CN112574061A - 一种trpv1激动剂及其制备方法和用途 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种式I所示的化合物及其立体异构体、互变异构体、溶剂化物、多晶型物或其药学上可接受的盐，以及包含其的药物组合物，其制备方法，及其医药用途，所述式I结构如下：
Figure DDA0002710154940000011
。

Description

一种TRPV1激动剂及其制备方法和用途
技术领域
本发明属于药物化学领域，具体涉及一种TRPV1激动剂及其制备方法和用途。
背景技术
疼痛是患者就医的最常见的原因。疼痛通常可分为急性(小于1个月)和慢性两种。急性疼痛时患者常伴有焦虑和交感兴奋(如心跳呼吸加速、血压升高、出汗、瞳孔扩大等)。慢性疼痛一般不会引起交感兴奋，但可伴有一些自主神经表现(如乏力、性欲减退、食欲减退等)和引起情绪低落。每个人对疼痛的耐受性可明显不同。目前常用的临床治疗手段是采用镇痛泵进行治疗，但是镇痛泵里含有的药物多为阿片类镇痛药和一些辅助镇痛药如曲马多等，尽管疗效较好，但也伴随着一系列副作用如呼吸抑制、恶心呕吐、低血压及潜在成瘾性等。
TRPV1(transient receptor potential vanilloid 1)是一类与痛觉传递有密切联系的膜通道受体，主要分布于伤害性感觉神经元。该受体在介导包括炎性痛、内脏痛、癌痛等多种痛觉现象中均起重要作用，因而成为目前研究疼痛机制和开发镇痛药物的热点之一
已发现如下结构的TRPV1激动剂，化学名为反式-8-甲基-N-香草基-6-壬烯酰胺：
Figure BDA0002710154920000011
反式-8-甲基-N-香草基-6-壬烯酰胺LogP为3.8，亲脂性强，因此在水中几乎不溶，25℃水中溶解度为0.00841mg/mL，可溶于乙醇、乙醚、苯及氯仿，微溶于二硫化碳。
反式-8-甲基-N-香草基-6-壬烯酰胺可作用于传递化学刺激、热刺激和压力感受器的外周传入神经纤维，激活TRPV1，使钙离子通道开放，钙离子内流，胞质中钙离子浓度升高，进而促进神经元及其纤维释放神经肽，如：P物质、神经激肽、降钙素基因相关肽(Calcitonin Gene-Related Peptde，CGRP)、血管活性肠肽和兴奋性氨基酸，如谷氨酸、天门冬氨酸，耗竭并抑制其形成，阻断疼痛由外周神经向中枢神经的传导通路。一定剂量反式-8-甲基-N-香草基-6-壬烯酰胺与TRPV1结合，引起伤害性神经元末端脱敏，进而起到镇痛作用。
虽然反式-8-甲基-N-香草基-6-壬烯酰胺具有很好的镇痛效果，但是由于反式-8-甲基-N-香草基-6-壬烯酰胺的水溶性差，口服难以吸收并且刺激性大，同时体内研究表明反式-8-甲基-N-香草基-6-壬烯酰胺在体内的活性不够高、吸收少、代谢快以及生物利用度低，进一步限制了它的应用。因此，需要开发一种具有良好体内活性和生物利用度，适于成药的反式-8-甲基-N-香草基-6-壬烯酰胺衍生物作为TRPV1激动剂。
发明内容
为解决现有技术中存在的问题，本发明提供一种式I所示的化合物及其立体异构体、互变异构体、溶剂化物、多晶型物、或其药学上可接受的盐：
Figure BDA0002710154920000021
其中，
R1选自H、卤素、羟基、氨基、无取代或任选被一个，两个或更多个R取代的如下基团：(C1-C12)脂肪烃基，任选地包含一个、两个或更多个杂原子的(C1-C12)脂肪烃基，C3-12环烷基、3-12元杂环烷基、C6-20芳基或5-14元杂芳基，S(＝O)2NH2，-S(＝O)2NH-(C1-C12)脂肪烃基，-S(＝O)2N((C1-C12)脂肪烃基)2；
R2、R3各自独立地选自H、卤素、羟基、氨基、无取代或任选被一个，两个或更多个R取代的如下基团：(C1-C12)脂肪烃基，任选地包含一个、两个或更多个杂原子的(C1-C12)脂肪烃基，C3-12环烷基，3-12元杂环烷基，C6-20芳基或5-14元杂芳基，S(＝O)2NH2，-S(＝O)2NH-(C1-C12)脂肪烃基，-S(＝O)2N((C1-C12)脂肪烃基)2，且所述R2、R3中至少一个不为H；或R2和R3与所连接的N原子一起形成无取代或任选被一个，两个或更多个R取代的含N的3-12元杂环烷基或含N的5-14元杂芳基；
所述R选自卤素、CN、OH、NH2、COOH、＝O、(C1-C12)脂肪烃基，任选地包含一个、两个或更多个杂原子的(C1-C12)脂肪烃基，C3-12环烷基，3-12元杂环烷基，C6-20芳基或5-14元杂芳基。
根据本发明的实施方案，所述含N的3-12元杂环烷基或含N的5-14元杂芳基可以选自含N的5-6元杂环烷基或5-6元杂芳基，例如，可以选自四氢吡咯，哌啶，吗啉、吡啶或嘧啶；
根据本发明的实施方案，所述R2、R3各自独立地选自无取代或任选被一个，两个或更多个R取代的如下基团：(C1-C12)脂肪烃基，任选地包含一个、两个或更多个杂原子的(C1-C12)脂肪烃基；例如，R2、R3各自独立地选自甲基，乙基，丙基；
根据本发明的实施方案，卤素选自F、Cl、Br、I；
根据本发明的实施方案，所述(C1-C12)脂肪烃基可以选自C1-C12烷基、C2-C12烯基、C2-C12炔基，在一些实施方式中，可以选自(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基或(C2-C6)炔基；
根据本发明的实施方案，所述“任选地包含一个、两个或更多个杂原子(C1-C12)脂肪烃基”可以选自(C1-C6)脂肪烃基氧基、(C1-C6)脂肪烃基巯基，(C1-C6)脂肪烃基氧基(C1-C6)脂肪烃基、(C1-C6)脂肪烃基巯基(C1-C6)脂肪烃基、N-(C1-C3)脂肪烃基胺基(C1-C6)脂肪烃基、N,N-二-(C1-C3)脂肪烃基胺基(C1-C6)脂肪烃基、(C1-C6)脂肪烃基-NH-以及N((C1-C6)脂肪烃基)2。在一些实施方式中，被一个，两个或更多个R取代的且任选地包含一个、两个或更多个杂原子的(C1-C12)脂肪烃基可以选自-(C1-C6)脂肪烃基OC(＝O)NH2，-(C1-C6)脂肪烃基OC(＝O)NH(C1-C6)脂肪烃基，-(C1-C6)脂肪烃基OC(＝O)N((C1-C6)脂肪烃基)2,-(C1-C6)脂肪烃基OC(＝O)(C1-C6)脂肪烃基，-(C1-C6)脂肪烃基C(＝O)O(C1-C6)脂肪烃基。
根据本发明的实施方案，所述R1可以选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、正己基、乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-甲基乙烯基、1-丁烯基、1-乙基乙烯基、1-甲基-2-丙烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、2-甲基-1-丙烯基、2-甲基-2-丙烯基、1-戊烯基、1-己烯基、乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-丁炔基、1-甲基-2-丙炔基、3-丁炔基、1-戊炔基、1-己炔基、苯基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基。
根据本发明的实施方案，所述R2、R3可以各自独立的选自无取代或任选被一个，两个或更多个R取代的如下基团：甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、正己基、乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-甲基乙烯基、1-丁烯基、1-乙基乙烯基、1-甲基-2-丙烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、2-甲基-1-丙烯基、2-甲基-2-丙烯基、1-戊烯基、1-己烯基、乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-丁炔基、1-甲基-2-丙炔基、3-丁炔基、1-戊炔基、1-己炔基；或R2和R3与所连接的N原子一起形成如下任选被一个，两个或更多个R取代的基团：四氢吡咯基，哌啶基，
Figure BDA0002710154920000031
例如，可以选自
Figure BDA0002710154920000032
本发明所述的一种式I所示的化合物及其立体异构体、互变异构体、溶剂化物、多晶型物、或其药学上可接受的盐中，所述式I化合物可具体选自如下结构：
Figure BDA0002710154920000033
Figure BDA0002710154920000041
根据本发明的实施方案，所述式I化合物药学上可接受的盐可选自无机酸盐和有机酸盐，如盐酸盐、草酸盐、甲酸盐、乙酸盐等。根据本发明的实施方案，所述式I化合物药学上可接受的盐可进一步选自如下结构：
Figure BDA0002710154920000042
本发明还提供所述式I所示的化合物及其立体异构体、互变异构体、溶剂化物、多晶型物、药学上可接受的盐的制备方法，但不仅限于以下描述的方法。
在一些实施方案中，所述式I所示的化合物及其立体异构体、互变异构体、溶剂化物、多晶型物、或其药学上可接受的盐的制备方法，包括如下步骤：
(1)将
Figure BDA0002710154920000043
(M-1)与氯乙酸反应生成
Figure BDA0002710154920000044
(M-2)；所述R1、R2、R3的定义同前述式I所定义；
(2)将所述M-2与反式-8-甲基-N-香草基-6-壬烯酰胺反应生成式I化合物，或其立体异构体、互变异构体、多晶型物、溶剂化物或药学上可接收的盐
(3)任选地，将所述式(I)化合物与溶剂或药学上可接受的盐反应，获得相应式(I)化合物的溶剂化物或药学上可接收的盐。
根据本发明的实施方案，所述步骤(1)中，反应温度可以为室温，反应时间可以选自4-8小时，例如选自6小时；所述步骤(2)中，反应温度可以为室温，反应时间可以选自2-4小时，例如选自3小时，反应可以在EDCl，DMAP，DCM存在下进行。
根据本发明的实施方案，上述制备方法还可以进一步包括式I化合物与酸或碱成盐的步骤，例如，可以通入HCl气体生成式I化合物的盐酸盐，所述生成盐酸盐的反应可以在氯化钠，浓硫酸存在条件下进行，反应温度选自室温，反应时间为0.5-2小时。
本发明进一步提供一种药物组合物，其包含本发明所述的式I化合物及其立体异构体、互变异构体、溶剂化物、多晶型物、或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，本发明所述的药物组合物进一步包含治疗有效量的本发明所述式I化合物及其立体异构体、互变异构体、溶剂化物、多晶型物、或其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体。
本发明进一步提供所述式I化合物及其立体异构体、互变异构体、溶剂化物、多晶型物、或其药学上可接受的盐或所述药物组合物在制备治疗对反式-8-甲基-N-香草基-6-壬烯酰胺有响应的疾病或病症中的用途。
本发明进一步提供所述式I化合物及其立体异构体、互变异构体、溶剂化物、多晶型物、或其药学上可接受的盐或所述药物组合物在制备TRPV1激动剂中的用途。在一些实施方案中，所述TRPV1激动剂可以用来调节瞬时感受器电位类香草素1受体(TRPVl)的活性。
