BR112014011641B1

BR112014011641B1 - composto, e , composição

Info

Publication number: BR112014011641B1
Application number: BR112014011641-5A
Authority: BR
Inventors: Shmuel Ben-Sasson; Arie Dagan; Sharon Perles
Original assignee: Yissum Research Development Company Of The Hebrew University Of Jerusalem Ltd.
Priority date: 2011-11-15
Filing date: 2012-11-15
Publication date: 2020-10-27
Also published as: EP2802320A1; RU2624446C9; CL2014001278A1; PE20141940A1; US20140329877A1; JP6087367B2; HUE043827T2; IN2014CN03610A; CN104010636B; ES2729713T3; KR20140099492A; MX347570B; EP2802320A4; CA2855759A1; JP2014533264A; AU2012338362B2; RU2624446C2; CO7020909A2; PT2802320T; WO2013072915A1

Abstract

COMPOSTO, E, COMPOSIÇÃO Compostos tricíclicos, composições e usos dos mesmos no tratamento de pelo menos uma doença, distúrbio ou condição, tal como, por exemplo, obesidade, sobrepeso, distribuição de gordura anormal e quaisquer condições ou doenças associadas.

Description

CAMPO DA INVENÇÃO

[001] Esta invenção se refere a compostos tricíclicos, composições compreendendo os mesmos e usos dos mesmos no tratamento de obesidade e distúrbios relacionados.

ANTECEDENTES DA INVENÇÃO

[002] Obesidade é uma causa de morte evitável principal em todo o mundo com prevalência crescente em adultos e crianças, considerada como um dos problemas de saúde pública mais graves e generalizados do século 21.

[003] Excesso de peso corporal está associado a várias doenças e condições físicas e mentais, particularmente doenças cardiovasculares, diabetes mellitus tipo 2, apneia do sono obstrutiva, alguns tipos de câncer, osteoartrite e depressão. Como resultado, a obesidade tem sido considerada como reduzindo a expectativa de vida. Uma vez considerada um problema apenas de países de alta renda, as taxas de obesidade estão aumentando em todo o mundo e afetando tanto o mundo desenvolvido quando o em desenvolvimento.

[004] Até o momento, há uma busca contínua por um tratamento eficaz e seguro para obesidade, distribuição de gordura anormal e todas as condições de ameaça à saúde associadas com a mesma.

[005] Tecido de gordura ou tecido adiposo é o tecido conjuntivo frouxo composto de adipócitos. 0 tecido adiposo é derivado de lipoblastos. 0 seu papel principal é armazenar energia na forma de lipídeos, embora ele também amorteça e isole o corpo. Tecido adiposo inclui todo tecido de gordura no corpo, incluindo gordura abdominal, gordura epicárdica e gordura subcutânea.

[006] O tecido adiposo tem sido reconhecido como participando de processos endócrinos, incluindo a produção de hormônios, tal como leptina, estrogênio, resistina e citocina TNFoc. Além disso, o tecido adiposo pode afetar outros sistemas de órgãos do corpo e pode conduzir a doença.

[007] A obesidade em humanos e na maioria dos animais não depende do peso corporal, mas da quantidade de tecido adiposo.

[008] Existem dois tipos de tecido adiposo: o tecido adiposo branco (WAT), o qual armazena principalmente gordura, e tecido adiposo marrom (BAT), o qual funciona no processo de queima de gordura para a produção de calor (Farmer SR, Gene &Development22, 1269 - 1275 (2008), Petrovic N, JBC 258, 7153-7164 (2010)). A viabilidade de conversão de WAT para BAT foi demonstrada, por exemplo, por aplicação de agonistas PPARy (Ohno H. et al. , Cell Metabolism 15: 395-404 (2012)). No entanto, do ponto de vista de todo o organismo, a ativação de PPARy tem também outros efeitos sobre outros tecidos com o resultado final de aumento de peso corporal em doentes tratados com agonistas PPARy.

[009] Uma estratégia opcional para tratar obesidade e condições, doenças e distúrbios relacionados associados à distribuição anormal de WAT é induzir a conversão de WAT para BAT. 0 tratamento prévio da obesidade em tal mecanismo de ação incluía a utilização de compostos de tiazolidazina os quais aumentavam a sensibilidade do corpo à insulina. Tais compostos mostraram muitos efeitos adversos, incluindo toxicidade para o fígado, perda óssea e ganho de peso.

SUMÁRIO DA INVENÇÃO

[010] A presente invenção fornece um composto da fórmula geral (I):

em que cada um de Ri-Rs é independentemente selecionado do grupo que consiste em H, OH, SH, halogênio, nitro, amino, nitrilo, nitroso, acetil, acetamido, acilamido, alquilamino, C1-C5 alquil linear ou ramificado, C1-C5 alquenil linear ou ramificado, C1-C5 alquinil linear ou ramificado, C1-C5 alcóxi linear ou ramificado, Ci-Cs carboxil linear ou ramificado, éster C1-C5 linear ou ramificado, C1-C5 tióxi linear ou ramificado, Ci_Cs sulfinil linear ou ramificado e Ci_Cs tionil linear ou ramificado; R9 e Rio são independentemente selecionados de zero, C1-C9 alquil linear ou ramificado, C1-C9 alquenil linear ou ramificado, Ci_C9 alquinil linear ou ramificado, piperazinil, piridinil, piperidinil, morfolinil e tiomorfolinil; em que pelo menos um dos referidos RΘ e Rio θ independentemente opcionalmente substituído por pelo menos um substituinte selecionado do grupo consistindo em amino (incluindo amónio quaternário), fosfônio, C1-C5 alcóxi linear ou ramificado, C1-C5 carboxil linear ou ramificado, éster Ci- Cs linear ou ramificado, C1-C5 tióxi linear ou ramificado, Ci C5 sulfinil linear ou ramificado e C1-C5 tionil linear ou ramificado; X é selecionado de CH, N e P; Y é selecionado de zero, CH, N, P, -CH2-, -NH, 0, S, -CH-CH2, -CH=CH2, -C=0 e N-C=0.

