BR112012005011B1 - cocristal de tramadol e celecoxib, processo para sua produção e composição farmacêutica - Google Patents

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Abstract

COCRISTAIS DE TRAMADOL E COXIBS. A presente invenção refere-se a cocristais de tramadol e formadores de cocristais selecionados de NSAIDs/coxibs, processos para preparação dos mesmos e a seus usos como medicamentos ou em formulações farmacêuticas, mais particularmente para o tratamento de dor.

Description

[001] A presente invenção refere-se a cocristais de tramadol e NSAIDs -como coxibs -, processos para preparação desses cocristais e seus usos como medicamentos ou em formulações farmacêuticas, mais particularmente para o tratamento de dor.
[002] Dor é uma resposta complexa que é funcionalmente categorizada em componentes sensórios, autônomos, motores e afetivos. O aspecto sensório inclui informação sobre local e intensidade do estímulo enquanto o componente adaptativo pode ser considerado como a ativação de modulação endógena de dor e planejamento motor para respostas de escape. O componente afetivo parece incluir avaliação de dor desagradável e ameaça de estímulo, bem como emoções negativas desencadeadas por memória e contexto do estímulo doloroso.
[003] Em geral, condições de dor podem ser divididas em crônicas e agudas. Dor crônica inclui dor neuropática e dor inflamatória crônica, por exemplo, artrite, ou dor de origem desconhecida, como fibromialgia. Dor aguda usualmente acompanha lesão de tecido não neural, por exemplo, lesão tissular decorrente de cirurgia ou inflamação, ou enxaqueca.
[004] Há muitos fármacos que se sabe serem úteis no tratamento ou controle de dor. Opioides são frequentemente usados como analgésicos em episódios de dor. Derivados de morfina são indicados para o tratamento de dor moderada a aguda em humanos. O efeito analgésico é obtido por sua ação sobre receptores morfínicos, preferencialmente os μ-receptores. Entre esses derivados de morfina, podem ser mencionados morfina, codeína, petidina, dextropropoxifenometadona, lenefopan e outros.
[005] Um dos derivados morfínicos que tem apresentado resultados muito bons quando administrado oralmente, e que é amplamente comercializado, é tramadol, também disponível como sal fisiologicamente aceitável, particularmente como cloridrato. Tramadol, cujo nome químico é 2-(dimetilaminometil)-1-(3-metoxifenil)cicloexanol, tem a seguinte fórmula:
Figure img0001
[006] Essa estrutura mostra dois centros quirais diferentes e, assim, a molécula pode existir em diferentes diaestereoisômeros entre os quais o tramadol é o cis-diaestereoisômero: (1R,2R) ou (1S,2S), ambos também conhecidos como (+)-tramadol e (-)-tramadol, com ambos contribuindo de maneiras diferentes para sua atividade.
[007] Do estado da técnica parece que esse composto não é totalmente semelhante a opioide, nem similar a não opioide. Alguns estudos têm demonstrado que tramadol é um agonista de opioide, considerando que experiência clínica indica que ele carece de muitos dos efeitos colaterais típicos de agonista de opioides, por exemplo, depressão respiratória, constipação ou tolerância.
[008] Devido às suas desvantagens, opioides não podem ser sempre dados repetidamente ou em doses mais altas usados como analgésicos para tratar dor. Os efeitos colaterais de opioides são conhecidos no estado da técnica, incluindo, por exemplo, por J. Jaffe in "Goodman and Gilman’s, The Pharmacological Basis of Therapeutics", 8a edição; Gilman e colaboradores; Pergamon Press, Nova Iorque, 1990, Capítulo 22, páginas 522-573.
[009] Consequentemente, tem sido proposto combinar opioides com outros fármacos que não sejam agentes analgésicos opioides, a fim de baixar a quantidade de opioides necessária para produzir um grau equivalente de analgesia. Entre essas combinações, a associação de tramadol com fármacos anti-inflamatórios não esteroidais (NSAIDs em inglês) tem sido relatada ser de particular interesse (EP-0 546 676).
[010] Assim, o objetivo da presente invenção foi proporcionar novos meios de melhorar as propriedades de tramadol, especialmente em relação ao tratamento de dor, proporcionando novas formas medicamentosas de tramadol.
[011] Melhorias/vantagens especialmente desejáveis da nova forma medicamentosa incluiriam: • melhoria de propriedades físico-químicas a fim de facilitar a formulação, a produção ou para aumentar a absorção e/ou a biodisponibilidade: assim, • sendo mais ativa quando comparada com base de tramadol ou sal de cloridreto; ou • proporcionando uma forma de tramadol com um agente ativo adicional que que apresenta em si mesmo um efeito farmacológico benéfico, permitindo desse modo uma relação dose/peso altamente eficiente do princípio ativo final, ou, ainda, • permitindo o uso de uma dose terapêutica mais baixa ou de tramadol e do agente ativo adicional, um NSAID - o coxib -, ou de ambos; • apresentando um efeito sinérgico pela combinação de tramadol e do agente ativo adicional, um NSAID - o coxib -, na mesma nova forma medicamentosa; ou, adicionalmente, • tendo removido ou melhorado o gosto amargo de tramadol; • sendo facilmente obtenível, fácil de produzir ou • permitindo maior flexibilidade na formulação, ou facilitando sua formulação, • sendo altamente solúvel, permitindo assim melhores taxas de dissolução, especialmente se se dissolve em um meio fisiológico aquoso, ou • melhorando a estabilidade do cocristal em comparação com a mistura física de Tramadol/Agente Ativo (um NSAID - o coxib -) sob a mesma razão; • permmitindo novas vias de administração; também, • permitindo - se necessário - combinar tramadol com um agente ativo química e usualmente não compatível na mesma formulação, ou, então, em contato imediato, sem ter de isolar tramadol; ou, finalmente, • minimizando/reduzindo os efeitos colaterais, especialmente os efeitos colaterais graves, atribuídos a tramadol.
[012] Outras melhorias/vantagens desejáveis da nova forma medicamentosa incluiriam ser ativa em doenças ou sintomas de dor ou relacionados com dor e seus subtipos, especialmente aqueles em que tratamento corrente é insuficiente, tal como ciática ou ombro congelado ou dor relacionada com sensibilização central (síndrome de dor central).
[013] De forma mais desejável, as novas formas medicamentosas devem combinar mais de uma, preferencialmente a maior parte dessas vantagens.
[014] Esse objetivo foi alcançado proprocionando novos cocristais de tramadol. Verificou-se que tramadol era capaz de formar cocristais com NSAIDs - como coxib -, especialmente com celecoxib. Esses cocristais apresentam propriedades melhoradas se comparadas com tramadol isoladamente, e também boa atividade analgésica. Os cocristais assim obtidos possuem uma estequiometria específica. Sob a circunstância própria, essa é também outra vantagem dessas novas formas medicamentosas sólidas, possivelmente obter alguma modulação dos efeitos farmacológicos. Embora IFAs (Ingredientes Farmacêuticos Ativos) como tramadol em geral sejam reconhecidos como formadores de polimorfos cristalinos, solvatos, hidratos e formas amorfas há vários anos, há pouco conhecimento sobre que IFAs formarão cocristais. Cocristais são um tipo específico de forma cristalina que proporcionam uma nova via para modular as formas de IFAs e, assim, modular propriedades de IFAs. Cocristais contêm uma IFA e pelo menos um outro componente que cristaliza juntamente. Seleção do outro componente ajuda a determinar se um cocristal se formará e que propriedades o cocristal terá. Assim como um polimorfo, solvato, hidrato ou forma amorfa de um IFA pode modular estabilidade, solubilidade e higroscopicidade, um cocristal pode modular essas mesmas propriedades.
[015] Desse modo, o principal objetivo da presente invenção é um cocristal que compreende tramadol, seja como base livre, seja como um sal fisiologicamente aceitável e pelo menos um NSAID/coxib.
[016] Os coxibs são NSAIDs altamente interessantes por serem os formadores de cocristais com tramadol. Eles são inibidores seletivos de COX-2. O mais importante destes é o fármaco comercializado celecoxib. Seu nome químico é 4-[5-(4-metilfenil)-3- (trifluormetil)-pirazol-1-il]-benzenossulfonamida. Sua fórmula empírica é C17H14F3N3O2S.
Figure img0002
[017] NSAIDs como os coxibs possuem atividade analgésicaem vários sintomas de dor. A base de sua atividade é inibição de ciclooxigenase (COX), uma das duas atividades de prostaglandina endoperóxido sintase (PGHS). É uma enzima-chave na via de prostaglandina.
[018] "Forma medicamentosa (de tramadol)" como aqui usada é definida como qualquer forma (sal, cristal amorfo, solução, dispersão, mistura, etc.) que tramadol pode tomar ainda podendo ser formulada em uma formulação farmacêutica usável como um medicamento para tratar uma doença ou um sintoma, especialmente dor.
