PT2488169E - Co-cristais de tramadol e coxibs - Google Patents

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PT2488169E
PT2488169E PT107184723T PT10718472T PT2488169E PT 2488169 E PT2488169 E PT 2488169E PT 107184723 T PT107184723 T PT 107184723T PT 10718472 T PT10718472 T PT 10718472T PT 2488169 E PT2488169 E PT 2488169E
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celecoxib
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Carlos Ramon Plata Salaman
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Esteve Labor Dr
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Description

1
DESCRIÇÃO "CO-CRISTAIS DE TRAMADOL E COXIBS" A presente invenção diz respeito a co-cristais de tramadol e NSAID - tais como coxibs, a processos para a preparação dos mesmos e às suas utilizações como medicamentos ou em formulações farmacêuticas, mais particularmente para o tratamento de dor. A dor é uma resposta complexa que tem vindo a ser funcionalmente categorizada em componentes sensoriais, autonômicos, motores e afectivos. 0 aspecto sensorial inclui informações sobre a localização e a intensidade do estimulo, ao passo que o componente adaptativo pode ser considerado a activação da modulação endógena de dor e planeamento motor para respostas de fuga. 0 componente afectivo parece compreender a avaliação da desagradabilidade da dor e ameaça de estímulo, bem como emoções negativas desencadeadas pela memória e pelo contexto de estímulo doloroso.
De um modo geral, as patologias de dor podem ser divididas em crónicas e agudas. A dor crónica compreende dor neuropática e dor inflamatória crónica, por exemplo, artrite, ou dor com origem desconhecida, tal como fibromialgia. A dor aguda é normalmente posterior a lesões de tecidos não neurais, por exemplo, lesões de tecidos após cirurgia ou inflamações, ou enxaqueca. São conhecidos muitos fármacos que são úteis no tratamento ou na gestão de dor. Os opióides são frequentemente utilizados como analgésicos para a dor. Os derivados de morfina são indicados para o tratamento de dor 2 moderada a aguda em seres humanos. 0 efeito analgésico é obtido por meio da sua acção sobre receptores morfinicos, de preferência os μ-receptores. Entre estes derivados de morfina, é possível mencionar morfina, codeína, petidina, dextropropoxifenemetadona, lenefopano e outros.
Um dos derivados morfinicos que apresentou resultados muito bons quando administrado por via oral e o qual é extensamente comercializado, é o Tramadol, também disponível como sal fisiologicamente aceitável, em particular como cloridrato. 0 tramadol, cujo nome químico é 2-(dimetilaminometil)-1-(3-metoxifenil)-ciclo-hexanol, possui a seguinte fórmula estrutural:
Esta estrutura apresenta dois centros quirais diferentes, podendo assim existir em diastereoisómeros diferentes, entre os quais o tramadol é o diastereómero cis: (1R,2R) ou (1S,2S), ambos também designados como ( + )-tramadol e (-)-tramadol, contribuindo ambos de formas diferentes para a sua actividade.
De acordo com a especialidade, parece que este composto não é totalmente do tipo opióide nem do tipo não opióide. Alguns estudos demonstraram que o tramadol é um agonista opióide, ao passo que experiências clínicas indicam que não apresenta muitos efeitos secundários 3 típicos dos agonistas opióides, por exemplo, depressão respiratória, obstipação ou tolerância.
Devido às suas desvantagens, os opióides não podem sempre ser administrados repetidamente ou em doses elevadas como analgésicos para tratar a dor. Os efeitos secundários dos opióides são conhecidos na especialidade, incluindo, v.g., J. Jaffe em "Goodman and Gilman's, The Pharmacological Basis of Therapeutics", 8a edição; Gilman et al. ; Pergamon Press, New York, 1990, Capítulo 22, páginas 522-573.
Consequentemente, foi proposto combinar opióides com outros fármacos que não sejam agentes analgésicos opióides, para assim reduzir a quantidade de opióides necessária para se obter um grau equivalente de analgesia. Entre tais combinações, a associação de tramadol com fármacos anti-inflamatórios não esteroidais (NSAID) foi descrita como particularmente interessante (EP-0 546 676). No documento WO 2008/08567 encontra-se descrito um co-cristal de celecoxib (um NSAID) e nicotinamida.
Assim, constitui o objectivo da presente invenção proporcionar novos meios para melhorar as propriedades de tramadol, em particular no que diz respeito ao tratamento de dor, proporcionando novas formas de fármaco de tramadol.
Como melhorias/vantagens particularmente desejáveis da nova forma de fármaco é possível referir: • melhoria das propriedades físico-químicas para facilitar a formulação, a produção ou para aumentar a absorção e/ou biodisponibilidade: assim • sendo mais activo em comparação com a base ou o sal cloridrato de tramadol ou 4 • proporcionando uma forma de tramadol com um outro agente activo que possua, ele próprio, um efeito farmacológico benéfico, permitindo assim uma relação dose/peso bastante eficiente do principio activo final ou mesmo • permitindo a utilização de uma dose terapêutica inferior de tramadol e do outro agente activo, um NSAID - o coxib - ou de ambos; • apresentando um efeito sinérgico por meio da combinação de tramadol e do outro agente activo, um NSAID -o coxib -, na mesma nova forma de fármaco ou ainda • removendo ou melhorando o sabor amargo do tramadol; • sendo a sua obtenção ou produção mais fácil ou • permitindo uma maior flexibilidade na formulação ou facilitando a sua formulação, • sendo bastante solúvel, permitindo assim melhores taxas de dissolução, em particular no caso de dissolução num meio fisiológico aquoso ou • melhorando a estabilidade do co-cristal em comparação com a mistura fisica de tramadol/agente activo (um NSAID - o coxib -) para a mesma proporção; • permitindo novas vias de administração; bem como • permitindo - se necessário - a combinação de tramadol com um agente activo normalmente não compatível sob o ponto de vista químico numa mesma formulação ou mesmo em contacto próximo, sem ser necessário isolar o tramadol; ou, por último, 5 • minimizando/reduzindo os efeitos secundários, em particular, os efeitos secundários graves, atribuidos ao tramadol.
Como outras melhorias/vantagens desejáveis da nova forma de fármaco é possivel referir esta ser activa em doenças ou sintomas de dor e dos seus substituinte-tipos, ou associadas a esta, em particular aquelas em que os tratamentos presentes não são suficientes, tais como ciática ou capsulite adesiva ("ombro congelado") ou dor associada a sensibilização central (sindrome de dor central).
De um modo ainda mais desejado, as novas formas de fármaco deverão combinar mais do que uma ou a maioria destas vantagens.
Este objectivo foi atingido por meio de novos co-cristais de tramadol. Concluiu-se que o tramadol era capaz de formar co-cristais com NSAID - tais como coxib -, em particular com o celecoxib. Estes co-cristais apresentam propriedades melhoradas em comparação com o tramadol por si só, bem como uma boa actividade analgésica. Os co-cristais assim obtidos possuem uma estequiometria especifica. Segundo circunstâncias adequadas, tal também constitui uma outra vantagem destas novas formas de fármaco, alcançado, possivelmente, alguma modulação dos efeitos farmacológicos. Embora os API (ingredientes farmaceuticamente activos), tais como o tramadol, sejam normalmente conhecidos, já há alguns anos, pelo facto de formarem polimorfos cristalinos, solvatos, hidratos e formas amorfas, existem conhecimentos pouco profundos sobre quais API são capazes de formar co-cristais. Os co-cristais constituem um tipo especifico de forma cristalina que proporciona uma nova via para a 6 modulação da forma de API, modulando assim as propriedades do API. Os co-cristais contêm um API e pelo menos um outro componente que é cristalizado em conjunto. A escolha do outro componente ajuda a determinar se irá ocorrer a formação de um co-cristal e quais as propriedades que o co-cristal irá apresentar. Tal como um polimorfo, solvato, hidrato ou forma amorfa de um API pode modular a estabilidade, solubilidade e higroscopicidade, um co-cristal também pode modular essas mesmas propriedades.
Assim, o objecto principal da presente invenção é um co-cristal que compreende tramadol, quer sob a forma de base livre quer sob a forma de um sal f isiologicamente aceitável, e pelo menos um NSAID/coxib.
Os coxibs são NSAID bastante interessantes para ser os formadores do co-cristal com tramadol. São inibidores selectivos de COX-2. 0 mais importante destes é o fármaco comercialmente disponível, celecoxib. 0 seu nome quimico é 4-[5-(4-metilfenil)-3-(trifluorometil)-pirazol-l-il]-benzeno-sulfonamida. Possui uma fórmula empirica de C17H14F3N3O2S.
Os NSAID, tais como os coxibs, possuem uma actividade analgésica para diversos sintomas de dor. A base da sua actividade é a inibição de ciclo-oxigenase (COX), uma das 7 duas actividades de prostaglandina-endoperóxido-sintase (PGHS). Esta é uma enzima chave na via de prostaglandina. A expressão "forma de fármaco (de tramadol)", tal como aqui utilizada, é definida como qualquer forma (sal, cristal amorfo, solução, dispersão, mistura, etc.) que o tramadol pode assumir, a qual possa ainda ser formulada numa formulação farmacêutica utilizável enquanto medicamento para o tratamento de um dor ou de um sintoma, em particular de dor. 0 termo "co-cristal", tal como aqui utilizado, é definido como um material cristalino que compreende dois ou mais compostos à temperatura ambiente (20°C a 25°C e de preferência 20°C), dos quais pelo menos dois são mantidos unidos por meio de uma interacção fraca, em que pelo menos um dos compostos é um formador de co-cristais. A interacção fraca é definida como uma interacção que não é iónica ou covalente e compreende, por exemplo: pontes de hidrogénio, forças de van der Waals e interacções n-n. Os solvatos de tramadol que não compreendem também um formador de co-cristais não são co-cristais de acordo com a presente invenção. No entanto, os co-cristais podem incluir uma ou mais moléculas de solvato na estrutura cristalina. A diferença entre um sal cristalino e um co-cristal foi aqui salientada apenas para fins de clareza. Um API ligado a outro composto que forme um sal por meio de uma interacção iónica pode ser considerado como um "composto" de acordo com a invenção, mas não pode ser considerado, por si próprio, como dois compostos.
