的時間安排、所給藥的組織和所承載的物理遞送系統。對於本發明所述的疾病或病症（如疼痛），有效量包括足以減輕相關症狀或將其緩解至一定程度的量。
「賦形劑」或稱輔料或載體，是指在藥物製劑中除主藥以外的附加物。如液體製劑中的防腐劑、抗氧劑、矯味劑、芳香劑、助溶劑、乳化劑、增溶劑、滲透壓調節劑、著色劑等均可稱為賦形劑。合適的藥物賦形劑的實例在Excipients and their use in injectable products. PDA J Pharm Sci Technol. 第51卷，1997年7-8月，第166-171頁和Excipient Selection In Parenteral Formulation Development，Pharma Times，第45卷，第3期，2013年3月，第65-77頁中描述，引用整體並入全文。典型的藥學上可接受的輔料的實例包括：糖類，例如乳糖、蔗糖、甘露醇和山梨醇；澱粉類，例如玉米澱粉、木薯澱粉和土豆澱粉；纖維素及其衍生物，例如羧甲基纖維素鈉，乙基纖維素和甲基纖維素；磷酸鈣類，例如磷酸二鈣和磷酸三鈣；硫酸鈉；硫酸鈣；聚乙烯吡咯烷酮；聚乙烯醇；硬脂酸；硬脂酸鹼土金屬鹽，例如硬脂酸鎂和硬脂酸鈣；硬脂酸；植物油類，例如花生油、棉籽油、芝麻油、橄欖油和玉米油；非離子、陽離子和負離子表面活性劑；乙二醇聚合物；脂肪醇類等。
術語「溶劑化物」是本發明的化合物的那些形式，其以固體或液體的狀態藉由與溶劑分子的配位作用形成配合物。水合物是溶劑化物的特定形式，其中配位作用是與水進行。在本發明中，較佳的溶劑化物是水合物。進一步的，本發明式I化合物的藥學上可接受的溶劑化物（水合物）是指化合物I與化學計量學的一個或多個分子的水或其他溶劑形成的共晶和包合物。可用於溶劑化物的溶劑包括但不限於：水、甲醇、乙醇、乙二醇、丙二醇、乙醇胺和醋酸。
術語「生物利用度」指藥物經血管外途徑給藥後吸收進入全身血液循環的相對量。在藥理學上是指所服用藥物的劑量部份能到達體循環，是藥物的一種藥物動力學特性。
有益效果
1）本發明化合物在體外相對穩定，在體內可以迅速轉化為反式-8-甲基-N-香草基-6-壬烯醯胺化合物並發揮相應的TPV1激動劑活性，因此，可以作為反式-8-甲基-N-香草基-6-壬烯醯胺的前藥，具有相對於反式-8-甲基-N-香草基-6-壬烯醯胺更好的成藥性與應用價值。
2）相較於水溶性極差的反式-8-甲基-N-香草基-6-壬烯醯胺（溶解度0.00841 mg/mL）而言，本發明化合物具有顯著優異的水溶性。
3）本發明的化合物屬一類新型的反式-8-甲基-N-香草基-6-壬烯醯胺胺基酸類衍生物，相較於反式-8-甲基-N-香草基-6-壬烯醯胺刺激性顯著更小，具有更優良的製劑安全性，穩定性等。
下文將結合具體實施例對本發明的技術方案做更進一步的詳細說明。應當理解，下列實施例僅為示例性地說明和解釋本發明，而不應被解釋為對本發明保護範圍的限制。凡基於本發明上述內容所實現的技術均涵蓋在本發明旨在保護的範圍內。
除非另有說明，以下實施例中使用的原料和試劑均為市售商品，或者可以藉由已知方法製備。
除非另有說明，本領域技術人員可知，採用常規的加酸或加鹼方式可以經由化合物製備得到其藥用鹽形式，同樣也可以在加酸或加鹼條件下經由化合物的鹽轉化得到游離態產品。
實施例1  (E)-2-甲氧基-4-((8-甲基壬-6-烯醯氨基)甲基)苯基二乙基甘氨酸鹽酸鹽（化合物A-1）的合成
Figure 02_image071
反應試劑和條件：(a)乙二胺，氯乙酸， rt，6 h，89.3％；(b)反式-8-甲基-N-香草基-6-壬烯醯胺，EDCI，DMAP，DCM，rt，3 h，43.6％；(c)氯化鈉，濃硫酸，rt，1 h，95.3％。
乙基甘氨酸（3）的合成如下：
將化合物1（10 mL，7 g，95.7 mmol）投入反應瓶中，冰浴冷卻至5℃，緩慢分批加入化合物2（1.29g，13.6mmol），待溫度緩慢上升至30℃，攪拌6小時，反應液顏色變黃，最後呈紅棕色。將反應液抽濾，用乙酸乙酯洗滌濾餅，將濾液旋乾得到紅棕色油狀物1.6g，收率89.3％。
(E)-2-甲氧基-4-((8-甲基壬-6-烯醯氨基)甲基)苯基二乙基甘氨酸（4）的合成如下：
向化合物3（1.28 g，9.82 mmol）的二氯甲烷溶液中加入1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽（1.03 g，5.401 mmol），4-二甲氨基吡啶（0.059 g，0.491 mmol），攪拌30分鐘後加入反式-8-甲基-N-香草基-6-壬烯醯胺（1.5 g，4.91 mmol），室溫攪拌3 h，然後用2N鹽酸洗滌3次，水洗3次，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮，粗品經過柱層析得到油狀物化合物大約0.89 g，收率43.6％。
(E)-2-甲氧基-4-((8-甲基壬-6-烯醯氨基)甲基)苯基二乙基甘氨酸鹽酸鹽（化合物A-1）的合成如下：
將化合物4（0.89 g，2.127 mmol）溶入一定量的乙酸乙酯中，然後將有氯化鈉與濃硫酸反應生成的乾燥氯化氫氣體通入其中，保持pH在3至4之間，室溫反應1 h，抽濾得到白色固體0.92 g，收率95.3％。1 H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 10.62 (s, 1H), 8.47 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 7.10 (dd, J = 16.3, 4.9 Hz, 2H), 6.86 (dd, J = 8.2, 1.7 Hz, 1H), 5.42-5.25 (m, 2H), 4.52 (d, J = 3.9 Hz, 2H), 4.26 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 3.76 (s, 3H), 3.27 (dd, J = 7.0, 3.9 Hz, 4H), 2.24-2.10 (m, 3H), 1.94 (dd, J = 12.9, 6.9 Hz, 2H), 1.57-1.45 (m, 2H), 1.27 (t, J = 7.2 Hz, 8H), 0.92 (d, J = 6.7 Hz, 6H)。HRMS (ESI): m/z, calcd for C24 H39 N2 O4 [M + H]+ , 419.2904; found: 419.2886。
實施例2  (E)-2-甲氧基-4-((8-甲基壬-6-烯醯氨基)甲基)苯基N-乙基-N-異丙基甘氨酸鹽酸鹽（化合物A-2）的合成
Figure 02_image073
反應試劑和條件：(a)氯乙酸，DCM，rt，3 h，78.3％；(b)反式-8-甲基-N-香草基-6-壬烯醯胺，EDCI，DMAP，氯化鈉，濃硫酸，DCM，EA，rt，3 h，59.3％。
N-乙基N-異丙基甘氨酸（6）的合成如下：
將化合物5（2.3 g，26.47 mmol）溶於一定量的二氯甲烷中，冰浴至5℃，緩慢加入氯乙酸（0.5 g，5.29 mmol），反應混合物室溫反應三小時，減壓除去二氯甲烷，加入一定量的乙酸乙酯，抽濾除去析出的鹽，濾液旋乾得到油狀物6。
(E)-2-甲氧基-4-((8-甲基壬-6-烯醯氨基)甲基)苯基N-乙基-N-異丙基甘氨酸鹽酸鹽（化合物A-2）的合成如下：
將化合物6（0.48 g，3.274 mmol）溶入一定量的二氯甲烷中，冰浴至-5℃，緩慢加入反式-8-甲基-N-香草基-6-壬烯醯胺（0.5 g，1.64 mmol），1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽（0.48 g，2.45 mmol），4-二甲氨基吡啶（0.04 g，0.75 mmol），室溫攪拌2 h，然後減壓除去溶劑，加入一定量乙酸乙酯溶解，用2N鹽酸洗滌三次，水洗2次，無水硫酸鈉乾燥，過濾濃縮，得到油狀物。將油狀物溶入一定量的乙酸乙酯中，將藉由氯化鈉與濃硫酸產生的氯化氫氣體通入其中，當溶液的pH至3-4，停止通入氣體，室溫攪拌一小時，抽濾得到白色固體化合物A-2。HRMS (ESI): m/z, calcd for C25 H41 N2 O4 [M + H]+ , 433.3061; found: 433.3057。
實施例3  (E)-2-甲氧基-4-((8-甲基壬-6-烯醯胺基)甲基)苯基N-乙基-N-丙基甘氨酸鹽酸鹽（化合物A-3）的合成
Figure 02_image075
