BRPI0806590A2 - formulaÇÕes para o tratamento de cÂncer - Google Patents

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BRPI0806590A2
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BRPI0806590-0A
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Valeria Ossovskaya
Lingyun Li
Barry Sherman
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Bipar Sciences Inc
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Abstract

Patente de Invenção:"FORMULAÇÕES PARA O TRATAMENTO DE CÂNCER". A presente invenção refere-se a composições de matéria, kits e métodos para uso no tratamento de câncer e condições virais. Em particular, a invenção refere-se a composições farmacêuticas contendo compostos de nitrobenzamida que têm solubilidade intensificada em soluções aquosas.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "FORMULAÇÕES PARA TRATAMENTO DE CÂNCER"
CAMPO DA INVENÇÃO
A presente invenção refere-se à formulações úteis no tratamento de câncer, doen- ças virais e outros estados doentios. Especificamente, a invenção refere-se à formulações que facilitam o uso e biodisponibilidade de compostos de nitrobenzamida aromáticos.
ANTECEDENTES DA INVENÇÃO
O câncer é uma grave ameaça à sociedade moderna. Crescimentos cancerígenos malignos, em virtude de suas características únicas, possuem desafios sérios para a medi- cina moderna. Suas características incluem proliferação celular descontrolada resultando em crescimento desregulado de tecido maligno, uma capacidade de invadir tecidos locais e mesmo remotos, falta de diferenciação, falta de sintomas detectáveis e, mais significativa- mente, a falta de terapia e prevenção eficazes.
O câncer pode desenvolver-se em qualquer tecido de qualquer órgão em qualquer estágio. A etiologia do câncer não está claramente definida, mas mecanismos tais como suscetibilidade genética, distúrbios de ruptura de cromossoma, vírus, fatores ambientais e distúrbios imunológicos foram todos relacionados a um crescimento e transformação de cé- lulas malignas. O câncer abrange uma grande categoria de condições médicas que afetam milhões de indivíduos no mundo. Células cancerígenas podem surgir em quase qualquer órgão e/ou tecido do corpo. O câncer desenvolve-se quando células em uma parte do corpo começam a crescer ou diferenciar fora de controle. Todos os tipos de câncer começam com o crescimento fora de controle de células anormais.
Existem muitos tipos de câncer, incluindo de mama, pulmão, ovariano, bexiga, prós- tata, pancreático, cervical e leucemia. Atualmente, alguns dos principais tratamentos dispo- níveis são cirurgia, terapia de radiação e quimioterapia. Cirurgia é freqüentemente uma me- dida drástica e pode ter graves conseqüências. Por exemplo, todos os tratamentos para câncer ovariano podem resultar em infertilidade. Alguns tratamentos para câncer cervical e câncer de bexiga podem causar infertilidade e/ou disfunção sexual. Procedimentos cirúrgi- cos para tratar câncer pancreático podem resultar em remoção parcial ou total do pânçreas e podem trazer riscos significativos para o paciente. A cirurgia de câncer de mama invaria- velmente envolve remoção de parte ou toda a mama. Alguns procedimentos cirúrgicos para câncer de próstata trazem o risco de incontinência urinária e impotência. Os procedimentos para pacientes com câncer de pulmão freqüentemente têm dor pós-operatória significativa, uma vez que as costelas devem ser cortadas para acessar e remover o tecido pulmonar canceroso. Além disso, pacientes que têm câncer de pulmão e outra doença pulmonar, tal como enfisema ou bronquite crônica experimentam, tipicamente, um aumento em sua disp- néia após a cirurgia. Terapia de radiação tem a vantagem de matar células cancerígenas, mas ela tam- bém danifica tecido não-cancerígeno ao mesmo tempo. Quimioterapia envolve a administra- ção de vários fármacos anticâncer a um paciente, mas freqüentemente é acompanhada por efeitos colaterais adversos.
No mundo todo, mais de 10 milhões de pessoas são diagnosticadas com câncer a
cada ano e estima-se que esse número crescerá para 15 milhões de novos casos no ano de 2020. O câncer causa seis milhões de mortes a cada ano ou 12% das mortes no mundo todo. Permanece uma necessidade por métodos que podem tratar câncer. Esses métodos podem proporcionar a base para composições farmacêuticas úteis na prevenção e tratamen- to de câncer em seres humanos e outros mamíferos.
Infecções virais também são uma grave ameaça à saúde humana por todo o mun- do. Infecções pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV), conhecidas como síndrome da imunodeficiência adquirida (AIDS), constituem atualmente um perigo mundial para a saúde. Infecções pelo HIV são quase sempre fatais em virtude de uma imunoresistência enfraque- cida, levando à infecções oportunísticas, malignidades e lesões neurológicas.
Não há tratamento eficaz para a AIDS que não o tratamento das infecções oportu- nísticas, neoplasmas e outras complicações. Os fármacos citostático (AZT) e antivirais (acy- clovir) disponíveis são extremamente tóxicos e causam graves reações adversas.
Assim, seria altamente desejável ter disponível um tratamento eficaz e, ainda, não- tóxico de doenças virais, em particular AIDS.
Os vírus do herpes simplex dos tipos 1 e 2 também são infecções difundidas. Elas podem ocorrer em pacientes com AIDS como uma das infecções oportunísticas. A cepa de HSV do tipo 1 (HSV-1) causa comumente Iabialismo herpético localizado nos lábios e quera- tite, uma inflamação da córnea. O HSV do tipo 2 está usualmente localizado sobre ou em torno da área genital e é, em geral, transmitido primariamente através de contato direto com lesões ou feridas herpéticas. O HSV-2 foi relacionado ao desenvolvimento de câncer uteri- no.
O vírus do herpes simplex é muito infeccioso e é rápida e facilmente transferível pe- lo contato. Não há terapia específica para essa infecção viral extremamente dolorosa. O tratamento atual de infecções pelo HSV está limitado primariamente à administração sistê- mica dos fármacos antivirais mencionados acima com correspondentes efeitos colaterais adversos.
Os agentes antivirais usados para o tratamento de HSV são inibidores não-seletivos de replicação de HSV que afetam a replicação de células normais também. Portanto, quan- do usados em doses grandes o bastante para inativar todos os vírus do herpes ativos dor- mentes nos gânglios secundários, esses compostos podem também ser altamente prejudici- ais para a replicação de DNA da célula hospedeira. Assim, seria vantajoso ter um tratamento não-tóxico disponível de infecções pelo
HSV.
O citomegalovírus (CMV), uma coinfecção perigosa de HIV1 é um subgrupo de vírus altamente infecciosos tendo a propensão para permanecer latente no homem. CMVs são muito comuns entre a população adulta e tanto quanto 90% dos adultos foram expostos a e experimentaram infecções pelo CMV. CMVs normalmente estão presentes em líquidos cor- porais, tais como sangue, linfa, saliva, urina, fezes, leite, etc. Infecções pelo CMV podem causar aborto, natimortos, morte pós-natal por hemorragia, anemia, dano hepático grave ou ao CNS. Particularmente perigosas são as infecções pelo CMV que afetam pacientes com AIDS, onde o CMV pode causar complicações pulmonares, gastrointestinais ou renais. Não há terapia específica para CMVs. Diferente do HSV, o CMV é resistente ao acyclovir e a outros fármacos antivirais conhecidos.
Assim, seria extremamente vantajoso ter disponível um fármaco o qual possa inibir eficazmente infecções pelo CMV. Uma série de fármacos antitumores e antivirais foram identificados. Esses fármacos
incluem compostos nitro e nitroso e seus metabolitos, os quais são o assunto da Pat. U.S. No. 5.464.871, emitida em 7 de Novembro de 1995 intitulada "Aromatic Nitro and Nitroso Compounds and their Metabolites Useful as Antiviral and Antitumor Agents", Pat. No. 5.670.518 emitida em 23 de Setembro de 1997 intitulada "Aromatic Nitro and Nitroso Com- pounds and their Metabolites Useful as Antiviral and Antitumor Agents", Pat. No. 6.004.978 emitida em 21 de Dezembro de 1999 intitulada "Methods of Treating Câncer with Aromatic Nitro and Nitroso Compounds and their Metabolites", as descrições das quais são incorpora- das aqui por referência. O uso dos compostos foi descrito na técnica como útil no tratamento de adenocarcinomas de glândula mamária, carcinomas do duto da glândula mamária, Ieu- cernia linfocítica, sarcoma de Kaposi em pacientes imunossuprimidos com AIDS e cresci- mentos neoplásicos, tais como Iinfoma não-Hodgkin e Iinfomas primários.
Embora tenha sido mostrado que compostos de nitrobenzamida são agentes anti- tumor e antivirais úteis, os compostos tendem a ser pobremente solúveis em água. De forma a maximizar a biodisponibilidade de um composto, freqüentemente é desejável que o com- posto tenha boa solubilidade em solução aquosa. Solubilidade intensificada em solução a - quosa pode aumentar a biodisponibilidade para muitos modos de distribuição, incluindo inje- ção, ingestão oral ou distribuição transgênica, em virtude da natureza aquosa do sangue e outros fluidos corporais aquosos.
SUMÁRIO DA INVENÇÃO A presente invenção refere-se, de modo geral, a composições farmacêuticas de
compostos de nitrobenzamida aromática ou seus metabolitos e solubilizantes tendo solubili- dade intensificada. Mais especificamente, ela refere-se à composições farmacêuticas com- preendendo o nitro composto 4-iodo-3-nitrobenzamida ou um sal, solvato, isômero, tautôme- ro, metabolito, análogo ou pró-fármaco do mesmo e solubilizantes com solubilidade intensifi- cada. Tipicamente, a composição farmacêutica da invenção terá uma solubilidade da ben- zamida aromática em solução aquosa maior do que 1,5 vezes a solubilidade do composto de benzamida aromática em água pura; de preferência, a solubilidade é maior do que 2 ve- zes, mais preferivelmente a solubilidade é maior do que 5 vezes, ainda mais preferivelmen- te, a solubilidade é maior do que 10 vezes e, mais preferivelmente, a solubilidade é maior do que 50 vezes. Mais preferivelmente, a solubilidade é até cerca de 55 vezes maior. Exemplos de solubilizantes adequados incluem, mas não estão limitados a, Tween 80, glicofural, for- mal de glicerina e DMA. Outros tipos de solubilizantes incluem Cremophor EL, Solutol a 30% e PEG 400 (50%).
A presente invenção refere-se à composições farmacêuticas compreendendo um composto de nitrobenzamida aromática ou seus metabolitos e um solubilizante, em que o solubilizante compreende um oligossacarídeo. Uma modalidade preferida de um oligossaca- rídeo é um oligossacarídeo cíclicos, tal como ciclodextrina. Mais especificamente, a inven- ção refere-se à composições farmacêuticas compreendendo o nitro composto 4-iodo-3- nitrobenzamida ou um sal, solvato, isômero, tautômero, metabolito, análogo ou pró-fármaco do mesmo e uma ciclodextrina.
A presente invenção também refere-se à composições farmacêuticas compreen- dendo um composto de nitrobenzamida aromática ou seus metabolitos e um solubilizante, onde o solubilizante compreende um tensoativo. Mais especificamente, ela refere-se à com- posições farmacêuticas compreendendo nitro composto 4-iodo-3-nitrobenzamida ou um sal, solvato, isômero, tautômero, metabolito, análogo ou pró-fármaco do mesmo e um tensoativo tendo solubilidade intensificada.
A presente invenção também refere-se à composições farmacêuticas compreen- dendo um composto de nitrobenzamida aromática ou seus metabolitos e um solubilizante onde o solubilizante compreende um cossolvente. Mais especificamente, ela refere-se a um composto de nitrobenzamida aromática compreendendo nitro composto 4-iodo-3- nitrobenzamida ou um sal, solvato, isômero, tautômero, metabolito, análogo ou pró-fármaco do mesmo e um cossolvente tendo solubilidade intensificada.
A presente invenção também refere-se à composições farmacêuticas compreen- dendo um composto de nitrobenzamida aromática ou seus metabolitos e uma mistura de (1) uma ciclodextrina e um tensoativo, (2) uma ciclodextrina e um cossolvente, (3) um tensoati- vo e um cossolvente ou (4) uma ciclodextrina, um tensoativo e um cossolvente tendo solubi- lidade intensificada. Mais especificamente, ela refere-se à composições farmacêuticas com- preendendo nitro composto 4-iodo-3-nitrobenzamida ou um sal, solvato, isômero, tautômero, metabolito, análogo ou pró-fármaco do mesmo e uma mistura de (1) uma ciclodextrina e um tensoativo, (2) uma ciclodextrina e um cossolvente, (3) um tensoativo e um cossolvente ou (4) uma ciclodextrina, um tensoativo e um cossolvente tendo solubilidade intensificada. A formulação mais preferida é com beta-ciclodextrina a 25% e fosfato a 10 mM em um pH de 7,4.
A presente invenção também refere-se a métodos de tratamento de indivíduos sus-
peitos de ter uma condição viral ou câncer compreendendo tratamento do indivíduo com uma composição farmacêutica compreendendo um composto de nitrobenzamida aromática ou seus metabolitos e um solubilizante, onde o solubilizante é uma ciclodextrina, um tensoa- tivo, um cossolvente ou uma mistura de (1) uma ciclodextrina e um tensoativo, (2) uma ci- clodextrina e um cossolvente, (3) um tensoativo e um cossolvente ou (4) uma ciclodextrina, um tensoativo e um cossolvente.
A presente invenção também refere-se, mais especificamente, a métodos de trata- mento de indivíduos suspeitos de ter uma condição viral ou câncer através de tratamento do indivíduo com uma composição farmacêutica compreendendo o nitro composto 4-iodo-3- nitrobenzamida ou um sal, solvato, isômero, tautômero, metabolito, análogo ou pró-fármaco do mesmo e um solubilizante, onde o solubilizante é uma ciclodextrina, um tensoativo, um cossolvente ou uma mistura de (1) uma ciclodextrina e um tensoativo, (2) uma ciclodextrina e um cossolvente, (3) um tensoativo e um cossolvente ou (4) uma ciclodextrina, um tensoa- tivo e um cossolvente.
A presente invenção também refere-se a um kit compreendendo um composto de
nitrobenzamida ou um metabolito e um solubilizante, onde o solubilizante é uma ciclodextri- na, um tensoativo, um cossolvente ou uma mistura de (1) uma ciclodextrina e um tensoativo, (2) uma ciclodextrina e um cossolvente, (3) um tensoativo e um cossolvente ou (4) uma ci- clodextrina, um tensoativo e um cossolvente. A presente invenção também refere-se, mais especificamente, a um kit compreen-
dendo um nitro composto de 4-iodo-3-nitrobenzamida ou um sal, solvato, isômero, tautôme- ro, metabolito, análogo ou pró-fármaco do mesmo e um solubilizante, onde o solubilizante é uma ciclodextrina, um tensoativo, um cossolvente ou uma mistura de (1) uma ciclodextrina e um tensoativo, (2) uma ciclodextrina e um cossolvente, (3) um tensoativo e um cossolvente ou (4) uma ciclodextrina, um tensoativo e um cossolvente.
As composições farmacêuticas da presente invenção podem ser usadas para tratar vários cânceres, incluindo leucemia, câncer de mama, câncer ovariano, câncer de pulmão, câncer de bexiga, câncer de próstata, câncer pancreático e câncer cervical, bem como ou- tros tipos de câncer descritos aqui. As composições farmacêuticas da presente invenção podem também ser usadas
como agentes antivirais contra vários vírus, incluindo vírus da imunodeficiência humana (HIV), vírus do herpes simplex (HSV) e citomegalovírus (CMV). Uma composição da invenção pode ser uma combinação de dois ou mais compos- tos descritos aqui e/ou uma combinação de duas ou mais formas de um composto descrito aqui. Uma composição farmacêutica da invenção pode ser uma composição adequada para administração a um indivíduo. INCORPORAÇÃO POR REFERÊNCIA
Todas as publicações e pedidos de patente mencionados na presente especifica- ção são aqui incorporados por referência até o mesmo ponto como se cada publicação ou pedido de patente individual fosse específica e individualmente indicado como sendo incor- porado por referência. BREVE DESCRIÇÃO DOS DESENHOS
As novas características da invenção são apresentadas com referência particular às reivindicações em anexo. Uma melhor compreensão das características e vantagens da presente invenção será obtida através de referência à descrição detalhada a seguir que a- presenta modalidades ilustrativas, nas quais os princípios da invenção são utilizados e nos desenhos em anexo, nos quais:
A Figura 1 proporciona, na forma de gráfico, a solubilidade de 4-iodo-3- nitrobenzamida em água versus a concentração de hidroxipropil-p-ciclodextrina (HPBCD;
também referida aqui como "HPpCD").
A Figura 2 mostra a solubilidade de 4-iodo-3-nitrobenzamida ("BA") em água versus a concentração de Ν,Ν-dimetilacetamida/soluções de Capmul.
A Figura 3 mostra os resultados de biodisponibilidade de estudos com animal em Fase I e Il sobre formulações de BA encapsulada.
A Figura 4 mostra a tendência de saturação de BA em amostras lipídicas semissóli- das com o tempo.
A Figura 5 mostra os resultados de biodisponibilidade para várias formulações de
BA em cães fêmeas.
A Figura 6 mostra os resultados de biodisponibilidade para várias formulações de
BA em cães machos.
A Figura 7 mostra os perfis farmacocinéticos (PK) para BA de tamanho reduzido e metabolitos (IABM, IABA) em cães após dosagem oral (PO) de 60 mg/kg de BA com Iauril
sulfato de sódio a 1% (SLS).
A Figura 8 mostra os perfis farmacocinéticos (PK) para BA de tamanho reduzido e metabolitos (IABM, IABA) em cães após dosagem oral (PO) de 60 mg/kg de BA com e sem Iauril sulfato de sódio a 1% (SLS). A Figura 9 mostra os resultados de biodisponibilidade para BA granulada com SLS
a 0%, 1% ou 2% em cães fêmeas.
A Figura 10 mostra os resultados de biodisponibilidade para BA granulada com SLS 10
15
20
25
a 0%, 1% ou 2% em cães machos.
A Figura 11 mostra os perfis farmacocinéticos para BA e metabolitos em cães aos quais foi fornecida uma dose oral de 60 mg/kg de BA na forma micronizada ou com tamanho reduzido.
A Figura 12 mostra uma comparação dos perfis PK de BA e seus metabolitos (IABM, IABA) em cães aos quais foi fornecida uma infusão IV ou uma dose oral de BA (mi- cronizada com SLS a 2%). BA fornecida oralmente prolongou a exposição de BA e seus metabolitos em cães.
DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO
Algumas modalidades descritas aqui proporcionam uma composição farmacêutica compreendendo um composto de fórmula (Ia): O
(Ia)
em que R1, R2, R3, R4 e R5 são, independentemente, selecionados do grupo consis- tindo em hidrogênio, hidróxi, amino, nitro, iodo, bromo, flúor, cloro, (C1 -C6) alquila, (C1 -C6) alcóxi, (C3 -C7) cicloalquila e fenila, em que pelo menos dois dos cinco substituintes R1, R2, R3, R4 e R5 são sempre hidrogênio, pelo menos um dos cinco substituintes são sempre nitro e pelo menos um substituinte posicionado adjacente a um nitro é sempre iodo e sais, solva- tos, isômeros, tautômeros, metabolitos, análogos ou pró-fármacos farmaceuticamente acei- táveis dos mesmos e pelo menos um solubilizante farmaceuticamente aceitável. Em algu- mas modalidades, o solubilizante compreende uma ciclodextrina, um tensoativo, um cossol- vente ou misturas de dois ou mais dos mesmos. Em algumas modalidades, a solubilidade do composto de fórmula Ia é pelo menos cerca de 1,5 vezes a solubilidade daquele composto em água pura. Em algumas modalidades, a solubilidade do composto de fórmula Ia é pelo menos cerca de 2 vezes a solubilidade daquele composto em água pura. Em algumas mo- dalidades, a solubilidade do composto de fórmula Ia é pelo menos cerca de 5 vezes a solu- bilidade daquele composto em água pura. Em algumas modalidades, a solubilidade do com- posto de fórmula Ia é pelo menos cerca de 10 vezes a solubilidade daquele composto em água pura. Em algumas modalidades, a solubilidade do composto de fórmula Ia é pelo me- nos cerca de 50 vezes a solubilidade daquele composto em água pura. Em algumas modali- dades, a composição é uma composição oral, tal como um comprimido ou cápsula. Em al- gumas modalidades, a composição é uma composição parenteral, tal como uma injeção intravenosa ou intraperitoneal.
Uma composição farmacêutica compreendendo um composto de fórmula (Ia):
em que R1, R2, R3, R4 e R5 são, independentemente, selecionados do grupo consis- tindo em hidrogênio, hidróxi, amino, nitro, iodo, bromo, flúor, cloro, (C1 -C6) alquila, (C1 -C6) alcóxi, (C3 -C7) cicloalquila e fenila, em que pelo menos dois dos cinco substituintes R1, R2, R3, R4 e R5 são sempre hidrogênio, pelo menos um dos cinco substituintes são sempre nitro e pelo menos um substituinte posicionado adjacente a um nitro é sempre iodo e sais, solva- tos, isômeros, tautômeros, metabolitos, análogos ou pró-fármacos farmaceuticamente acei- táveis dos mesmos e um tensoativo.
A composição de acordo com a reivindicação 8, em que o tensoativo compreende um ou mais de: um poloxâmero, um polissorbato, um triglicerídeo polietoxilado, um ácido graxo polietoxilado ou um composto de fórmula Il ou III:
O
C-NH2
(Ia)
o
M
O
CH3
(II)
m
O
M
O
CH3
(III)
P
η
_ Jm
em que M é um íon de metal tendo uma carga positiva m+, m é um número inteiro 10
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com valor de 1, 2 ou 3 e η é um número inteiro com valor de 1 a 11 e ρ é um valor de 1 a 10. Em algumas modalidades, o tensoativo compreende um ou mais de: Iauril sulfato de sódio, Iaureth sulfato de sódio, Polissorbato 80, Polissorbato 20, Cremophor EL, Cremophor RH40, Poloxâmero 118 ou Solutol HS-15. Em algumas modalidades, a formulação é uma formula- ção oral, tal como um comprimido ou cápsula. Em algumas modalidades, a formulação é uma formulação parenteral, tal como uma injeção intravenosa ou intraperitoneal.
Uma composição farmacêutica compreendendo um composto de fórmula (Ia): O
(Ia)
em que R1, R2, R3, R4 e R5 são, independentemente, selecionados do grupo consis- tindo em hidrogênio, hidróxi, amino, nitro, iodo, bromo, flúor, cloro, (C-i -C6) alquila, (C1 -C6) alcóxi, (C3 -C7) cicloalquila e fenila, em que pelo menos dois dos cinco substituintes R1, R2, R3, R4 e R5 são sempre hidrogênio, pelo menos um dos cinco substituintes são sempre nitro e pelo menos um substituinte posicionado adjacente a um nitro é sempre iodo e sais, solva- tos, isômeros, tautômeros, metabolitos, análogos ou pró-fármacos farmaceuticamente acei- táveis dos mesmos e uma ciclodextrina. Em algumas modalidades, a ciclodextrina compre- ende um ou mais de: hidroxipropil-p-ciclodextrina, hidroxipropil-Y-ciclodextrina e sulfobutil éter-p-ciclodextrina. Em algumas modalidades, a formulação é uma formulação oral, tal co- mo um comprimido ou cápsula. Em algumas modalidades, a formulação é uma formulação parenteral, tal como uma injeção intravenosa ou intraperitoneal.
Uma composição farmacêutica compreendendo um composto de fórmula (Ia): O
(Ia)
em que R1, R2, R3, R4 e R5 são, independentemente, selecionados do grupo consis- tindo em hidrogênio, hidróxi, amino, nitro, iodo, bromo, flúor, cloro, (C1-C6) alquila, (C1-C6) 10
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alcóxi, (C3-C7) cicloalquila e fenila, em que pelo menos dois dos cinco substituintes Ri, R2, R3, R4 e R5 são sempre hidrogênio, pelo menos um dos cinco substituintes são sempre nitro e pelo menos um substituinte posicionado adjacente a um nitro é sempre iodo e sais, solva- tos, isômeros, tautômeros, metabolitos, análogos ou pró-fármacos farmaceuticamente acei- táveis dos mesmos e um cossolvente. Em algumas modalidades, o cossolvente é seleciona- do do grupo de: etanol, glicofurol, formal de glicerina, álcool benzílico, PEG 400, propileno glicol e Ν,Ν-dimetil acetamida (DMA). Em algumas modalidades, a formulação é uma formu- lação oral, tal como um comprimido ou cápsula. Em algumas modalidades, a formulação é uma formulação parenteral, tal como uma injeção intravenosa ou intraperitoneal.