Na literatura cientifica existe, neste momento, alguma discussão sobre a utilização correcta do termo co-cristal (ver, por exemplo, Desiraju, Cryst. Eng. Comm., 2003, 8 5(82), 466-467, e Dunitz, Cryst. Eng. Coinm., 2003, 5(91), 506). Um artigo recente de Zawarotko (Zwarotko, Crystal Growth & Design, Vol. 7, No. 1, 2007, 4-9) proporciona uma definição de co-cristal que se encontra em concordância com a definição anteriormente apresentada, sendo assim também uma definição de "co-cristal" de acordo com a presente invenção. De acordo com este artigo "um co-cristal é um cristal com múltiplos componentes, no qual todos os componentes são sólidos sob condições ambiente quando na sua forma pura. Estes componentes consistem numa molécula ou ião alvo e um formador molecular de co-cristais; quando num co-cristal, estes coexistem ao nível molecular dentro de um cristal individual". A expressão "formador de co-cristal", tal como aqui utilizada, é definida como uma molécula que é um agente activo seleccionado entre NSAID/Coxibs, com a qual o tramadol é capaz de formar co-cristais. S "agentes activos" são API que apresentam um efeito farmacêutico, podendo assim ser identificados como sendo farmaceuticamente activos. Num sentido mais restrito, esta definição abrange todos os API comercializados ou sob ensaios clinicos para o tratamento de doenças. dor neuropática,
Os "agentes activos com actividade analgésica" são API (ingredientes farmacêuticos activos) que apresentam eficácia em modelos de animais de dor bem conhecidos, podendo assim ser identificados como analgésicos. Num sentido mais restrito, esta definição abrange todos os API comercializados ou sob ensaios clinicos para marcação, incluindo uma indicação, abrangida pela definição de dor, incluindo também enxaqueca. Estas indicações podem incluir também dor aguda, dor crónica, 9 hiperalgesia, alodínia ou dor associado ao cancro, incluindo neuropatia diabética ou neuropatia periférica diabética, osteoartrite ou fibromialgia e todas as suas subformas. Como exemplos de "agentes activos com actividade analgésica" refere-se um NSAID, tal como celecoxib, ou tramadol e o seu metabolito N-desmetilo. A "dor" é definida pela 'International Association for the Study of Pain' (IASP) como "uma experiência sensorial e emocional desagradável associada a danos teciduais actuais ou potenciais" ou então é descrita em termos de tais danos (IASP, Classification of chronic pain, 2a Edição, IASP Press (2002), 210). Embora a dor seja sempre subjectiva, as suas causas ou sindromes podem ser classificadas. Uma classificação para denominar os subtipos de dor consiste em dividir a sindrome geral de dor em subtipos de dor aguda e crónica ou - de acordo com a intensidade da dor- em dor suave, moderada e grave. De acordo com outras definições, a sindrome geral de dor é também dividida em dor "nociceptiva" (provocada pela activação de nociceptores), "neuropática" (provocada por danos ou mau funcionamento do sistema nervoso) e dor associada a sensibilização central (sindrome de dor central).
De acordo com IASP, a "alodínia" é definida como "uma dor provocada por um estímulo que normalmente não provoca dor" (IASP, Classification of chronic pain, 2a Edição, IASP Press (2002), 210). Embora os sintomas de alodínia estejam, de um modo mais provável, associados a sintomas de dor neuropática, tal não é forçosamente o caso, pelo que existem sintomas de alodínia que não estão ligados a dor neuropática, fazendo com a alodínia tenha uma área mais ampla do que a dor neuropática. 10 A IASP refere ainda a diferença seguinte entre "alodínia", "hiperalgesia" e "hiperpatia" (IASP, Classification of chronic pain, 2a Edição, IASP Press (2002), 212) :
Alodinia Limite reduzido 0 modo de estimulo e de resposta são diferentes Hiperalgesia Resposta aumentada As taxas de estimulo e de resposta são idênticas Hiperpatia Limite aumentado; resposta aumentada As taxas de estimulo e de respostas podem ser iguais ou diferentes
De acordo com a IASP, "neuropatia" é definida como "uma lesão ou disfunção primária no sistema nervoso" (IASP, Classification of chronic pain, 2a Edição, IASP Press (2002), 211). A dor neuropática pode ter uma origem central ou periférica. 0 termo "ciática" ou "neurite ciática" é aqui definido como um conjunto de sintomas que compreende dor proveniente de irritação do nervo ciático ou das suas raizes. O "ombro congelado" ou "capsultite adesiva" é aqui definido como um sintoma, no qual o tecido conectivo adjacente à articulação do ombro ou a própria cápsula do ombro provoca dor crónica, tornando-o inflamado e rigido. A "espondilite anquilosante" ou "síndrome de Bechterew" é uma artrite inflamatória crónica e doença auto-imune. Afecta principalmente as articulações na espinha dorsal e o sacriliaco na pélvis, provocando uma eventual fusão da espinha dorsal. A "dor associada a sensibilização central"/"sindrome de dor central" é definida, no presente pedido de patente 11 de invenção, como uma patologia neurológica provocada por lesão ou disfunção do sistema nervoso central (CNS), o qual compreende o cérebro, o tronco cerebral e a medula espinal. Esta sindrome pode, inter alia, ser provocada por apoplexia, esclerose múltipla, tumores, epilepsia, traumas cerebrais ou da medula espinal ou doença de Parkinson. A "dor nociceptiva" é definida como um tipo de dor provocada pela activação de nociceptores. Pode ser dividida em dor somática e visceral. A "dor visceral" é uma dor normalmente com origem nos órgãos, ao passo que "a dor somática (profunda") tem origem nos ligamentos, tendões, ossos, vasos sanguíneos, fáscia e músculos.
De acordo com uma variante dos co-cristais de acordo com a invenção, o(s) NSAID/coxib é/são escolhidos de um modo tal que quando comparados com tramadol por si só ou com uma mistura de tramadol e do(s) correspondente(s) agente (s) activos(s) coxib: • a solubilidade do co-cristal é aumentada e/ou • a resposta à dose do co-cristal é aumentada e/ou • a eficácia do co-cristal é aumentada e/ou • a dissolução do co-cristal é aumentada e/ou • a biodisponibilidade do co-cristal é aumentada e/ou • a estabilidade do co-cristal é aumentada e/ou • a higroscopicidade do co-cristal é diminuída e/ou • a diversidade de formas do cristal é diminuída e/ou • a morfologia do co-cristal é modulada. A expressão "mistura de tramadol e do(s) correspondente(s) agente (s) activo(s)" é definida como uma mistura do agente activo, ou agentes, em questão (o NSAID/coxib) com tramadol, a qual é apenas uma mistura física na ausência de quaisquer forças de acoplamento entre 12 os compostos e não compreende também sais ou outros co-cristais.
De acordo com outra variante, o NSAID, sendo um coxib, é seleccionado entre celecoxib, etoricoxib, lumiracoxib, parecoxib, rofecoxib, valdecoxib e cimicoxib.
De acordo com outra variante do co-cristal de acordo com a invenção, sendo o NSAID um coxib, este é seleccionado entre: • Celecoxib, • Etoricoxib, • Lumiracoxib, • Parecoxib, • Rofecoxib, • Valdecoxib ou • Cimicoxib.
Um outro aspecto muito preferido da invenção diz respeito a um co-cristal de acordo com a invenção, em que o NSAID, sendo um coxib, é celecoxib ou um seu sal.
De acordo com outra variante, a invenção diz respeito a um co-cristal de acordo com a invenção, em que o tramadol é (-)-tramadol ou (+)-tramadol ou um seu sal.
Uma outra variante da invenção diz respeito a um co-cristal de acordo com a invenção, em que o tramadol é (rac)-tramadol ou um seu sal. É particularmente preferido um composto farmacêutico que compreende tramadol e celecoxib, de preferência um composto farmacêutico que compreende (rac)-tramadol -HC1 e celecoxib.
Conforme ilustrado a sequir mais minuciosamente, o tramadol - e, em particular o racemato - forma co-cristais com celecoxib. De um modo geral, os co-cristais obtidos 13 possuem uma estequiometria que depende da estrutura de cada NSAID formador do co-cristal. Neste caso específico do co-cristal entre (rac)-tramadol e celecoxib, sendo este o formador de co-cristal, a proporção molecular entre tramadol e celecoxib é de 1 para 1. 0 termo "sal" pretende designar qualquer forma de tramadol ou de NSAID/coxib de acordo com a invenção, na qual este assuma uma forma iónica ou seja carregado e que seja acoplado com um contra-ião (um catião ou um anião) ou que esteja em solução. Assim sendo, também estão incluídos complexos de tramadol ou de NSAID/coxib com outras moléculas e iões, em particular complexos formados por meio de interacções iónicas. Tal inclui também sais fisiologicamente aceitáveis. 0 termo "solvato", de acordo com a invenção, pretende designar qualquer forma de tramadol ou de NSAID/coxib, na qual o composto possui a ele ligado, por meio de uma ligação não covalente, outra molécula (provavelmente um solvente polar), em particular incluindo hidratos e solvatos alcoólicos, v.g., solvato metanólico.
De acordo com uma outra variante preferida da invenção, o co-cristal de acordo com a invenção é seleccionado entre • um co-cristal que compreende (rac)-tramadol, sob a forma de uma base livre ou sob a forma de um sal fisiologicamente aceitável, e celecoxib; • um co-cristal que compreende (+)-tramadol, sob a forma de uma base livre ou sob a forma de um sal fisiologicamente aceitável, e celecoxib; 14 • um co-cristal que compreende (-)-tramadol, sob a forma de uma base livre ou sob a forma de um sal fisiologicamente aceitável, e celecoxib ou, de preferência, • um co-cristal que compreende (rac)-tramadol-HC1 (o sal cloridrato de tramadol) e celecoxib.