[011] Em um outro aspecto a invenção fornece um composto da fórmula geral (I):

em que cada um de Ri-Rs e independentemente selecionado do grupo que consiste em H, OH, SH, halogênio, nitro, amino, nitrilo, nitroso, acetil, acetamido, acilamido, alquilamino, Ci-C5 alquil linear ou ramificado, C1-C5 alquenil linear ou ramificado, C1-C5 alquinil linear ou ramificado, amina, C1-C5 alcóxi linear ou ramificado, C1-C5 carboxil linear ou ramificado, éster Ci-Cδ linear ou ramificado, C1-C5 tióxi linear ou ramificado, C1-C5 sulfinil linear ou ramificado e Ci-Cδ tionil linear ou ramificado; R9 e Rio são independentemente selecionados de zero, C1-C9 alquil linear ou ramificado, C1-C9 alquenil linear ou ramificado, Ci-C9 alquinil linear ou ramificado, piperazinil, piridinil, piperidinil, morfolinil e tiomorfolinil; em que pelo menos um dos referidos Ro e Rio é substituído por pelo menos um grupo amino quaternário (amónio) ou um grupo fosfônio; X é selecionado de CH, N e P; Y é selecionado de zero, CH, N, P, CH2, NH, 0, S, CH-CH2, CH=CH2, C=0 e N-C=0.

[012] Em algumas modalidades, Y é zero. Nestas modalidades o anel central no sistema de anel tricíclico é um anel de cinco membros. Assim, nestas modalidades, um composto da invenção tem a fórmula geral (II):

[013] Em outras modalidades, X é N. Nestas modalidades um composto da invenção tem uma fórmula geral (III):

[014] Em outras modalidades, X é N e Y é zero. Nestas modalidades, um composto da invenção tem uma fórmula geral (IV):

[015] Em outras modalidades, Rg é um C1-C9 alquil linear ou ramificado. Em outras modalidades, o referido C1-C9 alquil linear ou ramificado é substituido por pelo menos um amino. Em outras modalidades, R9 é um C1-C9 alquil linear ou ramificado. Em outras modalidades, o referido C1-C9 alquil linear ou ramificado é substituído por pelo menos um grupo amino quaternário.

[016] Em outras modalidades, o referido amino (amónio) tem uma fórmula geral (V):

em que cada um de R', R'' e R''' é independentemente selecionado de um grupo que consiste em Ci- Cg alquil linear ou ramificado, C1-C9 alquenil linear ou ramificado ou C1-C9 alquinil linear ou ramificado. Em algumas modalidades, cada um de R', R'' e R''' é independentemente um C1-C9 alquil linear ou ramificado.

[017] Em outras modalidades, R9 é um C1-C9 alquil linear ou ramificado. Em outras modalidades, o referido C1-C9 alquil linear ou ramificado é substituído por pelo menos um grupo fosfônio. Em outras modalidades, o referido grupo fosfônio tem uma fórmula geral (VI):

em que cada um de R' , R'' e R''' é independentemente selecionado de um grupo que consiste em Ci- C9 alquil linear ou ramificado, C1-C9 alquenil linear ou ramificado ou C1-C9 alquinil linear ou ramificado. Em algumas modalidades, cada um de R', R'' e R''' é independentemente um C-L-CΘalquil linear ou ramificado.

[018] Em outras modalidades, pelo menos um de R-L-Ré é um halogênio. Em outras modalidades, pelo menos um de R5-R8 é um halogênio. Em ainda outras modalidades, pelo menos um de R1-R4 é um halogênio e pelo menos um de Rs-Ra θ um halogênio. Em algumas modalidades o referido halogênio é Br.

[019] Em outras modalidades, pelo menos um de RX-R4 é OH. Em outras modalidades, pelo menos um de Rs-Ra é OH-

[020] Em outras modalidades, pelo menos um de - é um nitro. Em outras modalidades, pelo menos um de Ri- R4 é um nitro e pelo menos um de Rs-Ra é um nitro.

[021] A invenção também fornece um composto geiecionado dos seguintes:

[022] O termo "halogênio" destina-se a abranger qualquer fração de halogênio selecionado de F, Cl, Br e I.

[023] O termo "nitro"é uma fração -N02.

[024] O termo "amino"refere-se a -NH2, -NHR, - NRR' , em que R, R'e R'' são cada um independentemente selecionados Ci-Cio alquil linear ou ramificado (também denominado "^iguilamino") , C2-Cio adquenil linear ou ramificado, C2-Cio alquinil linear ou ramificado. O termo aminotambém inclui fração de amónio quaternário da forma - +NRR'R'', em que R, R' e R'' são como aqui definidos acima.

[025] O termo "nitrilo"refere-se a -CN.

[026] O termo "nitroso"refere-se a uma fração NO, incluindo frações C-nitroso (por exemplo, nitrosoalcanos -R-N=O, em que R é selecionado de Ci-Cio alcanil linear ou ramificado, C2-C10 alquenileno linear ou ramificado, C2-C10 alquinileno linear ou ramificado, frações S-nitroso (nitrosotióis; -S-N=O ou -RS-N=O, em que R e selecionado de C1-C10 alcanil linear ou ramificado, C2-C10 alquenileno linear ou ramificado, C2-C10 alquinileno linear ou ramificado), frações N-nitroso (por exemplo, nitrosaminas; -N=N=0, RN-N=0, -RR'N-N=O), e frações O-nitroso (-0-N=0, -RO-N=O, em que R é gθlθcioπado de C1-C10 alcanil linear ou ramificado, C2-C10 alquenileno linear ou ramificado, C2-C10 alquinileno linear ou ramificado).

[027] O termo "acetil" refere-se a uma fração - C(=O)CH3.

[028] O termos "acetamido"e "acilamido"referem-se a -CH2C(=O)NH2 e CH3C(=O)NH-, respectivamente.

[029] Os termos "C1-C5 alquil linear ou ramificado" e "Ci-Cs alquil linear ou ramificado" englobam uma cadeia de hidrocarboneto saturado tendo entre 1 a 5 ou 1 a 9 átomos de carbono e pelo menos uma ligação dupla.

[030] Os termos "C2-C5 alquenil linear ou ramificado" e "C2-C9 alquenil linear ou ramificado" englobam uma cadeia de hidrocarboneto que tem entre 1 a 5 ou 1 a 9 átomos de carbono e pelo menos uma ligação dupla.

[031] Os termos "C2-C5 alquinil linear ou ramificado" e "C2-C9 alquinil linear ou ramificado" englobam uma cadeia de hidrocarboneto que tem entre 1 a 5 ou 1 a 9 átomos de carbono e pelo menos uma ligação tripla.

[032] O termo "Ci-Cs alcóxi linear ou ramificado" se destina a englobar uma fração -OR,em que R θ selecionado de um C1-C10 alquil linear ou ramificado, C2 Cio alquenil linear ou ramificado e C2-C10 alquinil linear ou ramificado.

