KR20110038135A - 항암 경구 제제 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 본 명세서에 기재된 유효량의 N-(3-메틸이소티아졸-5-일)-2-[1-(3-메틸이속사졸-5-일메틸)-1H-인돌-3-일]-2-옥소아세트아마이드 또는 이의 유사체, d-알파-토코페릴폴리에틸렌글리콜 1000 숙신산염(d-alpha-tocopheryl polyethylene glycol 1000 succinate, "TPGS"); 및 2-(2-에톡시에톡시)에탄올("Transcutol")을 포함하는 경구 제제에 관한 것이다. 대상에게 경구로 상기 제제를 투여하여 암을 치료하는 방법 또한 개시된다.

Description

항암 경구 제제{ANTICANCER ORAL FORMULATION}
본 발명은 본 명세서에 기재된 유효량의 N-(3-메틸이소티아졸-5-일)-2-[1-(3-메틸이속사졸-5-일메틸)-1H-인돌-3-일]-2-옥소아세트아마이드 또는 이의 유사체, d-알파-토코페릴폴리에틸렌글리콜 1000 숙신산염(d-alpha-tocopheryl polyethylene glycol 1000 succinate, "TPGS"); 및 2-(2-에톡시에톡시)에탄올("Transcutol")을 포함하는 경구 제제에 관한 것이다.
본 출원은 2008년 7월 11일에 출원된 미국특허출원 제12/171,515호의 우선권을 주장한다. 우선권출원의 내용은 본 명세서에 이의 전문을 참고문헌으로 인용한다.
암은 선진국에서 주요 사망원인이다. 진단 및 치료법의 지속적인 발전에도 불구하고, 현재의 치료방법의 대부분은 원하지 않는 부작용과 효능이 제한되는 문제가 있다. 암의 치료는 종양의 형성과 전이에 관련되는 다양한 메커니즘으로 복잡하다. 이들 메커니즘의 다수는 여전히 잘 이해되지 않는다. 화학요법은 백혈병과 같은 암에서 최선의 치료를 위해 선택되는 주요한 방법이고, 난치성 고형 종양과 같은 암에 대한 차선의 치료방법이다.
현재 대부분의 항암제는 저분자 화학물질로서, 비경구적 주입을 통해 환자에게 투여되도록 요구된다. 비경구적 투여의 임상적 복잡성이 입증된 바 있어 각별한 주의 및 입원비용이 요구된다. 항암제 발견에 있어서 최근의 연구는 활성 항암물질을 함유하는 경구용 조성물을 발견하는데 초점을 두고 있다. 미국등록특허 제6,903,104호에 개시되어 있는 바와 같이, N-(3-메틸이소티아졸-5-일)-2-[1-(3-메틸이소옥사졸-5-일메틸)-1H-인돌-3-일]-2-옥소아세트아미드 및 이의 유사체가 최근 잠재적 항암물질로서 발견되었으며, 상기 특허의 내용은 본 명세서에서 전문을 참조문헌으로 인용된다.
본 발명의 목적은 경구 항암 제제를 제공하는 데 있다.
본 발명의 다른 목적은 대상에게 경구로 상기 제제를 투여하여 암을 치료하는 방법을 제공하는 데 있다.
상기 목적을 달성하기 위해, 본 발명은 유효량의 N-(3-메틸이소티아졸-5-일)-2-[1-(3-메틸이속사졸-5-일메틸)-1H-인돌-3-일]-2-옥소아세트아마이드 또는 이의 유사체, d-알파-토코페릴폴리에틸렌글리콜 1000 숙신산염(d-alpha-tocopheryl polyethylene glycol 1000 succinate, "TPGS"); 및 2-(2-에톡시에톡시)에탄올("Transcutol")을 포함하는 경구 제제 및 이를 투여하여 암을 치료하는 방법을 제공한다.
본 발명에 의하면, 항암활성이 있는 화학식 I의 화합물의 경구 생체이용율을 현저히 증가시킬 수 있는 약학적 제제를 제공할 수 있다.
본 발명은 N-(3-메틸이소티아졸-5-일)-2-[1-(3-메틸이소옥사졸-5-일메틸)-1H-인돌-3-일]-2-옥소아세트아미드를 함유하는 경구제제가 예상 외로 상기 화합물의 경구 생체이용율을 증가시키는 발견에 부분적으로 근거한다.
일 실시형태에 있어서, 본 발명은 항암 제제를 특징으로 하며, 상기 제제는 d-알파-토코페릴 폴리에틸렌글리콜 1000 숙신산염(d-alpha-tocopheryl polyethylene glycol 1000 succinate, "TPGS"), 2-(2-에톡시에톡시)에탄올 ("트랜스큐톨(Transcutol)"); 및 유효량의 화학식 I의 화합물을 포함한다:
Figure pct00001
[화학식 I].