De acordo com uma variante bastante preferida dos co-cristais de acordo com a invenção, o co-cristal é formado a partir de (rac)-tramadol, sob a forma de uma base livre ou sob a forma de um sal fisiologicamente aceitável, e celecoxib, de preferência a partir de (rac)-tramadol -HC1 e celecoxib.
De acordo com uma variante bastante preferida destes co-cristais seleccionados, a proporção molecular entre (rac)-tramadol-HC1 e celecoxib é de 1:1.
De acordo com uma variante preferida de um co-cristal com uma proporção molecular entre (rac)-tramadol -HC1 e celecoxib de 1:1 de acordo com a invenção, o co-cristal apresente um padrão de difracção no pó dos raios X com picos [2Θ] a 7,1, 9,3, 10,2, 10,7, 13, 6, 13, 9, 14,1, 15,5, 16,1, 16,2, 16,8, 17,5, 18,0, 19,0, 19,5, 19, 9, 20,5, 21,2, 21,3, 21,4, 21,8, 22,1, 22, 6, 22,7, 23, 6, 24,1, 24,4, 25,2, 26,1, 26,6, 26,8, 27,4, 27,9, 28,1, 29,1, 29, 9, 30,1, 31,1, 31,3, 31,7, 32,5, 32,8, 34,4, 35,0, 35,8, 36, 2 e 37,2 [°] . Os valores 2Θ são obtidos utilizando radiação de cobre (CuKai 1,54060 A) .
De acordo com uma variante preferida de um co-cristal com uma proporção molecular entre (rac)-tramadol -HC1 e celecoxib de 1:1 de acordo com a invenção, o co-cristal apresente um padrão de infravermelho por transformada de Fourier com bandas de absorção a 3481, 6 (m) , 3133,5 (m) , 2923, 0 (m) , 2667,7 (m) , 1596, 0 (m) , 1472,4 (m) , 1458, 0 (m) , 15 1335, 1 (m) , 1288,7 (m) , 1271,8 (m) , 1168,7 (s), 1237,3 (m) , 1168,7 (s), 1122,6 (s), 1100,9 (m) , 1042,2 (m), 976, 8 (m), 844, 6 (m) , 820,1 (m) , 786, 5 (m) e 625, 9 (m) cm-1.
De acordo com uma variante preferida de um co-cristal com uma proporção molecular entre (rac)-tramadol»HC1 e celecoxib de 1:1 de acordo com a invenção, o co-cristal possui uma célula unitária ortorrômbica com as seguintes dimensões:
• a = 11, 0323 (7) A
• b = 18, 1095 (12) A
• c = 17.3206(12) A
De acordo com uma variante preferida de um co-cristal com uma proporção molecular entre (rac)-tramadol»HC1 e celecoxib de 1:1 de acordo com a invenção, pico pronunciado endotérmico do co-cristal que corresponde ao ponto de fusão tem um inicio a 164°C.
Uma outra variante da presente invenção diz respeito a um processo para a produção de um co-cristal de acordo com a invenção, conforme descrito antes, que compreende os passos que consistem em: (a) dissolver ou colocar em suspensão um NSAID - tal como um coxib - num solvente; aquecendo facultativamente a solução ou dispersão até uma temperatura superior à temperatura ambiente e inferior ao ponto de ebulição da solução ou dispersão; (b) dissolver, em conjunto com, após ou antes do passo (a) , tramadol, sob a forma de base livre ou sob a forma de um sal num solvente, (c) adicionar a solução do passo (b) à solução do passo (a) e misturá-las; 16 (d) arrefecer a solução/dispersão misturada do passo (c) até à temperatura ambiente; (e) evaporar, facultativamente, parte ou a totalidade do solvente e (f) remover por filtração os co-cristais resultantes.
Uma outra variante da presente invenção diz respeito a um processo para a produção de um co-cristal de acordo com a invenção, conforme descrito antes, que compreende os passos que consistem em: (a) dissolver ou colocar em suspensão um NSAID - tal como um coxib - num solvente; aquecendo facultativamente a solução ou dispersão até uma temperatura superior à temperatura ambiente e inferior ao ponto de ebulição da solução ou dispersão; (b) dissolver, em conjunto com, após ou antes do passo (a), tramadol, sob a forma de base livre ou sob a forma de um sal num solvente, facultativamente combinado com o passo (a), por dissolução do tramadol em simultâneo com o NSAID -tal como um coxib - no passo (a); (c) adicionar facultativamente a solução do passo (b) à solução do passo (a) e misturá-las; (d) adicionar facultativamente um solvente à solução do passo (a), (b) ou (c) e misturá-las; (e) arrefecer a solução/dispersão misturada do passo (a) , (b) , (c) ou (d) até à temperatura ambiente ou até uma temperatura inferior; (f) evaporar, facultativamente, parte ou a totalidade do solvente e (g) remover por filtração os co-cristais resultantes. 17 A expressão "temperatura ambiente" é aqui definida como uma temperatura compreendida entre 20°C e 25°C e de preferência de 20°C.
Como solventes utilizáveis nestes processos refere-se água ou solventes orgânicos, de preferência solventes seleccionados entre acetona, acetato de isobutilo, acetonitrilo, acetato de etilo, 2-butanol, carbonato de dimetilo, clorobenzeno, éter butilico, éter diispropílico, dimetilformamida, etanol, água, hexano (bem como ciclo-hexano), isopropanol, metil-etil-cetona (bem como metil-isobutil-cetona), metanol, éter metil-t-butílico, 3-pentanona, tolueno e 1,1,1-tricloroetano e mais preferencialmente álcoois, tais como etanol. É preferível - mas não necessário - que os solventes nos passos (a) e (c) sejam idênticos. A proporção molecular entre tramadol e o NSAID - tal como o coxib - está compreendida entre 4:1 e 1:4, de preferência entre 3:1 e 1:3 e mais preferencialmente entre 1:1 e 1:2.
De preferência, a solução de tramadol no passo (b) possui uma concentração compreendida entre 3 M e 0,01 M.
As partes do co-cristal de acordo com a invenção são fármacos com propriedades analgésicas bem conhecidos, por vezes utilizados há já muito tempo a nivel mundial. Assim sendo, constitui um outro objecto da presente invenção um medicamento que compreende um co-cristal de acordo com a invenção.
Assim, a invenção também diz respeito a um medicamento que compreende pelo menos um co-cristal de acordo com a invenção, conforme descrito antes, e, facultativamente, um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis. 18 A invenção também diz respeito a uma composição farmacêutica que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz do co-cristal de acordo com a invenção num meio fisiologicamente aceitável. A associação de dois princípios activos no mesmo cristal apresente diversas vantagens. Estando ligados, apresentam frequentemente um comportamento como uma entidade química individual, facilitando assim os tratamentos, a formulação, a dosagem, etc.. Além disso, uma vez que tanto o tramadol como o NSAID - tal como o coxib -são analgésicos activos, estes co-cristais são bastante úteis para o tratamento de dor, em particular pelo facto de não perderem qualquer actividade/peso pela adição de contra-iões farmacologicamente inúteis, tais como em sais sem API. Além disso, os dois princípios activos podem complementar-se no tratamento particular de dor, e, possivelmente, também de outras doenças ou sintomas. Assim, os co-cristais de acordo com a invenção apresentam um número elevado de vantagens em comparação com o estado da técnica.
Uma outra vantagem consiste no facto da associação de dois princípios activos numa espécie única parecer permitir uma melhor farmacocinética/farmacodinâmica (PKPD), incluindo também uma melhor penetração da barreira hematoencefálica, auxiliando assim o tratamento de dor.
De um modo geral, de acordo com a maior parte das variantes em que são utilizados co-cristais de tramadol (v.g., para o tratamento de dor, etc.), estes co-cristais serão formulados numa formulação ou medicamento farmaceuticamente adequado. Assim sendo, uma vantagem desejável de um co-cristal de tramadol iria apresentar 19 propriedades e características farmacêuticas melhoras, em particular quando comparadas com a base livre ou cloridrato de tramadol. Assim, o co-cristal de tramadol de acordo com a invenção deverá, de um modo desejável, apresentar pelo menos uma, e de preferência mais, das caracteristicas seguintes: • possuir um tamanho de partícula muito pequeno, v.g., a partir de 300 ym ou inferior ou • estar e/ou permanecer praticamente isento de aglomerados ou • ser menos ou não muito higroscópico ou • auxiliar na formulação de formulações de libertação controlada ou de libertação imediata ou • possuir uma elevada estabilidade química ou quando administrada a um paciente • diminuir a variabilidade inter- e intra-sujeitos nos níveis no sangue ou • apresentar uma boa taxa de absorção (v.g., aumento nos níveis no plasma ou ASC) ou • apresentar uma concentração no plasma máxima elevada (v.g., Cmáx) ou • apresentar um tempo reduzido para atingir um pico nas concentrações de fármaco no plasma (tmáx) ou • apresentar alterações no período de semi-vida do composto (T1/2) , na direcção em que esta alteração seja preferencialmente dirigida. O medicamento ou as composições farmacêuticas de acordo com a presente invenção podem ser apresentados em qualquer forma adequada para aplicação em seres humanos e/ou animais, de preferência em seres humanos, incluindo bebés, crianças e adultos, e podem ser produzidos por 20 procedimentos convencionais conhecidos pelos especialistas na matéria. Por exemplo, o medicamento de acordo com a presente invenção pode ser administrado por via parentérica, incluindo injecção intramuscular, intraperitoneal ou intravenosa, aplicação transmucosal ou sublingual; ou por via oral, incluindo a administração sob a forma de comprimidos, aglomerados, grânulos, cápsulas, pastilhas, soluções aquosas ou oleosas, suspensões, emulsões, pulverizações ou pode ser reconstituído a partir de uma forma em pó anidra com um meio líquido.
Tipicamente, os medicamentos de acordo com a presente invenção podem conter entre 1% e 60% em peso de um ou mais dos co-cristais, conforme aqui definidos, e entre 40% e 99% em peso de uma ou várias substâncias auxiliares (aditivos/ /excipientes).