Um método para o tratamento de uma condição selecionada de câncer e uma con- dição viral, compreendendo tratamento de um indivíduo suspeito de tendo a referida condi- ção com uma composição farmacêutica compreendendo um composto de fórmula (Ia): O
(Ia)
em que R1, R2, R3, R4 e R5 são, independentemente, selecionados do grupo consis- tindo em hidrogênio, hidróxi, amino, nitro, iodo, bromo, flúor, cloro, (C1 -C6) alquila, (C1 -C6) alcóxi, (C3 -C7) cicloalquila e fenila, em que pelo menos dois dos cinco substituintes R1, R2, R3, R4 e R5 são sempre hidrogênio, pelo menos um dos cinco substituintes são sempre nitro e pelo menos um substituinte posicionado adjacente a um nitro é sempre iodo e sais, solva- tos, isômeros, tautômeros, metabolitos, análogos ou pró-fármacos farmaceuticamente acei- táveis dos mesmos e um ou mais do grupo consistindo em: uma ciclodextrina, um tensoativo e um cossolvente. Em algumas modalidades, o composto de fórmula Ia é administrado o- ralmente. Em algumas modalidades, o composto de fórmula Ia é administrado parenteral- mente. Em algumas modalidades, a ciclodextrina é selecionada do grupo de hidroxipropil-β- ciclodextrina, hidroxipropil-p-ciclodextrina e sulfobutil éter-p-ciclodextrina. Em algumas mo- dalidades, o tensoativo é selecionado do grupo de: Polissorbato 80, Polissorbato 20, Cre- mophor EL, Cremophor RH40, Poloxâmero 118 e Solutol HS-15. Em algumas modalidades, o cossolvente é selecionado do grupo de: etanol, glicofurol, formal de glicerina, álcool benzí- lico, PEG 400, propileno glicol e Ν,Ν-dimetil acetamida (DMA). Em algumas modalidades, o câncer é um membro do grupo consistindo em câncer adrenal cortical, câncer anal, anemia aplástica, câncer do duto biliar, câncer de bexiga, câncer ósseo, metástase óssea, tumores 10
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do CNS1 câncer do CNS periférico, câncer de mama, Doença de Castleman, câncer cervical, Iinfoma não-Hodgkin da infância, câncer de cólon e reto, câncer endometrial, câncer de esô- fago, família de tumores de Ewing, câncer do olho, câncer da vesícula biliar, tumores carci- noides gastrointestinais, tumores estromais gastrointestinais, doença trofoblástica gestacio- nal, leucemia de células pilosas, doença de Hodgkin, sarcoma de Kaposi, câncer de rim, câncer Iaringeal e hipofaringeal, leucemia linfocítica aguda, leucemia mieloide aguda, leu- cemia da criança, leucemia linfocítica crônica, leucemia mieloide crônica, câncer de fígado, câncer de pulmão, tumores carcinoides do pulmão, Iinfoma não-Hodgkin, câncer de mama masculino, mesotelioma maligno, mieloma múltiplo, síndrome mielodisplásica, distúrbios mielo proliferativos, câncer da cavidade nasal e paranasal, câncer nasofaringeal, neuroblas- toma, câncer da cavidade oral e orofaringeal, osteosarcoma, câncer ovariano, câncer pan- creático, câncer peniano, tumor da pituitária, câncer de próstata, retinoblastoma, rhabdomi- ossarcoma, câncer da glândula salivar, sarcoma (câncer de tecido mole em adultos), câncer de pele de melanoma, câncer de pele de não-melanoma, câncer de estômago, câncer testi- cular, câncer de timo, câncer da tiroide, sarcoma uterina, câncer vaginal, câncer vulvar, ma- croglobulinemia de Waldenstrom, cânceres de origem viral. Em algumas modalidades, a formulação é uma formulação oral, tal como um comprimido ou cápsula. Em algumas moda- lidades, a formulação é uma formulação parenteral, tal como uma injeção intravenosa ou intraperitoneal.
Algumas modalidades descritas aqui proporcionam um kit compreendendo um composto de fórmula (Ia): O
(Ia)
em que R1, R2, R3, R4 e R5 são, independentemente, selecionados do grupo consis- tindo em hidrogênio, hidróxi, amino, nitro, iodo, bromo, flúor, cloro, (C1 -C6) alquila, (C1 -C6) alcóxi, (C3 -C7) cicloalquila e fenila, em que pelo menos dois dos cinco substituintes R1, R2, R3, R4 e R5 são sempre hidrogênio, pelo menos um dos cinco substituintes são sempre nitro e pelo menos um substituinte posicionado adjacente a um nitro é sempre iodo e sais, solva- tos, isômeros, tautômeros, metabolitos, análogos ou pró-fármacos farmaceuticamente acei- táveis dos mesmos e uma ciclodextrina, um tensoativo, um cossolvente ou misturas dos mesmos. Em algumas modalidades, a ciclodextrina é selecionada do grupo de hidroxipropil- β-ciclodextrina, hidroxipropil-Y-ciclodextrina e sulfobutil éter-p-ciclodextrina. Em algumas mo- dalidades, o tensoativo é selecionado do grupo de: Polissorbato 80, Polissorbato 20, Cre- mophor EL, Cremophor RH40, Poloxâmero 118 e Solutol HS-15. Em algumas modalidades, o cossolvente é selecionado do grupo de: etanol, glicofurol, formal de glicerina, álcool benzí- lico, PEG 400, propileno glicol e N, N-dimetil acetamida (DMA). Em algumas modalidades, a formulação é uma formulação oral, tal como um comprimido ou cápsula. Em algumas moda- lidades, a formulação é uma formulação parenteral, tal como uma injeção intravenosa ou intraperitoneal.
Algumas modalidades descritas aqui proporcionam uma solução aquosa compre- endendo um composto de fórmula (Ia): O
C-NH2
R3
em que R1, R2, R3, R4 e R5 são, independentemente, selecionados do grupo consis- tindo em hidrogênio, hidróxi, amino, nitro, iodo, bromo, flúor, cloro, (C1 -C6) alquila, (C1 -C6) alcóxi, (C3 -C7) cicloalquila e fenila, em que pelo menos dois dos cinco substituintes R1, R2, R3, R4 e R5 são sempre hidrogênio, pelo menos um dos cinco substituintes são sempre nitro e pelo menos um substituinte posicionado adjacente a um nitro é sempre iodo e sais, solva- tos, isômeros, tautômeros, metabolitos, análogos ou pró-fármacos farmaceuticamente acei- táveis dos mesmos e uma ciclodextrina, um tensoativo, um cossolvente ou misturas dos mesmos.
Algumas modalidades descritas aqui proporcionam uma unidade de dosagem com- preendendo um composto de fórmula (Ia): O 10
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em que Ril R2, R3, R4 e R5 são, independentemente, selecionados do grupo consis- tindo em hidrogênio, hidróxi, amino, nitro, iodo, bromo, flúor, cloro, (C1 -C6) alquila, (C-i -C6) alcóxi, (C3 -C7) cicloalquila e fenila, em que pelo menos dois dos cinco substituintes R1l R2, R3, R4 e R5 são sempre hidrogênio, pelo menos um dos cinco substituintes são sempre nitro e pelo menos um substituinte posicionado adjacente a um nitro é sempre iodo e sais, solva- tos, isômeros, tautômeros, metabolitos, análogos ou pró-fármacos farmaceuticamente acei- táveis dos mesmos e pelo menos um solubilizante farmaceuticamente aceitável. Em algu- mas modalidades, o solubilizante compreende um tensoativo e opcionalmente um ou mais de uma ciclodextrina, um cossolvente, um lipídio ou misturas dos mesmos. Em algumas mo- dalidades, a solubilidade do composto é pelo menos cerca de 1.5 vezes a solubilidade da- quele composto em água pura. Em algumas modalidades, a solubilidade do composto é pelo menos cerca de 2 vezes a solubilidade daquele composto em água pura. Em algumas modalidades, a solubilidade do composto é pelo menos cerca de 5 vezes a solubilidade da- quele composto em água pura. Em algumas modalidades, o composto tem pelo menos cer- ca de 10 vezes a solubilidade daquele composto em água pura. Em algumas modalidades, o composto tem pelo menos cerca de 50 vezes a solubilidade daquele composto em água pura. Em algumas modalidades o tensoativo é um ou mais compostos de fórmula Il ou III:
m©
M
(II)
m
m©
M
(III)
m
em que M é um íon de metal tendo uma carga positiva m+, m é um número inteiro com valor de 1, 2 ou 3 e η é um número inteiro com valor de 1 a 11 e ρ é um valor de 1 a 10.
Em algumas modalidades, o tensoativo compreende um ou mais Poloxâmero, polissorbato, triglicerídeo polietoxilado ou ácido graxo polietoxilado.
A dosagem unitária de 35, em que o tensoativo é selecionado do grupo de: Polis- sorbato 80, Polissorbato 20, Cremophor EL, Cremophor RH40, Poloxâmero 118 e Solutol HS-15. Em algumas modalidades, a formulação de dosagem unitária é uma formulação oral, tal como um comprimido ou cápsula. Em algumas modalidades, a formulação de dosagem unitária é uma formulação parenteral, tal como uma injeção intravenosa ou intraperitoneal.
Uma composição farmacêutica parenteral compreendendo um composto de fórmula
(Ia):
O
(Ia)
em que Ril R2, R3, R4 e R5 são, independentemente, selecionados do grupo consis-
tindo em hidrogênio, hidróxi, amino, nitro, iodo, bromo, flúor, cloro, (C1 -C6) alquila, (Ci -C6) alcóxi, (C3 -C7) cicloalquila e fenila, em que pelo menos dois dos cinco substituintes Ri, R2, R3, R4 e R5 são sempre hidrogênio, pelo menos um dos cinco substituintes são sempre nitro e pelo menos um substituinte posicionado adjacente a um nitro é sempre iodo e sais, solva- tos, isômeros, tautômeros, metabolítos, análogos ou pró-fármacos farmaceuticamente acei- táveis dos mesmos; uma ciclodextrina; e água. Em algumas modalidades, a ciclodextrina é selecionada do grupo de hidroxipropil-y-ciclodextrina, hidroxipropil-p-ciclodextrina e sulfobutil éter-p-ciclodextrina. Em algumas modalidades, a composição ainda compreende um cossol- vente. Em algumas modalidades, o cossolvente é selecionado do grupo de: etanol, glicofu- rol, formal de glicerina, álcool benzílico, PEG 400, propileno glicol e N, N-dimetil acetamida (DMA).
Definições
"Composto(s) de nitrobenzamida" significa um composto da fórmula (Ia): O
(Ia)
em que R1l R2, R3, R4 e R5 são, independentemente, selecionados do grupo consis- tindo em hidrogênio, hidróxi, amino, nitro, bromo, flúor, cloro, iodo, (C1 -C6) alquila, (C1 -C6) alcóxi, (C3 -C7) cicloalquila e fenila, em que pelo menos dois dos cinco substituintes R1, R2, R3, R4 e R5 são sempre hidrogênio, pelo menos um dos cinco substituintes são sempre nitro e pelo menos um substituinte posicionado adjacente a um nitro é sempre iodo e sais, solva- tos, isômeros, tautômeros, metabolitos, análogos ou pró-fármacos farmaceuticamente acei- táveis dos mesmos. R1, R2, R3, R4 e R5 também podem ser um haleto, tal como cloro, flúor ou bromo.
"Solubilidade" geralmente significa a quantidade de um composto dissolvida em um solvente. Solventes adequados incluem solventes aquosos e não-aquosos. Um composto é "dissolvido" quando ele está "em solução" e não sai espontanea-
mente de solução para formar uma fase distinta. De forma a ser dissolvido, o composto não precisa dissociar completamente a nível molecular, mas deve permanecer em solução de modo a ser eficaz no tratamento de uma doença ou condição. Um composto dissolvido pode estar presente em uma forma micelar, emulsificada ou lipossômica. Uma solução com com- posto dissolvido geralmente será clara.
"Pobre solubilidade" significa uma pequena quantidade de composto dissolvido em um solvente. Pobre solubilidade não é um termo absoluto, mas depende da quantidade do composto que é necessária para tratamento eficaz de uma doença ou condição. Um com- posto será pobremente solúvel se sua solubilidade é menor do que desejado de forma a tratar eficazmente uma doença ou condição.
"Solubilidade intensificada" significa maior solubilidade do que para o composto de nitrobenzamida sozinho.
O termo "tratamento" e seus equivalentes gramaticais, conforme usado aqui, inclui tentar obter um benefício terapêutico e/ou um benefício profilático. Por benefício terapêutico entende-se erradicação ou alívio do distúrbio subjacente que está sendo tratado. Por exem- plo, em um paciente com câncer, benefício terapêutico inclui erradicação ou alívio do câncer subjacente. Também, um benefício terapêutico é obtido com a erradicação ou alívio de um ou mais dos sintomas fisiológicos associados ao distúrbio subjacente, de modo que uma melhora seja observada no paciente, não-obstante o fato de que o paciente ainda possa estar afetado com o distúrbio subjacente. Para benefício profilático, um método da invenção pode ser realizado sobre ou uma composição da invenção administrada a um paciente em risco de desenvolver câncer ou um paciente reportando um ou mais dos sintomas fisiológi- cos de tais condições, mesmo embora um diagnóstico da condição possa não ter sido feito.
Solubilidade intensificada em água pode ser útil porque muitos fluidos corporais, tal como sangue, são baseados em água (aquosos) e, portanto, um fármaco mais solúvel em água pode ter maior biodisponibilidade. Embora a solubilidade exata de um composto em água pura não seja a mesma conforme em uma solução aquosa tal como sangue, a solubili- dade da composição em água pura é, freqüentemente, uma boa indicação de solubilidade em outras soluções aquosas.
A presente invenção proporciona composições farmacêuticas contendo compostos de nitrobenzamida que têm solubilidade intensificada em água.
Em uma modalidade preferida da invenção, a composição farmacêutica da inven- ção terá uma solubilidade de benzamida aromática em solução aquosa maior do que 1,5 vezes a solubilidade do composto de benzamida aromática em água pura; de preferência, a solubilidade é mais de 2 vezes maior, mais preferivelmente a solubilidade é mais do que 5 vezes maior, ainda mais preferivelmente a solubilidade é mais do que 10 vezes maior e, ainda mais preferivelmente, a solubilidade é mais de 50 vezes maior.
Embora geralmente alta solubilidade de fármaco seja desejada, será apreciado por aqueles versados na técnica que há outras considerações na criação de uma composição farmacêutica, tais como viscosidade, estabilidade, toxicidade potencial, etc. que podem re- sultar em uma composição com menor solubilidade sendo mais desejável para uma terapia ou método de distribuição particular, na medida em que a quantidade de fármaco disponível seja o bastante para a aplicação. A presente invenção permite ao formulador farmacêutico a capacidade de otimizar esses fatores.
A presente invenção proporciona o uso de composições farmacêuticas contendo compostos de nitrobenzamida para o tratamento de vários cânceres, incluindo leucemia, câncer de mama, câncer ovariano, câncer de pulmão, câncer de bexiga, câncer de próstata, câncer pancreático e câncer cervical, bem como outros tipos de câncer, tais como cânceres de mama, incluindo carcinoma dutal em uma glândula mamária, outras formas de leucemia, incluindo leucemia pró-mielocítica aguda em sangue periférico, câncer ovariano, câncer de pulmão, câncer de bexiga, câncer de próstata, câncer pancreático e câncer cervical, bem como outros tipos de câncer descritos aqui.
Foi reportado que compostos de nitrobenzamida têm citotoxicidade seletiva sobre células cancerígenas malignas, mas não sobre células cancerígenas não-malignas. Veja Rice e outros, Proc. Natl. Acad. Sei. USA 89: 7703-7707 (1992). Em uma modalidade, as composições farmacêuticas da presente invenção podem exibir toxicidade mais seletiva pa- ra células tumorais do que células não tumorais.
Foi reportado que a tumorigenicidade de compostos de nitrobenzamida e nitroso- benzamida é intensificada quando sulfoximina de butionina, BSO, são coadministrados à células cancerígenas. Veja Mendeleyev e outros, Biochemical Pharmacol. 50(5): 705-714 (1995). Sulfoximina de butionina (BSO) inibe a sintetase de gama-glutamileisteína, uma en- zima chave na biossíntese de glutationa, a qual é responsável, em parte, pela resistência celular à quimioterapia. Veja Chen e outros, Chem Biol Internet. 24 de Abril; 111-112: 263-75 (1998). A invenção também proporciona compostos farmacêuticos úteis para o tratamento de câncer via a administração de um composto de nitrobenzamida em combinação com BSO.
Um aspecto da presente invenção é composições farmacêuticas compreendendo um composto de nitrobenzamida e um oligossacarídeo. Conforme usado aqui, um oligossa- carídeo é um composto com dois ou mais monossacarídeos ou unidades de açúcar, as quais são covalentemente conectadas, usualmente através de ligações glicosídicas. Oligos- sacarídeos usualmente têm menos de 20 monossacarídeos, tipicamente tendo 3 a 6 mo- nossacarídeos. Os olígossacarídeos podem ser uma cadeia reta ou ramificada. O monossa- carídeo pode ser, por exemplo, uma triose, tetrose, pentose, hexose ou heptose. Monossa- carídeos preferidos são gliceraldeído, dihidroxiacetona, eritrose, treose, arabinose, lixose, ribose, deóxiribose, xilose, ribulose, xilulose, alose, altose, galactose, glicose, gulose, idose, manose, tagatose, frutose, mano-heptulose e sedo-heptulose. O oligossacarídeo pode ser, por exemplo, uma maltodextrina. Uma modalidade preferida de um oligossacarídeo é um oligossacarídeo cíclico, tal como ciclodextrina.
Ciclodextrinas são carboidratos cíclicos que são derivados de amida. As ciclodextri- nas não modificadas diferem pelo número de unidades de glicopiranose unidas juntas na estrutura cilíndrica. As ciclodextrinas precursoras contêm 6, 7 ou 8 unidades de glicopirano- se e são referidas como .alfa.-, beta- e gama-ciclodextrina, respectivamente. Cada subuni- dade de ciclodextrina tem grupos hidroxila secundários nas posições 2 e 3 e um grupo hi- droxila primário na posição 6. As ciclodextrinas podem ser representadas como cones trun- cados ocos com superfícies exteriores hidrofílicas e cavidades interiores hidrofóbicas. Em soluções aquosas, essas cavidades hidrofóbicas proporcionam um ancoradouro para com- postos orgânicos hidrofóbicos, os quais podem encaixar toda ou parte de sua estrutura nes- sas cavidades. Esse processo, conhecido como formação de complexo de inclusão, pode resultar em solubilidade e estabilidade aquosa aparentes aumentadas para o fármaco em complexo.
Modificação química das ciclodextrinas precursoras (usualmente nas porções hi- droxila) resultou em derivados com segurança aprimorada ao mesmo tempo em que retêm ou aprimora a capacidade de formação de complexo da ciclodextrina. Alguns derivados pre- feridos de ciclodextrinas são: os derivados de 2-hidroxipropila, por exemplo, hidroxipropil-β- ciclodextrina (Kleptose® da Roquette) (HPBCD) e hidroxipropil-y-ciclodextrina (Cavamax W8® da Wacker) e os derivados de sulfoalquil éter (SAE-CDs), por exemplo, sulfobutil éter- β-ciclodextrina (Captisol® da Cydex) (SBEBCD).
Os SAE-CDs são uma classe de ciclodextrinas negativamente carregadas, as quais variam quanto à natureza do espaçador de alquila, a forma de sal, o grau de substituição e a ciclodextrina precursora inicial.
O substituinte de sulfobutil éter aniônico melhora dramaticamente a solubilidade aquosa da ciclodextriria precursora. Formação de complexo reversível, não-covalente de fármacos com ciclodextriria Captisol® geralmente permite solubilidade e estabilidade aumen- tada dos fármacos em soluções aquosa.
A proporção em peso preferida de ciclodextrina para composto (Ia) é de 1:100 a 5.000:1. Uma formulação preferida é 1 g de BA para 25 g de ciclodextrina. Ciclodextrina a cerca de 25% é mais preferida. Também, ciclodextrina a 40% é adequada.
Outro aspecto da presente invenção é uma composição farmacêutica compreen- dendo um composto de nitrobenzamida e um tensoativo, o qual tem solubilidade intensifica- da com relação àquela do composto de nitrobenzamida sozinho. Tensoativos são compostos que têm propriedades superfície ativa. Tensoativos são
moléculas anfifílicas as quais são fabricadas através de processos químicos ou purificadas de fontes ou processos naturais. Esses podem ser aniônicos, catiônicos, não-iônicos e zwi- teriônicos. Tensoativos típicos são descritos em Emulsions: Theory and Practice, Paul Be- cher, Robert E. Krieger Publishing, Malabar, Fla., 1965; Pharmaceutical Dosage Forms: Dis- persed Systems Vol. I, Martin M. Rigear, Surfactants e Pat. U.S. No. 5.595.723.
As composições farmacêuticas da presente invenção compreendendo tensoativos podem resultar em emulsões, suspensões ou outros preparados, por exemplo, preparados lipossômicos, podem ser usados. Com relação a preparados lipossômicos, quaisquer méto- dos conhecidos para preparo de Iipossomas para o tratamento de uma condição podem ser usados. Veja, por exemplo, Bangham e outros, J. Mol. Biol, 23: 238-252 (1965) e Szoka e outros, Proc. Natl Acad. Sci 75: 4194-4198 (1978), incorporados aqui por referência. Ligan- tes também podem ser presos aos Iipossomas para direcionar essas composições a locais de ação em particular. Os tensoativos da presente invenção também podem ser um agente de umedecimento (por exemplo, lecitina, Iisolecitina e/ou um álcool graxo de cadeia longa). Um grupo de tensoativos preferidos para a presente invenção são tensoativos não-
iônicos. Exemplos de tensoativos não-iônicos úteis são Poloxâmeros ou pluronics, os quais são copolímeros em bloco sintéticos de óxido de etileno e oxido de propileno tendo a estru- tura geral:
H(OCH2CH2)a (OCH2CH2CH2)b(OCH2CH2)a OH. As seguintes variantes baseadas nos valores de a e b estão comercialmente dispo-
níveis da BASF Performance Chemicals (Parsippany, N.J.) sob a marca comercial Pluronic e as quais consistem em grupo de tensoativos designado pelo nome da CTFA (Cosmetic, Toi- Ietry and Fragrance Association) de Poloxâmero 108, 188, 217, 237, 238, 288, 338, 407, 101, 105, 122, 123, 124, 181, 182, 183, 184, 212, 231, 282, 331, 401, 402, 185, 215, 234, 235, 284, 333, 334, 335 e 403. Para os Poloxâmeros 124, 188, 237, 338 e 407 mais comu- mente usados, os valores de a e b são 12/20, 79/28, 64/37, 141/44 e 101/56, respectiva- mente. As composições farmacêuticas da presente invenção podem também compreender o tensoativo Solutol HS-15, o qual é um hidróxiestearato de polietileno glicol 660 fabricado pela BASF.
As composições farmacêuticas da presente invenção também compreendem ten- soativos selecionados de um grupo de tensoativos não-iônicos incluindo, sem limitado aos mesmos, ésteres de ácido graxo de polioxietileno sorbitan, tais como Polissorbatos 20, 60 e 80; polioxietileno alquil éteres, tais como Brij's (por exemplo, BRIJ 97 ou BRIJ 98 da ICI Sur- factants, Cremophors (tais como Cremophor RH ou Cremophor EL), Volpo (por exemplo, VOLPO 10 e VOLPO 20 da Croda, Inc.) e equivalentes dos mesmos. Equilíbrio hidrofílico-lipofílico: uma fórmula empírica usada para indexar tensoativos.
Seu valor varia de 1-45 e, no caso de tensoativos não-iônicos, de cerca de 1-20. Em geral, para tensoativos lipofílicos, o HLB é menor do que 10 e, para aqueles hidrofílicos, o HLB é maior do que 10. Formulações adequadas incluem Polissorbato 80 e 20 a 100% e 10%, so- luções de Cremophor a 10% e Solutol a 25% e 30%. Tensoativos preferidos para a presente invenção são mono-oleato de polietileno
sorbitan (Polissorbato 80), monolaurato de polioxietileno [20] sorbitan (Polissorbato 20), Cremophor EL (BASF), Cremophor RH40 (BASF), Poloxâmero 118 e Solutol HS-15 (BASF).
As composições farmacêuticas da presente invenção podem também compreender cossolventes. Cossolventes são pelo menos parcialmente miscíveis com água e podem re- sultar em solubilidade aumentada do composto de nitrobenzamida.
Em uma modalidade preferida, o cossolvente compreende etanol, glicofurol, formal de glicerina, álcool benzílico, PEG 400, propileno glicol ou N, N-dimetil acetamida (DMA).
A proporção em peso preferida de cossolvente para composto (Ia) na composição farmacêutica é de 1:100 a 10.000:1. Afaixa mais preferida é cerca de 1:50 a cerca de 1:250. É desejável que as composições farmacêuticas da invenção sejam biocompatíveis,
significando que elas são capazes de desempenhar funções dentro ou sobre um organismo vivo de uma maneira aceitável, sem toxicidade indevida ou efeitos fisiológicos ou farmacoló- gicos.
As composições farmacêuticas da presente invenção compreendem misturas dos solubilizantes, incluindo combinações de ciclodextrinas, tensoativos e/ou cossolventes. Es- sas misturas podem compreender ciclodextrinas e tensoativos, ciclodextrinas e cossolven- tes, tensoativos e cossolventes e misturas de ciclodextrinas, tensoativos e cossolventes. As composições podem também compreender misturas de cada um dos tipos de solubilizante, tal como mais de um tipo de ciclodextrina, mais de um tipo de tensoativo e/ou mais de um tipo de cossolvente.
Misturas preferidas de solubilizantes incluem etanol e PEG 400, etanol e PEG 400 e álcool benzílico, glicofurol e PEG 400, DMA e PEG 400, DMA, etanol e PEG 400, DMA e Solutol HS-15, Polissorbato 80 e etanol, Polissorbato 20 e etanol, Polissorbato 80 e glicofu- rol, Polissorbato 20 e glicofurol e Polissorbato 80 e etanol e PEG 400.
Formulações, vias de administração e doses eficazes
Outro aspecto da invenção é o uso das composições farmacêuticas como um tra- tamento antiviral ou antitumor. As composições farmacêuticas da presente invenção podem ser proporcionadas como um pró-fármaco e/ou podem ser deixadas interconverter a uma forma de nitrosobenzamida após administração in vivo. Isto é, a forma de nitrobenzamida e/ou a forma de nitrosobenzamida ou sais farmaceuticamente aceitáveis podem ser usadas no desenvolvimento de uma formulação para uso na presente invenção. Ainda, em algumas modalidades, o composto pode ser usado em combinação com um ou mais de outros com- postos ou em uma ou mais de outras formas. Por exemplo, uma formulação pode compre- ender o composto de nitrobenzamida e formas ácidas em proporções particulares, depen- dendo das potências relativas de cada um e da indicação pretendida. As duas formas po- dem ser formuladas juntas, na mesma unidade de dosagem, por exemplo, em um creme, supositório, comprimido, cápsula ou pacote de pó a ser desenvolvido em uma bebida; ou cada forma pode ser formulada em uma unidade distinta, por exemplo, dois cremes, dois supositórios, dois comprimidos, duas cápsulas, um comprimido e um líquido para dissolução do comprimido, um pacote de pó e um líquido para dissolução do pó, etc.
