CN101668561A - 癌症治疗制剂 - Google Patents

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Abstract

本发明提供物质组合物、药剂盒和方法，用于治疗癌症和病毒性病症。尤其是，本发明提供含有在水溶液中溶解度增强的硝基苯甲酰胺化合物的药物组合物。

Description

癌症治疗制剂
技术领域
本发明涉及对治疗癌症、病毒疾病和其他疾病有用的制剂。具体说来，本发明涉及促进芳香族硝基苯甲酰胺化合物的利用和生物利用率的制剂。
背景技术
癌症是对现代社会的一个严重威胁。恶性癌性生长，由于其独特的特性，对现代医学构成了严重的挑战。他们的特征包括造成恶性组织不受约束生长的失控的细胞增殖、侵犯局部和远距离组织的能力，缺乏分化、缺乏可检测的症状，最重要的是，缺乏有效的治疗和预防方法。
癌症可发生于任何年龄人群的任何器官之任何组织中。癌症的病因学尚未清楚地定义，但是，诸如遗传易感性、染色体破损紊乱、病毒、环境因素以及免疫紊乱等机制都与恶性细胞生长和转变有关。癌症包括一大类医学病症，影响全球数百万人。癌细胞可在身体的几乎任何器官和/或任何组织中形成。当身体某一部分的细胞开始失控生长或分化时，则形成癌症。所有类型的癌症都是从异常细胞的失控生长开始的。
有许多类型的癌症，包括乳腺癌、肺癌、卵巢癌、膀胱癌、前列腺癌、胰腺癌、子宫颈癌和白血病。当前，一些可用的主要治疗方法有手术、放射治疗和化学疗法。手术通常是一个极端的措施，可能具有严重的后果。例如，所有卵巢癌的治疗都可能造成不育。有些子宫颈癌和膀胱癌的治疗可能造成不育和/或性功能障碍。治疗胰腺癌的手术程序可能导致胰腺的部分或完全切除，对患者可能有相当大的风险。乳腺癌手术总是涉及部分或完全切除乳房。有些前列腺癌的手术程序有可能造成小便失禁或阳萎的风险。肺癌患者的手术程序通常有严重的手术后疼痛，因为必须切开肋骨进入胸腔并切除癌变的肺组织。此外，同时有肺癌和另一种肺病，如肺气肿或慢性支气管炎的患者在手术后通常会感受到气短程度的增加。
放射治疗的优点是能够杀死癌细胞，但同时它也能够损害非癌变组织。化学疗法涉及对患者施用各种抗癌药物，但通常伴有有害的副作用。
全球范围内，每年有一千多万人被诊断患有癌症，据估计，到2020年，这一数字将增加到每年一千五百万新病例。癌症每年造成六百万人死亡，或全世界死亡人数的12％。仍然需要有能够治疗癌症的方法。这些方法能够为对预防和治疗人和其他哺乳动物癌症有用的药物组合物提供一个基础。
病毒感染在全世界也是对人类健康的一个严重威胁。被称为获得性免疫缺陷综合征(AIDS，艾滋病)的人类免疫缺陷病毒(HIV)感染当前构成了一个世界范围内的健康危害。由于免疫抵抗力的降低，导致机会性感染、恶性肿瘤和神经系统病变，HIV感染几乎总是致命的。
除了治疗机会性感染、赘生物以及其他并发症之外，没有有效的治疗艾滋病的方法。可用的细胞生长抑制药物(AZT)和抗病毒药物(阿昔洛韦)毒性极大，并可造成严重的不良反应。
因此，如果能有一种有效且没有毒性的治疗病毒疾病，尤其是治疗艾滋病的方法，那将会是非常理想的。
1型和2型单纯疱疹病毒也是广泛传播的感染。它们可能以一种机会性感染在AIDS患者中发生。1型HSV毒株(HSV-1)通常会在嘴唇上造成唇疱疹，以及角膜炎，即眼角膜炎症。2型HSV通常出现在生殖部位或其周围，一般是通过与疱疹溃疡或损伤直接接触而传播的。HSV-2与子宫癌的形成有关。
单纯疱疹病毒传染性很强，很容易通过接触迅速传播。对这种极其疼痛的病毒感染，目前还没有特效的疗法。当前对HSV感染的治疗主要仅限于全身性施用上述抗病毒药物，具有相应的有害副作用。
HSV治疗所用的抗病毒药物是非选择性的HSV复制抑制剂，同时也会影响正常细胞的复制。因此，当用足够大的剂量灭活感觉性神经节中潜伏的所有活性疱疹病毒时，这些化合物对宿主细胞DNA的复制可能也具有高度破坏性。
因此，如果能有一种非毒性的治疗HSV感染的方法，那将是很有利的。
一种危险的HIV共感染病毒，巨细胞病毒(CMV)，是在人体中有保持潜伏倾向的高度传染病毒的一个亚组。CMV在成人中非常普遍，多达90％的成人都曾接触并有过CMV感染。CMV通常存在于体液中，如血液、淋巴液、唾液、尿液、粪便、乳汁等中。CMV感染可造成流产、死产、出生后出血死亡、贫血、严重疱疹性或中央神经系统(CNS)损伤。尤其危险的是影响到AIDS患者的CMV感染，此时，CMV可能引起肺、胃肠或肾并发症。CMV感染没有特效疗法。不像HSV，CMV对阿昔洛韦以及其他已知的抗病毒药物都有抗药性。
因此，如果能有一种能有效地抑制CMV感染的药物，那将是极为有利的。
目前已经确定了一系列抗肿瘤和抗病毒药物。这些药物包括硝基和亚硝基化合物及其代谢物，它们是以下美国专利的主题：1995年11月7日授予专利权的标题为“作为有用抗病毒和抗肿瘤剂的芳香族硝基和亚硝基化合物及其代谢物”的美国第5,464,871号专利、1997年9月23日授予专利权的标题为“作为有用抗病毒和抗肿瘤剂的芳香族硝基和亚硝基化合物及其代谢物”的美国第5,670,518号专利以及1999年12月21日授予专利权的标题为“利用芳香族硝基和亚硝基化合物及其代谢物治疗癌症的方法”的美国第6,004,978号专利。上述专利此处通过引用而纳入本文。这些化合物的使用在本领域中被描述为对治疗乳腺腺癌、乳腺导管癌、淋巴细胞性白血病、免疫受抑制的AIDS患者的卡波西肉瘤、以及赘生物生长，如非霍奇金淋巴瘤和原发性淋巴瘤有用。
虽然硝基苯甲酰胺化合物已经被证明是有用的抗肿瘤和抗病毒剂，但是，这些化合物倾向于在水中溶解度很差。为了最大限度地提高化合物的生物利用率，通常希望该化合物在水溶液中有良好的溶解度。由于血液和其他水性体液的水性性质，在水溶液中溶解度的增强可提高许多化合物给药模式的生物利用率，包括注射、口腔摄入或经皮给药。
发明内容
本发明一般地涉及芳香族硝基苯甲酰胺化合物或其代谢物以及提高溶解度的增溶剂的药物组合物。更具体地说，涉及包含硝基化合物4-碘-3-硝基苯甲酰胺或其盐、溶剂化物、同分异构体、互变异构体、代谢物、类似物或前药以及提高溶解度的增溶剂的药物组合物。典型情况下，本发明药物组合物包含的芳香族苯甲酰胺在水溶液中的溶解度大于芳香族苯甲酰胺在纯水中的溶解度的1.5倍，优选地，溶解度大于2倍，更优选地，溶解度大于5倍，更加优选地，溶解度大于10倍，最优选地，溶解度大于50倍。最优选地，该溶解度最高达到高于纯水溶液溶解度的大约55倍。适当的增溶剂的实例包括但不限于吐温80、四氢呋喃聚乙二醇醚(glycofural)、甘油缩甲醛(glycerin formal)和DMA。其他类型的增溶剂包括克列莫佛EL(Cremophor EL)、30％Solutol(聚乙二醇硬脂酸酯)和PEG 400(50％)。
本发明涉及包含一种芳香族硝基苯甲酰胺化合物或其代谢物以及一种增溶剂的药物组合物，其中增溶剂为一种低聚糖。低聚糖优选的实施方案为一种环状低聚糖，如环糊精。更具体地说，本发明涉及包含硝基化合物4-碘-3-硝基苯甲酰胺或其盐、溶剂化物、同分异构体、互变异构体、代谢物、类似物或前药以及环糊精的药物组合物。
本发明还涉及包含一种芳香族硝基苯甲酰胺化合物或其代谢物以及一种增溶剂的药物组合物，其中增溶剂包含表面活性剂。更具体地说，本发明涉及包含硝基化合物4-碘-3-硝基苯甲酰胺或其盐、溶剂化物、同分异构体、互变异构体、代谢物、类似物或前药以及一种提高溶解度的表面活性剂的药物组合物。
本发明还涉及包含一种芳香族硝基苯甲酰胺化合物或其代谢物以及一种增溶剂的药物组合物，其中增溶剂包含一种共溶剂。更具体地说，本发明涉及包含硝基化合物4-碘-3-硝基苯甲酰胺或其盐、溶剂化物、同分异构体、互变异构体、代谢物、类似物或前药以及一种提高溶解度的共溶剂的药物组合物。
本发明还涉及包含一种芳香族硝基苯甲酰胺化合物或其代谢物和下列成分的混合物的药物组合物：(1)一种环糊精和一种表面活性剂，(2)一种环糊精和一种共溶剂，(3)一种表面活性剂和一种共溶剂，或(4)一种环糊精、一种表面活性剂，以及一种增强溶解度的共溶剂。更具体地说，本发明还涉及包含一种硝基化合物4-碘-3-硝基苯甲酰胺或其盐、溶剂化物、同分异构体、互变异构体、代谢物、类似物或前药和下列成分的混合物的药物组合物：(1)一种环糊精和一种表面活性剂，(2)一种环糊精和一种共溶剂，(3)一种表面活性剂和一种共溶剂，或(4)一种环糊精、一种表面活性剂，以及一种增强溶解度的共溶剂。更优选的制剂为含有25％β-环糊精和10mM磷酸盐，pH为7.4。
本发明还涉及治疗疑似患有病毒感染或癌症的患者的方法，该方法包括用包含芳香族硝基苯甲酰胺化合物或其代谢物和一种增溶剂的药物组合物治疗受试者，其中增溶剂为环糊精、表面活性剂、共溶剂或下列成分的混合物：(1)一种环糊精和一种表面活性剂，(2)一种环糊精和一种共溶剂，(3)一种表面活性剂和一种共溶剂，或(4)一种环糊精、一种表面活性剂，以及一种共溶剂。
本发明更特别地还涉及治疗疑似患有病毒感染或癌症的患者的方法，该方法包括用包含硝基化合物4-碘-3-硝基苯甲酰胺或其盐、溶剂化物、同分异构体、互变异构体、代谢物、类似物或前药和一种增溶剂的药物组合物治疗受试者，其中增溶剂为环糊精、表面活性剂、共溶剂或下列成分的混合物：(1)一种环糊精和一种表面活性剂，(2)一种环糊精和一种共溶剂，(3)一种表面活性剂和一种共溶剂，或(4)一种环糊精、一种表面活性剂，以及一种共溶剂。
本发明还涉及包含一种芳香族硝基苯甲酰胺化合物或其代谢物和一种增溶剂的药剂盒，其中增溶剂为环糊精、表面活性剂、共溶剂或下列成分的混合物：(1)一种环糊精和一种表面活性剂，(2)一种环糊精和一种共溶剂，(3)一种表面活性剂和一种共溶剂，或(4)一种环糊精、一种表面活性剂，以及一种共溶剂。
本发明更具体地还涉及包含硝基化合物4-碘-3-硝基苯甲酰胺或其盐、溶剂化物、同分异构体、互变异构体、代谢物、类似物或前药以及一种增溶剂的药剂盒，其中增溶剂为环糊精、表面活性剂、共溶剂或下列成分的混合物：(1)一种环糊精和一种表面活性剂，(2)一种环糊精和一种共溶剂，(3)一种表面活性剂和一种共溶剂，或(4)一种环糊精、一种表面活性剂，以及一种共溶剂。
本发明的药物组合物可用来治疗各种癌症，包括白血病、乳腺癌、卵巢癌、肺癌、膀胱癌、前列腺癌、胰腺癌和子宫颈癌，还有此处所述的其他癌症类型。
本发明的药物组合物还可用作抗各种病毒包括人类免疫缺陷病毒(HIV)、单纯疱疹病毒(HSV)和巨细胞病毒(CMV)的抗病毒药物。
本发明的组合物可以是此处所述两种或更多种化合物的组合和/或此处所述的一种化合物的两种或更多种形式的组合。本发明的药物组合物可以是适合对受试者施用的组合物。
通过引用纳入本文
本说明书中提及的所有出版物和专利申请谨此通过引用而纳入本文，即如特地单独指明每份出版物或专利申请均通过引用而纳入本文一样。
附图说明
所附的权利要求书中具体阐明了本发明的新颖特征。通过参阅下面的说明利用本发明原理的示范性实施方案的详细说明和附图，将能对本发明的特征和优势获得更好的理解，附图中：
图1以图形形式给出了4-碘-3-硝基苯甲酰胺在水中的溶解度对羟丙基-β-环糊精(HPBCD，此处亦称为“HPβCD”)浓度的图示。
图2显示4-碘-3-硝基苯甲酰胺(”BA”)在水中的溶解度对N，N-二甲基乙酰胺/Capmul(蒙克汀)溶液浓度的图示。
图3显示胶囊化BA制剂的I期和II期动物研究的生物利用率结果。
图4显示半固体脂质样品中BA饱和度随时间的变化趋势。
图5显示雌犬中几种BA制剂的生物利用率结果。
图6显示雄犬中几种BA制剂的生物利用率结果。
图7显示口服(PO)含有月桂基硫酸钠(SLS)的剂量为60mg/kg的BA后，犬中小颗粒BA和代谢物(IABM和IABA)的药代动力学(PK)分布图。
图8显示口服(PO)含有和不含有1％月桂基硫酸钠(SLS)的剂量为60mg/kg的BA后，犬中小颗粒BA和代谢物(IABM和IABA)的药代动力学(PK)分布图。
图9显示雌犬中含有0％、1％或2％SLS的颗粒状BA的生物利用率结果。
图10显示雄犬中含有0％、1％或2％SLS的颗粒状BA的生物利用率结果。
图11显示给犬口服60mg/kg剂量的微粉化或小颗粒形式的BA后，BA和代谢物的药代动力学分布图。
图12显示给犬静脉输注或口服BA(微粉，含有2％SLS)后，BA及其代谢物(IABM，IABA)的PK分布图的比较。口服BA延长了BA及其代谢物在犬中的接触时间。
发明详述
此处所述的一些实施方案提供药物组合物，其包含结构式(Ia)的化合物，以及其药学上可接受的盐、溶剂化物、同分异构体、互变异构体、代谢物、类似物或前药，
Figure A20088000861700181
其中R1、R2、R3、R4和R5独立地选自：氢、羟基、氨基、硝基、碘、溴、氟、氯、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C3-C7)环烷基，以及苯基，其中R1、R2、R3、R4和R5这5个取代基中至少有2个始终是氢，5个取代基中至少有一个始终是硝基，且至少有一个与硝基相邻的取代基始终是碘，以及至少一种药学上可接受的增溶剂。在有些实施方案中，增溶剂包含环糊精、表面活性剂、共溶剂或其中两种或多种的混合物。在有些实施方案中，结构式Ia的化合物的溶解度至少是该化合物在纯水中溶解度的大约1.5倍。在有些实施方案中，结构式Ia的化合物的溶解度至少是该化合物在纯水中溶解度的大约2倍。在有些实施方案中，结构式Ia的化合物的溶解度至少是该化合物在纯水中溶解度的大约5倍。在有些实施方案中，结构式Ia的化合物的溶解度至少是该化合物在纯水中溶解度的大约10倍。在有些实施方案中，结构式Ia的化合物的溶解度至少是该化合物在纯水中溶解度的大约50倍。在有些实施方案中，该组合物为口服组合物，如片剂或胶囊。在有些实施方案中，该组合物为肠胃外组合物，如静脉或腹膜内注射剂。
一种药物组合物，其包含结构式(Ia)的化合物，以及其药学上可接受的盐、溶剂化物、同分异构体、互变异构体、代谢物、类似物或前药，
Figure A20088000861700191
其中R1、R2、R3、R4和R5独立地选自：氢、羟基、氨基、硝基、碘、溴、氟、氯、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C3-C7)环烷基，以及苯基，其中R1、R2、R3、R4和R5这5个取代基中至少有2个始终是氢，5个取代基中至少有一个始终是硝基，且至少有一个与硝基相邻的取代基始终是碘，以及一种表面活性剂。
权利要求8的组合物，其中所述表面活性剂包含以下一种或多种：泊洛沙姆、聚山梨醇酯、聚乙氧基化甘油三酯、聚乙氧基化脂肪酸或结构式II或III的化合物：
Figure A20088000861700201
其中M为具有m+正电荷的金属离子，m为数值为1、2或3的整数，n为数值为1到11的整数，且p为数值为1到10的整数。在有些实施方案中，表面活性剂包含以下一种或多种：月桂基硫酸钠、月桂基聚氧乙烯醚硫酸钠(sodium laureth sulfate)、聚山梨醇酯80、聚山梨醇酯20、克列莫佛EL、克列莫佛RH40、泊洛沙姆118或Solutol(聚乙二醇羟基硬脂酸酯)HS-15。在有些实施方案中，该制剂为口服制剂，如片剂或胶囊。在有些实施方案中，该制剂为肠胃外制剂，如静脉或腹膜内注射剂。
一种药物组合物，其包含结构式(Ia)的化合物，以及其药学上可接受的盐、溶剂化物、同分异构体、互变异构体、代谢物、类似物或前药，
Figure A20088000861700211
其中R1、R2、R3、R4和R5独立地选自：氢、羟基、氨基、硝基、碘、溴、氟、氯、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C3-C7)环烷基，以及苯基，其中R1、R2、R3、R4和R5这5个取代基中至少有2个始终是氢，5个取代基中至少有一个始终是硝基，且至少有一个与硝基相邻的取代基始终是碘，以及一种环糊精。在有些实施方案中，该环糊精包括以下一种或多种：羟丙基-β-环糊精、羟丙基-γ-环糊精以及磺丁基醚-β-环糊精。在有些实施方案中，该制剂为口服制剂，如片剂或胶囊。在有些实施方案中，该制剂为肠胃外制剂，如静脉或腹膜内注射剂。
一种药物组合物，其包含结构式(Ia)的化合物，以及其药学上可接受的盐、溶剂化物、同分异构体、互变异构体、代谢物、类似物或前药，
Figure A20088000861700212
其中R1、R2、R3、R4和R5独立地选自：氢、羟基、氨基、硝基、碘、溴、氟、氯、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C3-C7)环烷基，以及苯基，其中R1、R2、R3、R4和R5这5个取代基中至少有2个始终是氢，5个取代基中至少有一个始终是硝基，且至少有一个与硝基相邻的取代基始终是碘，以及一种共溶剂。在有些实施方案中，该共溶剂选自：乙醇、四氢呋喃聚乙二醇醚、甘油缩甲醛、苯甲醇、PEG 400、丙二醇和N，N-二甲基乙酰胺(DMA)。在有些实施方案中，该制剂为口服制剂，如片剂或胶囊。在有些实施方案中，该制剂为肠胃外制剂，如静脉或腹膜内注射剂。
一种治疗选自癌症和病毒感染的一种病症的方法，该方法包括用一种药物组合物治疗疑似患有所述病症的受试者，该药物组合物含有结构式(Ia)的化合物，以及其药学上可接受的盐、溶剂化物、同分异构体、互变异构体、代谢物、类似物或前药：
Figure A20088000861700221
其中R1、R2、R3、R4和R5独立地选自：氢、羟基、氨基、硝基、碘、溴、氟、氯、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C3-C7)环烷基，以及苯基，其中R1、R2、R3、R4和R5这5个取代基中至少有2个始终是氢，5个取代基中至少有一个始终是硝基，且至少有一个与硝基相邻的取代基始终是碘，以及一种或多种以下成分：环糊精、表面活性剂和共溶剂。在有些实施方案中，结构式Ia的化合物的施用方式为口腔给药。在有些实施方案中，结构式Ia的化合物的施用方式为肠胃外给药。在有些实施方案中，该环糊精选自：羟丙基-β-环糊精、羟丙基-γ-环糊精以及磺丁基醚-β-环糊精。在有些实施方案中，该表面活性剂选自：聚山梨醇酯80、聚山梨醇酯20、克列莫佛EL、克列莫佛RH40、泊洛沙姆118或Solutol(聚乙二醇羟基硬脂酸酯)HS-15。在有些实施方案中，该共溶剂选自：乙醇、四氢呋喃聚乙二醇醚、甘油缩甲醛、苯甲醇、PEG 400、丙二醇和N，N-二甲基乙酰胺(DMA)。在有些实施方案中，癌症选自：肾上腺皮质癌、肛门癌、再生障碍性贫血、胆管癌、膀胱癌、骨癌、骨转移、CNS瘤、外周CNS癌、乳腺癌、Castleman病、子宫颈癌、儿童非霍奇金淋巴瘤、结肠直肠癌、子宫内膜癌、食道癌、尤因家族肿瘤、眼癌、胆囊癌、胃肠类癌瘤、胃肠间质肿瘤、妊娠滋养细胞病、多毛细胞白血病、霍奇金病、卡波西肉瘤、肾癌、喉和下咽癌、急性淋巴细胞性白血病、急性骨髓性白血病、儿童白血病、慢性淋巴细胞性白血病、慢性骨髓性白血病、肝癌、肺癌、肺类癌瘤、非霍奇金淋巴瘤、男性乳腺癌、恶性间皮瘤、多发性骨髓瘤、骨髓增生异常综合征、骨髓增生性疾病、鼻腔和鼻旁癌、鼻咽癌、神经母细胞瘤、口腔和口咽癌、骨肉瘤、卵巢癌、胰腺癌、阴茎癌、垂体瘤、前列腺癌、视网膜母细胞瘤、横纹肌肉瘤、唾液腺癌、肉瘤(成人软组织癌)、黑素瘤皮肤癌、非黑素瘤皮肤癌、胃癌、睾丸癌、胸腺癌、甲状腺癌、子宫肉瘤、阴道癌、外阴癌、瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症以及病毒起因的癌症。在有些实施方案中，该制剂为口服制剂，如片剂或胶囊。在有些实施方案中，该制剂为肠胃外制剂，如静脉或腹膜内注射剂。