[033] O termo "C1-C5 carboxil linear ou ramificado"refere-se a uma fração -R-C(=O)OH, em que R e selecionado de um C1-C10 alcanil linear ou ramificado, C2-C10 alquenileno linear ou ramificado e C2-C10 alquinileno linear ou ramificado.

[034] O termo "éster Ci-Cs linear ou ramificado"refere-se a uma fração RC(=O)O-, em que R é selecionado de um C1-C10 alquil linear ou ramificado, C2-C10 alquenil linear ou ramificado e C2-C10 alquinil linear ou ramificado.

[035] O termo "C1-C5 tioxi linear ou ramificado"refere-se a uma fração RS-, em que R é selecionado de C1-C10 alquil linear ou ramificado, C2-Cio alquenil linear ou ramificado ou C2-C10 alquinil linear ou ramificado.

[036] Os termos "C1-C5 sulfinil linear ou ramificado" e "C1-C5 tionil linear ou ramificado"referem-se a uma fração RS(=O)-, em que R é selecionado de C1-C10 alquil linear ou ramificado, C2-C10 alquenil linear ou ramificado ou C2-C10 alquinil linear ou ramificado.

[037] O termo "fosfônio" refere-se a uma fação -P+RR'R'', em que R, R' e R'' são cada um selecionados de um C1-C10 alquil linear ou ramificado, C2-C10 alquenil linear ou ramificado e C2-C10 alquinil linear ou ramificado.

[038] O termo "piperazinil" engloba uma fração selecionado de:

[039] O termo “piridinil” engloba uma fração:

[040] O termo “piperidinil” engloba uma fração selecionada de:

[041] O termo “morfolinil” engloba uma fração selecionada de:

[042] O termo “tiomorfolinil” engloba uma fração selecionada de:

[043] Os compostos da presente invenção, como definido acima, podem ter a capacidade de cristalizar em mais do que uma forma, uma característica a qual é conhecida como polimorfismo, e entende-se que tais formas polimórficas {"polimorfos")estão dentro do escopo das fórmulas (I) . Polimorfismo geralmente pode ocorrer como uma resposta a alterações de temperatura ou pressão, ou ambas, e pode também resultar de variações no processo de cristalização. Polimorfos podem ser distinguidos por várias características físicas conhecidas na arte, tal como padrões de difração de raios-x, solubilidade e ponto de fusão.

[044] Tal como aqui utilizado, o termo "substituído"refere-se à substituição pelo substituinte ou substituintes nomeados, múltiplos graus de substituição sendo permitidos, a não ser que indicado de outra forma.

[045] Alguns dos compostos aqui descritos podem conter um ou mais átomos quirais ou podem, de outro modo, ser capazes de existir como dois enantiômeros ou como dois ou mais diastereoisômeros. Por conseguinte, os compostos desta invenção incluem misturas de enantiômeros bem como enantiômeros purificados ou misturas enantiomericamente enriquecidas. Além disso, os compostos desta invenção incluem misturas de diastereômeros, bem como estereoisômeros purificados ou misturas diastereomericamente enriquecidas. Também estão incluídos dentro do escopo da invenção os isômeros individuais dos compostos da invenção, como definido acima, bem como quaisquer misturas totais ou parciais dos mesmos. A presente invenção também abrange os isômeros individuais dos compostos representados pelas fórmulas acima como misturas com isômeros dos mesmos nas quais um ou mais centros quirais estão invertidos.

[046] É também observado que os compostos da presente invenção podem formar tautômeros. Entende-se que todos os tautômeros e misturas de tautômeros dos compostos da presente invenção estão incluídos no escopo dos compostos da presente invenção.

[047] Em outro aspecto, a invenção proporciona uma composição compreendendo um composto de fórmula geral (I), como definido aqui acima, ou qualquer sal do mesmo.

[048] Em algumas modalidades, a referida composição é uma composição farmacêutica, em que o referido sal é um sal farmaceuticamente aceitável.

[049] As composições farmacêuticas da invenção podem compreender adicionalmente quaisquer outras substâncias adequadas, tal como outras substâncias terapeuticamente úteis, substâncias úteis para diagnóstico, transportadores farmaceuticamente aceitáveis ou outros semelhantes.

[050] Em algumas modalidades, um composto ou uma composição da invenção é administrada (adequada para ser administrada) a um tecido adiposo de um sujeito. Em algumas modalidades, o referido composto ou a composição da invenção é administrada diretamente a um tecido adiposo de um sujeito. Em outras modalidades, a referida administração é via injeção. Em outras modalidades, a referida administração é uma administração transdérmica. Em tais modalidades, a administração transdérmica pode ser alcançada por qualquer formulação transdérmica conhecida na arte e/ou via um dispositivo de distribuição transdérmica (por exemplo, um emplastro contendo um composto ou uma composição da invenção) em uma estreita proximidade com a localização do tecido adiposo do referido sujeito (por exemplo, a pele direta ou tecido da mucosa em contato com o referido tecido adiposo).

[051] As composições farmacêuticas da invenção compreendem um composto da invenção em questão em mistura com auxiliares farmaceuticamente aceitáveis e, opcionalmente, outros agentes terapêuticos. Os auxiliares devem ser "aceitáveis" no sentido de serem compatíveis com os outros ingredientes da composição e não serem prejudiciais para os receptores dos mesmos.

[052] As composições farmacêuticas incluem aquelas adequadas para administração oral, retal, nasal, tópica (incluindo transdérmica, bucal e sublingual) , vaginal ou parenteral (incluindo subcutânea, intramuscular, intravenosa tecido, intra-adiposa e intradérmica) ou administração via um implante. As composições podem ser preparadas por qualquer método bem conhecido na arte de farmácia. Tais métodos incluem a etapa de trazer em associação compostos utilizados na invenção ou combinações dos mesmos com qualquer agente auxiliar. 0(s) agente (s) auxiliar(es), também chamado(s) ingrediente(s) acessório(s), inclui(em) aqueles convencionais na arte, tal como transportadores, enchimentos, ligantes, diluentes, desintegrantes, lubrificantes, corantes, agentes aromatizantes, antioxidantes e agentes umectantes.

[053] As composições farmacêuticas adequadas para administração oral podem ser apresentadas como unidades de dosagem discretas, tal como pílulas, comprimidos, drágeas ou cápsulas (incluindo cápsulas de gel suave), ou como um pó ou grânulos, ou como uma solução ou suspensão. 0 ingrediente ativo também pode ser apresentado como um bolus, formulação líquida ou pasta. As composições podem ser adicionalmente processadas em um supositório ou enema para administração retal.