反應試劑和條件：(a)氯乙酸，DCM，rt，3 h，85.3％；(b)反式-8-甲基-N-香草基-6-壬烯醯胺，EDCI，DMAP，氯化鈉，濃硫酸，DCM，EA，rt，3 h，48.6％。
N-乙基N-丙基甘氨酸（8）的合成如下：
將化合物7（3.9 g，26.9 mmol）溶於一定量的二氯甲烷中，冰浴至5℃，緩慢加入氯乙酸（0.5 g，5.29 mmol），反應混合物室溫反應三小時，減壓除去二氯甲烷，加入一定量的乙酸乙酯，抽濾除去析出的鹽，濾液旋乾得到油狀物8。
(E)-2-甲氧基-4-((8-甲基壬-6-烯醯胺基)甲基)苯基N-乙基-N-丙基甘氨酸鹽酸鹽（化合物A-3）的合成如下：
將化合物8（0.11 g，0.79 mmol）溶入一定量的二氯甲烷中，冰浴至-5℃，緩慢加入反式-8-甲基-N-香草基-6-壬烯醯胺（0.2 g，0.65 mmol），1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽（0.19 g，0.98 mmol），4-二甲氨基吡啶（0.016 g，0.13 mmol），室溫攪拌2 h，然後減壓除去溶劑，加入一定量乙酸乙酯溶解，用2N鹽酸洗滌三次，水洗2次，無水硫酸鈉乾燥，過濾濃縮，得到油狀物。將油狀物溶入一定量的乙酸乙酯中，將藉由氯化鈉與濃硫酸產生的氯化氫氣體通入其中，當溶液的pH至3-4，停止通入氣體，室溫攪拌一小時，抽濾得到白色固體化合物A-3。HRMS (ESI): m/z, calcd for C25 H41 N2 O4 [M + H]+ , 433.3061; found: 433.3050。
實施例4  (E)-2-甲氧基-4-((8-甲基壬-6-烯醯胺基)甲基)苯基N-丁基-N-乙基甘氨酸鹽酸鹽（化合物A-4）的合成
Figure 02_image077
反應試劑和條件：(a)反式-8-甲基-N-香草基-6-壬烯醯胺，三乙胺，DCM，rt，1 h，90.3％；(b)N-乙基丁胺，氯化鈉，濃硫酸，乙腈，EA，rt，4 h，78.2％。
(E)-2-甲氧基-4-((8-甲基壬-6-烯醯胺基)甲基)苯基2-氯乙酸酯（10）的合成如下：
將反式-8-甲基-N-香草基-6-壬烯醯胺（1 g，3.274 mmol）溶於一定量的二氯甲烷中，冰浴至0℃，然後加入三乙胺（0.66 g，6.548 mmol），緩慢滴加氯乙醯氯（0.55 g，4.911 mmol），室溫反應1 h，減壓除去多餘的二氯甲烷，得到油狀物10。
(E)-2-甲氧基-4-((8-甲基壬-6-烯醯胺基)甲基)苯基N-丁基-N-乙基甘氨酸鹽酸鹽（化合物A-4）的合成如下：
將化合物10（0.3 g，0.79 mmol）溶入一定量的乙腈中，冰浴至5℃，然後緩慢加入N-乙基丁胺（0.24 g，2.36 mmol），室溫攪拌3 h，減壓除去乙腈，將得到的油狀物溶於一定量的乙酸乙酯，將藉由氯化鈉與濃硫酸產生的氯化氫氣體通入其中，當溶液的pH至3-4，停止通入氣體，室溫攪拌一小時，抽濾得到白色固體化合物A-4。HRMS (ESI): m/z, calcd for C26 H43 N2 O4 [M + H]+ , 447.3217; found: 433.3222。
實施例5  (E)-2-甲氧基-4-((8-甲基壬-6-烯醯胺基)甲基)苯基二甲基甘氨酸鹽酸鹽（化合物A-5）的合成
Figure 02_image079
反應試劑和條件：(a)二甲胺，氯化鈉，濃硫酸，乙腈，EA，rt，4 h，80.3％。
(E)-2-甲氧基-4-((8-甲基壬-6-烯醯胺基)甲基)苯基二甲基甘氨酸鹽酸鹽（化合物A-5）的合成如下：
將化合物10（0.3 g，0.79 mmol）溶入一定量的乙腈中，冰浴至5℃，然後緩慢加入二甲胺（0.11 g，2.36 mmol），室溫攪拌3 h，減壓除去乙腈，將得到的油狀物溶於一定量的乙酸乙酯，將藉由氯化鈉與濃硫酸產生的氯化氫氣體通入其中，當溶液的pH至3-4，停止通入氣體，室溫攪拌一小時，抽濾得到白色固體化合物A-5。HRMS (ESI): m/z, calcd for C22 H35 N2 O4 [M + H]+ , 391.2591; found: 351.2592。
實施例6  (E)-2-甲氧基-4-((8-甲基壬-6-烯醯胺基)甲基)苯基2-(吡咯烷-1-基)乙酸鹽酸鹽（化合物A-6）的合成
Figure 02_image081
反應試劑和條件：(a)吡咯烷，氯化鈉，濃硫酸，乙腈，EA，rt，4 h，75.4％。
(E)-2-甲氧基-4-((8-甲基壬-6-烯醯胺基)甲基)苯基2-(吡咯烷-1-基)乙酸鹽酸鹽（化合物A-6）的合成如下：
將化合物10（0.3 g，0.79 mmol）溶入一定量的乙腈中，冰浴至5℃，然後緩慢加入吡咯烷（0.17 g，2.36 mmol），室溫攪拌3 h，減壓除去乙腈，將得到的油狀物溶於一定量的乙酸乙酯，將藉由氯化鈉與濃硫酸產生的氯化氫氣體通入其中，當溶液的pH至3-4，停止通入氣體，室溫攪拌一小時，抽濾得到白色固體化合物A-6。HRMS (ESI): m/z, calcd for C24 H37 N2 O4 [M + H]+ , 417.2748; found: 417.2740。
實施例7  (E)-2-甲氧基-4-((8-甲基壬-6-烯醯胺基)甲基)苯基2-(甲基-1-氮雜萘基)丙酸鹽酸鹽（化合物A-7）的合成
Figure 02_image083
反應試劑和條件：(a)氯丙酸，DCM，rt，3 h，81.2％；(b)反式-8-甲基-N-香草基-6-壬烯醯胺，EDCI，DMAP，氯化鈉，濃硫酸，DCM，EA，rt，3 h，49.6％。
N，N-二乙基丙氨酸（12）的合成如下：
將化合物11（1.97 g，26.9 mmol）溶於一定量的二氯甲烷中，冰浴至5℃，緩慢加入氯乙酸（0.5 g，5.29 mmol），反應混合物室溫反應三小時，減壓除去二氯甲烷，加入一定量的乙酸乙酯，抽濾除去析出的鹽，濾液旋乾得到油狀物12。
(E)-2-甲氧基-4-((8-甲基壬-6-烯醯胺基)甲基)苯基二乙基丙氨酸鹽酸鹽（化合物A-7）的合成如下：
將化合物12（0.11 g，0.79 mmol）溶入一定量的二氯甲烷中，冰浴至-5℃，緩慢加入反式-8-甲基-N-香草基-6-壬烯醯胺（0.2 g，0.65 mmol），1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽（0.19 g，0.98 mmol），4-二甲氨基吡啶（0.016 g，0.13 mmol），室溫攪拌2 h，然後減壓除去溶劑，加入一定量乙酸乙酯溶解，用2N鹽酸洗滌三次，水洗2次，無水硫酸鈉乾燥，過濾濃縮，得到油狀物。將油狀物溶入一定量的乙酸乙酯中，將藉由氯化鈉與濃硫酸產生的氯化氫氣體通入其中，當溶液的pH至3-4，停止通入氣體，室溫攪拌一小時，抽濾得到白色固體化合物A-7。HRMS (ESI): m/z, calcd for C25 H41 N2 O4 [M + H]+ , 433.3061; found: 433.3057。
實施例8  (E)-2-甲氧基-4-((8-甲基壬-6-烯醯胺基)甲基)苯基二乙基-L-纈胺酸鹽酸鹽（化合物A-8）的合成
Figure 02_image085
反應試劑和條件：(a) NaBH3 CN，CH3 CHO，H2 O，MeOH，rt，5 h，76.2％；(b)反式-8-甲基-N-香草基-6-壬烯醯胺，EDCI，DMAP，氯化鈉，濃硫酸，DCM，EA，rt，3 h，53.4％。
N,N-二乙基-L-纈胺酸（14）的合成如下：
將L-纈胺酸（0.35 g，3 mmol）溶於一定量的水跟甲醇的混合溶液中，冰浴至0℃，將氰基硼氫化鈉（0.48 g，7.3 mmol）緩慢加入其中，待溶液澄清後，緩慢滴加乙醛水溶液（1.44 mL，14.26 mmol），室溫攪拌5個小時，加入一定量的濃鹽酸將pH調至1.5左右，減壓除去溶劑，得到的油狀物14直接用於下一步反應。
(E)-2-甲氧基-4-((8-甲基壬-6-烯醯胺基)甲基)苯基二乙基-L-纈胺酸鹽酸鹽（化合物A-8）的合成如下：
將化合物14（0.14 g，0.79 mmol）溶入一定量的二氯甲烷中，冰浴至-5℃，緩慢加入反式-8-甲基-N-香草基-6-壬烯醯胺（0.2 g，0.65 mmol），1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽（0.19 g，0.98 mmol），4-二甲氨基吡啶（0.016 g，0.13 mmol），室溫攪拌2 h，然後減壓除去溶劑，加入一定量乙酸乙酯溶解，用2N鹽酸洗滌三次，水洗2次，無水硫酸鈉乾燥，過濾濃縮，得到油狀物。將油狀物溶入一定量的乙酸乙酯中，將藉由氯化鈉與濃硫酸產生的氯化氫氣體通入其中，當溶液的pH至3-4，停止通入氣體，室溫攪拌一小時，抽濾得到白色固體化合物A-8。HRMS (ESI): m/z, calcd for C27 H45 N2 O4 [M + H]+ , 461.3374; found: 461.3371。