[019] "Cocristal" como aqui usado é definido como um material cristalino que compreende dois ou mais compostos a temperatura ambiente (20 a 25°C, preferencialmente 20°C), dos quais pelo menos dois são mantidos juntos por interação fraca, em que pelo menos um dos compostos é um formador de cocristal. Interação fraca é definida como uma interação que não é nem iônica nem covalente e inclui, por exemplo: ligações de hidrogênio, forças de van der Waals e interações π- π . Solvatos de tramadol que não compreendem adicionalmente um formador de cocristal não são cocristais de acordo com a presente invenção. Os cocristais podem, entretanto, incluir uma ou mais moléculas de solvato na rede cristalina. Apenas por uma questão de clareza, a distinção entre sal cristalino e um cocristal tem de ser aqui salientada. Um IFA ligado a outro composto que forma um sal por meio de interação iônica pode ser considerado como um "composto" de acordo com a invenção, mas não pode ser considerado como dois compostos por si só.
[020] Na literatura científica há presentemente alguma discussão sobre o uso apropriado da palavra cocristal (ver, por exemplo, Desiraju, Cryst. Eng. Comm., 2003, 5(82), 466-467, e Dunitz, Cryst. Eng. Comm., 2003, 5(91), 506). Um artigo recente de Zawarotko (Zwarotko, Crystal Growth & Design, Vol. 7, No. 1, 2007, 4-9) dá uma definição de cocristal que concorda com a definição dada acima e, assim, também é uma definição de "cocristal" de acordo com esta invenção. De acordo com esse atigo, "um cocristal é um cristal de component múltiplos em que todos os componentes são sólidos sob condições ambientes quando em sua forma pura. Esses componentes consistem de uma molécula-alvo ou íon e de um formador(es) de cocristais moleculares; quando em um cocristal, eles coexistem em um nível molecular dentro de um único cristal".
[021] "Formador de cocristais" como aqui usado é definido como uma molécula que é um agente ativo selecionado de NSAIDs/Coxibs e com o qual tramadol é capaz de formar cocristais.
[022] "Agentes ativos"são IFAs que apresentam um efeito farmacêutico e, desse modo, podem ser identificados como sendo farmaceuticamente ativos. Em um sentido mais restrito, essa definição engloba todos os IFAs que são comercializados ou que estão sob experimento clínico para o tratamento de doenças. "Agentes ativos com atividade analgésica" são IFAs (Ingredientes Farmacêuticos Ativos) que mostram eficácia em modelos de dor bem conhecidos em animais e, assim, podem ser identificados como sendo analgésicos. Em um sentido mais restrito, essa definição engloba todos os IFAs que são comercializados ou que estão sob experimento clínico para uma classificação, incluindo uma indicação que se enquadre na definição de dor, incluindo também enxaqueca. Essas indicações podem incluir dor aguda, dor crônica, dor neuropática, hiperalgesia, alodinia ou dor de câncer, incluindo neuropatia diabética ou neuropatia diabética periférica, osteoartrite ou fibromialgia e todas as suas subformas. Exemplos de "agentes ativos com atividade analgésica"incluem um NSAID como celecoxib ou tramadol e seu N-desmetil-metabólito.
[023] "Dor"é definida pela Associação Internacional para o Estudo de Dor (IASP na sigla em inglês) como "uma experiência sensorial e emocional desagradável associada a lesão tissular efetiva ou potencial, ou descrita em termos dessa lesão (IASP, Classification of chronic pain, 2a Edição, lASP Press (2002), 210). Ainda que dor seja sempre subjetiva, suas causas ou síndromes podem ser classificadas. Uma classificação para denominar subtipos de dor seria dividir a síndrome geral de dor nos subtipos de dor aguda e dor crônica ou - de acordo com a intensidade da dor - em dor leve, moderada e severa. Noutras definições, a síndrome geral de dor é também dividida em "dor nociceptiva" (causada por ativação de nociceptores), "dor neuropática" (causada por lesão ou mau funcionamento do sistema nervoso) e dor relacionada com sensibilização central (síndrome de dor central).
[024] De acordo com IASP, "alodinia" é definida como "uma dor devido a um estímulo que normalmente não provoca dor" (IASP, Classification of chronic pain, 2a Edição, IASP Press (2002), 210). Ainda que os sintomas de alodinia estejam mais provavelmente associados a sintomas de dor neuropática, esse fato não é necessariamente o caso, de modo que há sintomas de alodinia não ligados a dor neuropática, embora torne alodinia em algumas áreas mais ampla que dor neuropática.
[025] IASP ressalta ainda a seguinte diferença entre "alodinia", "hiperalgesia" e "hiperpatia" (IASP, Classification of chronic pain, 2a Edição, IASP Press (2002), 212):
Figure img0003
[026] De acordo com IASP, "neuropatia"é definida como "uma lesão primária ou disfunção no sistema nervoso (IASP, Classification of chronic pain, 2a Edição, lASP Press (2002), 211). Dor neuropática pode ter origem central ou periférica.
[027] "Ciática" ou "neurite ciática" é aqui definida como um conjunto de sintomas que inclui dor que deriva de irritação do nervo ciático ou de suas raízes.
[028] "Ombro congelado" ou "capsulite adesiva" é aqui definido como um sintoma em que o tecido conectivo que envolve a articulação dos ombros ou a própria cápsula dos ombros é causa de dor crônica, tornando-se duro e inflamado.
[029] "Espondilite anquilosante" ou "Morbus Bechterew" é uma artrite inflamatória crônica e doença autoimune. Ela afeta principalmente articulações na coluna vertebral e o sacroíleo na pelve, levando a eventual fusão da coluna.
[030] "Dor relacionada com sensibilização central" / "síndrome de dor central" é definida neste pedido como uma condição neurológica causada por lesão ou disfunção do sistema nervoso central (SNC), que inclui o cérebro, tronco cerebral e medula espinhal. Essa síndrome pode, entre outras coisas, ser causada por acidente vascular cerebral, esclerose múltipla, tumores, epilepsia, trauma cerebral ou na medula espinhal, ou doença de Parkinson.
[031] "Dor nociceptiva" é definida como um tipo de dor causada por ativação de nociceptores. Ela pode ser dividida em dor somática e dor visceral. "Dor visceral"é dor que geralmente se origina dos órgãos, uma vez que "dor somática (profunda)" origina-se de ligamentos, tendões, ossos, vasos sanguíneos, fáscias e músculos.
[032] Em uma modalidade do cocristal de acordo com a invenção, o(s) NSAID(s) / coxib(s) é(são) escolhidos de tal maneira que se comparados com tramadol isoladamente ou com uma mistura de tramadol e do(s) correspondente(s) agente(s) ativo(s) coxib(s): • a solubilidade do cocristal eleva-se; e/ou • a resposta a doses do cocristal eleva-se; e/ou • a eficácia do cocristal eleva-se; e/ou • a dissolução do cocristal eleva-se; e/ou • a biodisponibilidade do cocristal eleva-se; e/ou • a estabilidade do cocristal eleva-se; e/ou • a higroscopicidade do cocristal reduz-se; e/ou • a diversidade de formas do cocristal reduz-se; e/ou • a morfologia do cocristal é modulada.
[033] "Mistura de tramadol e do(s) agente(s) ativo(s) correspon- dente(s)"é definida como uma mistura do agente ou agentes ativos em questão (o NSAID/coxib) com tramadol, que é somente uma mistura física sem quaisquer forças de acoplamento entre os compostos e, assim, não inclui sais nem outro cocristal.
[034] Em uma modalidade adicional, o NSAID que é um Coxib é selecionado de celecoxib, etoricoxib, lumiracoxib, parecoxib, rofecoxib, valdecoxib e cimicoxib.
[035] Em uma modalidade adicional do cocristal de acordo com a invenção, o NSAID que é um coxib é selecionado de: • Celecoxib, • Etoricoxib, • Lumiracoxib, • Parecoxib, • Rofecoxib, • Valdecoxib ou - Cimicoxib.
[036] Outro aspecto muito preferido da invenção refere-se a um cocristal de acordo com a invenção, em que o NSAID que é um coxib é celecoxib ou sais deste.
[037] Outra modalidade da invenção refere-se a um cocristal de acordo com a invenção, em que o tramadol é (-)-tramadol ou (+)- tramadol ou sal destes.
[038] Outra modalidade da invenção refere-se a um cocristal de acordo com a invenção, em que o tramadol é (rac)-tramadol ou sal deste.
[039] Especialmente preferido é um composto farmacêutico que compreende tramadol e celecoxib, preferencialmente um composto farmacêutico que compreende (rac)-tramadoLHCl e celecoxib.
[040] Como ilustrado mais detalhadamente abaixo, tramadol - e especialmente o racemato - forma cocristais com celecoxib. Geralmente, cocristais obtidos têm uma estequiometria específica que depende da estrutura de cada cocristal que forma NSAID. Nesse caso específico do cocristal entre (rac)-tramadol e celecoxib que é o formador de cocristal, a razão molecular entre tramadol e celecoxib é de 1 para 1.