상기 식에서, R1은 이속사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 1,3,4-티아디아졸릴, 1,3-벤조티아졸릴, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 티오나프테닐, 또는 벤조퓨라닐이고, 각각은 1-6의 독립적인 R5기로 선택적으로 치환되고; R2 는 수소, C1-C10 알킬, 또는 아릴이고, 각각은 1-4의 독립적인 R5기로 선택적으로 치환되고; R3 는 C1-C10 알킬, C2-C10 알케닐, C2-C10 알키닐, C3-C10 시클로알킬, C4-C10 시클로알케닐, 이속사졸릴, 퓨라닐, 티오페닐, 티아졸릴, 이미다졸릴, 피리딜, 또는 헤테로사이클릴이고, 각각은 1-4의 독립적인 R5기로 선택적으로 치환되고; 각 R4는 독립적으로 수소, 니트로, 할로, 시아노, R7, OR7, CO2R7, SR7, NR7R7, C(O)R7, C(O)NR7R7, OC(O)R7, S(O)2R7, S(O)2NR7R7, NR7C(O)NR7R7, NR7C(O)R7, NR7(COOR7), NR7S(O)2NR7R7, NR7S(O)2R7, 또는 S(O)2OR7이고; n은 0, 1, 2, 3, 또는 4이고; 각 R5는 독립적으로 수소, 1-4의 독립적인 R6기로 선택적으로 치환되는 C1-C10 알킬, C2-C10 알케닐, C2-C10 알키닐, C3-C10 시클로알킬, 1-4의 독립적인 R6기로 선택적으로 치환되는 아릴, 1-4의 독립적인 R6기로 선택적으로 치환되는 헤테로아릴, 1-4의 독립적인 R6기로 선택적으로 치환되는 헤테로사이클릴, 할로, 할로알킬, SR7, OR7, NR7R7, COOR7, NO2, CN, C(O)R7, C(O)NR7R7, OC(O)R7, S(O)2R7, S(O)2OR7, S(O)2NR7R7, NR7C(O)NR7R7, NR7C(O)R7, NR7(COOR7), NR7S(O)2NR7R7, 또는 NR7S(O)2R7이고; 각각의 R6는 독립적으로 C1-C10 알킬, C2-C10 알케닐, C2-C10 알키닐, 할로, 할로알킬, 시아노, 니트로, OR7, 또는 SO2R7이고; 각각의 R7 은 독립적으로 수소, C1-C10 알킬, C2-C10 알케닐, C2-C10 알키닐, C3-C10 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 또는 헤테로사이클릴이고, 각각은 1-4의 독립적인 R8로 선택적으로 치환되고; 각각의 R8은 독립적으로 수소, 히드록시, OR9, C1-C10 알킬, 할로, 아릴, 니트로, 또는 시아노이고; 각각의 R9은 독립적으로 수소, C1-C10 알킬, 또는 아릴이고; 각각은 1-4의 독립적인 OH, 할로, 시아노, 니트로, 또는 CO2H기로 선택적으로 치환된다. 상기 제제는 경구로 투여된다.
용어 "할로"는 불소, 염소, 브롬 또는 요오드의 라디칼을 의미한다. 용어 "알킬", "알케닐", 및 "알키닐"은 표시된 수의 탄소원자를 포함하는 직쇄 또는 측쇄가 될 수 있는 탄화수소 사슬을 의미한다. 예를 들면, C1-C10 은 1 내지 10 (1 및 10 포함)의 탄소원자를 가질 수 있는 그룹을 나타낸다. 용어 "고리" 및 "고리계"는 기재된 수의 원자를 포함하는 고리를 의미하며, 상기 원자는 탄소 또는, 표시되는 경우, 질소, 산소 또는 황과 같은 헤테로원자를 의미한다. 상기 고리 상의 임의의 치환기뿐만 아니라, 상기 고리자체는 안정한 화합물을 형성하는 것을 가능하게 하는 임의의 원자에 부착될 수 있다.
용어 "아릴"은 6탄소 단일고리시스템 또는 10탄소 이중고리 시스템을 의미하고, 여기서 각 고리의 0, 1, 2 또는 3개의 원자들은 치환기에 의해 치환될 수 있다. 아릴기의 예는 페닐, 나프틸 등을 포함한다.
용어 "헤테로아릴"은 5-8 원자 단일고리시스템, 8-12원자 이중고리시스템 또는 11-14 원자 삼중고리시스템을 의미하고, 단일고리의 경우 1-3개의 헤테로원자, 이중고리의 경우 1-6개의 헤테로원자 또는 삼중고리의 경우 1-9개의 헤테로원자를 포함하며, 상기 헤테로원자는 산소, 질소 또는 황으로부터 선택되고, 여기서 각 고리의 0, 1, 2 또는 3개의 원자들은 치환기에 의해 치환될 수 있다. 헤테로아릴기의 예는 피리딜, 퓨릴 또는 퓨라닐, 이미다졸릴, 벤즈이미다졸릴, 피리미디닐, 티오페닐 또는 티에닐, 퀴놀리닐, 인돌릴, 티아졸릴 등을 포함한다.
용어 "헤테로사이클릴"은 5-8 원자의 비방향족 단일고리시스템, 8-12 원자의 비방향족 이중고리시스템 도는 11-14원자의 비방향족 삼중고리시스템을 의미하고, 단일고리인 경우 1-3개의 헤테로원자, 이중고리의 경우 1-6개의 헤테로원자 또는 삼중고리의 경우 1-9개의 헤테로원자를 포함하며, 상기 헤테로원자는 산소, 질소 또는 황으로부터 선택되고, 여기서 각 고리의 0, 1, 2 또는 3개의 원자들은 치환기에 의해 치환될 수 있다. 헤테로사이클릴기의 예는 피페라지닐, 피롤리디닐, 디옥사닐, 모폴리닐, 테트라하이드로퓨라닐 등을 포함한다.