實施例9  (E)-2-甲氧基-4-((8-甲基壬-6-烯醯胺基)甲基)苯基二乙基-L-亮氨酸鹽酸鹽（化合物A-9）
Figure 02_image087
反應試劑和條件：(a)NaBH3 CN，CH3 CHO，H2 O，MeOH，rt，5 h，81.2％；(b)反式-8-甲基-N-香草基-6-壬烯醯胺，EDCI，DMAP，氯化鈉，濃硫酸，DCM，EA，rt，3 h，53.8％。
N,N-二乙基-L-亮氨酸（16）的合成如下：
將L-亮氨酸（0.39 g，3 mmol）溶於一定量的水跟甲醇的混合溶液中，冰浴至0℃，將氰基硼氫化鈉（0.48 g，7.3 mmol）緩慢加入其中，待溶液澄清後，緩慢滴加乙醛水溶液（1.44 mL，14.26 mmol），室溫攪拌5個小時，加入一定量的濃鹽酸將pH調至1.5左右，減壓除去溶劑，得到的油狀物16直接用於下一步反應。
(E)-2-甲氧基-4-((8-甲基壬-6-烯醯胺基)甲基)苯基二乙基-L-亮氨酸鹽酸鹽（化合物A-9）的合成如下：
將化合物16（0.15 g，0.79 mmol）溶入一定量的二氯甲烷中，冰浴至-5℃，緩慢加入反式-8-甲基-N-香草基-6-壬烯醯胺（0.2 g，0.65 mmol），1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽（0.19 g，0.98 mmol），4-二甲氨基吡啶（0.016 g，0.13 mmol），室溫攪拌2 h，然後減壓除去溶劑，加入一定量乙酸乙酯溶解，用2N鹽酸洗滌三次，水洗2次，無水硫酸鈉乾燥，過濾濃縮，得到油狀物。將油狀物溶入一定量的乙酸乙酯中，將藉由氯化鈉與濃硫酸產生的氯化氫氣體通入其中，當溶液的pH至3-4，停止通入氣體，室溫攪拌一小時，抽濾得到白色固體化合物A-9。HRMS (ESI): m/z, calcd for C28 H47 N2 O4 [M + H]+ , 475.3530; found: 475.3497。
實施例10  2-甲氧基-4-((8-甲基壬-6-烯醯胺基)甲基)苯基二乙基-L-異亮氨酸鹽酸鹽（化合物A-10）的合成
Figure 02_image089
反應試劑和條件：(a)NaBH3 CN，CH3 CHO，H2 O，MeOH，rt，5 h，83.2％；(b)反式-8-甲基-N-香草基-6-壬烯醯胺，EDCI，DMAP，氯化鈉，濃硫酸，DCM，EA，rt，3 h，60.5％。
N,N-二乙基-L-異亮氨酸（18）的合成如下：
將L-異亮氨酸（0.39 g，3 mmol）溶於一定量的水跟甲醇的混合溶液中，冰浴至0℃，將氰基硼氫化鈉（0.48 g，7.3 mmol）緩慢加入其中，待溶液澄清後，緩慢滴加乙醛水溶液（1.44 mL，14.26 mmol），室溫攪拌5個小時，加入一定量的濃鹽酸將pH調至1.5左右，減壓除去溶劑，得到的油狀物18直接用於下一步反應。
(E)-2-甲氧基-4-((8-甲基壬-6-烯醯胺基)甲基)苯基二乙基-L-亮氨酸鹽酸鹽（化合物A-10）的合成如下：
將化合物18（0.15 g，0.79 mmol）溶入一定量的二氯甲烷中，冰浴至-5℃，緩慢加入反式-8-甲基-N-香草基-6-壬烯醯胺（0.2 g，0.65 mmol），1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽 (0.19 g，0.98 mmol)，4-二甲氨基吡啶（0.016 g，0.13 mmol），室溫攪拌2 h，然後減壓除去溶劑，加入一定量乙酸乙酯溶解，用2N鹽酸洗滌三次，水洗2次，無水硫酸鈉乾燥，過濾濃縮，得到油狀物。將油狀物溶入一定量的乙酸乙酯中，將藉由氯化鈉與濃硫酸產生的氯化氫氣體通入其中，當溶液的pH至3-4，停止通入氣體，室溫攪拌一小時，抽濾得到白色固體化合物A-10。HRMS (ESI): m/z, calcd for C28 H47 N2 O4 [M + H]+ , 475.3530; found: 475.3502。
實施例11  (E)-2-甲氧基-4-((8-甲基壬-6-烯醯胺基)甲基)苯基N-乙基-N-甲基丙氨酸鹽酸鹽（化合物A-11）的合成
Figure 02_image091
反應試劑和條件：(a)氯丙酸，DCM，rt，3 h，75.3％；(b) 反式-8-甲基-N-香草基-6-壬烯醯胺，EDCI，DMAP，氯化鈉，濃硫酸，DCM，EA，rt，3 h，70.2％。
N-乙基甲基丙氨酸（20）的合成如下：
將化合物19（1.59 g，26.9 mmol）溶於一定量的二氯甲烷中，冰浴至5℃，緩慢加入氯乙酸（0.5 g，5.29 mmol），反應混合物室溫反應三小時，減壓除去二氯甲烷，加入一定量的乙酸乙酯，抽濾除去析出的鹽，濾液旋乾得到油狀物20。
(E)-2-甲氧基-4-((8-甲基壬-6-烯醯胺基)甲基)苯基N-乙基-N-甲基丙氨酸鹽酸鹽（化合物A-11）的合成如下：
將化合物20（0.10 g，0.79 mmol）溶入一定量的二氯甲烷中，冰浴至-5℃，緩慢加入反式-8-甲基-N-香草基-6-壬烯醯胺（0.2 g，0.65 mmol），1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽（0.19 g，0.98 mmol），4-二甲氨基吡啶（0.016 g，0.13 mmol），室溫攪拌2 h，然後減壓除去溶劑，加入一定量乙酸乙酯溶解，用2N鹽酸洗滌三次，水洗2次，無水硫酸鈉乾燥，過濾濃縮，得到油狀物。將油狀物溶入一定量的乙酸乙酯中，將藉由氯化鈉與濃硫酸產生的氯化氫氣體通入其中，當溶液的pH至3-4，停止通入氣體，室溫攪拌一小時，抽濾得到白色固體化合物A-11。HRMS (ESI): m/z, calcd for C24 H39 N2 O4 [M + H]+ , 419.2904; found: 419.2901。
實施例12  (E)-2-甲氧基-4-((8-甲基壬-6-烯醯胺基)甲基)苯基N-乙基-N-甲基甘氨酸鹽酸鹽（化合物A-12）的合成
Figure 02_image093
反應試劑和條件：(a)氯乙酸，DCM，rt，3 h，80.2％；(b)反式-8-甲基-N-香草基-6-壬烯醯胺，EDCI，DMAP，氯化鈉，濃硫酸，DCM，EA，rt，3 h，60.1％。
N-乙基-N-甲基甘氨酸（22）的合成如下：
將化合物21（3.18 g，53.80 mmol）溶於一定量的二氯甲烷中，冰浴至5℃，緩慢加入氯乙酸（1 g，10.58 mmol），反應混合物室溫反應三小時，減壓除去二氯甲烷，加入一定量的乙酸乙酯，抽濾除去析出的鹽，濾液旋乾得到油狀物22。
(E)-2-甲氧基-4-((8-甲基壬-6-烯醯胺基)甲基)苯基N-乙基-N-甲基甘氨酸鹽酸鹽（化合物A-12）的合成如下：
將化合物22（0.09 g，0.79 mmol）溶入一定量的二氯甲烷中，冰浴至-5℃，緩慢加入反式-8-甲基-N-香草基-6-壬烯醯胺（0.2 g，0.65 mmol），1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽（0.19 g，0.98 mmol），4-二甲氨基吡啶（0.016 g，0.13 mmol），室溫攪拌2 h，然後減壓除去溶劑，加入一定量乙酸乙酯溶解，用2N鹽酸洗滌三次，水洗2次，無水硫酸鈉乾燥，過濾濃縮，得到油狀物。將油狀物溶入一定量的乙酸乙酯中，將藉由氯化鈉與濃硫酸產生的氯化氫氣體通入其中，當溶液的pH至3-4，停止通入氣體，室溫攪拌一小時，抽濾得到白色固體化合物A-12。HRMS (ESI): m/z, calcd for C23 H37 N2 O4 [M + H]+ , 405.2748; found: 405.2742。
實施例13  (E)-2-甲氧基-4-(8-甲基壬醯胺)苯基甘氨酸鹽酸鹽（化合物A-13）的合成
Figure 02_image095
反應試劑和條件：(a)(Boc)2 O，TEA，H2 O，1 h，80.3％；(b)反式-8-甲基-N-香草基-6-壬烯醯胺，EDCI，DMAP，DCM，2 h，60.5％；(c)氯化鈉，濃硫酸，DCM，rt，0.5 h，86.1％。
（叔丁氧羰基）甘氨酸（24）的合成如下：