[041] O termo "sal" deve ser entendido como significando qualquer forma de tramadol ou o NSAID/coxib de acordo com a invenção, em que este assume uma forma iônica ou é carregado e se acopla a um contra-íon (um cátion ou ânion) ou está em solução. Por esse termo devem também ser entendidos complexos de tramadol ou o NSAID/coxib com outras moléculas e íons, em particular complexos que são complexados via interações iônicas. Isso também inclui sal fisiologicamente aceitável.
[042] O termo "solvato" de acordo com esta invenção deve ser entendido como significando qualquer forma do tramadol ou NSAID/coxib em que o composto ligou-se a ele via ligação não covalente com outra molécula (mais provavelmente um solvente polar), especialmente incluindo hidratos e solvatos de álcoois, por exemplo, solvato de metanol.
[043] Em uma modalidade preferida adicional da invenção, cocristal de acordo com a invenção é selecionado de: • um cocristal que compreende (rac )-tramadol, seja como uma base livre ou como um sal fisiologicamente aceitável e celecoxib; • um cocristal que compreende (+)-tramadol, seja como uma base livre ou como um sal fisiologicamente aceitável e celecoxib; • um cocristal que compreende (-)-tramadol, seja como uma base livre ou como um sal fisiologicamente aceitável e celecoxib; ou preferencialmente • um cocristal que compreende (rac)-tramadoLHCl (o sal de cloridreto de tramadol) e celecoxib.
[044] Uma modalidade altamente preferida dos cocristais de acordo com a invenção é aquela em que o cocristal é formado de (rac)-tramadol, seja como uma base livre ou como um sal fisiologicamente aceitável e celecoxib, preferencialmente de (rac)- tramadoLHCl e celecoxib.
[045] Em uma modalidade altamente preferida desses cocristais selecionados, a razão molecular entre (rac)-tramadoLHCl e celecoxib é de 1:1.
[046] Em uma modalidade preferida de um cocristal com uma razão molecular entre (rac)-tramadoLHCl e celecoxib de 1:1 de acordo com a invenção, o cocristal apresenta um padrão de Difração de Raios X pelo método do Pó com picos [2θ] em 7,1; 9,3; 10,2; 10,7; 13,6; 13.9 ; 14,1; 15,5; 16,1; 16,2; 16,8; 17,5; 18,0; 19,0; 19,5; 19,9; 20,5; 21.2 ; 21,3; 21,4; 21,8; 22,1; 22,6; 22,7; 23,6; 24,1; 24,4; 25,2; 26,1; 26.6 ; 26,8; 27,4; 27,9; 28,1; 29,1; 29,9; 30,1; 31,1; 31,3; 31,7; 32,5; 32,8; 34,4; 35,0; 35,8; 36,2 e 37,2 [°].
[047] Os valores 2θ foram obtidos usando radiação de cobre (CuKαl 1,54060 A).
[048] Em uma modalidade preferida de um cocristal com uma razão molecular entre (rac)-tramadoLHCl e celecoxib de 1:1 de acordo com a invenção, o cocristal apresenta um padrão de Infravermelho por Transformadas de Fourier com bandas de absorção em 3481,6 (m); 3133,5 (m); 2923,0 (m); 2667,7 (m); 1596,0 (m); 1472,4 (m); 1458,0 (m); 1335,1 (m); 1288,7 (m); 1271,8 (m); 1168,7 (s); 1237,3 (m); 1168,7 (s); 1122,6 (s); 1100,9 (m); 1042,2 (m); 976,8 (m); 844,6 (m); 820,1 (m); 786,5 (m) e 625,9 (m) cm-1.
[049] Em uma modalidade preferida de um cocristal com uma razão molecular entre (rac)-tramadoLHCl e celecoxib de 1:1 de acordo com a invenção, o cocristal apresenta uma célula unitária ortorrômbica com as seguintes dimensões: a = 11,0323(7) A b = 18,1095(12) A c = 17,3206(12) A.
[050] Em uma modalidade preferida de um cocristal com uma razão molecular entre (rac)-tramadoLHCl e celecoxib de 1:1 de acordo com a invenção, o pico endotérmico acentuado do cocristal correspondente ao ponto de fusão tem um início em 164°C.
[051] Outra modalidade da presente invenção refere-se a um processo para a produção de um cocristal de acordo com a invenção conforme descrito acima, compreendendo as etapas de: (a) dissolver ou suspender um NSAID - como um coxib - em um solvente; opcionalmente aquecer a solução ou dispersão a uma temperatura acima da temperatura ambiente e abaixo do ponto de ebulição da solução ou dispersão; (b) dissolver juntamente ou após ou antes da etapa (a) tramadol, seja como uma base livre ou como um sal em um solvente, (c) adicionar a solução de (b) à solução de (a) e misturá-las; (d) resfriar a solução/dispersão mista da etapa (c) a temperatura ambiente; (e) opcionalmente evaporar parte ou todo o solvente; e (f) filtrar os cocristais resultantes.
[052] Outra modalidade da presente invenção refere-se a um processo para a produção de um cocristal de acordo com a invenção conforme descrito acima, compreendendo as etapas de: (a) dissolver ou suspender um NSAID - como um coxib - em um solvente; opcionalmente aquecer a solução ou dispersão a uma temperatura acima da temperatura ambiente e abaixo do ponto de ebulição da solução ou dispersão; (b) dissolver juntamente ou após ou antes da etapa (a) tramadol, seja como uma base livre ou como um sal em um solvente, opcionalmente combinado com a etapa (a) mediante dissolução de tramadol junto já com o NSAID - como um coxib - na etapa (a); (c) opcionalmente adicionar a solução de (b) à solução de (a) e misturá-las; (d) opcionalmente adicionar um solvente à solução de (a), (b) ou (c) e misturá-las; (e) resfriar a solução/dispersão mista da etapa (a), (b), (c) ou (d) a temperatura ambiente ou abaixo desta; (f) opcionalmente evaporar parte ou todo o solvente; e (g) filtrar os cocristais resultantes.
[053] "Temperatura ambiente"é definida aqui como uma temperatura entre 20 e 25°C, preferencialmente sendo de 20°C.
[054] Os solventes utilizáveis nesses processos incluem água ou solventes orgânicos, preferencialmente solventes selecionados de acetona, acetato de isobutila, acetonitrila, acetato de etila, 2-butanol, carbonato de dimetila, clorobenzeno, éter butílico, éter diisopropílico, dimetilformamida, etanol, água, hexano (também cicloexano), isopropanol, metil etil cetona (também metil isobutil cetona), metanol, éter metil t-butílico, 3-pentanona, tolueno e 1,1,1-tricloroetano, mais preferencialmente incluindo álcoois, como etanol. É preferível - mas não necessário - que os solventes nas etapas (a) e (c) sejam idênticos.
[055] A razão molecular entre tramadol e o NSAID - como o coxib - situa-se entre 4:1 e 1:4, preferencialmente de 3:1 a 1:3 e mais preferencialmente de 1:1 a 1:2.
[056] Preferencialmente, a solução de tramadol na etapa (b) tem uma concentração entre 3 M e 0,01 M.
[057] As partes do cocristal de acordo com a invenção são fármacos bem-conhecidos com propriedades analgésicas em geral usados há muito tempo no mundo. Devido a isso, um objetivo adicional da presente invenção é um medicamento que compreende um cocristal de acordo com a invenção.
[058] Assim, a invenção também refere-se a um medicamento que compreende pelo menos um cocristal de acordo com a invenção conforme descrito acima e opcionalmente um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis.
[059] A invenção também refere-se a uma composição farmacêutica que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz do cocristal de acordo com a invenção em um meio fisiologicamente aceitável.
[060] A associação de dois princípios ativos no mesmo cristal exibe diversas vantagens. Ao estar ligados, eles frequentemente se comportam como uma única entidade química, facilitando assim os tratamentos, formulação, dosagem, etc. Alem disso, com tramadol e o NSAID - como o coxib - sendo analgésicos ativos, esses cocristais são altamente úteis no tratamento de dor, especialmente também não perdendo qualquer atividade/peso pela adição de contra-íons farmacologicamente inúteis como em sais sem IFA. Além de os dois princípios ativos se complementar no tratamento especialmente de dor, mas possivelmente também de várias outras doenças ou sintomas. Assim, os cocristais de acordo com a invenção combinam de fato um alto número de vantagens sobre o estado da técnica.
[061] Outra vantagem é aquela em que a associação de dois princípios ativos em uma única espécie parece permitir melhor Farmacocinética/Farmacodinâmica (FCFD), incluindo também uma melhor penetração da barreira hematoencefálica, o que ajuda no tratamento de dor.