본 명세서에 기재된 상기 화합물들은 그 화합물 자체뿐만 아니라, 적용 가능하다면 이들의 염, 이들의 용매화물, 및 이들의 프로드럭을 포함한다. 예를 들면, 염은 화합물 상의 음이온 및 양전하로 하전된 그룹(예를 들면, 아미노) 간에 형성될 수 있다. 바람직한 음이온은 클로라이드, 브롬브로마이드, 아이오다이드, 설페이트, 비스설페이트, 설파메이트, 나이트레이트, 포스페이트, 시트레이트, 메탄설포네이트, 트리플루오로아세테이트, 글루타메이트, 글루쿠로네이트, 글루타레이트, 말레이트(malate, 말산염), 말레이트(maleate, 말레인산염), 메실레이트, 숙시네이트, 푸마레이트, 타트레이트(tartrate), 토실레이트, 살리실레이트, 락테이트, 나프탈렌설포네이트, 및 아세테이트를 포함한다. 유사하게, 염은 또한 화합물 상에 음으로 하전된 그룹(예를 들면, 카복실레이트)과 양이온 사이에서 형성될 수 있다. 바람직한 양이온은 나트륨이온, 칼륨이온, 마그네슘이온, 칼슘이온, 및 테트라메틸암모늄이온과 같은 암모늄 양이온을 포함한다. 또한, 상기 화합물들은 4급 질소원자를 포함하는 염을 포함한다. 프로드럭의 예는 에스테르 및 그 외 약학적으로 허용가능한 유도체를 포함하며, 대상에게 투여시 이들은 여기서 개시된 활성이 있는 화합물을 제공할 수 있다(Goodman and Gilman's, The Pharmacological basis of Therapeutics, 8th ed., McGraw-Hill, Int. Ed. 1992, "Biotransformation of Drugs" 참조). 나아가, 비대칭 중심을 갖는 상기 화합물들은 라세미체(racemates), 라세믹 혼합물, 단일 거울상체(single enatiomers), 개별 부분입체이성질체(individual diastereomers) 및 부분입체이성질체 혼합물로서 존재할 수 있다.
본 발명의 제제에 있어서, TPGS는 10-80 중량% (예를 들면, 70-80 중량%)이고, 트랜스큐톨은 20-60 중량% (예를 들면, 20-30 중량%)일 수 있다. 또한, 상기 제제는 300 내지 6000 (예를 들면, 400-1000)의 분자량 범위를 갖는 폴리에틸렌글리콜("PEG")를 포함할 수 있다. 본 발명을 실시하기 위해 사용되는 PEG의 예는 일례는 PEG 400이다. 전술한 제제에 있어서, 상기 PEG는 10-80 중량% (예를 들면, 30-70 중량% 또는 40-65 중량%)일 수 있고, TPGS는 10-80 중량% (예를 들면, 10-50 중량% 또는 15-40 중량%)일 수 있고, 트랜스큐톨은 10-60 중량% (예를 들면 10-30 중량% 또는 15-25 중량%)일 수 있다. 본 발명의 상기 제제는 캡슐(예를 들면, 연질 또는 경질 캡슐) 내에 봉입될 수 있다. 상기 캡슐은 콜라겐, 젤라틴, 아라비아 검, 및 폴리에틸렌과 같은 1 이상의 고분자로 제조될 수 있다. 본 발명의 상기 제제는 글리세라이드(예를 들면, 트리글리세라이드, 디글리세라이드, 모노글리세라이드), 지방산, 및 지방산 에스테르(예를 들면, 히드록시알칸의 지방산 에스테르 또는 디히드록시알칸의 지방산 에스테르) 및 이의 유도체의 사용하지 않을 수 있다. 상기 제제에 있어서 화학식 I의 화합물은 N-(3-메틸이소티아졸-5-일)-2-[1-(3-메틸이소옥사졸-5-일메틸)-1H-인돌-3-일]-2-옥소아세트아마이드일 수 있다.
본 발명의 제제에 있어서, 상기 화학식 I의 화합물은 활성성분이다. 약학적으로 허용가능한 담체로서, 상기 TPGS, 트랜스큐톨, 또는 PEG는 본 발명의 제제에 있어서 실질적으로 비활성성분이다. 상기 제제는 상온에서 액상형태로 존재할 수 있다. 상기 제제는 또한 상온에서 예를 들면, 페이스트(paste) 또는 젖은 고체(wet solid)와 같은 반고체(semi-solid) 형태로 존재할 수 있다. 예를 들면, 상기 액상 제제는 바람직하게는 약 2500 내지 50,000 분자량을 갖는, 캡슐로부터 액상제제의 누출가능성을 감소시키기 위한 흡착제로서 사용되는 포리비닐피롤리돈 분말(예를 들면, 포비돈, PVP-K30)과 같은 고형 부형제 또는 담체와 더 혼합될 수 있다. 본 명세서에 기재된 고분자의 분자량은 당해 기술분야에서 잘 알려진 상이한 결정방법에 의존하는, 수 평균(number average) 분자량 또는 가중 평균(weight average) 분자량 중 어느 하나이다. 예를 들면, 상업적으로 입수가능한 PEG 400은 400의 가중 평균 분자량을 갖는다.
본 발명의 제제에 있어서, 통상의 다른 성분들, 예를 들면, d-알파-토코페롤(d-alpha-tocopherol), 아스코르빌 팔미테이트(ascorbyl palmitate), 부틸하이드록실아니솔(BHA), 부틸하이드록실톨루엔(BHT)와 같은 항산화제, 및 프로필렌글리콜과 같은 가소제(plasticizers)가 첨가될 수 있다.