As composições da presente invenção também podem ser administradas por via tópica ou por meio de um supositório. A dosagem diária para seres humanos e animais pode variar em factores com base nas espécies respectivas ou em outros factores, tais como idade, sexo, peso ou grau de doença e assim por diante. De preferência, a dosagem diária para seres humanos está compreendida entre 5 e 500 miligramas de tramadol, administradas numa ou em várias tomas por dia.
Um outro aspecto da invenção diz respeito à utilização de um co-cristal de acordo com a invenção, conforme descrito antes, para o tratamento de dor, de preferência de dor aguda, dor crónica, dor neuropática, hiperalgesia, alodínia ou dor associada ao cancro, incluindo neuropatia diabética ou osteoartrite ou fibromialgia. Assim, a invenção também diz respeito à utilização de um co-cristal 21 de acordo com a invenção, conforme descrito antes, para a produção de um medicamento para o tratamento de dor, de preferência de dor aguda, dor crónica, dor neuropática, hiperalgesia, alodinia ou dor associada ao cancro, incluindo neuropatia diabética ou osteoartrite ou fibromialgia. Um outro aspecto da invenção diz respeito à utilização de um co-cristal de acordo com a invenção, conforme descrito antes, para o tratamento de dor, de preferência de dor aguda, dor crónica, dor neuropática, dor grave a moderada, hiperalgesia, alodinia ou dor associada ao cancro, incluindo neuropatia diabética, osteoartrite, fibromialgia; artrite reumatoide, espondilite anquilosante, ombro congelado ou ciática. Assim, a invenção também diz respeito à utilização de um co-cristal de acordo com a invenção, conforme descrito antes, para a produção de um medicamento para o tratamento de dor, de preferência de dor aguda, dor crónica, dor neuropática, dor grave a moderada, hiperalgesia, alodinia ou dor associada ao cancro, incluindo neuropatia diabética, osteoartrite, fibromialgia; artrite reumatoide, espondilite anquilosante, ombro congelado ou ciática. Um outro aspecto da invenção diz respeito a um co-cristal de acordo com a invenção, conforme descrito antes, para (utilização) o tratamento de dor, de preferência de dor aguda, dor crónica, dor neuropática, hiperalgesia, alodinia ou dor associada ao cancro, incluindo neuropatia diabética ou osteoartrite ou fibromialgia. Um outro aspecto da invenção diz respeito a um co-cristal de acordo com a invenção, conforme descrito antes, para (utilização) o tratamento de dor, de preferência de dor aguda, dor crónica, dor neuropática, dor grave a moderada, hiperalgesia, alodinia ou dor associada 22 ao cancro, incluindo neuropatia diabética, osteoartrite, fibromialgia; artrite reumatoide, espondilite anquilosante, ombro congelado ou ciática. De preferência, tais utilizações são proporcionadas sob a forma de um medicamento ou de uma composição farmacêutica de acordo com a invenção, conforme descrito antes.
Um outro aspecto da invenção diz respeito a um co-cristal de acordo com a invenção, conforme descrito antes, para (utilização) o tratamento de dor, de preferência dor aguda, dor crónica (dor aguda e crónica), dor neuropática, dor nociceptiva (dor visceral e/ou somática), dor suave e grave a moderada, hiperalgesia, dor associada a sensibilização central, alodinia ou dor associada ao cancro, incluindo neuropatia diabética ou neuropatia periférica diabética e osteoartrite, fibromialgia; artrite reumatoide, espondilite anquilosante, ombro congelado ou ciática. Um outro aspecto da invenção diz respeito à utilização de um co-cristal de acordo com a invenção, conforme descrito antes, para o tratamento de dor, de preferência dor aguda ou de preferência dor aguda, dor crónica (dor aguda e crónica), dor neuropática, dor nociceptiva (dor visceral e/ou somática), dor suave e grave a moderada, hiperalgesia, dor associada a sensibilização central, alodinia ou dor associada ao cancro, incluindo neuropatia diabética ou neuropatia periférica diabética e osteoartrite, fibromialgia; artrite reumatoide, espondilite anquilosante, ombro congelado ou ciática. Assim, a invenção também diz respeito à utilização de um co-cristal de acordo com a invenção, conforme descrito antes, para a produção de um medicamento para o tratamento de dor, de preferência dor aguda, dor crónica (dor aguda e crónica), dor neuropática, 23 dor nociceptiva (dor visceral e/ou somática), dor suave e grave a moderada, hiperalgesia, dor associada a sensibilização central, alodinia ou dor associada ao cancro, incluindo neuropatia diabética ou neuropatia periférica diabética e osteoartrite, fibromialgia; artrite reumatoide, espondilite anquilosante, ombro congelado ou ciática. De preferência, tais utilizações são proporcionadas sob a forma de um medicamento ou de uma composição farmacêutica de acordo com a invenção, conforme descrito antes.
As utilizações de um co-cristal de acordo com a invenção (conforme descrito antes) ou do método respectivo de tratamento (conforme a seguir descrito) dizem preferencialmente respeito à dor, incluindo dor nociceptiva (que compreende dor somática e visceral). Estas variantes preferidas da invenção também podem dizer respeito a dor neuropática e/ou a dor associada a sensibilização central (a designada "síndrome de dor central").
As utilizações de um co-cristal de acordo com a invenção (conforme descrito antes) ou do método respectivo de tratamento (conforme a seguir descrito) dizem preferencialmente respeito a dor aguda e crónica.
As utilizações de um co-cristal de acordo com a invenção (conforme descrito antes) ou do método respectivo de tratamento (conforme a seguir descrito) dizem preferencialmente respeito a dor suave, moderada e grave.
Um outro objecto da presente invenção consiste num método para o tratamento de dor, de preferência de dor aguda, dor crónica, dor neuropática, hiperalgesia, alodinia ou dor associada ao cancro, incluindo neuropatia diabética ou osteoartrite ou fibromialgia, o qual proporciona, a um 24 paciente que de tal necessite, uma quantidade suficiente de um co-cristal de acordo com a invenção, conforme descrito antes. Um outro objecto da presente invenção consiste num método para o tratamento de dor, de preferência dor aguda, dor crónica (dor aguda e crónica), dor neuropática, dor nociceptiva (dor visceral e/ou somática), dor suave e grave a moderada, hiperalgesia, dor associada a sensibilização central, alodinia ou dor associada a cancro, incluindo neuropatia diabética ou neuropatia periférica diabética e osteoartrite, fibromialgia; artrite reumatoide, espondilite anquilosante, ombro congelado ou ciática, o qual proporciona, a um paciente que de tal necessite, uma quantidade suficiente de um co-cristal de acordo com a invenção, conforme descrito antes. De preferência, o co-cristal de acordo com a invenção é apresentado numa forma fisiologicamente adequada, tal como, v.g.r sob a forma de um medicamento ou de uma composição farmacêutica de acordo com a invenção, tal como descrito antes. A presente invenção é a seguir ilustrada com o auxilio das figuras e exemplos seguintes. Estas ilustrações são apenas apresentadas a titulo exemplificativo, não limitando a invenção.
Descrição abreviada das figuras
Figura 1
Padrão de difracção de raios X no pó do co-cristal de (rac)-tramadol-HCl-celecoxib (1:1) .
Figura 2
Análise DSC do co-cristal de (rac)-tramadol-HCl-celecoxib (1:1) . 25
Figura 3
Análise TG do co-cristal de (rac)-tramadol-HC1-celecoxib (1:1) .
Figura 4
Estrutura da célula unitária do co-cristal de (rac)-tramadol-HCl-celecoxib (1:1) obtida por análise SCXRD, apresentando duas moléculas de e duas moléculas de tramadol.
Figura 5
Mostra a biodisponibilidade de um co-cristal de (rac)-tramadol-HCl-celecoxib (1:1) em cães em comparação com celecoxib por si só e com uma combinação de ambos os API (a mistura de tramadol e celecoxib).
Figura 6
Comparação dos efeitos de um co-cristal de (rac)-tramadol-HCl-celecoxib (1:1), de tramadol e de celecoxib sobre alodinia mecânica induzida por inversão da incisão na pata posterior de ratos incisados após uma dose indivíduas (8 a 10 por grupo) . Todos os dados são apresentados como médias ± DPM.
Figura 7
Isobolograma que mostra a interacção anti-alodínica de celecoxib (ED50 = 3,01 mg/kg) e de tramadol (ED50 = 5,28 mg/kg) sobre alodinia mecânica em modelos de dor pós-operatória de incisão na pata em ratos. A linha oblíqua entre o eixo dos xx e dos yy representa a linha aditiva teórica. O ponto no meio desta linha representa o ponto aditivo teórico calculado a partir dos ED50 separados. Vermelho: o ponto experimental (ED50 de co-cristal de (rac)-tramadol-HC1 - celecoxib (1:1), proporção do peso molecular de 1:1,27) está bastante abaixo de ED50 teórico 26 (azul), o qua indica uma interacção sinérgica significativa (P < 0,05).
Figura 8
Comparação dos efeitos de um co-cristal de (rac)-tramadol-HCl-celecoxib (1:1), de tramadol e de celecoxib sobre hiperalgesia térmica induzida por inversão de incisão na pata posterior de ratos incisados após uma dose individual (8 a 10 por grupo). Todos os dados são apresentados como média ± DPM.
Figura 9
Efeitos de um co-cristal de (rac)-tramadol-HCl-celecoxib (1:1) [a coluna da direita de cada conjunto triplo de barras], de tramadol [a coluna central/meio de cada conjunto triplo de barras] e de [a coluna da esquerda de cada conjunto triplo de barras] administrado por via intraperitoneal decorridas 4,5 horas após a indução com carrageno (n = 8 a 10 por grupo de dose), sobre o comportamento motor de ratos mono-artriticos, medidos por exercício a pé através de CBMS, 30 minutos após a administração dos fármacos.