此处所述的一些实施方案提供了一种药剂盒，其含有结构式(Ia)的化合物，以及其药学上可接受的盐、溶剂化物、同分异构体、互变异构体、代谢物、类似物或前药，
Figure A20088000861700231
其中R1、R2、R3、R4和R5独立地选自：氢、羟基、氨基、硝基、碘、溴、氟、氯、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C3-C7)环烷基，以及苯基，其中R1、R2、R3、R4和R5这5个取代基中至少有2个始终是氢，5个取代基中至少有一个始终是硝基，且至少有一个与硝基相邻的取代基始终是碘，以及一种环糊精、一种表面活性剂、一种共溶剂或其混合物。在有些实施方案中，该环糊精选自：羟丙基-β-环糊精、羟丙基-γ-环糊精以及磺丁基醚-β-环糊精。在有些实施方案中，该表面活性剂选自：聚山梨醇酯80、聚山梨醇酯20、克列莫佛EL、克列莫佛RH40、泊洛沙姆118或Solutol HS-15。在有些实施方案中，该共溶剂选自：乙醇、四氢呋喃聚乙二醇醚、甘油缩甲醛、苯甲醇、PEG 400、丙二醇和N，N-二甲基乙酰胺(DMA)。在有些实施方案中，该制剂为口服制剂，如片剂或胶囊。在有些实施方案中，该制剂为肠胃外制剂，如静脉或腹膜内注射剂。
此处所述的一些实施方案提供了一种水溶液，其含有结构式(Ia)的化合物，以及其药学上可接受的盐、溶剂化物、同分异构体、互变异构体、代谢物、类似物或前药，
Figure A20088000861700241
其中R1、R2、R3、R4和R5独立地选自：氢、羟基、氨基、硝基、碘、溴、氟、氯、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C3-C7)环烷基，以及苯基，其中R1、R2、R3、R4和R5这5个取代基中至少有2个始终是氢，5个取代基中至少有一个始终是硝基，且至少有一个与硝基相邻的取代基始终是碘，以及一种环糊精、一种表面活性剂、一种共溶剂或其混合物。
此处所述的一些实施方案提供了一种单位剂型，其含有结构式(Ia)的化合物，以及其药学上可接受的盐、溶剂化物、同分异构体、互变异构体、代谢物、类似物或前药，
Figure A20088000861700251
其中R1、R2、R3、R4和R5独立地选自：氢、羟基、氨基、硝基、碘、溴、氟、氯、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C3-C7)环烷基，以及苯基，其中R1、R2、R3、R4和R5这5个取代基中至少有2个始终是氢，5个取代基中至少有一个始终是硝基，且至少有一个与硝基相邻的取代基始终是碘，以及至少一种药学上可接受的增溶剂。在有些实施方案中，该增溶剂包含一种表面活性剂，并任选地包含一种或多种环糊精、共溶剂、脂质或其混合物。在有些实施方案中，该化合物的溶解度至少是该化合物在纯水中溶解度的大约1.5倍。在有些实施方案中，该化合物的溶解度至少是该化合物在纯水中溶解度的大约2倍。在有些实施方案中，该化合物的溶解度至少是该化合物在纯水中溶解度的大约5倍。在有些实施方案中，该化合物的溶解度至少是该化合物在纯水中溶解度的大约10倍。在有些实施方案中，该化合物的溶解度至少是该化合物在纯水中溶解度的大约50倍。在有些实施方案中，该表面活性剂为一种或多种结构式II或III的化合物：
其中M为具有m+正电荷的金属离子，m为数值为1、2或3的整数，n为数值为1到11的整数，且p为数值为1到10的整数。在有些实施方案中，所述表面活性剂包含一种或多种泊洛沙姆、聚山梨醇酯、聚乙氧基化甘油三酯或聚乙氧基化脂肪酸。
35的单位剂型，其中所述表面活性剂选自：聚山梨醇酯80、聚山梨醇酯20、克列莫佛EL、克列莫佛RH40、泊洛沙姆118或Solutol HS-15。在有些实施方案中，该单位剂型为口服剂型，如一种片剂或胶囊。在有些实施方案中，该单位剂型为肠胃外剂型，如静脉或腹膜内注射剂。
一种肠胃外药物组合物，其含有结构式(Ia)的化合物，以及其药学上可接受的盐、溶剂化物、同分异构体、互变异构体、代谢物、类似物或前药
Figure A20088000861700271
其中R1、R2、R3、R4和R5独立地选自：氢、羟基、氨基、硝基、碘、溴、氟、氯、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C3-C7)环烷基，以及苯基，其中R1、R2、R3、R4和R5这5个取代基中至少有2个始终是氢，5个取代基中至少有一个始终是硝基，且至少有一个与硝基相邻的取代基始终是碘；一种环糊精；以及水。在有些实施方案中，该环糊精选自：羟丙基-β-环糊精、羟丙基-γ-环糊精以及磺丁基醚-β-环糊精。在有些实施方案中，该组合物还进一步包含一种共溶剂。在有些实施方案中，该共溶剂选自：乙醇、四氢呋喃聚乙二醇醚、甘油缩甲醛、苯甲醇、PEG 400、丙二醇和N，N-二甲基乙酰胺(DMA)。
定义
“硝基苯甲酰胺化合物”表示结构式(Ia)的化合物，及其药学上可接受的盐、溶剂化物、同分异构体、互变异构体、代谢物、类似物，或前药
Figure A20088000861700272
其中R1、R2、R3、R4和R5独立地选自：氢、羟基、氨基、硝基、溴、氟、氯、碘、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C3-C7)环烷基，以及苯基，其中R1、R2、R3、R4和R5这5个取代基中至少有2个始终是氢，5个取代基中至少有一个始终是硝基，且至少有一个与硝基相邻的取代基始终是碘。R1、R2、R3、R4和R5也可以是卤素，如氯、氟或溴。
“溶解度”一般表示一种化合物溶解于一种溶剂中的量。适当的溶剂包括水性和非水性溶剂。
当一种化合物“处于溶液中”且不会自发从溶液中析出而形成一个单独的相时，则被称为“溶解了”。为了达到溶解，化合物不必在分子水平上完全离解，但是必须保留在水溶液中，以便有效地治疗一种疾病或病症。溶解的化合物可以胶束、乳化或脂质体形式存在。溶解有化合物的溶液通常是清澈的。
“低溶解度”表示少量化合物溶解于一种溶剂中。低溶解度不是一个绝对的术语，而是取决于有效地治疗一种疾病或病症所需要的化合物的量。如果一种化合物的溶解度低于有效治疗一种疾病或病症所期望的量，则称该化合物的溶解度低。
“增强的溶解度”指的是比硝基苯甲酰胺单独存在时更高的溶解度。
此处所用的术语“治疗”及其语法等同术语包括试图达到治疗益处和/或预防益处。治疗益处的意思是消除或改善被治疗的潜在疾病。例如，对一位癌症患者来说，治疗益处包括潜在癌症的消除或改善。此外，与潜在疾病相关的一个或多个生理症状的消除或改善使得患者的病情得到改善也被认为是达到了治疗益处，尽管患者的潜在疾病可能仍然存在。对预防益处来说，可将本发明的方法应用于、或将本发明的化合物施用于有发生癌症风险的患者、或主诉此类病症的一种或多种生理症状的患者，即使可能尚未作出该病症的诊断。
水中增强的溶解度可能很有用，因为很多体液如血液都是水基的(水性的)，因此，水溶性更高的药物可有更高的生物利用率。尽管一种化合物在纯水中的准确溶解度与在水溶液如血液中的溶解度并不相同，但是，一种组合物在纯水中的溶解度通常能很好地指示其在其他水溶液中的溶解度。
本发明提供在水中有增强的溶解度、含有硝基苯甲酰胺化合物的药物组合物。
在本发明的一个优选的实施方案中，本发明的药物组合物包含的芳香族苯甲酰胺在水溶液中的溶解度比芳香族苯甲酰胺化合物在纯水中的溶解度高1.5倍多，优选地，溶解度高2倍多，更优选地，溶解度高5倍多，更加优选地，溶解度高10倍多，最优选地，溶解度高50倍多。
尽管一般来说期望药物有较高的溶解度，但本领域普通技术人员将能够理解，制备药物组合物时还有其他因素需要考虑，如粘度、稳定性、潜在的毒性等等，结果可能使得具有较低溶解度的组合物对于特定的治疗方法或给药方法更为有利，只要有足够的药量可用于该应用即可。本发明使得药物配制人员能够优化这些因素。
本发明提供含有硝基苯甲酰胺化合物的药物组合物用于治疗各种癌症的应用，包括白血病、乳腺癌、卵巢癌、肺癌、膀胱癌、前列腺癌、胰腺癌和子宫颈癌，以及其他癌症类型，如其他乳腺癌，包括乳腺导管癌，其他形式的白血病，包括外周血液中的急性早幼粒细胞白血病，卵巢癌、肺癌、膀胱癌、前列腺癌、胰腺癌和子宫颈癌，以及此处所述的其他癌症类型。
据报道，硝基苯甲酰胺化合物对恶性癌细胞具有选择性细胞毒性，而对非恶性癌细胞没有毒性。参见Rice et at.，Proc.Natl.Acad.Sci.USA 89：7703-7707(1992)。在一个实施方案中，本发明的药物组合物对肿瘤细胞比对非肿瘤细胞可能显示更高选择性的毒性。
据报道，当与丁硫氨酸亚砜亚胺BSO一起应用于癌细胞时，硝基苯甲酰胺和亚硝基苯甲酰胺化合物的致瘤性得到增强。参见Mendeleyev et al.，Biochemical Pharmacol.50(5)：705-714(1995).丁硫氨酸亚砜亚胺(BSO)抑制谷胱甘肽生物合成中的一种关键的酶γ-谷氨酰半胱氨酸合成酶，谷胱甘肽是细胞对化学治疗的抗性的部分原因。参见Chen et al.，Chem Biol Interact.Apr 24；111-112：263-75(1998)。本发明还提供可用于通过硝基苯甲酰胺化合物与BSO联合施用治疗癌症的药物组合物。
本发明的一个方面是包含硝基苯甲酰胺化合物和低聚糖的药物组合物。此处所指的低聚糖为具有2个或更多通常通过糖苷键共价连接的单糖或糖单元的化合物。低聚糖通常具有少于20个单糖，典型地具有3到6个单糖。低聚糖可能是直链，也可能为支链。单糖可能为，如丙糖、丁糖、戊糖、己糖或庚糖。优选的单糖为甘油醛、二羟基丙酮、赤藓糖、苏糖、阿拉伯糖、来苏糖、核糖、脱氧核糖、木糖、核酮糖、木酮糖、阿洛糖、麦芽糖、半乳糖、葡萄糖、古洛糖、艾杜糖、甘露糖、塔格糖、果糖、甘露庚酮糖和景天庚糖。低聚糖可为，例如，麦芽糊精。低聚糖优选的实施方案为一种环状低聚糖，如环糊精。
环糊精为得自淀粉的环状碳水化合物。未修饰的环糊精区别在于圆柱状结构中连接在一起的吡喃葡萄糖单元的数目。母体环糊精包含6、7或8个吡喃葡萄糖单元，分别被称为α-、β-和γ-环糊精。每个环糊精亚单元在2，3-位有仲羟基基团，在6-位有伯羟基基团。环糊精可被想象为中空的截断的圆锥体，外表面具亲水性，内孔隙具疏水性。在水溶液中，这些疏水性的孔隙为疏水性的有机化合物提供一个避难所，它们可将其结构的全部或部分嵌入这些孔隙中。这一被称作包涵络合的过程可提高络合药物的表观水溶解度和稳定性。
母体环糊精的化学修饰(通常在羟基部分)产生了一些衍生物，有时候提高了安全性，同时保持或提高了环糊精的络合能力。一些优选的环糊精衍生物为：2-羟丙基衍生物，如羟丙基-β-环糊精(Roquette)(HPBCD)和羟丙基-γ-环糊精(Cavamax
Figure A20088000861700302
Wacker)以及磺烷基醚衍生物(SAE-CD)，例如磺丁基醚-β-环糊精(
Figure A20088000861700303
Cydex)(SBEBCD)。
SAE-CD为一类带负电荷的环糊精，在烷基间隔基的性质、盐的形式、取代程度以及起始母体环糊精方面可有变化。
阴离子磺丁基醚取代基可大大提高母体环糊精的水溶解度。药物与
Figure A20088000861700304
环糊精的可逆、非共价络合通常可提高药物在水溶液中的溶解度和稳定性。
优选的环糊精与化合物(Ia)的重量比为从1∶100到5000∶1。优选的配方为1克BA比25克环糊精。大约25％的环糊精是最优选的。此外，40％环糊精也是合适的。
本发明的另一个方面是一种包含硝基苯甲酰胺化合物和表面活性剂的药物组合物，该组合物比单独的硝基苯甲酰胺化合物具有增强的溶解度。
表面活性剂为具有表面活性性质的化合物。表面活性剂为两性分子，通过化学过程制备或从天然来源或过程经过纯化获得。它们可能为阴离子、阳离子、非离子和两性离子的。下述文献对典型的表面活性剂进行了说明：Emulsions：Theory and Practice(乳胶：理论和实践)，Paul Becher，Robert E.Krieger Publishing，Malabar，Fla.，1965；Pharmaceutical Dosage Forms：Dispersed Systems(药物剂型：分散系统)Vol.I，Martin M.Rigear，Surfactants and U.S.Pat.No.5,595,723。
含有表面活性剂的本发明的药物组合物可以形成乳状液、悬浮液或其他制剂，例如，也可使用脂质体制剂。对于脂质体制剂的制备，任何已知的制备脂质体用于治疗某一病症的方法均可使用。参见例如Bangham et al.，J.Mol.Biol，23：238-252(1965)和Szoka et al.，Proc.NatlAcad.Sci 75：4194-4198(1978)，谨此通过引用而纳入本文。也可将配体连接到脂质体上，以便将这些组合物引导至特定的作用点。本发明的表面活性剂还可以是一种润湿剂(如卵磷脂、溶血卵磷脂和/或长链脂肪醇)。
本发明的一组优选的表面活性剂为非离子表面活性剂。有用的非离子表面活性剂的实例为泊洛沙姆或普卢兰尼克(pluronics)，它们是环氧乙烷和环氧丙烷的合成嵌段共聚物，具有以下通常结构：
H(OCH2CH2)a(OCH2CH2CH2)b(OCH2CH2)aOH。
以下基于a和b值的变体可从BASF Performance Chemicals(Parsippany，N.J.)购得，其商品名为Pluronic，它们由一组由化妆品、盥洗用品和香水协会(CTFA，Cosmetic，Toiletry，and FragranceAssociation)指定名称的表面活性剂组成，即泊洛西姆108，188，217，237，238，288，338，407，101，105，122，123，124，181，182，183，184，212，231，282，331，401，402，185，215，234，235，284，333，334，335和403。对于最常用的泊洛西姆124，188，237，338和407来说，a和b的值分别为12/20，79/28，64/37，141/44以及101/56。
本发明的药物组合物可能还包含表面活性剂Solutol HS-15，它是一种聚乙二醇660羟基硬脂酸酯，由BASF生产。
本发明的药物组合物还包含选自以下一组非离子表面活性剂的表面活性剂，包括但不限于：聚氧乙烯脱水山梨醇脂肪酸酯，如聚山梨醇酯20、60和80；聚氧乙烯烷基醚，如玻雷吉(例如BRIJ 97或BRIJ98，ICI Surfactants)，克列莫佛(如Cremophor RH或Cremophor EL)，Volpo(如VOLPO 10和VOLPO 20，Croda)及其等同物。
亲水-亲脂平衡：一个经验公式用作表面活性剂的指数。其数值变化范围为1-45，对非离子表面活性剂来说，该值在大约1-20之间。对亲脂性表面活性剂来说，HLB一般低于10，对亲水性表面活性剂来说，HLB大于10。适当的配方包括100％和10％的聚山梨醇酯80和20，10％的克列莫佛溶液，25％和30％的Solutol。
本发明的优选的表面活性剂为聚乙烯脱水山梨醇单油酸酯(聚山梨醇酯80)、聚氧乙烯[20]脱水山梨醇单月桂酸酯(聚山梨醇酯20)、克列莫佛EL(BASF)、克列莫佛RH40(BASF)、泊洛沙姆118以及Solutol HS-15(BASF)。
本发明的药物组合物还可包含共溶剂。共溶剂与水至少部分互溶，可造成硝基苯甲酰胺化合物的溶解度增加。
在一个优选的实施方案中，共溶剂包含乙醇、四氢呋喃聚乙二醇醚、甘油缩甲醛、苯甲醇、PEG 400、丙二醇或N，N-二甲基乙酰胺(DMA)。
药物组合物中共溶剂与化合物(Ia)的优选重量比为从1∶100到10000∶1。最优选的范围为大约1∶50到大约1∶250。
本发明的药物组合物最好是生物相容的，即它们能够在活生物体内或对活生物体以可接受的方式行使其功能，而不会产生不必要的毒性或生理或药理效应。
本发明的药物组合物包含增溶剂混合物，包括环糊精、表面活性剂和/或共溶剂的组合。这些混合物可能包含环糊精和表面活性剂、环糊精和共溶剂、表面活性剂和共溶剂，以及环糊精、表面活性剂和共溶剂的混合物。该组合物也可包含各种类型增溶剂的混合物，如一种以上类型的环糊精、一种以上类型的表面活性剂和/或一种以上类型的共溶剂。
优选的增溶剂混合物包括乙醇和PEG 400、乙醇和PEG 400及苯甲醇、四氢呋喃聚乙二醇醚和PEG 400、DMA和PEG 400、DMA、乙醇和PEG 400、DMA和Solutol HS-15、聚山梨醇酯80和乙醇、聚山梨醇酯20和乙醇、聚山梨醇酯80和四氢呋喃聚乙二醇醚、聚山梨醇酯20和四氢呋喃聚乙二醇醚，以及聚山梨醇酯80和乙醇及PEG 400。
制剂、给药途径和有效剂量
本发明的另一个方面是药物组合物作为抗病毒或抗肿瘤治疗的应用。本发明的药物组合物可作为前药提供和/或允许施用后在体内与亚硝基苯甲酰胺形式互相转变。也就是说，硝基苯甲酰胺形式和/或亚硝基苯甲酰胺形式，或药学上可接受的盐，均可用来形成用于本发明的制剂。此外，在一些实施方案中，该化合物可与一种或多种其他化合物联合使用，或以一种或多种其它形式使用。例如，一种制剂可能以特定的比例既包含硝基苯甲酰胺化合物，又包含酸形式，这取决于每种形式的相对药效和预期的适应症。两种形式可一起配制在同一剂量单元中，如一种霜剂、栓剂、片剂、胶囊或将要溶于饮料中的小包粉末；或者每种形式也可以配制在单独的单元中，如两种霜剂、两种栓剂、两种片剂、两种胶囊、一种片剂和一种用于溶解片剂的液体、一小袋粉剂和溶解该粉剂的液体，等等。
本发明的药物组合物还可以和其他活性成分结合在一起。两种化合物和/或一种化合物的两种形式可一起配制在同一剂量单元中，如一种霜剂、栓剂、片剂、胶囊或将要溶于饮料中的小包粉末；或者每种形式也可以配制在单独的单元中，如两种霜剂、栓剂、片剂、两种胶囊、一种片剂和一种用于溶解片剂的液体、一小袋粉剂和溶解该粉剂的液体，等等。
术语“药学上可接受的盐”指的是那些保留了用于本发明的化合物的生物有效性和性质，且在生物学上或其他方面不是有害的盐。例如，一种药学上可接受的盐不会干扰本发明的化合物在治疗癌症或病毒感染方面的有益效应。