As composições farmacêuticas da presente invenção podem ser combinadas com outros ingredientes ativos. Os dois compostos e/ou formas de um composto podem ser for- muladas juntas, na mesma unidade de dosagem, por exemplo, em um creme, supositório, comprimido, cápsula ou pacote de pó a ser dissolvido em uma bebida; ou cada forma pode ser formulada em unidades distintas, por exemplo, dois cremes, supositórios, comprimidos, duas cápsulas, um comprimido e um líquido para dissolução do comprimido, um pacote de pó e um líquido para dissolução do pó, etc.
O termo "sal farmaceuticamente aceitável" significa aqueles sais os quais retêm a eficácia biológica e propriedades dos compostos usados na presente invenção e os quais não são biologicamente ou de outro modo indesejáveis. Por exemplo, um sal farmaceutica- mente aceitável não interfere com o efeito benéfico do composto da invenção no tratamento de um câncer ou um vírus.
Sais típicos são aqueles dos íons inorgânicos tais como, por exemplo, íons de só- dio, potássio, cálcio e magnésio. Tais sais incluem sais com ácidos orgânicos ou inorgâni- cos, tais como ácido clorídrico, ácido hidrobrômico, ácido fosfórico, ácido nítrico, ácido sulfú- rico, ácido metano-sulfônico, ácido p-tolueno-sulfônico, ácido acético, ácido fumárico, ácido succínico, ácido láctico, ácido mandélico, ácido málico, ácido cítrico, ácido tartárico ou ácido maleico. Além disso, se os compostos usados na presente invenção contêm um grupo car- bóxi ou outro grupo ácido, eles podem ser convertidos em um sal de adição farmacêutica- mente aceitável com bases inorgânicas ou orgânicas. Exemplos de bases adequadas inclu- em hidróxido de sódio, hidróxido de potássio, amônia, ciclo-hexilamina, diciclo-hexil-amina, etanolamina, dietanolamina e trietanolamina.
Para administração oral, os compostos farmacêuticos da presente invenção podem ser formulados prontamente combinando o(s) composto(s) ativo(s) com veículos farmaceuti- camente aceitáveis bem-conhecidos na técnica. Tais veículos permitem que os compostos da invenção sejam formulados como comprimidos, incluindo comprimidos comestíveis, pílu- las, drágeas, cápsulas, comprimidos, bala dura, líquidos, géis, xaropes, pastas, pós, sus- pensões, elixires, wafers e semelhantes, para ingestão oral por um paciente a ser tratado. Tais formulações podem compreender veículos farmaceuticamente aceitáveis, incluindo diluentes sólidos ou enchedores, meios aquosos estéreis e vários solventes orgânicos não- tóxicos. Geralmente, os compostos da invenção serão incluídos em níveis de concentração oscilando de cerca de 0,5% a cerca de 5%, cerca de 10%, cerca de 20% ou cerca de 30% a cerca de 50%, cerca de 60%, cerca de 70%, cerca de 80% ou cerca de 90% em peso da composição total de formas de dosagem orais, em uma quantidade suficiente para propor- cionar uma unidade de dosagem desejada.
Suspensões aquosas da composição farmacêutica da invenção podem conter exci- pientes farmaceuticamente aceitáveis, tal como um agente de suspensão (por exemplo, me- til celulose), bem como agentes de coloração, conservantes, agentes de flavorização e se- melhantes.
Compostos da presente invenção podem também ser integrados em gêneros ali- mentícios, por exemplo, requeijão, manteiga, molho para salada ou sorvete, para facilitar a solubilização, administração e/ou aceitação em determinadas populações de pacientes.
Preparações farmacêuticas para uso oral podem ser obtidos como um excipiente sólido, opcionalmente triturando a mistura resultante e processando a mistura de grânulos, após adição de auxiliares adequados, se desejado, para obter comprimidos ou núcleos de drágeas. Excipientes adequados são, em particular, enchedores, tais como açúcares, inclu- indo lactose, sacarose, manitol ou sorbitol; elementos de flavorização, preparados de celulo- se tais como, por exemplo, amido de milho, amido de trigo, amido de arroz, amido de batata, gelatina, goma tragacanto, metil celulose, hidroxipropil metil celulose, carbóximetil celulose de sódio e/ou polivinil pirrolidona (PVP). Se desejado, agentes de desintegração podem ser adicionados, tais como polivinil pirrolidona reticulada, agar ou ácido algínico ou um sal do mesmo, tal como alginato de sódio. Os compostos podem também ser formulados como uma preparação com liberação sustentada.
Núcleos de drágeas podem ser fornecidos com revestimentos adequados. Para es- sa finalidade, soluções de açúcar concentradas podem ser usadas, as quais podem opcio- nalmente conter goma arábica, talco, polivinil pirrolidona, gel carbopol, polietileno glicol e/ou dióxido de titânio, soluções de verniz e solventes orgânicos ou misturas de solventes ade- quadas. Matérias corantes ou pigmentos podem ser adicionados aos comprimidos ou reves- timentos de drágea para identificação ou para caracterizar diferentes combinações de doses de composto ativo.
Preparados farmacêuticos que podem ser usados oralmente incluem cápsulas "pu-
sh-fit" feitas de gelatina, bem como cápsulas vedadas moles feitas de gelatina e um plastifi- cante, tal como glicerol ou sorbitol. As cápsulas "push-fit" podem conter os ingredientes ati- vos em mistura com enchedor, tal como lactose, aglutinantes, tais como amidos e/ou lubrifi- cantes, tal como talco ou estearato de magnésio e, opcionalmente, estabilizantes. Em cáp- sulas moles, os compostos ativos podem ser dissolvidos ou suspensos em líquidos adequa- dos, tais como óleos gordurosos, parafina líquida ou polietileno glicóis líquidos. Além disso, estabilizantes podem ser adicionados. Todas as formulações para administração oral deve- rão estar em dosagens adequadas para administração.
Para injeção, os inibidores da presente invenção podem ser formulados em solu- ções aquosas, de preferência em tampões fisiologicamente compatíveis, tais como solução de Hank, solução de Ringer ou tampão de solução salina fisiológica. Tais composições tam- bém podem incluir um ou mais excipientes, por exemplo, conservantes, solubilizantes, lubri- ficantes, estabilizantes, albumina e semelhantes. Métodos de formulação são conhecidos na técnica, por exemplo, conforme descrito em Remington's Pharmaceutical Sciences, última edição, Mack Publishing Co., Easton, PA. Esses compostos podem também ser formulados para administração transmucosal, administração bucal, para administração através de inala- ção, para administração parenteral, para administração transdérmica e administração retal.
Além das formulações descritas previamente, os compostos também podem ser formulados como um preparado de depósito. Tais formulações de longa ação podem ser administradas através de implante ou distribuição transcutânea (por exemplo, subcutânea ou intramuscularmente), injeção intramuscular ou uso de um emplastro transdérmico. Assim, por exemplo, os compostos podem ser formulados com materiais poliméricos ou hidrofóbi- cos adequados (por exemplo, como uma emulsão em um óleo aceitável) ou resinas de troca de íons ou como derivados moderadamente solúveis, por exemplo, como um sal modera- damente solúvel.
Composições farmacêuticas adequadas para uso na presente invenção incluem composições em que os ingredientes ativos estão presentes em uma quantidade eficaz, isto é, em uma quantidade eficaz para obter benefício terapêutico e/ou profilático em pelo menos um dos cânceres descritos aqui. A quantidade real eficaz para uma aplicação particular de- penderá da condição ou condições que estão sendo tratadas, da condição do indivíduo, da formulação e da via de administração, bem como outros fatores conhecidos por aqueles versados na técnica. Determinação de uma quantidade eficaz de um composto de nitroben- zamida está bem dentro das capacidades daqueles versados na técnica, à luz da descrição aqui e será determinada usando técnicas de otimização de rotina. USO TERAPÊUTICO DE INIBIDORES DE PARP Tipos de Câncer
A invenção proporciona métodos para tratar vários cânceres ou tumores específi-
cos. Por exemplo, tipos de câncer incluem câncer adrenal cortical, câncer anal, anemia a- plástica, câncer do duto biliar, câncer de bexiga, câncer ósseo, metástase óssea, tumores cerebrais do CNS em adultos, tumores cerebrais do CNS em crianças, câncer de mama, doença de Castleman, câncer cervical, Linfoma não-Hodgkin da infância, câncer de cólon e reto (cólonretal), câncer endometrial, câncer de esôfago, família de tumores de Ewing, cân- cer do olho, câncer da vesícula biliar, tumores carcínoides gastrointestinais, tumores estro- mais gastrointestinais, doença trofoblástica gestacional, doença de Hodgkin, sarcoma de Kaposi, câncer de rim, câncer Iaringeal e hipolaringeal, leucemia linfocítica aguda, leucemia mieloide aguda, leucemia da criança, leucemia linfocítica crônica, leucemia mieloide crônica, câncer de fígado, câncer de pulmão, tumores carcínoides do pulmão, Iinfoma não-Hodgkin, câncer de mama masculino, mesotelioma maligno, mieloma múltiplo, síndrome mielodisplá- sica, câncer da cavidade nasal e paranasal, câncer nasofaringeal, neuroblastoma, câncer da cavidade oral e orofaringeal, osteosarcoma, câncer ovariano, câncer pancreático, câncer peniano, tumor da pituitária, câncer de próstata, retinoblastoma, rabdomiosarcoma, câncer da glândula salivar, sarcoma (câncer de tecido mole em adultos), câncer de pele de mela- noma, câncer de pele de não-melanoma, câncer de estômago, câncer testicular, câncer de timo, câncer da tiroide, sarcoma uterino, câncer vaginal, câncer vulvar, macroglobulinemia de Waldenstrom, cânceres de origem viral e cânceres associados a vírus.
Carcinoma da glândula tiroide é a malignidade mais comum do sistema endócrino. Carcinoma da glândula tiroide inclui tumores diferenciados (papilar ou folicular) e tumores pobremente diferenciados (medular ou anaplástico). Carcinomas da vagina incluem carci- noma de células escamosas, adenocarcinoma, melanoma e sarcoma. Câncer testicular é amplamente dividido nos tipos seminoma e não-seminoma.
Timonas são tumores epiteliais do timo, os quais podem ou não estar extensiva- mente infiltrados por linfócitos não-neoplásicos. O termo timona é comumente usado para descrever neoplasmas que não mostram atipia visível do componente epitelial. Um tumor epitelial tímico que exibe atipia citológica e características histológicas evidentes não mais específicas ao timo é conhecido como um carcinoma tímico (também conhecido como timo- na do tipo C).
Os métodos fornecidos pela invenção podem compreender a administração dos
compostos de benzamida em combinação com outras terapias. A escolha da terapia que pode ser coadministrada com as composições da invenção dependerá, em parte, da condi- ção que está sendo tratada. Por exemplo, para o tratamento de leucemia mieloide aguda, um composto de benzamida de algumas modalidades da invenção pode ser usado em com- binação com terapia de radiação, terapia com anticorpo monoclonal, quimioterapia, trans- plante de medula óssea, terapia genética, imunoterapia ou uma combinação dos mesmos.
Câncer de mama
Em um aspecto, a invenção proporciona um método de tratamento de câncer de mama, de preferência um carcinoma dutal em tecido dutal em uma glândula mamária.
Existem vários tipos de câncer de mama que podem ser tratados através dos méto- dos fornecidos pela invenção. Um carcinoma Iobular in situ e um carcinoma dutal in situ são cânceres de mama que se desenvolveram nos lóbulos e dutos, respectivamente, mas não se disseminaram para o tecido gorduroso que circunda a mama ou para outras áreas do corpo. Um carcinoma Iobular e dutal infiltrante (ou invasivo) são cânceres que se desenvol- veram nos lóbulos e dutos, respectivamente, e se disseminaram para o tecido gorduroso da mama e/ou outras partes do corpo. Outros cânceres da mama que se beneficiariam de tra- tamento através dos métodos fornecidos pela invenção são carcinomas medulares, carci- nomas coloides, carcinomas tubulares e câncer de mama inflamatório.
Tratamentos disponíveis para pacientes com câncer de mama são cirurgia, imuno- terapia, terapia de radiação, quimioterapia, terapia endócrina ou uma combinação dos mes- mos. Uma Iumpectomia e uma mastectomia são dois possíveis procedimentos cirúrgicos disponíveis para pacientes com câncer de marría.
Quimioterapia utilizes agentes antitumor para impedir as células cancerígenas de se multiplicar, invadir, metastatizar e matar um paciente. Vários fármacos estão disponíveis para tratar câncer de mama, incluindo fármacos citotóxicos tais como doxorubicina, ciclofos- famida, metotrexato, paclitaxel, tiotepa, mitoxantrona, vincristina ou combinações dos mes- mos. Terapia endócrina pode ser um tratamento eficaz onde o tecido restante da mama re- tém sensibilidade endócrina. Agentes administrados para essa terapia incluem tamoxifeno, acetato de megestrol, aminoglutetimida, fluoximesterona, leuprolida, goserelina e predniso- na.
Os métodos fornecidos pela invenção podem proporcionar um efeito benéfico para pacientes com câncer de mama através de administração de um composto de nitrobenzami- da ou uma combinação de administração de um composto de nitrobenzamida e cirurgia, terapia de radiação, quimioterapia ou terapia endócrina.
Câncer ovariano
Em outro aspecto, a invenção proporciona um método de tratamento de câncer o- variano, incluindo tumores ovarianos epiteliais. De preferência, a invenção proporciona um método de tratamento de um câncer ovariano selecionado do seguinte: um adenocarcinoma no ovário e um adenocarcinoma que migrou do ovário para a cavidade abdominal. Cirurgia, imunoterapia, quimioterapia, terapia hormonal, terapia de radiação ou uma combinação dos mesmos são alguns tratamentos possíveis disponíveis para câncer ovariano. Alguns possí- veis procedimentos cirúrgicos incluem remoção de aderências e uma ooforectomia unilateral ou bilateral e/ou uma salpigectomia unilateral ou bilateral.
Fármacos anticâncer que podem ser usados incluem ciclofosfamida, etoposídeo, al- tretamina e ifosfamida. Terapia hormonal com o fármaco tamoxifeno pode ser usada para retrair tumores ovarianos. Terapia de radiação pode ser terapia de radiação com feixe exter- no e/ou braquiterapia.
Os métodos fornecidos pela invenção podem proporcionar um efeito benéfico para pacientes com câncer ovariano através de administração de um composto de nitrobenzami- da ou uma combinação de administração de um composto de nitrobenzamida e cirurgia, terapia de radiação, quimioterapia, terapia endócrina ou uma combinação dos mesmos.
Câncer cervical
Em outro aspecto, a invenção proporciona um método de tratamento de câncer cer- vical, de preferência um adenocarcinoma no cérvix epitelial. Existem dois tipos principais desse câncer: carcinoma de células escamosas e adenocarcinomas. O primeiro constitui cerca de 80-90% de todos os cânceres cervicais e se desenvolve onde o ectocérvix (porção mais próxima da vagina) e o endocérvix (porção mais próxima do útero) se unem. O último se desenvolve nas células de glândulas que produzem muco do endocérvix. Alguns cânce- res cervicais têm características de ambos e são denominados carcinomas adenoescamo- sos ou carcinomas mistos.
Os tratamentos principais disponíveis para câncer cervical são cirurgia, imunotera- pia, terapia de radiação e quimioterapia. Algumas possíveis opções cirúrgicas são criocirur- gia, uma histerectomia e uma histerectomia radical. Terapia de radiação para pacientes com câncer cervical inclui terapia de radiação com feixe externo ou braquiterapia. Fármacos anti- câncer que podem ser administrados como parte de quimioterapia para tratar câncer cervical incluem cisplatina, carboplatina, hidroxiureia, irinotecan, bleomicina, vincristina, mitomicina, ifosfamida, fluorouracila, etoposídeo, metotrexato e combinações dos mesmos.
Os métodos fornecidos pela invenção podem proporcionar um efeito benéfico para pacientes com câncer cervical através de administração de um composto de nitrobenzamida ou uma combinação de administração de um composto de nitrobenzamida e cirurgia, terapia de radiação, quimioterapia ou uma combinação dos mesmos.
Câncer de próstata
Em um aspecto, a invenção proporciona métodos para tratar câncer de próstata, de preferência um câncer de próstata selecionado do seguinte: um adenocarcinoma ou um a- denocarcinoma que migrou para o osso. Câncer de próstata se desenvolve no órgão da próstata em homens, o qual envolve a primeira parte da uretra. A próstata tem vários tipos de células, mas 99% dos tumores são adenocarcinomas que se desenvolvem nas células glandulares responsáveis pela geração de fluido seminal.
Cirurgia, imunoterapia, terapia de radiação, criocirurgia, terapia hormonal e quimio- terapia são alguns tratamentos disponíveis para pacientes com câncer de próstata. Possí- veis procedimentos cirúrgicos para tratar câncer de próstata incluem prostatectomia retropú- bica radical, uma prostatectomia perineal radical e uma prostatectomia radical laparoscópi- ca. Algumas opções de terapia de radiação são radiação com feixe externo, incluindo tera- pia de radiação conformai tridimensional, terapia de radiação com intensidade modulada e terapia de radiação com feixe de prótons conformai. Braquiterapia (implante de semente ou terapia de radiação intersticial) é também um método de tratamento disponível para câncer de próstata. Criocirurgia é outro método possível usado para tratar células de câncer de próstata localizadas.
Terapia hormonal, também denominada terapia de privação de androgênio ou tera- pia de supressão de androgênio, pode ser usada para tratar câncer de próstata. Vários mé- todos dessa terapia estão disponíveis, incluindo uma orquiectomia na qual os testículos, onde 90% dos androgênios são produzidos, são removidos. Outro método é a administração de análogos de hormônio de liberação de hormônio de luteinização (LHRH) para diminuir os níveis de androgênio. Os análogos de LHRH disponíveis incluem leuprolida, goserelina, trip- torelina e histrelina. Um antagonista de LHRH pode também ser administrado, tal como aba- relix.
Tratamento com um agente antiandrogênio, o qual bloqueia a atividade do andro- gênio no corpo, é outra terapia disponível. Tais agentes incluem flutamida, bícalutamida e nilutamida. Essa terapia é, tipicamente, combinada com administração de um análogo de LHRH ou uma orquiectomia, a qual é denominada um bloqueio de androgênio combinado '(CAB).
Quimioterapia pode ser apropriada onde um tumor de próstata se disseminou para fora da glândula prostática e tratamento hormonal não é eficaz. Fármacos anticâncer, tais como doxorubicina, estramustina, etoposídeo, mitoxantrona, vinblastina, paclitaxel, doceta- xel, carboplatina e prednisona, também podem ser administrados para diminuir o crescimen- to de câncer de próstata, reduzir os sintomas e melhorar a qualidade de vida.
Os métodos fornecidos pela invenção podem proporcionar um efeito benéfico para pacientes com câncer de próstata através de administração de um composto de nitroben- zamida ou uma combinação de administração de um composto de nitrobenzamida e cirurgia, terapia de radiação, quimioterapia, terapia hormonal ou uma combinação dos mesmos. Câncer pancreático
Algumas modalidades proporcionam métodos de tratamento de câncer pancreático, de preferência um câncer pancreático selecionado do seguinte: um carcinoma epitelioide no tecido do duto pancreático e um adenocarcinoma em um duto pancreático.
O tipo mais comum de câncer pancreático é um adenocarcinoma, o qual ocorre no revestimento do duto pancreático. Os possíveis tratamentos disponíveis para câncer pan- creático are cirurgia, imunoterapia, terapia de radiação e quimioterapia. Possíveis opções de tratamento cirúrgico incluem uma pancreatectomia distai ou total e uma pancreático- duodenectomia (procedimento de Whipple).
Terapia de radiação pode ser uma opção para pacientes com câncer pancreático, especificamente radiação com feixe externo, onde a radiação é focalizada sobre o tumor por uma máquina fora do corpo. Outra opção é radiação com feixe de elétrons intra-operatória administrada durante uma operação.
Quimioterapia pode ser usada para tratar pacientes com câncer pancreático. Fár- macos anticâncer apropriados incluem 5-fluorouracila (5-FU), mitomicina, ifosfamida, doxo- rubicina, estreptozocina, clorozotocina e combinações dos mesmos.
Os métodos fornecidos pela invenção podem proporcionar um efeito benéfico para pacientes com câncer pancreático através de administração de um composto de nitroben- zamida ou uma combinação de administração de um composto de nitrobenzamida e cirurgia, terapia de radiação ou quimioterapia.
Câncer de bexiga
Algumas modalidades proporcionam métodos de tratamento de câncer de bexiga, de preferência um carcinoma de células transitórias na bexiga urinária. Cânceres de bexiga são carcinomas uroteliais (carcinomas de células transitórias) ou tumores nas células urote- Iiais que revestem a bexiga. Os casos restantes de câncer de bexiga são carcinomas de células escamosas, adenocarcinomas e cânceres de células pequenas. Existem vários sub- tipos de carcinomas uroteliais, dependendo se eles são não-invasivos ou invasivos e se eles são papilares ou planos. Tumores não-invasivos estão no urotélio, a camada mais interna da bexiga, enquanto que tumores invasivos se disseminaram do urotélio para as camadas mais profundas da parede muscular principal da bexiga. Carcinomas uroteliais papilares invasivos são projeções semelhantes a um dedo fino que se ramificam no centro oco da bexiga e tam- bém crescem para fora da parede da bexiga. Tumores uroteliais papilares não-invasivos crescem em direção ao centro da bexiga. Enquanto um tumor urotelial plano não-invasivo (também denominado um carcinoma plano in situ) está confinado à camada de células mais próxima da parte oca interna da bexiga, um carcinoma urotelial plano invasivo invade a ca- mada mais profunda da bexiga, particularmente a camada muscular.
Para tratar câncer de bexiga, cirurgia, terapia de radiação, imunoterapia, quimiote- rapia ou uma combinação dos mesmos podem ser aplicados. Algumas possíveis opções cirúrgicas são uma ressecção transuretral, uma cistectomia ou uma cistectomia radical. Te- rapia de radiação para câncer de bexiga pode incluir radiação com feixe externo e braquite- rapia.
Imunoterapia é outro método que pode ser usado para tratar um paciente com cân- cer de bexiga. Tipicamente, isso é realizado intravesicalmente, o qual é a administração de um agente de tratamento diretamente na bexiga por meio de um cateter. Um método é Baci- Io de Calmete-Guerin (BCG), onde uma bactéria algumas vezes usada em vacinação contra tuberculose é fornecida diretamente à bexiga através de um cateter. O corpo monta uma resposta imune à bactéria, desse modo, atacando e matando as células cancerígenas.
Outro método de imunoterapia é a administração de interferons, glicoproteínas que modulam a resposta imune. Interferon alfa é freqüentemente usado para tratar câncer de bexiga.
Fármacos anticâncer que podem ser usados em quimioterapia para tratar câncer de bexiga incluem tiotepa, metotrexato, vinblastina, doxorubjcina, ciclofosfamida, paclitaxel, carboplatina, cisplatina, ifosfamida, gemcitabina ou combinações dos mesmos.
Os métodos fornecidos pela invenção podem proporcionar um efeito benéfico para pacientes com câncer de bexiga através de administração de um composto de nitrobenza- mida ou uma combinação de administração de um composto de nitrobenzamida e cirurgia, terapia de radiação, imunoterapia, quimioterapia ou uma combinação dos mesmos.
Leucemia mieloide aguda
Algumas modalidades proporcionam métodos de tratamento de leucemia mieloide aguda (AML), de preferência leucemia pró-mielocítica aguda em sangue periférico. AML começa na medula óssea, mas pode se disseminar para outras partes do corpo, incluindo os nódulos linfáticos, fígado, baço, sistema nervoso central e testículo. Ela é aguda, significan- do que se desenvolve rapidamente e pode ser fatal se não tratada dentro de uns poucos meses. A AML é caracterizada por células imaturas da medula óssea, usualmente granulóci- tos ou monócitos, os quais continuam a se reproduzir e acumular.
AML pode ser tratada através de imunoterapia, terapia de radiação, quimioterapia, transplante de medula óssea ou células-tronco de sangue periférico ou uma combinação dos mesmos. Terapia de radiação inclui radiação com feixe externo e pode ter efeitos colate- rais. Fármacos anticâncer que podem ser usados em quimioterapia para tratar AML incluem citarabina, antraciclina, antracenodiona, idarubicina, daunorubicina, idarubicina, mitoxantro- na, tioguanina, vincristina, prednisona, etoposídeo ou uma combinação dos mesmos.
Terapia com anticorpo monoclonal pode ser usada para tratar pacientes com AML. Pequenas moléculas ou produtos químicos radioativos podem ser presos a esses anticorpos antes de administração a um paciente de forma a proporcionar um meio para matar células de leucemia no corpo. O anticorpo monoclonal gemtuzumab ozogamicina, o qual se liga ao CD33 sobre células de AML, pode ser usado para tratar pacientes com AML incapazes de tolerar regimes de quimioterapia anteriores. Transplante de medula óssea ou células-tronco de sangue periférico pode ser usa- do para tratar pacientes com AML. Alguns possíveis procedimentos de transplante são um transplante alogênico ou autólogo.
Os métodos fornecidos pela invenção podem proporcionar um efeito benéfico para pacientes com leucemia através de administração de um composto de nitrobenzamida ou uma combinação de administração de um composto de nitrobenzamida e cirurgia, terapia de radiação, quimioterapia ou terapia de transplante.
Existem outros tipos de leucemia que podem também ser tratados através dos mé- todos fornecidos pela invenção incluindo, mas não limitado a, Leucemia linfocítica aguda, Leucemia mieloide aguda, Leucemia linfocítica crônica, Leucemia mieloide crônica, Leuce- mia de células pilosas, Mielodisplasia e Distúrbios proliferativos.
Câncer de pulmão
Algumas modalidades proporcionam métodos para tratar câncer de pulmão. O tipo mais comum de câncer de pulmão é câncer de pulmão de células não pequenas (NSCLC), o qual responde por aproximadamente 80-85% dos cânceres de pulmão e é dividido em carci- nomas de células escamosas, adenocarcinomas e carcinomas de células grandes não- diferenciados. Câncer de pulmão de células pequenas responde por 15-20% dos cânceres de pulmão.
Opções de tratamento para câncer de pulmão incluem cirurgia, imunoterapia, tera- pia de radiação, quimioterapia, terapia fotodinâmica ou uma combinação dos mesmos. Al- gumas possíveis opções cirúrgicas para o tratamento de câncer de pulmão são uma ressec- ção segmentai ou de borda, uma Iobectomia ou uma pneumonectomia. Terapia de radiação pode ser terapia de radiação com feixe externo ou braquiterapia.