EXEMPLOS EXEMPLO 1: co-cristal de (rac)-tramadol-HCl-celecoxib (1:1)
Processos para se obter um co-cristal de (rac)-tramadol·HC1-celecoxib (1:1)
Exemplo la: (preparação por via de moagem assistida com solvente)
Num reactor de moagem com esferas de aço inoxidável de 5 mL, introduziu-se duas esferas de aço inoxidável de 7 mm, 27 cloridrato de (rac)-tramadol (48 mg, 0,16 mmol) , celecoxib (61 mg, 0,16 mmol, 1 eq.) e 1 gota de metil-isobutil-cetona. Agitou-se o reactor a 30 Hz durante 45 minutos. Removeu-se as quantidades vestigiais de solvente sob uma pressão hipobárica para se obter o co-cristal de (rac)-tramadol -HCl-celecoxib (1:1) com o aspecto de um sólido branco (109 mg, rendimento quantitativo).
Exemplo lb: (grande escala por via de cristalização) A um frasco com três vias de 1 L, equipado com uma agitadora mecânica, um funil de adição e um arrefecedor, contendo tramadol-HC1 (26, 54 g, 88,5 mmol) e celecoxib (33,74 g, 88,5 mmol, 1 eq.), adicionou-se 122 mL de etanol. Aqueceu-se a suspensão resultante ao refluxo (dissolução completa). Adicionou-se lentamente ciclo-hexano (203 mL) à solução, mantendo o refluxo (tempo de adição de 20 minutos) e depois arrefeceu-se lentamente a solução até à temperatura ambiente sob agitação. Semeou-se a solução a 55°C com a forma obtida no exemplo la e depois deu-se inicio à cristalização. Arrefeceu-se a mistura durante 2 horas a 0°C.
Filtrou-se o sólido branco com um funil sinterizado n° 3 e lavou-se com uma mistura de solvente a 0°C-5°C (1 vol., 60 mL, EtOH/ciclo-hexano (a 0,6:1)). Depois de se secar durante 2 dias à temperatura ambiente sob uma pressão hipobárica, obteve-se o co-cristal (rac)-tramadol-HCl-celecoxib (1:1) com o aspecto de um sólido branco (54,6 g, rendimento de 91%).
CARACTERIZAÇÃO DO CO-CRISTAL 28 0 co-cristal de (rac)-tramadol-HCl-celecoxib (1:1), obtido de acordo com o exemplo 1, foi totalmente caracterizado através de 1H-NMR, FTIR, difração de raios X no pó, DSC e TG (ver figuras 1 a 3).
Padrão de difracção de raios X no pó (PXRD) de um co-cristal de (rac)-tramadol HCl-celecoxib (1:1): (ver fig. 1) A análise de PXRD foi efectuada utilizando um difractómetro Philips X'Pert com radiação Cu Ka numa geometria Bragg-Brentano. 0 sistema estava equipado com um detector de bandas múltiplas em tempo real, monodimensional. Os parâmetros de medição foram os seguintes: o intervalo de 2Θ foi de 3o a 40° para uma taxa de pesquisa de 8,8° por minuto (ver a figura 1). Os picos expressos em ângulos 2Θ e os valores d encontram-se descritos mais minuciosamente no quadro 1.
Quadro 1: listagem dos picos seleccionados obtidos por difracção de raios X no pó do co-cristal de (rac)-tramadol-HC1 - celecoxib (1:1) Ângulo 2Θ1 Valor d (Â) % de intensidade relativa Ângulo 2Θ1 Valor d (Á) % de intensidade relativa 7,06 12,52 29 23,57 3,78 15 9, 32 9,49 1 24,11 3, 69 13 10,21 8, 67 5 24,36 3, 65 10 10, 69 8,27 2 25,20 3,53 6 13, 64 6,49 10 26, 12 3,41 11 13, 86 6, 39 14 26, 58 3,35 2 14,13 6,27 100 26, 77 3,33 2 15,53 5,71 3 27,45 3,25 5 16, 10 5,51 6 27,94 3, 19 4 16, 25 5,45 5 28, 13 3, 17 3 29
Angulo 2Θ1 Valor d (Â) % de intensidade relativa Angulo 2Θ1 Valor d (Â) % de intensidade relativa 16, 85 5,26 44 29, 07 3, 07 9 17,50 5, 07 12 29, 91 2,99 3 18, 00 4,93 11 30,15 2,96 3 19, 05 4,66 38 31,11 2,88 3 19,48 4,56 11 31,34 2,85 5 19, 91 4,46 25 31,74 2,82 1 20,48 4,34 25 32,49 2,76 3 21,18 4,19 11 32,83 2,73 2 21,27 4,18 11 34,42 2,61 1 21,44 4,14 8 35, 04 2,56 2 21,80 4,08 18 35,76 2,51 1 22,14 4,02 3 36, 24 2,48 2 22,56 3, 94 14 37,19 2,42 1 22,73 3, 91 32 1 Os valores 2Θ foram obtidos utilizando radiação de cobre (CuKa 1,54060A)
Espectro 1H-NMR de iam co-cristal de (rac) -tramadol -HC1 e celecoxib (1:1)
As análises de ressonância magnética nuclear do protão foram registadas em metanol-d^ num espectrómetro Varian Mercury 400, equipado com uma sonda de banda larga ATB 1H/19F/X de 5 mm. Os espectros foram adquiridos por dissolução de 5-10 mg de amostra em 0,6 mL de solvente deuterado. O espectro de 1H NMR (em d4-metanol a 400 MHz) δ mostra picos a 7 , 97-7 ',90 (m, 2H) ; 7,53- 7, 46 (m, 2H) ; 7,30 (t, J = 8,0 Hz, 1H); 7,22- -7, 14 (m, 4H) ; 7, 12- 7,09 (m, 1H) t 7,07 (d, J = 7,8 Hz, 1H) ; 6, , 90 (s , 1H) ; 6 », 83 (dd , J - = 2, 1 Hz, J = 8,2 Hz, 1H) ; 3, 80 (s, 3H) ; 2, 98 (dd, J = 9, 0 Hz, J = 13,3 Hz, 1H) ; 2, .75 -2, 60 (m, 8H) ; 2 , 35 (s, 3H) f 2,28 -2,18 (m, 1H) ; 2,00-1, 46 (m, 8H) p.p . m φ φ 30
Espectro de FT-IR de iam co-cristal de (rac) -tramadol -HC1 e celecoxib (1:1)
Os espectros de FTIR foram registados utilizando um dispositivo de FT-IR Thermo Nicolet Nexus 870, equipado com um sistema de separação de feixes KBr, um laser He-Ne de 35 mW com fonte de excitação e um detector DTGS de KBr. Os espectros foram adquiridos em 32 pesquisas a uma resolução de 4 cm-1. A amostra (aglomerado de KBr) mostra um espectro de infravermelho por transformada de Fourier com bandas i de absorção a 3481,6 (m) , 3133,5 (m) , 2923,0 (m) , 2667,7 (m) , 1596, 0 (m) , 1472,4 (m) , 1458,0 (m), 1335,1 (m), 1288,7 (m) , 1271,8 (m), 1168,7 (s) , 1237,3 (m), 1168,7 (s), 1122,6 (s) , 1100,9 (m) , 1042,2 (m) , 976,8 (m) , 844,6 (m) , 820,1 (m) , 786, 5 (m) 625, 9 (m) cm-1.
Análise DSC de um co-cristal de (rac)-tramadol HC1 e celecoxib (1:1) (ver fig. 2)
As análises de DSC foram registadas com um dispositivo Mettler DSC822e. Uma amostra de 1,6230 mg foi pesada num cadinho de alumínio de 40 pL com uma tampa com orifícios e foi aquecida, sob uma atmosfera de azoto (50 mL/minuto), à razão de 10°C/minuto, desde 30°C até 200°C. O novo tipo de cristal da presente invenção é caracterizado pelo facto do pico endotérmico pronunciado que corresponde ao ponto de fusão ter um início a 164,44°C (entalpia de fusão - 93,56 J/g) , medido por análise de DSC (10°C/minuto) (ver figura 9) . 31
Análise TG de um co-cristal de (rac)-tramadol-HC1 e celecoxib (1:1) (ver fig. 3)
As análises termogravimétricas foram registadas num analisador termogravimétrico Mettler TGA/SDTA851e. Uma mostra de 3,0560 mg foi pesada num cadinho de aluminio de 70 yL com uma tampa com orificios e foi aquecida a 10°C/ /minuto, desde 30°C até 200°C, sob uma atmosfera de azoto (50 mL/minuto). A análise TG da forma cristalina de acordo com a invenção apresenta uma perda de peso não significativa para uma temperatura entre 30°C e 200°C.
Análise XRD de cristais individuais de um cristal individual de um co-cristal de (rac)-tramadol HC1 e celecoxib (1:1) (ver fig. 4)
Determinou-se a estrutura do cristal a partir de dados de difracção dos raios X num cristal individual. O prisma incolor utilizado (0,33 χ 0,16 x 0,11 mm) foi obtido por cristalização de uma solução de cristais primários em heptano e IPA de quantidades equimolares de cloridrato de (rac)-tramadol e celecoxib.
As análises foram efectuadas à temperatura ambiente utilizando um difractómetro Bruker Smart Apex com radiação Ka monocromada em grafite, equipado com um detector CCD. Os dados foram recolhidos utilizando pesquisas phi e omega (programa utilizado: SMART 5.6) . Não foi observado um decaimento significativo das intensidades padrão. A redução de dados (correcções de Lorentz e de polarização) e a correcção de absorção foram aplicadas (programa utilizado: SAINT 5.0). 32
Determinou-se a estrutura por métodos directos e efectuou-se o refinamento pelos minimos quadráticos de F02 contra todas as intensidades medidas (programa utilizado: SHELXTL-NT 6.1). Todos os átomos diferentes de hidrogénio foram refinados com parâmetros de deslocamento anisotrópico. Os dados dos cristais e o refinamento da estrutura para o co-cristal de (rac)-tramadol-celecoxib (1:1) são apresentados no quadro 2 seguinte.