將化合物23（2 g，26.64mmol）溶於一定量的水中，緩慢加入二碳酸二叔丁基甲酯（8.73 g，39.96mmol）以及三乙胺（8.09 g，79.92mmol），反應混合物室溫反應1小時，用2M鹽酸調pH至4-5，然後用乙酸乙酯萃取，得到淡黃色油狀物24（3.74 g）。
（E）-2-甲氧基-4-（（8-甲基非6--基）甲基）苯基（叔丁氧羰基）甘氨酸（25）的合成如下：
將化合物24（0.31 g，1.639 mmol）溶入一定量的二氯甲烷中，冰浴至-5℃，緩慢加入反式-8-甲基-N-香草基-6-壬烯醯胺（0.5 g，1.637 mmol），1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽（0.48 g，2.45 mmol），4-二甲氨基吡啶（0.04 g，0.325 mmol），室溫攪拌2 h，然後減壓除去溶劑，加入一定量乙酸乙酯溶解，用2N鹽酸洗滌三次，水洗2次，無水硫酸鈉乾燥，過濾濃縮，得到油狀物25。
（E）-2-甲氧基-4-（8-甲基壬醯胺）苯基甘氨酸鹽酸鹽（化合物A-13）的合成如下：
將油狀物25溶入一定量的乙酸乙酯中，將藉由氯化鈉與濃硫酸產生的氯化氫氣體通入其中，當溶液的pH至3-4，停止通入氣體，室溫攪拌0.5小時，抽濾得到白色固體A-13。1 H NMR (300 MHz, MeOD) δ 7.07 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.90 (dd, J = 8.2, 1.6 Hz, 1H), 5.43-5.28 (m, 2H), 4.37 (s, 2H), 4.15 (s, 2H), 3.83 (d, J = 4.5 Hz, 3H), 2.23 (dt, J = 12.6, 6.3 Hz, 3H), 2.00 (dd, J = 12.5, 7.2 Hz, 2H), 1.70-1.58 (m, 2H), 1.43-1.31 (m, 2H), 0.96 (d, J = 6.7 Hz, 6H). HRMS (ESI): m/z, calcd for C20 H30 N2 O4 [M + H]+ , 363.2278; found: 363.2273。
實施例14  (E)-2-甲氧基-4-(8-甲基壬醯胺)苯基2-(呱啶-1-基)乙酸鹽酸鹽化合物（A-14）的合成
Figure 02_image097
反應試劑和條件：(a)反式-8-甲基-N-香草基-6-壬烯醯胺，三乙胺，DCM，rt，1 h，90.3％；(b)呱啶，氯化鈉，濃硫酸，DCM，EA，rt，4 h，75.4％。
(E)-2-甲氧基-4-((8-甲基壬-6-烯醯胺基)甲基)苯基2-氯乙酸酯（26）的合成如下：
將反式-8-甲基-N-香草基-6-壬烯醯胺（1 g，3.274 mmol）溶於一定量的二氯甲烷中，冰浴至0℃，然後加入三乙胺（0.66 g, 6.548 mmol），緩慢滴加氯乙醯氯（0.55 g，4.911 mmol），室溫反應1 h，減壓除去多餘的二氯甲烷，得到油狀物26。
（E）-2-甲氧基-4-（8-甲基壬醯胺）苯基2-（呱啶-1-基）乙酸鹽酸鹽（A-14）的合成如下：
將化合物26（0.3 g，0.79 mmol）溶入一定量的DCM中，冰浴至5℃，然後緩慢加入呱啶（0.17 g，2.36 mmol），室溫攪拌3 h，減壓除去乙腈，將得到的油狀物溶於一定量的乙酸乙酯，將藉由氯化鈉與濃硫酸產生的氯化氫氣體通入其中，當溶液的pH至3-4，停止通入氣體，室溫攪拌一小時，抽濾得到白色固體A-14。1 H NMR (300 MHz, DMSO) δ 10.64 (s, 1H), 8.47 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 7.18-7.02 (m, 2H), 6.86 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.42-5.25 (m, 2H), 4.53 (s, 2H), 4.27 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 3.77 (s, 3H), 3.55 (s, 2H), 3.08 (s, 2H), 2.19 (dt, J = 19.9, 7.1 Hz, 3H), 1.94 (dd, J = 12.9, 6.7 Hz, 2H), 1.88-1.66 (m, 5H), 1.57-1.46 (m, 2H), 1.30 (dt, J = 19.2, 9.8 Hz, 3H), 0.93 (d, J = 6.7 Hz, 6H). HRMS (ESI): m/z, calcd for C25 H38 N2 O4 [M + H]+ , 431.2904; found: 431.2464。
實施例15  (E)-2-甲氧基-4-(8-甲基壬醯胺)苯基2-(二甲基氨基)-2-苯基乙酸鹽酸鹽（化合物A-15）的合成
Figure 02_image099
反應試劑和條件：(a)二甲胺，鹽酸，丙酮，rt，1 h，78.3％；(b)反式-8-甲基-N-香草基-6-壬烯醯胺，EDCI，DMAP，氯化鈉，濃硫酸，DCM，EA，rt，3 h，68.2％。
2-(二甲基氨基)-2-苯基乙酸鹽酸鹽（28）的合成如下：
將化合物27（2 g，9.3mmol）溶於一定量的丙酮溶液，冰浴至5℃，緩慢加入二甲胺（0.84 g，18.6mmol）室溫攪拌1 h，然後加入鹽酸調PH至3-4，旋乾除去溶劑，用乙醇重結晶得到白色固體28。
（E）-2-甲氧基-4-(8-甲基壬醯胺)苯基2-(二甲基氨基)-2-苯基乙酸鹽酸鹽（A-15）的合成如下：
將化合物28（0.17 g，0.79 mmol）溶入一定量的二氯甲烷中，冰浴至-5℃，緩慢加入反式-8-甲基-N-香草基-6-壬烯醯胺（0.2 g，0.65 mmol），1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽（0.19 g，0.98 mmol），4-二甲氨基吡啶（0.016 g，0.13 mmol），室溫攪拌2 h，然後減壓除去溶劑，加入一定量乙酸乙酯溶解，用2N鹽酸洗滌三次，水洗2次，無水硫酸鈉乾燥，過濾濃縮，得到油狀物。將油狀物溶入一定量的乙酸乙酯中，將藉由氯化鈉與濃硫酸產生的氯化氫氣體通入其中，當溶液的pH至3-4，停止通入氣體，室溫攪拌一小時，抽濾得到白色固體A-15。1 H NMR (300 MHz, DMSO) δ 8.43 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 7.69 (s, 2H), 7.58 (d, J = 2.9 Hz, 2H), 7.52 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 6.82 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 5.85 (s, 1H), 5.41-5.24 (m, 2H), 4.24 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 3.64 (s, 3H), 3.00 (s, 2H), 2.89 (d, J = 6.5 Hz, 2H), 2.59 (s, 2H), 2.16 (dt, J = 14.6, 7.0 Hz, 3H), 1.93 (dd, J = 12.6, 7.1 Hz, 2H), 1.49 (dd, J = 15.0, 7.2 Hz, 2H), 1.27 (dd, J = 14.7, 7.2 Hz, 2H), 0.91 (d, J = 6.7 Hz, 6H). HRMS (ESI): m/z, calcd for C28 H38 N2 O4 [M + H]+ , 467.2904; found: 467.2895。
實施例16  (E)-2-甲氧基-4-(8-甲基壬醯胺)苯基2-（[[1,4'-雙呱啶] -1'-基）丙酸酯鹽酸鹽（化合物A-16）的合成
Figure 02_image101
反應試劑和條件：(a)2-氯丙酸，EA，rt，3 h，80.3％；(b)反式-8-甲基-N-香草基-6-壬烯醯胺，EDCI，DMAP，氯化鈉，濃硫酸，DCM，EA，rt，3 h，63.2％。
2-（[1,4'-聯呱啶] -1'-基）丙酸鹽酸鹽（30）的合成如下：