다른 실시형태에 있어서, 본 발명은 대상에게 유효량으로 상기 제제를 경구로 투여하여 암을 치료하는 방법을 제공하는 것을 특징으로 한다. 상기 암의 예로는 인간 백혈병(human leukemia), 육종(sarcoma), 골육종(osteosarcoma), 림프종(lymphoma), 흑색종(melanoma), 난소(ovarian), 피부(skin), 고환(testicular), 위(gastric), 췌장(pancreatic), 신장(renal), 유방(breast), 전립선(prostate) 직장(colorectal), 두경부(head and neck), 뇌(brain), 식도(esophageal), 방광(bladder), 부신피질(adrenal cortical), 폐(lung), 기관지(bronchus), 자궁내막(endometrial), 자궁경부(cervical) 또는 간(hepatic) 암, 또는 원발부위 불명 암(cancer of unknown primary site)을 포함하나, 이에 제한되지 않는다. 또한 상기 암은 암세포가 p-당단백질(MDR), 다제내성 관련 단백질(MRP), 폐암 내성 관련 단백질(LRP), 유방암 내성 단백질(BCRP) 또는 그 외 항암제 내성 관련된 단백질을 발현시키는 약제내성 표현형(drug resistance phenotype) 암일 수 있다.
암 치료를 위해 경구 투여를 통한 상기 제제의 이용 및 암 치료용 약물의 제조를 위한 상기 제제의 이용 또한 본 발명의 범위 내이다.
본 발명의 하나 이상의 실시형태에 대한 상세한 내용을 하기에 설명한다. 그 외의 본 발명의 특징, 목적 및 유용성은 상기 설명 및 특허청구범위로부터 명백해질 것이다.
발명의 상세한 설명
본 발명을 실시하기 위해 사용되는 화학식 I의 화합물은 종래 방법으로 합성될 수 있다. 일반적으로, 본 명세서에서 개시되는 상기 화학식의 화합물은 본 명세서에 기재되어 있는 반응식 및 실시예들(예를 들면, 실시예 1)에서 설명되는 방법들을 포함하여 표준 유기화학 합성법을 통해 용이하게 얻어질 수 있다.
당업자에 의해 이해될 수 있는 바와 같이, 본 명세서의 합성 설계는 본 출원에서 개시되고 청구되는 화합물들이 합성될 수 있음을 통해 포괄적인 모든 수단의 목록을 구성하도록 의도되지 않는다. 추가적인 방법들이 있음은 당업자들에게 명백하다. 나아가, 상기 다양한 합성 단계들은 원하는 화합물들을 얻기 위해 교차 경로 또는 순서로 수행될 수 있다. 본 명세서에 개시되는 화합물들을 합성함에 있어서 유용한 보호그룹 방법론(보호 및 탈보호) 및 합성 화학 변형은 당해 분야에서 공지되어 있고, 예를 들면, R. Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers (1989); T.W. Greene and P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 2nd. Ed., John Wiley and Sons (1991); L. Fieser and M. Fieser, Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1994); 및 L. Paquette, ed., Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1995) 및 이들의 후속 판들에 기재되어 있다.
일례로서, 본 발명의 실시를 위해 사용되는 화합물들은 하기 합성 반응식에 따라 제조될 수 있다. 하기 방법에 있어서 화학구조식의 변수 및 그룹들은 화학식 I을 포함하여, 임의의 화학식들을 위해 본 명세서에서 기재된 바와 같이 정의된다.
Figure pct00002

용매(예를 들면, 테트라하이드로퓨란, 이소프로판올, 디클로로메탄, 다이옥산, 디메틸포름아마이드, 디메틸설폭사이드 또는 톨루엔)에서 인돌릴 화합물(indolyl comound) 출발물질 용액을 염기(예를 들면, 수소화나트륨, 수산화칼륨, 또는 포타슘 tert-부톡사이드) 및 화학식 XCH2 -R3의 화합물(X는 이탈기)과 반응시킨다. 생성 중간체를 옥살릴 유도체(oxalyl derivative) 및 화학식 MNR1R2의 화합물(M은 H 또는 금속양이온, 예를 들면, K, Li, Na)의 아민과 반응시켜 본 명세서에 기재된 화학식의 화합물을 얻는다. 바람직한 화합물 또는 중간체는 표준 합성 기술을 이용하여 분리 및 정제할 수 있거나, 분리 및 정제 없이 더 반응시킬 수 있다(원-포트 합성, one-pot synthesis).
대안적으로, 본 발명의 실시를 위해 사용되는 화합물들은 하기 합성 반응식에 따라 제조된다:
Figure pct00003

인돌릴 출발물질을 용매(예를 들면, 디에틸에테르, 테트라하이드로퓨란 또는 디클로로메탄)에 용해시키고, 옥살릴 유도체(예를 들면, 옥살릴클로라이드) 및 화학식 MNR1R2의 화합물(M은 H 또는 금속양이온, 예를 들면, K, Li, Na)의 아민과 반응시킨다. 중간체 화합물을 화학식 XCH2 -R3의 화합물(X는 이탈기)과 반응시켜 본 명세서의 화학식의 화합물을 얻는다. 바람직한 화합물 또는 중간체는 분리(및 선택적으로 정제)될 수 있고, 또는 더 반응시킬 수 있다(즉, 분리 또는 정제 없이 원-포트 합성).