根据本发明的实施方案，所述式I化合物及其立体异构体、互变异构体、溶剂化物、多晶型物、或其药学上可接受的盐或所述药物组合物可静脉内注射、皮下注射、肌内注射、腹膜内注射、神经周围注射、轴索(neuraxial)注射、关节内注射、口服施用或局部施用。
本发明还提供了治疗对反式-8-甲基-N-香草基-6-壬烯酰胺有响应的疾病或病症的方法，包括向所述受试者施用治疗有效量的式I化合物及其立体异构体、互变异构体、溶剂化物、多晶型物、或其药学上可接受的盐。
本发明还提供了治疗与调节TRPV1活性相关的疾病或病症的方法，包括向所述受试者施用治疗有效量的式I化合物及其立体异构体、互变异构体、溶剂化物、多晶型物、或其药学上可接受的盐。
根据本发明的实施方案，所述的疾病或病症选自手术后疼痛、神经性疼痛、疱疹后神经痛、糖尿病性神经病变、HIV相关神经病变、复杂区域性疼痛综合征、癌症、神经损伤、癌症化疗、外阴痛、创伤、手术、慢性肌肉骨骼疼痛、下背疼痛、骨关节炎或类风湿关节炎有关病症。
根据本发明的实施方案，所述方法可包括单独给予本发明化合物、以及将本发明化合物与一种或多种其它化学治疗剂组合给药。多种药物的给药可以同时或相继进行。
术语解释：
除非另有说明，本申请说明书和权利要求书中记载的基团和术语定义，包括其作为实例的定义、示例性的定义、优选的定义、表格中记载的定义、实施例中具体化合物的定义等，可以彼此之间任意组合和结合。这样的组合和结合后的基团定义及化合物结构，应当属于本申请说明书记载的范围内。
术语“更多个”表示三个或三个以上。
术语“卤素”指F、Cl、Br和I。换言之，F、Cl、Br和I在本说明书中可描述为“卤素”。
术语“脂肪烃基”包括饱和或不饱和，直链或支链的链状或环状烃基，所述脂肪烃基的类型可选自烷基、烯基、炔基等，所述脂肪烃基的碳原子数优选为1～12，还可以为1～10，进一步的优选范围为1～6，具体可包括但不限于如下基团：甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、正己基、乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-甲基乙烯基、1-丁烯基、1-乙基乙烯基、1-甲基-2-丙烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、2-甲基-1-丙烯基、2-甲基-2-丙烯基、1-戊烯基、1-己烯基、乙炔基，1-丙炔基，2-丙炔基，1-丁炔基，1-甲基-2-丙炔基，3-丁炔基，1-戊炔基、1-己炔基、环丙基、环丁基、环戊基和环己基；
所述“脂肪烃基”可以任选地包含一个、两个或更多个杂原子(或解释为任选地杂原子插入至脂肪烃基中任选地C-C键和C-H键)。适宜的杂原子对于本领域技术人员而言是显而易见的，并且包括例如硫、氮、氧、磷和硅。所述包含杂原子的脂肪烃基基团可选自以下基团：(C1-C6)脂肪烃基氧基、(C1-C6)脂肪烃基巯基，(C1-C6)脂肪烃基氧基(C1-C6)脂肪烃基、(C1-C6)脂肪烃基巯基(C1-C6)脂肪烃基、N-(C1-C3)脂肪烃基胺基(C1-C6)脂肪烃基、N,N-二-(C1-C3)脂肪烃基胺基(C1-C6)脂肪烃基，例如可以为甲氧基，乙氧基，丙氧基，丁氧基，戊氧基，甲氧基甲基，乙氧基甲基、丙氧基甲基、甲氧基乙基、乙氧基乙基、丙氧基乙基、甲氧基丙基、乙氧基丙基、丙氧基丙基、N-甲基胺甲基、N-甲基胺乙基、N-乙基胺乙基、N,N-二甲基胺甲基、N,N-二甲基胺乙基、N,N-二乙基胺乙基；其他基团中所含“脂肪烃基”部分同上述解释。
术语“C3-12环烷基”应理解为表示饱和或不饱和的一价单环或双环烃环，其具有3-12个碳原子，优选“C3-10环烷基”。术语“C3-10环烷基”应理解为表示饱和的一价单环或双环烃环，其具有3、4、5、6、7、8、9或10个碳原子。所述C3-10环烷基可以是单环烃基，如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、环壬基或环癸基，或者是双环烃基如十氢化萘环。
术语“3-12元杂环基”意指饱和或不饱和的一价单环或双环，其包含1-5个独立选自N、O和S的杂原子，含杂原子的基团不具有芳香性，所述3-12元杂环基，优选“3-10元杂环基”。术语“3-10元杂环基”意指饱和的一价单环或双环，其包含1-5个，优选1-3个选自N、O和S的杂原子。所述杂环基可以通过所述碳原子中的任一个或氮原子(如果存在的话)与分子的其余部分连接。特别地，所述杂环基可以包括但不限于：4元环，如氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基；5元环，如四氢呋喃基、四氢噻吩基、二氧杂环戊烯基、吡咯烷基、咪唑烷基、吡唑烷基、吡咯啉基；或6元环，如四氢吡喃基、哌啶基、吗啉基、二噻烷基、硫代吗啉基、哌嗪基或三噻烷基；或7元环，如二氮杂环庚烷基。任选地，所述杂环基可以是苯并稠合的。所述杂环基可以是双环的，例如但不限于5,5元环，如六氢环戊并[c]吡咯-2(1H)-基环，或者5,6元双环，如六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基环。含氮原子的环可以是部分不饱和的，即它可以包含一个或多个双键，例如但不限于2,5-二氢-1H-吡咯基、4H-[1,3,4]噻二嗪基、4,5-二氢噁唑基或4H-[1,4]噻嗪基，或者，它可以是苯并稠合的，例如但不限于二氢异喹啉基。根据本发明，所述3-12元杂环基可以进一步选自如下基团：
Figure BDA0002710154920000061
术语“C6-20芳基”应理解为优选表示具有6-20个碳原子的一价芳香性或部分芳香性的单环、双环或三环烃环，优选“C6-14芳基”。术语“C6-14芳基”应理解为优选表示具有6、7、8、9、10、11、12、13或14个碳原子的一价芳香性或部分芳香性的单环、双环或三环烃环(“C6-14芳基”)，特别是具有6个碳原子的环(“C6芳基”)，例如苯基；或联苯基，或者是具有9个碳原子的环(“C9芳基”)，例如茚满基或茚基，或者是具有10个碳原子的环(“C10芳基”)，例如四氢化萘基、二氢萘基或萘基，或者是具有13个碳原子的环(“C13芳基”)，例如芴基，或者是具有14个碳原子的环(“C14芳基”)，例如蒽基。
术语“5-14元杂芳基”应理解为包括这样的一价单环、双环或三环芳族环系：其具有5、6、7、8、9、10、11、12、13或14个环原子，特别是5或6或9或10个碳原子，且其包含1-5个，优选1-3个独立选自N、O和S的杂原子并且，另外在每一种情况下可为苯并稠合的。特别地，杂芳基选自噻吩基、呋喃基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、异噁唑基、异噻唑基、噁二唑基、三唑基、噻二唑基、噻-4H-吡唑基等以及它们的苯并衍生物，例如苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噁唑基、苯并异噁唑基、苯并咪唑基、苯并三唑基、吲唑基、吲哚基、异吲哚基等；或吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基等，以及它们的苯并衍生物，例如喹啉基、喹唑啉基、异喹啉基等；或吖辛因基、吲嗪基、嘌呤基等以及它们的苯并衍生物；或噌啉基、酞嗪基、喹唑啉基、喹喔啉基、萘啶基、蝶啶基、咔唑基、吖啶基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩噁嗪基等。
除非另有说明，杂环基或杂芳基包括其所有可能的异构形式，例如其位置异构体。因此，对于一些说明性的非限制性实例，吡啶基或亚吡啶基包括吡啶-2-基、亚吡啶-2-基、吡啶-3-基、亚吡啶-3-基、吡啶-4-基和亚吡啶-4-基；噻吩基或亚噻吩基包括噻吩-2-基、亚噻吩-2-基、噻吩-3-基和亚噻吩-3-基。
除非另有说明，本发明其他基团(例如含N的3-12元杂环烷基或含N的5-14元杂芳基)中包含的“C3-12环烷基”、“3-12元杂环基”、“C6-20芳基”、“5-14元杂芳基”等同上述解释。
根据其分子结构，本发明的化合物可以是手性的，因此可能存在各种对映异构体形式。因而这些化合物可以以消旋体形式或光学活性形式存在。本发明的化合物或其中间体可以通过本领域技术人员公知的化学或物理方法分离为对映异构体化合物，或者以此形式用于合成。在外消旋的胺的情况中，通过与光学活性的拆分试剂反应，从混合物制得非对映异构体。适当的拆分试剂的示例是光学活性的酸，例如R和S形式的酒石酸、二乙酰酒石酸、二苯甲酰酒石酸、扁桃酸、苹果酸、乳酸、适当的N-保护的氨基酸(例如N-苯甲酰脯氨酸或N-苯磺酰基脯氨酸)或各种光学活性的樟脑磺酸。借助光学活性的拆分试剂(例如固定在硅胶上的二硝基苯甲酰基苯基甘氨酸、三乙酸纤维素或其它碳水化合物的衍生物或手性衍生化的异丁烯酸酯聚合物)，也可有利地进行色谱对映体拆分。用于此目的的适当的洗脱剂是含水或含醇的溶剂混合物，例如，己烷/异丙醇/乙腈。
药学上可接受的盐可以是例如在链或环中具有氮原子的具有足够碱性的本发明的化合物的酸加成盐，例如与如下无机酸形成的酸加成盐：例如盐酸、氢氟酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、焦硫酸、磷酸或硝酸，或硫酸氢盐、或者与如下有机酸形成的酸加成盐：例如甲酸、乙酸、乙酰乙酸、丙酮酸、三氟乙酸、丙酸、丁酸、己酸、庚酸、十一烷酸、月桂酸、苯甲酸、水杨酸、2-(4-羟基苯甲酰基)苯甲酸、樟脑酸、肉桂酸、环戊烷丙酸、二葡糖酸、3-羟基-2-萘甲酸、烟酸、扑酸、果胶酯酸、过硫酸、3-苯基丙酸、苦味酸、特戊酸、2-羟基乙磺酸、衣康酸、氨基磺酸、三氟甲磺酸、十二烷基硫酸、乙磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、甲磺酸、2-萘磺酸、萘二磺酸、樟脑磺酸、柠檬酸、酒石酸、硬脂酸、乳酸、草酸、丙二酸、乙醇酸、丙戊酸、琥珀酸、苹果酸、己二酸、藻酸、马来酸、富马酸、D-葡糖酸、扁桃酸、抗坏血酸、葡庚酸、甘油磷酸、天冬氨酸、磺基水杨酸、半硫酸或硫氰酸。
另外，具有足够酸性的本发明的化合物的另一种适合的药学上可接受的盐是碱金属盐(例如钠盐或钾盐)、碱土金属盐(例如钙盐或镁盐)、铵盐，或与提供生理学可接受的阳离子的有机碱形成的盐，例如与如下物质形成的盐：钠离子、钾离子、N-甲基葡糖胺、二甲基葡糖胺、乙基葡糖胺、赖氨酸、二环己基胺、1,6-己二胺、乙醇胺、葡糖胺、葡甲胺、肌氨酸、丝氨醇、三羟基甲基氨基甲烷、氨基丙二醇、1-氨基-2,3,4-丁三醇。作为实例，所述药学上可接受的盐包括基团-COOH与如下物质形成的盐：钠离子、钾离子、钙离子、镁离子、N-甲基葡糖胺、二甲基葡糖胺、乙基葡糖胺、赖氨酸、二环己基胺、1,6-己二胺、乙醇胺、葡糖胺、葡甲胺、肌氨酸、丝氨醇、三羟基甲基氨基甲烷、氨基丙二醇、1-氨基-2,3,4-丁三醇。
另外，碱性含氮基团可用如下试剂季铵化：低级烷基卤化物，例如甲基、乙基、丙基和丁基氯化物、溴化物和碘化物；硫酸二烷基酯，例如硫酸二甲酯、硫酸二乙酯、硫酸二丁酯和硫酸二戊酯；长链卤化物，例如癸基、月桂基、肉豆蔻基和硬脂基氯化物、溴化物和碘化物；芳烷基卤化物如苄基和苯乙基溴化物等。作为实例，药学上可接受的盐包括盐酸盐、硫酸盐、硝酸盐、硫酸氢盐、氢溴酸盐、醋酸盐、草酸盐、柠檬酸盐、甲磺酸盐、甲酸盐或葡甲胺盐等。