[062] Em geral, na maior parte das modalidades em que os cocristais de tramadol são usados (por exemplo, para o tratamento de dor, etc.), esses cocristais seriam formulados em uma formulação farmacêutica conveniente ou em um medicamento. Consequentemente, uma vantagem desejável de um cocristal de tramadol apresentaria propriedades e características farmacêuticas melhoradas, especialmente quando comparados com a base livre ou cloridreto de tramadol. Desse modo, o cocristal de tramadol de acordo com a invenção deve de modo desejável pelo menos uma, preferencialmente mais de uma, das seguintes características: • possuir um tamanho de partículas muito pequeno, por exemplo, de 300 μm ou menos; ou • ser e/ou permanecer essencialmente livre de aglomerados; ou • ser menos ou não muito higroscópico; ou • ajudar na preparação de formulações de liberação controlada ou de liberação imediata; ou • possuir uma alta estabilidade química; ou se dado a um paciente, • diminuir a variabilidade inter e intraindivíduo nos vasos sanguíneos; ou • mostrar uma boa taxa de absorção (por exemplo, aumento dos níveis plasmáticos ou ASC); ou • mostrar uma alta concentração plasmática máxima (por exemplo, Cmáx.); ou • mostrar tempo reduzido para concentrações de fármaco no plasma atingirem o pico (tmáx.); ou • mostrar mudanças na meia-vida do composto (t1/2), em qualquer direção em que essa mudança seja preferencialmente orientada.
[063] O medicamento ou composições farmacêuticas de acordo com a presente invenção poderão se apresentar em qualquer forma adequada para a aplicação em humanos e/ou animais, preferencialmente humanos, incluindo lactentes, crianças e adultos, e pode ser produzido por procedimentos padrões conhecidos daqueles habilitados no estado da técnica. O medicamento da presente invenção pode, por exemplo, ser administrado parenteralmente, incluindo injeção intramuscular, intraperitoneal ou intravenosa, aplicação transmucosa ou sublingual; ou oralmente, incluindo administração como comprimidos, pellets, grânulos, cápsulas, losangos, soluções aquosas ou oleosas, suspensões, emulsões, sprays ou como forma seca em pó para reconstituição com um meio líquido.
[064] Normalmente, os medicamentos de acordo com a presente invenção poderão conter 1-60% em peso de um ou mais dos cocristais como aqui definidos e 40-99% em peso de uma ou mais substâncias auxiliares (aditivos/excipientes).
[065] As composições da presente invenção podem também ser administradas topicamente ou via supositório.
[066] As dosagens diárias para humanos e animais poderão variar dependendo de fatores que têm sua base nas respectivas espécies ou outros fatores, tais como idade, sexo, peso ou grau de doença, e assim por diante. A dosagem diária para humanos preferencialmente situa-se na faixa de 5 a 500 miligramas de tramadol a ser administrada durante uma ou diversas ingestões por dia.
[067] Um aspecto adicional da invenção refere-se ao uso de um cocristal de acordo com a invenção como descrito acima para o tratamento de dor, preferencialmente dor aguda, dor crônica, dor neuropática, hiperalgesia, alodinia ou dor de câncer, incluindo neuropatia diabética ou osteoartrite ou fibromialgia. A invenção, assim, também se refere ao uso de um cocristal de acordo com a invenção como descrito acima na produção de um medicamento para o tratamento de dor, preferencialmente dor aguda, dor crônica, dor neuropática, hiperalgesia, alodinia ou dor de câncer, incluindo neuropatia diabética ou osteoartrite ou fibromialgia. Um aspecto adicional da invenção refere-se ao uso de um cocristal de acordo com a invenção como descrito acima para o tratamento de dor, preferencialmente dor aguda, dor crônica, dor neuropática, dor severa a moderada, hiperalgesia, alodinia ou dor de câncer, incluindo neuropatia diabética, osteoartrite, fibromialgia; artrite reumatoide, espondilite anquilosante, ombro congelado ou ciática. A invenção, assim, também se refere ao uso de um cocristal de acordo com a invenção como descrito acima na produção de um medicamento para o tratamento de dor, preferencialmente dor aguda, dor crônica, dor neuropática, dor severa a moderada, hiperalgesia, alodinia ou dor de câncer, incluindo neuropatia diabética, osteoartrite, fibromialgia; artrite reumatoide, espondilite anquilosante, ombro congelado ou ciática. Um aspecto adicional da invenção refere-se a um cocristal de acordo com a invenção como descrito acima para (uso no) tratamento de dor, preferencialmente dor aguda, dor crônica, dor neuropática, hiperalgesia, alodinia ou dor de câncer, incluindo neuropatia diabética ou osteoartrite ou fibromialgia. Um aspecto adicional da invenção refere-se ao cocristal de acordo com a invenção como descrito acima para (uso no) tratamento de dor, preferencialmente dor aguda, dor crônica, dor neuropática, dor severa a moderada, hiperalgesia, alodinia ou dor de câncer, incluindo neuropatia diabética, osteoartrite, fibromialgia; artrite reumatoide, espondilite anquilosante, ombro congelado ou ciática. Preferencialmente, esses usos são proporcionados na forma de um medicamento ou uma composição farmacêutica de acordo com a invenção como descrito acima.
[068] Um aspecto adicional da invenção refere-se a um cocristal de acordo com a invenção como descrito acima para (uso no) tratamento de dor, ou preferencialmente dor aguda, dor crônica (dor aguda e dor crônica), dor neuropática, dor nociceptiva (dor visceral e/ou dor somática), dor leve e dor severa a moderada, hiperalgesia, dor relacionada com sensibilização central, alodinia ou dor de câncer, incluindo neuropatia diabética ou neuropatia diabética periférica e osteoartrite, fibromialgia; artrite reumatoide, espondilite anquilosante, ombro congelado ou ciática. Um aspecto adicional da invenção refere- se ao uso de um cocristal de acordo com a invenção como descrito acima para o tratamento de dor, preferencialmente dor aguda, ou preferencialmente dor aguda, dor crônica (dor aguda e dor crônica), dor neuropática, dor nociceptiva (dor visceral e/ou dor somática), dor leve e dor severa a moderada, hiperalgesia, dor relacionada com sensibilização central, alodinia ou dor de câncer, incluindo neuropatia diabética ou neuropatia diabética periférica e osteoartrite, fibromialgia; artrite reumatoide, espondilite anquilosante, ombro congelado ou ciática. A invenção, assim, também se refere ao uso de um cocristal de acordo com a invenção como descrito acima na produção de um medicamento para o tratamento de dor, preferencialmente dor aguda, dor crônica (dor aguda e dor crônica), dor neuropática, dor nociceptiva (dor visceral e/ou dor somática), dor leve e dor severa a moderada, hiperalgesia, dor relacionada com sensibilização central, alodinia ou dor de câncer, incluindo neuropatia diabética ou neuropatia diabética periférica e osteoartrite, fibromialgia; artrite reumatoide, espondilite anquilosante, ombro congelado ou ciática. A invenção, assim, também se refere ao uso de um cocristal de acordo com a invenção como descrito acima na produção de um medicamento para o tratamento de dor, preferencialmente dor aguda, dor crônica (dor aguda e dor crônica), dor neuropática, dor nociceptiva (dor visceral e/ou dor somática), dor leve e dor severa a moderada, hiperalgesia, dor relacionada com sensibilização central, alodinia ou dor de câncer, incluindo neuropatia diabética ou neuropatia diabética periférica e osteoartrite, fibromialgia; artrite reumatoide, espondilite anquilosante, ombro congelado ou ciática. Preferencialmente, esses usos são proporcionados na forma de um medicamento ou uma composição farmacêutica de acordo com a invenção como descrito acima.
[069] Os usos de um cocristal de acordo com a invenção (descrito acima) ou o respectivo método de tratamento (descrito abaixo) são preferencialmente relacionados com dor, incluindo dor nociceptiva (que inclui dor somática e dor visceral). Essas modalidades preferidas da invenção podem também ser relacionadas com dor neuropática e/ou dor relacionada com sensibilização central (a chamada "síndrome de dor central").
[070] Os usos de um cocristal de acordo com a invenção (descrito acima) ou o respectivo método de tratamento (descrito abaixo) podem preferencialmente também ser relacionados com dor aguda e dor crônica.
[071] Os usos de um cocristal de acordo com a invenção (descrito acima) ou o respectivo método de tratamento (descrito abaixo) podem preferencialmente também ser relacionados com dor leve a dor moderada a dor severa.
[072] Outro objetivo da presente invenção é um método de tratamento de dor, preferencialmente dor aguda, dor crônica, dor neuropática, hiperalgesia, alodinia ou dor de câncer, incluindo neuropatia diabética ou osteoartrite ou fibromialgia, proporcionando a um paciente com necessidade desse tratamento uma quantidade suficiente de um cocristal de acordo com a invenção como descrito acima. Outro objetivo da presente invenção é um método de tratamento de dor, preferencialmente dor aguda, dor crônica (dor aguda e dor crônica), dor neuropática, dor nociceptiva (dor visceral e/ou dor somática), dor leve e dor severa a moderada, hiperalgesia, dor relacionada com sensibilização central, alodinia ou dor de câncer, incluindo neuropatia diabética ou neuropatia diabética periférica e osteoartrite, fibromialgia; artrite reumatoide, espondilite anquilosante, ombro congelado ou ciática, proporcionando a um paciente com necessidade desse tratamento uma quantidade suficiente de um cocristal de acordo com a invenção como descrito acima. Preferencialmente, o cocristal de acordo com a invenção é proporcionado em forma fisiologicamente adequada, como, por exemplo, em forma de um medicamento ou uma composição farmacêutica de acordo com a invenção como descrito acima.