생성된 화합물을 속성 컬럼크로마토그래피(flash column chromatography), 고성능액체크로마토그래피, 결정화 또는 그 외 적절한 방법으로 추가 정제할 수 있다.
본 발명의 제제를 제조하기 위해, 간단히 상기 화학식 I의 화합물, 상기 TPGS, 상기 트랜스큐톨 및 선택적으로 임의의 순서에 바람직한 비율로 PEG를 혼합할 수 있다. 예를 들면, 소정량의 상기 화합물을 소정의 농도에서 트랜스큐톨 및 선택적으로 PEG를 혼합하고, TPGS를 첨가할 수 있다. 혼합은 흔들거나, 교반하거나 회전시켜 수행할 수 있고, 활성성분들(예를 들면, 화학식 I의 화합물)을 비활성성분들(TPGS, 트랜스큐톨, 및 PEG) 속으로 재구성시키도록 제어될 수 있다. 상기 제제는 상온 또는 혼합공정을 용이하게 하기 위해 40 및 80 ℃ 사이의 온도에서 가열하여 제조될 수 있다. 임의의 제조 단계에서, 예를 들면, 오토클레이브(autoclave)에 의한 멸균을 수행할 수 있다.
본 발명의 제제는 추가적으로 캡슐로부터 액상 혼합물의 누출을 최소화시키기 위해 1이상의 고상의 부형제를 포함할 수 있다. 상기 고상의 부형제는 상기 제제의 제조의 임의의 어느 단계에서 포함될 수 있다. 의도하는 효과를 부여하기 위해 상기 제제의 고상의 부형제의 적절한 농도는, 당업자에 의해 알려진 바와 같은, 통상의 방법을 이용하여 분석될 수 있다.
본 발명의 제제는 이를 필요로 하는 대상에게 경구로 투여되는 경우, 바람직하게는 캡슐(예를 들면, 연질 또는 경질 캡슐) 내에 봉입된다. 상기 캡슐은 예를 들면, 돼지 콜라겐(porcine collagen), 소 콜라겐(bovine collagen) 물질, 젤라틴(예를 들면, 돼지 젤라틴), 아라비아 검, 펙틴, 폴리(에틸렌-co-말레산무수물), 폴리(비닐메틸에테르-co-말레산무수물), 카라기난, 및 한천-한천(agar-agar)와 같은 당업자에게 잘 알려진 물질로 제조될 수 있다.
본 발명의 제제는 치료를 필요로 하는 대상에게 유효량으로 상기 제제를 경구 투여함으로써 암을 치료할 수 있다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 용어 "치료"는 암, 암의 증상, 상기 암에 대한 2차적 질병 또는 질환, 또는 상기 암에 대한 소인(predisposition)을 갖는 대상에게 암, 암의 증상, 상기 암에 대한 2차적 질병 또는 질환, 또는 상기 암에 대한 소인(predisposition)을 치료, 구제, 경감, 치유, 또는 개선시킬 목적으로, 상기 제제를 유효량으로 투여하는 것을 의미한다.
용어 "유효량"은 대상에게 치료학적 효과를 부여하는 상기 제제의 양 또는 상기 제제 내의 화학식 I의 화합물의 양을 의미한다. 치료학적 효과는 객관적일 수도 있고(즉, 어떤 시험 또는 마커에 의해 측정가능하고), 또는 주관적일 수 있다(즉, 대상이 기분 및 효과를 나타낸다). 상기 화합물의 유효량은 체중에 대하여 1일 약 0.1 mg/Kg 내지 약 500 mg/Kg의 범위일 수 있고, 대안적으로 체중에 대하여 1일 약 1 내지 약 50 mg/Kg의 범위일 수 있다.
본 발명의 제제는 1일 1 내지 6회 투여될 수 있다(예를 들면, 0.1 mg - 100 mg/dose). 단일 투여 형태를 생산하기 위해 담체 물질과 결합될 수 있는 활성성분의 양은 치료될 대상에 따라 변경될 수 있다. 본 발명의 전형적인 제제는 0.5 % 내지 20 %의 활성화합물(w/w)을 함유할 수 있다.
부가적인 상세한 설명 없이, 상술한 기재는 본 발명을 가능하게 한다. 그러므로, 하기 실시예들은 단지 설명을 위한 것이고, 어떤 방식으로든 기재 이외의 부분을 제한하지 않는 것으로 이해되어야 한다. 본 명세서에서 인용된 모든 공개문헌들은 이의 전문을 참고문헌으로서 인용된다.
실시예 1: Synthesis of N-(3-메틸이소티아졸-5-일)-2-[1-(3-메틸이속사졸-5-일메틸)-1H-인돌-3-일]-2-옥소아세트아마이드("BPR0C261")
10 mL 테트라하이드로퓨란 내 인돌(1.17 g, 10 mmol) 용액을 10mL 테트라하이드로퓨란 내 포타슘 tert-부톡사이드(1.34 g, 12 mmol)의 현탁액에 적가하였다. 상기 반응혼합물을 2시간 동안 상온에서 교반시킨 후, 5 mL 테트라하이드로 퓨란 내 5-(클로로메틸)-3-메틸이속사졸(1.32 g, 10 mmol)을 적가하였다. 상기 용액을 4시간 동안 방치시킨 후, 10 mL의 포화 염화암모늄을 교반시키면서 첨가하였다. 상기 혼합물을 총 60 mL의 에테르로 3회 추출한 후, 유기상을 무수황산마그네슘으로 건조시키고 여과한 다음, 여액을 진공에서 농축시키고 실리카겔 상에서 속성 크로마토그래피를 수행하여 정제하였다. 사용된 용리액(eluent)은 n-헥산:에틸아세테이트(=8:1 (vol/vol)) 혼합물을 사용하였다(수율: 1.61 g, 76 %.).