Quadro 2: dados estruturais mais relevantes da análise SCXRD de um co-cristal de (rac)-tramadol-HCl-celecoxib (1:1)
Sistema de cristal Ortorrômbico Grupo espacial Pnafi a (Â) 11,0323 (7) b (Â) 18,1095(12) c(Â) 17,3206(12) Volume (ÂJ) 3460,5 (4) Z 4 D calc. (Mg/nú) 1, 308 N. de ref. 8336 Ref. com I > 2σ(Ι) 5240 R (I > 2σ (I) ) 0,0584 A estrutura do cristal é ilustrada na figura 4 (apenas é apresentado metade do conteúdo da célula unitária, os átomos de hidrogénio foram omitidos por razões de clareza; programa utilizado: Mercury 2.2, C.F. Macrae, I.J. Bruno, J.A. Chisholm, P.R. Edgington, P. McCabe, E. Pidcock, L. Rodriguez-Monge, R. Taylor, J. van de Streek e P.A. Wood, J. Appl. Cryst., 41, 2008, 466-470). 33 A simulação do difractograma XRPD a partir de dados de um cristal individual proporciona um diagrama quase idêntico ao diagrama experimental anteriormente apresentado.
Exemplo lc: determinação da biodlsponibilidade do co-cristal de (rac)-tramadol-HCl-celecoxib (1:1) (cães) 0 objectivo consiste em medir a exposição no plasma de (rac) -tramadol -HC1 e celecoxib em cães por meio da determinação da ASC do co-cristal de (rac)-tramadol -HCl-celecoxib (1:1) da presente invenção, e compará-la com cada principio activo do co-cristal e com a combinação fixa dos dois princípios activos.
Comparou-se a biodisponibilidade do co-cristal de (rac)-tramadol-HCl-celecoxib com aquela obtida após a administração de (rac)-tramadol-HC1 mais, em combinação e em separado, a cães da raça Beagle (3 machos e 3 fêmeas) , por via oral. Os produtos com um tamanho de partícula equivalente foram administrados por via oral através de cápsulas com um nível de dose de 10 mg/kg de co-cristal (como base) e um nível de dose equivalente de compostos de comparação (4,1 mg de tramadol/kg, 5,9 mg de celecoxib/kg). Recolheu-se sangue a partir dos cães para os seguintes instantes: pré-dose, 15 e 30 minutos, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 3,5, 4, 4,5, 5, 6, 8 e 24 horas. Isolou-se o plasma por centrifugação, purificou-se por SPE e determinou-se os níveis no plasma por LC-MS-MS. Calculou-se os parâmetros farmacocinéticos utilizando uma análise farmacocinética não compartimentada.
Os resultados indicaram uma exposição aumentada de celecoxib quando se administrou o co-cristal de (rac)-tramadol-HCl-celecoxib em comparação com celecoxib por si 34 só e com a combinação de ambos os API (a mistura de tramadol e celecoxib) (ver fig. 5) .
Exemplo ld: efeitos sobre alodinia mecânica e hiperalgesia térmica num modelo de dor pós-operatória em ratos 0 objectivo deste estudo consistia em avaliar a eficácia analgésica e a potência do co-cristal de (rac)-tramadol-HCl-celecoxib (1:1), de tramadol e de num modelo de dor pós-operatória em ratos, após incisão da pata. Após a incisão plantar, os ratos apresentaram uma diminuição nos limites de resposta à temperatura (hipersensibilidade térmica) e foram classificados com base nos filamentos de von Frey (hipersensibilidade mecânica) (Brennan et ai., Pain 1996, 64, 493).
Para se avaliar a confiança da eficácia e da potência dos compostos testados, foram utilizados dois ensaios de comportamento diferentes: alodinia táctil utilizando o paradigma de cima e baixo por filamentos de von Frey e hiperalgesia térmica utilizando o ensaio do teste plantar (Hargreaves et al., Pain 1988, 32, 77).
Concepção experimental
Animais
Colocou-se em gaiolas ratos Wistar machos (120-160 g, Harlan, Itália) numa sala com controlo climático pelo menos durante 5 dias antes da realização dos testes. Disponibilizou-se comida e água ad libitum até ao inicio do teste. 35
Dosagem animal A todos os ratos foi administrado por via intraperitoneal 0 co-cristal de (rac)-tramadol-HCl- celecoxib (1:1) ou cada um dos agentes em separado, dissolvidos numa suspensão de 0,5% de hidroxipropil-metil-celulose em água destilada. O volume de dosagem foi de 10 mL/kg. A resposta anti-hiperalgésica ou anti-alodinica do animal foi subsequentemente avaliada, 60 minutos após a administração do fármaco.
Cirurgia
Anestesiou-se os ratos com 3% de isofluorano para utilização veterinária, utilizando um vaporizador Ohmeda e uma câmara de anestesia. Manteve-se a anestesia durante a operação cirúrgica por meio de um tubo, o qual dirigia os vapores de isoflurano para o focinho dos animais. Depois de se anestesiar os ratos, estes foram colocados numa posição propicia e as suas patas posteriores direitas foram limpas com álcool. Depois, efectuou-se uma incisão longitudinal com 1 cm com um bisturi número 23, atra da pele e fáscia do aspecto plantar da pata, tendo início a 0,5 cm da extremidade proximal do calcanhar e estendendo-se na direcção dos dedos. Deste modo, provocou-se uma lesão nos tecidos e nervos superficiais (pele) e profundos (músculo). Por último, coseu-se a pele da pata com pontos de sutura de seda entrançada (3,0) e limpou-se a ferida com povidona.
Avaliação da actividade analgésica em dor pós-operatória em ratos
Os fármacos foram testados decorridas 4 horas após a cirurgia (incisão plantar); 60 minutos após a administração 36 do produto, foram avaliados dois pontos comportamentais: hipersensibilidade térmica ou hiperalgesia e hipersensibilidade mecânica ou alodínia.
Avaliação da hipersensibilidade térmica (hiperalgesia em dor pós-operatória em ratos
Avaliou-se a hipersensibilidade ou hiperalgesia por medição de uma resposta a um estimulo térmico, utilizando um aparelho de Hargreaves (teste plantar de Ugo Basile), no qual se eleva selectivamente a temperatura de uma para individual (Dirig, et al., J Neurosci Methods, 1997, 76, 183) . Colocou-se os animais nas gaiolas de metacrilato do referido aparelho, as quais possuem um chão de cristal. 0 periodo de aclimatização nas gaiolas foi de cerca de 10 minutos, o estimulo térmico é proveniente de uma lâmpada que se move por baixo do chão de cristal e é aplicado a ambas as patas, com um intervalo minimo de 1 minuto entre estímulos para se evitar comportamentos de aprendizagem. Ao rato é permitido remover a pata livremente quando este sente desconforto (dor) produzida pelo calor proveniente da lâmpada; então esta é desligada e o tempo de latência da resposta de remoção da pata é registado em segundos. Para se evitar magoar a pata do animal, a lâmpada é automaticamente desligada decorridos 32 segundos. A hiperalgesia é definida como uma latência reduzida de resposta em comparação com a latência de um animal tratado com veiculo e o efeito analgésico do composto de teste é definido como a restauração (parcial) de latência no sentido da normalidade (Dirig, et al., J. Pharmacol Expt Therap. 1998, 285, 1031). 37
Avaliação de hipersensibilidade mecânica (alodínia) em dor pós-operatória em ratos
Testou-se a alodínia mecânica utilizando filamentos de von Frey. Colocou-se os animais em cilindros de metacrilato numa superfície elevada, com um chão de malha metálica perfurado para se aplicar os filamentos. Após um período de aclimatização de cerca de 30 minutos nos cilindros, ambas as patas posteriores foram estimuladas (a pata lesionada e a pata não lesionada, servindo esta última como controlo), iniciando com o filamento com a força mais pequena (0,4 g) até atingir um filamento de 15 g. A resposta do animal à dor foi manifestada pela remoção da pata como consequência do estímulo doloroso provocado pelos filamentos. O limite de pressão (força em gramas) que provoca a remoção da pata foi registado. O efeito analgésico do composto de teste é definido como uma restauração (parcial) do limite no sentido da normalidade.
Análise do efeito sinérgico A interacção sinérgica entre tramadol e celecoxib foi determinada por análise de isobolograma, conforme descrito por R. J. Tallarida, et al., Life Sei., 1989, 45, 947. Este procedimento envolve a determinação da quantidade total na mistura que é necessária para produzir um efeito anti-hiperalgésico sinérgico especificado para um nível de dose de 50% (isto é, o ED50 ou Zmis) e a quantidade total correspondente que seria esperada por adição simples (ED50 adi ou Zadi) . Quando se estabelece que Zmis < Zadi para uma proporção fixa específica, então essa composição apresenta um efeito anti-hiperalgésico sinérgico. Os valores de ED5q mis e de ED5q adicionou-se são variáveis 38 aleatórias. 0 valor de ED5o mis é determinado a partir da curva de dose-resposta para uma proporção fixa especifica dos componentes; o valor de ED5o adi é calculado a partir dos valores de ED50 para os fármacos individuais. 0 valor de Zmis é então comparado com o valor de Zadi por meio de um teste t-Student.
Resultados
Neste estudo, obtém-se uma dose resposta do co-cristal de (rac)-tramadol-HC1 - celecoxib (1:1), de tramadol e de celecoxib (via intraperitoneal) . Utilizou-se a alodinia mecânica e a hipersensibilidade térmica como referência de comportamento. Todos os fármacos induziram uma eficácia total quando se avaliou a alodinia mecânica.