Alguns fármacos anticâncer que podem ser usados em quimioterapia para tratar câncer de pulmão incluem cisplatina, carboplatina, paclitaxel, docetaxel, gencitabina, vino- relbina, irinotecan, etoposídeo, vinblastina, gefitinib, ifosfamida, metotrexato ou uma combi- nação dos mesmos. Terapia fotodinâmica (PDT) pode ser usada para tratar pacientes com câncer de pulmão.
Os métodos descritos aqui podem proporcionar um efeito benéfico para pacientes com câncer de pulmão através de administração de um composto de nitrobenzamida ou uma combinação de administração de um composto de nitrobenzamida e cirurgia, terapia de radiação, quimioterapia, terapia fotodinâmica ou uma combinação dos mesmos.
Câncer de pele
Algumas modalidades proporcionam métodos de tratamento de câncer de pele. Os tipos mais comuns são carcinoma de células basais e carcinoma de células escamosas, os quais são cânceres de pele de não-melanoma. Queratose actínica é uma condição da pele que, algumas vezes, se desenvolve em carcinoma de células escamosas. Cânceres de pele de não-melanoma raramente se disseminam para outras partes do corpo. O melanoma, a forma mais rara de câncer de pele, é mais provável de invadir tecidos vizinhos e se dissemi- nar para outras partes do corpo. Diferentes tipos de tratamento estão disponíveis para paci- entes com câncer de pele de não-melanoma e melanoma e queratose actínica, incluindo cirurgia, terapia de radiação, quimioterapia e terapia fotodinâmica. Algumas possíveis op- ções cirúrgicas para o tratamento de câncer de pele são cirurgia micrográfica mohs, excisão simples, eletro-dissecção e curetagem, criocirurgia, cirurgia a laser. Terapia de radiação pode ser terapia de radiação com feixe externo ou braquiterapia. Outros tipos de tratamen- tos que estão sendo testados em experimentos clínicos são terapia biológica ou imunotera- pia, quimioimunoterapia, quimioterapia tópica com fluorouracila e terapia fotodinâmica.
Os métodos fornecidos pela invenção podem proporcionar um efeito benéfico para pacientes com câncer de pele através de administração de um composto de nitrobenzamida ou uma combinação de administração de um composto de nitrobenzamida e cirurgia, terapia de radiação, quimioterapia, terapia fotodinâmica ou uma combinação dos mesmos.
Câncer do olho, Retinoblastoma
Algumas modalidades proporcionam métodos para tratar retinoblastoma ocular. Re- tinoblastoma é um tumor maligno da retina. Embora o retinoblastoma possa ocorrer em qualquer idade, ele ocorre, mais freqüentemente, em crianças mais jovens, usualmente an- tes da idade de 5 anos. O tumor pode estar em um olho apenas ou em ambos os olhos. O retinoblastoma está, usualmente, confinado ao olho e não se dissemina para o tecido vizi- nho ou outras partes do corpo. Opções de tratamento que tentam curar o paciente e preser- var a visão incluem enucleação (cirurgia para remover o olho), terapia de radiação, criotera- pia, fotocoagulação, imunoterapia, termoterapia e quimioterapia. Terapia de radiação pode ser terapia de radiação com feixe externo ou braquiterapia.
Os métodos fornecidos pela invenção podem proporcionar um efeito benéfico para pacientes com retinoblastoma ocular através de administração de um composto de nitroben- zamida ou uma combinação de administração de um composto de nitrobenzamida e cirurgia, terapia de radiação, crioterapia, fotocoagulação, termoterapia e quimioterapia ou uma com- binação dos mesmos.
Câncer do olho, melanoma intraocular
Algumas modalidades proporcionam métodos para tratar melanoma intraocular (o- Iho). Melanoma intraocular, um câncer raro, é uma doença na qual células cancerígenas são encontradas na parte do olho denominada a úvea. A úvea inclui a íris, o corpo ciliar e o co- roide. Melanoma intraocular ocorrer, mais freqüentemente, em pessoas que estão na meia idade. Tratamentos para melanoma intraocular incluem cirurgia, imunoterapia, terapia de radiação e terapia a laser. Cirurgia é o tratamento mais comum de melanoma intraocular. Algumas possíveis opções cirúrgicas são iridectomia, iridotrabeculotomia, iridociclectomia, coroidectomia, enucleação e exenteração orbital. Terapia de radiação pode ser terapia de radiação com feixe externo ou braquiterapia. Terapia a laser pode ser um feixe de luz inten- samente poderoso para destruir o tumor, termoterapia ou fotocoagulação.
Os métodos fornecidos pela invenção podem proporcionar um efeito benéfico para pacientes com melanoma intraocular através de administração de um composto de nitroben- zamida ou uma combinação de administração de um composto de nitrobenzamida e cirurgia, terapia de radiação e terapia a laser ou uma combinação dos mesmos.
Câncer de endométrio
Algumas modalidades proporcionam métodos de tratamento de câncer de endomé- trio. Câncer endometrial é um câncer que começa no endométrio, o revestimento interno do útero. Alguns dos exemplos de câncer de útero e endométrio incluem, mas não estão limita- dos a, adenocarcinomas, adenoacantomas, carcinomas adenoescamosos, adenocarcino- mas serosos papilares, adenocarcinomas de células claras, sarcomas uterinos, sarcomas estromais, tumores mesodérmicos malignos mistos e leiomiosarcomas. Os métodos fornecidos pela invenção podem proporcionar um efeito benéfico para
pacientes com câncer de endométrio através de administração de um composto de nitro- benzamida ou uma combinação de administração de um composto de nitrobenzamida e cirurgia, terapia de radiação, quimioterapia, terapia genética, terapia fotodinâmica, terapia antiangiogênese e imunoterapia ou uma combinação dos mesmos. Câncer de fígado
Algumas modalidades proporcionam métodos para tratar câncer de fígado primário (câncer que começa no fígado). Câncer de fígado primário pode ocorrer em adultos e crian- ças. Diferentes tipos de tratamento estão disponíveis para pacientes com câncer de fígado primário. Esses incluem cirurgia, imunoterapia, terapia de radiação, quimioterapia e injeção percutânea de etanol. Os tipos de cirurgia que podem ser usados são criocirurgia, hepatec- tomia parcial, hepatectomia total e ablação por radiofreqüência. Terapia de radiação pode ser terapia de radiação com feixe externo, braquiterapia, radiosensibilizantes ou anticorpos radiorotulados. Outros tipos de tratamento incluem terapia de hipertermia e imunoterapia.
Os métodos fornecidos pela invenção podem proporcionar um efeito benéfico para pacientes com câncer de fígado através de administração de um composto de nitrobenzami- da ou uma combinação de administração de um composto de nitrobenzamida e cirurgia, terapia de radiação, quimioterapia, injeção percutânea de etanol, terapia de hipertermia e imunoterapia ou uma combinação dos mesmos.
Câncer de rim
Algumas modalidades proporcionam métodos para tratar câncer de rim. Câncer de
rim (também denominado câncer de células renais ou adenocarcinoma renal) é uma doença na qual células malignas são encontradas no revestimento de túbulos no rim. Câncer de rim pode ser tratado atraves de cirurgia，terapia de radiagao, quimioterapia e imunoterapia. Al- gumas possiveis opgoes cirurgicas para tratar cancer de rim sao nefrectomia parcial, nefrec- tomia simples e nefrectomia radical. Terapia de radiagao pode ser terapia de radia^ao com feixe externo ou braquiterapia. Transplante de celulas-tronco pode ser usado para tratar cancer de rim.
Os metodos fornecidos pela invenQ§o podem proporcionar um efeito benefico para pacientes com cancer de rim atraves de administragao de um composto de nitrobenzamida ou uma combinagao de administragao de um composto de nitrobenzamida e cirurgia, terapia de radiagao, quimioterapia, imunoterapia e transplante de celulas-tronco ou uma combina- gao dos mesmos.
CSncer da tiroide
Algumas modalidades proporcioriam metodos de tratamento de cancer da tiroide. Cancer da tiroide e uma doenga na qual celulas cancerigenas (malignas) sao encontradas em tecidos da glandula tiroide. Os quatro tipos principals de cancer da tiroide sao papilar, folicular, medular e anaplastico. Cancer da tiroide pode ser tratado atraves de cirurgia, imu- noterapia, terapia de radiagao, terapia hormonal e quimioterapia. Cirurgia e ο tratamento mais comum de cancer da tiroide. Algumas possiveis opgoes cimrgicas para tratamento de cancer da tiroide sao lobectomia, tiroidectomia quase total, tiroidectomia total e dissecgao do nodulo linfatico. Terapia de radiagao pode ser terapia de radiagao externa ou pode requer a ingestao de um Iiquido que contem iodo radioativo. Terapia hormonal usa hormonios para interromper ο crescimento de celulas cancerigenas. No tratamento de cancer da tiroide, hormonios podem ser usados para impedir ο corpo de fabricar outros hormonios que poderi- am fazer com que as celulas cancerigenas crescessem.
Os metodos fornecidos pela invengao podem proporcionar um efeito benefico para pacientes com cancer da tiroide, atraves de administragao de um composto de nitrobenza- mida ou uma combina^ao de administragao de um composto de nitrobenzamida e cirurgia, cirurgia, terapia de radiagao, terapia hormonal e quimioterapia ou uma combinagao dos mesmos.
Canceres relacionados a AIDS
Linfoma relacionado a AIDS
Algumas modalidades proporcionam metodos de tratamento de Iinfoma relacionado a AIDS. Linfoma relacionado a AIDS e uma doenga na qual celulas malignas se formam no sistema linfatico de pacientes que tem sindrome de imunodeficiencia adquirida (AIDS). AIDS e causada pelo virus da imunodeficiencia humana (HIV), a qual ataca e enfraquece ο siste- ma imune do corpo. O sistema imune e，entao, incapaz de combater infecgoes e doengas que invadem ο corpo. Pessoas com HIV tem um risco aumentado de desenvolver infecg5es, Iinfoma e outros tipos de cancer. Linfomas sao canceres que afetam as celulas sanguineas brancas do sistema linfatico. Linfomas sao divididos em dois tipos gerais: Iinfoma de Hodg- kin e Iinfoma nao-Hodgkin. Linfoma de Hodgkin e Iinfoma nao-Hodgkin podem ocorrer em pacientes com AIDS, mas Iinfoma nao-Hodgkin e mais comum. Quando uma pessoa com AIDS tem Iinfoma nao-Hodgkin, ele e denominado Iinfoma relacionado a AIDS. Linfomas nao-Hodgkin podem ser indolentes (de crescimento lento) ou agressivo (crescimento rapi- do). Linfoma relacionado a AIDS e usualmente agressivo. Os tres tipos principals de Iinfoma relacionado a AIDS sao Iinfoma de celulas B grandes difuso, Iinfoma imunoblastico de celu- Ias B e Iinfoma de celulas pequenas nao-clivadas.
Tratamento de Iinfoma relacionado a AIDS combina tratamento do Iinfoma com tra- tamento para AIDS. Pacientes com AIDS tem sistemas imunes enfraquecidos e tratamento pode causa ainda mais dano. Por essa razao, pacientes que tem Iinfoma relacionado a AIDS sao usualmente tratados com menores doses de farmaco do que pacientes com Iinfoma que nao tem AIDS. Terapia antiretroviral altamente ativa (HAART) e usada para diminuir a pro- gressao de HIV. Medicamentos para prevenir e tratar infecgoes, as quais podem ser graves, tambem sao usados. Linfomas relacio门ados a AIDS podem ser tratados atraves de quimiote- rapia, imunoterapia, terapia de radiagao e quimioterapia em alta dose com transplante de celulas-tronco. Terapia de radiagao pode ser terapia de radiagao com feixe externo ou bra- quiterapia. Linfomas relacionados a AIDS podem ser tratados atraves de terapia com anti- corpo monoclonal.
Os metodos fornecidos pela invengao podem proporcionar um efeito benefico para
pacientes com Iinfoma relacionado a AIDS atraves de administragao de um composto de nitrobenzamida ou uma combinagao de administragao de um composto de nitrobenzamida e quimioterapia, terapia de radiagao e quimioterapia em alta dose ou uma combinagao dos mesmos. Sarcoma de Kaposi
Algumas modalidades proporcionam metodos de tratamento de sarcoma de Kaposi. Sarcoma de Kaposi e uma doenga na qual celulas cancerigenas sao encontradas nos teci- dos sob a pele ou membranas mucosas que revestem a boca, nariz e anus. O sarcoma de Kaposi classico usualmente ocorre em idosos de heranga Judia, Italiana ou do Mediterra- neo. Esse tipo de sarcoma de Kaposi progride lentamente, algumas vezes durante 10 a 15 anos. O sarcoma de Kaposi pode ocorrer em pessoas que estao tomando imunossupresso- res. Sarcoma de Kaposi em pacientes que tem Sindrome da Imunodeficiencia Adquirida (AIDS) e denominado sarcoma de Kaposi epidemico. Sarcoma de Kaposi em pessoas com AIDS usualmente se dissemina mais rapidamente do que outros tipos de sarcoma de Kaposi e, frequentemente, e encontrado em muitas partes do corpo. Sarcoma de Kaposi pode ser tratado com cirurgia, quimioterapia, terapia de radiagao e imunoterapia. Terapia de radiagao externa e um tratamento comum de sarcoma de Kaposi. Algumas possiveis opgoes ciriirgi- cas para tratar sarcoma de Kaposi sao excisao local, eletro-dissecagao e curetagem e crio- terapia.
Os metodos fornecidos pela invengSo podem proporcionar um efeito benefico para sarcoma de Kaposi, atraves de administragao de um composto de nitrobenzamida ou uma combinagao de administragao de um composto de nitrobenzamida e cirurgia, quimioterapia, terapia de radiagao e imunoterapia ou uma combinagao dos mesmos.
Canceres induzidos por virus
Algumas modalidades proporcionam metodos de tratamento de canceres induzidos por virus. Diversos virus comuns sao fatores causais evidentes ou provaveis na etiologia de malignidades especificas. Esses virus normalmente estabelecem Iatencia ou alguns podem se tornar infecg5es persistentes. A oncogenese esta, provavelmente, relacionada a um nivel intensificado de ativagao viral no hospedeiro infectado, refletindo uma dose viral pesada ou controle imune comprometido. Os principals sistemas de virus-malignidade incluem virus da hepatite B (HBV), virus da hepatite C (HCV) e carcinoma hepatocelular; virus Iinfotropico humano do tipo 1 (HTLV-1) e Ieucemia de celulas T em adultos/linfoma; e papiloma virus humano (HPV) e cancer cervical. Em geral, essas malignidades ocorrem relativamente cedo na vida, tendo um pico, tipicamente, na meia idade ou antes.
Carcinoma hepatocelular induzido por virus
A relagao causal entre ο HBV e HCV e carcinoma hepatocelular ou cancer de figa- do e estabelecida atraves de evidencia epidemiologica substancial. Ambos parecem atuar via replicagao cronica no figado, causando morte celular e subsequente regeneragao. Dife- rentes tipos de tratamentos estao disponiveis para pacientes com cancer de figado. Esses incluem cirurgia, imunoterapia, terapia de radiagao, quimioterapia e injegao percutanea de etanol. Os tipos de cirurgia que podem ser usados sao criocirurgia, hepatectomia parcial, 2.5 hepatectomia total e ablagao por radiofrequencia. Terapia de radiagao pode ser terapia de radiagao com feixe externo, braquiterapia, radiosensibilizantes ou anticorpos radiorotulados. Outros tipos de tratamento incluem terapia de hipertermia e imunoterapia.
Os metodos fornecidos pela invengao podem proporcionar um efeito benefico para pacientes com carcinoma hepatocelular induzido por virus atraves de administragao de um composto de nitrobenzamida ou uma combinagao de administragao de um composto de nitrobenzamida e cirurgia, terapia de radiagao, quimioterapia, inje^ao percutanea de etanol, terapia de hipertermia e imunoterapia ou uma combinagao dos mesmos.
Leucemia de celulas T em adultos viral-induzida/linfoma
A associa^ao entre HTLV-1 e Ieucemia de celulas T em adultos (ATL) e firmemente estabelecida. Diferente de outros virus oncogenicos encontrados no mundo todo, ο HTLV-1 e altamente restrito geograficamente, sendo encontrado primariamente no sul do Japao, no Caribe, parte ocidental e central da Africa e ilhas do Pacifico Sul. Evidencia de causalidade incluem a integragao monoclonal do genoma viral em quase tod ο os casos de ATL nos vei- cuios. Os fatores de risco para malignidade associada ao HTLV-1 parecem ser infecgao pe- rinatal, aIta carga viral e ser do sexo masculino.
A Ieucemia de celulas T em adultos e um cancer do sangue e medula ossea. Os tratamentos-padrao para Ieucemia de celulas T em adultos/linfoma sao terapia de radiagSo， imunoterapia e quimioterapia. Terapia de radiagao pode ser terapia de radiagao com feixe externo ou braquiterapia. Outros metodos de tratamento de Ieucemia de celulas T em adul- tos/linfoma incluem imunoterapia e quimioterapia em alta dose com transplante de eeluIas- tronco.
Os metodos fornecidos pela invengao podem proporcionar um efeito benefico para
pacientes adultos com Ieucemia de celulas T atraves de administragao de um composto de nitrobenzamida ou uma combinagao de administragao de um composto de nitrobenzamida e terapia de radiagao, quimioterapia, imunoterapia e quimioterapia em alta dose com trans- plante de celulas-tronco ou uma combinagao dos mesmos. Cancer cervical Viral-Induzido
Infecgao do cervix com papiloma virus humano (HPV) e a causa mais comum de cancer cervical. Nem todas as mulheres com infecgao pelo HPVj contudo, desenvolverao cancer cervical. Cancer cervical usualmente se desenvolve Ientamente com ο tempo. Antes do cancer aparecer no cervix, as celulas do cervix sofrem alteragoes conhecidas como dis- plasia，na qual as celulas que nao sao normals comegam a aparecer no tecido cervical. Por fim，as celulas cancerigenas comegam a crescer e disseminar mais profundamente no cervix e para areas circundantes. Os tratamentos padr5es para canceres cervicais sao cirurgia, imunoterapia, terapia de radiagao e quimioterapia. Os tipos de cirurgia que podem ser usa- dos sao conizagao, histerectomia total, salpingo-ooforectomia bilateral, histerectomia radical, exenteragao pelvica, criocirurgia, cirurgia a laser e procedimento de excisao eietrocirurgica em loop. Terapia de radiagao pode ser terapia de radiagao com feixe externo ou braquitera- pia.
Os metodos fornecidos pela invengao podem proporcionar um efeito benefico para cancer cervical em adultos, atraves de administragao de um composto de nitrobenzamida ou uma combinagao de administragao de um composto de nitrobenzamida e terapia de radia- Qao1 quimioterapia ou uma combina?ao dos mesmos.
Cinceres do CNS
Tumores do cerebro e coluna espinhal sao crescimentos anormais de tecido encon- trado dentro do cranio ou da coluna espinhal 0ssea，os quais sao os componentes primarios do sistema nervoso central (CNS)· Tumores benignos sao nao-cancerigenos e tumores ma- Iignos sao cancerigenos. O CNS esta alojado dentro de quartos osseos rigidos (isto e, ο cranio e coluna espinhal), de modo que qualquer crescimento anormal，seja benigno ou ma- ligno, pode impor pressao e prejudicar a fungao de tecidos sensiveis. Tumores que se origi- nam no cerebro ou coluna espinhal sao denominados turn ores primarios. A maioria dos tu- mores primarios sao causados por crescimento fora de controle dentre celulas que envolvem e sustentam neuronios. Em um pequeno numero de individuos, tumores primarios podem resultar de doenga genetica especifica (por exemplo, neurofibromatose, esclerose tuberosa) ou de exposi^ao a radiagao ou produtos quimicos que causam cancer. A causa da maioria dos tumores primarios permanece um misterio.
O primeiro teste para diagnosticar tumores no cerebro e coluna espinhal e um exa- me neurologico. Tecnicas especiais de formagao de imagem (tomografia computadorizada e formagao de imagem por ressonancia magnetica, tomografia por emissao de positron) tam- bem sao empregadas. Testes de Iaboratorio incluem EEG e a pungao espinhal. Uma biop- sia, um procedimento cimrgico no qual uma amostra de tecido e tomada de um tumor sus- peito, ajuda ο medico a diagnosticar ο tipo de tumor.
Tumores sao classificados de acordo com ο tipo de celula do qual ο tumor parece se original". O tumor cerebral primario mais comum em adultos se origina de celulas no ce- rebro denominadas astrocitos que comp5em a barreira sangue-cerebro e contribuem para a nutrigao do sistema nervoso central. Esses tumores sao denominados gliomas (astrocitoma, astrocitoma anaplastico ou glioblastoma multiforme) e respondem por 65% de todos os tu- mores do sistema nervoso central. Alguns dos tumores sao, mas nao estao Iimitados a, Oli- godendroglioma, Ependimoma, Meningioma, Linfoma, Schwanoma e Meduloblastoma.
Tumores neuroepiteliais do CNS
Tumores astrociticos, tais como astrocitoma; astrocitoma anaplastico (maligno), tal como hemisferico, diencefalico, optico, do tronco cerebral, cerebelar; glioblastoma multifor- me; astrocitoma pilocitico, tais como hemisferico, diencefalico, optico, do tronco cerebral, cerebelar; astrocitoma de celulas gigantes subependimal; e xantoastrocitoma pleomorfico. Tumores oligodendrogliais, tais como oligodendroglioma; e oligodendroglioma anaplastico (maligno). Tumores de celulas ependimais, tais como ependimoma; ependimoma anaplasti- co; ependimona mixopapilar; e subependimoma. Gliomas mistos, tais como oligoastrocitoma misto; oligoastrocitoma anaplastico (maligno); e outros (por exemplo, ependimo- astrocitomas). Tumores neuroepiteliais de origem indeterminada, tais como espongioblasto- ma polar; astroblastoma; e gliomatose cerebral. Tumores do plexo coroide, tais como papi- Ioma do plexo coroide; e carcinoma do plexo coroide (papiloma anaplastico do plexo coroi- de). Tumores neuronals e neuronais-gliais mistos, tais como gangliocitoma; gangliocitoma displastico do cerebelo (Lhermitte-Duclos); ganglioglioma; ganglioglioma anaplastico (malig- no); ganglioma desmoplastico infant", tal como astrocitoma desmoplastico infantil; neuroci- toma central; tumor neuroepitelial disembrioplastico; neuroblastoma olfatorio (estesioneuro- blastoma). Tumores do parenquima pineal, tais como pineocitoma; pineoblastoma; e pineoci- toma/pineoblastoma mistos. Tumores com elementos neuroblasticos Ou glioblasticos (tumo- res embrionicos), tais como meduloepitelioma; tumores neuroectodermicos primitivos com diferenciagao multipotente, tal como meduloblastoma; tumor neuroectodermico cerebral pri- mitivo; neuroblastoma; retinoblastoma; e ependimoblastoma.
Outros neoplasmas do CNS
Tumores da regiao da sela, tal como adenoma da pituitaria; carcinoma da pituitaria; e craniofaringioma. Tumores hematopoietioos, tais como Iinfomas malignos primarios; pias- macitoma; e sarcoma granulocitico. Tumores de celulas germinativas, tais como germinoma; carcinoma embrionico; tumor do saco da gema (tumor do sino endodermico); coriocarcino- ma; teratoma; e tumores mistos de celulas germinativas. Tumores das meninges, tais como meningioma; meningioma atipico; e meningioma anaplastico (maligno). Tumores nao- menigoteliais das meninges, tais como mesenquimal benigno; mesenquimal maligno; Iesoes melanociticas primarias; neoplasmas hemopoieticos; e tumores de histogenese indetermi- nada, tal como hemangioblastoma (hemangioblastoma capilar). Tumores de nervos crania- nos e espinhais, tais como schwanoma (neurinoma, neurilemoma); neurofibroma; tumor ma- ligno da bainha do riervo periferico (schwanoma maligno), tal como com diferenciagao epite- Iioidej mesenquimal divergente ou epitelial e melanotica. Extensdes Iocais de tumores regio- nais，tais como paraganglioma (quimiodectoma); cordoma; codroma; condrosarcoma; e car- cinoma. Tumores metastaticos, tumores nao classificados e cistos e Iesoes semelhantes a tumor, tal como cisto agrupado de Rathke; Epidermoide; dermoide; cisto coloide do terceiro ventriculo; cisto enterogenoso; cisto neuroglial; tumor de celulas granulares (coristoma, pi- tuicitoma); hamartoma neuronal hipotalamica; herterotopia glial nasal; e granuloma de celu- las plasmaticas.
Produtos quimioterapeuticos disponiveis sao，mas nao Iimitados a, agentes de al- quilagao, tais como Ciclofosfamidaj Ifosfamida，Melphalanj Clorambucila, BCNU, CCNUj Decarbazinaj Procarbazina, Busulfan e Tiotepa; antimetabolitos, tais como Metotrexato1 5- Fluorouracilaj Citarabina1 Gemcitabina (Gemzar®), 6-mercaptopurina, 6-tioguanina, Fluda- rabina e Cladribina; antraciclinas，tais como daunorubicina, Doxorubicina, Idarubicina1 Epiru- bicina e Mitoxantrona; antibioticos, tal como Bleomicina; camptotecinas, tais como irinotecan e topotecan; taxanos, tais como paclitaxel e docetaxel; e platinas，tais como Cisplatinaj car- boplatina e Oxaliplatina.
Os tratamentos sao cirurgia, terapia de radiagao, imunoterapia, hipertermia, terapia genetica, quimioterapia e combinagao de radiagao e quimioterapia. Os medicos tambem podem prescrever esteroides para reduzir ο inchago dentro do CNS.