10 mL 디에틸에테르 내 5-(1H-1-인돌릴메틸)-3-메틸이속사졸(212 mg, 1.0 mmol) 용액을 0 ℃에서 옥살릴클로라이드(254 mg, 2.0 mmol)에 적가하였다. 상기 혼합물을 3시간 동안 0 ℃에서 교반시키고 반응용매를 증발시켰다. 잔사를 5 mL 테트라하이드로퓨란에 용해시키고, 3-메틸-5-이소티아졸아민(114 mg, 1.0　mmol) 및 트리에틸아민(1 mL)의 10 mL 테트라하이드로퓨란을 적가하였다. 상기 혼합물을 10시간 동안 교반시키고, 1 N NaOH(4 mL)를 반응플라스크에 적가하였다. 상기 혼합물을 총 60 mL의 테트라하이드로퓨란으로 3회 추출하고, 유기상을 무수황산마그네슘을 이용하여 건조시키고 여과시킨 후, 여액을 진공에서 농축하였다. 잔사를 메탄올로 결정화시켰다(수율: 0.27 g, 71 %).
NMR: 10.33 (s, 1H), 9.15 (s, 1H), 8.44 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 7.45-7.38 (m, 3H), 6.82 (s, 1H), 5.96 (s, 1H), 5.48 (s, 2H), 2.49 (s, 3H), 2.52 (s, 3H).
MS (M+1): 381.1.
실시예 2: TPGS, 트랜스큐톨, 및 PEG에서 BPR0C261 제형의 제조
먼저 BPR0C261(5 mg)를 트랜크큐톨(99 mg)에 용해시켰다. PEG 400(330 mg)을 상기 용액에 첨가하였다. TPGS(105 mg)를 60-70 ℃에서 용융될 때까지 가열하였다. 용융된 TPGS를 일정하게 교반하면서 상기 트랜스큐톨/PEG에 첨가하여 균일한 용액을 제조하였다. 상기 용액을 추가적으로 맑은 용액이 될 때까지 40 ℃에서 교반하였다.
실시예 3: 상이한 담체 내에서의 BPR0C261의 용해도
상이한 약물 담체 또는 혼합된 담체에서의 BPR0C261의 용해도를 측정하였다. 상기 용해도를 상온에서 담체 또는 혼합 담체에서 용해되는 화합물의 최대량으로 정의하였다. 하기 표 1에 결과를 나타내었다.
담체 또는 혼합 담체 용해도
(mg/mL)
1 이중 증류수(Double distilled water, "DDW") ~ 1.2 x 10-4
2 DMSOa ~ 5
3 DMSO(20% b), 트윈 80(10%), 및 DDW(70%) < 5
4 에탄올(3%), 글리세롤(2%), PEG 400(70%), PG(20%), 및 트랜스큐톨 (5%) ~ 10-30
5 글리세롤(5%) 및 PEG 400(95%) ~ 10-30
6 TPGS(20%) 및 PEG 400(80%) ~ 10-30
7 트랜스큐톨(10%) 및 PEG 400(90%) ~ 10-30
8 DMSO(10%), PEG 400(80%), 및 프로필렌글리콜(10%) ~ 10-30
9 트랜스큐톨(10%), 크레모포 EL(20%), 및 PEG 400(70%) ~ 10-30
10 TPGS(20%), 트랜스큐톨(20%), 및 PEG 400(60%) ~ 50
11 TPGS(40%), 트랜스큐톨(20%), 및 PEG 400(40%) ~ 50
12 TPGS(75%) 및 트랜스큐톨(25%) ~ 50
13 DMSO(5%), 크레모포 EL(25%), 및 DDW(70%) < 5
14 메틸셀룰로오스(1%), 트윈80(2%), PEG 400(10%), 및 DDW(87%) < 1
a: 디메틸설폭사이드
b: 상기 표에 기재된 모든 퍼센트는 모든 성분의 초기부피의 합에 대한 개별 담체 성분의 초기부피비에 근거하여 계산되었다.
실시예 4: BPR0C261의 경구 생체이용율
BPR0C261의 경구 생체이용율을 정맥주사투여("IV")된 BPR0C261로부터 얻어진 약동학적("PK") 프로파일과 본 명세서에 기재된 다양한 경구 제제의 경구 투여("po")된 BPR0C261로부터 얻어진 PK 프로파일을 비교하여 평가하였다.
BPR0C261의 정맥주사 제제(담체: 5% DMSO, 25% 크레모포 EL, 및 70% 물, v/v/v)를 체중에 대하여 2 mg/Kg 의 단일투여량으로, 꼬리 정맥을 통해 3마리의 쥐 그룹 각각에 정맥주사(bolus injection)로 정맥에 투여하였다. 혈액시료(0.15 mL)를 심장천자(cardiac puncture)를 통해 각 동물로부터 서로 다른 시점(투여 전, 투여 후 2분, 5분, 15분, 30분, 1시간, 2시간, 4시간, 6시간, 8시간, 및 24시간)에서 채취하고, 얼음(0-5 ℃)에 저장하였다.