典型的盐为无机离子盐，如钠、钾、钙和镁离子盐。这些盐包括有机和无机酸盐，如盐酸、氢溴酸、磷酸、硝酸、硫酸、甲磺酸、对甲苯磺酸、醋酸、富马酸、琥珀酸、乳酸、苦杏仁酸、苹果酸、柠檬酸、酒石酸或马来酸的盐。此外，如果本发明中使用的化合物含有羧基或其它酸性基团，则可以用无机碱或有机碱将其转换为一种药学上可接受的加成盐。适当的碱的实例包括氢氧化钠、氢氧化钾、氨、环己胺、二环己胺、乙醇胺、二乙醇胺和三乙醇胺。
口腔给药时，本发明的药物组合物可以很方便地通过将活性化合物与本领域熟知的药学上可接受的载体结合而配制。这些载体使得本发明的药物组合物可配制成片剂、包括可咀嚼的片剂、丸剂、糖衣丸、胶囊、锭剂、硬糖、液体、凝胶、糖浆、浆剂、粉剂、悬浮液、酏剂、薄饼等等，供需要治疗的患者口服摄入。这样的制剂可能包含药学上可接受的载体，包括固体稀释剂或填充剂、无菌水性介质和各种无毒性的有机溶剂。一般来说，本发明的化合物的浓度水平为口服剂型总组合物的大约0.5％、大约5％、大约10％、大约20％或大约30％到大约50％、大约60％、大约70％、大约80％或大约90％(重量)，其量足以提供需要的剂量单位。
本发明的药物组合物的水悬浮液可包含药学上可接受的赋形剂，如悬浮剂(如甲基纤维素)，以及着色剂、防腐剂、增味剂等等。
本发明的化合物也可结合到食物中，如奶油干酪、黄油、色拉调味汁或冰淇淋中，以促进溶解、给药和/或在某些患者人群中的依从性。
经口施用的药物制剂可如下获得：作为固体赋形剂，可选地研磨得到的混合物并处理颗粒混合物，需要时加入适当的辅剂后，制成片剂或糖衣丸内核。适当的赋形剂有，特别是填充剂如糖类，包括乳糖、蔗糖、甘露糖醇或山梨糖醇；增味剂成分、纤维素制剂如玉米淀粉、小麦淀粉、大米淀粉、土豆淀粉、明胶、黄蓍胶、甲基纤维素、羟丙基甲基-纤维素、羧甲基纤维素钠、和/或聚乙烯吡咯烷酮(PVP)。如果需要的话，可加入崩解剂，如交联的聚乙烯吡咯烷酮、琼脂或藻酸或其盐，如藻酸钠。该化合物还可配制成缓释制剂。
糖衣丸内核可包被适当的包衣。为此目的，可使用浓糖溶液，其中可选地可包含阿拉伯树胶、滑石、聚乙烯吡咯烷酮、卡波姆凝胶、聚乙二醇，和/或二氧化钛、清漆溶液、以及适当的有机溶剂或溶剂混合物。可在片剂或糖衣丸剂的包衣上添加染料或色素用于识别目的，或区别不同的活性化合物剂量组合。
可口服的药物制剂包括由明胶制成的推合胶囊、以及由明胶和增塑剂如甘油或山梨糖醇制成的密封软胶囊。推合胶囊可包含与填充剂如乳糖、粘合剂如淀粉和/或润滑剂如滑石或硬酯酸镁和任选的稳定剂混合的活性成分。软胶囊中，活性化合物可溶解或悬浮在适当的液体中，如脂油、液体石蜡或液体聚乙二醇中。此外，还可加入稳定剂。经口给药的所有制剂应该以适宜给药的剂量提供。
对注射液来说，本发明的抑制剂可在水溶液中配制，优选用生理相容的缓冲液如汉克氏溶液、格林氏溶液或生理盐水缓冲液配制。这样的组合物还可包括一种或多种赋形剂，如防腐剂、增溶剂、填充剂、润滑剂、稳定剂、白蛋白等等。配制方法为本领域所熟知，如Remington’s Pharmaceutical Sciences，latest edition(雷氏药学大全最新版，Mack Publishing Co.，Easton，PA)中所述。这些化合物还可配制成经粘膜给药、口腔给药、吸入给药、肠胃外给药、经皮给药、以及经直肠给药。
除了上述制剂之外，该化合物还可以配制为长效储库制剂。这种长效制剂可通过植入或经皮给药(如皮下或肌内给药)、肌肉注射或使用透皮贴剂给药。因此，例如该化合物可用适宜的聚合物或疏水材料(如作为可接受的油中的乳剂)或离子交换树脂配制，或作为微溶的衍生物，如作为微溶的盐配制。
适合用于本发明的药物组合物包括含有有效量(即对此处所述的至少一种癌症能够达到治疗和/或预防益处的量)活性成分的组合物。特定应用的实际有效量将取决于所治疗的一种或多种病症、受试者的病情、制剂、给药途径，以及本领域熟练的技术人员所熟知的其他因素。根据此处披露的内容，确定硝基苯甲酰胺化合物的有效剂量完全在本领域熟练的技术人员的能力以内，因此，将使用常规的优化技术来确定。
PARP抑制剂的治疗用途
癌症类型
本发明提供治疗几种特定癌症或肿瘤的方法。例如，癌症类型包括肾上腺皮质癌、肛癌、再生障碍性贫血、胆管癌、膀胱癌、骨癌、骨转移、成人CNS脑瘤、儿童CNS脑瘤、乳腺癌、Castleman病、子宫颈癌、儿童非霍奇金淋巴瘤、结肠直肠(结直肠)癌、子宫内膜癌、食道癌、尤因家族肿瘤、眼癌、胆囊癌、胃肠类癌瘤、胃肠间质肿瘤、妊娠滋养细胞病、霍奇金病、卡波西肉瘤、肾癌、喉和下咽癌、急性淋巴细胞性白血病、急性骨髓性白血病、儿童白血病、慢性淋巴细胞性白血病、慢性骨髓性白血病、肝癌、肺癌、肺类癌瘤、非霍奇金淋巴瘤、男性乳腺癌、恶性间皮瘤、多发性骨髓瘤、骨髓增生异常综合征、鼻腔和鼻旁癌、鼻咽癌、神经母细胞瘤、口腔和口咽癌、骨肉瘤、卵巢癌、胰腺癌、阴茎癌、垂体瘤、前列腺癌、视网膜母细胞瘤、横纹肌肉瘤、唾液腺癌、肉瘤(成人软组织癌)、黑素瘤皮肤癌、非黑素瘤皮肤癌、胃癌、睾丸癌、胸腺癌、甲状腺癌、子宫肉瘤、阴道癌、外阴癌、瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症以及病毒起因的癌症和病毒相关的癌症。
甲状腺癌是内分泌系统最常见的恶性肿瘤。甲状腺癌包括分化的肿瘤(乳头状癌或滤泡癌)和低分化肿瘤(髓样癌或退行性癌)。阴道癌包括鳞状上皮细胞癌、腺癌、黑素瘤和肉瘤。睾丸癌被宽泛地划分为精原细胞瘤类型和非精原细胞瘤类型。
胸腺瘤为胸腺的上皮瘤，可能被也可能未被非肿瘤性淋巴细胞广泛浸润。胸腺瘤这一术语习惯上用来描述未显示明显的上皮部分非典型性的肿瘤。显示出清晰的细胞学非典型性和不再是胸腺特异性的组织学特征的胸腺上皮瘤被称为胸腺癌(亦称为C型胸腺瘤)。
本发明提供的方法可包括与其他疗法结合施用苯甲酰胺化合物。可与本发明组合物共同施用的治疗选择部分取决于治疗的病症。例如为了治疗急性髓性白血病，本发明有些实施方案的苯甲酰胺化合物可与放射疗法、单克隆抗体疗法、化学疗法、骨髓移植、基因疗法、免疫疗法或其组合结合使用。
乳腺癌
在一个方面，本发明提供了一种治疗乳腺癌的方法，优选的是治疗乳腺中导管组织的导管癌。
有几种类型的乳腺癌可通过本发明提供的方法治疗。原位小叶癌和原位导管癌分别为在乳小叶和导管中形成的乳腺癌，但是没有扩散到乳房周围的脂肪组织或身体的其他部位。浸润性(侵入性)小叶癌和导管癌分别是在乳小叶和导管中形成的癌症，且已经扩散到乳房周围的脂肪组织或身体的其他部位。其他能够获益于本发明提供的方法的治疗的乳腺癌有髓样癌、胶样癌、小管癌，以及炎性乳腺癌。
乳腺癌患者可用的治疗方法有，手术、免疫疗法、放射疗法、化学疗法、内分泌疗法，或这些疗法的组合。乳房肿瘤切除术和乳房切除术是乳腺癌患者可采用的两个可能的手术程序。
化学治疗采用抗肿瘤剂来防止癌细胞增殖、侵入、转移并导致患者死亡。有几种药物可用来治疗乳腺癌，包括细胞毒性药物如阿霉素、环磷酰胺、甲氨喋呤、紫杉醇、噻替派、米托蒽醌、长春新碱，或它们的组合。如果剩余的乳房组织保留了内分泌敏感性，内分泌治疗可能为一种有效的疗法。这种疗法施用的药物包括它莫西芬、醋酸甲地孕酮、安鲁米特、氟羟甲基睾酮、亮丙瑞林、戈舍瑞林和泼尼松。
通过施用硝基苯甲酰胺化合物或将硝基苯甲酰胺化合物与手术、放射疗法、化学疗法或内分泌疗法结合使用，本发明的方法可为乳腺癌患者提供有益的效果。
卵巢癌
在另一个方面，本发明提供一种治疗卵巢癌的方法，包括上皮性卵巢肿瘤。优选地，本发明提供了一种治疗选自以下卵巢癌的方法：卵巢中的腺癌和已经从卵巢转移到腹腔的腺癌。手术、免疫疗法、化学疗法、激素疗法、放射疗法或它们的组合是卵巢癌患者可用的一些可能的治疗方法。一些可能的手术程序包括减积术、单侧或双侧卵巢切除术和/或单侧或双侧输卵管切除术。
可用的抗癌药物包括环磷酰胺、依托泊苷、六甲蜜胺和异环磷酰胺。利用药物它莫西芬的激素治疗可用来缩小卵巢肿瘤。放射治疗可为外部射线放射治疗和/或短距离放射治疗。
通过施用硝基苯甲酰胺化合物或将硝基苯甲酰胺化合物与手术、放射疗法、化学治疗、内分泌疗法或其组合结合使用，本发明的方法可为卵巢癌患者提供有益的效果。
子宫颈癌
在另一个方面，本发明提供了一种治疗子宫颈癌的方法，优选的是子宫颈上皮中的腺癌。这一癌症有两个主要类型：鳞状细胞癌和腺癌。前者占所有子宫颈癌的大约80-90％，形成于外宫颈(接近阴道的部分)和子宫内膜(接近子宫的部分)的交汇处。后者是在子宫内膜的产生粘液的腺细胞中形成的。有些子宫颈癌具有这两者的特征，并被称为腺鳞癌或混合癌。
子宫颈癌可用的主要治疗方法为手术、免疫疗法、放射治疗和化学治疗。一些可能的手术选项为冷冻手术、子宫切除术和根治性子宫切除术。子宫颈癌患者的放射治疗包括外部射线放射治疗或近距离放射治疗。可作为化学治疗的一部分施用以治疗子宫颈癌的抗癌药物包括顺铂、卡铂、羟基脲、依立替康、博来霉素、新长春碱、丝裂霉素、异环磷酰胺、氟尿嘧啶、依托泊苷、甲氨喋呤及它们的组合。
通过施用硝基苯甲酰胺化合物或将硝基苯甲酰胺化合物与手术、放射治疗、化学治疗或它们的组合结合使用，本发明的方法可为子宫颈癌患者提供有益的效果。
前列腺癌
在另一个方面，本发明提供治疗前列腺癌的方法，优选的是以下前列腺癌：腺癌或已经迁移到骨的腺癌。前列腺癌在男性的前列腺器官中形成，前列腺包绕尿道的前部。前列腺有几个细胞类型，但是99％的前列腺癌为形成于负责产生精液的腺细胞中的腺癌。
手术、免疫疗法、放射疗法、冷冻疗法、激素疗法和化学治疗是治疗前列腺患者的一些可用的治疗方法。可能的治疗前列腺癌的手术程序包括根治性耻骨后间隙前列腺切除术，根治性会阴前列腺切除术和腹腔镜根治性前列腺切除术。一些放射治疗选项为外部射线照射，包括三维适形放射治疗、放射性强度调制放射治疗和适形质子束放射治疗。近距离放射疗法(放射源植入或间隙放射疗法)也是一种可用的治疗前列腺癌的方法。冷冻手术是另一个可用来治疗局灶性前列腺癌细胞的可能方法。
激素治疗，亦称为雄性激素贫化疗法或雄性激素抑制疗法，也可用于治疗前列腺癌。这一疗法有几个方法可用，包括睾丸切除术，在这一手术中，产生90％的雄性激素的睾丸被切除。另一个方法是施用促黄体素释放素(LHRH)类似物以减低雄性激素水平。可用的LHRH类似物包括亮丙瑞林、戈舍瑞林、曲谱瑞林和组氨瑞林。也可施用LHRH拮抗剂，如阿巴瑞克。
另一种可用的治疗为抗雄性激素制剂治疗，该制剂可阻断体内雄性激素的活性。此类制剂包括氟他米特、比卡鲁胺和尼鲁米特。这一治疗典型情况下与LHRH类似物或睾丸切除术结合使用，被称为组合型雄性激素阻断(CAB)。
当前列腺瘤已经扩散到前列腺以外且激素治疗不再有效时，化学治疗可能是合适的。可施用抗癌药物，如阿霉素、雌氮芥、依托泊苷、米托蒽醌、长春碱、紫杉醇、多西他赛、卡铂和泼尼松来降低前列腺癌的生长速度，减轻症状并改善生活品质。
通过施用硝基苯甲酰胺化合物或将硝基苯甲酰胺化合物与手术、放射治疗、化学治疗、激素疗法或它们的组合结合使用，本发明的方法可为前列腺癌患者提供有益的效果。
胰腺癌
有些实施方案提供治疗胰腺癌的方法，优选的是选自以下的胰腺癌：胰腺管组织上皮癌和胰腺管腺癌。
胰腺癌最常见的类型是发生在胰腺管内衬层的腺癌。现有的可能治疗胰腺癌的方法为手术、免疫治疗、放射治疗和化学治疗。可能的手术治疗选项包括末端或整体胰腺切除术以及胰十二指肠切除术(惠普尔手术)。
放射治疗可能是胰腺癌患者的一个选项，特别是外部射线照射，其中用体外的一台机器将射线聚焦在肿瘤上。另一个选项是手术过程中进行手术中电子束照射。
化学治疗也可以用来治疗胰腺癌患者。适当的抗癌药物包括5-氟尿嘧啶(5-FU)、丝裂霉素、异环磷酰胺、阿霉素、链佐星、氯尿霉素或它们的组合。
通过施用硝基苯甲酰胺化合物或将硝基苯甲酰胺化合物与手术、放射治疗或化学治疗结合使用，本发明的方法可为胰腺癌患者提供有益的效果。
膀胱癌
有些实施方案提供治疗膀胱癌的方法，优选的是膀胱移行细胞癌。膀胱癌是尿路上皮癌(移行细胞癌)或膀胱内衬层上皮细胞的肿瘤。膀胱癌的其余病例为鳞状细胞癌、腺癌和小细胞癌。取决于是非浸润性还是浸润性，以及是乳头状还是扁平的，尿路上皮癌可有几个亚型。非浸润性肿瘤位于尿路上皮中，即膀胱的最里层，而浸润性肿瘤已经从尿路上皮扩散到膀胱主肌壁的更深层。浸润性乳头状尿路上皮癌像个较细的手指样的凸出物，分叉进入膀胱的中空中心，同时也向外长入膀胱壁。非浸润性乳头状尿路上皮肿瘤向膀胱的中心生长。尽管非浸润性扁平的尿路上皮肿瘤(亦称为扁平原位癌)限于最靠近膀胱中空部分的细胞层，浸润性扁平尿路上皮癌则侵入到膀胱更深的部分，尤其是肌肉层。
为了治疗膀胱癌，可应用手术、放射治疗、免疫治疗、化学治疗，或它们的组合治疗。一些可能的手术选项为经尿道切除、膀胱切除术或根治性膀胱切除术。膀胱癌的放射疗法可能包括外部射线束照射和近距离放射治疗。
免疫治疗是另一个可用来治疗膀胱癌患者的方法。典型情况下，这是在膀胱内进行的，即通过导管将治疗剂直接送入膀胱。一个方法是卡介菌法(BCG)，其中将结核疫苗接种中有时候使用的一种细菌通过导管直接送入膀胱中。身体开始对该细菌进行免疫响应，因此攻击并杀死癌细胞。
另一个免疫方法是施用干扰素，即能够调节免疫应答的糖蛋白。α-干扰素通常被用来治疗膀胱癌。
可用于化学疗法治疗膀胱癌的抗癌药物包括噻替派、甲氨喋呤、长春碱、阿霉素、环磷酰胺、紫杉醇、卡铂、顺铂、异环磷酰胺、吉西他滨，或它们的组合。
通过施用硝基苯甲酰胺化合物或将硝基苯甲酰胺化合物与手术、放射治疗、免疫疗法、化学治疗或它们的组合结合使用，本发明的方法可为膀胱癌患者提供有益的效果。
急性骨髓性白血病
有些实施方案提供治疗急性骨髓性白血病(AML)的方法，优选的是外周血液中的急性早幼粒细胞白血病。AML起源于骨髓，但是可以扩散到身体的其他部分，包括淋巴结、肝、脾、中枢神经系统以及睾丸。它是急性的，意思是它可以快速形成，如果在几个月内不治疗，则可能是致命的。AML的特征是不成熟的骨髓细胞，通常为继续增殖和积累的粒细胞或单核细胞。
AML可用免疫疗法、放射疗法、化学治疗、骨髓或外周血干细胞移植，或它们的组合疗法治疗。放射疗法包括外部射线束照射，可能会有副作用。可用于化学疗法治疗AML的抗癌药物包括阿糖胞苷、蒽环类抗生素、蒽二酮、伊达比星、道诺霉素、伊达比星、米托蒽醌、硫鸟嘌呤、长春新碱、泼尼松、依托泊苷，或它们的组合。
单克隆抗体治疗可用于治疗AML患者。在对患者施用之前，可将小分子或放射性化学物质连接到这些抗体上，以便提供一个杀死体内白血病细胞的方法。结合到AML细胞CD33上的单克隆抗体吉妥单抗可用来治疗不能耐受先前的化学治疗的AML患者。
骨髓或外周血干细胞移植可用来治疗AML患者。一些可能的移植手术有同种异体移植或自体移植。
通过施用硝基苯甲酰胺化合物或将硝基苯甲酰胺化合物与手术、放射治疗、化学治疗或移植治疗结合使用，本发明的方法可为白血病患者提供有益的效果。
还有其他类型的白血病也可通过本发明提供的方法来治疗，包括但不限于急性淋巴细胞性白血病、急性骨髓性白血病、慢性淋巴细胞性白血病、慢性骨髓性白血病、多毛细胞白血病、脊髓发育不良，以及骨髓组织增生疾病。
肺癌
一些实施方案提供治疗肺癌的方法。肺癌最常见的类型是非小细胞肺癌(NSCLC)，大约占肺癌的80-85％，非小细胞肺癌分为鳞状细胞癌、腺癌和大细胞未分化癌。小细胞肺癌占肺癌的15-20％。
肺癌治疗的选项有：手术、免疫疗法、放射治疗、化学治疗、光动力学疗法，或这些疗法的组合。治疗肺癌的一些可能的手术选项为分段或楔形切除术、肺叶切除术或肺切除术。放射治疗可为外部射线放射治疗或短距离放射治疗。
用于化疗治疗肺癌的一些抗癌药物包括顺铂、卡铂、紫杉醇、多西紫杉醇、吉西他滨、长春瑞滨、伊立替康、依托泊苷、长春碱、吉非替尼、异环磷酰胺、甲氨喋呤，或它们的组合。光动力学治疗(PDT)可用于治疗肺癌患者。
通过施用硝基苯甲酰胺化合物或将硝基苯甲酰胺化合物与手术、放射治疗、化学治疗或光动力学治疗或它们的组合结合使用，此处所描述的方法可为肺癌患者提供有益的效果。
皮肤癌
一些实施方案提供治疗皮肤癌的方法。有几种类型的癌症始于皮肤。最常见的类型是基底细胞癌和鳞状细胞癌，它们为非黑素瘤皮肤癌。光线性角化病是一种有时候形成鳞状细胞癌的皮肤病症。非黑素瘤皮肤癌很少扩散到身体的其他部分。黑素瘤，皮肤癌的最少见的形式，更可能侵入周围组织并扩散到身体的其他部分。有不同类型的治疗方法可治疗患有非黑素瘤和黑素瘤皮肤癌和光线性角化病的患者，包括手术、放射疗法、化学治疗和光动力学治疗。皮肤癌治疗的一些手术选项为莫氏显微外科手术、单纯切除术、电干燥刮除术、冷冻手术和激光手术。放射治疗可为外部射线放射治疗或短距离放射治疗。其他正在进行临床试验测试的治疗类型有生物疗法或免疫疗法、化学免疫疗法、氟尿嘧啶局部化疗法，以及光动力学治疗。
通过施用硝基苯甲酰胺化合物或将硝基苯甲酰胺化合物与手术、放射治疗、化学治疗或光动力学治疗或它们的组合结合使用，本发明的方法可为皮肤癌患者提供有益的效果。
眼癌、视网膜母细胞瘤
一些实施方案提供治疗眼睛视网膜母细胞瘤的方法。视网膜母细胞瘤是一种视网膜恶性肿瘤。尽管视网膜母细胞瘤可发生在任何年龄，但是最常见于年幼的儿童，通常在5岁之前。这种肿瘤可发生在一只眼睛或两只眼睛。视网膜母细胞瘤通常仅限于眼睛，不会扩散到周围组织或身体的其他部分。试图治愈患者并保持视力的治疗选项包括眼球摘除术(除去眼睛的手术)、放射治疗、冷冻治疗、光凝固术、免疫治疗、热疗和化学治疗。放射治疗可为外部射线放射治疗或短距离放射治疗。
通过施用硝基苯甲酰胺化合物或将硝基苯甲酰胺化合物与手术、放射治疗、冷冻治疗、光凝固术、热疗和化学治疗或它们的组合结合使用，本发明的方法可为眼睛视网膜母细胞瘤患者提供有益的效果。
眼癌，眼内黑素瘤
一些实施方案提供治疗眼内(眼睛)黑素瘤的方法。眼内黑素瘤为一种少见的癌症，是在眼睛中被称为葡萄膜的部位发现癌细胞的一种疾病。葡萄膜包括虹膜、睫状体和脉络膜。眼内黑素瘤最常见于中年人群。眼内黑素瘤的治疗包括手术、免疫治疗、放射治疗和激光治疗。手术是治疗眼内黑素瘤最常见的方法。一些可能的手术选项为虹膜切除术、虹膜小梁切除术、虹膜睫状体切除术、脉络膜切除术、眼摘除术以及眼眶内容物摘除术。放射治疗可为外部射线放射治疗或短距离放射治疗。激光治疗可为一束很强的光束来破坏肿瘤、热疗或光凝固术。
通过施用硝基苯甲酰胺化合物或将硝基苯甲酰胺化合物与手术、放射疗法和激光治疗或它们的组合结合使用，本发明的方法可为眼内黑素瘤患者提供有益的效果。
子宫内膜癌
一些实施方案提供治疗子宫内膜癌的方法。子宫内膜癌是一种始于子宫内膜，即子宫内衬层的癌症。子宫和子宫内膜癌的一些实例包括但不限于腺癌、腺棘皮瘤、腺鳞癌、乳头状浆液性腺癌、透明细胞腺癌、子宫肉瘤、子宫间质肉瘤、恶性混合型中胚层肿瘤和平滑肌肉瘤。
通过施用硝基苯甲酰胺化合物或将硝基苯甲酰胺化合物与手术、放射治疗、化学疗法、基因治疗、光动力学治疗、抗血管发生治疗和免疫治疗或它们的组合结合使用，本发明的方法可为子宫内膜癌患者提供有益的效果。
肝癌
有些实施方案提供了治疗原发性肝癌(开始于肝脏的癌症)的方法。成人和儿童都可能患原发性肝癌。对原发性肝癌患者，有不同类型的治疗方法可用。这些包括手术、免疫治疗、放射治疗、化学治疗和经皮乙醇注射。可用的手术类型为冷冻治疗、部分肝切除、完全肝切除和射频消融。放射治疗可为外部射线放射治疗、短距离放射治疗、放射增敏剂或放射标记抗体治疗。其他类型的治疗包括温热疗法和免疫治疗。