由于本发明的化合物可存在多个成盐位点，所述“药学上可接受的盐”不仅包括本发明化合物其中1个成盐位点上形成的盐，而且还包括其中2、3或全部成盐位点上形成的盐。为此，所述“药学上可接受的盐”中式(I)化合物与成盐所需的酸的根离子(阴离子)或碱的阳离子摩尔比可以在较大的范围内变化，例如可以是4:1～1:4，如3:1、2:1、1:1、1:2、1:3等。
根据本发明，药学上可接受的阴离子包括选自由无机酸或有机酸电离生成的阴离子。根据不同取代基的位置和性质，本发明的化合物还可以包含一个或多个不对称中心。不对称碳原子可以(R)或(S)构型存在，仅有一个不对称中心时，产生外消旋混合物，含有多个不对称中心时，得到非对映异构体混合物。在某些情况下，由于围绕特定键的旋转受阻还可能存在不对称性，例如该中心键连接特定化合物的两个被取代的芳族环。并且，取代基还可以顺式或反式异构的形式存在。
本发明化合物还包括其各自所有可能的立体异构体，其是单一立体异构体或所述立体异构体(例如R-异构体或S-异构体，或者E-异构体或Z-异构体)的任意比例的任意混合物的形式。可通过任意适合的现有技术方法(例如色谱法，特别是例如手性色谱法)实现本发明的化合物的单一立体异构体(例如单一对映异构体或单一非对映异构体)的分离。
术语“互变异构体”是指因分子中某一原子在两个位置迅速移动而产生的官能团异构体。本发明化合物可表现出互变异构现象。互变异构的化合物可以存在两种或多种可相互转化的种类。质子移变互变异构体来自两个原子之间共价键合的氢原子的迁移。互变异构体一般以平衡形式存在，尝试分离单一互变异构体时通常产生一种混合物，其理化性质与化合物的混合物是一致的。平衡的位置取决于分子内的化学特性。例如，在很多脂族醛和酮如乙醛中，酮型占优势；而在酚中，烯醇型占优势。本发明包含化合物的所有互变异构形式。
在本发明中，所涉及的化合物亦包括经同位素标记的化合物，所述经同位素标记的化合物与式I中所示的那些相同，但是其中一或多个原子被原子质量或质量数不同于通常天然存在的原子质量或质量数的原子替代。可掺入本发明的化合物的同位素的实例包括H、C、N、O、S、F及Cl的同位素，分别诸如2H、3H、13C、11C、14C、15N、18O、17O、32P、35S、18F及36Cl。含有上述同位素和/或其他原子的其他同位素的本发明的化合物、其前药、或者所述化合物或所述前药的药学上可接受的盐在本发明的范围内。本发明的某些经同位素标记的化合物，例如掺入放射性同位素(诸如3H和14C)的化合物可用于药物和/或底物组织分布测定。氚(即3H)和碳14(即14C)同位素因易于制备和可检测性而成为特别优选的。再者，以较重的同位素(诸如氘，即2H)替代可提供源自更高的代谢稳定性的某些治疗优势(例如增加的体内半衰期或减少的剂量需求)，并因此可在某些情况下是优选的。如权利要求所请求保护的本发明化合物可特别地限定以氘或氚替代。此外，取代基中出现的氢未单独列明术语氘或氚并不表示排除氘或氚，而是同样也可以包含氘或氚。
术语“有效量”或者“治疗有效量”是指足以实现预期应用(包括但不限于本发明所述疾病或病症治疗)的本发明所述化合物的量。治疗有效量可以取决于以下因素而改变：预期应用(体外或者体内)，或者所治疗的受试者和疾病病症如受试者的重量和年龄、疾病病症的严重性和给药方式等，其可以由本领域普通技术人员容易地确定。具体剂量将取决于以下因素而改变：所选择的特定化合物、所依据的给药方案、是否与其它化合物组合给药、给药的时间安排、所给药的组织和所承载的物理递送系统。对于本发明所述的疾病或病症(如疼痛)，有效量包括足以减轻相关症状或将其缓解至一定程度的量。
“赋形剂”或称辅料或载体，是指在药物制剂中除主药以外的附加物。如液体制剂中的防腐剂、抗氧剂、矫味剂、芳香剂、助溶剂、乳化剂、增溶剂、渗透压调节剂、着色剂等均可称为赋形剂。合适的药物赋形剂的实例在Excipients and their use in injectableproducts.PDAJ Pharm Sci Technol.第51卷，1997年7-8月，第166-171页和ExcipientSelection In Parenteral Formulation Development，Pharma Times，第45卷，第3期，2013年3月，第65-77页中描述，他们通过引用整体并入全文。典型的药学上可接受的辅料的实例包括：糖类，例如乳糖、蔗糖、甘露醇和山梨醇；淀粉类，例如玉米淀粉、木薯淀粉和土豆淀粉；纤维素及其衍生物，例如羧甲基纤维素钠，乙基纤维素和甲基纤维素；磷酸钙类，例如磷酸二钙和磷酸三钙；硫酸钠；硫酸钙；聚乙烯吡咯烷酮；聚乙烯醇；硬脂酸；硬脂酸碱土金属盐，例如硬脂酸镁和硬脂酸钙；硬脂酸；植物油类，例如花生油、棉籽油、芝麻油、橄榄油和玉米油；非离子、阳离子和负离子表面活性剂；乙二醇聚合物；脂肪醇类等。
术语“溶剂化物”是本发明的化合物的那些形式，其以固体或液体的状态通过与溶剂分子的配位作用形成配合物。水合物是溶剂化物的特定形式，其中配位作用是与水进行。在本发明中，优选的溶剂化物是水合物。进一步的，本发明通式I化合物的药学上可接受的溶剂化物(水合物)是指化合物I与化学计量学的一个或多个分子的水或其他溶剂形成的共晶和包合物。可用于溶剂化物的溶剂包括但不限于：水、甲醇、乙醇、乙二醇、丙二醇、乙醇胺和醋酸。
术语“生物利用度”指药物经血管外途径给药后吸收进入全身血液循环的相对量。在药理学上是指所服用药物的剂量部份能到达体循环，是药物的一种药物动力学特性。
有益效果
1)本发明化合物在体外相对稳定，在体内可以迅速转化为反式-8-甲基-N-香草基-6-壬烯酰胺化合物并发挥相应的TPV1激动剂活性，因此，可以作为反式-8-甲基-N-香草基-6-壬烯酰胺的前药，具有相对于反式-8-甲基-N-香草基-6-壬烯酰胺更好的成药性与应用价值。
2)相较于水溶性极差的反式-8-甲基-N-香草基-6-壬烯酰胺(溶解度0.00841mg/mL)而言，本发明化合物具有显著优异的水溶性。
3)本发明的化合物属于一类新型的反式-8-甲基-N-香草基-6-壬烯酰胺氨基酸类衍生物，相较于反式-8-甲基-N-香草基-6-壬烯酰胺刺激性显著更小，具有更优良的制剂安全性，稳定性等。
附图说明
图1：化合物A-17切口部位皮下注射给药对切口术后痛模型大鼠热痛觉敏感的影响。BL表示切口术前基础热缩爪阈值(thermal withdrawal latency,TWL)，黑色实心填充点表示各给药组与空白制剂组相应时间点相比，具有统计学差异(P<0.05)。*表示A-17-高剂量组与A-17-中剂量组相比具有统计学差异(P<0.05)；#表示A-17-高剂量组与A-17-低剂量组相比具有统计学差异(P<0.05)。其中Ca代表反式-8-甲基-N-香草基-6-壬烯酰胺。
图2：化合物A-17切口部位皮下注射给药对切口术后痛模型大鼠7天内总体热痛觉敏感度(AUC)的影响。与空白制剂组相比具有统计学差异，**P<0.01,***P<0.001；与A-17-HD相比具有统计学差异，##P<0.01，###P<0.001。其中Ca代表反式-8-甲基-N-香草基-6-壬烯酰胺。
图3：化合物A-17切口部位皮下注射给药对切口术后痛模型大鼠机械痛觉敏感的影响。BL表示切口术前基础机械缩爪阈值(paw withdrawal threshold,PWT)，黑色实心填充点表示各给药组与空白制剂组相应时间点相比，具有统计学差异(P<0.05)。其中Ca代表反式-8-甲基-N-香草基-6-壬烯酰胺。
具体实施方式
下文将结合具体实施例对本发明的技术方案做更进一步的详细说明。应当理解，下列实施例仅为示例性地说明和解释本发明，而不应被解释为对本发明保护范围的限制。凡基于本发明上述内容所实现的技术均涵盖在本发明旨在保护的范围内。
除非另有说明，以下实施例中使用的原料和试剂均为市售商品，或者可以通过已知方法制备。
除非另有说明，本领域技术人员可知，采用常规的加酸或加碱方式可以经由化合物制备得到其药用盐形式，同样也可以在加酸或加碱条件下经由化合物的盐转化得到游离态产品。
实施例1(E)-2-甲氧基-4-((8-甲基壬-6-烯酰氨基)甲基)苯基二乙基甘氨酸盐酸盐(化合物A-1)的合成
Figure BDA0002710154920000111
反应试剂和条件：(a)乙二胺，氯乙酸，rt，6h，89.3％；(b)反式-8-甲基-N-香草基-6-壬烯酰胺，EDCI，DMAP，DCM，rt，3h，43.6％；(c)氯化钠，浓硫酸，rt，1h，95.3％
乙基甘氨酸(3)的合成如下：
将化合物1(10ml，7g，95.7mmol)投入反应瓶中，冰浴冷却至5℃，缓慢分批加入化合物2(1.29g，13.6mmol)，待温度缓慢上升至30℃，搅拌6小时，反应液颜色变黄，最后呈红棕色。将反应液抽滤，用乙酸乙酯洗涤滤饼，将滤液旋干得到红棕色油状物1.6g，收率89.3％。
(E)-2-甲氧基-4-((8-甲基壬-6-烯酰氨基)甲基)苯基二乙基甘氨酸(4)的合成如下：
向化合物3(1.28g，9.82mmol)的二氯甲烷溶液中加入1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(1.03g，5.401mmol)，4-二甲氨基吡啶(0.059g，0.491mmol)，搅拌30分钟后加入反式-8-甲基-N-香草基-6-壬烯酰胺(1.5g，4.91mmol)，室温搅拌3h，然后用2N盐酸洗涤3次，水洗3次，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，粗品经过柱层析得到油状物化合物大约0.89g，收率43.6％。
(E)-2-甲氧基-4-((8-甲基壬-6-烯酰氨基)甲基)苯基二乙基甘氨酸盐酸盐(化合物A-1)的合成如下
将化合物4(0.89g，2.127mmol)溶入一定量的乙酸乙酯中，然后将有氯化钠与浓硫酸反应生成的干燥氯化氢气体通入其中，保持PH在3至4之间，室温反应1h，抽滤得到白色固体0.92g，收率95.3％。1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ10.62(s,1H),8.47(t,J＝5.9Hz,1H),7.10(dd,J＝16.3,4.9Hz,2H),6.86(dd,J＝8.2,1.7Hz,1H),5.42–5.25(m,2H),4.52(d,J＝3.9Hz,2H),4.26(d,J＝5.9Hz,2H),3.76(s,3H),3.27(dd,J＝7.0,3.9Hz,4H),2.24–2.10(m,3H),1.94(dd,J＝12.9,6.9Hz,2H),1.57–1.45(m,2H),1.27(t,J＝7.2Hz,8H),0.92(d,J＝6.7Hz,6H)。HRMS(ESI):m/z,calcd for C24H39N2O4[M+H]+,419.2904；found:419.2886。
实施例2(E)-2-甲氧基-4-((8-甲基壬-6-烯酰氨基)甲基)苯基N-乙基-N-异丙基甘氨酸盐酸盐(化合物A-2)的合成
Figure BDA0002710154920000112
反应试剂和条件：(a)氯乙酸，DCM，rt，3h，78.3％；(b)反式-8-甲基-N-香草基-6-壬烯酰胺，EDCI，DMAP，氯化钠，浓硫酸，DCM，EA，rt，3h，59.3％；
N-乙基N-异丙基甘氨酸(6)
将化合物5(2.3g,26.47mmol)溶于一定量的二氯甲烷中，冰浴至5℃，缓慢加入氯乙酸(0.5g,5.29mmol)，反应混合物室温反应三小时，减压除去二氯甲烷，加入一定量的乙酸乙酯，抽滤除去析出的盐，滤液旋干得到油状物6。
(E)-2-甲氧基-4-((8-甲基壬-6-烯酰氨基)甲基)苯基N-乙基-N-异丙基甘氨酸盐酸盐(化合物A-2)