[054] A invenção inclui ainda uma composição farmacêutica, tal como anteriormente descrita, em combinação com material de embalagem, incluindo instruções para uso da composição para um uso como anteriormente descrito.

[055] Para administração parenteral, as composições adequadas incluem injeção estéril aquosa e não aquosa. As composições podem ser apresentadas em recipientes de dose unitária ou múltiplas doses, por exemplo, frascos e ampolas seladas, e podem ser armazenadas numa condição seca por congelação (liofilizada) requerendo apenas a adição de transportador líquido estéril, por exemplo, água, antes do uso. Para a administração transdérmica, por exemplo, géis, emplastros ou aerossóis pode ser contemplados. As composições ou formulações adequadas para administração pulmonar, por exemplo, por inalação nasal, incluem pós finos ou névoas as quais podem ser geradas por meio de aerossóis doseadores pressurizados, nebulizadores ou insufladores.

[056] Em algumas modalidades, as composições da invenção incluem também composições em que o composto da invenção é formulado em uma formulação de emulsão de gordura (isto é, formulada em processos de formulação convencionais, para produzir uma emulação que compreende pelo menos um componente de gordura, quer a partir de uma fonte natural ou sintética), tal como, por exemplo, formulação Intralipid (em qualquer concentração).

[057] A dose exata e o regime de administração da composição necessariamente serão dependentes do efeito terapêutico ou nutricional a ser obtido e podem variar com a fórmula particular, a rota de administração e a idade e a condição do sujeito individual a quem a composição será administrada.

[058] A invenção também inclui qualquer sal de um composto da invenção, incluindo qualquer sal farmaceuticamente aceitável, em que um composto da invenção tem uma carga líquida (seja positiva ou negativa) e pelo menos um contraíon (tendo um contra carga negativa ou positiva) é adicionado ao mesmo para formar o referido sal. A frase "sal (is) farmaceuticamente aceitável(is)”, tal como aqui utilizado, significa aqueles sais de compostos da invenção que são seguros e eficazes para uso farmacêutico em mamíferos e que possuem a atividade biológica desejada. Os sais farmaceuticamente aceitáveis incluem sais de grupos acídicos ou básicos presentes em compostos da invenção. Os sais de adição ácidos farmaceuticamente aceitáveis incluem, mas não estão limitados a, sais cloridrato, bromidrato, iodidrato, nitrato, sulfato, bissulfato, fosfato, fosfato ácido, isonicotinato, acetato, lactato, salicilato, citrato, tartarato, pantotenato, bitartarato, ascorbato, succinato, maleato, gentisinato, fumarato, gluconato, glucaronato, sacarato, formato, benzoato, glutamato, metanossulfonato, etanossulfonato, benzenossulfonato, p-toluenossulfonato e pamoato (isto é, 1,1'-metileno-bis-(2-hidroxi-3-naftoato)). Os sais da invenção podem também incluir um contraíon sendo um ânion halogênio, tal como, por exemplo, ânions cloreto e brometo. Certos compostos da invenção podem formar sais farmaceuticamente aceitáveis com vários aminoácidos. Os sais de bases adequados incluem, mas não estão limitados a, sais de alumínio, cálcio, lítio, magnésio, potássio, sódio, zinco e dietanolamina. Para uma revisão sobre sais farmaceuticamente aceitáveis ver BERGE ET AL., 66 J. PHARM. SCI. 1-19 (1977), aqui incorporado por referência.

[059] Em outro aspecto, a invenção proporciona um composto de fórmula geral (I), como aqui definido anteriormente, para uso como um medicamento.

[060] Em outro aspecto, a invenção proporciona um uso de um composto de fórmula geral (I), como aqui definido acima, para a preparação de um medicamento.

[061] Em algumas modalidades, o referido medicamento é para o tratamento de obesidade e de condições ou doenças associadas com a mesma.

[062] O termo "obesidade" significa englobar uma condição em um sujeito tendo excesso de gordura corporal. Ela é definida pelo índice de massa corporal (BMI) e ainda avaliada em termos de distribuição de gordura via razão cintura-quadril e fatores de risco cardiovascular totais. Os parâmetros adicionais medindo a extensão da obesidade são porcentagem de gordura corporal e gordura corporal total. Sujeitos que sofrem de obesidade têm um valor de BMI acima de 25. Em algumas modalidades, o termo "obesidade" inclui sujeitos tendo valores de BMI entre cerca de 25,0 a cerca de 29,9 (sobrepeso), em algumas outras modalidades entre cerca de 30,0 a cerca de 34,9 (obesidade classe I), em ainda outras modalidades entre cerca de 35,0 a cerca de 39,9 (obesidade classe II), em outras modalidades acima de 40,0 (obesidade classe III), em outras modalidades entre cerca de 40 a cerca de 49,9 (obesidade mórbida) e em outras modalidades >50 (superobesidade).

[063] Em outras modalidades, o referido medicamento é para o tratamento de distribuição de gordura anormal e de condições ou doenças associadas com a mesma.

[064] O termo "distribuição de gordura anormal"significa englobar qualquer distribuição de tecido de gordura irregular em, perto ou em um órgão de um sujeito ou partes do mesmo. Tecido de gordura ou adiposo inclui todo tecido de gordura no corpo, incluindo gordura abdominal, gordura epicárdica e gordura subcutânea. 0 termo ainda significa abranger qualquer distribuição de tecido de gordura irregular como percebido pela pessoa afetada e, desse modo, está associada a pouca autoestima e distúrbios psiquiátricos relacionados à ela.

[065] Em algumas modalidades, condições ou doenças associadas com obesidade, ou distribuição de gordura anormal, incluem, mas não estão limitadas a: a diabetes, doenças cardiovasculares, apneia do sono obstrutiva, lipoma, câncer, osteoartrite, doenças e distúrbios endocrinológicos, doenças e distúrbios reprodutivos, doenças e distúrbios neurológicos, doenças e distúrbios psiquiátricos, doenças e distúrbios reumáticos e doenças e distúrbios ortopédicos e quaisquer combinações dos mesmos.

[066] A invenção proporciona ainda um uso de um composto de fórmula geral (I), como aqui definido acima, para a preparação de uma composição para a remodelação de tecido adiposo branco (WAT) para tecido adiposo tipo marrom (BAT).

[067] Adipócitos WAT contêm uma única gotícula de lipideo. Adipócitos BAT contêm numerosas gotículas lipidicas menores e um número mais alto de mitocôndrias. BAT também contém mais capilares de sangue do que WAT.