通过施用硝基苯甲酰胺化合物或将硝基苯甲酰胺化合物与手术、放射疗法、化学疗法、经皮乙醇注射、温热疗法和免疫治疗或它们的组合结合使用，本发明的方法可为肝癌患者提供有益的效果。
肾癌
一些实施方案提供治疗肾癌的方法。肾癌(亦称为肾细胞癌或肾腺癌)是一种在肾小管内衬层中发现癌细胞的疾病。肾癌可通过手术、放射治疗、化学治疗和免疫疗法来治疗。治疗肾癌的一些可能的手术选项为部分肾切除、单纯肾切除和根治性肾切除。放射治疗可为外部射线放射治疗或短距离放射治疗。干细胞移植也可用来治疗肾癌。
通过施用硝基苯甲酰胺化合物或将硝基苯甲酰胺化合物与手术、放射疗法、化学治疗、免疫疗法和干细胞移植或它们的组合结合使用，本发明的方法可为肾癌患者提供有益的效果。
甲状腺癌
一些实施方案提供治疗甲状腺癌的方法。甲状腺癌是在甲状腺组织中发现(恶性)癌细胞的一种疾病。甲状腺癌的四种主要类型为乳头状甲状腺癌、滤泡状甲状腺癌、髓样甲状腺癌、退化性甲状腺癌。甲状腺癌可通过手术、免疫治疗、放射治疗、激素治疗和化学疗法来治疗。手术是治疗甲状腺癌最常见的方法。甲状腺癌的一些可能的手术选项为甲状腺叶切除术、接近完全甲状腺切除术、完全甲状腺切除术和淋巴结剥离。放射治疗可能为外部放射治疗，或可能要求摄入含有放射性碘的液体。激素治疗用激素来制止癌细胞生长。治疗甲状腺癌时，激素可用来使身体停止产生可能造成癌细胞生长的其他激素。
通过施用硝基苯甲酰胺化合物或将硝基苯甲酰胺化合物与手术、手术、放射疗法、激素治疗和化学疗法或它们的组合结合使用，本发明的方法可为甲状腺癌患者提供有益的效果。
AIDS相关的癌症
AIDS相关的淋巴瘤
一些实施方案提供治疗AIDS相关的淋巴瘤的方法。AIDS相关的淋巴瘤是在患有获得性免疫缺陷综合征(AIDS)的患者的淋巴系统中发现恶性肿瘤细胞的一种疾病。AIDS是由人类免疫缺陷病毒(HIV)引起的，该病毒攻击并弱化身体的免疫系统。免疫系统然后不能对抗侵入身体的感染和疾病。患有HIV疾病的人具有更高的发生感染、淋巴瘤和其他类型癌症的风险。淋巴瘤是影响到淋巴系统白细胞的癌症。淋巴瘤分为两大类：霍奇金淋巴瘤和非霍奇金淋巴瘤。霍奇金淋巴瘤和非霍奇金淋巴瘤都可以发生在AIDS患者中，但是非霍奇金淋巴瘤更为常见。当一个患有AIDS的人得了非霍奇金淋巴瘤时，该淋巴瘤则被称为AIDS相关的淋巴瘤。非霍奇金淋巴瘤可能是不活跃(缓慢生长)的，也可能是攻击性(快速生长)的。AIDS相关的淋巴瘤通常是攻击性的。AIDS相关的淋巴瘤的三种主要类型为弥漫性大B细胞淋巴瘤、B细胞免疫母细胞淋巴瘤和小无裂细胞淋巴瘤。
AIDS相关的淋巴瘤的治疗结合了淋巴瘤治疗和AIDS治疗。患有AIDS的患者具有较弱的免疫系统，治疗可能造成进一步损害。由于这一原因，治疗中，患有AIDS相关的淋巴瘤的患者用药剂量通常比没有AIDS的淋巴瘤患者用药剂量小一些。高效抗逆转录病毒疗法(HAART)被用来减慢HIV的进展。另外也使用预防和治疗感染(有时可能很严重)的药物。AIDS相关的淋巴瘤可用化学疗法、免疫疗法、放射治疗和高剂量化学疗法加干细胞移植来治疗。放射治疗可为外部射线放射治疗或短距离放射治疗。AIDS相关的淋巴瘤可用单克隆抗体疗法治疗。
通过施用硝基苯甲酰胺化合物或将硝基苯甲酰胺化合物与化学疗法、放射疗法和高剂量化学疗法或它们的组合结合使用，本发明的方法可为AIDS相关的淋巴瘤患者提供有益的效果。
卡波西肉瘤
有些实施方案提供治疗卡波西肉瘤的方法。卡波西肉瘤是一种在口、鼻和肛门皮肤和衬里粘膜下发现癌细胞的疾病。经典的卡波西肉瘤通常发生在犹太人、意大利人或地中海地区的老年人群中。这种类型的卡波西肉瘤病情发展缓慢，有时候达10到15年。卡波西肉瘤可发生于正在服用免疫抑制剂的人群中。患有获得性免疫缺陷综合征(AIDS)的患者中的卡波西肉瘤称为流行性卡波西肉瘤。AIDS患者中的卡波西肉瘤通常比其他种类的卡波西肉瘤扩散更快，常常出现在身体的许多部位。卡波西肉瘤可通过手术、化学疗法、放射疗法和免疫疗法来治疗。外部放射治疗是常用的治疗卡波西肉瘤的治疗方法。治疗卡波西肉瘤的一些可能的手术选项为局部切除、电干燥刮除和冷冻疗法。
通过施用硝基苯甲酰胺化合物或将硝基苯甲酰胺化合物与手术、化学疗法，放射疗法和免疫疗法、或它们的组合结合使用，本发明的方法可为卡波西肉瘤患者提供有益的效果。
病毒诱发的癌症
一些实施方案提供治疗病毒诱发的癌症的方法。几种常见的病毒明显是或可能是特定恶性肿瘤的病因学上的致病因素。这些病毒或者正常情况下保持潜伏，或者有些可能变成持久的感染。癌症发生的原因可能与受感染的宿主中病毒活化程度的增高有关，反映了病毒剂量高或免疫控制受损。主要的病毒-恶性肿瘤系统包括乙型肝炎病毒(HBV)、丙型肝炎病毒(HCV)和肝细胞癌；1型人嗜淋巴病毒(HTLV-1)和成人T细胞白血病/淋巴瘤；以及人乳头状瘤病毒(HPV)和子宫颈癌。一般来说，这些恶性肿瘤在人的一生中出现较早，通常在中年或更早达到高峰。
病毒诱发的肝细胞癌
乙型肝炎病毒和丙型肝炎病毒与肝细胞癌或肝癌的因果关系是通过流行病学统计结果确立的。两者的作用似乎都是都通过在肝脏里慢性复制造成细胞死亡然后再生。对肝癌患者，有不同类型的治疗方法可用。这些包括手术、免疫治疗、放射治疗、化学治疗和经皮乙醇注射。可用的手术类型为冷冻治疗、部分肝切除、完全肝切除和射频消融。放射治疗可为外部射线放射治疗、短距离放射治疗、放射增敏剂或放射标记抗体治疗。其他类型的治疗包括温热疗法和免疫治疗。
通过施用硝基苯甲酰胺化合物或将一种硝基苯甲酰胺化合物与手术、放射疗法、化学疗法、经皮乙醇注射、温热疗法和免疫治疗或它们的组合结合使用，本发明的方法可为病毒引发的肝细胞癌患者提供有益的效果。
病毒诱发的成人T细胞白血病/淋巴瘤
HTLV-1和成人T细胞白血病(ATL)之间的关系已经明确确立。与在世界各地发现的其他致癌病毒不同，HTLV-1具有高度的地理局限性，主要发现于日本南部、加勒比海地区、西非和中非，以及南太平洋岛屿地区。因果关系的证据包括在病毒携带者的几乎所有病例中都包含有病毒基因组的单克隆整合。HTLV-1-相关的恶性癌症的风险因素似乎为围产期感染、高病毒载量以及男性。
成人T细胞白血病是血液和骨髓的癌症。成人T细胞白血病/淋巴瘤的标准治疗方法为放射疗法、免疫疗法和化学疗法。放射治疗可为外部射线放射治疗或短距离放射治疗。其他治疗成人T细胞白血病/淋巴瘤的方法包括免疫治疗和高剂量化学治疗加干细胞移植。
通过施用硝基苯甲酰胺化合物或将硝基苯甲酰胺化合物与放射疗法、化学疗法、免疫疗法和高剂量化学疗法加干细胞移植或它们的组合结合使用，本发明的方法可为成人T细胞白血病患者提供有益的效果。
病毒诱发的子宫颈癌
子宫颈感染人类乳头瘤病毒(HPV)是子宫颈癌的最常见的原因。但是，并非所有有HPV感染的妇女都会形成子宫颈癌。子宫颈癌通常是长时间慢慢形成的。在子宫颈出现癌症之前，子宫颈细胞经历被称为发育异常的变化，在该变化过程中，开始在子宫颈组织中出现不正常的细胞。后来，癌细胞开始生长并更深入地扩散到子宫颈和周围区域中。子宫颈癌的标准治疗方法为手术、免疫治疗、放射治疗和化学治疗。治疗可用的手术类型为锥形切除术、子宫全切除术、两侧卵巢输卵管切除术、根治性子宫切除术、盆腔廓清术、冷冻手术、激光手术和环形电切除手术。放射治疗可为外部射线放射治疗或短距离放射治疗。
通过施用硝基苯甲酰胺化合物或将硝基苯甲酰胺化合物与放射疗法或化学疗法或它们的组合结合使用，本发明的方法可为成人子宫颈癌患者提供有益的效果。
CNS癌症
大脑和脊髓肿瘤是在作为中枢神经系统(CNS)主要部分的头颅或骨质脊柱内发现的组织异常生长。良性肿瘤不是癌性的，恶性肿瘤是癌性的。CNS位于刚性的骨架内(即头颅和脊柱)内，因此，任何异常生长，无论良性还是恶性，都会给敏感的组织带来压力并影响其功能。起源于大脑和脊髓的肿瘤称为原发性肿瘤。大多数原发性肿瘤都是因为神经元周围支持神经元的细胞的失控生长造成的。在少数人中，原发性肿瘤可能起因于特定的遗传性疾病(如神经纤维瘤、结节性硬化症)或因接触放射或致癌化学物质造成的。大多数原发性肿瘤的病因仍然是个谜。
诊断大脑和脊柱肿瘤的最初试验是神经科检查。也使用特殊的成像技术(计算机断层扫描术、磁共振成像、正电子发射断层扫描术)。实验室检测包括EEG和脊椎抽液。活检(从疑似肿瘤中提取组织样本的手术)有助于医师诊断肿瘤的类型。
肿瘤是按照肿瘤起源的细胞种类分类的。成人中最常见的原发性脑瘤来自脑中的星形细胞，星形细胞构成血脑屏障并向中枢神经系统提供营养。这些肿瘤称为神经胶质瘤(星形细胞瘤、退化性星形细胞瘤或多形性成胶质细胞瘤)，占所有原发性中枢神经细胞瘤的65％。有些肿瘤如下(但不限于)：少突神经胶质瘤、室管膜细胞瘤、脑(脊)膜瘤、淋巴瘤、神经鞘瘤和成神经管细胞瘤。
CNS的神经上皮肿瘤
星形细胞肿瘤；如星形细胞瘤；退化性(恶性)星形细胞瘤，如半球形、间脑性、视觉性、脑干、小脑；多形性成胶质细胞瘤；毛细胞型星形细胞瘤，如半球形、间脑性、视觉性、脑干、小脑；室管膜下巨细胞星形细胞瘤；和多形性黄色星形细胞瘤。少突神经胶质瘤，如少突神经胶质细胞瘤；和退行性(恶性)少突神经胶质细胞瘤。室管膜细胞瘤，如室管膜瘤；退行性室管膜瘤；粘液乳头型室管膜瘤；和亚室管膜瘤。混合型神经胶质瘤，如混合型少突星形细胞瘤；退行性(恶性)少突星形细胞瘤；和其他(如室管膜星形细胞瘤)。病因不确定的神经上皮肿瘤：如极性成胶质细胞瘤；星形母细胞瘤；和神经胶质瘤。脉络丛肿瘤，如脉络丛乳头状瘤；和脉络丛癌(恶性脉络丛乳头状瘤)。神经元和混合型神经元-神经胶质肿瘤，如神经节细胞瘤；小脑发育不良性神经节细胞瘤(Lhermitte-Duclos病)；神经节神经胶质瘤；退行性(恶性)神经节神经胶质瘤；婴儿促纤维增生性神经节神经胶质瘤，如婴儿促纤维增生性星形细胞瘤；中枢神经细胞瘤；胚胎发育不良性神经上皮瘤；嗅神经母细胞瘤(鼻腔神经胶质瘤)。松果体实质细胞肿瘤，如松果体瘤、松果体母细胞瘤；和混合型松果体瘤/松果体母细胞瘤。带有神经母细胞或成胶质细胞元素(胚胎肿瘤)的肿瘤：如室管膜瘤；带有多能干细胞分化的原始神经外胚叶瘤，如成神经管母细胞瘤；大脑原始神经外胚层肿瘤；神经母细胞瘤；视网膜母细胞瘤；和室管膜母细胞瘤。
其他CNS肿瘤
鞍区瘤，如垂体腺瘤；垂体瘤；和颅咽管瘤。造血组织肿瘤，如原发性恶性淋巴瘤；浆细胞瘤；和粒细胞肉瘤。生殖细胞肿瘤，如生殖细胞瘤；胚胎癌；卵黄囊瘤(内胚窦瘤)；绒膜癌；畸胎瘤；和混合生殖细胞肿瘤。脑膜肿瘤，如脑脊膜瘤；非典型性脑膜瘤；和恶性脑膜瘤。脑膜的非脑膜上皮瘤，如良性间叶细胞瘤；恶性间叶细胞瘤；原发性黑素细胞病变；造血细胞瘤；组织发生未确定的肿瘤，如成血管细胞瘤(毛细管细胞瘤)。颅神经和脊椎神经肿瘤，如神经鞘瘤(神经鞘瘤，周围神经鞘瘤)；神经纤维瘤；恶性周围神经鞘瘤(恶性神经鞘瘤)，如上皮样神经鞘瘤，发散性间叶细胞或上皮分化，和黑色素神经鞘瘤。区域性肿瘤的局部扩展，如副神经节瘤(化学感受器瘤)；脊索瘤；脊索瘤；软骨肉瘤；和癌。转移性肿瘤，未分类肿瘤和囊肿以及肿瘤样病变，如Rathke囊肿；表皮样瘤；皮样囊肿；第三脑室胶质囊肿；肠源性囊肿；神经胶质囊肿；粒细胞肿瘤(迷芽瘤，垂体细胞瘤)；下丘脑神经元错构瘤；鼻神经胶质异位症；和浆细胞肉芽肿。
可用的化学治疗药物有(但不限于)以下多种：烷基化药物，如环磷酰胺、异环磷酰胺、美法仑、瘤可宁、BCNU、CCNU、氨烯咪胺、甲苄肼、白消安和噻替派；抗代谢药，如甲氨喋呤、5-氟尿嘧啶、阿糖胞苷、吉西他滨6-巯基嘌呤、6-硫鸟嘌呤、氟达拉滨和克拉屈滨；蒽环类如道诺霉素，阿霉素、伊达比星、表柔比星和米托蒽醌；抗生素类，如博来霉素；喜树碱类，如伊立替康和拓扑替康；紫杉烷类，如紫杉醇、多西紫杉醇；和铂类，如顺铂、卡铂和奥沙利铂。
治疗方法有手术、放射治疗、免疫疗法、温热疗法、基因疗法、化学疗法以及放射治疗和化学疗法的组合治疗。医师可能还会开出类固醇类药物以便减轻CNS内的肿胀。
通过施用硝基苯甲酰胺化合物或将硝基苯甲酰胺化合物与放射疗法或化学疗法或它们的组合结合使用，本发明的方法可为成人子宫颈癌患者提供有益的效果。
PNS癌症
周围神经系统由从大脑和脊髓分支出去的神经组成。这些神经形成了CNS与身体各部分之间的通信网络。周围神经系统进一步细分为躯体神经系统和自主神经系统。躯体神经系统由到达皮肤和肌肉并涉及有意识活动的神经组成。自主神经系统由连接CNS和内脏器官，如心脏、胃和肠的神经组成。它调节无意识的活动。
听觉神经瘤是从平衡神经(亦称为第八颅神经或前庭蜗神经)长出的良性纤维状瘤。这些肿瘤不是恶性的，意思是，它们不会扩散或转移到身体的其他部分。这些肿瘤的位置在头颅的深处，邻近脑干的重要脑中心。随着这些肿瘤的增大，它们影响到与生命功能有关的周围结构。在大多数情况下，这些肿瘤多年缓慢生长。
恶性周围神经鞘瘤(MPNST)是与良性软组织瘤如神经纤维瘤和神经鞘瘤相对应的恶性肿瘤。这在深部软组织中是最常见的，通常接近神经干。最常见的位置包括坐骨神经、臂丛和骶丛。最常见的症状是疼痛，通常会提示医师进行活检。通常起源于成人三叉神经感觉分支的眼眶肿瘤是一种少见的、攻击性和可致命的肿瘤。恶性PNS肿瘤沿神经扩散，累及大脑，大多数患者在临床诊断后5年内死亡。MPNST可分成三大类，具有上皮样、间质或腺状特征。一些恶性的周围神经鞘瘤(MPNST)包括但不限于伴有软骨分化的皮下恶性上皮样神经鞘瘤、腺状恶性神经鞘瘤、恶性周围神经鞘瘤伴神经束膜分化、皮肤上皮样恶性神经鞘瘤、表皮上皮样恶性周围神经鞘瘤伴杆状特征、蝾螈瘤(恶性周围神经鞘瘤伴横纹肌母细胞分化)、神经鞘瘤伴横纹肌母细胞分化。稀少的MPNST病例包括多种肉瘤组织类型，尤其是骨肉瘤、软骨肉瘤和血管肉瘤。它们有时候与软组织的恶性间质瘤不可区分。
其他类型的PNS癌症包括但不限于恶性纤维细胞瘤、恶性纤维组织细胞瘤、恶性脑脊膜瘤、恶性间皮瘤，以及恶性苗勒管混合瘤。
治疗方法有手术、放射治疗、免疫疗法、化学疗法，以及放射治疗和化学疗法的组合治疗。
通过施用硝基苯甲酰胺化合物或将硝基苯甲酰胺化合物与放射疗法或化学疗法或它们的组合结合使用，本发明的方法可为PNS癌症患者提供有益的效果。
口腔和口咽癌
控制中枢神经系统(CNS)癌症患者仍然是一项艰巨的任务。诸如下颌骨癌、喉癌、鼻咽癌、口咽癌等癌症已采用手术、免疫疗法、化学疗法以及化学疗法和放射疗法的组合进行治疗。两种常用的抑制拓扑异构酶II的抗癌药物-依托泊苷和放线菌素D，都未能以有用量穿过血脑屏障。
通过施用硝基苯甲酰胺化合物或将硝基苯甲酰胺化合物与放射疗法或化学疗法或它们的组合结合使用，本发明的方法可为口腔和口咽癌患者提供有益的效果。
胃癌
胃癌是胃的衬层里细胞变化的结果。胃癌有三种主要类型：淋巴瘤、胃间质瘤和类癌肿瘤。淋巴瘤为免疫系统组织癌症，有时见于胃壁中。胃间质瘤是由胃壁组织形成的。类癌肿瘤是胃中产生激素的细胞的肿瘤。
胃癌的病因至今仍在争论中。遗传和环境(饮食、吸烟等)的结合都被认为起了作用。胃癌治疗的常用方法包括手术、免疫疗法、化学疗法、放射治疗、化学疗法和放射治疗的结合或生物治疗。
通过施用硝基苯甲酰胺化合物或将硝基苯甲酰胺化合物与放射疗法或化学疗法或它们的组合结合使用，本发明的方法可为胃癌患者提供有益的效果。
睾丸癌
睾丸癌是在年轻男性一只或两只睾丸中形成的癌症。睾丸癌形成于被称为生殖细胞的特定细胞中。两种主要的男性生殖细胞肿瘤(GCT)为精原细胞瘤(60％)和非精原细胞瘤(40％)。睾丸中产生激素的支持性组织或基质中也可能出现肿瘤。这样的肿瘤称为性腺基质细胞瘤。睾丸癌的两种主要类型为睾丸间质细胞瘤和睾丸支持细胞瘤。继发性睾丸肿瘤为起源于别的器官并扩散到睾丸的肿瘤。淋巴瘤是最常见的继发性睾丸癌。
睾丸癌治疗的常用方法包括手术、免疫疗法、化学疗法、放射治疗、化学疗法和放射治疗的结合或生物治疗。典型情况下，几种药物常用来治疗睾丸癌：普拉汀诺(顺铂)、凡毕士或VP-16(依托泊苷)以及硫酸博来霉素(Blenoxane)。此外，也可使用异环磷酰胺(Ifex)、硫酸长春碱(Velban)等。
通过施用硝基苯甲酰胺化合物或将硝基苯甲酰胺化合物与放射疗法或化学疗法或它们的组合结合使用，本发明的方法可为胃癌患者提供有益的效果。
胸腺癌
胸腺是位于胸前面上部的一个小器官，从喉咙的底部延伸到心脏的前面。胸腺包含两种主要的细胞类型，胸腺上皮细胞和淋巴细胞。胸腺上皮细胞可产生胸腺瘤和胸腺癌。淋巴细胞，无论在胸腺中还是在淋巴结中，都可以变成恶性的，并发展成称作霍奇金病和非霍奇金淋巴瘤的癌症。胸腺还包含一种很不常见的细胞类型，称作库奇斯基(Kulchitsky)细胞，或称为神经内分泌细胞，这种细胞通常释放特定的激素。这些细胞可能会引起癌症，称作类癌或类癌瘤，这类癌症与身体中其他部位的神经内分泌细胞起源的癌症类似，并释放相同类型的激素。
治疗的常用方法包括手术、免疫疗法、化学疗法、放射治疗、化学疗法和放射治疗的结合或生物治疗。用于治疗胸腺瘤和胸腺癌的抗癌药物有阿霉素(亚德里亚霉素)、顺铂、异环磷酰胺和皮质类固醇(泼尼松)。通常，这些药物联合使用以增强药效。用于治疗胸腺癌的药物组合包括顺铂、阿霉素、依托泊苷和环磷酰胺组合以及顺铂、阿霉素、环磷酰胺和长春新碱组合。
通过施用硝基苯甲酰胺化合物或将硝基苯甲酰胺化合物与放射疗法或化学疗法或它们的组合结合使用，本发明的方法可为胃癌患者提供有益的效果。
实施例
实施例1
4-碘-3-硝基苯甲酰胺在水、酸、碱和氯化钠溶液中的基线溶解度
在纯化水、0.01M HCl(pH2)、0.01M NaOH(pH 13)和0.9％NaCl溶液中，加入过量的4-碘-3-硝基苯甲酰胺(“BA”)，于25℃放置过夜(＞16小时)平衡。稀释后，利用HPLC测定了药物的溶解度。药物溶解度结果示于表1。
表1
  介质   溶解度(mg/ml)
  纯水   0.182
  0.01M HCl(pH 2)   0.179
  0.01M NaOH(pH 13)   0.181
  0.9％NaCl   0.164
  5％葡萄糖(5GW)   0.173
从表1可以看出，在没有任何增溶剂的情况下，BA在水中的溶解度≤0.2mg/ml。为了计算BA在水中的溶解度的增强，将0.2mg/ml作为BA的基线溶解度，然后用各种增溶剂对照这一基线溶解度进行测试。
实施例2
4-碘-3-硝基苯甲酰胺在含有环糊精的水溶液中的溶解度
在含有各种浓度的环糊精(包括羟丙基-β-环糊精(购自Roquette(HPBCD)，磺丁基醚-β-环糊精(
Figure A20088000861700552
购自Cydex(SBEBCD)和羟丙基-γ-环糊精(CaVamax
Figure A20088000861700553
购自Wacker(HPGCD))的纯化水溶液中，加入过量的4-碘-3-硝基苯甲酰胺，于25℃放置过夜(＞16小时)平衡。稀释后，利用HPLC测定了该药物的溶解度。药物溶解度结果示于表2。药物溶解度相对于HPBCD浓度的曲线图示于图1。
表2
  增溶剂   含量   溶解度(mg/ml)   增强
  无   0％   0.182   1.0
  HPBCD   10％   4.860   26.7