将化合物6(0.48g,3.274mmol)溶入一定量的二氯甲烷中，冰浴至-5℃，缓慢加入反式-8-甲基-N-香草基-6-壬烯酰胺(0.5g,1.64mmol)，1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(0.48g,2.45mmol)，4-二甲氨基吡啶(0.04g,0.75mmol)，室温搅拌2h，然后减压除去溶剂，加入一定量乙酸乙酯溶解，用2N盐酸洗涤三次，水洗2次，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩，得到油状物。将油状物溶入一定量的乙酸乙酯中，将通过氯化钠与浓硫酸产生的氯化氢气体通入其中，当溶液的pH至3-4，停止通入气体，室温搅拌一小时，抽滤得到白色固体化合物A-2。HRMS(ESI):m/z,calcd for C25H41N2O4[M+H]+,433.3061；found:433.3057。
实施例3(E)-2-甲氧基-4-((8-甲基壬-6-烯酰胺基)甲基)苯基N-乙基-N-丙基甘氨酸盐酸盐(化合物A-3)的合成
Figure BDA0002710154920000121
反应试剂和条件：(a)氯乙酸，DCM，rt，3h，85.3％；(b)反式-8-甲基-N-香草基-6-壬烯酰胺，EDCI，DMAP，氯化钠，浓硫酸，DCM，EA，rt，3h，48.6％；
N-乙基N-丙基甘氨酸(8)
将化合物7(3.9g,26.9mmol)溶于一定量的二氯甲烷中，冰浴至5℃，缓慢加入氯乙酸(0.5g,5.29mmol)，反应混合物室温反应三小时，减压除去二氯甲烷，加入一定量的乙酸乙酯，抽滤除去析出的盐，滤液旋干得到油状物8。
(E)-2-甲氧基-4-((8-甲基壬-6-烯酰胺基)甲基)苯基N-乙基-N-丙基甘氨酸盐酸盐(化合物A-3)
将化合物8(0.11g,0.79mmol)溶入一定量的二氯甲烷中，冰浴至-5℃，缓慢加入反式-8-甲基-N-香草基-6-壬烯酰胺(0.2g,0.65mmol)，1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(0.19g,0.98mmol)，4-二甲氨基吡啶(0.016g,0.13mmol)，室温搅拌2h，然后减压除去溶剂，加入一定量乙酸乙酯溶解，用2N盐酸洗涤三次，水洗2次，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩，得到油状物。将油状物溶入一定量的乙酸乙酯中，将通过氯化钠与浓硫酸产生的氯化氢气体通入其中，当溶液的pH至3-4，停止通入气体，室温搅拌一小时，抽滤得到白色固体化合物A-3。HRMS(ESI):m/z,calcd for C25H41N2O4[M+H]+,433.3061；found:433.3050。
实施例4(E)-2-甲氧基-4-((8-甲基壬-6-烯酰胺基)甲基)苯基N-丁基-N-乙基甘氨酸盐酸盐(化合物A-4)的合成
Figure BDA0002710154920000131
反应试剂和条件：(a)反式-8-甲基-N-香草基-6-壬烯酰胺，三乙胺，DCM，rt，1h，90.3％；(b)N-乙基丁胺，氯化钠，浓硫酸，乙腈，EA，rt，4h，78.2％；
(E)-2-甲氧基-4-((8-甲基壬-6-烯酰胺基)甲基)苯基2-氯乙酸酯(10)
将反式-8-甲基-N-香草基-6-壬烯酰胺(1g,3.274mmol)溶于一定量的二氯甲烷中，冰浴至0℃，然后加入三乙胺(0.66g,6.548mmol)，缓慢滴加氯乙酰氯(0.55g,4.911mmol)，室温反应1h，减压除去多余的二氯甲烷，得到油状物10。
(E)-2-甲氧基-4-((8-甲基壬-6-烯酰胺基)甲基)苯基N-丁基-N-乙基甘氨酸盐酸盐(化合物A-4)
将化合物10(0.3g,0.79mmol)溶入一定量的乙腈中，冰浴至5℃，然后缓慢加入N-乙基丁胺(0.24g,2.36mmol)，室温搅拌3h，减压除去乙腈，将得到的油状物溶于一定量的乙酸乙酯，将通过氯化钠与浓硫酸产生的氯化氢气体通入其中，当溶液的pH至3-4，停止通入气体，室温搅拌一小时，抽滤得到白色固体化合物A-4。HRMS(ESI):m/z,calcd forC26H43N2O4[M+H]+,447.3217；found:433.3222。
实施例5(E)-2-甲氧基-4-((8-甲基壬-6-烯酰胺基)甲基)苯基二甲基甘氨酸盐酸盐(化合物A-5)的合成
Figure BDA0002710154920000132
反应试剂和条件：(a)二甲胺，氯化钠，浓硫酸，乙腈，EA，rt，4h，80.3％；
(E)-2-甲氧基-4-((8-甲基壬-6-烯酰胺基)甲基)苯基二甲基甘氨酸盐酸盐(化合物A-5)
将化合物10(0.3g,0.79mmol)溶入一定量的乙腈中，冰浴至5℃，然后缓慢加入二甲胺(0.11g,2.36mmol)，室温搅拌3h，减压除去乙腈，将得到的油状物溶于一定量的乙酸乙酯，将通过氯化钠与浓硫酸产生的氯化氢气体通入其中，当溶液的pH至3-4，停止通入气体，室温搅拌一小时，抽滤得到白色固体化合物A-5。HRMS(ESI):m/z,calcd for C22H35N2O4[M+H]+,391.2591；found:351.2592。
实施例6(E)-2-甲氧基-4-((8-甲基壬-6-烯酰胺基)甲基)苯基2-(吡咯烷-1-基)乙酸盐酸盐(化合物A-6)的合成
Figure BDA0002710154920000133
反应试剂和条件：(a)吡咯烷，氯化钠，浓硫酸，乙腈，EA，rt，4h，75.4％；
(E)-2-甲氧基-4-((8-甲基壬-6-烯酰胺基)甲基)苯基2-(吡咯烷-1-基)乙酸盐酸盐(化合物A-6)
将化合物10(0.3g,0.79mmol)溶入一定量的乙腈中，冰浴至5℃，然后缓慢加入吡咯烷(0.17g,2.36mmol)，室温搅拌3h，减压除去乙腈，将得到的油状物溶于一定量的乙酸乙酯，将通过氯化钠与浓硫酸产生的氯化氢气体通入其中，当溶液的pH至3-4，停止通入气体，室温搅拌一小时，抽滤得到白色固体化合物A-6。HRMS(ESI):m/z,calcd for C24H37N2O4[M+H]+,417.2748；found:417.2740。
实施例7(E)-2-甲氧基-4-((8-甲基壬-6-烯酰胺基)甲基)苯基2-(甲基-1-氮杂萘基)丙酸盐酸盐(化合物A-7)的合成
Figure BDA0002710154920000141
反应试剂和条件：(a)氯丙酸，DCM，rt，3h，81.2％；(b)反式-8-甲基-N-香草基-6-壬烯酰胺，EDCI，DMAP，氯化钠，浓硫酸，DCM，EA，rt，3h，49.6％；
N，N-二乙基丙氨酸(12)
将化合物11(1.97g,26.9mmol)溶于一定量的二氯甲烷中，冰浴至5℃，缓慢加入氯乙酸(0.5g,5.29mmol)，反应混合物室温反应三小时，减压除去二氯甲烷，加入一定量的乙酸乙酯，抽滤除去析出的盐，滤液旋干得到油状物12。
(E)-2-甲氧基-4-((8-甲基壬-6-烯酰胺基)甲基)苯基二乙基丙氨酸盐酸盐(化合物A-7)
将化合物12(0.11g,0.79mmol)溶入一定量的二氯甲烷中，冰浴至-5℃，缓慢加入反式-8-甲基-N-香草基-6-壬烯酰胺(0.2g,0.65mmol)，1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(0.19g,0.98mmol)，4-二甲氨基吡啶(0.016g,0.13mmol)，室温搅拌2h，然后减压除去溶剂，加入一定量乙酸乙酯溶解，用2N盐酸洗涤三次，水洗2次，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩，得到油状物。将油状物溶入一定量的乙酸乙酯中，将通过氯化钠与浓硫酸产生的氯化氢气体通入其中，当溶液的pH至3-4，停止通入气体，室温搅拌一小时，抽滤得到白色固体化合物A-7。HRMS(ESI):m/z,calcd for C25H41N2O4[M+H]+,433.3061；found:433.3057。
实施例8(E)-2-甲氧基-4-((8-甲基壬-6-烯酰胺基)甲基)苯基二乙基-L-缬氨酸盐酸盐(化合物A-8)的合成
Figure BDA0002710154920000142
反应试剂和条件：(a)NaBH3CN，CH3CHO，H2O，MeOH，rt，5h，76.2％；(b)反式-8-甲基-N-香草基-6-壬烯酰胺，EDCI，DMAP，氯化钠，浓硫酸，DCM，EA，rt，3h，53.4％；
N,N-二乙基-L-缬氨酸(14)
将L-缬氨酸(0.35g,3mmol)溶于一定量的水跟甲醇的混合溶液中，冰浴至0℃，将氰基硼氢化钠(0.48g,7.3mmol)缓慢加入其中，待溶液澄清后，缓慢滴加乙醛水溶液(1.44ml,14.26mmol)，室温搅拌5个小时，加入一定量的浓盐酸将pH调至1.5左右，减压除去溶剂，得到的油状物14直接用于下一步反应。
(E)-2-甲氧基-4-((8-甲基壬-6-烯酰胺基)甲基)苯基二乙基-L-缬氨酸盐酸盐(化合物A-8)
将化合物14(0.14g,0.79mmol)溶入一定量的二氯甲烷中，冰浴至-5℃，缓慢加入反式-8-甲基-N-香草基-6-壬烯酰胺(0.2g,0.65mmol)，1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(0.19g,0.98mmol)，4-二甲氨基吡啶(0.016g,0.13mmol)，室温搅拌2h，然后减压除去溶剂，加入一定量乙酸乙酯溶解，用2N盐酸洗涤三次，水洗2次，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩，得到油状物。将油状物溶入一定量的乙酸乙酯中，将通过氯化钠与浓硫酸产生的氯化氢气体通入其中，当溶液的pH至3-4，停止通入气体，室温搅拌一小时，抽滤得到白色固体化合物A-8。HRMS(ESI):m/z,calcd for C27H45N2O4[M+H]+,461.3374；found:461.3371。
实施例9(E)-2-甲氧基-4-((8-甲基壬-6-烯酰胺基)甲基)苯基二乙基-L-亮氨酸盐酸盐(化合物A-9)
Figure BDA0002710154920000151
反应试剂和条件：(a)NaBH3CN，CH3CHO，H2O，MeOH，rt，5h，81.2％；(b)反式-8-甲基-N-香草基-6-壬烯酰胺，EDCI，DMAP，氯化钠，浓硫酸，DCM，EA，rt，3h，53.8％；
N,N-二乙基-L-亮氨酸(16)
将L-亮氨酸(0.39g,3mmol)溶于一定量的水跟甲醇的混合溶液中，冰浴至0℃，将氰基硼氢化钠(0.48g,7.3mmol)缓慢加入其中，待溶液澄清后，缓慢滴加乙醛水溶液(1.44ml,14.26mmol)，室温搅拌5个小时，加入一定量的浓盐酸将pH调至1.5左右，减压除去溶剂，得到的油状物16直接用于下一步反应。
(E)-2-甲氧基-4-((8-甲基壬-6-烯酰胺基)甲基)苯基二乙基-L-亮氨酸盐酸盐(化合物A-9)