[068] O termo "remodelação de tecido adiposo branco (WAT) para tecido adiposo tipo marrom (BAT)" significa englobar qualquer diferença ou alteração qualitativa ou quantitativa na histologia de WAT entre a condição de WAT inicial e a condição de WAT após tratamento. A referida diferença qualitativa ou quantitativa pode ser manifestada por uma mudança no tamanho de adipócitos WAT, ablação dos mesmos, incluindo liponecrose associada a macrófago, e no aparecimento de adipócitos tipo BAT.

[069] A invenção proporciona ainda um uso de um composto de fórmula geral (I), como aqui definido acima, para a preparação de uma composição para o tratamento de uma doença, distúrbio ou condição associada com ou se beneficiando da remodelação de WAT a BAT.

[070] A invenção também proporciona um uso de um composto de fórmula geral (I), como aqui definido acima, para a preparação de uma composição para reduzir o tecido adiposo branco (WAT) de um sujeito com essa necessidade.

[071] É para ser observado que uma redução de WAT pode ser medida de qualquer forma conhecida por um perito na arte, tal como, por exemplo, a redução da espessura do tecido, mudança na densidade do tecido e assim por diante. Tal redução em WAT em um sujeito administrado com um composto da invenção pode ser para quaisquer fins conhecidos tal como, por exemplo, cosmético, médico (isto é, o tratamento de condições e doenças associadas com níveis excessivos ou anormais de WAT), ou ambos.

[072] Em outro aspecto, a invenção proporciona um composto de fórmula geral (I), como aqui definido acima, para uso no tratamento de obesidade e condições ou doenças associadas com a mesma.

[073] Em outro aspecto, a invenção proporciona um composto de fórmula geral (I), como aqui definido acima, para uso no tratamento de distribuição de gordura anormal e de condições ou doenças associadas com a mesma.

[074] A invenção proporciona ainda um composto de fórmula geral (I), como aqui definido acima, para uso na remodelação de tecido adiposo branco para tecido adiposo tipo marrom.

[075] A invenção proporciona ainda um composto de fórmula geral (I) , como aqui definido acima, para uso no tratamento de uma doença, distúrbio ou condição associada com ou se beneficiando da remodelação do tecido adiposo branco para tecido adiposo tipo marrom.

[076] A invenção também fornece um composto de fórmula geral (I), como aqui definido acima, para uso na redução do tecido adiposo branco de um sujeito com essa necessidade.

[077] A invenção proporciona ainda um composto, como acima definido, para uso na inibição de proteína cinase proteína cinase alfa de ligação a CDC42 (CDC42BPA ou MRCKA).

[078] Nota-se que a triagem do composto da invenção, 5 -(3,6-dibromo-9H-carbazol-9-il)-N, N, N- trimetilpentan-l-amínio (MTK-012) contra 191 proteínas cinases diferentes mostrou inibição significativamente seletiva de proteína cinase proteína cinase alfa de ligação a CDC42 (também conhecida como CDC42BPA ou MRCKA).

[079] Em algumas modalidades, a referida inibição está associada com o tratamento de pelo menos uma doença, distúrbio ou condição selecionada de obesidade, sobrepeso ou distribuição de gordura anormal e condições ou doenças associadas com a mesma.

[080] Em outro de seus aspectos, a invenção proporciona um método de tratamento de obesidade e condições ou doenças associadas com a mesma em um sujeito com necessidade do mesmo, em que o referido método compreende a administração de uma quantidade eficaz de um composto de fórmula geral (I), como definida aqui acima.

[081] Em outro de seus aspectos, a invenção proporciona um método de tratamento anormal de distribuição de gordura anormal e condições ou doenças associadas com a mesma em um sujeito com necessidade do mesmo, em que o referido método compreende a administração de uma quantidade eficaz de um composto de fórmula geral (I), como aqui definido acima.

[082] Em outro aspecto, a invenção proporciona um método de ativação da remodelação de tecido adiposo branco para tecido adiposo tipo marrom em um sujeito compreendendo administrar ao referido sujeito uma quantidade eficaz de um composto de fórmula geral (I), como definido aqui acima.

[083] Em outro aspecto, a invenção proporciona um método de tratamento de uma doença, distúrbio ou condição associada com ou se beneficiando da remodelação de tecido adiposo branco para tecido adiposo tipo marrom em um sujeito, compreendendo administrar ao referido sujeito uma quantidade eficaz de um composto de fórmula geral (I), como definido aqui acima.

[084] O termo "tratamento" como aqui utilizado refere-se à administração de uma quantidade terapêutica de um composto e/ou uma composição da presente invenção que é eficaz para melhorar sintomas indesejáveis associados com uma doença, prevenir a manifestação de tais sintomas antes que eles ocorram, retardar a progressão da doença ou condição, retardar a deterioração dos sintomas, intensificar o início do período de remissão, retardar a lesão irreversível causada no estágio crônico progressivo da doença ou condição, atrasar o início do referido estágio progressivo, diminuir a gravidade ou a cura da doença ou condição, melhorar a taxa de sobrevivência ou a recuperação mais rápida, ou prevenir a doença ou condição de ocorrer ou uma combinação de dois ou mais dos acima.

[085] A "quantidade eficaz" para os fins aqui divulgados é determinada por tais considerações que possam ser conhecidas na arte. A quantidade deve ser eficaz para conseguir o efeito terapêutico desejado, como descrito acima, dependendo, entre outros, do tipo e da gravidade da doença a ser tratada e do regime de tratamento. A quantidade eficaz é tipicamente determinada em experimentos clínicos apropriadamente projetados (estudos de faixa de dose) e a pessoa versada na técnica saberá como realizar adequadamente tais experimentos, a fim de determinar a quantidade eficaz. Como geralmente conhecido, uma quantidade eficaz depende de uma variedade de fatores, incluindo a afinidade do composto para sua(s) proteína(s) alvo, seu perfil de distribuição dentro do corpo, uma variedade de parâmetros farmacológicos, tal como meia-vida no corpo, os efeitos colaterais indesejados, se houver, fatores como peso corporal, BMI, idade e sexo, etc.

[086] Deve-se notar que, como utilizado neste relatório descritivo e nas reivindicações anexas, as formas singulares "um", "uma" e "o/a" incluem referentes plurais a menos que o contexto indique claramente o contrário.