Os metodos fornecidos pela invengao podem proporcionar um efeito benefico para cancer cervical em adultos，atraves de administragao de um compos to de nitrobenzamida ou Lima combinagao de administragao de um composto de nitrobenzamida e terapia de radia- 9ao, quimioterapia ou uma combinagao dos mesmos. Canceres de PNS
O sistema nervoso periferico oonsiste dos nervos que ramificam do cerebro e colu- na espinhal. Esses nervos formam a rede de comunicagao entre ο CNS e as partes do cor- po. O sistema nervoso periferico e ainda subdividido no sistema nervoso somatico e no sis- tema nervoso autonomico. O sistema nervoso somatico consiste em nervos que vao para a pele e mtisculos e esta envolvido em atividades conscientes. O sistema nervoso autonomico consiste em nervos que conectam ο CNS aos orgaos viscerais, tais como ο coragao, esto- mago e intestinos. Ele media atividades inconscientes.
Neuromas aciisticos sao crescimentos fibrosos benignos que surgem do nervo de equilibrio, tambem denominado ο oitavo nervo craniano ou nervo vestibulo-coclear. Esses tumores sao nao-malignos, significando que eles nao se disseminam ou metastatizam para outras partes do corpo. A Iocalizagao desses tumores e profunda dentro do cranio, adjacen- te a centros cerebrais vitais no tronco cerebral. A medida que os tumores aumentam, eles envolvem estruturas circundantes as quais tem de realizar fungoes vitais. Na maioria dos casos, esses tumores crescem Ientamente durante um periodo de anos.
O tumor malign。da bainha do nervo periferico (MPNST) e a contraparte maligna aos tumores benignos de tecido mole, tais como neurofibromas e schwanomas. Ele e mais cornum no tecido mole profundo, usualmente em proximidade a um tronco nervoso. Os lo- cals mais comuns incluem ο nervo ciatico, plexo braquial e plexo sargal. O sintoma mais comum e dor, a qual usualmente requer uma biopsia. Ele e um neoplasma orbital raro，a- gressivo e Ietal que usualmente surge de ramificagoes sensorias do nervo trigeminal em aduItos. O tumor de PNS maligno se dissemina ao Iongo de nervos para envolver ο cerebro e a maioria dos pacientes morre dentro de 5 anos de diagnostico clinic。· O MPNST pode ser classificado em tres categorias principals com caracteristicas epitelioides, mesenquimais ou glandulares. Alguns dos MPNST incluem, mas nao estao Iimitados a, schwanoma epitelioide maligno subcutaneo com diferenciagao cartilaginosa, schwanoma maligno glandular, tumor maligno da bairiha do nervo periferico com diferenciagao perineural, tumor maligno da bai- nha do nervo epitelioide cutaneo com caracteristicas rhabdoides, MPNST epitelioide superfi- cial, Tumor Triton (MPNST com diferenciagao rhabdomioblastica), schwanoma com diferen- ciagao rhabdomioblastica. Casos raros de MPNST contem miiltiplos tipos de tecido sarco- matoso, especialmente osteosarcoma, condrosarcoma e angiosarcoma. Esses, algumas vezes, sao indistinguiveis do mesenquimona maligno de tecidos moles.
Outros tipos de canceres do PNS incluem, mas nao estao Iimitados a, citoma fibro- so maligno, histiocitoma fibroso maligno, meningioma maligno, mesotelioma maligno e tumor misto de Mullerian maligno.
Os tratamentos sao cirurgia, terapia de radiagao, imunoterapia, quimioterapia e combinagao de radiagao e quimioterapia.
Os metodos fornecidos pela invengao podem proporcionar um efeito benefico para canceres do PNS, atraves de administragao de um composto de nitrobenzamida ou uma combinagao de administra^o de um composto de nitrobenzamida e terapia de radiagao, quimioterapia ou uma combinagao dos mesmos.
Cance厂 da cavidade oral e orofaringeal
O tratamento de pacientes com canceres do sistema nervoso central (CNS) perma- nece uma tarefa formidavel. Canceres tais como cancer hipofaringeal, cancer laringeal, can- cer nasofaringeal, cancer orofaringeal e semelhantes, tem sido tratados com cirurgia, imuno- terapia, quimioterapia, combinagao de quimioterapia e terapia de radiagao. Etoposideo e actinomicina D, dois agentes comumente usados em oncologia que inibem a topoisomerase II, falham em atravessar a barreira sangue-cerebro em quantidades Citeis.
Os metodos fornecidos pela invengao podem proporcionar um efeito benefico para cancer da cavidade oral e orofaringeal, atraves de administragao de um composto de nitro- benzamida ou uma combinagao de administragao de um composto de nitrobenzamida e terapia de radiagao, quimioterapia ou uma combinagao dos mesmos.
CSncer de estdmago
Cancer de estomago e ο resuItado de alteragoes celulares no revestimento do es- tomago. Existem tres tipos principals de canceres de estomago: Iinfomas1 tumores estromais gastricos e tumores carcinoides. Linfomas sao canceres do tecido do sistema imune que sao, algumas vezes, encontrados na parede do estomago. Tumores estromais gastricos se desenvolvem a partir do tecido da parede do estomago. Tumores carcinoides sao tumores de celulas que produzem hormonio do estomago.
As causas de cancer de estomago continuam a ser debatidas. Acredita-se que a combinagao de hereditariedade e ambiente (dieta, fumo, etc) exer?am um papel. Aborda- gens comuns ao tratamento incluem cirurgia, imunoterapia, quimioterapia, terapia de radia- gao, combinagao de quimioterapia e terapia de radiagao ou terapia biologica.
Os metodos fornecidos pela invengao podem proporcionar um efeito benefico para cancer de estomago, atraves de administragao de um composto de nitrobenzamida ou uma combinagao de administragao de um composto de nitrobenzamida e terapia de radiagao, quimioterapia ou uma combinagao dos mesmos.
Cancer testicular
Cancer testicular e um cancer que, tipicamente, se desenvolve em um ou ambos os testiculos em homens jovens. Canceres do testiculo se desenvolvem em determinadas celu- las conhecidas como celulas germinativas. Os 2 tipos principals de tumores de celulas ger- minativas (GCTs) que ocorrem no homem sao seminomas (60%) e nao-seminomas (40%). Tumores podem tambem se originar nos tecidos de sustentagao e de produgao de hormonio ou estroma dos testiculos. Tais tumores sao conhecidos como tumores estromais gonadais. Os 2 tipos principals sao tumores de celulas de Leydig e tumores de celulas de Sertoli. Tu- mores testiculares secundarios sao aqueles que comegam em outro orgao e, entao, disse- minam para ο testiculo. Linfoma e ο cancer testicular secundario mais comum.
Abordagens comuns ao tratamento incluem cirurgia, imunoterapia, quimioterapia,
terapia de radiagao, combinagao de quimioterapia e terapia de radiagao ou terapia biologica. Varios farmacos sao, tipicamente, usados para tratar cancer testicular: Platinol (cisplatina), Vepesid ou VP-16 (etoposideo) e Blenoxano (sulfato de bleomicina). Adicionalmente, Ifex (ifosfamida), Velban (sulfato de vinblastina) e outros podem ser usados. Os metodos fornecidos pela invengao podem proporcionar um efeito benefico para
cancer de estomago atraves de administragao de um composto de nitrobenzamida ou uma combinagao de administragao de um composto de nitrobenzamida e terapia de radiagao, quimioterapia ou uma combinagao dos mesmos.
Cancer de timo
O timo e um pequeno orgao Iocalizado na porgao superior/frontal do peito, se es-
tendendo da base da garganta ate a frente do coragao. O timo contem 2 tipos principals de celulas, celulas epiteliais timicas e linfocitos. Celulas epiteliais timicas podem dar origem a timonas e carcinomas timicos. Linfocitos, seja no timo ou rios nodulos linfaticos, podem se tornar malignos e se desenvolver em canceres denominados doenga de Hodgkin e Iinfomas nao-Hodgkin. O timo tambem contem outro tipo muito menos comum de celulas denominado celulas de Kulchitsky ou celulas neuroendocrinas, as quais normalmente Iiberam determina- dos hormonios. Essas celulas podem dar origem a canceres denominados carcinoides ou tumores carcinoides que frequentemente liberam ο mesmo tipo de hormonios e sao simila- res a outros tumores que se originam de celulas neuroendocrinas em qualquer parte no cor- po.
Abordagens comuns ao tratamento incluem cirurgia, imunoterapia, quimioterapia, terapia de radiagao, combinagao de quimioterapia e terapia de radiaQao ou terapia biologica. Farmacos anticancer que tem sido usados no tratamento de timonas e carcinomas timicos sao doxorubicins (adriamicina), cisplatina, ifosfamida e corticosteroides (prednisona). Fre- quentemente, esses farmacos sao fornecidos em combinagao para aumentar sua eficacia. Combinag5es usadas para tratar cancer timico incluem cisplatina, doxorubicina, etoposideo e ciclofosfamida e a combinagao de cisplatina, doxorubicina, ciclofosfamida e vincristina.
Os metodos fornecidos pela invengao podem proporcionar um efeito benefico para cancer de estomago atraves de administragao de um composto de nitrobenzamida ou uma combinagao de administragao de um composto de nitrobenzamida e terapia de radiagao, quimioterapia ou uma combinagao dos mesmos.
Exemplo 1 Solubilidade de Iinha de base de 4-iodo-3-nitrobenzamida em aqua, acido. base e cloreto de sodio
4-iodo-3-nitrobenzamida ("BA") em excesso foi equilibrada durante a noite (>16 ho- ras) a 25。C em agua purificada, HCI a 0,01 M (pH de 2), NaOH a 0,01 M (pH de 13) e NaCI a 0,9%. Apos diluigao, a solubilidade do Mrmaco foi medida atraves de HPLC. Os resultados de solubilidade do farmaco sao mostrados na Tabela 1.
Tabela 1
Meio Solubilidade (mg/ml) Agua purificada 0,182 HCIaO1OI M (pH de 2) 0,179 NaOH a 0,01 M (pH de 13) 0,181 NaCI a 0,9% 0,164 Glicose a 5% (5GW) 0,173
Conforme pode ser observado a partir da Tabela I’ a solubilidade de BA em agua sem qualquer solubilizante e < 0,2 mg/ml. Para fins de calculo da intensidade da solubilidade de BA em agua, 0,2 mg/ml sao tornados como a solubilidade de Iinha de base da BA, contra a qual varios solubilizantes sao testados.
Exemplo 2
Solubilidade de 4-iodo-3-nitrobenzamida em aqua com ciclodextrina
4-iodo-3-nitrobenzamida em excesso foi equilibrada durante a noite (>16 horas) a 25° C em solugoes de agua purificada contendo varias concentrag5es de ciclodextrinas, in- cluindo hidroxipropil-p-ciclodextrina (Kleptose® da Roquette) (HPBCD), sulfobutil eter-β- ciclodextrina (Captisol® da Cydex) (SBEBCD) e Hidroxipropil-y-ciclodextrina (Cavamax W8® da Wacker) (HPGCD). Apos diluigao, a solubilidade do farmaco foi medida atraves de HPLC. Os resultados de solubilidade do farmaco sao mostrados na Tabela 2. Uma plotagem da solubilidade do farmaco versus a concentragao de HPBCD e mostrada na Figura 1.
Tabela 2
Solubilizante Nivel Solubilidade (mg/ml) lntensificagao Nenhum 0% 0,182 1,0 HPBCD 10% 4,860 26,7 HPBCD 20% 9,965 54,8 HPBCD 25% 11,465 63,0 HPBCD 40% 12,769 70,2 HPGCD 25% 0,272 1,5 SBEBCD 25% 11,036 60,6 Exemplo 3
Solubilidade de 4-iodo-3-nitrobenzamida em aqua com surfactants
4-iodo-3-nitrobenzamida em excesso foi equilibrada durante a noite (>16 horas) a- 25° C em agua purificada contendo varias concentragoes dos tensoativos: mono-oleato de polietileno sorbitan (Polissorbato 80), monolaurato de polioxietileno [20] sorbitan (Polissorba- to 20), Cremophor EL (BASF), Cremophor RH40 (BASF), Poloxamero 118 e Solutol HS-15 (BASF). Apos diluigao, a solubilidade do farmaco foi medida atraves de HPLC. Os resultados de solubilidade do farmaco sao mostrados na Tabela 3.
Tabela 3
Solubilizante Nivel Solubilidade (mg/ml) Intensificagao Polissorbato 80 100% 16,89 92,8 Polissorbato 20 100% 10,85 59,6 Polissorbato 80 10% 3,12 17,2 Polissorbato 20 10% 3,66 20,1 Cremophor EL 10% 3,50 19,2 Cremophor RH40 10% 3,37 18,5 Poloxamero 118 10% 0,43 2,4 Solutol HS 15 25% 6,55 36,0 Solutol HS 15 30% 7,46 41,0
Exemplo 4
Solubilidade de 4-iodo-3-nitrobenzamida em aqua com cossolventes 4-iodo-3-nitrobenzamida em excesso foi equilibrada durante a noite (>16 horas) a 25° C em solu^oes de agua purificada contendo varios cossolventes, incluindo etanol, glico- furol, formal de glicerina, alcool benzilico, N, N, dimetilacetamida (DMA), polietileno glicol (PEG) 400 e propileno glicol. Apos diluigao, a solubilidade do farmaco foi medida atraves de HPLC. Os resultados de solubilidade do farmaco sao mostrados na Tabela 4.
Tabela 4
Solubilizante Nivel Solubilidade (mg/ml) Intensificagao Etanol 100% 14,06 77,2 Glicofurol 100% 14,97 82,3 Formal de glicerina 100% 15,14 83,2 Alcool benzilico 100% 15,52 85,3 DMA 100% 71,46 392,6 Etanol 50% 5,72 31,4 Glicofurol 50% 9,85 54,1 Forma丨 de glicerina 50% 3,45 19,0 PEG 400 50% 7,66 42,1 Propileno glicol 50% 2,24 12,3 Solubilizante Nivel Solubilidade (mg/ml) Intensificagao DMA 5% 1,39 7,6
Exemplo 5
Solubilidade de 4-iodo-3-nitrobenzainida em sistemas misturados 4-iodo-3-nitrobenzamida em excesso foi equilibrada durante a noite (>16 horas) a 25° C em solu90es de agua contendo misturas de solubilizantes. Apos diluigao, a solubilida- de do farmaco foi medida atraves de HPLC. Os resultados de solubilidade do farmaco sao mostrados na Tabela 5. Tabela 5
Solubilizantes Solubilidade (mg/ml) Intensificagao EtOH a 10%/PEG 400 a 40% 3,416 18,8 EtOH a 10%/Polissorbato 80 a 10% 2,3 11,5 EtOH a 10%/PEG 400 a 40%/Alcool benzilico a 5% 3,111 17,1 glicofurol a 10%,PEG 400 a 40% 6,121 33,6 DMA a 5%/PEG 400 a 40% 6,05 33,2 DMA a 5%/EtOH a 5%/PEG 400 a 40% 8,01 44,0 DMA a 5%/Solutol HS-15 a 25% 8,32 45,7 Polissorbato 80 a 50%/EtOH a 50% 18,60 102,2 Polissorbato 20 a 50%/EtOH a 50% 16,31 89,6 Polissorbato 80 a 5%/ETOH a 5% 2,23 12,3 Polissorbato 20 a 5%/ETOH a 5% 2,21 12,1 Polissorbato 80 a 5%/glicofurol a 5% 2,39 13,1 Polissorbato 20 a 5%/glicofurol a 5% 2,00 11,0 Polissorbato 80 a 5%/EtOH a 10%/ PEG 400 a 40% 1,23 6,7
Exemplo 6
ESTUDOS DE FORMULACAO Adigao de reguladores de tonicidade: Estudos iniciais sob re volumes de 10 ml de
solugao investigaram ο uso de cioreto de sodio como um regulador de tonicidade, uma vez que foi percebido que sua inclusao pode reduzir ο nivel de hemolise associado ao uso de hidroxipropil-p-ciclodextrina (HPpCD). Medigdes de Osmolalidade: Determinagoes de osmolalidade foram realizadas u- sando um Osmometro de Depressao em Ponto de Congelamento Roebling.
Uma vez que a osmolalidade de uma solugao de HPpCD a 25% ja era de 249 mOsmol/kg, a adigao de reguladores de tonicidade resuIta na formagao de uma solugao hi- pertonica (veja Tabela 6). Contudoj a adigao de pequenas quantidades de regulador de toni- cidade pode ser empregada para reduzir ο nivel de Iise quimica associada a alguns excipi- entes de formulagao. Solu?oes que sao Iigeiramente hipertonicas sao usualmente toleradas satisfatoriamente quando de administragao intravenosa.
Determinagao de pH: O pH das formulagoes foi medido para determinar se esse se- ria adequado para proporcionar uma formula^ao bem tolerada.
Estudos de composigao (lotes de 30 ml ou 50 ml) sao resumidos na Tabela 6:
Tabela 6: Formula
Material Formula percentual BA 1,0% em peso/v Kleptose HPB 25% em peso/v Cloreto de sodio 0,6% em peso/v Agua purificada ate 100% em v/v
Dois experimentos foram realizados:
1. 300 mg de BA foram adicionados a 30 ml de HPBCD a 25% (contendo solugao a 0,6%) e misturados usando um agitador magnetico. A substancia de farmaco dissolveu em 4
horas. Isso e considerado como sendo um tempo inaceitavelmente Iongo para um processo de fabricagao viavel e decidiu-se avaliar um procedimento envolvendo dissolugao da subs- tancia de farmaco diretamente na HPBCD.
2. Em um segundo estudo，500 mg de BA dissolvidos em 50 ml de um veiculo de HPBCD a 25% (sem solugao salina) em aproximadamente 90 minutos. A taxa de dissolugao
de BA foi considerada como sendo um tempo mais aceitavel e forneceu algum prospecto para um processo em escala maior viavel. Outros excipientes poderiam ser adicionados a- pos a substancia de farmaco ter dissolvido.
Tomadas juntas, essas observagdes sugerem que solugao salina pode reduzir a so- Iubilidade do farmaco (cinetica), possivelmente como uma consequencia da resistencia ioni- ca. Outra evidencia de uma redugao na solubilidade na presents de solugao salina foi obtida a partir do estudo de filtragao (abaixo).
Filtragao: as solugoes descritas acima puderam ser filtradas satisfatoriamente atra- ves de um filtro de seringa de 0,2 μιη. Surpreendentemerite, quando a solugao n0 2 descrita acima foi fiItrada atraves de
um filtro em disco de PVDF de 0,2 μιη, precipitagao ocorreu. Isso sugere que a inclusao de solugao salina resultou em redu^ao na solubilidade de ΒΑ.
Reguladores de tonicidade alternatives (por exemplo，glicose e tampQes) foram, portanto, investigados.
Ajuste de tonicidade com glicose (volumes de 10 ml - 25 ml): solugoes de BA em HPBCD a 25% foram preparadas contendo varios niveis de glicose e tampao a 10 mM (do- decahidrato de hidrogen fosfato dissodico, dihidrato de dihidrogen fosfato de sodio). O pH e osmolalidade foram determinados conforme descrito previamente. Os resultados sao forne- cidos na Tabela 7_
Solug5es (volumes de aproximadamente 25 ml) das solugoes tamponadas com gli- cose e fosfato puderam ser satisfatoriamente filtradas atraves de um filtro de seringa de PVDF de 0,2 μΓΠ.
O uso de um sistema tampao de fosfato pode proporcionar uma van tag em compa- rado com um sistema nao tamponado, uma vez que um pH mais estavel e obtido. Uma outra vantagem e que ο nivel de tampao de fosfato a 10 mM proporciona uma formulagao que e virtualmente isotonica com ο sangue.
Estudos de hemolise
Sumario do procedimento: ο procedimento envolve adigao de 1 ml de sangue de ovelha a uma amostra (0,1 ml e 0,25 ml) da formulagao. As amostras sao submetidas a tur- bilhonamento e diluidas com solugao salina a 0,9%, misturadas durante mais um tempo e， entao, centrifugadas (1500 r.p.m.) e observadas com relagao a evidencia de uma cor verme- Ihaj indicando a presenga de hemoglobina causada por lise. 0,1 ml do sobrenadante e dilui- do com 2 ml de solugao salina a 0,9% e centrifugado durante mais 5 minutos. A solugao e， entao, comparada com um controle positivo (solugao salina a 0,9% que nao proporciona hemolise) e um controle negativo (agua para proporcionar hemolise completa). Resultados: nenhuma das solugSes ajustadas com glicose ou tamponadas com fos-
fato demonstrou evidencia de hemolise. Embora uma cor rosa muito fraca tenha sido obser- vada nas amostras, a intensidade era similar ao controle de solugao salina positivo. Durante uso desse procedimento, foi notado que ο Iote de sangue de ovelha usado pode influenciar ο grau da cor no controle positivo. Tabela 7: Sumario dos resultados para sistemas tamponados com glicose e fosfato
Veiculo Osmolalidade (mOsmol/kg) pH Hemolise HPpCD a 25% (sem reguladores de tonici- dade ou tampSes) 249 8,54 N HPpCD a 25% + glicose a 2,5% + sem tampao 466 8,03 N HPpCD a 25% + glicose a 5% + sem tam- 703 8,18 N pao HPpCD a 25% + sem glicose + tampao de fosfato a 10 mM 296 7,45 N HPpCD a 25% + glicose a 2,5% + tampao de fosfato a 10 mM 503 7,44 N Veiculo Osmolalidade (mOsmol/kg) pH Hemolise HPpCD a 25% + glicose a 5% + tampao de fosfato a 10 mM 746 7,40 N HPpCD a 25% + solugao salina a 0,45% 617 ND ND HPpCD a 25% + solugao salina a 0,6% 494 ND ND HPpCD a 25% + solugao salina a 0,9% 430 ND ND
A regiao sombreada e atualmente a formulagao preferida.
ND = Nao determinado (precipitagao quando de fiItragao de solu^oes salinas).
Conclusao: A solugao tamponada de fosfato a 10 mM e especialmente interessante, uma vez que: (a) O pH e similar aquele do sangue; (b) O pH das solu^oes permanecera mais estavel quando de armazenamento; (c) A pressao osmotica da formulagao tamponada com fosfato (296 mOsmol/kg) e similar ao sangue; (d) nao ha necessidade de incluir um re- gulador de tonicidade separado para obter isotonicidade; (e) As formulagdes tamponadas com fosfato sem reguladores de tonicidade parece ser filtravel sem risco de precipitagao; (f) O uso de solu?ao salina (causa precipitagao) e glicose (decomp5e potencialmente para for· mar 5-HMF quando de sujeigao a autoclave) pode ser evitado; foi reportado que ο fosfato nao forma, alegadamente, complexos com as CDs, consequentemente, a solubilidade nao seria afetada.
Exemplo 7
Estudos de formulacao oral Seis formulagoes de capsula (oral) foram desenvolvidas usando BA micronizada.
Quatro formulates de capsulas contendo BA granulada foram preparadas como segue:
• BA micronizada sem tensoativos • BA micronizada com Iauril suIfato de sodio (SLS) como tensoativo • BA micronizada com Poloxamero 188 como tensoativo • BA micronizada com Polissorbato 80 como tensoativo
Duas formulagoes de capsulas contendo BA extrudada por fusao a quente (amorfa) foram, entao, preparadas:
• 1. Formulagao extrudada por fusao a quente com uma proporgao de BA:poIimero a 30:70; cad a capsula continha 100 mg de BA 10
• 2. Formula?ao extrudada por fusao a quente com uma proporgao de BA.polimero a 10:90; cada capsula continha 33,3 mg de BA
Amido pre-gelatinizado, Pharmatose DCL 21 (lactose anidra), celulose microcristali- na (MCC), polivinil pirrolidona K30 (Povidona K30), amido gIicolato de sodio, estearato de magnesio e Iauril sulfato de sodio foram obtidos de fontes comerciais. Quatro formuIagdes foram preparadas atraves do processo de granulagao a umido. Uma mistura seca inicial de todos os materials intragranulares foi realizada antes de granulagao. Um sumario das formu- Iag5es para as capsulas granulados e apresentado na tabela 7-1, abaixo. Tabela 7-1: Formulates de granulo
FT06212 FT06213 FT06214 FT06215 lntragranular% em peso/peso BA (micronizada) 40,0 40,0 40,0 40,0 Amido pre-gelatinizado 32,5 31,5 22,5 31,5 Celulose microcristalina 20,0 20,0 20,0 20,0 Polivinilpirrolidona K30 2,5 2,5 2,5 2,5 Amido gIicolato de sodio 2,0 2,0 2,0 2,0 Lauril sulfato de sodio - 1,0 - - Poloxamero 188 - - 10,0 - Polissorbato 80 - - - 1,0 Extra-granular % em peso/peso Amido gIicolato de sodio 2,0 2,0 2,0 2,0 Estearato de magnesio 1,0 1,0 1,0 1,0 Total 100 100 100 100
15
500 μΐη, entao, misturada com os excipientes intragranulares. Isso resultou em uma mistura amarela-brilhante uniformemente colorida. O tempo de mistura para cada formulagao foi de 5,00 minutos.
Analise de umidade das misturas secas foi feita atraves de um analisador de perda quando de secagem (LOD). O percentual de perda de umidade para cada formulagao e for- necido na Tabela 7-2, abaixo.
Lotes de granulo Teor de umidade em equilibrio calculado (EMC) (%) Perda de umidade quan- do de secagem (%) FT06212 4,00 4,48 FT06213 3,94 4,39 FT06214 3,11 3,32 FT06215 3,94 4,41
Granulagao a umido: O processo de micronizagao realizado sobre BA pareceu re- sultar em aderencia (coesividade). Um outro teste revelou que a BA nao flui prontamente atraves de um funil e formou grumos quando exposta ao ar. Portanto, granulagao a umido foi usada para melhorar ο processamento. Granulagao ocorreu atraves da adi9§o de fluido de granulagao lentamente’ enquanto se misturava a mistura intragranular de API e excipien- tes. A Tabela 7-3 mostra a adi^ao de fluido de granulagao.