  HPBCD   20％   9.965   54.8
  HPBCD   25％   11.465   63.0
  HPBCD   40％   12.769   70.2
  HPGCD   25％   0.272   1.5
  SBEBCD   25％   11.036   60.6
实施例3
4-碘-3-硝基苯甲酰胺在含有表面活性剂的水溶液中的溶解度
在含有各种浓度的表面活性剂(聚乙烯脱水山梨醇单油酸酯(聚山梨醇酯80)、聚氧乙烯[20]脱水山梨醇单月桂酸酯(聚山梨醇酯20)、克列莫佛EL(BASF)、克列莫佛RH40(BASF)、泊洛沙姆118和Solutol HS-15(BASF))的纯化水溶液中，加入过量的4-碘-3-硝基苯甲酰胺，于25℃放置过夜(＞16小时)平衡。稀释后，利用HPLC测定了该药物的溶解度。药物的溶解度结果示于表3。
表3
  增溶剂   含量   溶解度(mg/ml)   增强
  聚山梨醇酯80   100％   16.89   92.8
  聚山梨醇酯20   100％   10.85   59.6
  聚山梨醇酯80   10％   3.12   17.2
  聚山梨醇酯20   10％   3.66   20.1
  克列莫佛EL   10％   3.50   19.2
  克列莫佛RH40   10％   3.37   18.5
  泊洛沙姆118   10％   0.43   2.4
  Solutol HS 15   25％   6.55   36.0
  Solutol HS 15   30％   7.46   41.0
实施例4
4-碘-3-硝基苯甲酰胺在含有共溶剂的水溶液中的溶解度
在含有各种浓度的共溶剂(包括乙醇、四氢呋喃聚乙二醇醚、甘油缩甲醛、苯甲醇、N，N，二甲基乙酰胺(DMA)、聚乙二醇(PEG)400和丙二醇)的纯化水溶液中，加入过量的4-碘-3-硝基苯甲酰胺，于25℃放置过夜(＞16小时)平衡。稀释后，利用HPLC测定了该药物的溶解度。药物溶解度结果示于表4。
表4
  增溶剂   含量   溶解度(mg/ml)   增强
  乙醇   100％   14.06   77.2
  四氢呋喃聚乙二醇醚 100％ 14.97 82.3
  甘油缩甲醛   100％   15.14   83.2
  苯甲醇   100％   15.52   85.3
  DMA   100％   71.46   392.6
  乙醇   50％   5.72   31.4
  四氢呋喃聚乙二醇醚 50％ 9.85 54.1
  甘油缩甲醛   50％   3.45   19.0
  PEG 400   50％   7.66   42.1
  丙二醇   50％   2.24   12.3
  DMA   5％   1.39   7.6
实施例5
4-碘-3-硝基苯甲酰胺在混合系统中的溶解度
在含有增溶剂混合物的纯化水溶液中，加入过量的4-碘-3-硝基苯甲酰胺，于25℃放置过夜(＞16小时)平衡。稀释后，利用HPLC测定了该药物的溶解度。药物溶解度结果示于表5。
表5
增溶剂   溶解度(mg/ml) 增强
  10％EtOH/40％PEG 400   3.416   18.8
  10％EtOH/10％聚山梨醇酯80   2.3   11.5
  10％EtOH/40％PEG 400/5％苯甲醇   3.111   17.1
  10％四氢呋喃聚乙二醇醚，40％PEG 400   6.121   33.6
  5％DMA/40％PEG 400   6.05   33.2
  5％DMA/5％EtOH/40％PEG 400   8.01   44.0
  5％DMA/25％Solutol HS-15   8.32   45.7
  50％聚山梨醇酯80/50％EtOH   18.60   102.2
  50％聚山梨醇酯20/50％EtOH   16.31   89.6
  5％聚山梨醇酯80/5％ETOH   2.23   12.3
  5％聚山梨醇酯20/5％ETOH   2.21   12.1
  5％聚山梨醇酯80/5％四氢呋喃聚乙二醇醚   2.39   13.1
  5％聚山梨醇酯20/5％四氢呋喃聚乙二醇醚   2.00   11.0
  5％聚山梨醇酯80/10％EtOH/40％PEG 400   1.23   6.7
实施例6
制剂研究
加入张力调节剂：最初用10ml溶液研究将氯化钠用作张力调节剂，因为觉得加入氯化钠可能会降低因使用羟丙基-β-环糊精(HPβCD)所造成的溶血水平。
摩尔渗透压浓度测量：利用Roebling凝固点降低渗压计进行了摩尔渗透压浓度测定。
由于25％HPβCD溶液的摩尔渗透压浓度已经为249mOsmol/kg，加入张力调节剂将会导致形成高渗溶液(见表6)。但是，可以采取加入少量张力调节剂的办法来降低与一些配方赋形剂相关的化学溶解水平。静脉给药中，略微高渗的溶液可以令人满意地为患者耐受。
pH测定：测定了制剂的pH以确定是否适合于提供有很好耐受性的制剂。
配料研究(30ml或50ml批量)总结于表6中：
表6：配方
  材料   配方百分比
  BA   1.0％w/v
  Kleptose HPB   25％w/v
  氯化钠   0.6％w/v
  纯水   至100％v/v
进行了两次试验：
1.向30ml 25％HPBCD溶液(含0.6％盐水)中加入300mg BA并用磁力搅拌器混合。药物物质4小时后溶解。对一个可行的制造工艺来说，这样长的时间被认为是不可接受的，于是决定评估一个直接在HPBCD中溶解药物物质的程序。
2.第二项研究中，500mg BA在大约90分钟内溶解于50ml 25％HPBCD的载体(无盐水)中。这一BA的溶解速率被认为较可接受，为建立一个可行的较大规模工艺提供了一些前景。药物物质溶解后，可再添加赋形剂。
总的来看，这些观察表明，盐水可能由于离子强度的关系而降低了(动力学)药物溶解度。从下面的过滤研究中也得到了盐水存在时溶解度降低的进一步证据。
过滤：上面所述的溶液可令人满意地通过一个0.2μm的针筒过滤器过滤。
出乎意料的是，当上述#2溶液通过0.2μm PVDF盘片过滤器过滤时，出现了沉淀。这表明，加入盐水造成了BA溶解度降低。
因此，又研究了另外的张力调节剂(如葡萄糖和缓冲溶液)。
利用葡萄糖进行张力调节(体积为10ml-25ml)：制备含有各种浓度的葡萄糖和10mM缓冲液(磷酸氢二钠12水合物、磷酸二氢钠2水合物)的BA在25％HPBCD中的溶液。pH和摩尔渗透压浓度按上面所述方法测定。结果列在表7中。
葡萄糖和磷酸盐缓冲的溶液(大约25ml)可满意地通过0.2μmPVDF针筒过滤器过滤。
与未缓冲的系统相比，使用磷酸盐缓冲系统有一个优势，即获得了更稳定的pH值。另一个优势为，10mM磷酸盐缓冲液水平提供了几乎与血液等渗的制剂。
溶血研究
程序概述：该程序涉及向制剂样品(0.1ml和0.25ml)中加入1ml绵羊血液。样品经蜗旋混合并用0.9％的盐水稀释，再次混合，然后进行离心分离(1500r.p.m.)，观察到红色的证据，表明存在有因细胞溶解而产生的血红蛋白。用2ml 0.9％的盐水稀释0.1ml上清液，并再次离心分离5分钟。然后将该溶液与阳性对照(不产生溶血的0.9％盐水)和阴性对照(产生完全溶血的水)进行比较。
结果：磷酸盐缓冲的或葡萄糖调节的溶液都没有显示出溶血的证据。尽管在样品中观察到了很微弱的粉色，其强度与阳性盐水对照类似。在这一试验程序中注意到，不同批次的绵羊血对阳性对照样品的显色程度有影响。
表7：葡萄糖和磷酸盐缓冲系统的结果总结
  载体   摩尔渗透压浓度(mOsmol/kg)   pH   溶血
  25％HPβCD(无张力调节剂或缓冲液)   249   8.54   N
  25％HPβCD+2.5％葡萄糖+无缓冲液   466   8.03   N
  25％HPβCD+5％葡萄糖+无缓冲液   703   8.18   N
  25％HPβCD+无葡萄糖+10mM磷酸盐缓冲液   296   7.45   N
  25％HPβCD+2.5％葡萄糖+10mM磷酸盐缓冲液   503   7.44   N
  25％HPβCD+5％葡萄糖+10mM磷酸盐缓冲液   746   7.40   N
  25％HPβCD+0.45％盐水   617   ND   ND
  25％HPβCD+0.6％盐水   494   ND   ND
  25％HPβCD+0.9％盐水   430   ND   ND
阴影区是目前优选的制剂。
ND＝未测定(盐水溶液过滤时发生沉淀)。
结论：10mM磷酸盐缓冲溶液特别有意义，因为：(a)pH类似于血液pH值；(b)储存时，溶液的pH应该保持更稳定；(c)磷酸盐缓冲的制剂的渗透压(296mOsmol/kg)类似于血液的渗透压；(d)不需要加入另外的张力调节剂来达到等渗性；(e)磷酸盐缓冲的制剂不加张力调节剂似乎也可过滤而没有沉淀的风险；(f)可避免使用盐水(造成沉淀)和葡萄糖(高压灭菌时有可能分解形成5-HMF)。据报道，磷酸盐据称不会被CD络合，因此不会影响溶解度。
实施例7
口服制剂研究
利用微粉化BA开发了六个胶囊(口服)制剂。四个含有颗粒状BA的胶囊制剂如下制备：
·微粉化BA，无表面活性剂
·微粉化BA，含有月桂基硫酸钠(SLS)作为表面活性剂
·微粉化BA，含有泊洛沙姆188作为表面活性剂
·微粉化BA，含有聚山梨醇酯80作为表面活性剂
然后制备了两个含有热熔挤出(无定形)BA的胶囊制剂：
·1.热熔挤出制剂，BA∶聚合物比：30∶70；每粒胶囊含100mg BA。
·2.热熔挤出制剂，BA∶聚合物比：10∶90；每粒胶囊含33.3mg BA。
从商业途径购得预胶化淀粉、Pharmatose DCL 21(无水乳糖)、微晶纤维素(MCC)、聚乙烯吡咯烷酮K30(聚维酮K30)、羟基乙酸淀粉钠、硬脂酸镁和月桂基硫酸钠。通过湿式制粒法制备了四个制剂。制备颗粒之前，所有粒内材料都经过初始干燥混合。颗粒状胶囊制剂的总结列于下面的表7-1中。
表7-1：颗粒状制剂
Figure A20088000861700621
干燥混合：微粉化BA经过称重、过筛(500μm筛)，然后与粒内赋形剂混合。结果形成颜色均匀的淡黄色混合物。每个制剂的混合时间为5.00分钟。
干燥混合物的湿度分析通过干燥失重(LOD)分析进行评估。每种制剂的水分损失百分数列在下面的表7-2中。
  颗粒批次   计算的平衡水分含量(EMC)(％)   干燥时水分损失(％)
  FT06212   4.00   4.48
  FT06213   3.94   4.39
  FT06214   3.11   3.32
  FT06215   3.94   4.41
湿式制粒：BA的微粉化过程似乎造成粘着(粘性)。进一步测试揭示，BA不能很容易地流过漏斗并在接触空气时形成团块。因此，采用湿式制粒法来改进加工过程。通过在混合活性药物成分和赋形剂的粒内混合物时，缓慢加入颗粒化液体，发生颗粒化。表7-3显示了颗粒化液体的加入。
  FT06212   FT06213   FT06214   FT06215
  颗粒化液体总量(g)   13.586   14.158   4.752   *T-7.095#W＝12.347
  液体加入总时间(分:秒)   20:30   19:00   6:00   20:00
  额外混合总时间(分:秒)   00:00   01:30   00:56   00:30
*T＝吐温80(水中6.05％w/w)
#W＝水
颗粒过筛：颗粒经500μm筛过筛后置于不锈钢盘中。
颗粒的干燥：过筛后的颗粒三批放在烘箱中干燥；制剂FT06214在室温下干燥过夜。表7-4显示了颗粒干燥性质。
表7-4：颗粒干燥性质
  FT06212   FT06213   FT06214   FT06215
  颗粒干燥温度(℃)   60   60   25   60
  总干燥时间(时:分)   00:45   00:45   16:00   00:46
颗粒的水分分析：测定了四批干燥颗粒的水分含量。结果列在表7-5中。
表7-5：颗粒水分含量
  FT06212   FT06213   FT06214   FT06215
  干燥颗粒水分含量(％)   2.13   1.43   1.84   2.03
  目标水分含量(％)   4.48   4.39   3.32   4.41
表7-6：颗粒化过程结果总结
Figure A20088000861700641
额外材料的加入：为了增强崩解作用，在制备的颗粒中加入了额外量的崩解剂；混合物用
Figure A20088000861700642
混合器混合10分钟，转速每分钟42转。最后加入的赋形剂为润滑剂，混合物在同样的转速下混合2分钟。
用下面所述的测试方法确定了四批颗粒中每一批的特征。
静止角：当颗粒材料，如粉末或颗粒从高处通过漏斗倒出时，它们会形成一个锥形堆。堆的直径和高度值被用来确定静止角。流动性较差的粘着性材料倒出时倾向于聚拢；这一粘着性造成高静止角值。静止角值高于50°表示流动性差；静止角值接近25°表示流动性极佳。
密度测定：密度为颗粒材料的质量除以其体积。颗粒材料在量筒内所占体积为松散堆积密度(AD)。当材料受到轻拍后，得到振实密度(TD)。这两种密度测量都有助于估计材料的沉积模式以及制剂所占的体积。本项研究中，需要250mg的填充量来填充0号胶囊。这些胶囊最大填充体积为0.68ml。下面的表7-8显示250mg制剂很容易填入0号胶囊中。
利用卡尔指数获得的可压缩性：颗粒材料在确定空间内体积的减少是其可压缩性的量度。这可能受到颗粒大小、形状、密度和水分含量的影响。体积减少率可从松散密度和振实密度含量来推算。体积减少率可从松散和振实密度来推算(方程1)；该数值表明流动性的大小。具有不定压实模式的材料通常具有粘着性，具有较高的卡尔指数值。下面的表7-7提供了基于卡尔指数的流动性估计。
方程1：％可压缩性＝100％×(振实密度-松散密度)/振实密度
表7-7：作为流动性指标的卡尔指数
  ％卡尔指数   流动说明
  5-15   自由流动的颗粒
  12-16   自由流动的粉末状颗粒
  17-21   流畅流动的粉末状颗粒
  22-28   很具流体特性的粉末
  28-35   流体粘着粉末
  35-38   流体粘着粉末
  ＞40   粘着性极强的粉末
表7-8：颗粒的物理表征的结果
  FT06212   FT06213   FT06214   FT06215
 松散密度(AD)(g/cm3)   0.66   0.70   0.69   0.58
 振实密度(TD)(g/cm3)   0.78   0.80   0.75   0.68
 卡尔指数   15.4   12.5   8.0   14.7
 胶囊填充体积(ml)AD   038   0.36   0.36   0.43
 基于AD得到的0号胶囊中所占体积％   55.9   52.9   52.9   63.2
 静止角(°)   49   50   50   50
胶囊填充：利用手动胶囊填充装置和一支Perry填充枪将每个制剂填充到0号瑞典橙色胶囊中。每批随机抽样20个胶囊并单独称重。结果记录在表7-9中。
表7-9：胶囊填充
  胶囊   FT06212   FT06213   FT06214   FT06215
  目标重量(克)   0.346   0.346   0.346   0.346
  平均重量(克)   0.354   0.350   0.341   0.345
  RSD(％)   1.68   2.35   1.59   1.98
  最小值(克)   0.343   0.334   0.333   0.332
  最大值(克)   0.363   0.359   0.352   0.356
崩解测试：从每批制剂中选择三个胶囊在酸性介质(pH 2.53)中进行崩解试验，试验在崩解浴中进行，测试温度为37℃。每个胶囊内容物完全崩解的时间记录在下面的表7-10中：
表7-10：崩解测试
  胶囊   崩解时间(分:秒)
  FT06212胶囊1   1:32
  FT06212胶囊2   2:04
  FT06212胶囊3   2:15
  FT06213胶囊1   2:09
  FT06213胶囊2   2:40
  FT06213胶囊3   1:40
  FT06214胶囊1   7:23
  FT06214胶囊2   2:45
  FT06214胶囊3   1:40
  FT06215胶囊1   2:33
  FT06215胶囊2   2:33
  FT06215胶囊3   2:33
所有胶囊都在即释口服剂型的可接受时间内崩解。
热熔挤出制剂
利用热熔挤出过程实现了API(BA)从结晶形式到无定形形式的转变。需要一种热塑性赋形剂(聚合物)作为溶剂/载体，并增强无定形态的稳定性。利用溶解度参数估计了聚合物和API的可混溶性。一般来说，阳离子聚合物与阴离子药物物质是可混溶的。在本例中，与Eudragit E
Figure A20088000861700671
聚合物5.1mPa的极性相比，BA的极性为12.3MPa。开发了两个制剂，聚合物∶BA的比值分别为70∶30和90∶10。用来确定API和聚合物相容性的一个参数为氢吸引力，BA的氢吸引力为11.2cm3，
Figure A20088000861700673
聚合物为8.7cm3，两者相差2.5cm3。一般来说，氢吸引力差别小于7cm3是可以接受的。热熔挤出工艺参数示于下面的表7-11。
表7-11：挤出参数
  FT06216(70∶30)  FT06230(90∶10)
 API和聚合物的干混合(分钟)   10  10
 干混合转速(rpm)   40  40
 熔融温度(℃)   165-170  170
 扭矩(kPa)   18-26  19-28
 挤压螺杆转速(rpm)   100  100
热熔制剂：热熔制剂呈均匀颜色(略带浅黄色)。但是，FT06216制剂不能容易地流过漏斗，并形成了大的聚集物。进行了测试来评估提供的API：聚合物组合的密度和流动性，结果在下面的表7-12中给出。
表7-12：提供的API∶聚合物组合的物理表征
  测试   FT06216(70∶30)  FT06230(90∶10)
  静止角(°)   52  48
  松散堆积密度(g/ml)   0.44  0.48
  振实密度(g/ml)   0.53  0.58
  水分含量(％)   2.22  0.85
静止角表明聚合物和API组合流动性不良。
用于热熔挤出的制剂的开发：制备并评估了批量为2.4g的30∶70BA∶聚合物组合样品。制剂和粉末性质示于下面的表7-13和表7-14中。该BA∶聚合物组合样品经500μm筛过筛。经过称重的API∶聚合物组合然后进行称重并加入除硬脂酸镁外的其他赋形剂。该混合物用混合器以42rpm干混合15分钟。最后加入润滑剂并与制剂的其余成分以42rpm混合2分钟。
表7-13：含有DCL 21的热熔制剂30∶70(FT06216c)