將化合物29（2 g，11.89 mmol）溶於一定量的二氯甲烷中，冰浴至5℃，緩慢加入2-氯丙酸（0.65 g，5.95 mmol），反應混合物室溫反應三小時，減壓除去二氯甲烷，加入一定量的乙酸乙酯，抽濾除去析出的鹽，然後加入鹽酸調整pH值至3-4，旋乾除去溶劑，用乙醇重結晶得到白色固體30。
(E)-2-甲氧基-4-(8-甲基壬醯胺)苯基2-（[[1,4'-雙呱啶] -1'-基）丙酸酯鹽酸鹽（A-16）的合成如下：
將化合物30（0.22 g，0.79 mmol）溶入一定量的二氯甲烷中，冰浴至-5℃，緩慢加入反式-8-甲基-N-香草基-6-壬烯醯胺（0.2 g，0.65 mmol），1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽（0.19 g，0.98 mmol），4-二甲氨基吡啶（0.016 g，0.13 mmol），室溫攪拌2 h，然後減壓除去溶劑，加入一定量乙酸乙酯溶解，用2N鹽酸洗滌三次，水洗2次，無水硫酸鈉乾燥，過濾濃縮，得到油狀物。將油狀物溶入一定量的乙酸乙酯中，將藉由氯化鈉與濃硫酸產生的氯化氫氣體通入其中，當溶液的pH值至3-4，停止通入氣體，室溫攪拌一小時，抽濾得到白色固體A-16。1 H NMR (300 MHz, MeOD) δ 7.16-7.05 (m, 2H), 6.91 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.42-5.29 (m, 2H), 4.63 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 4.36 (s, 2H), 3.83 (s, 3H), 3.57 (dd, J = 27.6, 15.3 Hz, 5H), 3.16-3.00 (m, 3H), 2.52 (d, J = 12.2 Hz, 2H), 2.22 (dt, J = 12.2, 6.4 Hz, 5H), 1.96 (t, J = 11.3 Hz, 5H), 1.83 (t, J = 9.0 Hz, 4H), 1.62 (dt, J = 15.3, 7.6 Hz, 3H), 1.36 (dt, J = 14.9, 7.6 Hz, 3H), 0.94 (d, J = 6.7 Hz, 6H). HRMS (ESI): m/z, calcd for C31 H49 N3 O4 [M + H]+ , 528.3796; found: 528.3796。
實施例17  (E)-2-甲氧基-4-((8-甲基壬-6-烯醯氨基)甲基)苯基二乙基甘氨酸草酸鹽（化合物A-17）的合成
Figure 02_image103
反應試劑和條件：(a)二乙胺，乙酸乙酯，草酸，60℃，3 h，62.5％。
(E)-2-甲氧基-4-((8-甲基壬-6-烯醯氨基)甲基)苯基二乙基甘氨酸草酸鹽（化合物A-17）的合成如下：
將化合物10（4.65 g，12.31 mmol）和二乙胺（3.56 g，48.67 mmol）溶入一定量的乙酸乙酯中，加熱至60℃，反應3 h。加入一定量的水，分液，有機層加入稀鹽酸調節pH值為1-2，取水相，加入一定量乙酸乙酯，調節pH值為8-9，分液，有機相濃縮，所得油狀物溶於一定量的乙酸乙酯中，加入草酸二水合物（1.16 g，9.10 mmol），40℃反應15 min，降至室溫攪拌1 h，抽濾得到類白色固體3.62 g，收率62.5％。1 H NMR (300 MHz, DMSO-d6): 8.35 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 7.06 (dd, J = 16.3, 4.9 Hz, 2H), 6.84 (dd, J = 8.2, 1.7 Hz, 1H), 5.36-5.32 (m, 2H), 4.26 (d, J = 3.9 Hz, 2H), 3.98 (s, 2H), 3.75 (s, 3H), 2.95 (dd, J = 7.0, 3.9 Hz, 4H), 2.24-2.10 (m, 3H), 1.94 (dd, J = 12.9, 6.9 Hz, 2H), 1.57-1.45 (m, 2H), 1.34-1.28 (m, 2H),1.14 (t, J = 7.2 Hz, 6H), 0.92 (d, J = 6.7 Hz, 6H)。MS (ESI): m/z, [M + H]+, 419.45。
實施例18  (E)-2-甲氧基-4-((8-甲基壬-6-烯醯胺基)甲基)苯基二甲基甘氨酸草酸鹽（化合物A-18）的合成
Figure 02_image105
反應試劑和條件：(a)二甲胺鹽酸鹽，三乙胺，乙酸乙酯，草酸，60℃，3 h，23.5％。
(E)-2-甲氧基-4-((8-甲基壬-6-烯醯胺基)甲基)苯基二甲基甘氨酸草酸鹽（化合物A-18）的合成如下：
將化合物10（21 g，54.99 mmol）、二甲胺鹽酸鹽（27.9 g，342 mmol）和三乙胺（33.3 g，333 mmol）溶入一定量的乙酸乙酯中，加熱至60℃，反應4 h。加入一定量的水，分液，有機層加入稀鹽酸調節pH值為1-2，取水相，加入一定量乙酸乙酯，調節pH值為8-9，分液，有機相濃縮，所得油狀物溶於一定量的乙酸乙酯中，加入草酸二水合物（1.60 g，12.70 mmol），40℃反應15 min，降至室溫攪拌1 h，抽濾得到類白色固體6.2 g，收率23.5％。1 H NMR (300 MHz, DMSO-d6): 8.35 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 7.07 (dd, J = 16.3, 4.9 Hz, 2H), 6.85 (dd, J = 8.2, 1.7 Hz, 1H), 5.40-5.28(m, 2H), 4.26 (d, J = 3.9 Hz, 2H), 3.93 (s, 2H), 3.75 (s, 3H), 2.59 (s, 6H), 2.22-2.12 (m, 3H), 1.97 (dd, J = 12.9, 6.9 Hz, 2H), 1.57-1.45 (m, 2H), 1.34-1.27 (m, 2H), 0.92 (d, J = 6.7 Hz, 6H)。MS (ESI): m/z, [M + H]+, 391.25。
實施例19  本發明化合物溶解度測定
為確定本發明所述化合物在水溶液中的溶解度，秤取本發明實施例化合物各10 mg，置比色管中，加入水0.1 mL，超聲處理5 min，若未溶解，繼續加水0.1 mL，直至未觀察到未溶解的物質。經過溶解度測定，發現本發明實施例化合物在水中的溶解度遠遠大於反式-8-甲基-N-香草基-6-壬烯醯胺母體藥物（溶解度0.00841 mg/mL），結果見表19-1。 表19-1 本發明化合物的溶解度結果
溶解度實例 溶解度
化合物A-1 244 mg/mL
化合物A-14 164 mg/mL
化合物A-15 105 mg/mL
化合物A-16 101 mg/mL
化合物A-17 175 mg/mL
化合物A-18 70 mg/mL
反式-8-甲基-N-香草基-6-壬烯醯胺 0.00841 mg/mL
實施例20  本發明化合物體外pH值穩定性測定
將本發明實施例化合物在指定的不同緩衝液中溫育。反應在室溫下進行，在特定時間點收集樣品，藉由HPLC分析反式-8-甲基-N-香草基-6-壬烯醯胺的形成和起始化合物的消耗，計算釋放半衰期，實驗證實本發明化合物在適合製備藥物製劑的pH值水平下具有一定的穩定性，可以在適當的條件下存儲、加工，製備為藥劑。結果見表20-1。 表20-1 不同pH值下本發明化合物的釋放半衰期
介質 釋放半衰期t1/2
A-1 A-16 A-17 A-18
0.1 mol HCl 68.6 h 約82 h 約104 h 約59 h
pH=4.5 約24.7 h 約73 h 約48 h 約31 h
pH=7.4 約45.7 min 約157 h 約1 h 約3 h
實施例21  在體外模擬體內藥物釋放將0.1 mg本發明實施例化合物與血漿樣品一起在生理學溫度下保溫。分別於不同時間取樣。精密量取100μL含藥血漿，用1 mL甲醇沉澱蛋白，離心取上清液，進樣分析。測定本發明化合物釋放出反式-8-甲基-N-香草基-6-壬烯醯胺的百分率，計算釋放半衰期t1/2，所述實驗證實，約50%的本發明化合物在較短時間內即可轉化成了母體藥物。測試結果見表21-1。 表21-1 本發明化合物的釋放半衰期
化合物 釋放半衰期t1/2
化合物A-1 ＜1 min
化合物A-16 2.5 h
化合物A-17 ＜1 min
化合物A-18 ＜1 min
實施例22  刺激性實驗（1）