[087] Ao longo deste relatório descritivo e das reivindicações que se seguem, a menos que o contexto exija de outra forma, a palavra "compreender", e variações tais como "compreende" e "compreendendo", será entendida como implicando a inclusão de um inteiro ou etapa ou grupo de inteiros ou etapas declaradas, mas não a exclusão de qualquer inteiro ou etapa ou grupo de inteiros e etapas.

BREVE DESCRIÇÃO DOS DESENHOS

[088] A fim de compreender a invenção e ver como ela pode ser realizada na prática, modalidades serão agora descritas, apenas a título de exemplo não limitativo, com referência aos desenhos anexos, nos quais:

[089] Fig. 1 demonstra a alteração no peso corporal de camundongos machos de 42 semanas de idade em seguida à injeção intraperitoneal de 5-(3,6-dibromo-9H- carbazol-9-il)-N,N,N-trimetilpentan-l-amínio (MTK-012).

[090] Figs. 2A-2B proporcionam uma ilustração representativa da redução na massa de gordura abdominal dos camundongos tratados com MTK-012 em seguida ao término do experimento (controle (Fig. 2A) e animal tratado (Fig. 2B), como descrito no Exemplo 5).

[091] Figs. 3A-3D fornecem uma ilustração representativa da redução na gordura subcutânea 3 semanas após uma única administração s.c. de MTK-012 em ratos. A redução de gordura s.c. é manifestada pela clara visibilidade dos vasos sanguíneos subjacentes os quais são de outro modo ocultados sob uma camada gordurosa nos ratos de controle (Intactos – Figs. 3A e 3C, em comparação com animais tratados nas Figs. 3B e 3D).

DESCRIÇÃO DETALHADA DAS MODALIDADES EXEMPLO 1: PREPARAÇÃO DE CLORETO DE 5-(3,6-DIBROMO- 9H-CARBAZOL-9-IL)-N,N,N-TRIMETILPENTAN-L-AMÍNIO (MTK-012)

[092] 1,00 g (3,0 mM) de 3,6-dibromocarbazol foi dissolvido em 100 ml de dimetilformamida (DMF). 0,57 g (3,0 mM) de brometo de (5-bromopentil)-trimetil-amônio foi adicionado de uma só vez. Após 10 min. de agitação magnética 1,40 g (10 mM) de carbonato de potássio foram adicionados. Após 10 min. adicionais de agitação, a temperatura foi elevada para 50°C e a mistura foi agitada a esta temperatura durante 4 h. Após resfriamento até RT a solução foi transferida para um funil de separação e 200 ml de H2O e 200 ml de diclorometano foram adicionados. A mistura de solvente foi agitada e a fase inferior foi coletada. A fase aquosa superior foi extraída quatro vezes com 50 ml diclorometano:metanol 3:1 e as 5 fases inferiores foram combinadas e lavadas com 100 ml de solução de cloreto de sódio saturada. Secou-se com MgSO4, filtrou-se e evaporou-se até a secura. O resíduo foi cristalizado a partir de H2O. Rendimento: 1,28 g. NMR de prótons em CD3OD: 1,31 m 2H, 1,70 m 2H, 1,93 m 2H, 3,01 s 9H, 3,16 m 2H, 4,39 t 2H, J=0,6, 7,47 d 2H, J=2,0, 7,54 dd 2H, J1=2,0, J2=0,4, 8,21 d 2H, J=0,4. MS: 451, 453, 455 M+ (tripleto 2Br simétrico) 452, 454, 456 (MH)+ (tripleto 2Br simétrico).

EXEMPLO 2: PREPARAÇÃO DE CLORETO DE 5- (3,6-DIBROMO- 9H-CARBAZOL-9-IL) -N, N, N- TRIMETIL - PRO PAN-1 -AMÍNIO

[093] 1,2 g (3,7 mM) de 3,6-dibromocarbazol foram dissolvidos em 150 ml de dimetilformamida (DMF). 1,0 g (3,8 mM) de brometo de (5-bromopentil)-trimetil-amônio foi adicionado de uma só vez. Após 10 min. de agitação magnética 1/40 g (10 mM) de carbonato de potássio foram adicionados. Após 10 min. adicionais de agitação, a temperatura foi elevada para 50°C e a mistura foi agitada a esta temperatura durante 4 h. Após resfriamento até RT a solução foi transferida para um funil de separação e 200 ml de hidróxido de sódio 0,5 N e 200 ml de diclorometano foram adicionados. A mistura de solvente foi agitada e a fase inferior foi coletada. A fase aquosa superior foi extraída quatro vezes com 50 ml de diclorometano:metanol 3:1 e as 5 fases inferiores foram combinadas e lavadas com 100 ml de solução de cloreto de sódio saturada. Secou-se com MgSCu, filtrou-se e evaporou-se até a secura. Rendimento: 1,1 g.

EXEMPLO 3: PREPARAÇÃO DE CLORETO DE 5- (9H-CARBAZOL- 9-IL) -N, N, N- TRIMETILPENTAN-L-AMÍNIO

[094] 335 mg (2,0 mM) de carbazol foram dissolvidos em 50 ml de dimetilformamida (DMF) . 0,4 g (2,1 mM) de brometo de (5-bromopentil)-trimetil-amônio foi adicionado de uma só vez. Após 10 min. de agitação magnética 8,4 g (6,0 mM) de carbonato de potássio foram adicionados. Após 10 min. adicionais de agitação a temperatura foi elevada para 50°C e a mistura foi agitada a esta temperatura durante 4 h. Após resfriamento até RT a solução foi transferida para um funil de separação e 100 ml de H2O e 100 ml de diclorometano foram adicionados. A mistura de solvente foi agitada e a fase inferior foi coletada. A fase aquosa superior foi extraída quatro vezes com 30 ml de diclorometano:metanol 3:1 e as 5 fases inferiores foram combinadas e lavadas com 60 ml de solução de cloreto de sódio saturada. Secou-se com MgSCU, filtrou-se e evaporou-se até a secura. Rendimento: 0,75 g.