BPR0C261의 경구 제제(즉, 직전 기재된 DMSO, 크레모포 EL, 및 물을 포함하는 제제, 또는 TPGS, 트랜스큐톨, 및 선택적으로 PEG 400을 포함하는 제제)를 위관으로 3마리의 쥐 그룹에 다양한 투여량으로 경구 투여하였다. 혈액 시료(0.15 mL)를 심장천자(cardiac puncture)를 통해 각 동물로부터 서로 다른 시점(투여 전, 투여 후 15분, 30분, 1시간, 2시간, 4시간, 6시간, 8시간, 및 24시간)에서 채취하고, 얼음(0-5 ℃)에 저장하였다.
혈장을 4 ℃에서, 15분 동안 15,000 g에서 원심분리하여 혈액시료로부터 분리하였다. 분리된 혈장을 냉동실에 저장하였다(-20 ℃)에서 저장하였다. 모든 혈장 시료를 HPLC-연속 질량분석기(HPLC-Tandem Mass spectrometry)로 BPR0C261 농도를 분석하였다.
BPR0C261 혈장 농도 자료를 정맥주입 또는 경구투여에 대한 PK 프로파일, 즉 혈장농도 vs. 시간 곡선을 얻기 위해 사용하였다. 곡선하 면적("AUC")을 계산하였다. 경구 생체이용율(F%)을 경구제제에 대한 용량보정된 곡선하 면적("AUC po /dose po ")과 정맥주사제제에 대한 용량보정된 면적을 비교하여, 즉 F%=[AUC po /dose po ]/[AUC IV /dose IV ]으로 결정하였다.
5% DMSO, 25% 크레모포 EL, 및 70% 물(v/v/v)을 포함하는 상기 제제에 있어서, BPR0C261의 경구 생체이용율은 쥐에서 18%인 것으로 결정되었다. 예상외로, TPGS, 트랜스큐톨, 및 선택적으로 PEG 400을 포함하는 제제에 있어서, BPR0C261의 경구 생체이용율은 25%-80% 범위 내인 것으로 결정되었다.
다른 실시예
본 명세서에 개시된 모든 기술적 특징은 임의로 조합될 수 있다. 본 명세서에서 개시된 각각의 기술적 특징은 동일, 동등 또는 유사한 목적을 제공하는 대안적인 기술적 특징으로 대체될 수 있다. 그러므로, 명백하게 달리 진술되지 않는다면, 각각의 개시된 기술적 특징은 단지 포괄적인 일련의 동등 또는 유사한 기술적 특징의 실시예에 불과하다.
이상의 설명으로부터, 당업자는 본 발명의 필수적 특징을 용이하게 확정할 수 있고, 본 발명의 기술적 사상과 범위를 벗어남이 없이, 본 발명의 다양한 변화 및 변경을 다양한 용도 및 상태에 적합하도록 시도할 수 있다.

Claims (20)

  1. d-알파-토코페릴폴리에틸렌글리콜 1000 숙신산염(d-alpha-tocopheryl polyethylene glycol 1000 succinate, "TPGS");
    2-(2-에톡시에톡시)에탄올("Transcutol"); 및
    유효량의 화학식 I의 화합물을 함유하는 약학적 제제:
    Figure pct00004
    [화학식 I]
    상기 식에서,
    R1은 이속사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 1,3,4-티아디아졸릴, 1,3-벤조티아졸릴, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 티오나프테닐, 또는 벤조퓨라닐이고, 각각은 1-6 의 독립적인 R5기로 선택적으로 치환되고;
    R2 는 수소, C1-C10 알킬, 또는 아릴이고, 각각은 1-4의 독립적인 R5기로 선택적으로 치환되고;
    R3 는 C1-C10 알킬, C2-C10 알케닐, C2-C10 알키닐, C3-C10 시클로알킬, C4-C10 시클로알케닐, 이속사졸릴, 퓨라닐, 티오페닐, 티아졸릴, 이미다졸릴, 피리딜, 또는 헤테로사이클릴이고, 각각은 1-4의 독립적인 R5기로 선택적으로 치환되고;
    각 R4는 독립적으로 수소, 니트로, 할로, 시아노, R7, OR7, CO2R7, SR7, NR7R7, C(O)R7, C(O)NR7R7, OC(O)R7, S(O)2R7, S(O)2NR7R7, NR7C(O)NR7R7, NR7C(O)R7, NR7(COOR7), NR7S(O)2NR7R7, NR7S(O)2R7, 또는 S(O)2OR7이고;
    n은 0, 1, 2, 3, 또는 4이고;
    각 R5는 독립적으로 수소, 1-4의 독립적인 R6기로 선택적으로 치환되는 C1-C10 알킬, C2-C10 알케닐, C2-C10 알키닐, C3-C10 시클로알킬, 1-4의 독립적인 R6기로 선택적으로 치환되는 아릴, 1-4의 독립적인 R6기로 선택적으로 치환되는 헤테로아릴, 1-4의 독립적인 R6기로 선택적으로 치환되는 헤테로사이클릴, 할로, 할로알킬, SR7, OR7, NR7R7, COOR7, 니트로, 시아노, C(O)R7, C(O)NR7R7, OC(O)R7, S(O)2R7, S(O)2OR7, S(O)2NR7R7, NR7C(O)NR7R7, NR7C(O)R7, NR7(COOR7), NR7S(O)2NR7R7, 또는 NR7S(O)2R7이고;
    각 R6는 독립적으로 C1-C10 알킬, C2-C10 알케닐, C2-C10 알키닐, 할로, 할로알킬, 시아노, 니트로, OR7, 또는 SO2R7이고;
    각 R7 은 독립적으로 수소, C1-C10 알킬, C2-C10 알케닐, C2-C10 알키닐, C3-C10 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 또는 헤테로사이클릴이고, 각각은 1-4의 독립적인 R8로 선택적으로 치환되고;
    각 R8 은 독립적으로 수소, 히드록시, OR9, C1-C10 알킬, 할로, 아릴, 니트로, 또는 시아노이고; 및
    각각의 R9은 독립적으로 수소, C1-C10 알킬, 또는 아릴이고; 각각은 1-4의 독립적인 OH, 할로, 시아노, 니트로, 또는 CO2H기로 선택적으로 치환되며;
    상기 제제는 경구로 투여된다.