将化合物16(0.15g,0.79mmol)溶入一定量的二氯甲烷中，冰浴至-5℃，缓慢加入反式-8-甲基-N-香草基-6-壬烯酰胺(0.2g,0.65mmol)，1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(0.19g,0.98mmol)，4-二甲氨基吡啶(0.016g,0.13mmol)，室温搅拌2h，然后减压除去溶剂，加入一定量乙酸乙酯溶解，用2N盐酸洗涤三次，水洗2次，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩，得到油状物。将油状物溶入一定量的乙酸乙酯中，将通过氯化钠与浓硫酸产生的氯化氢气体通入其中，当溶液的pH至3-4，停止通入气体，室温搅拌一小时，抽滤得到白色固体化合物A-9。HRMS(ESI):m/z,calcd for C28H47N2O4[M+H]+,475.3530；found:475.3497。
实施例10 2-甲氧基-4-((8-甲基壬-6-烯酰胺基)甲基)苯基二乙基-L-异亮氨酸盐酸盐(化合物A-10)的合成
Figure BDA0002710154920000161
反应试剂和条件：(a)NaBH3CN，CH3CHO，H2O，MeOH，rt，5h，83.2％；(b)反式-8-甲基-N-香草基-6-壬烯酰胺，EDCI，DMAP，氯化钠，浓硫酸，DCM，EA，rt，3h，60.5％；
N,N-二乙基-L-异亮氨酸(18)
将L-异亮氨酸(0.39g,3mmol)溶于一定量的水跟甲醇的混合溶液中，冰浴至0℃，将氰基硼氢化钠(0.48g,7.3mmol)缓慢加入其中，待溶液澄清后，缓慢滴加乙醛水溶液(1.44ml,14.26mmol)，室温搅拌5个小时，加入一定量的浓盐酸将pH调至1.5左右，减压除去溶剂，得到的油状物18直接用于下一步反应。
(E)-2-甲氧基-4-((8-甲基壬-6-烯酰胺基)甲基)苯基二乙基-L-亮氨酸盐酸盐(化合物A-10)
将化合物18(0.15g,0.79mmol)溶入一定量的二氯甲烷中，冰浴至-5℃，缓慢加入反式-8-甲基-N-香草基-6-壬烯酰胺(0.2g,0.65mmol)，1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(0.19g,0.98mmol)，4-二甲氨基吡啶(0.016g,0.13mmol)，室温搅拌2h，然后减压除去溶剂，加入一定量乙酸乙酯溶解，用2N盐酸洗涤三次，水洗2次，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩，得到油状物。将油状物溶入一定量的乙酸乙酯中，将通过氯化钠与浓硫酸产生的氯化氢气体通入其中，当溶液的pH至3-4，停止通入气体，室温搅拌一小时，抽滤得到白色固体化合物A-10。HRMS(ESI):m/z,calcd for C28H47N2O4[M+H]+,475.3530；found:475.3502。
实施例11(E)-2-甲氧基-4-((8-甲基壬-6-烯酰胺基)甲基)苯基N-乙基-N-甲基丙氨酸盐酸盐(化合物A-11)的合成
Figure BDA0002710154920000162
反应试剂和条件：(a)氯丙酸，DCM，rt，3h，75.3％；(b)反式-8-甲基-N-香草基-6-壬烯酰胺，EDCI，DMAP，氯化钠，浓硫酸，DCM，EA，rt，3h，70.2％；
N-乙基甲基丙氨酸(20)
将化合物19(1.59g,26.9mmol)溶于一定量的二氯甲烷中，冰浴至5℃，缓慢加入氯乙酸(0.5g,5.29mmol)，反应混合物室温反应三小时，减压除去二氯甲烷，加入一定量的乙酸乙酯，抽滤除去析出的盐，滤液旋干得到油状物20。
(E)-2-甲氧基-4-((8-甲基壬-6-烯酰胺基)甲基)苯基N-乙基-N-甲基丙氨酸盐酸盐(化合物A-11)
将化合物20(0.10g,0.79mmol)溶入一定量的二氯甲烷中，冰浴至-5℃，缓慢加入反式-8-甲基-N-香草基-6-壬烯酰胺(0.2g,0.65mmol)，1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(0.19g,0.98mmol)，4-二甲氨基吡啶(0.016g,0.13mmol)，室温搅拌2h，然后减压除去溶剂，加入一定量乙酸乙酯溶解，用2N盐酸洗涤三次，水洗2次，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩，得到油状物。将油状物溶入一定量的乙酸乙酯中，将通过氯化钠与浓硫酸产生的氯化氢气体通入其中，当溶液的pH至3-4，停止通入气体，室温搅拌一小时，抽滤得到白色固体化合物A-11。HRMS(ESI):m/z,calcd for C24H39N2O4[M+H]+,419.2904；found:419.2901。
实施例12(E)-2-甲氧基-4-((8-甲基壬-6-烯酰胺基)甲基)苯基N-乙基-N-甲基甘氨酸盐酸盐(化合物A-12)的合成
Figure BDA0002710154920000171
反应试剂和条件：(a)氯乙酸，DCM，rt，3h，80.2％；(b)反式-8-甲基-N-香草基-6-壬烯酰胺，EDCI，DMAP，氯化钠，浓硫酸，DCM，EA，rt，3h，60.1％；
N-乙基-N-甲基甘氨酸(22)
将化合物21(3.18g，53.80mmol)溶于一定量的二氯甲烷中，冰浴至5℃，缓慢加入氯乙酸(1g，10.58mmol)，反应混合物室温反应三小时，减压除去二氯甲烷，加入一定量的乙酸乙酯，抽滤除去析出的盐，滤液旋干得到油状物22。
(E)-2-甲氧基-4-((8-甲基壬-6-烯酰胺基)甲基)苯基N-乙基-N-甲基甘氨酸盐酸盐(化合物A-12)
将化合物22(0.09g,0.79mmol)溶入一定量的二氯甲烷中，冰浴至-5℃，缓慢加入反式-8-甲基-N-香草基-6-壬烯酰胺(0.2g,0.65mmol)，1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(0.19g,0.98mmol)，4-二甲氨基吡啶(0.016g,0.13mmol)，室温搅拌2h，然后减压除去溶剂，加入一定量乙酸乙酯溶解，用2N盐酸洗涤三次，水洗2次，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩，得到油状物。将油状物溶入一定量的乙酸乙酯中，将通过氯化钠与浓硫酸产生的氯化氢气体通入其中，当溶液的pH至3-4，停止通入气体，室温搅拌一小时，抽滤得到白色固体化合物A-12。HRMS(ESI):m/z,calcd for C23H37N2O4[M+H]+,405.2748；found:405.2742。
实施例13(E)-2-甲氧基-4-(8-甲基壬酰胺)苯基甘氨酸盐酸盐(化合物A-13)的合成
Figure BDA0002710154920000172
反应试剂和条件：(a)(Boc)2O，TEA，H2O，1h，80.3％；(b)反式-8-甲基-N-香草基-6-壬烯酰胺，EDCI，DMAP，DCM，2h，60.5％(c)氯化钠，浓硫酸，DCM，rt，0.5h，86.1％；
(叔丁氧羰基)甘氨酸(24)
将化合物23(2g，26.64mmol)溶于一定量的水中，缓慢加入二碳酸二叔丁基甲酯(8.73g，39.96mmol)以及三乙胺(8.09g，79.92mmol)，反应混合物室温反应1小时，用2M盐酸调pH至4-5，然后用乙酸乙酯萃取，得到淡黄色油状物24(3.74g)。
(E)-2-甲氧基-4-((8-甲基非6--基)甲基)苯基(叔丁氧羰基)甘氨酸(25)
将化合物24(0.31g,1.639mmol)溶入一定量的二氯甲烷中，冰浴至-5℃，缓慢加入反式-8-甲基-N-香草基-6-壬烯酰胺(0.5g,1.637mmol)，1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(0.48g,2.45mmol)，4-二甲氨基吡啶(0.04g,0.325mmol)，室温搅拌2h，然后减压除去溶剂，加入一定量乙酸乙酯溶解，用2N盐酸洗涤三次，水洗2次，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩，得到油状物25。
(E)-2-甲氧基-4-(8-甲基壬酰胺)苯基甘氨酸盐酸盐(化合物A-13)
将油状物25溶入一定量的乙酸乙酯中，将通过氯化钠与浓硫酸产生的氯化氢气体通入其中，当溶液的pH至3-4，停止通入气体，室温搅拌0.5小时，抽滤得到白色固体A-13。1HNMR(300MHz,MeOD)δ7.07(d,J＝8.0Hz,2H),6.90(dd,J＝8.2,1.6Hz,1H),5.43–5.28(m,2H),4.37(s,2H),4.15(s,2H),3.83(d,J＝4.5Hz,3H),2.23(dt,J＝12.6,6.3Hz,3H),2.00(dd,J＝12.5,7.2Hz,2H),1.70–1.58(m,2H),1.43–1.31(m,2H),0.96(d,J＝6.7Hz,6H).HRMS(ESI):m/z,calcd for C20H30N2O4[M+H]+,363.2278；found:363.2273。
实施例14(E)-2-甲氧基-4-(8-甲基壬酰胺)苯基2-(哌啶-1-基)乙酸盐酸盐化合物(A-14)的合成
Figure BDA0002710154920000181
反应试剂和条件：(a)反式-8-甲基-N-香草基-6-壬烯酰胺，三乙胺，DCM，rt，1h，90.3％；(b)哌啶，氯化钠，浓硫酸，DCM，EA，rt，4h，75.4％；
(E)-2-甲氧基-4-((8-甲基壬-6-烯酰胺基)甲基)苯基2-氯乙酸酯(26)
将反式-8-甲基-N-香草基-6-壬烯酰胺(1g,3.274mmol)溶于一定量的二氯甲烷中，冰浴至0℃，然后加入三乙胺(0.66g,6.548mmol)，缓慢滴加氯乙酰氯(0.55g,4.911mmol)，室温反应1h，减压除去多余的二氯甲烷，得到油状物26。
(E)-2-甲氧基-4-(8-甲基壬酰胺)苯基2-(哌啶-1-基)乙酸盐酸盐(A-14)
将化合物26(0.3g,0.79mmol)溶入一定量的DCM中，冰浴至5℃，然后缓慢加入哌啶(0.17g,2.36mmol)，室温搅拌3h，减压除去乙腈，将得到的油状物溶于一定量的乙酸乙酯，将通过氯化钠与浓硫酸产生的氯化氢气体通入其中，当溶液的pH至3-4，停止通入气体，室温搅拌一小时，抽滤得到白色固体A-14。1H NMR(300MHz,DMSO)δ10.64(s,1H),8.47(t,J＝5.9Hz,1H),7.18–7.02(m,2H),6.86(d,J＝8.4Hz,1H),5.42–5.25(m,2H),4.53(s,2H),4.27(d,J＝5.9Hz,2H),3.77(s,3H),3.55(s,2H),3.08(s,2H),2.19(dt,J＝19.9,7.1Hz,3H),1.94(dd,J＝12.9,6.7Hz,2H),1.88–1.66(m,5H),1.57–1.46(m,2H),1.30(dt,J＝19.2,9.8Hz,3H),0.93(d,J＝6.7Hz,6H).HRMS(ESI):m/z,calcd for C25H38N2O4[M+H]+,431.2904；found:431.2464。
实施例15(E)-2-甲氧基-4-(8-甲基壬酰胺)苯基2-(二甲基氨基)-2-苯基乙酸盐酸盐(化合物A-15)的合成
Figure BDA0002710154920000191
反应试剂和条件：(a)二甲胺，盐酸，丙酮，rt，1h，78.3％；(b)反式-8-甲基-N-香草基-6-壬烯酰胺，EDCI，DMAP，氯化钠，浓硫酸，DCM，EA，rt，3h，68.2％；
2-(二甲基氨基)-2-苯基乙酸盐酸盐(28)将化合物27(2g，9.3mmol)溶于一定量的丙酮溶液，冰浴至5℃，缓慢加入二甲胺(0.84g，18.6mmol)室温搅拌1h，然后加入盐酸调PH至3-4，旋干除去溶剂，用乙醇重结晶得到白色固体28。