[073] A presente invenção é ilustrada abaixo com a ajuda das figuras e exemplos seguintes. Essas ilustrações são fornecidas somente à guisa de exemplo e não limitam a invenção.
Breve Descrição das Figuras: Figura 1:
[074] Padrão de difração de Raios X pelo método do Pó do cocristal de (rac)-tramadoLHCl-celecoxib (1:1).
Figura 2:
[075] Análise por CVD do cocristal de (rac)-tramadoLHCl- celecoxib (1:1).
Figura 3:
[076] Análise TG do cocristal de (rac)-tramadoLHCl-celecoxib (1:1).
Figura 4:
[077] Estrutura da célula unitária do cocristal de (rac)- tramadoLHCl-celecoxib (1:1) obtida por análise de SCXRD mostrando duas moléculas de celecoxib e duas moléculas de tramadol.
Figura 5:
[078] Mostrando biodisponibilidade de um cocristal de (rac)- tramadoLHCl-celecoxib (1:1) em cães em comparação com celecoxib isoladamente e com a combinação de ambos os IFAs (a mistura de tramadol e celecoxib).
Figura 6:
[079] Comparação dos efeitos de um cocristal de (rac)- tramadoLHCl-celecoxib (1:1), de tramadol e de celecoxib sobre reversão de alodinia mecânica induzida por incisão na pata traseira de rato submetido a incisão após uma dose única (8-10 por grupo). Todos os dados são apresentados como média ± SEM.
Figura 7:
[080] Isobolograma mostrando interação antialodínica de celecoxib (ED50 = 3,01 mg/kg) e tramadol (ED50 = 5,28 mg/kg) sob alodinia mecânica no modelo de dor pós-operatória com incisão na pata em ratos. A linha oblíqua entre os eixos x e y é a linha aditiva teórica. O ponto médio dessa linha é o ponto aditivo teórico calculado de ED50 separado. Vermelho: o ponto experimental (cocristal de (rac)- tramadoLHCl - celecoxib (1:1) ED50, razão molecular ponderal de 1:1,27) encontra-se muito abaixo do ED50 teórico (azul), indicando uma interação sinérgica significativa (P <0,05).
Figura 8:
[081] Comparação dos efeitos de um cocristal de (rac)- tramadoLHCl-celecoxib (1:1), de tramadol e de celecoxib sobre reversão de hiperalgesia térmica induzida por incisão na pata traseira de rato submetido a incisão após uma dose única (8-10 por grupo). Todos os dados são apresentados como média ± SEM.
Figura 9:
[082] Efeitos de um cocristal de (rac)-tramadoLHCl-celecoxib (1:1) [a coluna direita em cada tripleto de barras], de tramadol [a coluna central/do meio em cada tripleto de barras] e de celecoxib [a coluna esquerda em cada tripleto de barras] administrado intraperitonealmente 4,5 h após indução por carragenina (n = 8-10 por grupo de dose), sobre comportamento motor de ratos monoarrítmicos, medido com os ratos caminhando pelo SCMC 30 min após administração de fármacos.
EXEMPLOS Exemplo 1: cocristal de (rac )-tramadoLHCl-celecoxib (1:1) Processos para obter cocristal de (rac)-tramadoLHCl-celecoxib (1:1) Exemplo 1a: (preparação via moagem auxiliada por solvente)
[083] Um reator de aço inoxidável de 5 mL com moinho de bolas foi carregado com duas bolas de aço de 7 mm, cloridreto de (rac)- tramadol (48 mg, 0,16 mmol), celecoxib (61 mg, 0,16 mmol, 1 eq.) e uma gota de metil isobutil cetona. O reator foi agitado a 30 Hz por 45 minutos. Traços de solvente foram removidos a vácuo fornecendo cocristal de (rac)-tramadoLHCl - celecoxib (1:1) como um sólido branco (109 mg, rendimento quantitativo).
Exemplo 1b: (grande escala via cristalização)
[084] A um balão de 1 L com três gargalos equipado com agitador mecânico, funil de adição e resfriador, contendo tramadoLHCl (26,54 g, 88,5 mmoles) e celecoxib (33,74 g; 88,5 mmoles, 1 eq.), foram adicionados 122 mL de etanol. A suspensão resultante foi aquecida até refluxo (dissolução completa). Cicloexano (203 mL) foi adicionado lentamente à solução mantendo o refluxo (tempo de adição de 20 min) e, em seguida, a solução foi resfriada lentamente a temperatura ambiente com agitação. A solução foi semeada a 55°C com forma obtida no Exemplo 1a e a cristalização iniciada). A mistura foi resfriada durante 2 h a 0°C.
[085] O sólido branco foi filtrado com um funil sinterizado n° 3 e lavado com uma mistura de solventes a 0-5°C (1 vol., 60 mL, EtOH / cicloexano (0,6:1)). Após secagem durante dois dias a temperatura ambiente sob vácuo, cocristal de (rac)-tramadoLHCl - celecoxib (1:1) foi obtido como um sólido branco (54,6 g; 91% de rendimento).
CARACTERIZAÇÃO DO COCRISTAL:
[086] Cocristal de (rac )-tramadoLHCl - celecoxib (1:1) obtido de acordo com o Exemplo 1 foi completamente caracterizado por RMN de 1H, FTIR, difração de Raios X pelo método do Pó, CVD e TG (ver figuras 1 a 3). Padrão de difração de Raios X pelo método do Pó (PXRD) de um cocristal de (rac )-tramadoLHCl - celecoxib (1:1) (ver Figura 1):
[087] Análise de PXRD foi realizada utilizando um difratômetro X'Pert Philips com radiação Kα de Cu sob geometria de Bragg- Brentano. O sistema é equipado com um detector monodimensional de faixa múltipla em tempo real. Os parâmetros de medição foram os seguintes: o intervalo de 2θ foi de 3° a 40° sob uma taxa de varredura de 8,8° por minuto (ver figura 1). Os picos expressos em ângulos 2θ e valores d são descritos em detalhes na tabela 1:
[088] Tabela 1: Lista de picos selecionados obtidos por difração de Raios X pelo método do Pó de cocristal (rac)-tramadoLHCl - celecoxib (1:1).
Figure img0004
Espectro de RMN de 1H-NMR de um cocristal de (rac )-tramadoLHCl e celecoxib (1:1):
[089] Análises de ressonância magnética nuclear de prótons foram registradas em metanol-d4 em um espectrômetro Varian Mercury 400, equipado com uma sonda de banda larga ATB 1H/19F/X de 5 mm. Espectros foram adquiridos dissolvendo 5-10 mg de amostra em 0,6 mL de solvente deuterado.
[090] Espectro de RMN de 1H (em d4-metanol a 400 MHz) δ mostra picos a 7,97-7,90 (m, 2H); 7,53-7,46 (m, 2H); 7,30 (t, J = 8,0 Hz, 1H); 7,22-7,14 (m, 4H); 7,12-7,09 (m, 1H); 7,07 (d, J = 7,8 Hz, 1H); 6,90 (s, 1H); 6,83 (dd, J = 2,7 Hz, J = 8,2 Hz, 1H ); 3,80 (s, 3H); 2,98 (dd, J = 9,0 Hz, J = 13,3 Hz, 1H); 2,75-2,60 (m, 8H); 2,35 (s, 3H); 2,282,18 (m, 1H); 2,00-1,46 (m, 8H) ppm. Espectro de FT-IR de um cocristal de (rac )-tramadoLHCl e celecoxib (1:1):
[091] Espectros de FTIR foram registrados utilizando um Thermo Nicolet Nexus 870 FT-IR, equipado com um sistema refletor de KBr, um lsaer de He-Ne de 35 mW como fonte de excitação e um detector de KBr DTGS. Os espectros foram adquiridos sob 32 varreduras com uma resolução de 4 cm-1.
[092] A amostra (pellet de KBr) mostra um espectro de Infravermelho por Transformadas de Fourier com bandas de absorção a 3481,6 (m); 3133,5 (m); 2923,0 (m); 2667,7 (m); 1596,0 (m); 1472,4 (m); 1458,0 (m); 1335,1 (m); 1288,7 (m); 1271,8 (m); 1168,7 (s); 1237,3 (m); 1168,7 (s); 1122,6 (s); 1100,9 (m); 1042,2 (m); 976,8 (m); 844,6 (m); 820,1 (m); 786,5 (m) 625,9 (m) cm-1. Análise de CVD de um cocristal de (rac)-tramadoLHCl e celecoxib (1:1) (ver Figura 2):
[093] Análises de CVD foram registradas com um Mettler DSC822e. Uma amostra de 1,6230 mg foi pesada em cadinho de alumínio de 40 μL com uma tampa perfurada e aquecida, sob nitrogênio (50 mL/min), a 10°C/min de 30 a 200 °C.