Os resultados obtidos sobre o efeito em alodinia mecânica para o co-cristal de (rac)-tramadol-HCl-celecoxib (1:1), tramadol e celecoxib expresso como valores de EDS0 são apresentados no quadro 3 e na figura 6, ao passo que a figura 7 mostra um isobolograma da interacção anti-alodínica de celecoxib (ED5q = 3,01 mg/kg) e de tramadol (ED50 = 5,28 mg/kg) sobre alodinia mecânica neste modelo de dor pós-operatória. A figura 8 mostra os resultados obtidos sobre o efeito do co-cristal de (rac)-tramadol-HC1 celecoxib (1:1), de tramadol e de celecoxib expressos como valores de ED5o na hiperalgesia térmica induzida por incisão na pata posterior de ratos. O co-cristal de (rac)-tramadol-HCl - celecoxib (1:1) foi mais potente do que o tramadol e o celecoxib. 39
Quadro 3. Valores de ED50 (mg/kg) de cada fármaco testado obtidos após ajuste sigmoidal para alodínia mecânica e hiperalgesia térmica num modelo de dor pós-operatória após incisão da pata em ratos. ED-50 Celecoxib Tramadol Co-cristal Referência comportamental Alodínia mecânica 3,03 5,41 2,04 Hiperalgesia térmica 2,35* 8,3 2,26 Emáx = 47,53% 0 isobolograma da fig. 7 mostra a interacção anti-alodínica de celecoxib (ED50 = 3,01 mg/kg) e de tramadol (ED5o = 5,28 mg/kg) sobre a alodínia mecânica no modelo de dor pós-operatória por incisão na pata em ratos. A linha oblíqua entre o eixo dos xx e o eixo dos yy é a linha de adição teórica. O ponto no meio desta linha é o ponto de adição teórico calculado a partir dos valores de ED50 em separado. Cinzento: o ponto experimental (valor de ED50 do co-cristal de (rac)-tramadol-HCl-celecoxib (1:1), proporção de peso molecular de 1:1.27) está colocado bastante abaixo do valor de ED5o teórico (preto) , o que indica uma interacção sinérgica significativa (P < 0,05).
Conforme observado na fig. 8, o tramadol e o co-cristal de (rac)-tramadol-HC1 - celecoxib (1:1) apresentaram uma eficácia total semelhante quando se utilizou a hiperalgesia térmica, embora o celecoxib tenha induzido apenas uma resposta parcial (Emáx: 45%). De um modo evidente, o co-cristal de (rac)-tramadol-HCl-celecoxib 40 (1:1) foi mais potente do que o tramadol (ED50 de Tram: 8,3 mg/kg vs ED50 do co-cristal de (rac)-tramadol-HCl-celecoxib (1:1): 2,26 mg/kg) neste parâmetro, o que sugere um efeito sinérgico evidente. A análise por isobolograma para esta referência de comportamento não foi adequada devido ao efeito limite de celecoxib (45%).
Conclusão O co-cristal de (rac)-tramadol-HCl-celecoxib (1:1), administrado por via intraperitoneal, actua de um modo sinérgico inibindo a alodinia mecânica e a hiperalgesia térmica no modelo de dor pós-operatória de incisão na pata.
Exemplo le: efeito sobre alodinia mecânica e dor provocada por movimento num modelo mono-artritico agudo em ratos
Neste estudo avaliou-se o efeito do co-cristal de (rac)-tramadol-HCl-celecoxib (1:1), de tramadol e de celecoxib sobre alodinia mecânica e dor provocada por movimento num modelo mono-artritico agudo em ratos. Avaliou-se a dor provocada por movimento através de um sistema de monitorização comportamental computorizado (CBMS). A utilização deste método para avaliar uma adaptação da marcha induzida por dor em conjunto com a metodologia de von Frey para avaliar a dor provocada produz um cenário melhor e mais confiável sobre a experiência de dor do animal. O modelo de carrageno em ratos utiliza uma dor associada a inflamação após a injecção na articulação do joelho (modelo mono-artrítico). O objectivo deste estudo consiste em avaliar a eficácia analgésica e a potência de tramadol, de celecoxib e do co-cristal de (rac)- 41 tramadol-HCl-celecoxib (1:1) na redução do comportamento de dor em ratos mono-artríticos induzidos por uma injecção de 300 yg de carrageno a articulação do joelho direito. Utilizou-se o CBMS para avaliar as alterações associadas à marcha decorridas 5 horas após a injecção de carrageno e 30 minutos após a administração dos fármacos. Observou-se os défices de marcha em parâmetros de CBMS diferentes, agrupados em: estáticos (área da pegada, comprimento da pegada, largura da pegada), dinâmicos (permanência, balanço) e de coordenação (dispersão de fase). Mediu-se a alodínia mecânica com filamentos de von Frey decorridos 15 minutos após a análise da marcha pelo CBMS. Neste estudo, avaliou-se os efeitos do co-cristal de (rac)-tramadol -HCl-celecoxib (1:1), de tramadol e de celecoxib para a sua prescrição habitual para dor moderada a grave associada a lesão ou inflamação em situações clínicas.
Concepção experimental Animais
Colocou-se em gaiolas ratos Wistar machos (225-250 g, Charles River Laboratories) numa sala com climatização controlada. Disponibilizou-se comida e água ad libitum até ao início do tempo de teste.
Dosagem animal
Administrou-se por via intraperitoneal, a todos os ratos, co-cristal de (rac)-tramadol-HCl-celecoxib (1:1) ou cada um dos agentes cloridrato de tramadol e celecoxib em separado, dissolvidos numa suspensão de 0,5% de hidroxi-propil-metilcelulose em água destilada. O volume de dosagem foi de 2 mL/kg. A resposta ao fármaco do animal foi 42 subsequentemente avaliada decorridos 30 e 45 minutos após a administração do fármaco (para CBMS e von Frey, respectivamente).
Mono-artrite na articulação do joelho induzida por injecção intra-articular de carrageno A inflamação da articulação foi induzida por carrageno (Sigma Chemical, St. Louis, MO), injectado por via percutânea, utilizando uma agulha número 30 através do ligamento infrapatelar na cavidade da articulação do joelho direito (300 pg, 40 pL) com o animal sob anestesia (3%) curta de isoflurano (IsoFlo®, Abbott-Esteve, Barcelona, Espanha).
Avaliação da adaptação da marcha induzida pela dor com o método de CBMS
Efectuou-se uma análise detalhada da marcha em ratos utilizando o método de CBMS. Resumidamente, envia-se luz a partir de um tubo fluorescente através de uma placa de vidro. Os raios de luz são completamente reflectidos internamente. Quando qualquer coisa, v.g., a pate de um rato, está em contacto com a superfície do vidro, a luz é reflectida para baixo. Obtém-se uma imagem pronunciada de uma pegada brilhante da pata. A caminhada total é registada por meio de uma câmara colocada sob a placa de vidro.
No presente estudo, analisou-se os parâmetros associados a patas individuais. • Área da pegada (expressa em mm2) : este parâmetro descreve a área total de chão contactada pela pata durante a fase de permanência. 43 • Área de contacto máx. (expressa em mm2) : a área de contacto máximo descreve a área da pata contactada no momento de contacto máximo entre pata e chão, durante a permanência. • Largura da pegada (expressa em mm): é uma medida da área da pegada. • Comprimento da pegada (expresso em mm): é uma medida do comprimento da área da pegada. • Permanência (expressa em segundos, s) : é a duração em segundos do contacto de uma pata com a placa de vidro. • Balanço (expresso em segundos, s) : é a duração em segundos de ausência de contacto de uma pata com a placa de vidro. • Velocidade do balanço (expressa em m/s): é a velocidade unidade de distância/segundo) da pata durante o balanço. Este parâmetro é tratado por computador a partir do comprimento do passo e a duração do balanço. • Ciclo de trabalho (%): expressa a permanência como percentagem do ciclo do passo. • índice de permanência: é uma medida da velocidade para a qual a pata perde o contacto com a placa de vidro. • Contacto máx. a (expresso em segundos): é o tempo em segundos desde o inicio do ciclo que uma pata faz de contacto máximo com a placa de vidro. Pode ser considerado como o ponto para o qual a fase de travagem dá lugar à fase de propulsão durante a permanência.
Avaliação de hipersensibilidade mecânica (alodinia) em ratos mono-artríticos
Testou-se a alodinia mecânica utilizando filamentos de von Frey: colocou-se os animais em cilindros de metacrilato 44 numa superfície elevada, com um chão em rede metálica perfurado para se aplicar os filamentos. Após um período de aclimatização de cerca de 15 minutos dentro dos cilindros, estimulou-se ambas as patas posteriores (a pata lesionada e a pata não lesionada, servindo esta última como controlo), partindo do filamento co força mais pequena (0,4 g) até se atingir um filamento de 15 g. A resposta do animal à dor foi manifestada pela remoção da pata como consequência do estimulo doloroso provocado pelo filamento. O limite de pressão (força em gramas) que provoca a remoção da pata foi registado. 0 efeito analgésico do composto de teste é definido como uma restauração (parcial) do limite no sentido da normalidade.
Resultados A artrite provocada pela injecção de carrageno (CAR) numa articulação do tornozelo causou uma alteração em diversos parâmetros que descrevem a forma de andar dos ratos, indicando uma resistência à utilização da pata injectada. As alterações na forma de caminhar induzida por CAR foram inibidas por celecoxib, por tramadol e pelo co-cristal de (rac)-tramadol-HCl-celecoxib (1:1) (Fig. 9).