FT06212 FT06213 FT06214 FT06215 Quantidade total de fluido de granulagao (g) 13,586 14,158 4,752 *T = 7,095 #W = 12,347 Tempo total de adigao de fluido (min:seg) 20:30 19:00 6:00 20:00 Tempo total de mistura extra (min:seg) 00:00 01:30 00:56 00:30
*T = Tween 80 (6,05% em peso/peso em agua) #W = Agua
Selegao de granulos: Granulos foram peneirados atraves de uma peneira de 500
μηι sobre bandejas de ago inoxidavel. Secagem de granulos: Tres dos Iotes de granulo selecionados foram colocados em
um forno para secar; a formulagao FT06214 foi deixada secar durante a noite em temperatu-
ra ambiente. A Tabela 7-4 mostra as propriedades de secagem do granulo. Tabela 7-4: Propriedades de secagem de granulo
FT06212 FT06213 FT06214 FT06215 Temperatura de secagem do granulo (0C) 60 60 25 60 Tempo total de secagem (h:min) 00:45 00:45 16:00 00:46 Analise de umidade dos granulos: ο teor de umidade dos quatro Iotes de granulos secos foi determinado. Os resultados sao Iistados na Tabela 7-5: Tabela 7-5: Teor de umidade do granulo FT06212 FT06213 FT06214 FT06215 Teor de umidade do granulo seco (%) 2,13 1,43 1,84 2,03 Teor de umidade-alvo (%) 4,48 4,39 3,32 4,41
Tabela 7-6: Sumario dos resuItados do processo de granulagao
FT06212 FT06213 FT06214 FT06215 Intragranular Tempo de mistura a seco (min:seg) 5:00 5:00 5:00 5:00 Umidade % real da mistura a seco 4,48 4,39 3,32 4,41 Teor de umidade % teorico 4,00 3,94 3,32 4,41 Quantidade total de fluido adi- cionado (g) 13,586 14,158 4,752 19,442 Tempo total de mistura de gra- nulagao (min:seg) 20:30 20:00 06:56 21:30 Tempo total de adigao de fluido (min:seg) 20:30 19:00 06:00 20:00 Temperatura de secagem do granulo (0C) 60 60 25 60 Teor de umidade do granulo seco (%) 2,13 1,43 1,84 2,03 Tempo total de mistura (h:min) 00:45 00:45 16:00 00:46 Rendimento % do granulo seco 84,74 86,95 83,94 83,00 Extragranular Peso total do Iote (g) 33,393 34,556 33,448 32,772 Rendimento % do Iote 83,48 86,39 83,62 81,93
Adigao de materials extra: De forma a intensificar a desintegra^ao, uma quantidade extra de desintegrante foi adicionada aos granulos preparados; a mistura foi misturada du- rante 10 minutos usando um misturador Turbula® em uma velocidade de 42 rpm. O Iubrifi- cante foi, entao, adicionado como ο ultimo excipiente e misturado com ο misturador durante 2 minutos na mesma velocidade.
Cada um dos quatro Iotes de granulos foi caracterizado usando os testes descritos
abaixo.
Angulo de repouso: Quando materials em particula, tais como pos e granulos, sao entornados atraves de um funil a partir de uma posigao elevada, eles formam uma pilha an- gular. Os valores do diametro e aItura da pilha sao usados para determinar ο angulo de re- pouso. Materials coesos com pobre fluidez tendem a consolidar quando entornados; e essa coesao resulta em altos valores para ο angulo de repouso. Valores acima de 50° indicam pobre fluidez; e angulos proximos de 25° indicam excelente fluidez.
Determinagao de densidade: Essa e a massa do material em particula dividido por seu volume. O volume ocupado por um material em particula em um cilindro de medigao e sua densidade volumetrica aerada (AD). Quando ο material e submetido a empacotamento, a densidade empacotada (TD) e obtida. Ambas essas medig5es de densidade auxiliam na estimativa dos padr5es de ajuste de materials e os volumes ocupados pelas formuIagoes. Nesse estudo, um enchimento de 250 mg e requerido para ericher uma capsula de tamanho 0. Essas capsulas tern um volume minimo de enchimento de 0,68 ml. A Tabela 7-8, abaixo, mostra que 250 mg das formulagoes se adaptam facilmente em capsulas de tamanho 0.
Compressibilidade usando ο indice de Carr: A redugao no volume de um material em particula em um espago definido e uma medida de sua compressibilidade. Essa pode ser influenciada pelo tamanho de particula, form a to, densidade e teor de umidade. A taxa de redugao de volume pode ser deduzida a partir do teor da densidade aerada e empacotada. A taxa de redugao de volume pode ser deduzida da densidade aerada e empacotada (equa- qbo 1); e e indicativa de fluidez. Materials que mostram padr5es erraticos de densificagao sao tipicamente coesos e tern altos valores de indice de Carr. A Tabela 7-7 abaixo propor- ciona uma estimativa da fluidez, baseado no indice de Carr.
Equagao 1: Compressibilidade % = 100% χ (Densidade empacotada - Densidade aerada)/Densidade empacotada
Tabela 7-7: Indice de Carr como um descritor de fluxo
Indice de Carr % Descrigao de fluxo 5-15 Granulos de fluxo Iivre 12-16 Granulos em ρό de fluxo Iivre 17-21 Granulos em ρό de fluxo razoavel 22-28 Pos muito fluidos 28-35 Pos coesos fluidos 35-38 Pos coesos fluidos >40 Pos extremamente coesos
Tabela 7-8: Resultados de caracterizagao fisica de granulos
FT06212 FT06213 FT06214 FT06215 Densidade aerada (AD) (g/cm3) 0,66 0,70 0,69 0,58 Densidade empacotada TD (g/cm3) 0,78 0,80 0,75 0,68 Indice de Carr 15,4 12,5 8,0 14,7 Volume de enchimento da cap- sula (ml) AD 038 0,36 0,36 0,43 Volume % ocupado em capsulas de tamanho 0 baseado na AD 55,9 52,9 52,9 63,2 Angulo de repouso (°) 49 50 50 50
Enchimento da capsula: Cada formulagao foi enchida em capsulas Iaranja Swedish de tamanho O com ο auxilio de um dispositivo de enchimento de capsula manual Torpac® e uma pistola de enchimento Perry Accofil®. Para cada lote，20 capsulas foram aleatoriamen- te coletadas e pesadas individualmente. Os resultados sao registrados na Tabela 7-9.
Tabela 7-9: Enchimento da capsula
Capsulas FT06212 FT06213 FT06214 FT06215 Peso aIvo (g) 0,346 0,346 0,346 0,346 Peso medio (g) 0,354 0,350 0,341 0,345 RSD (%) 1,68 2,35 1,59 1,98 Min (g) 0,343 0,334 0,333 0,332 Max (g) 0,363 0,359 0,352 0,356
Teste de desintegragao: Tres capsulas foram selecionadas de cada Iote de formu- Iagao e submetidas a desintegrag;ao em meio acido (pH de 2,53) em uma temperatura de 37 0C em um banho de desintegragao. O tempo para que os conteudos de cada capsula desin- tegrassem completamente e registrado na Tabela 7-10 abaixo: Tabela 7-10: Teste de desintegragao
Capsulas Tempo de desintegra?§o (min:seg) FT06212 Capsula 1 1:32 FT06212 Capsula 2 2:04 FT06212 Capsula 3 2:15 FT06213 Capsula 1 2:09 FT06213 Capsula 2 2:40 FT06213 Capsula 3 1:40 FT06214 Capsula 1 7:23 FT06214 Capsula 2 2:45 FT06214 Capsula 3 1:40 FT06215 Capsula 1 2:33 FT06215 Capsula 2 2:33 FT06215 Capsula 3 2:33
Todas as capsulas desintegraram dentro de um tempo aceitavel para a forma de dosagem oral com liberagao imediata.
Formulagao extrudada porfusao a quente
A conversao de AH (BA) da forma cristalina para amorfa foi obtida atraves do pro- cesso de extrusao por fusao a quente. Um excipierite termoplastico (polimero) e requerido como um solvente/veiculo e tambem para intensificar a estabilidade do estado amorfo. A miscibilidade do polimero com API pode ser estimada usando parametros de solubilidade. Geralmente, polimeros cationicos sao misciveis com substancias de farmaco anionicas. Nesse caso, BA tem uma polaridade de 12,3 MPa1 em oposigao a 5,1 mPa para ο polimero Eudragit E 100®. Duas formulag5es foram desenvolvidas nas proporgoes de 70:30 e 90:10 (polimero Eudragit®:BA). Um parametro usado para determinar a compatibilidade de API e polimero e a forga atrativa de hidrogenio, a qual ede 11,2 cm3 para 已A e 8,7 cm3, a diferen- ga entre os quais e de e 2,5 cm3· Geralmente, uma diferenga na forga atrativa de hidrogenio de menos de 7 cm3 e aceitavel. Os parametros de processo para extrusao por fusao a quen- te sao mostrados na Tabela 7-11, abaixo.
Tabela 7-11: Parametros de extrusao
FT06216(70:30) FT06230 (90:10) Mistura a seco de AH e Polimero (min) 10 10 Velocidade de mistura a seco (rpm) 40 40 Temperatura de fusao (0C) 165-170 170 Torque (kPa) 18-26 19-28 Velocidade da rosea de extrusao (rpm) 100 100
FormuIagSes fundidas a quente: As formulagoes fundidas a quente eram de cor uni-
forme (ligeiramente amarelo-claro). Contudo, a formulagao FT06216 nao flui prontamente atraves de um funil e formou grandes agregados. Testes foram realizados para avaliar a densidade e fluidez de APhmatrizes polimericas fornecidas e os resuItados sao fornecidos na Tabela 7-12 abaixo.
Tabela 7-12: caracterizagao fisica de APhmatrizes polimericas, conforme fornecido
Testes FT06216(70:30) FT06230 (90:10) Angulo de resposta (°) 52 48 Densidade volumetrica aerada (g/ml) 0,44 0,48 Densidade empacotada (g/ml) 0,53 0,58 Teor de umidade (%) 2,22 0,85
O angulo de repouso indica um pobre fluxo para ο polimero e matrizes de API.
Desenvolvimento de formulagao para extrudados fundidos a quente: Um Iote de 2,4 g de BA:matriz polimerica a 30:70 foi preparado e avaliado. As propriedades de formulagao e ρό sao mostradas nas tabelas 7-13 e 7-14 a seguir. A BA:matriz polimerica foi peneirada atraves de uma peneira de 500 μιτι. API:matriz polimerica pesada foi, entao, pesada e adi- cionada aos outros excipientes, com excegao do estearato de magnesio. A mistura foi sub- metida a mistura a seco durante 15 rninutos a 42 rpm usando ο misturador Turbula®. O Iu- brificante foi, finalmente, adicionado e misturado no resto da formulagao durante 2 minutos a 42 rpm.
Tabela 7-13: Formulagao fundida a quente a 30:70 (FT06216c) com DCL 21
Materials % em peso/peso BA: Eud rag it E 82,5 Pharmatose DCL 21 12,5 Amido glicolato de sodio 4,0 Estearato de magnesio 1,0 Total 100
Tabela 7-14: Determina^ao de densidade da formulagao FT06216c
FT06216(70:30) Densidade volumetrica aerada (AD) g/ml 0,51 Densidade empacotada (TD) g/ml 0,67 Volume de enchimento da capsula (ml) 0,78 Volume % ocupado em uma capsula de tamanho 0 (baseada em AD) 114,71
Em virtude do pequeno tamanho de Iote dessa formulagao, foi impossivel realizar um ajuste de angulo de repouso. Em comparagao aos resultados na coluna 2 na Tabela 7- 12，a densidade aerada e empacotada foram aprimoradas, conforme mostrado na Tabela 7- 14. O resultado tambem mostra que a capsula de tamanho O teoricamente nao seria ade- quada para conter os 400 mg requeridos para obter a resistencia de dose-alvo para a formu- lagao. Contudo, com ο auxilio de empacotamento manual, foi possivel encher as capsulas com os 400 mg requeridos. Operagoes experimentais foram realizada usando um distribui- dor de granulo/ρό vacuometrico Perry Accofil® e ο dispositivo de encapsula^So Torpac®. Os testes mostraram reprodutibilidade em pesos de enchimento de 400 mg.
Teste de desintegragao sobre capsulas com formulagao experimental fundida a quente: O teste de desintegragao envolveu enchimento manual de 400 mg da mistura de formulagao enchida em tres capsulas de tamanho 0. As capsulas enchidas foram submeti- das a testes de desintegragao em dois meios fluidos diferentes - agua e acido cloridrico a 0,1 M (pH de 4,08). Nenhuma das capsulas desintegrou em agua ou HCI a 0,1 M em 2 ho- ras.
A formulagao foi, entao, Iigeiramente alterada, com a adigao de Iauril sulfato de so- dio (SLS) a 1%. Testes de desintegra^ao de capsula foram realizados em um meio acido em um pH de 2,53 e as capsulas desintegradas. O teste de desintegragao foi, entao, repetido no meio acido em um pH de 2,53 com a formulagao inicial e sem a adigao de SLS. Essas cap- sulas tambem desintegraram. Esses resultados sao mostrados na Tabela 7-15.
Tabela 7-15: Formulagao fundida a quente a 30:70 (FT06216d) com DCL 21
Materials % em peso/peso BA:Eudragit E 82,5 Pharmatose DCL 21 12,0 Amido glicolato de sodio 4,0 Lauril sulfato de sodio 1,0 Estearato de magnesio 0,5 Total 100 Tabela 7-16: Desintegra?ao em meio acido, pH de 2,53
Formulagao extrudada por fusao a quente Tempo de desintegragao (min:seg) Formulagao 90:10 sem SLS (min:seg) FT06216c 11:09 Formulagao 90:10 com SLS (min:seg) FT06216d 09:36
O tempo de desiritegragao era menor para as formulag5es de capsula granulada, mas ainda estava dentro do tempo requerido de 15 minutos.
Formulagoes finais para as matrizes extrudadas por fusao a quente: Baseado nas descobertas dos estudos de desintegragao, a formulagao foi alterada Iigeiramente para in- tensificar a desintegragao. Isso foi feito para impedir a desintegragao de ser a etapa Iimitati- va de taxa de dissolugao e biodisponibilidade in vivo. Detalhes das duas formulag5es extru- dadas por fusao a quente finais sao mostrados abaixo:
Tabela 7-17: Formulagao extrudada por fusao (FT06216) (30:70)
Material's Dose unitaria (mg) % em peso/peso BA/Eudragit E 333,3 83,3 Pharmatose DCL 21 28,7 7,2 Amido glicolato de sodio 32,0 8,0 Lauril suIfato de sodio 4,0 1,0 Estearato de magnesio 2,0 0,5 Total 400 100
A formulagao detalhada na Tabela 7-17 mostra que uma capsula contem 99,99 mg
de BA.
Tabela 7-18: Formulagao extrudada por fusao (FT06230) (10:90)
Materials Dose unitaria (mg) % em peso/peso BA/Eudragit E 333,3 83,3 Pharmatose DCL 21 28,7 7,2 Amido glicolato de sodio 32,0 8,0 Lauril sulfato de sodio 4,0 1,0 Estearato de magnesio 2,0 0,5 Total 400 100
A formulagao detalhada na Tabela 7-18 mostra que uma capsula contem 33,33 mg de BA. Portanto, uma dose de 100 mg iria requerer a administragao de tres (3) capsulas.
Caracterizagao fisica para as formulates extrudadas por fusao a quente: ο angulo
de repouso e a densidade para cada uma das formulagCes foram determinados de acordo com os metodos descritos acima. Os resultados sao registrados na Tabela 7-19.
Tabela 7-19: Sumario das propriedades fisicas das formulagees extrudadas por fu- sao a quente finais FT06216 FT06230 Densidade aerada AD (g/cm3) 0,49 0,51 Densidade empacotada TD (g/cm3) 0,57 0,63 Indice de Carr (%) 14,0 19,0 Volume de enchimento de capsula (ml) AD 0,82 0,78 Angulo de repouso (°) 52 48
pacotamento. A facilidade de formagao de tampao foi demonstrada para ο enchimento des- sa formulagao em capsulas de tamanho O reproduzivelmente. A formuIagao FT06230 mostra boa fluidez e compressibilidade; e, portanto, reprodutibilidade no volume de enchimento e esperado e foi obtido com 400 mg em cada capsula.
Tabela 7-20: Teste de desintegragao da capsula
FT06216 Capsula
FT06216 Capsula 2
Tempo de desintegragao (min.seg)
3:12
2:54
FT06230 Capsula 1 FT06230 Capsula 2
FT06230 Capsula 3
2:16
:52
2:10
Os perfis de desintegragao da formu agao granulada e extrudada por fusao sao si- milares e indicam que desintegragao rapida e provave丨 de ocorrer em um ambiente com bai- xo pH. A adi?ao de agentes superficie ativos (tensoativos), tais como SLS1 Poloxamero ou polissorbato, aumento da quantidade de desintegrante e ο uso de um diluente mais hidrofili- co intensificaram a desintegragao das formulates.
Conclusao: As formulagoes granuladas produziram granulos com qualidade de fluxo aceitavel, os quais foram reproduzivelmente enchidos em capsulas de tamanho 0. A adigao de agentes superficie ativos a algumas das formulag5es encapsuladas intensificou a densifi- cagao e a compressibilidade percentual dos granulos. A desintegragao das formu_es ex- trudadas por fusao a quente foi melhorada atraves do aumento na quantidade de desinte- grante, otimizaQao do diluente e adigao de um agente superficie ativo.
Exemplo 8
Doses orais de BA
Quatro formulagoes de capsula contendo 100 mg de BA (4-iodo-3-nitrobenzamida)
foram desenvolvidas. Essas formulagoes incluiam:
• Capsulas contendo BA granulada solida
• Capsulas contendo Iiquido compreendendo BA
• Semissolido (base miscivel em agua) enchido em capsulas de gelatina dura • Semissolido (base oleosa dispersivel em agua) enchida em capsulas de gelatina
dura
BA (4-iodo-3-nitrobenzamida) tem um peso molecular de 292 e um ponto de fusao de 159 0C. Excipientes incluiam amido parcialmente pre-gelatinizado, celulose microcristali- na, polivinilpirrolidona, amido glicolato de sodio, Iauril sulfa to de sodio (SLS), estearato de magnesio, polietileno glicol 400, glicerol, monocaprilato de propileno glicol, N1N- dimetilacetamida (DMA), polietileno glicol 3350 e macrogolglicerideo de Iauroila. Cada exci- piente foi obtido de fontes comerciais.
A formulagao de capsula granuIada e mostrada na Tabela 8-1, abaixo: Tabela 8-1: Formulagao de capsula granulada
Material Marca comercial Dose unitaria (mg) % em pe- so/peso Intragranular BA (API) 100,00 40,00 Amido parcialmente pre- gelatinizado Starch 1500 78,75 31,50 Celulose microcristalina Avicel PH 101 50,00 20,00 Polivinil pirrolidona Povidona K30 6,25 2,50 Amido glicolato de sodio Explotab 5,00 2,00 SLS Empicol LZD 2,50 1,00 Extragranular Amido glicolato de sodio Explotab 5,00 2,00 Estearato de magnesio Estearato de mag- nesio 2,50 1,00 Total 250,00 100,00
A formulagao foi enchida em capsulas de gelatina Iararija Swedish de tamanho 0.
Um Iote de 50 g de BA foi fabricado. Os granulos foram fabricados usando ο se- guinte processo:
• O ativo BA foi peneirado atraves de uma peneira de 1000 μπι e, entao, a quanti- dade requerida de material peneirado foi distribuida;
• As quantidades requeridas de Starch 1500, seguido por BA, Avicel PH101, Povi- dona K30, Explotab e Empicol foram colocadas em um processador de alimentos e mistura- das durante 5 minutos com uma lamina de metal;
• 16,38 g de agua foram adicionados durante 10 minutos durante mistura; · Os granulos foram secos em um forno a 60 0C durante 5 horas.
Granulos com uma cor amarela uniforme foram produzidos. Esses granulos tinham um teor de agua de 4,07%. O teor teorico de agua foi calculado como 4,0%, portanto, os granulos eram secos.
A adigao de materials extragranulares e ο enchimento de 100 capsulas foram reali- zados usando ο seguinte processo:
• O Explotab foi adicionado aos granulos e misturado com um misturador em um recipiente;
參 O estearato de magnesio foi misturado com uma porgao dos granulos e，entao, adicionado ao recipiente; esse foi misturado a 42 rpm durante 2 minutos;
• 100 capsulas foram enchidas usando Perry Accofil e enchedor de capsula Torpac. Uma pistola de enchimento de 4，76 mm (3/16 polegadas) foi usada para encher 250 mg da
formulagao em cad a capsula.
Capsula cheia de liquido: ο metodo a seguir foi usado para medir a solubilidade sa- turada de BA em varios solventes:
• Aproximadamente 4 ml da solugao sob teste foram colocados em um frasco de vi- dro de 8 ml com uma barra de agitagao magnetica;
· Um excesso de BA foi adicionado a cada frasco de vidro de 8 ml; a amostra foi co-
Iocada em um banho ultrassonico durante 5 minutos para assegurar que um excesso de BA estivesse presente; e mais BAfoi adicionada, se requerido;
• As amostras foram colocadas em um banho de agua a 25 0C e agitadas durante a noite (pelo menos 16 h);
· As amostras foram diluidas conforme requerido e a absorbancia medida a 320
nm; as amostras baseadas em oleo foram diluidas com diclorometano e as outras amostras foram diluidas com acetonitrila; e
• A solubilidade saturada foi calculada a partir do valor A1%1cm para BA e ο fator de dilui^ao da solugao.
Resultados de estudo de intensificagao de solubilidade: detalhes dos materials ava-
Iiados no estudo de intensificagao de solubilidade sao mostrados na Tabela 8-2.
Tabela 8-2: materials avaliados durante estudo de solubilidade intensificada
Material IVIarca Comerci- al/Abreviagao Fornecedor Monoetn eter de dietileno glicol Transcutol HP Gattefosse Monocaprilato de propileno glicol Capmul PG-8 Abitec N-metil-2-pirrolidona NMP BDH Polietileno glicol 400 PEG 400 Clariant Macrogolglicerideo de oleoila Labrafil M1944CS Gattefosse 15-hidroxiestearato de polietileno glicol Solutol HS-15 BASF Vitamina E TPGS VitETPGS Eastman N,N-dimetilacetamida DMA Sigma Glicerol N/A Fisher
Os resuItados das solugoes testadas sao mostrados na Tabela 8-3.
Tabela 8-3: resultados do estudo de solubilidade
Solugao Solubilidade de BA (mg/ml) NMPa 100% 319 DMA em Capmul a 40% 276 Solutol em PEG 400 a 25% em peso/v 224 Vit E TPGS em PEG 400 a 25% em peso/v 204 glicerol a 20% em v/v, agua em PEG 400 a 3% em v/v 192 Transcutol a 100% 192 PEG 400 a 100% 186 DMA em Capmul a 30% em v/v 176 DMA em Capmul a 20% em v/v 89 Transcutol em Capmul a 40% em v/v 73 DMA em Capmul a 10% em v/v 57 Capmul a 100% 32 Labrafil a 100% 18
Esses resultados indicam que ha pouoas opgdes de formulagao. O material com a melhor solubilidade, NMP a 100%, foi enchido em capsulas; mas isso fez com que as capsu- las rachassem e, portanto, nao e um material adequado para uma capsula de gelatina soli- da. Tal solugao pode, contudo, ser adequada para outras formulagdes orais.
O Solutol em PEG 400 e Vit E TPGS aumentaram a solubilidade da solugao; mas ambos formaram suspensQes turvas. Esses podem ser adequados se usados com outro solvente; mas eles nao foram avaliados adicionalmente nesse estudo. Foi decidido fazer capsulas de uma formulagao de PEG 400 e uma formulagao de
DMA/Capmul. A formulagao de PEG 400 e miscivel em agua e a formulagao de DMA/Capmul nao e miscivel em agua. Provavelmente，ambas tem biodisponibilidades orais diferentes.
Formulagao de polietileno glicol 400: PEG 400 e higroscopico e provavelmente cau- sa a migragao de agua com envoltorios de capsula no recheio, fazendo com que as capsu- las se tornem quebradigas. 0,5 ml de PEG 400 foram enchidos em uma capsula de HPMC; mas essa rachou e, portanto, nao e adequada para essa formulagao. Quando 0,5 ml de PEG 400 foram enchidos em uma capsula de gelatina, ela nao rachou; portanto, capsulas de gelatina sao melhor adequadas para essa formulagao. Agua e glicerol foram adicionados a formulagao para tentar impedir que as capsulas se tornassem quebradigas. Um nivel de glicerol a 5% em v/v foi escolhido para a formulagao final, porque a Iiteratura do fabricante para as capsulas nao recomenda niveis de glicerol acima desse nivel. Agua foi adicionada ate um nivel de 3% em v/v. Acredita-se que a adigao de agua e glicerol poderia ajudar a impedir que as capsulas se tornassem quebradigas. Essa formulagao e descrita na Tabela 8-4.
Tabela 8-4: formulagao de polietileno glicol 400
Material Dose unitaria (mg) % em peso/v BA (API) 100,00 17,544 agua a 3% em v/v glicerol a 5% em v/v polietileno glicol 400 a 92% em v/v q.s. ate 0,57 ml q.s. ate 100%
A formulagao foi enchida em capsulas Iaranja Swedish de tamanho 0.
Formulagao de N，N-dimetilacetamida/Capmul PG-8: quatro niveis diferentes de DMA em Capmul foram testados durante ο estudo de solubilidade saturada. Um grafico foi plotado dos resultados e e mostrado na Figura 2. A partir do grafico mostrado na Figura 2, uma formulagao com DMA a 35% em v/v em Capmul PG-8 foi escolhida. Essa teria uma solubilidade saturada de aproximadamente 220 mg/ml de BA.
Uma formulagao de placebo contendo DMA a 30% em v/v em Capmul foi colocada em capsulas de HPMC. As capsulas se tornaram quebradigas e rachadas, ο que indica que a formulagao nao e adequada para capsulas de HPMC. Uma formulagao de placebo con- tendo DMA a 40% em Capmul enchido em capsulas de gelatina nao causa qualquer racha- dura ou fragilidade; portanto capsulas de gelatina foram consideradas como sendo adequa- das para uso na formulagao. Detalhes da formulagao sao mostrados na Tabela 8-5. Tabela 8-5: formulagao de Ν,Ν-dimetilacetamida/Capmul PG-8
Material Dose unitaria (mg) % em peso/v BA (API) 100,00 20,00 Ν,Ν-dimetilacetamida a 35% em v/v Capmul PG-8 a 65% em v/v q.s. ate 0,50 ml q.s. ate 100%
A formulagao foi enchida em capsulas Iaranja Swedish de tamanho 0. Fabricagao da capsula
Formulagao de polietileno glicol 400: um Iote de 100 ml da formulagao mostrada na Tabela 5, ηLimero de Iote FT06113, foi fabricado. O seguinte processo foi usado: · O glicerol (6,30 g e equivalente a 5 ml, densidade = 1,26 g/ml) foi pesado em um
frasco volumetrico de 100 ml.