[094] O novo tipo de cristal da presente invenção caracteriza-se pelo fato de que o pico endotérmico acentuado correspondente ao ponto de fusão tem um início em 164,44°C (entalpia de fusão, -93,56 J/g), medido por análise de CVD (10°C/min) (ver figura 9). Análise TG de um cocristal de (rac)-tramadoLHCl e celecoxib (1:1) (ver Figura 3):
[095] Análises termogravimétricas foram registradas em um analisador termogravimétrico Mettler TGA/SDTA851e. Uma amostra de 3,0560 mg foi pesada em cadinho de alumínio de 70 μL com uma tampa perfurada e aquecida a 10°C/min de 30 a 200°C, sob nitrogênio (50 mL/min).
[096] A análise TG da forma cristalina de acordo com a invenção mostra perda de peso desprezível entre 30 e 200°C. Análise XRD de um único cristal de um cocristal de (rac )-tramadoLHCl e celecoxib (1:1) (vide Figura 4):
[097] A estrutura do cristal foi determinada a partir de dados de difração de raios X de um único cristal. O prisma incolor usado (0,33 x 0,16 x 0,11 mm) foi obtido a partir da cristalização de uma solução semeada em heptano e IFA de quantidades equimolares de cloridreto de (rac)-tramadol e celecoxib.
[098] Análise foi realizada a temperatura ambiente utilizando um difratômetro Bruker Smart Apex com radiação Kα de Mo monocromado com grafita equipado com um detector de CCD. Dados foram coletados usando varreduras fi e ômega (programa usado: SMART 5.6). Nenhum decaimento significativo de intensidades padrões foi observado. Redução de dados (correções de Lorentz e de polarização) e correção de absorção foram aplicados (programa usado: SAINT 5.0).
[099] A estrutura foi resolvida com métodos diretos e refinamento pelos quadrados mínimos de Fo2 contra todas as intensidades medidas foi realizado (programa usado: SHELXTL-NT 6.1). Todos os átomos de não hidrogênio foram refinados com parâmetros de deslocamento anisotrópico. Dados dos cristais e refinamento de estrutura para cocristal de (rac)-tramadol-celecoxib (1:1) são fornecidos na tabela 2 seguinte.
[0100] Tabela 2: Dados estruturais mais relevantes da análise de SCXRD de um cocristal de (rac)-tramadoLHCl-celecoxib (1:1).
Figure img0005
[0101] A estrutura cristalina é representada na figura 4 (apenas metade do conteúdo da célula unitária é mostrada, átomos de hidrogênio tendo sido omitidos para clareza; programa usado: Mercury 2.2, C.F. Macrae, I.J. Bruno, J.A. Chisholm, P.R. Edgington, P. McCabe, E. Pidcock, L. Rodríguez-Monge, R. Taylor, J. van de Streek e P.A. Wood, J. Appl. Cryst., 41, 2008, 466-470).
[0102] Simulação de difratograma de XRPD a partir de dados de um único cristal fornece um diagrama quase idêntico àquele experimental apresentado acima.
Exemplo 1c: Determinação da biodisponibilidade de cocristal de (rac)- tramadoLHCl - celecoxib (1:1) (cães)
[0103] O objetivo foi medir exposição a plasma de (rac)- tramadoLHCl e celecoxib em cães por meio de determinação de ASC do cocristal de (rac)-tramadoLHCl - celecoxib (1:1) da presente invenção e compará-la com cada princípio ativo do cocristal e com a combinação fixa dos dois princípios ativos.
[0104] Biodisponibilidade de cocristal de (rac )-tramadoLHCl- celecoxib foi comparada com aquelas obtidas após administração de (rac )-tramadoLHCl mais celecoxib, combinados e separadamente, a cães beagle(três machos e três fêmeas) por via oral. Produtos com um tamanho de partículas equivalentes foram administrados oralmente por meio de cápsulas em um nível de dose de 10 mg/kg de cocristal (como base) e em um nível de dose equivalente de comparadores (4,1 mg de tramadol/kg, 5,9 mg de celecoxib/kg). Sangue dos cães foi extraído nos seguintes pontos de tempo: pré-dose, 15 e 30 min; 1; 1,5; 2; 2,5; 3; 3,5; 4; 4,5; 5; 6; 8 and 24 h. O plasma foi isolado por centrifugação, purificado por SPE e níveis plasmáticos foram determinados por LC-MS-MS. Parâmetros farmacocinéticos foram calculados usando análise farmacocinética não compartimental.
[0105] Os resultados mostraram um aumento de exposição de celecoxib quando o cocristal de (rac)-tramadoLHCl - celecoxib foi administrado em comparação com celecoxib isoladamente e com a combinação de ambos os IFAs (a mistura de tramadol e celecoxib) (ver Figura 5).
Exemplo 1d: Efeitos sobre Alodinia Mecânica e Hiperalgesia Térmica em um Modelo de Dor Pós-operatória em Rato
[0106] O objetivo desse estudo foi avaliar a eficácia e potência analgésicas de cocristal de (rac)-tramadoLHCl - celecoxib (1:1), tramadol e celecoxib em um modelo de dor pós-operatória em rato após incisão na pata. Após incisão plantar, os ratos mostram diminuições nos limites de resposta a temperatura (hipersensibilidade térmica) e filamentos de von Frey graduados (hipersensibilidade mecânica) (Brennan e colaboradores, Pain 1996, 64, 493).
[0107] Para avaliar a confiabilidade da eficácia e potência dos compostos testados, dois ensaios comportamentais diferentes foram utilizados: alodinia tátil usando acima e abaixo paradigma de filamentos de von Frey e hiperalgesia térmica usando o ensaio de teste plantar (Hargreaves e colaboradores, Pain 1988, 32, 77).
Projeto experimental: Animais
[0108] Ratos Wistar(120-160 g, Harlan, Itália), todos machos, foram alojados em um ambiente de clima controlado durante pelo menos cinco dias antes do teste. Alimento e água foram tornados disponíveis à vontade até o momento do teste.
Dosagem dos Animais
[0109] Os ratos receberam todos doses intraperitoneais de cocristal de (rac)-tramadoLHCl - celecoxib (1:1) ou cada agente separadamente, dissolvidas em uma suspensão de 0,5% de hidroxipropilmetilcelulose em água destilada. O volume de dosagem foi de 10 ml/kg. A resposta anti-hiperalgésica ou antialodínica do animal foi subsequentemente avaliada 60 min após administração dos fármacos.
Cirurgia
[0110] Ratos foram anestesiados com 3% de isoflurano para uso veterinário, empregando um vaporizador Ohmeda e uma câmara de anestesia. A anestesia foi mantida durante a operação cirúrgica por meio de um tubo que dirige os vapores de isoflurano ao focinho do animal. Uma vez anestesiados os ratos, eles foram colocados em uma posição prona e suas patas traseiras direitas foram limpas com álcool. Em seguida, uma incisão longitudinal de 1 cm foi feita com um bisturi número 23 na pele e fáscia da superfície plantar da pata, partindo de 0,5 cm da extremidade proximal do calcanhar e estendendo-se até os dedos. Portanto, ambos os tecidos superficial (pele) e profundo (músculo) e nervos foram lesionados. Finalmente, a pele da pata foi costurada com pontos de sutura de seda trançada (3.0) e a ferida foi limpa com povidona. Avaliação de atividade analgésica em dor pós-operatória em ratos
[0111] Os fármacos foram testados 4 horas após a cirurgia (incisão plantar); 60 minutos após a administração do produto, dois parâmetros comportamentais foram avaliados: hipersensibilidade ou hiperalgesia térmicas e hipersensibilidade ou alodinia mecânicas. Avaliação de hipersensibilidade térmica (hiperalgesia) em dor pós-operatória em ratos
[0112] Hipersensibilidade ou hiperalgesia foi avaliada por medição de uma resposta a estímulo térmico utilizando um aparelho de Hargreaves (teste plantar de Ugo Basile) que eleva seletivamente a temperatura de uma pata individual (Dirig e colaboradores, J Neurosci Methods, 1997, 76, 183). Animais foram colocados nas gaiolas de metacrilato desse aparelho, possuindo um piso de cristal. O período de aclimação dentro das gaiolas foi de cerca de 10 minutos. O estímulo térmico veio de uma lâmpada deslocando-se abaixo do piso de cristal e que foi aplicado em ambas as patas, com um intervalo mínimo de um minuto entre ambos os estímulos a fim de evitar comportamentos de aprendizagem. O rato é capaz de retirar a pata livremente quando sente desconforto (dor) produzido pelo calor que vem da lâmpada; em seguida, a lâmpada é desligada e o tempo de latência para a resposta de retirada é registrado em segundos. A fim de evitar ferir a pata do animal, a lâmpada foi automaticamente desligada após 32 segundos. Hiperalgesia é definida como redução de latência a resposta em comparação com a latência de um animal tratado com veículo, e o efeito analgésico do composto de teste é visto como uma restauração (parcial) da latência ao normal (Dirig e colaboradores, J. Pharmacol Expt Therap. 1998, 285, 1031). Avaliação de hipersensibilidade mecânica (alodinia) em dor pós- operatória em ratos
[0113] Alodinia mecânica foi avaliada utilizando filamentos de von Frey. Animais foram colocados em cilindros de metacrilato em uma superfície elevada, com piso de malha metálica perfurada a fim de aplicar os filamentos. Após um período de aclimação de cerca de 30 minutos dentro dos cilindros, as patas traseiras foram estimuladas (a pata lesionada e a pata não lesionada, servindo esta última como controle), partindo com o filamento de força mais baixa (0,4 g) e atingindo um filamento de 15 g. A resposta do animal a dor foi manifestada pela retirada da pata como conseqüência do estímulo doloroso causado por um filamento. O limite de pressão (força em gramas) que leva à retirada da pata foi registrado. O efeito analgésico do composto de teste é visto como uma restauração (parcial) do limiar ao normal.