EXEMPLO 4: PREPARAÇÃO DE CLORETO DE 5 - (2-HIDROXI- 9H-CARBAZOL-9-IL)-N, N, N-TRIMETILPENTAN-L-AMÍNIO

[095] 458 mg (2,5 mM) de 2-hidroxicarbazol foram dissolvidos em 80 ml de dimetilformamida (DMF). 0,51 g (2,5 mM) de brometo de (5-bromopentil)-trimetil-amônio foi adicionado de uma só vez. Após 10 min. de agitação magnética 1,1 g (7,5 mM) de carbonato de potássio foram adicionados. Após 10 min. adicionais de agitação a temperatura foi elevada para 50°C e a mistura foi agitada a esta temperatura durante 4 h. Após resfriamento até RT a solução foi transferida para um funil de separação e 100 ml de H20 e 100 ml de diclorometano foram adicionados. A mistura de solvente foi agitada e a fase inferior foi coletada. A fase aquosa superior foi extraída quatro vezes com 40 ml de diclorometano:metanol 3:1 e as 5 fases inferiores foram combinadas e lavadas com 60 ml de solução de cloreto de sódio saturada. Secou-se com MgSCu, filtrou-se e evaporou-se até a secura. Rendimento: 0,6.

EXEMPLO 5: PREPARAÇÃO DE CLORETO DE 5- (3,6-DIBR0M0- 9H-CARBAZOL-9-IL)-N, N, N-TRIMETILPENTAN-L-AMÍNIO

[096] 1,00 g (3,0mmole) 3,6-dibromocarbazol foi dissolvido em 100 ml de Acetonitrila (CH3CN) . 0,63 g (3,3 mmole) de brometo de (5-bromopentil)-trimetil-amônio foi adicionado de uma só vez. Após 10 min. de agitação magnética à temperatura ambiente (RT), 1,55 g (11 mmole) de carbonato de potássio (anidro) foram adicionados. A temperatura foi elevada para 75°C e a mistura foi agitada a esta temperatura durante 5 h. Após resfriamento até RT a solução foi transferida para um frasco de fundo redondo e evaporada até a secura. Em seguida, 200 ml de H2O e 200 ml de álcool n- butílico foram adicionados e a solução foi transferida para um funil de separação. A mistura de solventes foi agitada e a fase butanólica superior foi coletada. A fase inferior aquosa foi extraída com 150 ml de álcool n-butílico. As duas fases foram butanólicas foram combinadas e, então, lavadas uma vez com 200ml de cloreto de sódio saturado contendo HC1 0,5 N e 4 vezes com 200 ml de solução de cloreto de sódio saturada. Secou-se a água com MgSO4, filtrou-se e evaporou-se até a secura. 0 produto foi cristalizado de H20. Rendimento: 1,49 g. NMR de prótons em CD3OD: 1,31 m 2H, 1,70 m 2H, 1,93 m 2H, 3,01 s 9H, 3,16 m 2H, 4,39 t 2H, J=0,6, 7,47 d 2H, J=2,0, 7,54 dd 2H, Jl = 2,0, J2 = 0,4, 8,21 d 2H, J=0,4. MS: 451, 453, 455 M+ (tripleto 2Br simétrico) 452, 454, 456 (MH) + (tripleto 2Br simétrico).

EXEMPLO 6 : INJEÇÃO INTRAPERITONEAL (I.P.) DE MTK- 012 EM CAMUNDONGOS

[097] Camundongos machos de 42 semanas de idade (peso corporal de 35-42g.) foram injetados i.p. ou com veículo (=Controle, 10 camundongos) ou com MTK-012 dissolvido nesse veículo (10 camundongos).

[098] Composição de veículo: solução aquosa de 4% de Tween 20 (Sigma, P7949) e 20% de Propileno-Glicol (Sigma, P4347).

[099] MTK-012 foi dissolvido na composição de veículo a uma concentração final de 5 mg/ml.

[0100] Os camundongos foram inicialmente (t=0), injetados com uma dose de 2 0 mg/kg, ou o volume equivalente de veículo para os controles (seta sólida na Fig. 1) . Três semanas mais tarde os camundongos foram injetados com dose dupla de 40 mg/kg de MTK-012 ou 40 mg/kg de veículo (seta quebrada na Fig. 1).

[0101] O peso corporal foi medido uma vez por semana; os resultados são mostrados na Fig. 1 e expressos como % de alteração no peso corporal em relação ao peso corporal no dia 0. Os animais do grupo tratado estavam bem e ativos, semelhantes aos controles.

[0102] Em t = 6 semanas os animais foram sacrificados e dissecados para patologia bruta. Nenhuma mudança aparente foi observada, exceto para a ablação do tecido adiposo abdominal nos camundongos tratados com MTK- 012, conforme ilustrado nas Figs. 2A-2B mostrando uma diferença aparente em tecido adiposo abdominal entre o animal não tratado (Fig. 2A) e os tratados (Fig. 2B).

EXEMPLO 7: INJEÇÃO SUBCUTÂNEA (S.C.) SIMPLES DE MTK-012 RESULTOU EM REDUÇÃO SUBSTANCIAL DE GORDURA S.C.

[0103] Ratos machos SD de cerca de 400g de peso corporal foram injetados s.c. uma vez (t=0) em seguida a anestesia leve com Cetamina-Xilazina.

[0104] MTK-012, a uma concentração final de 10 mg/ml, foi dissolvido em um veículo contendo: 2,3% de decanoato de sódio (CIO, Sigma, C4151), 2,3% de dodecanoato de sódio (C12, Sigma, L9755) , 10% de Solutol HS 15 (BASF, cat. #06466701), 40% de Propileno-Glicol (Sigma, P4347) e 45% de Triacetina (Aldrich, cat #525073).

[0105] A injeção de 1 ml de MTK-012 ( = 25 mg/kg) foi realizada como se segue: o lado esquerdo do corpo de ratos foi rapado e injeções s.c. de 0,2 ml cada foram administradas em 5 locais igualmente distribuídos ao longo do lado esquerdo dos ratos. Os ratos foram sacrificados após 3 semanas e a parte interna de sua pele foi examinada. É evidente que o tecido adiposo s.c. foi reduzido (visivelmente mostrado) nos ratos tratados (Fig. 3B e 3D), como manifestado pela exposição dos vasos sanguíneos por baixo, em comparação com a mesma área anatômica nas Figs. 3A e 3C. Deve ser notado que, embora a injeção fosse realizada unilateralmente, o efeito expande para toda a subcutis.

EXEMPLO8:INJEÇÃOEMALMOFADADEGORDURAINTRA-NAP DE MTK-012 E MTK-013 PARA PSAMMOMYS ANIMAIS

[0106] Dez psammomys fêmeas de 2 meses de idade foram submetidos a dieta rica em gordura durante 5 semanas antes do início do experimento.

GRUPOS DE TRATAMENTO

[0107] Grupo I: 0,1 ml de veículo (2,3% de decanoato de sódio (CIO, Sigma, C4151), 2,3% de dodecanoato de sódio (C12, Sigma, L9755) , 10% de Solutol HS 15 (BASF, cat. #06466701), 40% de Propileno-Glicol (Sigma, P4347) e 45% de Triacetina (Aldrich, cat #525073)).