(E)-2-甲氧基-4-(8-甲基壬酰胺)苯基2-(二甲基氨基)-2-苯基乙酸盐酸盐(A-15)
将化合物28(0.17g,0.79mmol)溶入一定量的二氯甲烷中，冰浴至-5℃，缓慢加入反式-8-甲基-N-香草基-6-壬烯酰胺(0.2g,0.65mmol)，1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(0.19g,0.98mmol)，4-二甲氨基吡啶(0.016g,0.13mmol)，室温搅拌2h，然后减压除去溶剂，加入一定量乙酸乙酯溶解，用2N盐酸洗涤三次，水洗2次，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩，得到油状物。将油状物溶入一定量的乙酸乙酯中，将通过氯化钠与浓硫酸产生的氯化氢气体通入其中，当溶液的pH至3-4，停止通入气体，室温搅拌一小时，抽滤得到白色固体A-15。1H NMR(300MHz,DMSO)δ8.43(t,J＝5.9Hz,1H),7.69(s,2H),7.58(d,J＝2.9Hz,2H),7.52(d,J＝3.9Hz,1H),7.00(d,J＝8.2Hz,2H),6.82(d,J＝7.8Hz,1H),5.85(s,1H),5.41–5.24(m,2H),4.24(d,J＝5.8Hz,2H),3.64(s,3H),3.00(s,2H),2.89(d,J＝6.5Hz,2H),2.59(s,2H),2.16(dt,J＝14.6,7.0Hz,3H),1.93(dd,J＝12.6,7.1Hz,2H),1.49(dd,J＝15.0,7.2Hz,2H),1.27(dd,J＝14.7,7.2Hz,2H),0.91(d,J＝6.7Hz,6H).HRMS(ESI):m/z,calcdfor C28H38N2O4[M+H]+,467.2904；found:467.2895。
实施例16(E)-2-甲氧基-4-(8-甲基壬酰胺)苯基2-([[1,4'-双哌啶]-1'-基)丙酸酯盐酸盐(化合物A-16)的合成
Figure BDA0002710154920000192
反应试剂和条件：(a)2-氯丙酸，EA，rt，3h，80.3％；(b)反式-8-甲基-N-香草基-6-壬烯酰胺，EDCI，DMAP，氯化钠，浓硫酸，DCM，EA，rt，3h，63.2％；
2-([1,4'-联哌啶]-1'-基)丙酸盐酸盐(30)
将化合物29(2g,11.89mmol)溶于一定量的二氯甲烷中，冰浴至5℃，缓慢加入2-氯丙酸(0.65g,5.95mmol)，反应混合物室温反应三小时，减压除去二氯甲烷，加入一定量的乙酸乙酯，抽滤除去析出的盐，然后加入盐酸调PH至3-4，旋干除去溶剂，用乙醇重结晶得到白色固体30。
(E)-2-甲氧基-4-(8-甲基壬酰胺)苯基2-([[1,4'-双哌啶]-1'-基)丙酸酯盐酸盐(A-16)
将化合物30(0.22g,0.79mmol)溶入一定量的二氯甲烷中，冰浴至-5℃，缓慢加入反式-8-甲基-N-香草基-6-壬烯酰胺(0.2g,0.65mmol)，1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(0.19g,0.98mmol)，4-二甲氨基吡啶(0.016g,0.13mmol)，室温搅拌2h，然后减压除去溶剂，加入一定量乙酸乙酯溶解，用2N盐酸洗涤三次，水洗2次，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩，得到油状物。将油状物溶入一定量的乙酸乙酯中，将通过氯化钠与浓硫酸产生的氯化氢气体通入其中，当溶液的pH至3-4，停止通入气体，室温搅拌一小时，抽滤得到白色固体A-16。1H NMR(300MHz,MeOD)δ7.16–7.05(m,2H),6.91(d,J＝8.1Hz,1H),5.42–5.29(m,2H),4.63(d,J＝6.9Hz,2H),4.36(s,2H),3.83(s,3H),3.57(dd,J＝27.6,15.3Hz,5H),3.16–3.00(m,3H),2.52(d,J＝12.2Hz,2H),2.22(dt,J＝12.2,6.4Hz,5H),1.96(t,J＝11.3Hz,5H),1.83(t,J＝9.0Hz,4H),1.62(dt,J＝15.3,7.6Hz,3H),1.36(dt,J＝14.9,7.6Hz,3H),0.94(d,J＝6.7Hz,6H).HRMS(ESI):m/z,calcd for C31H49N3O4[M+H]+,528.3796；found:528.3796。
实施例17(E)-2-甲氧基-4-((8-甲基壬-6-烯酰氨基)甲基)苯基二乙基甘氨酸草酸盐(化合物A-17)的合成
Figure BDA0002710154920000201
反应试剂和条件：(a)二乙胺，乙酸乙酯，草酸，60℃，3h，62.5％；
(E)-2-甲氧基-4-((8-甲基壬-6-烯酰氨基)甲基)苯基二乙基甘氨酸草酸盐(化合物A-17)
将化合物10(4.65g，12.31mmol)和二乙胺(3.56g，48.67mmol)溶入一定量的乙酸乙酯中，加热至60℃，反应3h。加入一定量的水，分液，有机层加入稀盐酸调节pH值为1～2，取水相，加入一定量乙酸乙酯，调节pH值为8～9，分液，有机相浓缩，所得油状物溶于一定量的乙酸乙酯中，加入草酸二水合物(1.16g，9.10mmol)，40℃反应15min，降至室温搅拌1h，抽滤得到类白色固体3.62g，收率62.5％。1H NMR(300MHz,DMSO-d6):8.35(t,J＝5.9Hz,1H),7.06(dd,J＝16.3,4.9Hz,2H),6.84(dd,J＝8.2,1.7Hz,1H),5.36–5.32(m,2H),4.26(d,J＝3.9Hz,2H),3.98(s,2H),3.75(s,3H),2.95(dd,J＝7.0,3.9Hz,4H),2.24–2.10(m,3H),1.94(dd,J＝12.9,6.9Hz,2H),1.57–1.45(m,2H),1.34–1.28(m,2H),1.14(t,J＝7.2Hz,6H),0.92(d,J＝6.7Hz,6H)。MS(ESI):m/z,[M+H]+,419.45。
实施例18(E)-2-甲氧基-4-((8-甲基壬-6-烯酰胺基)甲基)苯基二甲基甘氨酸草酸盐(化合物A-18)的合成
Figure BDA0002710154920000211
反应试剂和条件：(a)二甲胺盐酸盐，三乙胺，乙酸乙酯，草酸，60℃，3h，23.5％；
(E)-2-甲氧基-4-((8-甲基壬-6-烯酰胺基)甲基)苯基二甲基甘氨酸草酸盐(化合物A-18)
将化合物10(21g，54.99mmol)、二甲胺盐酸盐(27.9g，342mmol)和三乙胺(33.3g，333mmol)溶入一定量的乙酸乙酯中，加热至60℃，反应4h。加入一定量的水，分液，有机层加入稀盐酸调节pH值为1～2，取水相，加入一定量乙酸乙酯，调节pH值为8～9，分液，有机相浓缩，所得油状物溶于一定量的乙酸乙酯中，加入草酸二水合物(1.60g，12.70mmol)，40℃反应15min，降至室温搅拌1h，抽滤得到类白色固体6.2g，收率23.5％。1H NMR(300MHz,DMSO-d6):8.35(t,J＝5.9Hz,1H),7.07(dd,J＝16.3,4.9Hz,2H),6.85(dd,J＝8.2,1.7Hz,1H),5.40–5.28(m,2H),4.26(d,J＝3.9Hz,2H),3.93(s,2H),3.75(s,3H),2.59(s,6H),2.22–2.12(m,3H),1.97(dd,J＝12.9,6.9Hz,2H),1.57–1.45(m,2H),1.34–1.27(m,2H),0.92(d,J＝6.7Hz,6H)。MS(ESI):m/z,[M+H]+,391.25。
实施例19本发明化合物溶解度测定
为确定本发明所述化合物在水溶液中的溶解度，称取本发明实施例化合物各10mg，置比色管中，加入水0.1ml，超声处理5min，若未溶解，继续加水0.1ml，直至未观察到未溶解的物质。经过溶解度测定，发现本发明实施例化合物在水中的溶解度远远大于反式-8-甲基-N-香草基-6-壬烯酰胺母体药物(溶解度0.00841mg/mL)，结果见表19-1。
表19-1本发明化合物的溶解度结果
溶解度实例 溶解度
化合物A-1 244mg/mL
化合物A-14 164mg/mL
化合物A-15 105mg/mL
化合物A-16 101mg/mL
化合物A-17 175mg/mL
化合物A-18 70mg/mL
反式-8-甲基-N-香草基-6-壬烯酰胺 0.00841mg/mL
实施例20本发明化合物体外pH稳定性测定
将本发明实施例化合物在指定的不同缓冲液中温育。反应在室温下进行，在特定时间点收集样品，通过HPLC分析反式-8-甲基-N-香草基-6-壬烯酰胺的形成和起始化合物的消耗，计算释放半衰期，实验证实本发明化合物在适合制备药物制剂的pH水平下具有一定的稳定性，可以在适当的条件下存储、加工，制备为药剂。结果见表20-1。
表20-1不同pH下本发明化合物的释放半衰期
Figure BDA0002710154920000212
Figure BDA0002710154920000221
实施例21在体外模拟体内药物释放将0.1mg本发明实施例化合物与血浆样品一起在生理学温度下保温。分别于不同时间取样。精密量取100μL含药血浆，用1ml甲醇沉淀蛋白，离心取上清液，进样分析。测定本发明化合物释放出反式-8-甲基-N-香草基-6-壬烯酰胺的百分率，计算释放半衰期t1/2，所述实验证实，约50％的本发明化合物在较短时间内即可转化成了母体药物。测试结果见表21-1。
表21-1本发明化合物的释放半衰期
化合物 释放半衰期t<sub>1/2</sub>
化合物A-1 ＜1min
化合物A-16 2.5h
化合物A-17 ＜1min
化合物A-18 ＜1min
实施例22刺激性实验(1)
取等量本发明实施例化合物与辣椒素进行气味比对，本发明实施例化合物均呈现白色无味，刺激性显著更小。
实施例23刺激性实验(2)
通过该实验证实本发明化合物对大鼠鼻腔黏膜以及鼻周皮肤的刺激性小于反式-8-甲基-N-香草基-6-壬烯酰胺。
23.1试验药品
受试品：化合物A-17溶液(16.67mg/mL，与反式-8-甲基-N-香草基-6-壬烯酰胺等摩尔)。阳性对照品：反式-8-甲基-N-香草基-6-壬烯酰胺溶液(10mg/mL)。阴性对照溶液：生理盐水、空白溶剂。
23.2试验动物
SPF级雄性SD大鼠，12只，体重180～220g，动物房室温22±2℃，湿度50％左右，氨浓度低于20ppm，定时通风。所有动物均采用全价营养饲料喂养且饲养于IVC笼盒内，每盒4只，动物自由进食、饮水。
23.3试验方法
23.3.1试验分组
健康SD大鼠随机分为4组，即本发明化合物组(即化合物A-17组)、阳性对照组、阴性对照生理盐水组及空白溶剂组；本发明化合物组及阳性对照组每组4只，阴性对照每组2只。
23.3.2给药
试验时，用移液器定量吸取10uL药液或对照溶液，小心滴入大鼠左侧鼻孔内；给药后立刻计时观察30min，记录大鼠行为学变化。
23.3.3观察指标
一般状态观察：观察大鼠给药后30min内闭目、少动症状，以及症状起止时间及严重程度；
局部刺激性症状观察：观察大鼠给药后10min内，以及10-30min内大鼠的鼻腔和鼻周充血、红肿，鼻腔分泌物等症状，以及出现打喷嚏、挠鼻症状的次数。