  材料   ％w/w
  BA：Eudragit E   82.5
  Pharmatose DCL 21   12.5
  羟基乙酸淀粉钠   4.0
  硬脂酸镁   1.0
  总计   100
表7-14：制剂FT06216c的密度测定
 FT06216(70∶30)
  松散堆积密度(AD)g/ml  0.51
  振实密度(TD)g/ml  0.67
  胶囊填充体积(ml)  0.78
  0号胶囊中所占体积％(基于AD)  114.71
由于该制剂的批量小，故不可能进行静止角测试。与表7-12第二栏的结果相比较，松散和振实密度已经得到提高，如表7-14所示。结果还显示，0号胶囊理论上不适合包含达到该制剂目标剂量强度所需要的400mg药量。但是，通过人工轻拍，有可能在该胶囊中填充需要的400mg药量。利用Perry
Figure A20088000861700691
真空计量粉末/细粒分配器和
Figure A20088000861700692
胶囊封装装置进行了试运行。测试表明了400mg填充重量的再现性。
热熔试验制剂胶囊的崩解测试：崩解测试涉及将400mg制剂混合物人工填充到3个0号胶囊中。对填充的胶囊在两种不同的液体介质-水和0.1M盐酸溶液(pH 4.08)中进行崩解测试。没有任何胶囊在两个小时内在水或0.1M HCl中崩解。
然后对制剂稍微改变，加入了1％月桂基硫酸钠(SLS)。在pH2.53的酸性介质中进行胶囊崩解测试，结果胶囊崩解了。然后用未加SLS的初始制剂在该pH 2.53酸性介质中重复进行崩解测试。这些胶囊也崩解了。这些结果记录在表7-15中。
表7-15：含有DCL 21的热熔制剂30∶70(FT06216d)
  材料   ％w/w
  BA：Eudragit E   82.5
  Pharmatose DCL 21   12.0
  羟基乙酸淀粉钠   4.0
  月桂基硫酸钠   1.0
  硬脂酸镁   0.5
  总计   100
表7-16：pH 2.53酸性介质中的崩解测试
  热熔挤出制剂   崩解时间(分:秒)
  未加SLS的制剂90:10(分:秒)FT06216c   11:09
  加有SLS的制剂90:10(分:秒)FT06216d   09:36
粒状胶囊制剂的崩解时间慢一些，但仍然在要求的15分钟时间以内。
热熔挤出组合的最终制剂：根据崩解研究的发现，对制剂稍作改动以增强崩解效果。这样做是为了防止崩解成为溶解和体内生物利用率的限制性步骤。两个最终热熔挤出制剂的细节示于下面的表中：
表7-17：热熔挤出制剂(FT06216)(30∶70)
  材料   单位剂量(mg)   ％w/w
  BA/Eudragit E   333.3   83.3
  Pharmatose DCL 21   28.7   7.2
  羟基乙酸淀粉钠   32.0   8.0
  月桂基硫酸钠   4.0   1.0
  硬脂酸镁   2.0   0.5
  总计   400   100
表7-17中详示的制剂显示一个胶囊含有99.99mg的BA。
表7-18：热熔挤出制剂(FT06230)(10∶90)
  材料   单位剂量(mg)   ％w/w
  BA/Eudragit E   333.3   83.3
  Pharmatose DCL 21   28.7   7.2
  羟基乙酸淀粉钠   32.0   8.0
  月桂基硫酸钠   4.0   1.0
  硬脂酸镁   2.0   0.5
  总计   400   100
表7-18中详示的制剂显示一个胶囊含有33.33mg的BA。因此，100mg剂量将需要施用三粒胶囊。
热熔挤出制剂的物理表征：每个制剂的静止角和密度按上面所述的方法测定。结果记录在表7-19中。
表7-19：最终热熔挤出制剂的物理性质总结
  FT06216   FT06230
  松散密度AD(g/cm3)   0.49   0.51
  振实密度TD(g/cm3)   0.57   0.63
  卡尔指数(％)   14.0   19.0
  胶囊填充体积(ml)AD   0.82   0.78
  静止角(°)   52   48
制剂FT06216(30∶70)流动性不佳，但是装填能力良好。可再现地装填该制剂到0号胶囊中证明了容易填充该制剂。制剂FT06230显示了良好的流动性和可压缩性；因此，预期装填体积会有良好的再现性，并达到每个胶囊装填400mg的重量。
表7-20：胶囊崩解测试
Figure A20088000861700711
颗粒制剂和热熔挤出制剂的崩解特性类似，表明在低pH环境下，很可能会出现快速崩解。加入表面活性剂，如月桂基硫酸钠、泊洛沙姆或聚山梨醇酯可增加崩解量，使用更亲水性的稀释剂也可提高制剂的崩解程度。
结论：颗粒制剂产生流动性可接受的细粒，可再现地装填到0号胶囊中。表面活性剂加入到一些胶囊化的制剂中确实可以增强压实度，并提高细粒的可压缩性。通过增加崩解剂的含量、优化稀释剂并添加表面活性剂，可提高热熔挤出制剂的崩解性。
实施例8
BA的口服剂量
开发了四个含有100mg BA(4-碘-3-硝基苯甲酰胺)的胶囊制剂。这些制剂包括：
·含有固体粒状BA的胶囊
·含有BA的含液体胶囊
·半固态(水混溶基)装填到硬明胶胶囊中
·半固态(水分散油基)装填到硬明胶胶囊中
BA(4-碘-3-硝基苯甲酰胺)的分子量为292，熔点为159℃。赋形剂包括部分预凝胶化的淀粉、微晶纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、羟基乙酸淀粉钠、月桂基硫酸钠(SLS)、硬脂酸镁、聚乙二醇400、甘油、丙二醇单辛酸酯、N，N-二甲基乙酰胺(DMA)、聚乙二醇3350和月桂酰聚乙二醇甘油酯(lauroryl macrogolglyceride)。所有赋形剂均通过商业途径购得。
颗粒状胶囊制剂示于下面的表8-1：
表8-1：颗粒胶囊制剂
Figure A20088000861700721
该制剂被装填到0号瑞典橙色明胶胶囊中。
生产了一个批次50g的BA。细粒的生产采用如下工艺：
·BA活性组分经过1000μm筛过筛，然后分配需要量的过筛后材料。
·将需要量的淀粉1500，然后将BA、Avicel PH101、Povidone K30、Explotab和Empicol加入食品处理器中，并用金属刀片混合5分钟。
·混合过程中，在10分钟内加入16.38的水。
·细粒在烘箱中于60℃温度下干燥5小时。
最后形成了均匀黄色的细粒。这些细粒的水含量为4.07％。计算的理论水含量为4.0％，因此，细粒是干燥的。
采用如下工艺添加粒外材料并装填100粒胶囊：
·向细粒中加入了Explotab，并在一容器中用搅拌器进行混合。
·向一部分细粒中加入硬脂酸镁混合，然后，加到容器中，再以42rpm混合2分钟。
·用Perry Accofil和Torpac胶囊装填器装填100粒胶囊。利用3/16英寸装填枪向每粒胶囊中装填250mg制剂。
液体填充的胶囊：利用下面的方法测量BA在各种溶剂中的饱和溶解度：
·将大约4ml的测试溶液置于带有磁力搅拌棒的8ml玻璃小瓶中。
·向每个8ml玻璃瓶中加入过量的BA；样品置于超声浴中5分钟，以保证有过量的BA存在；如需要，可添加更多的BA。
·样品被置于25℃水浴中，搅拌过夜(至少16个小时)。
·样品按要求稀释，并在320nm处测量吸光度；油基样品用二氯甲烷稀释，其他样品用乙腈稀释；以及
·饱和溶解度用BA的A1％ 1cm值和溶液的稀释倍数计算。
溶解度增强研究结果：溶解度增强研究中评估的材料的细节列于表8-2中。
表8-2：溶解度增强研究中评估的材料
  材料   商品名/缩写   供应商
  二乙二醇单乙醚   Transcutol HP   Gattefosse
  丙二醇单辛酸酯   Capmul PG-8   Abitec
  N-甲基-2-吡咯烷酮   NMP   BDH
  聚乙二醇400   PEG 400   Clariant
  油酰聚乙二醇甘油酯   Labrafil M1944CS   Gattefosse
  聚乙二醇-15-羟基硬脂酸酯   Solutol HS-15   BASF
  维生素E TPGS   Vit E TPGS   Eastman
  N，N-二甲基乙酰胺   DMA   Sigma
  甘油   N/A   Fisher
测试溶液的结果列于表8-3。
表8-3：溶解度研究结果
  溶液   BA溶解度(mg/ml)
  100％NMP   319
  40％DMA的Capmul溶液   276
  25％w/v Solutol的PEG 400溶液   224
  25％w/v Vit E TPGS的PEG 400溶液   204
  20％v/v甘油，3％v/v水的PEG 400溶液   192
  100％Transcutol   192
  100％PEG 400   186
  30％v/v DMA的Capmul溶液   176
  20％v/v DMA的Capmul溶液   89
  40％v/v Transcutol的Capmul溶液   73
  10％v/v DMA的Capmul溶液   57
  100％Capmul   32
  100％Labrafil   18
结果表明有几个制剂选项。溶解度最佳的材料是100％NMP，装入胶囊后，引起胶囊开裂，因此不适合作为固态明胶胶囊的材料。但是，这样的溶液可能适合用于其他口服制剂。
Solutol的PEG 400溶液和Vit E TPGS的PEG 400溶液两者均提高了溶液的溶解度，但是，两者均形成混浊的悬浮液。如果与另外的溶剂结合使用，它们可能是合适的，但是本项研究没有进行进一步评估。
于是决定制备PEG 400制剂胶囊和DMA/Capmul制剂胶囊。PEG 400制剂是与水混溶的，而DMA/Capmul是与水不混溶的。两者可能有不同的口服生物利用率。
聚乙二醇400制剂：PEG 400具有吸湿性，可能会造成水从胶囊外壳向填充物迁移，使得胶囊变脆。0.5ml PEG 400被装入HPMC胶囊中，但是胶囊开裂了，因此它不适合用于这一制剂。当0.5ml PEG400装入一个明胶胶囊时，胶囊没有开裂，因此，明胶更适合于这一制剂。制剂中加入了水和甘油以试图防止胶囊变脆。最终制剂选择了5％v/v的甘油浓度，因为供应商的胶囊说明中不建议使用高于这一浓度的甘油。加入水使之含量达到3％v/v。据认为，加入水和甘油可能有助于防止胶囊变脆。表8-4为这一制剂的说明。
表8-4：聚乙二醇400制剂
  材料   单位剂量(mg)   ％w/v
  BA(活性药物成分)   100.00   17.544
  3％v/v水5％v/v甘油92％v/v聚乙二醇400 足量加至0.57ml 足量加至100％
该制剂被装填到0号瑞典橙色胶囊中。
N，N-二甲基乙酰胺/Capmul PG-8制剂：在饱和溶解度研究过程中，测试了四个不同DMA含量的Capmul溶液。结果绘制成图并示于图-2。从图-2所示的图形中，选择了使用35％v/v DMA的Capmul PG-8溶液的制剂。这应该达到大约220mg/ml的BA饱和溶解度。
将含有30％v/v DMA的Capmul溶液的安慰剂制剂装入HPMC胶囊中。胶囊变脆并开裂，表明该制剂不适合用于HPMC胶囊。将含有40％DMA的Capmul溶液的安慰剂制剂装入明胶胶囊后没有造成任何脆性或开裂，因此，明胶胶囊被认为适合于该制剂。该制剂的细节示于表8-5。
表8-5：N，N-二甲基乙酰胺/Capmul PG-8制剂
  材料   单位剂量(mg)   ％w/v
  BA(活性药物成分)   100.00   20.00
  35％v/v N，N-二甲基乙酰胺65％v/v Capmul PG-8 足量加至0.50ml 足量加至100％
该制剂被装填到0号瑞典橙色胶囊中。
胶囊制造-聚乙二醇400制剂：制备了100ml批量的表5所示的制剂，批号为FT06113。使用了以下工艺：
·称取甘油(6.30g，相当于5ml，密度＝1.26g/ml)
·置于100ml容量瓶中。
·用一支玻璃球移液管加入3ml水。
·加入PEG 400至刻度并摇动混匀。
·称取BA置于一个100ml玻璃瓶中，加入PEG溶液至大约85ml。
·得到的混合物用磁力搅拌器混合并加热到50℃，直到所有的活性组分全部溶解为止。
·将溶液转移到一个100ml容量瓶，放置冷却，然后加入PEG溶液至刻度，摇动混合均匀。
·利用Finnpipette移液管向100只胶囊中每只装入0.57ml该溶液。
·将明胶条封溶液涂布在胶囊主体和盖子之间的结合部周围，密封胶囊。条封溶液的详细情况在下面显示。
·将胶囊放置一边直到条封溶液干燥。
N，N-二甲基乙酰胺/Capmul PG-8制剂：制备75ml批量的表6所示的制剂，批号为FT06114。使用了以下工艺：
·将28ml DMA置于100ml量筒中，加入Capmul至80ml。
·摇动混合均匀。
·称取BA置于一个100ml玻璃瓶中，加入Capmul溶液至大约60ml。
·用磁力搅拌器混合并加热到50℃，直到所有的活性组分全部溶解为止。
·将溶液放置冷却，转移到一个100ml量筒中，然后加入Capmul溶液至刻度，摇动混合均匀。
·利用Finnpipette向100只胶囊中每只装入0.50ml该溶液。
·将明胶条封溶液涂布在胶囊主体和盖子之间的结合部周围，密封胶囊。条封溶液的详细情况在下面显示。
·将胶囊放置一边直到条封溶液干燥。
密封胶囊的条封溶液制剂示于表8-6中：
表8-6：明胶条封溶液
  材料   ％w/w   g/10g
  吐温80V   0.78   0.078
  明胶外壳(瑞典橙色)   21.26   2.126
  水   77.96   7.796
利用以下程序制备10g条封溶液混合物：
·将吐温80和2.353g水在一玻璃小瓶中混合。
·在一食品处理器中破碎明胶外壳，并加入需要的重量。
·用一磁力搅拌器混合并振摇3分钟
·混合物放置大约2小时，然后加入剩余的水。
·用一磁力搅拌器混合5分钟。
·需要时，将混合物加热到50℃，并用一磁力搅拌器混合。
通过用一把小油漆刷在胶囊盖子和主体之间的结合部周围涂布密封溶液将胶囊密封。胶囊至少放置30分钟，让条封溶液干燥。
装入胶囊的半固体(水可混溶基)：表8-7显示半固体(水可混溶基)的制剂，批号FT06096。
表8-7：半固体(水可混溶基)胶囊制剂
  材料   单位剂量(mg)   ％w/w
  BA(活性药物成分)   100.00   20.00
  聚乙二醇3350   400.00   80.00
  总计   500.00   100.00
该制剂被装入0号瑞典橙色胶囊中。按照以下程序制备100g批量：
·将聚乙二醇加热到大约66℃，同时用磁力搅拌器搅动，直至熔化。
·加入活性组分，并用Silverson混匀器混合15分钟，过后形成均匀的黄色悬浮液。
·利用Finnpipette和Torpac胶囊装填器将500mg制剂装入每个胶囊中。
装填过程中，温度维持在65℃以上，以保持聚乙二醇处于熔融状态。混合过程造成热量增加，最高温度达到95℃。在这一温度下，大多数有效成分似乎都溶解于聚乙二醇中，但是当混合物冷却时，又从溶液中析出。
所有100粒胶囊都可以用于动物研究。
装入胶囊的半固体(水可分散性油基)：表8-8显示半固体(水可分散性油基)的制剂，批号FT06095。
表8-8：半固体(水可分散性油基)胶囊制剂
  材料   单位剂量(mg)   ％w/w
  BA(活性药物成分)   100.00   20.00
  Gelucire 44/14   400.00   80.00
  总计   500.00   100.00
该制剂被装入0号瑞典橙色胶囊中。采用以下工艺制备100g批量：
·将Gelucire加热到大约60℃，同时用磁力搅拌器搅动，直至熔化。
·在加入活性组分之前，Gelucire被冷却到50℃。
·加入BA，并用Silverson混匀器混合15分钟，过后形成均匀的黄色悬浮液。
·利用Finnpipette和Torpac胶囊装填器将500mg制剂装入每个胶囊中。
混合过程中，最高温度达到67℃。所有装填的100粒胶囊都可以用于动物研究。
讨论：成功地制造了所有四个目标胶囊类型。在确定适当的液体填充制剂的溶解度研究过程中，确定了两种不同的溶剂。一个是基于可与水混溶的聚乙二醇400的制剂，另一个是与水不混溶的丙二醇单辛酸酯(Capmul PG-8)中N，N-二甲基乙酰胺的制剂。
这两个半固体制剂的制备都没有任何问题。水混溶性制剂含有聚乙二醇3350。水可分散性油基制剂包含月桂酰聚乙二醇甘油酯(Gelucire 44/14)。所有这些制剂都适合于进一步进行生物利用率研究。
实施例9
BA口服生物利用率研究概述
自乳化的脂质制剂(SELF)为脂质载体，是利用油基、表面活性剂、共表面活性剂和共溶剂制备的。它们可起到药物递送系统和溶解度增强剂的作用。当脂质制剂与水性介质或胃肠液接触时，则发生自乳化作用。水性介质和SELF样品混合物的搅动将会形成胶束，它们有助于药物物质穿越脂双层的迁移。
SELF样品可以新鲜制备，也可作为预先配置的浓缩物获得。SELF样品的消化途径受到所选油的甘油三酯链(线性序列中碳原子的数目)的影响。中链甘油三酯(MCT)在门脉系统中被吸收，而长链甘油三酯(LCT)在淋巴系统中被吸收。
Gattefisse提供一个用作配制前筛选工具的SELF试剂盒，该试剂盒使得能够选择与药物混溶、且显示最大溶解度增强效应的合适的自乳化制剂。这包括三个半固体和五个液体制剂。
本项研究的目的是为了评估SELF样品在水中自乳化的倾向，同时评价BA在这些脂质系统中的溶解度的改善程度。首先用每个SELF样品和稀释溶剂乙腈进行初始混溶测试。提供的自乳化脂质被用来进行BA(活性药物成分)溶解度增强评估。
表9-1：所用的材料
Figure A20088000861700801
溶剂可混溶性测试：用移液管准确量取相等量的每种SELF样品和纯乙腈并置于透明旋盖瓶中，然后用Heidolph Reaxtop蜗旋混匀器旋转1分钟。这样形成的混合物-目视清澈的溶液的连续相-是可混溶的。
液态SELF样品饱和溶解度测试：用Finnpipette移液管量取2ml每种液体SELF样品置于8ml旋盖玻璃瓶中。然后加入50mg活性药物成分的等分试样，直至混合物似乎饱和为止。超声处理混合物30分钟，然后观察是否保持饱和。向未饱和的样品中继续边搅拌边加入25mg的活性药物成分的等分试样；再超声处理30分钟。重复这一过程，直到超声处理停止后达到并维持饱和为止。
然后将液体样品置于温度为25℃的Variomatic水浴中，搅拌两夜。每个SELF样品在使用后均利用氮气吹洗以最大限度降低氧化作用。
饱和液体样品在25℃以4000rpm离心10分钟。
半固体SELF样品饱和溶解度测试：在分配样品之前，在干燥烘箱中于60℃将半固体液态样品熔化。将半固体分配到旋盖瓶中；加入活性药物成分的等分试样以达到并维持饱和。饱和的半固体在60℃下继续搅动。