  2. 제1항에 있어서, 상기 TPGS는 10-80 중량%이고, 상기 트랜스큐톨은 20-60 중량%인 것을 특징으로 하는 약학적 제제.
  3. 제2항에 있어서, 상기 TPGS는 70-80 중량%이고, 상기 트랜스큐톨은 20-30 중량%인 것을 특징으로 하는 약학적 제제.
  4. 제1항에 있어서, 300-6000 범위의 분자량을 갖는 폴리에틸렌글리콜("PEG")을 더 포함하는 것을 특징으로 하는 약학적 제제.
  5. 제4항에 있어서, 상기 PEG의 분자량은 400-1000인 것을 특징으로 하는 약학적 제제.
  6. 제4항에 있어서, 상기 PEG는 10-80 중량%이고, 상기 TPGS는 10-80 중량%이고, 상기 트랜스큐톨은 10-60 중량%인 것을 특징으로 하는 약학적 제제.
  7. 제6항에 있어서, 상기 PEG는 30-70 중량%이고, 상기 TPGS는 10-50 중량%이고, 상기 트랜스큐톨은 10-30 중량%인 것을 특징으로 하는 약학적 제제.
  8. 제7항에 있어서, 상기 PEG는 40-65 중량%이고, 상기 TPGS는 15-40 중량%이고, 상기 트랜스큐톨은 15-20 중량%인 것을 특징으로 하는 약학적 제제.
  9. 제1항에 있어서, 상기 제제는 캡슐에 봉입되는 것을 특징으로 하는 약학적 제제.
  10. 제9항에 있어서, 상기 캡슐은 돼지 콜라겐(porcine collagen), 소 콜라겐(bovine collagen) 물질, 젤라틴, 아라비아검, 펙틴, 폴리(에틸렌-co-말레산무수물), 폴리(비닐메틸에테르-co-말레산무수물), 카라기난, 및 한천-한천(agar-agar)으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 적어도 하나로 제조되는 것을 특징으로 하는 약학적 제제.
  11. 제1항에 있어서, 상기 제제는 글리세라이드, 지방산, 및 지방산 에스테르가 없는 것을 특징으로 하는 약학적 제제.
  12. 제11항에 있어서, 상기 TPGS는 10-80 중량%이고, 상기 트랜스큐톨은 20-60 중량%인 것을 특징으로 하는 약학적 제제.
  13. 제11항에 있어서, 300-6000 범위의 분자량을 갖는 폴리에틸렌글리콜("PEG")을 더 포함하는 것을 특징으로 하는 약학적 제제.
  14. 제13항에 있어서, 상기 PEG의 분자량은 400-1000인 것을 특징으로 하는 약학적 제제.
  15. 제14항에 있어서, 상기 PEG는 10-80 중량%이고, 상기 TPGS는 10-80 중량%이고, 상기 트랜스큐톨은 10-60 중량%인 것을 특징으로 하는 약학적 제제.
  16. 제15항에 있어서, 상기 PEG는 40-65 중량%이고, 상기 TPGS는 15-40 중량%이고, 상기 트랜스큐톨은 15-25 중량%인 것을 특징으로 하는 약학적 제제.
  17. 제16항에 있어서, 상기 화학식 I의 화합물은 N-(3-메틸이소티아졸-5-일)-2-[1-(3-메틸이속사졸-5-일메틸)-1H-인돌-3-일]-2-옥소아세트아마이드인 것을 특징으로 하는 약학적 제제.
  18. 제11항에 있어서, 상기 화학식 I의 화합물은 N-(3-메틸이소티아졸-5-일)-2-[1-(3-메틸이속사졸-5-일메틸)-1H-인돌-3-일]-2-옥소아세트아마이드인 것을 특징으로 하는 약학적 제제.
  19. 제1항에 있어서, 상기 화학식 I의 화합물은 N-(3-메틸이소티아졸-5-일)-2-[1-(3-메틸이속사졸-5-일메틸)-1H-인돌-3-일]-2-옥소아세트아마이드인 것을 특징으로 하는 약학적 제제.
  20. 제1항의 약학적 제제를 유효량으로 이를 필요로 하는 대상에게 경구 투여하는 것을 포함하는 암 치료방법.
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