表23-1大鼠鼻腔和鼻周充血、红肿评分标准
刺激症状 分值
正常 0
轻度充血 1
明显充血、红肿 2
严重红肿且有分泌物 3
挠鼻次数计算方法：大鼠鼻黏膜受刺激后会出现连续挠鼻动作；连续挠鼻不超过10s为一次；10s后则计为第二次(例如：大鼠连续挠鼻30s,则计为挠鼻3次)。
23.4实验结果
数据处理采用SPSS19软件进行非参数检验，P＜0.05具有显著统计学差异。
23.4.1一般状态观察
阴性对照组：大鼠鼻腔给予生理盐水或空白溶剂后，均未出现闭目或少动症状。
反式-8-甲基-N-香草基-6-壬烯酰胺给药组：大鼠给予反式-8-甲基-N-香草基-6-壬烯酰胺后，1只大鼠在给药后2min左右出现闭目症状，持续约1.4min，其余大鼠未见闭目症状。4只大鼠中有3只在给药后2min左右出现少动症状，且持续时间在3～12min之间，其中1只大鼠出现伏地、深呼吸症状。
本发明化合物给药组：大鼠给予化合物A-17后，在观察期间内，未见闭目或少动症状。
23.4.2局部刺激性结果
阴性对照组：大鼠鼻腔给予生理盐水或空白溶剂后，仅在给药后出现短暂、偶发的喷嚏或挠鼻症状(少于3次)，其余均正常，未见鼻腔和鼻周充血、红肿。
本发明化合物与反式-8-甲基-N-香草基-6-壬烯酰胺对大鼠鼻腔局部刺激性对比：化合物A-17给药后引起的大鼠鼻腔和鼻周充血、红肿严重程度显著低于反式-8-甲基-N-香草基-6-壬烯酰胺给药组(P<0.001)。本发明化合物组大鼠给药后10min内以及10-30min出现打喷嚏的次数均少于反式-8-甲基-N-香草基-6-壬烯酰胺组(P<0.001)，本发明化合物组大鼠给药后10min内的挠鼻次数多于反式-8-甲基-N-香草基-6-壬烯酰胺组(P<0.001)，但其10min-30min的挠鼻次数少于反式-8-甲基-N-香草基-6-壬烯酰胺组(P<0.001)；结果见表23-2。
表23-2局部刺激症状统计表(n＝4,
Figure BDA0002710154920000231
)
Figure BDA0002710154920000232
实施例24大鼠切口术后痛模型的镇痛药效研究
24.1实验材料和动物
小动物气体麻醉机，上海玉研科学仪器有限公司，型号：ABS
足底热痛测试仪，美国IITC Life Science公司，型号：Series 8Model 390
Von Frey纤维丝套装，North Coast Medical Inc.，型号：NC12775-99
1ml无菌注射器，上海康德莱企业发展集团股份有限公司
实验动物
种属：SD大鼠 性别：雄性
周龄：5-6周 体重：180-200g
数量：36
24.2大鼠切口术后痛模型制备
适应性饲养3-5天后，所有大鼠先用3.5～4％异氟烷氧气进行诱导麻醉，然后以1.5～2％异氟烷维持麻醉。在切口前不久(1-2min),通过足底注射浸润药物(150μl)。在无菌条件下，将每只大鼠距跖后0.5cm处向前用11号手术刀片作1cm长的纵向切口，分离筋膜和肌肉，抬高屈肌，并经钝器解剖纵向切开，使肌源和插入保持完整。轻压止血后，在闭合伤口前将药物注入屈肌中(30μl)，用5号尼龙线在切口部位不连续缝合两针，缝合皮肤。
24.3分组给药
将造模后的大鼠随机分为6组，每组6只：化合物A-17低、中、高剂量组，反式-8-甲基-N-香草基-6-壬烯酰胺低、高剂量组、空白制剂组。给药方式：在切口前1min，通过足底注射方式浸润施用供试品或对照品(150μl)，并在伤口缝合前将其注入屈肌内(30μl)，具体分组与给药设计如表24-1所示。
表24-1给药设计
Figure BDA0002710154920000241
*：每只动物给药后均接受两种检测；机械痛觉敏感性检测、热痛觉敏感性检测。
24.4结果检测
大鼠机械性痛觉过敏(Mechanical allodynia)测试—Von Frey法
在给药后不同时间点用Von Frey单丝刺激大鼠后肢足底中部，测试其机械性缩爪阈值(paw withdrawal threshold，PWT)作为疼痛阈值。Von Frey细丝7种强度，按照大约对数型增加刺激力度(等效于2、4、6、8、10、15、26g),大鼠放在定制的底部铺有金属网格的有机分隔玻璃箱里，在进行测试前让大鼠适应新环境至少15分钟，对大鼠后爪的跖面进行接触并施加一定压力，使细丝稍微有所弯曲即可，细丝强度逐渐提升，每根细丝在每个足底测试3次，疼痛阈值被定义为3次连续试验中发生至少两次撤足的最低强度。检测时间分别为给药后1h、4h、24h、48h、72h、96h、168h。
大鼠热痛觉过敏(Thermal hyperalgesia)测试——Hargreaves法
使用IITC 390热刺激痛觉测试仪(美国Life science公司)测定大鼠热缩爪潜伏期(thermal withdrawal latency,TWL)。将15cm×15cm×15cm透明有机玻璃盒置于仪器玻璃板上，大鼠放于其中适应10min至安静后进行实验。使用热辐射刺激仪时，先通过从爪下面的测试头发出导向光将光源移到动物爪底，通过反光镜确定位置，启动加热光束照射到动物爪底进行实验。从照射开始直至出现大鼠缩爪、回避的时间即为TWL。光源刺激强度恒定(90W)，自动切断时间设定为15s，防止组织被灼伤。大鼠左、右脚分别检测5次，每次间隔时间不少于20秒，去掉5次测定中的最大值和最小值，只将中间3个值的平均值作为某一特定时间点的测试结果，后取平均值。正常潜伏期平均值在8-10s左右，若测定值低于6秒或值超过12秒的大鼠视为基础阈值不合格，不能进行给药和后续实验。检测时间分别为给药后1h、4h、24h、48h、72h、96h、168h。
应用Graphpad Prism6统计学软件对试验结果进行Two-Way ANOVA检验，P<0.05认为有显著性差异。
实验结果
(1)A-17对切口术后痛模型大鼠热痛觉敏感(thermal hyperalgesia)的影响如下：
以空白制剂(Vehicle)为阴性对照，以反式-8-甲基-N-香草基-6-壬烯酰胺高剂量以及低剂量作为阳性对照，评价A-17高、中、低三个剂量切口部位皮下注射给药对切口术后痛模型大鼠的热痛觉敏感的影响。结果表明A-17呈剂量依赖性以及时间依赖性地缓解切口术后痛模型大鼠的热痛觉敏感，如图2所示。经统计学分析，与空白制剂组(n＝6)相比，A-17高剂量组(n＝6)在术后1-96h均显著增加大鼠的热缩爪潜伏期(thermal withdrawallatency,TWL)值，显示出明显缓解热痛觉敏感作用，即具有镇痛效应(P<0.05)，表明其对热痛的缓解作用在4天内都持久有效。A-17中剂量组(n＝6)在术后1-72h增加大鼠的TWL值，显示出较好的镇痛效应(P<0.05)，表明其对热痛的镇痛作用维持时间为3天。A-17低剂量组(n＝6)在术后1-24h增加大鼠的TWL值，表明具有镇痛效应维持时间为1天(P<0.05)。将A-17制剂进行剂量间比较，结果发现，A-17高剂量组镇痛效应在术后1h时明显优于A-17中剂量组(P<0.05)，而在术后1-96h均显著高于A-17低剂量组(P<0.05)，显示出明显的剂量依赖性。阳性对照反式-8-甲基-N-香草基-6-壬烯酰胺高剂量组(n＝6)在术后1-72h均增加大鼠的TWL值，显示出对热痛强且持久(维持时间3天)的镇痛效应(P<0.05)。反式-8-甲基-N-香草基-6-壬烯酰胺低剂量组(n＝5)在术后1h提高切口术后痛模型大鼠的TWL值(P<0.05)，其后对TWL均无显著影响(P>0.05)。A-17高剂量组与反式-8-甲基-N-香草基-6-壬烯酰胺高剂量组相比，A-17高剂量组维持时间(4天)长于反式-8-甲基-N-香草基-6-壬烯酰胺高剂量组(3天)，A-17高剂量组的TWL绝对值稍高于反式-8-甲基-N-香草基-6-壬烯酰胺高剂量组，但差异未达到统计学意义(P>0.05)。
用线性梯形法则计算图1中各组术后1-168h的时间-TWL值曲线下面积(AUC)，以此代表大鼠在术后7天内(1-196h)的总体热痛敏感度，观察药物在7天内的总体镇痛效应，并进行各组间两两比较，见图2。结果可见，A-17高剂量与中剂量均能有效缓解大鼠术后7天内的总体热痛敏感(P<0.001)，而A-17低剂量无显著效果(P>0.05)。A-17高剂量组镇痛效果显著强于A-17低剂量组(P<0.001)。反式-8-甲基-N-香草基-6-壬烯酰胺高剂量组有效缓解大鼠术后7天内的总体热痛敏感(P<0.01)，反式-8-甲基-N-香草基-6-壬烯酰胺低剂量组无显著效果。将A-17高剂量组与反式-8-甲基-N-香草基-6-壬烯酰胺高剂量组相比，发现A-17高剂量组镇痛效果显著强于反式-8-甲基-N-香草基-6-壬烯酰胺高剂量组(P<0.01)。
(2)A-17对切口术后痛模型大鼠机械性痛觉敏感(mechanical allodynia)的影响
以空白制剂为阴性对照，以反式-8-甲基-N-香草基-6-壬烯酰胺高剂量以及低剂量作为阳性对照，评价A-17高、中、低三个剂量切口部位皮下注射给药对切口术后痛模型大鼠的机械痛觉敏感的改善作用。结果如图3所示，与空白制剂组(n＝5)相比，A-17高剂量组(n＝5)在术后1h，4h以及48h增加大鼠的PWT值，显示出明显缓解机械痛觉敏感作用，即具有镇痛效应(P<0.05)，之后其作用降低直至消失。A-17中剂量组(n＝5)在术后24h以及48h增加大鼠的PWT值，显示出较好的镇痛效应(P<0.05)，之后其虽有改善PWT趋势，但无统计学意义(P>0.05)。A-17低剂量组(n＝5)在术后1h增加大鼠的PWT值(P<0.05)，之后其作用减弱直至消失。A-17各剂量组间比较没有明显差异(P>0.05)。反式-8-甲基-N-香草基-6-壬烯酰胺高剂量组(n＝5)在术后4h增加大鼠的PWT值，其余各时间点虽然有改善PWT趋势，但无统计学意义(P>0.05)。反式-8-甲基-N-香草基-6-壬烯酰胺低剂量组(n＝5)术后在各时间点对切口术后痛模型大鼠的PWT均无显著影响(P>0.05)。A-17高剂量与反式-8-甲基-N-香草基-6-壬烯酰胺高剂量相比没有显著差异(P>0.05)。
上述实验结果说明：A-17高剂量对大鼠术后切口痛导致的热痛敏感具有强大且持久的镇痛效应，能持续4天(1-96h)，优于反式-8-甲基-N-香草基-6-壬烯酰胺高剂量组(3天)，镇痛效应强度也高于等剂量的反式-8-甲基-N-香草基-6-壬烯酰胺；A-17中剂量也具有较强镇痛效应，其有效作用维持时间3天(1-72h)；而A-17低剂量仅仅在1天(1-24h)内显示镇痛效应；而且从镇痛效应的强度(各时间点TWL值和7天内总体热痛敏感度)来看，A-17高剂量镇痛效果明显优于A-17中剂量以及A-17低剂量。因此，A-17呈剂量依赖性与时间依赖性缓解术后切口痛导致的热痛敏感，其镇痛效应强度与维持时间均优于同等摩尔剂量下的反式-8-甲基-N-香草基-6-壬烯酰胺。
A-17高剂量对术后切口痛导致的机械痛敏感具有一定镇痛效应，能持续2天(1-4h，48h)；A-17中剂量也具有一定镇痛效应，作用从术后24h开始起效，维持时间为1天(24-48h)；而A-17低剂量仅仅在术后1h显示镇痛效应；A-17各剂量组间没有明显差异。而反式-8-甲基-N-香草基-6-壬烯酰胺高剂量仅仅在术后4h具有一定镇痛效应；而反式-8-甲基-N-香草基-6-壬烯酰胺低剂量无镇痛作用。A-17高剂量与反式-8-甲基-N-香草基-6-壬烯酰胺高剂量相比没有显著差异。
实施例25本发明化合物在体内的药代动力学研究
实施例25临床配伍稳定性