第二天，关闭搅拌器但是继续保持60℃加热1小时。这是为了让分散的固体颗粒沉积下来。从每份饱和的半固体样品的上方清澈层取0.1ml溶液，并用乙腈稀释。对于因饱和活性药物成分随时间溶解而没有出现沉积的样品，加入更多的活性药物成分，并将样品再搅拌一夜。
UV分析：饱和样品和脂质载体用乙腈以相同的比例稀释。样品用乙腈稀释，以获得0.1到1之间的吸光度。稀释的脂质载体的吸光度被用作活性样品吸光度读数的基线。对稀释样品在固定波长320nm处进行扫描。活性药物成分的浓度利用从乙腈中的活性药物成分的浓度得出的E1 1值进行计算。
胶囊化的细粒制剂的生物利用率结果：对十只犬(五雌五雄)进行了口服生物利用率研究。研究中，对犬按每千克体重施用60mg颗粒胶囊和33mg热熔制剂。将这些生物利用率结果与先前的颗粒胶囊制剂(I期)进行了对比。表9-2显示每种制剂的平均百分生物利用率以及达到目标百分生物利用率的犬的数目。
表9-2犬研究中获得的百分生物利用率
  制剂   研究期   ％生物利用率(F)   犬的数目＞20％F
 含有SLS的颗粒胶囊   II   17.4±10.7   5
 颗粒胶囊   I   11.5±7.9   1
 含有泊洛沙姆188的颗粒胶囊   II   8.2±5.7   0
 含有吐温80的颗粒胶囊   II   2.2±1.4   0
 热熔挤出30∶90   II   2.1±1.2   0
 热熔挤出10∶90   II   1.3±0.6   0
现已证明，降低药物物质BA的颗粒大小结合使用离子型表面活性剂月桂基硫酸钠，可提高药物物质的生物利用率。增加药物物质的表面积提高了其渗透性。月桂基硫酸钠是一种阴离子表面活性剂，具有两性分子特性，既亲水也亲脂。月桂基硫酸钠的化学结构式：Na+OSO3(CH2)11CH3。
月桂基硫酸钠的聚合物碳链提供亲脂性，而硫酸盐头则提供亲水性。正是SLS的这种两亲性特征使它能够提高很多化合物的水合作用和渗透性。SLS的浓度对胶束形成率有影响。据报道，SLS可能提高母体药物物质的孔隙度。在今后的制剂中，提高月桂基硫酸钠的量应能进一步增强其“锁定”BA药物物质的能力，并促进药物-胶束基质的快速形成和快速浸湿能力。在自乳化系统中加入月桂基硫酸钠还可能具有提高浸湿性和渗透性的潜力。
利用预浓缩的自乳化脂质获得的溶解度增强
溶剂混溶性测试：混溶性测试按上面所述的方式进行；详细结果列于表9-3中。
表9-3：乙腈与Gattefosse提供的SELF样品的混溶性
  SELF   混溶性   外观
27A 是   清澈
  27B   是   略带混浊
  27C   否   清澈/相分离
  27D   是   清澈
  27E   是   清澈
  27F   是   清澈
  27G   是   清澈
  27H   否   清澈/相分离
混溶性测试样品27A、D、E、F和G显示立即混溶并保持48小时。样品27B摇晃时显现混浊，但是停止摇晃时又变得清澈。样品27C和H摇晃时外观清澈，但是放置不动时分成了两个相。根据这些观察，通过了混溶性测试的脂质样品进一步用于活性药物成分分析。
自乳化测试：从每个安慰剂脂质递送系统中吸取0.15ml溶液并在搅拌下加入到200ml水中，结果示于表9-4。
表9-4：SELF在水中的自乳化
  自乳化脂质   在水中的外观   备注
  27A   清澈   形成微乳液
  27B   混浊/略带金色   形成乳液
  27C   混浊/略带金色   形成乳液
  27D   清澈   形成微乳液
  27E   混浊/略带金色   形成乳液
  27F   清澈   形成微乳液
  27G   清澈   形成微乳液
  27H   清澈   形成微乳液
饱和溶解度：对六个与乙腈混溶的SELF样品(Gattefosse)进行了饱和溶解度测试。这些样品搅拌了两夜。该项研究的结果示于表9-5中。
表9-5：经过两夜后BA在溶剂中的浓度
  样品   排序   平均浓度mg/ml   与水相比的溶解度增强
  水   7   0.20   N/A
  27B   6   105   524
  27E   5   107   675
  27G   4   139   695
  27D   3   140   699
  27F   2   161   804
  27A   1   215   1074
首先分析Gattefosse自乳化脂质的溶解度增强作用。根据初步结果来看，需要制备更多的自乳化脂质。新鲜制备的自乳化脂质配方的细节列于表9-6中。
自乳化脂质的制备。自乳化脂质用单罐法来制备。油、表面活性剂和共表面活性剂的混合物经过高速匀化直到所有内容物起泡为止，然后在60℃超声处理30分钟。进一步超声处理以除去剩余的气泡。
表9-6：新鲜制备的自乳化脂质
Figure A20088000861700841
新鲜制备的SELF样品的自乳化测试。将大约0.15ml安慰剂自乳化脂质分配到200ml搅动中的水中。新鲜制备的自乳化脂质在水里自发乳化。F1制剂在水中的混合物保持清澈，这可能表明纳米颗粒大小级乳液和微乳液的形成。在光线下观察时，所有其他制剂在水中均显示不透明的浅金黄色。
新鲜制备的自乳化脂质在乙腈中混溶性的评估。将等量的新鲜制备的SELF样品和乙腈分配到20ml透明旋盖瓶中。利用heidolph relaxtop旋转混合物1分钟。将观察到的现象记录在表9-7中。
表9-7：SELF样品在乙腈中的混溶性
  SELF样品   乙腈   外观
  F1   是   清澈
  F2   是   略带混浊
  F3   是   清澈
  F4   是   清澈
  F5   是   清澈
  F6   是   清澈
  F7   是   清澈
由于F2样品可能存在不稳定性，故中止了其溶解度增强研究。
新鲜制备的脂质样品饱和溶解度：对每一个新鲜制备的半固体脂质样品按上述说明研究了饱和溶解度。表9-8的结果基于饱和样品两夜的平衡。
表9-8新鲜制备的半固体脂质样品的溶解度增强
  样品   排序   平均浓度mg/ml   与水比较的溶解度增强
  水   7   0.20   N/A
  F4   6   42   210
  F5   5   75   375
  F6   4   76   380
  F3   3   87   435
  F7   2   135   675
  F1   1   185   925
溶解度增强数据：通过与活性药物成分在水中的浓度比较，计算了所有测试样品中的活性药物成分的溶解度增强，并按照增加的程度排序(参见表9-9)。
表9-9：经过两夜后BA在饱和样品中的浓度
  样品   排序   平均浓度mg/ml   溶解度增强
  水   13   0.20   N/A
  F4   12   42   212
  F5   11   75   374
  F6   10   76   380
  F3   9   87   435
  27B   8   105   524
  27E   7   107   532
  F7   6   135   675
  27G   5   139   695
  27D   4   140   699
  27F   3   161   804
  F1   2   185   924
  27A   1   215   1074
一些Gattefose样品和内部SELF样品达到了很好的溶解度增强。可能由于粉末SLS颗粒大小的缘故，自乳化脂质制剂中使用月桂基硫酸钠并没有得到期望的效应。优化脂质的制备方法可进一步增强溶解度。
数据分析：对平衡了一夜和平衡了两夜的平衡样品的浓度进行了比较。根据观察，样品F3和F7似乎有相分离，这通常表明，乳液不稳定，随时间的推移可能会影响活性药物成分的浓度。图4中的图形不仅突出显示了递送剂对浓度的稳定效应，还指明了达到饱和所需要的时间。
在饱和第一夜和第二夜之后，在每一个时间点上用UV分光光度计分析了半固体饱和样品。样品F1、F4、F5、F6和27A显示，两夜后，活性药物成分的浓度增加。但是，样品F3和F7显示，浓度略有降低。这可能是由于这两个自乳化脂质的不稳定性造成的；相分离可在饱和混合物的顶层造成活性药物成分量的减少。样品F1在第一夜平衡后显示最高的浓度，可能表明样品27A对活性药物成分比对F1有更大的缓释效应。这还意味着，两夜平衡可能更适合于脂质载体。
胶囊装填效率的评估：评估了一些选择的脂质系统以确定能够装入零号胶囊的量。然后应用获得的密度来计算达到0.6g总填充重量需要的胶囊装填体积。这一研究的结果列于表9-10中。
表9-100号胶囊的自乳化脂质填充容积
Figure A20088000861700871
表9-10中的数据揭示，所有测试的脂质系统装填0.6g时都将能够装入0号胶囊，这是基于大约100％的填充体积。加入活性药物成分可能改变这些数值。
脂质系统中活性药物成分含量的估计：对两个显示适当溶解度增强的制剂中的每一个制剂，确定了0号胶囊中100mg单位胶囊剂量的活性药物成分含量。得到的密度用来估计90％的胶囊填充体积中的活性药物成分含量。这样做的理由主要是为了避免制剂批量生产时发生溢出，并为胶囊壳层中的半固体由于冷却效应可能产生的膨胀留出余量。详细的计算值列于表9-11中。
表9-11 90％的胶囊填充体积时的活性药物成分含量
材料   密度g/ml   90％胶囊填充体积   活性药物成分浓度mg/ml   每粒0号胶囊中的活性药物成分含量(mg)
  F1   0.97   0.56   184.76   104
  27A   1.001   0.54   214.73   116
BA的目标药物含量活性药物成分为每单位胶囊100mg；表9-11的结果揭示，脂质制剂F1、27A和27F可以达到需要的剂量强度。
胶囊化细粒的生物利用率结果表明，降低活性药物成分的颗粒大小略微增加了药物的吸收。
生物利用率结果
生物利用率结果示于下面的表9-12和表9-13中。
表9-12：生物利用率结果(I期)
Figure A20088000861700881
表9-13：生物利用率结果(II期)
  代号   月桂基钠   泊洛沙姆   聚山梨醇酯80   热熔挤出10∶90   热熔挤出30∶70
  CTPALK   11.6   0.2   NC   NC   NC
  CURAWI   12.6   16.2   3.6   NC   1.2
  CURAWW   26.2   2.3   0.8   0.5   1.3
  CUSAIT   21.2   6.7   3.6   NC   NC
  CUSAKN   36.3   14.7   3.8   2.1   2.4
  CUSAND   25.6   2.1   0.6   NC   2.8
  CUZAKY   5.6   9.9   0.9   1.3   1.6
  CVSCCL   21.3   5.5   2.5   1.2   3.1
  CVSCNH   0.2   10.6   1.0   NC   0.5
  CVSCYM   13.3   14.1   3.4   NC   4.0
  平均值   17.4   8.2   2.2   1.3   2.1
  标准差   10.7   5.7   1.4   0.6   1.2
实施例10
BA口服生物利用率研究概述
对比格犬进行了两个BA口服生物利用率研究。活体期研究是在Covance(密执安州卡拉马祖市)在非GLP条件下进行的。血浆样品是在剂量施用后的预定的时间点采集的，冷冻样品运往Alta Analytical(加州El Dorado Hills市)利用LC/M/MS分析测定BA及其代谢物浓度。
制剂
本项研究中测试的制剂列表在下面的表10-1中列出。注射用液体由Aptuit提供并储存于5℃。胶囊由Patheon UK Limited提供，储存在室温下。
表10-1：研究测试的制剂
  期   制剂编号   说明   瓶批号   文档批号
  1   液体   注射用液体   PD05101   NA
  2   1   小颗粒   FT06234   FT06212
  3   2   月桂基硫酸钠   FT06235   FT06213
  4   3   泊洛沙姆188   FT06236   FT06214
  5   4   聚山梨醇酯80   FT06237   FT06215
  6   5   热熔挤出10∶90   FT06230   NA
  7   6   热熔挤出30∶70   FT06216   NA
  8   1   小颗粒   FT06234   FT06212
表10-2：胶囊制剂中所用的赋形剂
  材料   商品名   供应商   功能   制剂类型
  部分预凝胶化的淀粉   淀粉1500   Coloreon   稀释剂   细粒
  无水乳糖   PharmatoseDCL21   DMV   稀释剂   粉末
  微晶纤维素   Avicel PH101   FMC   稀释剂   粉末
  聚甲基丙烯酸酯   Eudragit   Degussa   载体(热熔挤出)   粉末
  聚乙烯吡咯烷酮   PovidoneK30   BASF   粘结剂   细粒
  羟基乙酸淀粉钠   Explotab   Penwest   崩解剂   细粒
  硬脂酸镁   N/A   PeterGraven   润滑剂   粉末
  月桂基硫酸钠   Empicol LZD   Huntsmann   表面活性剂   细粒
  泊洛沙姆188   Lutrol   Univar   表面活性剂   细粒
  聚山梨醇酯80   吐温80   ICI   表面活性剂   细粒
  纯化水   N/A   N/A   N/A   N/A
通过湿式制粒法制备了四个制剂。颗粒状胶囊制剂的摘述列于表10-3中。4-碘-3-硝基苯甲酰胺活性药物成分称为BA。
表10-3：颗粒状制剂
已经确定了每一个关键工艺。4-碘-3-硝基苯甲酰胺活性药物成分称为API BA。
两个热熔挤出制剂的详细情况列于下面的表10-4和表10-5中。
表10-4：热熔挤出制剂FT06216(30∶70)
  材料   单位剂量(mg)   ％w/w
  BA/Eudragit E   333.3   83.3
  Pharmatose DCL 21   28.7   7.2
  羟基乙酸淀粉钠   32.0   8.0
  月桂基硫酸钠   4.0   1.0
  硬脂酸镁   2.0   0.5
  总计   400   100
表10-5：热熔挤出制剂FT06230(10∶90)
  材料   单位剂量(mg)   ％w/w
  BA/Eudragit   333.3   83.3
  Pharmatose DCL 21   28.7   7.2
  羟基乙酸淀粉钠   32.0   8.0
  月桂基硫酸钠   4.0   1.0
  硬脂酸镁   2.0   0.5
  总计   400   100
7666-113研究中测试的制剂列表在下面的表10-6中列出。注射用液体由Aptuit提供并储存于5℃。胶囊由Patheon UK Limited提供，储存在室温下。
表10-6：7666-113研究中测试的制剂
  期   制剂编号   说明   批号
  1   液体   注射用液体   PD05101
  2   1   微粉化   FT07030
  3   2   微粉化，含有1％SLS   FT07031
  4   3   微粉化，含有1％SLS   FT07032
  5   4   半固体   FT07026
所有含有100mg微粉化BA和不同含量的月桂基硫酸钠的制剂在表10-7中说明。微粉化BA在Micro technologies用磨粉系统研磨API制得。最终颗粒大小低于10μm。
表10-7：微粉化BA制剂
半固体胶囊制剂是利用自微粉化乳化药物递送系统(SMEDDS)27A试剂盒制备的。自微粉化乳化药物递送系统(SMEDDS)是利用油相、脂质共表面活性剂和表面活性剂的蜡状固体新鲜制备的。所用的油由各种链长的脂肪酸的混合物组成；但是通常被分类为中链甘油三酯。SMEDDS制剂含有高百分比的油；这可能会有双峰吸收图形的效果，初始通过门静脉系统快速吸收，然后通过淋巴系统吸收残余部分。新鲜制备的SMEDDS载体制剂的细节列于表10-8中。
表13：SMEDDS制剂：
  材料   批号   功能   ％w/w   散重(克)   实际重量(克)
  Gelucire 44/14   105656   油   75   300.00   300.59
  Labrasol   32927   表面活性剂   20   80.00   80.62
  Lauroglycol 90   34643   共表面活性剂   5   20.00   20.30
  总计   100.00   400.00   401.51
基于BA SMEDDS的胶囊是利用表10-9所述的新鲜制备的SMEDDS制剂生产的。该胶囊制剂的批号为FT07026。
表10-9.SMEDDS FT07026中BA的制剂
  材料   功能  批号   单位剂量(mg)   ％w/w   散重(克)   实际重量(克)
  BA   API  06-318005RRD   100   18.18   18.18   18.20
  SMEDFT07025   脂质载体  FT07025   450   81.82   81.82   81.93
  总计   550   100   100   100
活体期(比格犬体内)
试验期之前，比格犬从Covance储备地转移过来并适应六天。在适应期以及试验期间，动物单个关在带有包层底条地板的丝网笼中。施用剂量后至少24小时内，动物没有混在一起，以监视任何与测试物品有关的效应。除了施用试验药物剂量外，动物被随意给予未经认证的犬食#5L03(PMI Feeds，Inc.)。
每只犬按照下面的表10-10和10-11或通过静脉注射或口服胶囊接受治疗：
表10-10：7666-110研究设计
Figure A20088000861700951
IV  静脉内
NA不适用
注：两个试验期之间至少有7天的清除期。
a  mg/胶囊
表10-11：7666-113研究设计
Figure A20088000861700952
IV  静脉内
a  mg/胶囊
注：研究期之间至少有7天的清除期。
剂量准备
对于静脉注射给药，测试物品以提供的形式未经稀释即给药。对于口服给药，以提供的胶囊给药。给药后剩余的任何静脉剂量制剂都储藏在大约5℃。
剂量给药
每期中，口服给药的动物禁食过夜直到给药后大约4小时。静脉剂量给药前动物没有禁食。单个剂量的计算基于给药当天测得的体重。
静脉剂量以提供的药物通过头静脉给药。给药后，但在从动物上取出针头之前，用大约2mL盐水冲洗给药装置。胶囊剂量采用口服给药，接着口服大约5mL水。
样本采集