取等量本發明實施例化合物與辣椒素進行氣味比對，本發明實施例化合物均呈現白色無味，刺激性顯著更小。
實施例23  刺激性實驗（2）
藉由該實驗證實本發明化合物對大鼠鼻腔黏膜以及鼻周皮膚的刺激性小於反式-8-甲基-N-香草基-6-壬烯醯胺。
23.1  試驗藥品
受試品：化合物A-17溶液（16.67 mg/mL，與反式-8-甲基-N-香草基-6-壬烯醯胺等莫耳）。陽性對照品：反式-8-甲基-N-香草基-6-壬烯醯胺溶液（10mg/mL）。陰性對照溶液：生理食鹽水、空白溶劑。
23.2  試驗動物
SPF級雄性SD大鼠，12隻，體重180-220g，動物房室溫22±2℃，濕度50%左右，氨濃度低於20 ppm，定時通風。所有動物均採用全價營養飼料餵養且飼養於IVC籠盒內，每盒4隻，動物自由進食、飲水。
23.3  試驗方法
23.3.1  試驗分組
健康SD大鼠隨機分為4組，即本發明化合物組（即化合物A-17組）、陽性對照組、陰性對照生理食鹽水組及空白溶劑組；本發明化合物組及陽性對照組每組4隻，陰性對照每組2隻。
23.3.2  給藥
試驗時，用移液器定量吸取10 uL藥液或對照溶液，小心滴入大鼠左側鼻孔內；給藥後立刻計時觀察30 min，記錄大鼠行為學變化。
23.3.3  觀察指標
一般狀態觀察：觀察大鼠給藥後30 min內閉目、少動症狀，以及症狀起止時間及嚴重程度；
局部刺激性症狀觀察：觀察大鼠給藥後10 min內以及10-30 min內大鼠的鼻腔和鼻周充血、紅腫，鼻腔分泌物等症狀，以及出現打噴嚏、撓鼻症狀的次數。 表23-1 大鼠鼻腔和鼻周充血、紅腫評分標準
刺激症狀 分值
正常 0
輕度充血 1
明顯充血、紅腫 2
嚴重紅腫且有分泌物 3
撓鼻次數計算方法：大鼠鼻黏膜受刺激後會出現連續撓鼻動作，連續撓鼻不超過10 s為一次，10 s後則計為第二次（例如：大鼠連續撓鼻30 s，則計為撓鼻3次）。
23.4  實驗結果
數據處理採用SPSS19軟件進行非參數檢驗，P＜0.05具有顯著統計學差異。
23.4.1  一般狀態觀察
陰性對照組：大鼠鼻腔給予生理食鹽水或空白溶劑後，均未出現閉目或少動症狀。
反式-8-甲基-N-香草基-6-壬烯醯胺給藥組：大鼠給予反式-8-甲基-N-香草基-6-壬烯醯胺後，1隻大鼠在給藥後2 min左右出現閉目症狀，持續約1.4 min，其餘大鼠未見閉目症狀。4隻大鼠中有3隻在給藥後2 min左右出現少動症狀，且持續時間在3-12min之間，其中1隻大鼠出現伏地、深呼吸症狀。
本發明化合物給藥組：大鼠給予化合物A-17後，在觀察期間內，未見閉目或少動症狀。
23.4.2  局部刺激性結果
陰性對照組：大鼠鼻腔給予生理食鹽水或空白溶劑後，僅在給藥後出現短暫、偶發的噴嚏或撓鼻症狀（少於3次），其餘均正常，未見鼻腔和鼻周充血、紅腫。
本發明化合物與反式-8-甲基-N-香草基-6-壬烯醯胺對大鼠鼻腔局部刺激性對比：化合物A-17給藥後引起的大鼠鼻腔和鼻周充血、紅腫嚴重程度顯著低於反式-8-甲基-N-香草基-6-壬烯醯胺給藥組（P＜0.001）。本發明化合物組大鼠給藥後10 min內以及10-30min出現打噴嚏的次數均少於反式-8-甲基-N-香草基-6-壬烯醯胺組（P＜0.001），本發明化合物組大鼠給藥後10 min內的撓鼻次數多於反式-8-甲基-N-香草基-6-壬烯醯胺組（P＜0.001），但其10-30 min的撓鼻次數少於反式-8-甲基-N-香草基-6-壬烯醯胺組（P＜0.001）。結果見表23-2。 表23-2 局部刺激症狀統計表（n=4，
Figure 02_image107
±SD）
刺激症狀 反式-8-甲基-N-香草基-6-壬烯醯胺組 本發明化合物組 （化合物A-17） P值
鼻腔、鼻周 紅腫分值 2.25±0.50 0.75±0.50 ＜0.001
打噴嚏 0-30 min次數 8.75±4.65 7.50±4.20 ＜0.001
10-30 min次數 7.25±9.88 1.75±0.96 ＜0.001
撓鼻 0-10 min次數 6.50±4.36 13.50±3.87 ＜0.001
10-30 min次數 19.25±9.88 12.50±7.19 ＜0.001
實施例24  大鼠切口術後痛模型的鎮痛藥效研究
24.1  實驗材料和動物 小動物氣體麻醉機，上海玉研科學儀器有限公司，型號：ABS 足底熱痛測試儀，美國IITC Life Science公司，型號：Series 8 Model 390 Von Frey纖維絲套裝，North Coast Medical Inc.，型號：NC12775-99 1mL無菌注射器，上海康德萊企業發展集團股份有限公司 實驗動物 種屬：SD大鼠  性別：雄性 周齡：5-6周  體重：180-200 g 數量：36
24.2  大鼠切口術後痛模型製備
適應性飼養3-5天後，所有大鼠先用3.5-4%異氟烷氧氣進行誘導麻醉，然後以1.5-2%異氟烷維持麻醉。在切口前不久（1-2 min），藉由足底注射浸潤藥物（150 µL）。在無菌條件下，將每隻大鼠距跖後0.5 cm處向前用11號手術刀片作1 cm長的縱向切口，分離筋膜和肌肉，抬高屈肌，並經鈍器解剖縱向切開，使肌源和插入保持完整。輕壓止血後，在閉合傷口前將藥物注入屈肌中（30 µL），用5號尼龍線在切口部位不連續縫合兩針，縫合皮膚。
24.3  分組給藥
將造模後的大鼠隨機分為6組，每組6隻：化合物A-17低、中、高劑量組，反式-8-甲基-N-香草基-6-壬烯醯胺低、高劑量組、空白製劑組。給藥方式：在切口前1 min，藉由足底注射方式浸潤施用供試品或對照品（150μL），並在傷口縫合前將其注入屈肌內（30μL），具體分組與給藥設計如表24-1所示。 表24-1 給藥設計
分組 給藥濃度（mg/mL） 給藥體積（mL/隻） 給藥劑量 （mg/隻） 動物 數量* 給藥方式
A-17（低劑量） 0.83 0.18 0.15 6 切口前1-2 min在足部皮下注射150 μL，切口縫合前向屈肌內注射30 μL
A-17（中劑量） 1.665 0.18 0.3 6
A-17（高劑量） 3.33 0.18 0.6 6
反式-8-甲基-N-香草基-6-壬烯醯胺（低劑量） 0.5 0.18 0.09 6
反式-8-甲基-N-香草基-6-壬烯醯胺（高劑量） 2 0.18 0.36 6
空白製劑 / 0.18 / 6
*：每隻動物給藥後均接受兩種檢測；機械痛覺敏感度檢測、熱痛覺敏感度檢測。
24.4  結果檢測
大鼠機械性痛覺過敏（Mechanical Allodynia）測試—Von Frey法
在給藥後不同時間點用Von Frey單絲刺激大鼠後肢足底中部，測試其機械性縮爪閾值（Paw Withdrawal Threshold，PWT）作為疼痛閾值。Von Frey細絲7種強度，按照大約對數型增加刺激力度（等效於2、4、6、8、10、15、26 g），大鼠放在定制的底部舖有金屬網格的有機分隔玻璃箱裡，在進行測試前讓大鼠適應新環境至少15分鐘，對大鼠後爪的跖面進行接觸並施加一定壓力，使細絲稍微有所彎曲即可，細絲強度逐漸提升，每根細絲在每個足底測試3次，疼痛閾值被定義為3次連續試驗中發生至少兩次撤足的最低強度。檢測時間分別為給藥後1 h、4 h、24 h、48 h、72 h、96 h、168 h。
大鼠熱痛覺過敏（Thermal Hyperalgesia）測試—Hargreaves法
使用IITC 390熱刺激痛覺測試儀（美國Life science公司）測定大鼠熱縮爪潛伏期(Thermal Withdrawal Latency, TWL)。將15 cm×15 cm×15 cm透明有機玻璃盒置於儀器玻璃板上，大鼠放於其中適應10 min至安靜後進行實驗。使用熱輻射刺激儀時，先藉由從爪下面的測試頭髮出導向光將光源移到動物爪底，藉由反光鏡確定位置，啟動加熱光束照射到動物爪底進行實驗。從照射開始直至出現大鼠縮爪、回避的時間即為TWL。光源刺激強度恆定（90W），自動切斷時間設定為15 s，防止組織被灼傷。大鼠左、右腳分別檢測5次，每次間隔時間不少於20秒，去掉5次測定中的最大值和最小值，只將中間3個值的平均值作為某一特定時間點的測試結果，後取平均值。正常潛伏期平均值在8-10 s左右，若測定值低於6秒或值超過12秒的大鼠視為基礎閾值不合格，不能進行給藥和後續實驗。檢測時間分別為給藥後1 h、4 h、24 h、48 h、72 h、96 h、168 h。
應用Graphpad Prism6統計學軟件對試驗結果進行Two-Way ANOVA檢驗，P＜0.05認為有顯著性差異。
實驗結果
（1）A-17對切口術後痛模型大鼠熱痛覺敏感（Thermal Hyperalgesia）的影響如下：