精密称定10mg本发明实施例化合物，分别加入0.9％氯化钠、葡萄糖输液10mL，摇匀，将试管置于室温条件下，分别于1h、2h、4h、6h和8h取样，观察样品外观，并测定有关物质和pH值。实验证明，本发明化合物制剂6h内pH值无明显变化，8h内杂质变化小于10％，具有良好的配伍稳定性，适于临床应用。其中，化合物A-1制备的临床制剂数据如下表所示：
表25-1临床配伍稳定性
Figure BDA0002710154920000271
以上，对本发明的实施方式进行了说明。但是，本发明不限定于上述实施方式。凡在本发明的精神和原则之内，所做的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (10)

1.一种式I所示的化合物及其立体异构体、互变异构体、溶剂化物、多晶型物、或其药学上可接受的盐：
Figure FDA0002710154910000011
其中，
R1选自H、卤素、羟基、氨基、无取代或任选被一个，两个或更多个R取代的如下基团：(C1-C12)脂肪烃基，任选地包含一个、两个或更多个杂原子的(C1-C12)脂肪烃基，C3-12环烷基，3-12元杂环烷基，C6-20芳基或5-14元杂芳基，S(＝O)2NH2，-S(＝O)2NH-(C1-C12)脂肪烃基，-S(＝O)2N((C1-C12)脂肪烃基)2；
R2、R3各自独立地选自H、卤素、羟基、氨基、无取代或任选被一个，两个或更多个R取代的如下基团：(C1-C12)脂肪烃基，任选地包含一个、两个或更多个杂原子的(C1-C12)脂肪烃基，C3-12环烷基，3-12元杂环烷基，C6-20芳基或5-14元杂芳基，S(＝O)2NH2，-S(＝O)2NH-(C1-C12)脂肪烃基，-S(＝O)2N((C1-C12)脂肪烃基)2，且所述R2、R3中至少一个不为H；或R2和R3与所连接的N原子一起形成无取代或任选被一个，两个或更多个R取代的含N的3-12元杂环烷基或含N的5-14元杂芳基；
所述R选自卤素、CN、OH、NH2、COOH、＝O、(C1-C12)脂肪烃基，任选地包含一个、两个或更多个杂原子的(C1-C12)脂肪烃基，C3-12环烷基，3-12元杂环烷基，C6-20芳基或5-14元杂芳基。
2.根据权利要求1所述的一种式I所示的化合物及其立体异构体、互变异构体、溶剂化物、多晶型物、或其药学上可接受的盐，其特征在于：所述含N的3-12元杂环烷基或含N的5-14元杂芳基可以选自含N的5-6元杂环烷基或5-6元杂芳基；所述R2、R3各自独立地选自无取代或任选被一个，两个或更多个R取代的如下基团：(C1-C12)脂肪烃基，任选地包含一个、两个或更多个杂原子的(C1-C12)脂肪烃基；卤素选自F、Cl、Br、I；所述(C1-C12)脂肪烃基选自C1-C12烷基、C2-C12烯基、C2-C12炔基。
3.根据权利要求1或2所述的一种式I所示的化合物及其立体异构体、互变异构体、溶剂化物、多晶型物、或其药学上可接受的盐，其特征在于：
所述“任选地包含一个、两个或更多个杂原子(C1-C12)脂肪烃基”可以选自(C1-C6)脂肪烃基氧基、(C1-C6)脂肪烃基巯基，(C1-C6)脂肪烃基氧基(C1-C6)脂肪烃基、(C1-C6)脂肪烃基巯基(C1-C6)脂肪烃基、N-(C1-C3)脂肪烃基胺基(C1-C6)脂肪烃基、N,N-二-(C1-C3)脂肪烃基胺基(C1-C6)脂肪烃基、(C1-C6)脂肪烃基-NH-以及N((C1-C6)脂肪烃基)2；优选的，被一个，两个或更多个R取代的且任选地包含一个、两个或更多个杂原子的(C1-C12)脂肪烃基可以选自-(C1-C6)脂肪烃基OC(＝O)NH2，-(C1-C6)脂肪烃基OC(＝O)NH(C1-C6)脂肪烃基，-(C1-C6)脂肪烃基OC(＝O)N((C1-C6)脂肪烃基)2,-(C1-C6)脂肪烃基OC(＝O)(C1-C6)脂肪烃基，-(C1-C6)脂肪烃基C(＝O)O(C1-C6)脂肪烃基。
4.根据权利要求1-3任一项所述的一种式I所示的化合物及其立体异构体、互变异构体、溶剂化物、多晶型物、或其药学上可接受的盐，其特征在于，
所述R1可以选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、正己基、乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-甲基乙烯基、1-丁烯基、1-乙基乙烯基、1-甲基-2-丙烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、2-甲基-1-丙烯基、2-甲基-2-丙烯基、1-戊烯基、1-己烯基、乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-丁炔基、1-甲基-2-丙炔基、3-丁炔基、1-戊炔基、1-己炔基、苯基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基；
所述R2、R3可以各自独立的选自无取代或任选被一个，两个或更多个R取代的如下基团：甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、正己基、乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-甲基乙烯基、1-丁烯基、1-乙基乙烯基、1-甲基-2-丙烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、2-甲基-1-丙烯基、2-甲基-2-丙烯基、1-戊烯基、1-己烯基、乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-丁炔基、1-甲基-2-丙炔基、3-丁炔基、1-戊炔基、1-己炔基；或R2和R3与所连接的N原子一起形成如下任选被一个，两个或更多个R取代的基团：四氢吡咯基，哌啶基，
Figure FDA0002710154910000021
例如，可以选自
Figure FDA0002710154910000022
5.根据权利要求1-4任一项所述的一种式I所示的化合物及其立体异构体、互变异构体、溶剂化物、多晶型物、或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述式I化合物可具体选自如下结构：
Figure FDA0002710154910000023
Figure FDA0002710154910000031
6.根据权利要求1-5任一项所述的一种式I所示的化合物及其立体异构体、互变异构体、溶剂化物、多晶型物、或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述式I化合物药学上可接受的盐可选自无机酸盐和有机酸盐，如盐酸盐、草酸盐、甲酸盐、乙酸盐。
7.根据权利要求1-6任一项所述的一种式I所示的化合物及其立体异构体、互变异构体、溶剂化物、多晶型物、或其药学上可接受的盐的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
(1)将
Figure FDA0002710154910000032
与氯乙酸反应生成
Figure FDA0002710154910000033
所述R1、R2、R3的定义同前述式I所定义；
(2)将所述M-2与反式-8-甲基-N-香草基-6-壬烯酰胺反应生成式I化合物。
8.一种药物组合物，其包含权利要求1-6任一项所述的式I化合物及其立体异构体、互变异构体、溶剂化物、多晶型物、或其药学上可接受的盐。
9.根据权利要求1-6任一项所述的式I化合物及其立体异构体、互变异构体、溶剂化物、多晶型物、或其药学上可接受的盐或权利要求8所述药物组合物在制备TRPV1激动剂中的用途。
10.根据权利要求9所述的用途，其特征在于，所述的疾病或病症选自手术后疼痛、神经性疼痛、疱疹后神经痛、糖尿病性神经病变、HIV相关神经病变、复杂区域性疼痛综合征、癌症、神经损伤、癌症化疗、外阴痛、创伤、手术、慢性肌肉骨骼疼痛、下背疼痛、骨关节炎或类风湿关节炎有关病症。
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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN115006379A (zh) * 2021-12-28 2022-09-06 南京清普生物科技有限公司 一种trpv1激动剂原位膜剂组合物，及其制备方法和用途

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101774938A (zh) * 2010-01-20 2010-07-14 中国药科大学 一类辣椒碱衍生物、其制备方法及其医疗用途
CN107205961A (zh) * 2014-11-25 2017-09-26 同心镇痛药物公司 酚类trpv1激动剂的前药
US20190055272A1 (en) * 2016-02-23 2019-02-21 Concentric Analgesics, Inc. Prodrugs of phenolic trpv1 agonists
US20190284132A1 (en) * 2014-11-25 2019-09-19 Concentric Analgesics, Inc. Prodrugs of phenolic trpv1 agonists

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101774938A (zh) * 2010-01-20 2010-07-14 中国药科大学 一类辣椒碱衍生物、其制备方法及其医疗用途
CN107205961A (zh) * 2014-11-25 2017-09-26 同心镇痛药物公司 酚类trpv1激动剂的前药
US20190284132A1 (en) * 2014-11-25 2019-09-19 Concentric Analgesics, Inc. Prodrugs of phenolic trpv1 agonists
US20190055272A1 (en) * 2016-02-23 2019-02-21 Concentric Analgesics, Inc. Prodrugs of phenolic trpv1 agonists

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
MIA HALME ET AL.: "Comparison of in vitro metabolism and cytotoxicity of capsaicin and dihydrocapsaicin", 《JOURNAL OF CHROMATOGRAPHY B》 *

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN115006379A (zh) * 2021-12-28 2022-09-06 南京清普生物科技有限公司 一种trpv1激动剂原位膜剂组合物，及其制备方法和用途
CN115006379B (zh) * 2021-12-28 2023-12-15 南京清普生物科技有限公司 一种trpv1激动剂原位膜剂组合物，及其制备方法和用途

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