从颈静脉采集血液(大约2mL)并置于含有预先加入的K3EDTA抗凝剂的试管中，采样时间为给药后0.033，0.083，0.25，0.5，1，2，3，4，6，8，12，16和24小时。
动物处置
研究的活体部分完成后，动物被送回Covance储备地。
LC/MS/MS分析
在Alta Analytical公司利用LC/MS/MS测定了血浆BA浓度，定量下限为5.0ng/mL。分析物和内标(CNBA{4-氯-3-硝基苯甲酰胺})是用甲基叔丁醚(MTBE)液-液萃取从犬血浆中获得的。蒸发至干并重配后，萃取物用LC-API/MS/MS分析。分析时间大约为5分钟。
设备和装置
·SCIEX API 3000TM质谱仪(Applied Biosystems/MDS SCIEX)
·带有三通的Shimadzu LC-10AD HPLC泵(2)(或相当设备)ShimadzuSCL-10A控制器(或相当设备)HTS-PAL或HTC-PAL自动注射器(或相当设备)
·IEC Centra GP8R离心机(或相当设备)
·Turbo
Figure A20088000861700961
LV蒸发器
试剂和化学品
参照物4-碘-3-硝基苯甲酰胺(BA)和内标4-氯-3-硝基苯甲酰胺(CNBA)购自Pacific BioDevelopment，LLC。使用的乙腈(ACN)、甲醇(MeOH)、甲基叔丁醚(MTBE)和H2O均为HPLC级或相当级别。
下面提供试剂和溶液制备程序仅作为实例。也可用其他制备方法代替，只要最终浓度相同即可。
·制备试剂/稀释溶剂：50∶50 MeOH∶H2O，将等体积的MeOH和H2O混合。(贮存于室温下)；
·1M KH2PO4：溶解68.05g KH2PO4于500mL H2O中。(贮存于室温下)；
·1M K2HPO4：溶解87.1g K2HPO4于500mL H2O中。(贮存于室温下)；
·1M磷酸钾缓冲液pH～6：混合400mL 1M KH2PO4和～60mL 1MK2HPO4以达到pH～6.0。(贮存于室温下)；
·0.1％甲酸：混合1000mL H2O和1mL甲酸。(贮存于4℃)；
·重配溶剂：15∶85 ACN：0.1％甲酸，混合15mL CAN和85mL 0.1％甲酸。(贮存于室温下)；
·流动相A：0.1％甲酸(FA)，混合999mL H2O和1mL甲酸。(贮存于室温，仅用作流动相)；
·流动相B：含0.1％甲酸的ACN，混合999mL ACN和1mL甲酸。(贮存于室温下)；
·含～0.3％甲酸的(50∶50 MeOH∶H2O)：混合500mL MeOH，500mLH2O和3mL甲酸。(贮存于室温下)；
·含～0.1％甲酸的(80∶20 ACN∶H2O)：混合800mL ACN，200mL H2O和1mL甲酸。(贮存于室温下)；
本项研究中，测试了6种不同的口服制剂并与BA的IV制剂进行比较，以确定口服生物利用率。给雄性和雌性比格犬口服配制在月桂基硫酸钠、帕洛沙姆188中的BA或小颗粒制剂在给药后24小时内产生了持续的血浆浓度。观察到的月桂基硫酸钠制剂的口服利用率为21.6％±10.4％。小颗粒BA活性药物成分与离子表面活性剂月桂基硫酸钠合用，似乎提高了药物物质的生物利用率。
图7显示研究7666-110中不同的BA制剂在雌犬和雄犬中的口服生物利用率。这些附图显示从接受了口服剂量小颗粒BA的雄犬和雌犬中获得的PK分布图。BA浓度(圆圈)、IABM浓度(倒三角形)和IABA浓度(方块)。BA和形成的代谢物的PK分布图中未见明显的性别差异。
图8是口服了小颗粒BA或含有1％月桂基硫酸钠(SLS)的小颗粒BA的(雄性和雌性)犬的PK分布图之比较。BA制剂中加入1％SLS似乎增加了小颗粒BA的口服吸收，在血浆浓度的时间曲线下方形成较大的面积。
在研究7666-113中，测试了四个不同的口服制剂(含或不含SLS的微粉化BA，以及半固体制剂)，并与BA的IV剂量进行了比较，以确定口服利用率。所有制剂的口服生物利用率均在6％以下。
图9和10显示研究7666-113中不同的BA制剂在雌犬和雄犬中的口服生物利用率。
BA颗粒大小(微粉和小颗粒)对PK分布图的影响示于图11中。图中比较了口服微粉化或小颗粒BA的雄犬和雌犬的PK分布图。数据取自Covance研究7666-110和7666-113。为了进行直接比较，假定PK与剂量之间的关系为线性关系，将来自研究7666-113的100mg/kg口服剂量转换为60mg/kg。
BA的AUC(曲线下面积)表明口服给药接触延长，小颗粒活性药物成分导致持续系统性的代谢物浓度至给药后24小时。通过微粉化降低活性药物成分颗粒大小得到更高的峰值血浆浓度(Cmax)以及更短的达到峰值浓度的时间(Tmax)，表明更快的口服吸收，但是BA和代谢物血浆浓度的降低也快。
当对口服小颗粒活性药物成分和微粉化活性药物成分之间的AUC值(从给药开始到给药后4小时、8小时、12小时和24小时计算)进行比较时，结果发现，随着给药后时间的增加，小颗粒制剂与微粉化制剂的AUC比值从小于1增加到大于1，这反映了胃肠道摄入的差别，较小的微粉化活性药物成分吸收更快。但是，小颗粒材料的口服生物利用率(0-24小时AUC的比较)较高。Tmax和Cmax比值也表明小颗粒材料的吸收速率较慢。
图12给出了静脉输注或口服BA(微粉，含有2％SLS)的犬中，BA及其代谢物(IABM，IABA)的PK分布图的比较。口服BA延长了BA及其代谢物在犬中的接触时间。
总的来说，使用含有1％SLS的小颗粒活性药物成分观察到21.6％±10.4％的最佳BA口服生物利用率。通过微粉化降低活性药物成分颗粒大小造成了更快的口服吸收和BA和代谢物血浆浓度的更快降低，导致口服生物利用率比小颗粒活性药物成分更低。
从本说明书来看，此处披露和要求保护的所有方法均可实施和执行，而不需要过多的试验。对本领域技术人员来说，很明显，可以进行改变而不偏离本发明的概念、精神和范围。更具体地说，很明显，一些化学上和生理学上相关的药剂可用来替代此处所述的药剂而获得相同或类似的结果。所有这些在本领域技术人员看来很明显的类似的替代和改变都被认为在所附的权利要求书中所定义的本发明的精神、范围和概念之内。尽管此处给出并说明了本发明的一些优选的实施方案，对本领域技术人员来说，这些实施方案显然仅仅是作为示例提供的。本领域技术人员将会想到大量的变动、改变和替代而不会偏离本发明。应该理解，在实施本发明过程中，可以采用此处所述的本发明实施方案的各种替代方案。

Claims (40)

1.一种药物组合物，其包含结构式(Ia)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、同分异构体、互变异构体、代谢物、类似物或前药
Figure A2008800086170002C1
其中R1、R2、R3、R4和R5独立地选自：氢、羟基、氨基、硝基、碘、溴、氟、氯、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C3-C7)环烷基和苯基，其中R1、R2、R3、R4和R5这5个取代基中至少有2个始终是氢，5个取代基中至少有一个始终是硝基，且至少有一个与硝基相邻的取代基始终是碘，以及
至少一种药学上可接受的增溶剂。
2.权利要求1所述的药物组合物，其中所述增溶剂包括环糊精、表面活性剂、共溶剂或其中两种或多种的混合物。
3.权利要求1所述的药物组合物，其中结构式Ia的化合物的溶解度至少是该化合物在纯水中溶解度的大约1.5倍。
4.权利要求1所述的药物组合物，其中结构式Ia的化合物的溶解度至少是该化合物在纯水中溶解度的大约2倍。
5.权利要求1所述的药物组合物，其中结构式Ia的化合物的溶解度至少是该化合物在纯水中溶解度的大约5倍。
6.权利要求1所述的药物组合物，其中结构式Ia的化合物的溶解度至少是该化合物在纯水中溶解度的大约10倍。
7.权利要求1所述的药物组合物，其中结构式Ia的化合物的溶解度至少是该化合物在纯水中溶解度的大约50倍。
8.一种药物组合物，其包含结构式(Ia)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、同分异构体、互变异构体、代谢物、类似物或前药，
Figure A2008800086170003C1
其中R1、R2、R3、R4和R5独立地选自：氢、羟基、氨基、硝基、碘、溴、氟、氯、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C3-C7)环烷基和苯基，其中R1、R2、R3、R4和R5这5个取代基中至少有2个始终是氢，5个取代基中至少有一个始终是硝基，且至少有一个与硝基相邻的取代基始终是碘，以及
表面活性剂。
9.权利要求8的组合物，其中所述表面活性剂包括以下一种或多种：泊洛沙姆、聚山梨醇酯、聚乙氧基化甘油三酯、聚乙氧基化脂肪酸或结构式II或III的化合物：
Figure A2008800086170004C1
其中M为具有m+正电荷的金属离子，m为数值1、2或3的整数，n为数值1到11的整数，且p为数值1到10的整数。
10.权利要求9所述的组合物，其中所述表面活性剂包括以下一种或多种：月桂基硫酸钠、月桂基聚氧乙烯醚硫酸钠、聚山梨醇酯80、聚山梨醇酯20、克列莫佛EL、克列莫佛RH40、泊洛沙姆118或Solutol HS-15。
11.一种药物组合物，其包含结构式(Ia)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、同分异构体、互变异构体、代谢物、类似物或前药，
Figure A2008800086170004C2
其中R1、R2、R3、R4和R5独立地选自：氢、羟基、氨基、硝基、碘、溴、氟、氯、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C3-C7)环烷基和苯基，其中R1、R2、R3、R4和R5这5个取代基中至少有2个始终是氢，5个取代基中至少有一个始终是硝基，且至少有一个与硝基相邻的取代基始终是碘，以及
环糊精。
12.权利要求11所述的组合物，其中所述环糊精包括以下一种或多种：羟丙基-β-环糊精、羟丙基-γ-环糊精以及磺丁基醚-β-环糊精。
13.一种药物组合物，其包含结构式(Ia)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、同分异构体、互变异构体、代谢物、类似物或前药，
Figure A2008800086170005C1
其中R1、R2、R3、R5和R5独立地选自：氢、羟基、氨基、硝基、碘、溴、氟、氯、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C3-C7)环烷基和苯基，其中R1、R2、R3、R4和R5这5个取代基中至少有2个始终是氢，5个取代基中至少有一个始终是硝基，且至少有一个与硝基相邻的取代基始终是碘，以及
共溶剂。
14.权利要求13所述的组合物，其中所述共溶剂选自：乙醇、四氢呋喃聚乙二醇醚、甘油缩甲醛、苯甲醇、PEG 400、丙二醇和N，N-二甲基乙酰胺(DMA)。
15.一种治疗选自癌症和病毒病的病症的方法，该方法包括用一种药物组合物治疗疑似患有所述病症的受试者，该药物组合物包含结构式(Ia)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、同分异构体、互变异构体、代谢物、类似物或前药，
其中R1、R2、R3、R4和R5独立地选自：氢、羟基、氨基、硝基、碘、溴、氟、氯、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C3-C7)环烷基和苯基，其中R1、R2、R3、R4和R5这5个取代基中至少有2个始终是氢，5个取代基中至少有一个始终是硝基，且至少有一个与硝基相邻的取代基始终是碘，以及
环糊精、表面活性剂和共溶剂中的一种或多种。
16.权利要求15所述的方法，其中所述结构式Ia的化合物是经口给药的。
17.权利要求15所述的方法，其中所述结构式Ia的化合物是肠胃外给药的。
18.权利要求15所述的方法，其中所述环糊精选自：羟丙基-β-环糊精、羟丙基-γ-环糊精以及磺丁基醚-β-环糊精。
19.权利要求15所述的方法，其中所述表面活性剂选自：聚山梨醇酯80、聚山梨醇酯20、克列莫佛EL、克列莫佛RH40、泊洛沙姆118或Solutol HS-15。
20.权利要求15所述的方法，其中所述共溶剂选自：乙醇、四氢呋喃聚乙二醇醚、甘油缩甲醛、苯甲醇、PEG 400、丙二醇和N，N-二甲基乙酰胺(DMA)。
21.权利要求15所述的方法，其中所述病症为癌症，且该癌症选自：肾上腺皮质癌、肛门癌、再生障碍性贫血、胆管癌、膀胱癌、骨癌、骨转移、CNS瘤、外周CNS癌、乳腺癌、Castleman病、子宫颈癌、儿童非霍奇金淋巴瘤、结肠直肠癌、子宫内膜癌、食道癌、尤因家族肿瘤、眼癌、胆囊癌、胃肠类癌瘤、胃肠间质肿瘤、妊娠滋养细胞病、多毛细胞白血病、霍奇金病、卡波西肉瘤、肾癌、喉和下咽癌、急性淋巴细胞性白血病、急性骨髓性白血病、儿童白血病、慢性淋巴细胞性白血病、慢性骨髓性白血病、肝癌、肺癌、肺类癌瘤、非霍奇金淋巴瘤、男性乳腺癌、恶性间皮瘤、多发性骨髓瘤、骨髓增生异常综合征、骨髓增生性疾病、鼻腔和鼻旁癌、鼻咽癌、神经母细胞瘤、口腔和口咽癌、骨肉瘤、卵巢癌、胰腺癌、阴茎癌、垂体瘤、前列腺癌、视网膜母细胞瘤、横纹肌肉瘤、唾液腺癌、肉瘤(成人软组织癌)、黑素瘤皮肤癌、非黑素瘤皮肤癌、胃癌、睾丸癌、胸腺癌、甲状腺癌、子宫肉瘤、阴道癌、外阴癌、瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症以及病毒起因的癌症。
22.一种药剂盒，其包含结构式(Ia)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、同分异构体、互变异构体、代谢物、类似物或前药，
Figure A2008800086170007C1
其中R1、R2、R3、R4和R5独立地选自：氢、羟基、氨基、硝基、碘、溴、氟、氯、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C3-C7)环烷基和苯基，其中R1、R2、R3、R4和R5这5个取代基中至少有2个始终是氢，5个取代基中至少有一个始终是硝基，且至少有一个与硝基相邻的取代基始终是碘，以及
环糊精、表面活性剂、共溶剂或其混合物。
23.权利要求22所述的药剂盒，其中所述环糊精选自：羟丙基-β-环糊精、羟丙基-γ-环糊精以及磺丁基醚-β-环糊精。
24.权利要求22所述的药剂盒，其中所述表面活性剂选自：聚山梨醇酯80、聚山梨醇酯20、克列莫佛EL、克列莫佛RH40、泊洛沙姆118或Solutol HS-15。
25.权利要求22所述的药剂盒，其中所述共溶剂选自：乙醇、四氢呋喃聚乙二醇醚、甘油缩甲醛、苯甲醇、PEG 400、丙二醇和N，N-二甲基乙酰胺(DMA)。
26.一种水溶液，其包含结构式(Ia)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、同分异构体、互变异构体、代谢物、类似物或前药
Figure A2008800086170008C1
其中R1、R2、R3、R4和R5独立地选自：氢、羟基、氨基、硝基、碘、溴、氟、氯、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C3-C7)环烷基和苯基，其中R1、R2、R3、R4和R5这5个取代基中至少有2个始终是氢，5个取代基中至少有一个始终是硝基，且至少有一个与硝基相邻的取代基始终是碘，以及
环糊精、表面活性剂、共溶剂或其混合物。
27.一种单位剂型，其包含结构式(Ia)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、同分异构体、互变异构体、代谢物、类似物或前药
Figure A2008800086170008C2
其中R1、R2、R3、R4和R5独立地选自：氢、羟基、氨基、硝基、碘、溴、氟、氯、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C3-C7)环烷基和苯基，其中R1、R2、R3、R4和R5这5个取代基中至少有2个始终是氢，5个取代基中至少有一个始终是硝基，且至少有一个与硝基相邻的取代基始终是碘，以及
至少一种药学上可接受的增溶剂。
28.权利要求27所述的单位剂型，其中所述增溶剂包含表面活性剂和任选的环糊精、共溶剂、脂质或其混合物中的一种或多种。
29.权利要求27所述的单位剂型，其中所述化合物的溶解度至少是该化合物在纯水中溶解度的大约1.5倍。
30.权利要求27所述的单位剂型，其中所述化合物的溶解度至少是该化合物在纯水中溶解度的大约2倍。
31.权利要求27所述的单位剂型，其中所述化合物的溶解度至少是该化合物在纯水中溶解度的大约5倍。
32.权利要求27所述的单位剂型，其中所述化合物的溶解度至少是该化合物在纯水中溶解度的大约10倍。
33.权利要求27所述的单位剂型，其中所述化合物的溶解度至少是该化合物在纯水中溶解度的大约50倍。
34.权利要求27所述的单位剂型，其中所述表面活性剂为一种或多种结构式II或III的化合物：
Figure A2008800086170009C1
其中M为具有m+正电荷的金属离子，m为数值1、2或3的整数，n为数值1到11的整数，且p为数值1到10的整数。
35.权利要求27所述的单位剂型，其中所述表面活性剂包含一种或多种泊洛沙姆、聚山梨醇酯、聚乙氧基化甘油三酯或聚乙氧基化脂肪酸。
36.权利要求35所述的单位剂型，其中所述表面活性剂选自：聚山梨醇酯80、聚山梨醇酯20、克列莫佛EL、克列莫佛RH40、泊洛沙姆118或Solutol HS-15。
37.一种肠胃外药物组合物，其包含结构式(Ia)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、同分异构体、互变异构体、代谢物、类似物或前药
Figure A2008800086170010C1
其中R1、R2、R3、R4和R5独立地选自：氢、羟基、氨基、硝基、碘、溴、氟、氯、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C3-C7)环烷基和苯基，其中R1、R2、R3、R4和R5这5个取代基中至少有2个始终是氢，5个取代基中至少有一个始终是硝基，且至少有一个与硝基相邻的取代基始终是碘；
环糊精；以及
水。
38.权利要求37所述的组合物，其中所述环糊精选自：羟丙基-β-环糊精、羟丙基-γ-环糊精以及磺丁基醚-β-环糊精。
39.权利要求37所述的组合物，进一步包含共溶剂。
40.权利要求39所述的组合物，其中所述共溶剂选自：乙醇、四氢呋喃聚乙二醇醚、甘油缩甲醛、苯甲醇、PEG 400、丙二醇和N，N-二甲基乙酰胺(DMA)。
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