• 3 ml de agua foram adicionados usando uma pipeta com bulbo de vidro.
• PEG 400 foi adicionado, composto ate volume e misturado atraves de agitagao. • A BA foi pesada em uma garrafa de vidro de 100 ml e a solugao de PEG adicio- nada ate aproximadamente 85 ml.
• A mistura resultante foi misturada com um agitador magnetico e aquecida para 50 0C ate que tod ο ο ativo tivesse dissolvido.
· A solugao foi transferida para um frasco volumetrico de 100 ml, deixada esfriar,
entao, composta ate volume com a solugao de PEG e agitada para misturar.
• 100 capsulas foram enchidas com 0,57 ml da solu?ao usando uma pipeta Finn.
• As capsulas foram vedadas pintando solugao de colagem de gelatina em torno da uniao entre ο corpo e a cobertura das capsulas. Detalhes da solugao de colagem sao mos-
tradas abaixo.
• As capsulas foram deixadas ate que a solugao de colagem secasse. FormuIagSo de Ν,Ν-dimetilacetamida/Capmul PG-8: um Iote de 75 ml da formula-
gao mostrada na Tabela 6，Iote niimero FT06114, foi fabricado. O seguinte processo foi u- sado:
· 28 ml de DMA foram colocados em um cilindro de medigao de 100 ml e Capmul
adicionado ate 80 ml.
• Esse foi agitado para misturar.
• A BA foi pesada em uma garrafa de vidro de 100 ml e a solu?ao de Capmul adi- cionada ate aproximadamente 60 ml.
· Ela foi misturada com um agitador magnetico e aquecida para 50 0C ate que todo
ο ativo tivesse dissolvido.
• A solugao foi deixada esfriar, transferida para um cilindro de medigao de 100 ml, composta ate ο volume com a solugao de Capmul e agitada para misturar.
• 100 capsulas foram vedadas pintando solugao de colagem de gelatina em torno da uniao entre ο corpo e a cobertura das capsulas. Detalhes da solugao de colagem sao
mostrados abaixo.
• As capsulas foram deixadas ate que a solugao de colagem secasse.
A formulagao da solugao de colagem usada para vedar as capsulas e mostrada na Tabela 8-6:
Tabela 8-6: solugao de colagem de gelatina
Material % em peso/peso g/10g Tween 80V 0,78 0,078 Envoltorios de gelatina (laranja Swedish) 21,26 2,126 Agua 77,96 7,796
Uma mistura de 10 g de solugao foi feita usando ο seguinte procedimento: • O Tween 80 e 2,353 g de agua foram misturados em um frasco de vidro. • Os envoltorio de gelatina foram rompidos em um processador de alimentos e ο peso requerido adicionado.
• Ele foi misturado com um agitador magnetico e atraves de agitagao durante 3 mi-
nutos.
· A mistura foi deixada descansar durante aproximadamente 2 horas e, entao, a
agua restante foi adicionada.
• Ela foi misturada durante 5 minutos com um agitador magnetico.
• Quando requerido, a mistura foi aquecida para 50 0C e misturada com um agita- dor magnetico.
Capsulas foram vedadas pintando a solugao de vedagao em torno da uniao entre a
cobertura e ο corpo das capsulas com um pincel fino. As capsulas foram deixadas durante pelo menos 30 minutos para que a solugao de colagem secasse.
Semissolido (base miscivel em agua) enchido em uma capsula: A Tabela 8-7 mos- tra a formuIagao para a formulagao semissolida (base miscivel em agua), Iote nijmero FT06096.
Tabela 8-7: formulagao de capsula semissolida (base miscivel em agua)
Material Dose unitaria (mg) % em peso/peso BA (API) 100,00 20,00 Polietileno glicol 3350 400,00 80,00 Total 500,00 100,00 A formulagao foi enchida em capsulas Iaranha Swec ish de tamanho 0. Um Iote de
100 g foi fabricado de acordo com ο seguinte procedimento:
• O polietileno gIicol foi aquecido para aproximadamente 66 0Cj enquanto se agita-
va com um agitador magnetico ate derreter.
• O ativo foi adicionado e misturado com um homogeneizador Silverson durante 15 minutos, apos esse tempo, uma suspensao amarela uniforme foi formada.
• 500 mg da formulagao foram enchidos em cada capsula usando uma pipeta Finn e um enchedor de capsula Torpac.
Durante ο enchimento, a temperature foi mantida acima de 65 0C para manter ο po-
lietileno glicol derretido. O processo de mistura fez com que ο calor aumentasse e uma tem- peratura maxima de 95 0C foi obtida. Nessa temperatura, a maioria do ativo pareceu dissol- ve r no polietileno glicol, mas saiu de solugao quando a mistura foi esfriada.
Todas as 100 capsulas estavam disponiveis para uso no estudo com animal.
Semissolido (base oleosa dispersive! em agua) enchida em uma capsula: a tabela
8-8 mostra a formulagao para a formulagao semissolida (base oleosa dispersivel em agua), Iote niimero FT06095.
Tabela 8-8: Formulagao de capsula semissolida (base oleosa dispersivel em agua) Material Dose unitaria (mg) % em peso/peso BA (API) 100,00 20,00 Gelucire 44/14 400,00 80,00 Total 500,00 100,00
A formula^ao foi enchida em capsulas Iaranja Swedish de tamanho 0. Um Iote de 100 g foi feito usando ο seguinte processo:
• O Gelucire foi aquecido para aproximadamente 60 0C enquanto se agitava com um agitador magnetico ate derreter.
· O Gelucire foi esfriado para 50 0C antes que ο ativo fosse adicionado.
• A BA foi adicionada e misturada com um homogeneizador Silverson durante 15 minutos, apos esse tempo, uma suspensao amarela uniforme foi formada.
• 500 mg da formulagao foram enchidos em cada capsula usando uma pipeta Finn e um enchedor de capsula Torpac.
Durante a mistura, uma temperatura maxima de 67 0C foi obtida. Todas as 100 cap-
sulas cheias estavam disponiveis para uso no estudo com animal.
Discussao: Todos os quatro tipos de capsula alvo foram fabricados com sucesso. Durante um estudo de solubilidade para identificar formulagoes de recheio Iiquido adequa- das, dois solventes diferentes foram identificados. Um foi a formuIagao baseada em polieti- Ieno glicol 400 miscivel em agua e ο outro a formulagao de Ν,Ν-dimetilacetamida em mono- caprilato de propileno glicol (Capmul PG-8) miscivel em agua.
As duas formulagoes semissolidas foram preparadas sem quaisquer problemas. A formulagao miscivel em agua continha polietileno glicol 3350. A formulagao de base oleosa dispersivel aquosa continha macrogol glicerideo de Iauroila (Gelucire 44/14). Todas as for- mulagoes sao adequadas para realizar estudos de biodisponibilidade.
Exemplo 9
Sumario do Estudo de biodisponibilidade oral de BA
Formulates Iipidicas de autoemulsificagao (SELF'S) sao veiculos Iipidicos os quais sao preparados usando uma base oleosa, tensoativos, cotensoativos e cossolventes. Elas podem funcionar como sistemas de distribuigao e intensificadores de solubilidade. A autoe- mulsificagao ocorre quando as formulagdes Iipidicas entram em contato com um meio aquo- so ou ο fluido gastrointestinal. Agitagao da mistura de meio aquoso e amostras SELF resulta na formagao de micelas, ο que auxilia no transporte da substancia de farmaco atraves das bicamadas lipidicas.
Amostras SELF podem ser preparadas recentemente e tambem estao disponiveis
como pre-concentrados. A via digestiva da amostra SELF e influenciada pela cadeia de tri- glicerideo (o nijmero de atomos de carbono em uma sequencia linear) do oleo selecionado. Triglicerideos de cadeia media (MCT) sao absorvidos dentro do sistema portal, enquanto que triglicerideos de cadeia Ionga (LCT) sao absorvidos no sistema linfatico.
Um kit SELF criado como uma ferramenta de selegao de pre-formulagao para per- mitir a selegao de formulagoes de autoemulsificagao adequadas que sao misciveis com ο farmaco e mostram intensificam de solubilidade maxima foi fornecido pela Gattefosse. Essa consistia de tres formulagoes semissolidas e cinco liquidas.
O objetivo desse trabalho e avaliar a propensao de amostras SELF de autoemulsifi- car em agua e tambem avaliar ο aprimoramento da solubilidade de BA nesses sistemas Iipi- dicos. Um teste de miscibilidade inicial foi realizado com cada amostra SELF e ο solvente de diluigao acetonitrila. Os Iipidios de autoemulsificagao fornecidos foram usados para avalia- 9§o da intensificagao de solubilidade sobre a BA (API).
Tabela 9-1: materials usados
Material Fornecedor Fungao Tipo de formulagao BA Bipar API Cristalino Lipidios de autoemulsif icagao (SELF'S) 27A Gattefosse Veiculo/intensificador de solubilidade Semissolido 27B Gattefosse Veiculo/intensificador de solubilidade Semissolido 27C Gattefosse Veiculo/intensificador de solubilidade Liquido 27D Gattefosse Veiculo/intensificador de solubilidade Liquido 27E Gattefosse Veiculo/intensificador de solubilidade Liquido 27F Gattefosse Veiculo/intensificador de solubilidade Liquido 27G Gattefosse ▽eiculo/intensificador de solubilidade Semissolido 27H Gattefosse Veiculo/intensificador de solubilidade Liquido Oleos Oleo de ricino Sigma- Aldrich Veiculo Liquido Oleo de milho Sigma Veiculo Liquido Miglyol 812 Sasol Veiculo Liquido Intensificadores de biodisponibilidade ( tensoativos) Capryol PGMC Gatefosse Tensoativo Liquido Cremphor ELP BASF Tensoativo Semissolido Gelucire 44/14 Gattefosse Tensoativo Semissolido Maisine-35 Gattefosse Tensoativo Liquido PoIietiIeno glicol 400 Clairant Tensoativo Liquido Vitamina E TPGS Eastman Tensoativo Semissoiido Outros Capsulas de gelati-na dura Iaranja Sweedi- sh de tamanho 0 Capsugel Dispositivo de distri- buigao de farmaco Solido Acetonitrila Fisher Scien- tific Solvente Liquido
nitrila puro foram precisamente medidas em uma garrafa com tampa de rosea transparente usando uma pipeta e, entao, agitadas durante 1 minuto usando ο misturador por turbilhona- mento Heidolph Relax Top. As misturas assim produzidas - uma fase continua de uma solu- gao visivelmente clara - sao misciveis.
Teste de solubilidade saturada para amostras SELF liquidas: 2 ml de cada SELF li- quids foram medidos em uma garrafa de tampa de rosea transparente de 8 ml usando uma pipeta Finn. Aliquotas de 50 mg de API foram, entao, adicionadas ate que a mistura pare- cesse estar saturada. As misturas foram submetidas a ultrassom durante 30 minutos e, en- tao, observadas para ver se a saturagao tinha sido mantida. Aliquotas de 25 mg de API fo- ram ainda adicionadas as amostras nao saturadas enquanto se agitava; essas foram sub- metidas a ultrassom durante mais 30 minutos. Esse processo foi repetido ate que saturagao fosse atingida e mantida apos ultrassom.
As amostras Iiquidas foram, entao, colocadas no banho de agua Variomatic a 25 0C e deixadas agitar durante duas noites. Cada uma das amostras SELF foi purgada com gas nitrogenio apos uso para minimizar a oxidagao.
As amostras Iiquidas saturadas foram centrifugadas em uma velocidade de 4000 rpm durante 10 minutos a 25 0C.
Teste de solubilidade saturada para amostras SELF semissolidas: antes de distribu- igao, Iipidios semissolidos foram fundidos em um fomo de secagem a 60 0C. Os semissoli- dos foram distribuidos em garrafas com tampa de rosea; aliquotas de API foram adicionadas para atingir e manter a satura?ao. Os semissolidos saturados foram deixados agitar a 60 0C.
No dia seguinte, ο agitador foi desligado’ mas ο aquecimento foi mantido a 60 0C durante 1 hora. Issofoi para permitir que as particulas solidas dispersas sedimentassem. 0,1 ml foi tornado da camada clara superior de cada uma das amostras semissolidas saturadas e diluidas com acetonitrila. Para amostras que nao mostraram sedimentagao, em virtude da solubilizagao de API saturado com ο tempo, mais API foi adicionado e as amostras foram deixadas agitar durante mais uma noite.
Analise por UV: as amostras saturadas e as vesiculas Iipidicas foram diluidas com acetonitrila na mesma proporgao. As amostras foram diluidas com acetonitrila para obter uma absorbancia entre 0,1 a 1. A absorbancia dos veiculos Iipidicos diluidos foi usada como a Iinha de base para as Ieituras de absorbancia da amostra ativa. As amostras diluidas fo- ram exploradas em um comprimento de onda fixo de 320 nm. A concentragao de API foi calculada usando ο valor E11, derivado da concentragao de API em acetonitrila.
RESULTADOS DE BIODISPON旧ILIDADE DA FORMULAgAO DE GRANULO ENCAPSULADA: estudos de biodisponibilidade oral foram realizados sobre dez caes，cinco femeas e cinco machos. Isso envolveu a administragao de 60 mg por kg das capsulas gra- nuladas e 33 mg por kg da formulagao fundida a quente. Esses resultados de biodisponibili- dade foram comparados com aqueles da formulagao de capsula granulada anterior (Fase I). A Tabela 9-2 mostra a biodisponibilidade percentual media de cada formulagao e ο numero de caes que atingiram a biodisponibilidade percentual-alvo.
Tabela 9-2: Biodisponibilidade percentual derivada de estudo com cao
FormulagSes Fase do estudo Biodisponibilidade % (F) NCimero de caes > 20% F Capsula granulada com SLS Il 17,4± 10’7 5 Capsula granulada I 11,5±7’9 1 Capsula granulada com Poloxamero 188 Il 8,2 ±5,7 0 Capsula granulada com Tween 80 Il 2,2 ± 1,4 0 Extrudada por fusao a quente a 30:90 Il 2,1 土 1,2 0 Extrudada por fusao a quente a 10:90 Il 1,3 ±0,6 0 Foi mostrado que a com Dina?ao da redugao da substancia de farmaco BA e ο
de Iauril sulfato de sodio, um tensoativo ionico, intensifica a biodisponibilidade da substancia de farmaco. Aumento da area de superficie da substancia de farmaco melhorou sua perme- abilidade. Lauril sulfato de sodio e um tensoativo anionico e e de natureza anfifilica, sendo hidrofilico e lipofilico. Lauril sulfato de sodio tem a estrutura quimica Na+ OSO3(CH2)IiCH3.
A cadeia de carbono polimerica de Iauril sulfato de sodio fornece sua lipofilicidade, enquanto que a parte principal proporciona sua hidrofilicidade. E essa natureza anfifilica do SLS que permite que ο mesmo intensifique a hidratagao e permeagao em um amplo grupo de compostos. A concentragao de SLS influencia a taxa de formagao de micela. Foi reporta- do que ο SLS pode promover a porosidade na substancia de farmaco precursors e promo- ver rapida formagao de matriz micelar-farmaco e rapida capacidade de umedecimento. A iricorporagao de Iauril suIfato de sodio em sistemas de autoemulsificagao pode tambem pro- porcionar ο potencial por capacidade de umedecimento e permeabilidade aumentadas.
Intensificagao de solubilidade com Iipidios de autoemulsificagao pre-concentrados Teste de miscibilidade em solvente: ο teste de miscibilidade foi realizado conforme descrito acima; os resultados sao detalhados na Tabela 9-3.
Tabela 9-3: miscibilidade em acetonitrila com amostras SELF fornecidas pela Gatte-
fosse
SELF'S Miscibilidade Aparencia 27A Sim Clara 27B Sim Ligeiramente turva 27C Nao Clara/separa^ao de fase 27D Sim Clara 27E Sim Clara 27F Sim Clara 27G Sim Clara 27H Nao Clara/separa9§o de fase
Teste de miscibilidade: As amostras 27A，D，E，F e G mostraram miscibilidade ime- diata que foi mantida durante 48 horas. A amostra 27B mostrou evidencia de turvagao quando agitada, mas essa cessou quando a agitagao foi terminada. As amostras 27C e H pareciam claras quando agitadas, mas se separaram em duas fases quando deixadas des- cansar. Baseado nessas observag5es, as amostras Iipidicas que passaram no teste de mis- cibilidade foram usadas para analise adicional de API.
Teste de autoemulsificagao: 0，15 ml foram tornados de cada sistema de distribuigao Iipidico placebo e foram distribuidos em 200 ml de agua enquanto se agitava. Os resultados sao mostrados na TabeIa 9-4. Tabela 9-4: Autoemulsificagao de SELF'S em agua
Lipidios de autoemulsifica- gao Aparencia em agua Comentarios 27A Claro Microemulsao formada 27B Turvo/tonalidade dou- rada Emulsao formada 27C Turvo/tonalidade dou- rada Emulsao formada 27D Claro Microemulsao formada 27E Turvo/tonalidade dou- rada Emulsao formada 27F Claro Microemulsao formada 27G Claro Microemulsao formada 27H Claro Microemulsao formada
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Solubilidade saturada: A solubilidade saturada foi realizada sobre seis amostras SELF (Gattefosse) que eram misciveis com acetonitrila. Essas amostras foram agitadas du- rante duas noites. Os resultados desse estudo sao mostrados na Tabela 9-5. Tabela 9-5: Concentra9ao de BA em solventes apos 2 noites
Amostras Classificagao Cone, media mg/ml Intensificagao de solu- bilidade vs. agua Agua 7 0,20 N/A 27B 6 105 524 27E 5 107 675 27G 4 139 695 27D 3 140 699 27F 2 161 804 27A 1 215 1074
Os Iipidios de autoemulsificagao Gattefosse foram primeiro analisados com re agao a intensificagao de solubilidade. Baseado nos resultados iniciais, foi necessario preparer mais Iipidios de autoemulsificagao. As formulas para os Iipidios de autoemulsificagao recen- temente preparadas sao detalhadas na Tabela 9-6.
Prepare de Iipidios de autoemulsificagao: os Iipidios de autoemulsificagao foram preparados atraves de um process。em um unico vaso. A mistura de oleo, tensoativos e cotensoativos foi homogeneizada em alta velocidade, ate que ο contetido todo se tornasse espumoso. As amostras foram, entao, submetidas a ultrassom durante 30 minutos a 60 0C. Ultrassom adicional foi realizado para remover as bolhas restantes.
Tabela 9-6: Lipidios de autoemulsificagao recentemente preparados
SELF'S Excipientes dos Iipidios de autoemulsificagao OLEO % Tensoativo % Cotensoativo % F1 Miglyol 812 30 Solutol HS 50 PEG 400 20 F2 Oleo de milho 30 Solutol HS 47,5 PEG 400 SLS 20 2,5 F3 Oleo de ricino 50 Solutol HS 40 Tween 80 10 F4 Miglyol 812 37,5 Gelucire 1/44 50 Tween 80 SLS 10 2,5 F5 Miglyol 812 40 Vitamina E TPGS 40 Capryol PGMC 20 F6 Oleo de ricino 40 Maisine 30 Cremphor ELP SLS 27,5 2,5 F7 Miglyol 812 27,5 Solutol HS 50 PEG 400 SLS 20 2,5
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madamente 0,15 ml dos Iipidios de autoemulsificagao placebo foram dispersos em 200 ml de agua enquanto se agitava. Os Iipidios de autoemulsificagao recentemente preparados emulsificaram espontaneamente em agua. A mistura de formulagao F1 em agua permane- ceu clara; isso pode indicar emulsao em escada de tamanho de nano-particula e a formagao de uma micro-emulsao. Todas as outras formulag5es em agua mostraram uma tonalidade opaca de cor dourada quando observadas sob a luz·
Avaliagao de miscibilidade dos Iipidios de autoemulsificagao recentemente prepara- dos em acetonitrila: Quantidades iguais das amostras SELF recentemente preparadas e acetonitrila foram distribuidas em uma garrafa com tampa de rosea transparente de 20 ml. As misturas foram agitadas durante 1 minuto usando um Heidolph Relax Top. As observa- g5es sao registradas na Tabela 9-7.
Tabela 9-7: Miscibilidade de amostras SELF em acetonitrila
Amostras SELF Acetonitrila AparSncia F1 Sim Clara F2 Sim Ligeiramente turva F3 Sim Clara F4 Sim Clara F5 Sim Clara F6 Sim Clara F7 Sim Clara
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solubilidade foi descontinuado.
Solubilidade saturada de amostras Iipidicas recentemente preparadas: A solubilida- de saturada foi realizada sobre cada uma das amostras lipidicas semissolidas recentemente preparadas, conforme descrito acima. Os resultados na Tabela 9-8 sao baseados no equili- brio de amostras saturadas durante duas noites.
Tabela 9-8: Intensificagao de solubilidade de amostras Iipidicas semissolidas recen- temente preparadas
5
Amostras Classifica^ao Cone, media mg/ml Intensificagao de solubilidade em comparagao com agua Agua 7 0.20 N/A F4 6 42 210 F5 5 75 375 F6 4 76 380 F3 3 87 435 F7 2 135 675 F1 1 185 925
todas as amostras testadas foi calculada em comparagao com a concentragao de API agua e foi classificada em ordem de incremento (veja Tabela 9-9).
Tabela 9-9: Concentragao de BA em amostras saturadas apos 2 noites
em em
Amostras Classificagao Cone, media mg/ml Intensificagao de solu- bilidade Agua 13 0,20 N/A F4 12 42 212 F5 11 75 374 F6 10 76 380 F3 9 87 435 27B 8 105 524 27E 7 107 532 F7 6 135 675 27G 5 139 695 27D 4 140 699 27F 3 161 804 F1 2 185 924 27A 1 215 1074
Boa intensificagao de solubilidade foi obtida com algumas amostras de Gattefose e nas amostras SELF proprias.〇 uso de Iauril sulfato de sodio (SLS) na formulagao dos Iipi- dios de autoemulsificagao nao tern ο efeito desejado, provavelmente em virtude do tamanho de particula do SLS em ρό. Otimizagao dos metodos de prepare dos Iipidios poderia intensi- ficar adicionalmente a solubilidade.
Analise de dados: Uma comparagao foi feita entre a concentragao de amostras sa- turadas equilibradas durante uma rioite e aquelas para duas noites. Quando de observagao, parecia haver uma separagao de fase das amostras F3 e F7. Isso usualmente indica que a emulsao e inst^vel e pode ter um impacto sobre a concentragao de API com ο tempo. O grafico na FIGURA 4 nao apenas destaca ο efeito da estabilidade dos agentes de distribui- gao sobre a concentragao, mas tambem indica a extensao de tempo requerida para obter saturagao.
Amostras saturadas dos semissolidos foram analisadas em cada ponto de tempo usando um espectrofotometro UV; apos as primeira e, entao, segunda noites de saturagao. As amostras F1，F4, F5, F6 e 27A mostraram um aumento na concentragao de API durante as 2 noites. Contudo, as amostras F3 e F7 mostraram Iigeira redugao na concentragao. Isso pode ser atribuido a instabilidade desses dois Iipidios de autoemulsifica^ao; separagao de fase resultou em uma quantidade reduzida de API na camada superior da mistura separada. A amostra F1 mostrou a maior concentragao apos a primeira rioite de equilibrio; isso pode indica que a amostra 27A tem mais de um efeito de Iiberagao Ienta sobre API do que F1. Isso tambem implica que equilibrio durante duas noites pode ser mais adequado para veicu- Ios lipidicos.
Avaliagao de eficiencia de enchimento de capsula: Um numero selecionado desis- temas lipidicos foi avaliado para determinar a quantidade que poderia ser enchida em uma capsula de tamanho zero. A densidade derivada e, entao, aplicada para calcular ο volume de enchimento da capsula para um peso total de enchimento de 0,6 g. Os resultados desse estudo sao apresentados na Tabela 9-10.
Tabela 9-10: Capacidade de enchimento de capsulas de tamanho O com Iipidios de autoemulsifica9§o
Materials Volume real de enchimento (ml) Peso real de enchimento (g) Densida- de (g/ml) Volume calculado da capsula enchida (ml) PEG 400 0,45 0,5315 1,18 0,51 F7 0,6 0,5503 0,92 0,65 27G 0,6 0,5815 0,97 0,62 27D 0,6 0,6207 1,04 0,57 27F 0,6 0,6196 1,03 0,58 F1 0,6 0,5803 0,97 0,62 27A 0,6 0,6008 I 1,001 0,6
Os dados na Tabela 9-10 revelam que todos os sistemas Iipidicos testados se a- daptaram em uma capsula de tamanho zero a 0,6 g. Isso e baseado em um volume de en- chimento de aproximadamente 100%. A adigao de API pode alterar esses valores.
Estimativa do teor de API nos sistemas lipidicos: O teor de API em uma capsula de tamanho zero foi determinado para cada uma das duas formulates，que mostraram intensi- ficagao de solubilidade adequada para uma dose de capsula unitaria de 100 mg. A densida- de derivada foi aplicada para estimar ο teor de API em um volume de enchimento da capsu- la de 90%. A razao para isso e primariamente evitar vazamento durante produgao do Iote de formulagao e permitir expansao potencial dos semissolidos no envoltorio da capsula em vir- tude do efeito de resfriamento. Os valores calculados sao detalhados na Tabela 9-11.
Tabela 9-11: Teor de API para um volume de enchimento da capsula de 90%
Materials
F1
27A
Densidade g/ml
0,97
，001
Volume de enchi- mento da capsula de 90%
0,56
0,54
Cone, de API mg/ml
184,76
214,73
Teor de API (mg) por capsula de tamanho 0
104
116
O teor aIvo de farmaco para BA API e de 100 mg por capsu a unitaria; os resultados na Tabela 9-11 revelam que a resistencia de dose desejada pode ser obtida com as formu- Iagoes Iipidicas F1, 27A e 27F. O resultado de biodisponibilidade dos granulos encapsulados demonstrou que a re-
dugao de tamanho de API intensificou Iigeiramente a absorgao de farmaco. Resultados de biodisponibilidade
Os resultados de biodisponibilidade sao mostrados nas Tabelas 9-12 e 9-13, abai- xo.