Análise de Efeito Sinérgico
[0114] A interação sinérgica entre tramadol e celecoxib foi determinada por análise de isobolograma como descrita por R.J. Tallarida e colaboradores, Life Sci., 1989, 45, 947. Esse procedimento envolve a determinação da quantidade total na mistura que é requerida para produzir um efeito sinérgico anti-hiperalgésico especificado sob o nível de dose de 50% (isto é, ED50 ou Zmist) e da quantidade total correspondente que seria esperada sob adição simples (ED50 ad ou Zad). Onde se estabeleceu que Zmist < Zad para uma razão fixa específica, por conseguinte essa composição apresenta um efeito sinérgico anti-hiperalgésico. Ambos os valores ED50 mist e ED50 ad são variáveis aleatórias. ED50 mist é determinado a partir da curva de resposta a dose para uma razão fixa específica dos componentes; ED50 ad é calculado dos valores de ED50 para os fármacos individuais. Zmist é então comparado com Zad via um teste t de Student.
Resultados:
[0115] Neste estudo, foi obtida uma resposta a dose de cocristal de (rac)-tramadoLHCl - celecoxib (1:1), tramadol e celecoxib (via intraperitoneal). Alodinia mecânica e hipersensibilidade térmica foram usadas como parâmetro comportamental. Todos os fármacos induziram plena eficácia quando alodinia mecânica foi avaliada.
[0116] Resultados obtidos sobre o efeito em alodinia mecânica para cocristal de (rac)-tramadoLHCl - celecoxib (1:1), tramadol e celecoxib expressos como ED50 são mostrados na Tabela 3 e Figura 6, considerando que a Figura 7 mostra um isobolograma de interação antialodínica de celecoxib (ED50 = 3,01 mg/kg) e tramadol (ED50 = 5,28 mg/kg) sobre alodinia mecânica nesse modelo de dor pós-cirúrgica. A Figura 8 mostra resultados obtidos sobre o efeito de cocristal de (rac)- tramadoLHCl - celecoxib (1:1), tramadol e celecoxib expressos como ED50 na incision-induced thermal hiperalgesia térmica induzida por incisão na pata traseira do rato. Cocristal de (rac)-tramadoLHCl - celecoxib (1:1) foi mais potente do que tramadol e celecoxib. Tabela 3. ED50 (mg/kg) de cada fármaco testado obtido após ajuste sigmoide para alodinia mecânica e hiperalgesia térmica em um modelo de dor pós-operatória após incisão de patas em ratos.
Figure img0006
* Emax = 47,53%
[0117] O isobolograma da Figura 7 mostra interação antialodínica de celecoxib (ED50 = 3,01 mg/kg) e tramadol (ED50 = 5,28 mg/kg) sobre alodinia mecânica no modelo de dor pós-operatória com incisão na pata em ratos. A linha oblique entre os eixos x e y é a linha aditiva teórica. O ponto médio dessa linha é o ponto aditivo teórico calculado de ED50 separado. Grey: o ponto experimental (cocristal de (rac)- tramadoLHCl - celecoxib (1:1) ED50, razão molecular ponderal 1:1.27) encontra-se muito distante do ED50 teórico (negro), indicando uma interação sinérgica significativa (P < 0,05).
[0118] Como mostra a Figura 8, tramadol e cocristal de (rac)- tramadoLHCl - celecoxib (1:1) apresentaram similarmente total eficácia quando hiperalgesia térmica foi usada, embora celecoxib tenha induzido apenas uma resposta parial (Emáx.: 45 %). Claramente, cocristal de (rac )-tramadoLHCl - celecoxib (1:1) foi mais potente do que tramadol (ED50 de Tram: 8,3 mg/kg vs ED50 de cocristal de (rac)- tramadoLHCl - celecoxib (1:1): 2,26 mg/kg) nesse parâmetro, sugerindo um nítido efeito sinérgico. Análise de Isobolograma para esse parâmetro comportamental não foi adequado porque o efeito teto de celecoxib (45 %).
Conclusão
[0119] Cocristal de (rac)-tramadoLHCl - celecoxib (1:1) administrado intraperitoneal atua sinergicamente de modo a inibir tanto alodinia mecânica quanto hiperalgesia térmica no modelo de dor pós- operatória com incisão na pata.
Exemplo 1e: Efeitos sobre Alodinia Mecânica e Dor Provocada por Movimento em um modelo monoartrítico agudo em Rato
[0120] Neste estudo os efeitos de cocristal de (rac )-tramadoLHCl - celecoxib (1:1), tramadol e celecoxib sobre alodinia mecânica e dor provocada por movimento foram avaliados em um modelo monoartrítico agudo em rato. Dor provocada por movimento foi avaliada por meio de um sistema computadorizado de monitoramento de comportamento (SCMC). O uso desse método para avaliar uma adaptação de marcha induzida por dor juntamente com a metodologia de von Frey para avaliar dor provocada produz uma imagem melhor e mais confiável da experiência de dor do animal.
[0121] O modelo de carragenina em rato utiliza dor associada a inflamação após injeção na articulação do joelho (modelo monoartrítico). O objetivo desse estudo foi avaliar a eficácia e potência analgésica de tramadol, celecoxib e cocristal de (rac )-tramadoLHCl - celecoxib (1:1) na redução de comportamento de dor em ratos monoartríticos induzido por uma injeção de 300 μg de carragenina na articulação do joelho direito. O SCMC foi usado para avaliar marcha relacionada com mudanças cinco horas após injeção de carragenina e 30 min após administração de fármacos. Déficits de marcha foram observados em diferentes parâmetros de SCMC agrupados em: estática (área de impressão, comprimento de impressão, largura de impressão), dinâmica (permanência em pé, oscilação) e coordenação (dispersão de fase). Alodinia mecânica foi medida com filamentos de von Frey 15 minutos após análise de marcha com SCMC. Nesse estudo, os efeitos de cocristal de (rac)-tramadoLHCl - celecoxib (1:1), tramadol e celecoxib foram avaliados devido à sua prescrição comum para dor moderada a severa associada a lesão ou inflamação na clínica.
[0122] Projeto Experimental:
Animais
[0123] Ratos Wistar, (225-250 g, Charles River Laboratories), todos machos, foram alojados em um ambiente de clima controlado. Alimento e água foram tornados disponíveis à vontade até o momento do teste.
Dosagem dos Animais
[0124] Os ratos receberam todos doses intraperitoneais com cocristal de (rac)-tramadoLHCl - celecoxib (1:1) ou cada agente de cloridreto de tramadol e celecoxib separadamente, dissolvidas em uma suspensão de 0,5% de hidroxipropilmetilcelulose em água destilada. O volume de dosagem foi de 2 ml/kg. A resposta do animal a fármaco foi subsequentemente avaliada 30 e 45 min após administração do fármaco (para SCMC e von Frey, respectivamente).
Monoartrite na articulação do joelho induzida por injeção intra-articular de carragenina.
[0125] Inflamação na articulação foi induzida por carragenina (Sigma Chemical, St. Louis, MO) injetada por via percutânea usando uma agulha de bitola 30 através do ligamento infrapatelar na cavidade da articulação do joelho direito (300 ng, 40 Dl) com o animal sob breve anestesia com isoflurano (3%) (IsoFlo®, Abbott-Esteve, Barcelona, Espanha).