[0108] Grupo II: 0,1 ml de MTK-012 (concentração de 4 mg/ml no veículo acima).

[0109] Grupo III: 0,1 ml de MTK-013 (concentração de 4 mg/ml no veículo acima).

ADMINISTRAÇÃO

[0110] Injeções na almofada de gordura intra nap de cada composição foram administradas aos animais em cada grupo de tratamento (3, 3 e 4 animais em cada grupo de tratamento, respectivamente), duas vezes por semana durante 2 semanas, enquanto em dieta rica em gordura. Todos os animais foram sacrificados após 4 dias da última injeção.

RESULTADOS

[0111] A Tabela 1 abaixo apresenta os resultados de peso WAT nap após 4 dias do tratamento. É claro que redução significativa no WAT foi observada quando tratados com MTK-012 e MTK-013 (grupos de tratamento II e III) em comparação com o veículo (grupo de tratamento I).

[0112] Além disso, necrose de gordura extensiva sem inflamação foi observada para os grupos de tratamento II e III. 0 exame histológico de tecido WAT mostrou adipócitos gigantes no local necrótico e no tecido adiposo circundante. Além disso, o tecido tratado mostrou adipócitos menores que o normal e vascularidade elevada em regiões longe do local de necrose, em comparação com o grupo de controle.

TABELA 1

[0113] Peso WAT nap depois de quatro dias do final do tratamento

Claims

1. Composto, caracterizadopor ter a fórmula geral (IV):

em que: cada um de Ri-Rg ser independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em H, OH, SH, halogênio, nitro, amino, nitrilo, nitroso, acetil, acetamido, acilamido, alquilamino, C1-C5 alquil linear ou ramificado, C1-C5 alquenil linear ou ramificado, C1-C5 alquinil linear ou ramificado, amina, C1-C5 alcóxi linear ou ramificado, C1-C5 carboxil linear ou ramificado, éster C1-C5 linear ou ramificado, C1-C5 tióxi linear ou ramificado, C1-C5 sulfinil linear ou ramificado e C1-C5 tionil linear ou ramificado; R9 é um C1-C9 alquil linear ou ramificado, substituído por um grupo da fórmula geral (V) :

em que cada um de R , R e R é independentemente selecionado a partir de um grupo que consiste em Ci—Cg alquil linear ou ramificado, Ci—Cg alquenil linear ou ramificado e Ci—Cg alquinil linear ou ramificado; e em que: pelo menos um dentre R1-R4 ser um halogênio; ou pelo menos um dentre Rs-Rs ser um halogênio; ou pelo menos um dentre R1-R4 ser um halogênio e pelo menos um dentre Rs-Rs ser um halogênio; ou pelo menos um dentre R1-R4 ser OH; ou pelo menos um dentre Rg-Rs ser OH; ou pelo menos um dentre R1-R4 ser um nitro; ou pelo menos um dentre Ri—R4 ser um nitro e pelo menos um dentre Rs-Rs ser um nitro.

2. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que pelo menos um dentre R1-R4 ser um halogênio.

3. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 2, caracterizadopelo fato de que pelo menos um dentre Rs-Rs ser um halogênio.

4. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizadopelo fato de que é selecionado dentre: • 3-(3,6-dibromo-9H-carbazol-9-il) -N,N,N- trimetilpropan-1-aminio; • 5-(2-hidroxi-9H-carbazol-9-il)-N,N,N- trimetilpentan-l-aminio; • 5-(3,6-dibromo-9H-carbazol-9-il)-N,N,N- trimetilpentan-l-aminio.

5. Composição, caracterizadapor compreender um composto, conforme definido na reivindicação 1, ou qualquer sal do mesmo e um veiculo farmaceuticamente aceitável.

6. Composição, de acordo com as reivindicação 5, caracterizadapelo fato de ser para uso na administração em um tecido adiposo.

7. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizadopor ser para uso como um medicamento.

8. Composto, de fórmula geral (IV), caracterizado por ser para uso no tratamento de pelo menos uma doença, distúrbio ou condição selecionada dentre obesidade, sobrepeso ou distribuição de gordura anormal e condições ou doenças associadas com os mesmos:

em que: cada um de Ri-Rs ser independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em H, OH, SH, halogênio, nitro, amino, nitrilo, nitroso, acetil, acetamido, acilamido, alquilamino, C1-C5 alquil linear ou ramificado, C1-C5 alquenil linear ou ramificado, C1-C5 alquinil linear ou ramificado, amina, C1-C5 alcóxi linear ou ramificado, C1-C5 carboxil linear ou ramificado, éster C1-C5 linear ou ramificado, C1-C5 tióxi linear ou ramificado, C1-C5 sulfinil linear ou ramificado e C1-C5 tionil linear ou ramificado; R9 é um C1-C9 alquil linear ou ramificado, substituído por um grupo da fórmula geral (V) :

em que cada um de R', R''e R'''é independentemente selecionado a partir de um grupo que consiste em Ci—CQalquil linear ou ramificado, Ci—CQ alquenil linear ou ramificado e C1-C9 alquinil linear ou ramificado; e em que: pelo menos um dentre R1-R4 ser um halogênio; ou pelo menos um dentre Rs-Rs ser um halogênio; ou pelo menos um dentre R1-R4 ser um halogênio e pelo menos um dentre R5-R3 ser um halogênio; ou pelo menos um dentre R1-R4 ser OH; ou pelo menos um dentre R7.-Rs ser OH; ou pelo menos um dentre R1-R4 ser um nitro; ou pelo menos um dentre Ri—R4 ser um nitro e pelo menos um dentre R5-R3 ser um nitro.

9. Composto, de acordo com a reivindicação 8, caracterizado pelo fato de que a condição ou doença associada com obesidade, sobrepeso ou distribuição de gordura anormal incluir diabetes, doenças cardiovasculares, apneia do sono obstrutiva, lipoma, câncer, osteoartrite, doença e distúrbios endocrinológicos, doenças e distúrbios reprodutivos, doenças e distúrbios neurológicos, doenças e distúrbios psiquiátricos, doenças e distúrbios reumatológicos e doenças e distúrbios ortopédicos.

10. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizadopor ser para uso no tratamento de obesidade e condições ou doenças associadas à mesma.

11. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizadopor ser para uso no tratamento de distribuição de gordura anormal e condições ou doenças associadas à mesma.