以空白製劑（Vehicle）為陰性對照，以反式-8-甲基-N-香草基-6-壬烯醯胺高劑量以及低劑量作為陽性對照，評價A-17高、中、低三個劑量切口部位皮下注射給藥對切口術後痛模型大鼠的熱痛覺敏感的影響。如圖2所示，結果表明A-17呈劑量依賴性以及時間依賴性地緩解切口術後痛模型大鼠的熱痛覺敏感。經統計學分析，與空白製劑組（n=6）相比，A-17高劑量組（n=6）在術後1-96 h均顯著增加大鼠的熱縮爪潛伏期（Thermal Withdrawal Latency，TWL）值，顯示出明顯緩解熱痛覺敏感作用，即具有鎮痛效應（P＜0.05），表明其對熱痛的緩解作用在4天內都持久有效。A-17中劑量組（n=6）在術後1-72 h增加大鼠的TWL值，顯示出較好的鎮痛效應（P＜0.05），表明其對熱痛的鎮痛作用維持時間為3天。A-17低劑量組（n=6）在術後1-24h增加大鼠的TWL值，表明具有鎮痛效應維持時間為1天（P＜0.05）。將A-17製劑進行劑量間比較，結果發現，A-17高劑量組鎮痛效應在術後1 h時明顯優於A-17中劑量組（P＜0.05），而在術後1-96 h均顯著高於A-17低劑量組（P＜0.05），顯示出明顯的劑量依賴性。陽性對照反式-8-甲基-N-香草基-6-壬烯醯胺高劑量組（n=6）在術後1-72 h均增加大鼠的TWL值，顯示出對熱痛強且持久（維持時間3天）的鎮痛效應（P＜0.05）。反式-8-甲基-N-香草基-6-壬烯醯胺低劑量組（n=5）在術後1h提高切口術後痛模型大鼠的TWL值（P＜0.05），其後對TWL均無顯著影響（P＞0.05）。A-17高劑量組與反式-8-甲基-N-香草基-6-壬烯醯胺高劑量組相比，A-17高劑量組維持時間（4天）長於反式-8-甲基-N-香草基-6-壬烯醯胺高劑量組（3天），A-17高劑量組的TWL絕對值稍高於反式-8-甲基-N-香草基-6-壬烯醯胺高劑量組，但差異未達到統計學意義（P＞0.05）。
見圖2，用線性梯形法則計算圖1中各組術後1-168 h的時間-TWL值曲線下面積（AUC），以此代表大鼠在術後7天內（1-196h）的總體熱痛敏感度，觀察藥物在7天內的總體鎮痛效應，並進行各組間兩兩比較。結果可見，A-17高劑量與中劑量均能有效緩解大鼠術後7天內的總體熱痛敏感（P＜0.001），而A-17低劑量無顯著效果（P＞0.05）。A-17高劑量組鎮痛效果顯著強於A-17低劑量組（P＜0.001）。反式-8-甲基-N-香草基-6-壬烯醯胺高劑量組有效緩解大鼠術後7天內的總體熱痛敏感（P＜0.01），反式-8-甲基-N-香草基-6-壬烯醯胺低劑量組無顯著效果。將A-17高劑量組與反式-8-甲基-N-香草基-6-壬烯醯胺高劑量組相比，發現A-17高劑量組鎮痛效果顯著強於反式-8-甲基-N-香草基-6-壬烯醯胺高劑量組（P＜0.01）。
（2）A-17對切口術後痛模型大鼠機械性痛覺敏感度（Mechanical Allodynia）的影響
以空白製劑為陰性對照，以反式-8-甲基-N-香草基-6-壬烯醯胺高劑量以及低劑量作為陽性對照，評價A-17高、中、低三個劑量切口部位皮下注射給藥對切口術後痛模型大鼠的機械痛覺敏感度的改善作用。結果如圖3所示，與空白製劑組（n=5）相比，A-17高劑量組（n=5）在術後1h、4h以及48h增加大鼠的PWT值，顯示出明顯緩解機械痛覺敏感作用，即具有鎮痛效應（P＜0.05），之後其作用降低直至消失。A-17中劑量組（n=5）在術後24h以及48h增加大鼠的PWT值，顯示出較好的鎮痛效應（P＜0.05），之後其雖有改善PWT趨勢，但無統計學意義（P＞0.05）。A-17低劑量組（n=5）在術後1h增加大鼠的PWT值（P＜0.05），之後其作用減弱直至消失。A-17各劑量組間比較沒有明顯差異（P＞0.05）。反式-8-甲基-N-香草基-6-壬烯醯胺高劑量組（n=5）在術後4h增加大鼠的PWT值，其餘各時間點雖然有改善PWT趨勢，但無統計學意義（P＞0.05）。反式-8-甲基-N-香草基-6-壬烯醯胺低劑量組（n=5）術後在各時間點對切口術後痛模型大鼠的PWT均無顯著影響（P＞0.05）。A-17高劑量與反式-8-甲基-N-香草基-6-壬烯醯胺高劑量相比沒有顯著差異（P＞0.05）。
上述實驗結果說明，A-17高劑量對大鼠術後切口痛導致的熱痛敏感具有強大且持久的鎮痛效應，能持續4天（1-96 h），優於反式-8-甲基-N-香草基-6-壬烯醯胺高劑量組（3天），鎮痛效應強度也高於等劑量的反式-8-甲基-N-香草基-6-壬烯醯胺；A-17中劑量也具有較強鎮痛效應，其有效作用維持時間3天（1-72 h）；而A-17低劑量僅僅在1天（1-24 h）內顯示鎮痛效應；而且從鎮痛效應的強度（各時間點TWL值和7天內總體熱痛敏感度）來看，A-17高劑量鎮痛效果明顯優於A-17中劑量以及A-17低劑量。因此，A-17呈劑量依賴性與時間依賴性緩解術後切口痛導致的熱痛敏感，其鎮痛效應強度與維持時間均優於同等莫耳劑量下的反式-8-甲基-N-香草基-6-壬烯醯胺。
A-17高劑量對術後切口痛導致的機械痛敏感具有一定鎮痛效應，能持續2天（1-4 h，48 h）；A-17中劑量也具有一定鎮痛效應，作用從術後24h開始起效，維持時間為1天（24-48 h）；而A-17低劑量僅僅在術後1h顯示鎮痛效應；A-17各劑量組間沒有明顯差異。而反式-8-甲基-N-香草基-6-壬烯醯胺高劑量僅僅在術後4h具有一定鎮痛效應；而反式-8-甲基-N-香草基-6-壬烯醯胺低劑量無鎮痛作用。A-17高劑量與反式-8-甲基-N-香草基-6-壬烯醯胺高劑量相比沒有顯著差異。
實施例25  本發明化合物在體內的藥代動力學研究
實施例25  臨床配伍穩定性
精密秤定10 mg本發明實施例化合物，分別加入0.9%氯化鈉、葡萄糖輸液10mL，搖勻，將試管置於室溫條件下，分別於1h、2h、4h、6h和8h取樣，觀察樣品外觀，並測定有關物質和pH值。實驗證明，本發明化合物製劑6h內pH值無明顯變化，8h內雜質變化小於10%，具有良好的配伍穩定性，適於臨床應用。其中，化合物A-1製備的臨床製劑數據如下表所示： 表25-1 臨床配伍穩定性
0.9%氯化鈉注射液（25℃）
考察時間（h） 0 1 2 4 6 8
性狀 澄清液體
pH值 3.39 3.38 3.37 3.34 3.31 /
有關 物質 辣椒素 2.57 3.22 3.84 4.95 6.1 7.22
總雜 6.25 6.9 7.52 8.59 9.77 10.89
葡萄糖注射液（25℃）
考察時間（h） 0 1 2 4 6 8
性狀 澄清液體
pH值 3.30 3.31 3.28 3.26 3.21 /
有關 物質 辣椒素 2.69 3.64 4.24 5.62 6.94 8.32
總雜 6.46 7.41 8.00 9.38 10.7 12.02
以上，對本發明的實施方式進行了說明。但是，本發明不限定於上述實施方式。凡在本發明的精神和原則之內，所做的任何修改、等同替換、改進等，均應包含在本發明的保護範圍之內。
無
圖1：化合物A-17切口部位皮下注射給藥對切口術後痛模型大鼠熱痛覺敏感度的影響。BL表示切口術前基礎熱縮爪閾值（Thermal Withdrawal Latency，TWL），黑色實心填充點表示各給藥組與空白製劑組相應時間點相比，具有統計學差異（P＜0.05）。*表示A-17-高劑量組與A-17-中劑量組相比具有統計學差異（P＜0.05）；#表示A-17-高劑量組與A-17-低劑量組相比具有統計學差異（P＜0.05）。其中Ca代表反式-8-甲基-N-香草基-6-壬烯醯胺。 圖2：化合物A-17切口部位皮下注射給藥對切口術後痛模型大鼠7天內總體熱痛覺敏感度（Area Under the Curve，AUC）的影響。與空白製劑組相比具有統計學差異，**P＜0.01，***P＜0.001；與A-17-HD相比具有統計學差異，##P＜0.01，###P＜0.001。其中Ca代表反式-8-甲基-N-香草基-6-壬烯醯胺。 圖3：化合物A-17切口部位皮下注射給藥對切口術後痛模型大鼠機械痛覺敏感度的影響。BL表示切口術前基礎機械縮爪閾值（Paw Withdrawal Threshold，PWT），黑色實心填充點表示各給藥組與空白製劑組相應時間點相比，具有統計學差異（P＜0.05）。其中Ca代表反式-8-甲基-N-香草基-6-壬烯醯胺。
Figure 109134310-A0101-11-0002-3

Claims (10)

  1. 一種式I所示的化合物及其立體異構體、互變異構體、溶劑化物、多晶型物、或其藥學上可接受的鹽：
    Figure 03_image001