Os resultados mostram que a administração do co-cristal de (rac)-tramadol-HCl-celecoxib (1:1) produziu efeitos benéficos superiores (em comparação com a administração individual de tramadol e de celecoxib) em diversos parâmetros associados ao CBMS, incluindo: a área da pegada, o comprimento da pegada, a área de contacto máxima, o indice de permanência e a dispersão de fase. A fig. 9 mostra o efeito de um co-cristal de (rac)-tramadol-HCl-celecoxib (1:1) [a coluna à direita em cada 45 conjunto triplo de barras], de tramadol [a coluna central/ao meio em cada conjunto triplo de barras] e de celecoxib [a colune à esquerda em cada conjunto triplo de barras], administrados por via intraperitoneal, decorridas 4,5 horas após a indução por carregeno (n = 8 a 10 por grupo de dose), sobre o comportamento motor de ratos mono-artríticos, medido por exercício a pé através de CBMS, 30 minutos após a administração dos fármacos. Conforme indicado antes, o co-cristal foi administrado numa dose de 20 mg/kg e (rac)-tramadol -HC1 ou celecoxib foram administrados por si sós numa dose correspondente à qual estão presentes no co-cristal. A área da pegada (expressa em mm2) descreve a área total de chão contactada pela pata durante a fase de permanência. A área de contacto máximo descreve a área de pata contactada no momento de contacto máximo entre pata e chão, durante a permanência. O comprimento da pegada é uma medida do comprimento da área da pegada. A permanência é a duração em segundos do contacto de uma para com a placa de vidro. O índice de permanência é uma medida da velocidade para a qual a pata perde o contacto com a placa de vidro. A velocidade de balanço é a velocidade (unidade de distância/segundo) da pata durante o balanço. Este parâmetro é calculado por computador a partir do comprimento do passo e da duração do balanço. O contacto máx. a é o tempo em segundos desde o início do ciclo no qual a pata faz o contacto máximo com a placa de vidro. Pode ser considerado como o ponto para o qual a fase de travagem se torna na fase de propulsão durante a permanência. A faixa de dispersão de fase é um parâmetro a propósito da coordenação intermembros utilizando as relações temporais entre a queda de patas de 46 duas patas diferentes. Todos os dados são apresentados como média ± DPM. * p < 0,05 co-cristal de (rac)-tramadol-HC1 -celecoxib (1:1) vs tramadol; # p < 0,05 co-cristal de (rac)-tramadol-HC1 - celecoxib (1:1) vs celecoxib.
Conclusão O co-cristal de (rac)-tramadol-HCl-celecoxib (1:1) produz um beneficio superior em comparação com os fármacos individuais testados em diversas alterações de marcha induzidas por dor num modelo de dor mono-artrítica aguda em ratos. 47
REFERÊNCIAS CITADAS NA DESCRIÇÃO A presente listagem de referências citadas pela requerente é apresentada meramente por razões de conveniência para o leitor. Não faz parte da patente de invenção europeia. Embora se tenha tomado todo o cuidado durante a compilação das referências, não é possível excluir a existência de erros ou omissões, pelos quais o EPO não assume nenhuma responsabilidade.
Patentes de invenção citadas na descrição • EP 0546676 A [0009] • WO 200808567 A [0009]
Literatura citada na descrição, para além das patentes de invenção • J. JAFFE et al. Goodman and Gilman's, The Pharmacological Basis of Therapeutics. Pergamon Press, 1990, 522-573 [0008] • DESIRAJU. Cryst. Eng. Comm., 2003, vol. 5 (82), 466-467 [0021] • DUNITZ. Cryst. Eng. Comm., 2003, vol. 5 (91), 506 [0021] • ZWAROTKO. Crystal [0021] Growth & Design, 2007, vol. 7 (1), 4-9 • Classification [0024] [0025] of chronic pain. IASP Press, 2002, 210 • Classification [0026] of chronic pain. IASP Press, 2002, 212 • Classification [0027] of chronic pain. IASP Press, 2002, 211 • C . F. MACRAE ; I . J. BRUNO; J .A. CHISHOLM; P.R. EDGINGTON; P. MCCABE; E. PIDCOCK; L. RODRIGUEZ-MONGE; R. TAYLOR; J. 48 VAN DE STREEK; P.A. WOOD. J. Appl. Cryst., 2008, vol. 41, 466-470 [0091] • BRENNAN et al. Pain, 1996, vol. 64, 493 [0096] • HARGREAVES et al. Pain, 1988, vol. 32, 77 [0097] • DIRIG et al. J Neurosci Methods, 1997, vol. 76, 183 [0102] • DIRIG et al. J. Pharmacol Expt Therap., 1998, vol. 285, 1031 [0102] • R. J. TALLARIDA et al. Life Sei., 1989, vol. 45, 947 [0104]

Claims (15)

1 REIVINDICAÇÕES 1. Co-cristal que compreende tramadol, sob a forma de uma base livre ou sob a forma de um sal f isiologicamente aceitável, e pelo menos um coxib.
2. Co-cristal de acordo com a reivindicação 1, em que o coxib é seleccionado de um modo tal que quando comparado com tramadol por si só ou com uma mistura de tramadol e do coxib correspondente, enquanto agentes activos: • a solubilidade do co-cristal é aumentada e/ou • a resposta à dose do co-cristal é aumentada e/ou • a eficácia do co-cristal é aumentada e/ou • a dissolução do co-cristal é aumentada e/ou • a biodisponibilidade do co-cristal é aumentada e/ou • a estabilidade do co-cristal é aumentada e/ou • a higroscopicidade do co-cristal é diminuída e/ou • a diversidade de formas do cristal é diminuída e/ou • a morfologia do co-cristal é modulada.
3. Co-cristal de acordo com uma qualquer das reivindicações 1 ou 2, em que o NSAID é seleccionado entre: - Celecoxib, - Etoricoxib, - Lumiracoxib, - Parecoxib, - Rofecoxib, - Valdecoxib ou - Cimicoxib. 2
4. Co-cristal de acordo com uma qualquer das reivindicações 1 a 3, em que o tramadol é (-)-tramadol ou (+)-tramadol ou é (rac)-tramadol ou um seu sal.
5. Co-cristal de acordo com uma qualquer das reivindicações 1 a 4, em que o coxib é celecoxib ou seus sais.
6. Co-cristal de acordo com a reivindicação 5, seleccionado entre: • um co-cristal que compreende (rac)-tramadol, sob a forma de uma base livre ou sob a forma de um sal fisiologicamente aceitável, e celecoxib; • um co-cristal que compreende (+)-tramadol, sob a forma de uma base livre ou sob a forma de um sal fisiologicamente aceitável, e celecoxib; • um co-cristal que compreende (-)-tramadol, sob a forma de uma base livre ou sob a forma de um sal fisiologicamente aceitável, e celecoxib ou, de preferência, • um co-cristal que compreende (rac)-tramadol -HC1 e celecoxib.
7. Co-cristal de acordo com uma qualquer das reivindicações 1 a 6 que compreende (rac)-tramadol-HC1 e celecoxib.
8. Co-cristal de acordo com a reivindicação 7, em que a proporção molecular entre (rac)-tramadol-HC1 e celecoxib é 1:1.
9. Co-cristal de acordo com a reivindicação 8 que compreende (rac)-tramadol-HC1 e celecoxib numa proporção 3 molecular de 1:1, caracterizado pelo facto de apresentar um padrão de difracção dos raios X no pó com picos [ 2Θ ] a 7,1, 9,3, 10,2, 10,7, 13, 6, 13, 9, 14,1, 15,5, 16,1, 16,2, 16,8, 17,5, 18,0, 19,0, 19,5, 19,9, 20,5, 21,2, 21,3, 21,4, 21,8, 22,1, 22, 6, 22,7, 23, 6, 24,1, 24,4, 25,2, 26,1, 26, 6, 26, 8, 27,4, 27,9, 28,1, 29,1, 29,9, 30,1, 31,1, 31,3, 31,7, 32,5, 32,8, 34,4, 35, 0, 35, 8, 36,2 e 37, 2 [°], sendo os valores 2Θ obtidos utilizando radiação de cobre (CuKai 1,54060Â).
10. Co-cristal de acordo com a reivindicação 8 que compreende (rac)-tramadol-HC1 e celecoxib numa proporção molecular de 1:1, caracterizado pelo facto de apresentar um padrão de infravermelho por transformada de Fourier com bandas de absorção a 3481,6 (m) , 3133,5 (m) , 2923,0 (m) , 2667,7 (m) , 1596,0 (m), 1472, 4 (m) , 1458,0 (m) , 1335,1 (m) , 1288,7 (m) , 1271,8 (m), 1168, 7 (s), 1237,3 (m) , 1168,7 (s) , 1122,6 (s) , 1100,9 (m), 1042 ,2 (m) , 976,8 (m) , 844, 6 (m) , 820,1 (m) , 786, 5 (m ) e 625,9 (m) cm -1
11. Co-cristal de acordo com a reivindicação 8 que compreende (rac)-tramadol-HC1 e celecoxib numa proporção molecular de 1:1, caracterizado pelo facto de possuir uma célula unitária ortorrômbica com as seguintes dimensões: a = 11,0323 (7) A b = 18,1095 (12) A c = 17,3206(12) A.
12. Co-cristal de acordo com a reivindicação 8 que compreende (rac)-tramadol-HC1 e celecoxib numa proporção molecular de 1:1, caracterizado pelo facto de o pico 4 pronunciado endotérmico correspondente ao ponto de fusão ter um início a 164°C.
13. Processo para a produção de um co-cristal de acordo com a reivindicação 1, que compreende os passos que consistem em: (a) dissolver ou colocar em suspensão o coxib num solvente; aquecendo facultativamente a solução ou dispersão até uma temperatura superior à temperatura ambiente e inferior ao ponto de ebulição da solução ou dispersão; (b) dissolver, em conjunto com, após ou antes do passo (a) , tramadol, sob a forma de base livre ou sob a forma de um sal num solvente, facultativamente combinado com o passo (a) , por dissolução do tramadol em simultâneo com o coxib no passo (a); (c) adicionar facultativamente a solução do passo (b) à solução do passo (a) e misturá-las; (d) adicionar facultativamente um solvente à solução do passo (a), (b) ou (c) e misturá-las; (e) arrefecer a solução/dispersão misturada do passo (a) , (b) , (c) ou (d) até à temperatura ambiente ou até uma temperatura inferior; (f) evaporar, facultativamente, parte ou a totalidade do solvente e (g) remover por filtração os co-cristais resultantes.
14. Composição farmacêutica caracterizada pelo facto de compreender uma quantidade terapeuticamente eficaz do co-cristal de acordo com uma qualquer das reivindicações 1 a 12 num meio fisiologicamente aceitável. 5
15. Co-cristal de acordo com uma das reivindicações 1 a 12 utilizável no tratamento de dor, de preferência de dor aguda, dor crónica, dor neuropática, dor nociceptiva, dor suave e grave a moderada, hiperalgesia, dor associada a sensibilização central, alodinia ou dor associada a cancro, incluindo neuropatia diabética ou neuropatia periférica diabética e osteoartrite, fibromialgia; artrite reumatoide, espondilite anquilosante, ombro congelado ou ciática.
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