Avaliação de adaptação de marcha induzida por dor com o método SCMC
[0126] Análise detalhada de marcha foi realizada sobre ratos caminhantes usando o método SCMC. Em resumo, luz de uma lâmpada fluorescente é enviada por meio de uma placa de vidro. Raios luminosos são completamente refletidos internamente. Assim que qualquer coisa, por exemplo, uma pata do rato, entra em contato com a superfície de vidro, luz é refletida para baixo. Isso resulta em uma imagem nítida de impressão de pata brilhante. Tudo isso é registrado via uma câmera colocada sob a placa de vidro. No presente estudo, parâmetros relacionados com patas individuais foram analisados: • Área de Impressão (expressa em mm2): Esse parâmetro descreve a área total do piso contatada pela pata durante a fase de apoio. • Área de Contato Máximo (expressa em mm2): A área de contato máximo descreve a área da pata contatada no momento de contato máximo pata-piso, durante apoio. • Largura de Impressão (expressa em mm): É uma medida da largura da área de impressão. • Comprimento de Impressão (expresso em mm): É uma medida do comprimento da área de impressão. • Permanência em pé (expresso em s): É a duração em segundos de contato de uma pata com a placa de vidro. • Oscilação (expressa em s): É a duração em segundos sem contato de uma pata com a placa de vidro. • Velocidade de Oscilação (expressa em m/s): É a velocidade (Distância Unitária/segundo) da pata durante Oscilação. Esse parâmetro é computado do comprimento do passo e da duração da oscilação. • Ciclo de Trabalho (%): Expressa Permanência em Pé como uma porcentagem de Ciclo de Passo. • Índice de Permanência em Pé: É uma medida da velocidade em que a pata perde contato com a placa de vidro. • Contato Máximo (expresso em segundos): É o tempo em segundos do início do movimento em que uma pata faz contato máximo com a placa de vidro. Pode ser considerado o ponto em que a fase de travagem transforma-se na fase de propulsão durante permanência em pé.
Avaliação de hipersensibilidade mecânica (alodinia) em ratos monoartríticos
[0127] Alodinia mecânica foi avaliada utilizando filamentos de von Frey: Animais foram colocados em cilindros de metacrilato em uma superfície elevada, com piso de malha metálica perfurada a fim de aplicar os filamentos. Após um período de aclimação de cerca de 15 minutos dentro dos cilindros, as patas traseiras foram estimuladas (a pata lesionada e a pata não lesionada, servindo esta última como controle), partindo com o filamento de força mais baixa (0,4 g) e atingindo um filamento de 15 g. A resposta do animal a dor foi manifestada pela retirada da pata como conseqüência do estímulo doloroso causado por um filamento. O limite de pressão (força em gramas) que leva à retirada da pata foi registrado. O efeito analgésico do composto de teste é visto como uma restauração (parcial) do limiar ao normal.
Resultados:
[0128] Artrite causada por injeção de carragenina (CAR) na articulação de um tornozelo levou a uma mudança em diversos parâmetros que descrevem a maneira como ratos andam, indicando uma relutância em usar a pata injetada. Mudanças de marcha induzidas por CAR foram inibidas por celecoxib, tramadol e cocristal de (rac )-tramadoLHCl - celecoxib (1:1) (Figura 9).
[0129] Os resultados mostraram que administração de cocristal de (rac )-tramadoLHCl - celecoxib (1:1) produziu maiores efeitos benéficos (em relação à administração individual de tramadol e celecoxib) em vários parâmetros associados a SCMC, incluindo: área de impressão, área de comprimento, área de contato máximo, índice de permanência em pé e dispersão de fase.
[0130] A Figura 9 mostra os efeitos de um cocristal de (rac)- tramadoLHCl-celecoxib (1:1) [a coluna direita em cada tripleto de barras], de tramadol [a coluna central/do meio em cada tripleto de barras] e de celecoxib [a coluna esquerda em cada tripleto de barras] administrado intraperitonealmente 4,5 h após indução por carragenina (n = 8-10 por grupo de dose), sobre comportamento motor de ratos monoarrítmicos, medido com os ratos caminhando pelo SCMC 30 min após administração de fármacos. Como resumido acima, o cocristal foi dado na dose de 20 mg/kg e (rac)-tramadoLHCl ou celecoxib dados isoladamente na dose correspondente àquela que está presente no cocristal. Área de Impressão (expressa em mm2) descreve a área total do piso contatada pela pata durante a fase de apoio. Área de Contato Máximo descreve a área da pata contatada no momento de contato máximo pata-piso, durante apoio. Comprimento de Impressão é uma medida do comprimento da área de impressão. Permanência em pé é a duração em segundos de contato de uma pata com a placa de vidro. Índice de Permanência em Pé é uma medida da velocidade em que a pata perde contato com a placa de vidro. Velocidade de Oscilação é a velocidade (Distância Unitária/segundo) da pata durante Oscilação. Esse parâmetro é computado do comprimento do passo e da duração da oscilação. Contato Máximo é o tempo em segundos do início do movimento em que uma pata faz contato máximo com a placa de vidro. Pode ser considerado o ponto em que a fase de travagem transforma-se na fase de propulsão durante permanência em pé. Dispersão de Fase Girdle é um parâmetro sobre coordenação intermembros usando as relações cronometradas entre passadas de duas patas diferentes. Todos os dados são apresentados como média ± SEM. * p<0,05 de cocristal de (rac )-tramadoLHCl - celecoxib (1:1) vs Tramadol; # p<0,05 de cocristal de (rac )-tramadoLHCl - celecoxib (1:1) vs Celecoxib.
Conclusão
[0131] Cocristal de (rac)-tramadoLHCl - celecoxib (1:1) produziu benefício superior sobre os fármacos individuais testados em várias mudanças de marcha induzidas por dor em um modelo de dor monoartrítica aguda em rato.

Claims (4)

1. Cocristal, caracterizado pelo fato de que compreende (rac)-tramadoLHCl e celecoxib; em que a razão molecular entre o (rac)-tramadoLHCl e celecoxib é 1:1; em que o cocristal mostra um padrão de Difração de Raios X pelo método do Pó com picos [2θ] em 7,1; 9,3; 10,2; 10,7; 13,6; 13,9; 14,1; 15,5; 16,1; 16,2; 16,8; 17,5; 18,0; 19,0; 19,5; 19,9; 20,5; 21,2; 21,3; 21,4; 21,8; 22,1; 22,6; 22,7; 23,6; 24,1; 24,4; 25,2; 26,1; 26,6; 26,8; 27,4; 27,9; 28,1; 29,1; 29,9; 30,1; 31,1; 31,3; 31,7; 32,5; 32,8; 34,4; 35,0; 35,8; 36,2 e 37,2 [°], com os valores 2θ sendo obtidos usando radiação de cobre (CuKαi 1,54060 A); ou em que mostra um padrão de Infravermelho por Transformadas de Fourier com bandas de absorção em 3481,6 (m); 3133,5 (m); 2923,0 (m); 2667,7 (m); 1596,0 (m); 1472,4 (m); 1458,0 (m); 1335,1 (m); 1288,7 (m); 1271,8 (m); 1168,7 (s); 1237,3 (m); 1168,7 (s); 1122,6 (s); 1100,9 (m); 1042,2 (m); 976,8 (m); 844,6 (m); 820,1 (m); 786,5 (m) e 625,9 (m) cm-1; ou em que apresenta uma célula unitária ortorrômbica com as seguintes dimensões: a = 11,0323(7) A b = 18,1095(12) A c = 17,3206(12) A; ou em que o pico endotérmico acentuado correspondente ao ponto de fusão tem um início em 164°C.
2. Processo para a produção de um cocristal como definido na reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que compreende as etapas de: (a) dissolver ou suspender o celecoxib em um solvente; opcionalmente aquecer a solução ou dispersão a uma temperatura acima da temperatura ambiente e abaixo do ponto de ebulição da solução ou dispersão; (b) dissolver juntamente ou após ou antes da etapa (a) tramadol, seja como uma base livre ou como um sal em um solvente, opcionalmente combinado com a etapa (a) mediante dissolução de tramadol junto já com o celecoxib na etapa (a); (c) opcionalmente adicionar a solução de (b) à solução de (a) e misturá-las; (d) opcionalmente adicionar um solvente à solução de (a), (b) ou (c) e misturá-las; (e) resfriar a solução/dispersão mista da etapa (a), (b), (c) ou (d) a temperatura ambiente ou abaixo desta; (f) opcionalmente evaporar parte ou todo o solvente; e (g) filtrar os cocristais resultantes.
3. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz do cocristal como definido na reivindicação 1 em um meio fisiologicamente aceitável; em que a referida composição farmacêutica que contém 1 a 60% em peso de cocristal e 40 a 99% em peso de uma ou mais substâncias auxiliares, como aditivos ou excipientes.
4. Cocristal de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de ser para o tratamento de dor, preferencialmente dor aguda, dor crônica, dor neuropática, dor nociceptiva, dor leve e dor severa a moderada, hiperalgesia, dor relacionada com sensibilização central, alodinia ou dor de câncer, incluindo neuropatia diabética ou neuropatia diabética periférica e osteoartrite, fibromialgia; artrite reumatoide, espondilite anquilosante, ombro congelado ou ciática.
BR112012005011A 2009-10-16 2010-04-19 cocristal de tramadol e celecoxib, processo para sua produção e composição farmacêutica BR112012005011B8 (pt)

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