    式I 其中， R1 選自H、鹵素、羥基、氨基、無取代或任選被一個、兩個或更多個R取代的如下基團：（C1 -C12 ）脂肪烴基，任選地包含一個、兩個或更多個雜原子的（C1 -C12 ）脂肪烴基 ，C3-12 環烷基，3-12元雜環烷基，C6-20 芳基或5-14元雜芳基，S(=O)2 NH2 ，-S(=O)2 NH-（C1 -C12 ）脂肪烴基，-S(=O)2 N(（C1 -C12 ）脂肪烴基)2 ； R2 、R3 各自獨立地選自H、鹵素、羥基、氨基、無取代或任選被一個、兩個或更多個R取代的如下基團：（C1 -C12 ）脂肪烴基，任選地包含一個、兩個或更多個雜原子的（C1 -C12 ）脂肪烴基 ，C3-12 環烷基，3-12元雜環烷基，C6-20 芳基或5-14元雜芳基，S(=O)2 NH2 ，-S(=O)2NH-（C1-C12）脂肪烴基，-S(=O)2 N(（C1 -C12 ）脂肪烴基)2 ，且所述R2 、R3 中至少一個不為H；或R2 和R3 與所連接的N原子一起形成無取代或任選被一個、兩個或更多個R取代的含N的3-12元雜環烷基或含N的5-14元雜芳基； 所述R選自鹵素、CN、OH、NH2 、COOH、=O、（C1 -C12 ）脂肪烴基，任選地包含一個、兩個或更多個雜原子的（C1 -C12 ）脂肪烴基，C3-12 環烷基，3-12元雜環烷基，C6-20 芳基或5-14元雜芳基。
  2. 如請求項1所述之一種式I所示的化合物及其立體異構體、互變異構體、溶劑化物、多晶型物、或其藥學上可接受的鹽，其中所述含N的3-12元雜環烷基或含N的5-14元雜芳基可以選自含N的5-6元雜環烷基或5-6元雜芳基；所述R2 、R3 各自獨立地選自無取代或任選被一個、兩個或更多個R取代的如下基團：（C1 -C12 ）脂肪烴基，任選地包含一個、兩個或更多個雜原子的（C1 -C12 ）脂肪烴基；鹵素選自F、Cl、Br、I；所述（C1 -C12 ）脂肪烴基選自C1 -C12 烷基、C2 -C12 烯基、C2 -C12 炔基。
  3. 如請求項1或2所述之式I所示的化合物及其立體異構體、互變異構體、溶劑化物、多晶型物、或其藥學上可接受的鹽，其特徵在於：所述「任選地包含一個、兩個或更多個雜原子（C1 -C12 ）脂肪烴基」可以選自（C1 -C6 ）脂肪烴基氧基、（C1 -C6 ）脂肪烴基巰基、(C1 -C6 )脂肪烴基氧基(C1 -C6 )脂肪烴基、(C1 -C6 )脂肪烴基巰基(C1 -C6)脂肪烴基、N-(C1 -C3 )脂肪烴基胺基(C1 -C6 )脂肪烴基、N,N-二-(C1 -C3)脂肪烴基胺基(C1 -C6 )脂肪烴基、（C1 -C6 ）脂肪烴基-NH-以及N（(C1 -C6 )脂肪烴基）2 ；被一個、兩個或更多個R取代的且任選地包含一個、兩個或更多個雜原子的（C1 -C12 ）脂肪烴基可以選自-（C1 -C6 ）脂肪烴基OC(=O)NH2 ，-（C1 -C6 ）脂肪烴基OC(=O)NH（C1 -C6 ）脂肪烴基，-（C1 -C6 ）脂肪烴基OC(=O)N(（C1 -C6 ）脂肪烴基)2 ，-（C1 -C6 ）脂肪烴基OC(=O) （C1 -C6 ）脂肪烴基，-（C1 -C6 ）脂肪烴基C(=O) O（C1 -C6 ）脂肪烴基。
  4. 如請求項1至3任一項所述之式I所示的化合物及其立體異構體、互變異構體、溶劑化物、多晶型物、或其藥學上可接受的鹽，其中： 所述R1 可以選自甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、叔丁基、正戊基、異戊基、新戊基、正己基、乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-甲基乙烯基、1-丁烯基、1-乙基乙烯基、1-甲基-2-丙烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、2-甲基-1-丙烯基、2-甲基-2-丙烯基、1-戊烯基、1-己烯基、乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-丁炔基、1-甲基-2-丙炔基、3-丁炔基、1-戊炔基、1-己炔基、苯基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、吡啶基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基；以及 所述R2 、R3 可以各自獨立地選自無取代或任選被一個、兩個或更多個R取代的如下基團：甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、叔丁基、正戊基、異戊基、新戊基、正己基、乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-甲基乙烯基、1-丁烯基、1-乙基乙烯基、1-甲基-2-丙烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、2-甲基-1-丙烯基、2-甲基-2-丙烯基、1-戊烯基、1-己烯基、乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-丁炔基、1-甲基-2-丙炔基、3-丁炔基、1-戊炔基、1-己炔基；或R2 和R3 與所連接的N原子一起形成如下任選被一個、兩個或更多個R取代的基團：四氫吡咯基、呱啶基、
    Figure 03_image006
    ，例如，可以選自
    Figure 03_image008
    。
  5. 如請求項1至4任一項所述之式I所示的化合物及其立體異構體、互變異構體、溶劑化物、多晶型物、或其藥學上可接受的鹽，其中所述式I化合物可具體選自如下結構：
    Figure 03_image010
    ，
    Figure 03_image012
    ，
    Figure 03_image013
    ，
    Figure 03_image014
    ，
    Figure 03_image016
    ，
    Figure 03_image018
    ，
    Figure 03_image020
    ，
    Figure 03_image022
    ，
    Figure 03_image024
    ，
    Figure 03_image025
    ，
    Figure 03_image027
    ，
    Figure 03_image029
    ，
    Figure 03_image031
    ，
    Figure 03_image033
    ，
    Figure 03_image035
    ，
    Figure 03_image037
    ，
    Figure 03_image039
    ，
    Figure 03_image041
    ，
    Figure 03_image043
    。
  6. 如請求項1至5任一項所述之式I所示的化合物及其立體異構體、互變異構體、溶劑化物、多晶型物、或其藥學上可接受的鹽，其中所述式I化合物藥學上可接受的鹽可選自無機酸鹽和有機酸鹽，如鹽酸鹽、草酸鹽、甲酸鹽、乙酸鹽。
  7. 如請求項1至6任一項所述之式I所示的化合物及其立體異構體、互變異構體、溶劑化物、多晶型物、或其藥學上可接受的鹽的製備方法，包括如下步驟： （1）將
    Figure 03_image047
    （M-1）與氯乙酸反應生成
    Figure 03_image049
    （M-2）；所述R1 、R2 、R3 的定義同前述式I所定義；以及 （2）將所述M-2與反式-8-甲基-N-香草基-6-壬烯醯胺反應生成式I化合物。
  8. 一種藥物組合物，包含請求項1至6任一項所述之式I化合物及其立體異構體、互變異構體、溶劑化物、多晶型物、或其藥學上可接受的鹽。
  9. 如請求項1至6任一項所述之式I化合物及其立體異構體、互變異構體、溶劑化物、多晶型物、或其藥學上可接受的鹽或請求項8所述之藥物組合物在製備TRPV1激動劑中的用途。
  10. 如請求項9所述之用途，其中所述的疾病或病症選自手術後疼痛、神經性疼痛、疱疹後神經痛、糖尿病性神經病變、HIV相關神經病變、複雜區域性疼痛綜合征、癌症、神經損傷、癌症化療、外陰痛、創傷、手術、慢性肌肉骨骼疼痛、下背疼痛、骨關節炎或類風濕關節炎有關病症。
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