Tabela 9-12: Resultados de biodisponibilidade (primeira fase)
ID do cao Formulagao CWZAGV CWZAIS CWZAKD CWZBAR Media ± (S.D.) Base dispersivel em agua se- missolida 12,0 6,7 4,6 14,5 9,5 (4,6) Base miscivel em agua semis- solida 21,2 6,6 3,6 3,1 8,6 (8,5) Capsulas de ρό granulado 20,6 6,1 NA 7,9 11,5 (7,9) PEG 400 4,6 7,3 4,6 10,3 6,7(2,7 Monocaprilato de N1N- 15,3 4,3 2,5 20,5 10,7 (8,6) dimetilacetamida PEG
Tabela 9-13: Resultados de biodisponibilidade (Segurida fase)
ID Lauril de sodio Polo- xame- ro Polissorbato 80 Extrusao por fusao a quente 10:90 Extrusao por fusao a quente 30:70 CTPALQU 11,6 0,2 NC NC NC CURAWI 12,6 16,2 3,6 NC 1,2 CURAWW 26,2 2,3 0,8 0,5 1,3 CUSAIT 21,2 6,7 3,6 NC NC CUSAKN 36,3 14,7 3,8 2,1 2,4 CUSAND 25,6 2,1 0,6 NC 2,8 CUZAKY 5,6 9,9 0,9 1,3 1,6 CVSCCL 21,3 5,5 2,5 1,2 3,1 CVSCNH 0,2 10,6 1,0 NC 0,5 CVSCYM 13,3 14,1 3,4 NC 4,0 Media 17,4 8,2 2,2 1,3 2,1 SD 10,7 5,7 1,4 0,6 1,2
Exemplo 10
Sumario do Estudo de Biodisponibilidade Oral de BA
Dois estudos de biodisponibilidade oral para BA foram realizados em caes beagle.
A fase in vivo foi conduzida na Covance (Kalamazoo, Ml) sob condi?6es de nao-GLP. Amos- tras de plasma foram coletadas em pontos de tempo predeterminados pos-dose e amostras congeladas foram enviadas para Alta Analytical (El Dorado Hills, CA) para determinagao da concentragao de BA e seus metabolitos usando um ensaio de LC/M/MS.
Formulayoes
Uma Iistagem das formulagoes testadas nesse estudo e fomecida na Tabela 10-1
abaixo. O Iiquido para injegao foi fornecido pela Aptuit e armazenado a 5°C. As capsulas foram fornecidas pela Patheon UK Limited e foram armazenadas em temperatura ambiente. Tabela 10-1: Formulates testadas no estudo
Fase Niimero da formulagao Descrigao No. Iote da gar- rafa No. Iote etique- ta 1 Liquido Liquido para injegao PD05101 NA 2 1 Tamanho reduzido FT06234 FT06212 3 2 Lauril sulfato de sodio FT06235 FT06213 4 3 Poloxamero 188 FT06236 FT06214 4 Polissorbato 80 FT06237 FT06215 6 5 Extrudada por fusao a quente a 10:90 FT06230 NA 7 6 Extrudada por fusao a quente a 30:70 FT06216 NA 8 1 Tamanho reduzido FT06234 FT06212
Tabela 10-2: Excipientes Usados nas formulag5es de capsula
Material Marca co- mercial Fornecedor Fungao Tipo de for- mula9§o Amido parcialmente pre-gelatinizado Starch 1500 Coloreon Diluente Granulo Lactose anidra Pharmatose DCL 21 DMV Diluente Po Celulose microcrista- Iina Avicel PH101 FMC Diluente Po Polimetacrilatos Eudragit Degussa Veiculo (ex- trusao por fusao a quen- te) Po Polivinilpirrolidona Povido- neK30 BASF Aglutinante Granulo Amido glicolato de sodio Explotab Penwest Desintegrante Granulo Estearato de mag- nesio N/A Peter Gra- ven Lubrificante Po Material Marca co- mercial Fornecedor Fungao Tipo de for- mulagao Lauril sulfato de so- dio Empicol LZD Huntsma 门 η Tensoativo Granulo Poloxamero 188 Lutrol Univar Tensoativo Granulo Polissorbato 80 Tween 80 ICi Tensoativo Granulo Agua purificada N/A Ν/Α Ν/Α Ν/Α
Quatro formulagSes foram preparadas atraves do processo de granula^ao a Cimido. Um sumario das formulagdes para as capsulas granuladas e descrito na Tabela 10-3. A- iodo-3-nitrobenzamida API e referida como BA. Tabela 10-3: Formulagoes de granulo
12 3 1 4 5 Intragranular % em peso/peso BA (micronizada) 40,0 40,0 40,0 40,0 Amido pre-gelatinizado 32,5 31,5 22,5 31,5 Celulose microcristalina PH101 20,0 20,0 20,0 20,0 Polivinilpirrolidona K30 2,5 2,5 2,5 2,5 Amido glicolato de sodio 2,0 2,0 2,0 2,0 Lauril sulfato de sodio N/A 1,0 N/A N/A Poloxamero 188 N/A N/A 10,0 N/A Polissorbato 80 N/,A N/A N/A 1,0 Extra-granular % em peso/peso Amido glicolato de sodio 2,0 2,0 2,0 2,0 Estearato de magnesio 1,0 1,0 1,0 1,0 Total 100 100 100 100
Cada processo critico foi identificado. API 4-iodo-3-nitrobenzamida e referido como
API BA. Detalhes das duas formulagdes extrudadas por fusao a quente sao mostrados na Tabela 10-4 e Tabela 10-5.
Tabela 10-4: Formulagao extrudada por fusao FT06216 (30:70)
Material's Dose unitaria (mg) % em peso/peso BA/Eudragit E 333,3 83,3 Pharmatose DCL 21 28,7 7,2 Amido glicolato de sodio 32,0 8,0 Lauril sulfato de sodio 4,0 1,0 Estearato de magnesio 2,0 0,5 Total 400 100 Tabela 10-5: Formula?ao extrudada por fusao FT06230 (10:90) Materials Dose unitaria (mg) % em peso/peso BA/Eudragit 333,3 83,3 Pharmatose DCL 21 28,7 7,2 Amido glicolato de sodio 32,0 8,0 Lauril sulfato de sodio 4,0 1,0 Estearato de magnesio 2,0 0,5 Total 400 100
Uma Iistagem das formulagoes testadas no estudo 7666-113 e fornecida na Tabela 10-6 abaixo. O Iiquido para injegao foi fornecido pela Aptuit e armazenado a 5°C. As capsu- Ias foram fornecidas pela Patheori UK Limited e foram armazenadas em temperatura ambi- ente.
Tabela 10-6: Formulag5es testadas no estudo 7666-113
Fase NCimero da for- mulagao Descrigao Lote No. 1 Liquido Liquido para inje^So PD05101 2 1 Micronizado FT07030 3 2 Micronizado com SLS a 1% FT07031 4 3 Micronizado com SLS a 1% FT07032 4 Semissolido FT07026
Todas as formulag5es contendo 100 mg de BA micronizada e diferentes niveis de Iauril sulfato de sodio sao descritas na Tabela 10-7. BA micronizada foi feita na Micro Tech- nologies por meio de alimentagao de API atraves de um sistema de trituragao. O tamanho final de particula estava abaixo de 10 μηι.
Tabela 10-7: FormuIaQoes de BA micronizada FT07030 FT07031 FT07032 Material mg/cap % em peso/peso mg/cap % em peso/ peso mg/cap % em peso/ peso Intragranular BA (micronizada) 100,00 40,0 100,00 40,0 100,00 40,0 Starch 1500 81,25 32,50 78,75 31,50 76,25 30,50 Avicel PH101 50,00 20,00 50,00 20,00 50,00 20,00 Povidona K30 6,25 2,50 6,25 2,50 6,25 2,50 Amido glicolato de sodio 5,00 2,00 5,00 2,00 5,00 2,00 Lauril sulfato de sodio 2,50 1,00 5,00 2,0 Extra-granular Amido glicolato de sodio 5,00 2,00 5,00 2,00 5,00 2,00 Estearato de magnesio 2,50 1,00 2,50 1,00 2,50 1,00 Total 250,00 100,00 250,00 100,00 250,00 100,00
A formulagao de capsula semissolida foi preparada usando um kit 27A de sistema de distribuigao de farmaco de autoemulsificagao micronizado (SMEDDS). Um sistema de distribuigao de farmaco de autoemulsificagao micronizado (SMEDDS) foi recentemente pre- parado usando solido ceroso para a fase oleosa, um cotensoativo Iipidico e um tensoativo. O oleo usado consiste em uma mistura de acidos graxos de comprimentos de cadeia varia- dos; mas e geralmente classificado como um triglicerideo de cadeia media. A formulagao de SMEDDS possui um alto percentual de oleo; e isso pode ter ο efeito de um perfil de absor- Qao bimodal, na forma de uma absorgao rapida inicial atrav^s do sistema portal e uma ab- sorgao residual atraves do sistema linfatico. A formulagao para ο veiculo de SMEDDS recen- temente preparado e detalhada na Tabela 10-8.
Tabela 13: Formulagao de SMEDDS
Materials Numero de Iote FungSes % em pe- so/peso Peso vol u- metrico (g) Peso real (g) Gelucire 44/14 105656 Oleo 75 300,00 300,59 Labrasol 32927 Tensoativo 20 80,00 80,62 Lauroglicol 34643 Cotensoativo 5 20,00 20,30 90 Total 100,00 400,00 401,51
As capsulas baseadas em BA SEDDS foram fabricadas usando a formulagao de SMEDDS recentemente preparada, conforme descrito na Tabela 10-9. O nCimero de Iote para a formulagao de capsula e FT07026.
Tabela 10-9. Formulagao para BAem SMEDDS FT07026
Materials Fung5es NLimero de Iote Dose unitaria _ % em pe- so/peso Peso volume- trico (g) Peso real (g) BA API 06-318 005RRD 100 18,18 18,18 18,20 SMED FT07025 Veiculo Iipideo FT07025 450 81,82 81,82 81,93 Total 550 100 100 100
Fase in-vivo (caes beagle in Vivo)
Caes beagle foram transferidos da colonia de criagao Covance e aclimatados du- rante seis dias antes do periodo de teste. Durante aclimatagao e ο periodo de teste, os ani- mais foram individualmente alojados em cercados com tela de arame com pisos revestidos com fundo de arame. Os animais nao foram misturados durante pelo menos 24 horas apos a administragiao da dose para permitir monitoramento de quaisquer efeitos colaterais relacio- nados ao artigo de teste. Os animais foram alimentados com Canine Diet #5L03 nao- certificada (PMI Feeds, Inc.) ad libitum, exceto conforme especificado para a administragao da dose.
Cada cao recebeu um tratamento, seja inje?ao IV ou capsulas oralmente adminis-
tradas, de acordo com as Tabelas 10-10 e 10-11 abaixo: ■elnsd-coo/D)£B
■Μω J Sro ω」-4—'C①ωΒΙΡ 卜 gocQE olCDd θ·αgg^gQ.0T3OFIoJad En a>nox:eo2
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(6>j/_lE) (1/6UI) (ΊΕσίΕ) ^9LU<q?LL·SO-COBIAI odnJCD
① so-σΦΤ30><φίοο-οΦΧ30>< ggop 9·σ0>< ωωο-σΦΧ5Jgi2ωχίorote ωρ 0!cn5roln£J0u_sro£!u<-oseLL
① ilo> og5e-busuoo_ωΛζ_ωτ OJCDEOZ
O I-T999N-ορ3ωωΦ-DuCJ)!s0aokcuroajxiCDl·- se θ」ΐθ srojTJr Soualu oQ>d Θ^ esned 9"D0l30jJ ① d iun0>r3o :el0Nhrco10N ■rolnwd叨 0/6UJro
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volume θδθρ θρ oa|v 吻/ηω) ιλ ο" < z < z < < ζ 0b0ej}u80u0q 9s0p θρ 0λ|ν (ΐω/βιυ) o τ— o τ- ^ o τ- ^ o τ- o 8s0p θρ ολ|ν (6>|/6ω) lo ο o v ο τ— ο o o τ— θρ β!λ φ (λ o > "δ δ δ "δ δ δ B\S9\ θρ o6\pe θρ 0β0β|ηαυ0^ o 0) ；e1 cd _ο sb|nsdeo ι 0b0b|niuj0j * seinsdbo 2 ob0e|niujoj · sb|nsdeo ε og5e|n山joj ■ sb|nsdeo ρ oeSeiniujoj ■ < gq < cq < cq < cd < cq sb8lu9j co co co co co niimero de animais sol|oe|/\| co co co co co /8sbj grupo t- ？5 τ— co τ— "t- LO
Coμ 丨CDgg 卜 019CDP υβι iel Preparo de dose
Para administragao intravenosa, ο artigo de teste foi dosado conforme fornecido sem diluigao. Para administragao oral, capsulas foram administradas conforme fornecido. Qualquer formulagao de dose intravenosa restante apos administragao foi armazenada a aproximadamente 5。C.
Administragao de dose
Os animais dosados oralmente foram submetidos a jejum durante a noite ate apro- ximadamente 4 horas pos-dose para cada fase. Os animais nao foram submetidos a jejum antes de administragao de dose intravenosa. Doses individuals foram calculadas baseado nos pesos corporais tornados no dia da dosagem.
A dose intravenosa foi administrada conforme fornecido atraves de uma veia cefali- ca. Apos administragao da dose, mas antes que a agulha fosse removida do animal, ο apa- relho de dose foi submetido a fluxo com aproximadamente 2 mL de solu^ao salina. As doses de capsula foram administradas oralmente, seguido por aproximadamente 5 mL de agua. Coleta de amostra
Sangue (aproximadamente 2 mL) foi coletado da veia jugular em tubos contendo anti-coagulante K3EDTA pre-dose e a 0,033, 0,083, 0,25, 0,5, 1’ 2, 3，4, 6, 8，12, 16 e 24 horas pos-dose.
Disposigao do animal
Quando de descarte da parte in-vivo do estudo, os animais foram retornados a co-
Ionia de criagao Covance.
Analise por LC/MS/MS
As concentragSes de BA no plasma foram determinadas usando um ensaio de LC/MS/MS com um Iimite minimo de quantificagao de 5,0 ng/mL na Alta Analytical. O analito e padrao interno (CNBA {4-cloro-3-nitrobenzamida}) foram extraidos do plasma de cao atra- ves de extragao de Iiquido-Iiquido usando metil-t-butil eter (MTBE). Apos evaporaQao ate secagem e reconstituigao, os extratos foram analisados atraves de LC-APl/MS/MS. Os tem- pos de operagao foram de aproximadamente cinco minutos.
Equipamento e Aparelho · Espectrometro de massa SCIEX API 3000® (Applied Biosystems/MDS SCiEX)
• Bombas de HPLC Shimadzu LC-10AD HPLC (2) com lamina de mistura (ou equi-
valente)
• Controlador Shimadzu SCL-10A (ou equivalente)
• Autoinjetor HTS-PAL ou HTC-PAL (ou equivalente) · Centrifuga IEC Centra GP8R (ou equivalente)
• Evaporador TurboVap® LV
Reagentes e produtos quimicos A substância de referência, 4-iodo-3-nitrobenzamida (BA) e o padrão interno 4- cloro-3-nitrobenzamida (CNBA), são obtidos da Pacific BioDeveIopment, LLC. Quando usa- dos, acetonitrila (ACN), metanol (MeOH), metil-t-butil éter (MTBE) e H2O são de grau para HPLC ou equivalente.
Os seguintes procedimentos para o preparo de reagentes e soluções são forneci-
dos como exemplos apenas. Outros preparados podem ser usados como substitutos, con- tanto que as concentrações finais permaneçam as mesmas.
• Compor reagente/solvente de diluição: MeOH : H2O a 50:50. Combinar volumes iguais de MeOH e H2O (armazenar em temperatura ambiente);
· KH2PO4 a 1 M. Dissolver 68,05 g de KH2PO4 em 500 mL de H2O (armazenar em
temperatura ambiente);
• K2HPO4 a 1 M. Dissolver 87,1 g de K2HPO4 em 500 mL de H2O (armazenar em temperatura ambiente);
• tampão de fosfato de potássio a 1M, pH ~6. Combinar 400 mL de KH2PO4 a 1 M e -60 mL de K2HPO4 a 1 M para atingir um pH -6,0 (armazenar em temperatura ambiente);
• ácido fórmico a 0,1%. Combinar 1000 mL de H2O e 1 mL de ácido fórmico (arma- zenara 4°C);
• Solvente de reconstituição: ACN:ácido fórmico a 0,1% a 15:85. Combinar 15 mL de ACN e 85 mL de ácido fórmico a 0,1% (armazenar em temperatura ambiente);
· Fase móvel A: ácido fórmico a 0,1% (FA). Combinar 999 mL de H2O e 1 mL de á-
cido fórmico (armazenar em temperatura ambiente para uso da fase móvel apenas);
• Fase móvel B: ACN com ácido fórmico a 0,1%. Combinar 999 mL de ACN e 1 mL de ácido fórmico (armazenar em temperatura ambiente);
• (MeOH:H20 a 50:50) com ácido fórmico a -0,3%: Combinar 500 mL de MeOH, 500 mL de H2O e 3 mL de ácido fórmico (armazenar em temperatura ambiente);
• (ACN:H2O a 80:20) com ácido fórmico a -0,1%: Combinar 800 mL de ACN, 200 mL de H2O e 1 mL de ácido fórmico (armazenar em temperatura ambiente).
Nesse estudo, seis formulações orais diferentes foram testadas e comparadas com uma dose IV de BA para determinação da biodisponibilidade oral. A administração oral a cães Beagle machos e fêmeas de BA formulada em Iauril sulfato de sódio, Poloxâmero 188 ou em uma formulação com tamanho reduzido resultou em concentrações sustentadas no plasma durante 24 horas após administração. A biodisponibilidade oral de 21,6% ± 10,4% foi observada com a formulação com Iauril sulfato de sódio. BA API de tamanho reduzido em combinação com o uso de Iauril sulfato de sódio, um tensoativo iônico, pareceu intensificar a biodisponibilidade da substância de fármaco.
A Figura 7 mostra a biodisponibilidade oral de diferentes formulações de BA em cães fêmeas e machos do estudo 7666-110. Essas figuras mostram os perfis PK obtidos de cães machos e fêmeas aos quais foi fornecida uma dose oral de BA de tamanho reduzido. A concentração de BA (círculos), concentração de IABM (triângulos invertidos) e concentração de IABA (quadrados). Nenhuma diferença óbvia nos perfis PK e metabolitos formados com relação ao sexo é observada.
A Figura 8 proporciona a comparação dos perfis PK em cães (machos e fêmeas)
aos quais foi fornecida uma dose oral de BA de tamanho reduzido ou BA de tamanho redu- zido com Iauril sulfato de sódio a 1% (SLS). A adição de SLS a 1% para formular BA pare- ceu aumentar a absorção oral de BA de tamanho reduzido, proporcionando uma maior área sob a curva de concentração no plasma versus o tempo. No estudo 7666-113, quatro diferentes formulações orais (BA micronizada com ou
sem SLS e formulação semissólida) foram testadas e comparadas com uma dose IV de BA para determinação da biodisponibilidade oral. A biodisponibilidade oral de todas as formula- ções era de cerca de 6%.
As Figuras 9 e 10 mostram a biodisponibilidade oral de diferentes formulações de BA em cães fêmeas e machos do estudo 7666-113.
Os efeitos dos tamanhos de partícula de BA (micronizada e de tamanho reduzido) sobre os perfis PK são mostrados na Figura 11. Ela fornece a comparação dos perfis PK em cães (machos e fêmeas) aos quais foi fornecida uma dose oral de BA micronizada ou de tamanho reduzido. Os dados são tomados dos Estudos 7666-110 e 7666-113 da Covance. Para comparação direta, a dose oral de 100 mg/kg do Estudo 7666-113 foi convertida para 60 mg/kg, admitindo o PK linear com a dose.
Exposição a partir de administração da dose oral, conforme indicado pela AUC da BA, foi prolongada; e resultou em concentrações sistêmicas sustentadas de metabolito em 24 horas pós-dose com API de tamanho reduzido. Redução no tamanho de partícula de API através de micronização proporcionou uma maior concentração de pico no plasma (Cmax) e um tempo mais curto para concentração de pico (Tmax) indicativo de absorção oral mais rápida, contudo, o declínio na concentração de BA e metabolito no plasma também foi rápi- do.
Quando os valores de AUC (calculados a partir de dosagem em 4 horas, 8 horas, 12 horas e 24 horas pós-dose) foram comparados entre dosagem oral de API com tamanho reduzido e API micronizada, foi mostrado que proporções de API de tamanho reduzido para micronizada aumentaram de menos de um para mais de um com AUCs durante um período pós-dose mais longo, refletindo diferenças na captação do trato Gl com absorção mais rápi- da para a menor API micronizada. Contudo, a biodisponibilidade oral (comparação de AUC 0-24 h) foi maior para o material de tamanho reduzido. As proporções de Tmax e Cmax também indicaram a taxa de absorção que era mais lenta para o material de tamanho redu- zido. A Figura 12 proporciona a comparação dos perfis PK de BA e seus metabolitos (IABM, IABA) em cães aos quais foi fornecida uma infusão IV ou uma dose oral de BA (mi- cronizada com SLS a 2%). Fornecimento de BA oralmente prolongou a exposição de BA e seus metabolitos em cães.
Em sumário, a melhor biodisponibilidade oral de BA de 21,6% ± 10,4% foi observa- da com API de tamanho reduzido com SLS a 1%. Redução no tamanho de partícula de API através de micronização resultou em absorção oral mais rápida e rápido declínio na BA e concentração de metabolito no plasma, o que levou a uma menor biodisponibilidade oral comparado com API de tamanho reduzido.
Todos os métodos descritos e reivindicados aqui podem ser feitos e executados sem experimentação indevida à luz da presente descrição. Será evidente para aqueles ver- sados na técnica que variações podem ser aplicadas sem se desviar do conceito, espírito e escopo da invenção. Mais especificamente, será evidente que determinados agentes que são química e fisiologicamente relacionados podem ser substituídos pelos agentes descritos aqui, enquanto os mesmos ou resultados similares serão obtidos. Todos de tais substitutos e modificações similares evidentes para aqueles versados na técnica são considerados como dentro do espírito, escopo e conceito da invenção, conforme definido pelas reivindicações em anexo. Embora modalidades preferidas da presente invenção tenham sido mostradas e descritas aqui, será óbvio para aqueles versados na técnica que tais modalidades são for- necidas à guisa de exemplo apenas. Numerosas variações, alterações e substituições agora ocorrerão para aqueles versados na técnica sem se desviar da invenção. Deve ser entendi- do que várias alternativas às modalidades da invenção descritas aqui podem ser emprega- das na prática da invenção.

Claims (40)

1. Composição farmacêutica compreendendo um composto de fórmula (Ia): <formula>formula see original document page 85</formula> em que R1, R2, R3, R4 e Rs são, independentemente, selecionados do grupo consis- tindo em hidrogênio, hidróxi, amino, nitro, iodo, bromo, flúor, cloro, (C1 -C6) alquila, (C1 -C6) alcóxi, (C3 -C7) cicloalquila e fenila, em que pelo menos dois dos cinco substituintes Ri, R2, R3, R4 e R5 são sempre hidrogênio, pelo menos um dos cinco substituintes são sempre nitro e pelo menos um substituinte posicionado adjacente a um nitro é sempre iodo e sais, solva- tos, isômeros, tautômeros, metabolitos, análogos ou pró-fármacos farmaceuticamente acei- táveis dos mesmos e pelo menos um solubilizante farmaceuticamente aceitável.
2. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 1, em que o solubilizan- te compreende uma ciclodextrina, um tensoativo, um cossolvente ou misturas de dois ou mais dos mesmos.
3. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 1, em que a solubilida- de do composto de fórmula Ia tem pelo menos cerca de 1,5 vezes a solubilidade daquele composto em água pura.
4. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 1, em que a solubilida- de do composto de fórmula Ia tem pelo menos cerca de 2 vezes a solubilidade daquele composto em água pura.
5. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 1, em que a solubilida- de do composto de fórmula Ia tem pelo menos cerca de 5 vezes a solubilidade daquele composto em água pura.
6. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 1, em que a solubilida- de do composto de fórmula Ia tem pelo menos cerca de 10 vezes a solubilidade daquele composto em água pura.
7. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 1, em que a solubilida- de do composto de fórmula Ia tem pelo menos cerca de 50 vezes a solubilidade daquele composto em água pura.
8. Composição farmacêutica compreendendo um composto de fórmula (Ia): <formula>formula see original document page 86</formula> em que R1l R2, R3, R4 e R5 são, independentemente, selecionados do grupo consis- tindo em hidrogênio, hidróxi, amino, riitro, iodo, bromo, flúor, cloro, (C1 -C6) alquila, (C1 -C6) alcóxi, (C3 -C7) cicloalquila e fenila, em que pelo menos dois dos cinco substituintes R1, R2, R3, R4 e R5 são sempre hidrogênio, pelo menos um dos cinco substituintes são sempre nitro e pelo menos um substituinte posicionado adjacente a um nitro é sempre iodo e sais, solva- tos, isômeros, tautômeros, metabolitos, análogos ou pró-fármacos farmaceuticamente acei- táveis dos mesmos e um tensoativo.
9. Composição de acordo com a reivindicação 8, em que o tensoativo compreende um ou mais de: um poloxâmero, um polissorbato, um triglicerídeo polietoxilado, um ácido graxo polietoxilado ou um composto de fórmula Il ou III: <formula>formula see original document page 86</formula> em que M é um íon de metal tendo uma carga positiva m+, m é um número inteiro com valor de 1, 2 ou 3 e η é um número inteiro com valor de1a11epéum valor de 1 a 10.
10. Composição de acordo com a reivindicação 9, em que o tensoativo compreende um ou mais de: Iauril sulfato de sódio, Iaureth sulfato de sódio, Polissorbato 80, Polissorbato 20, Cremophor EL, Cremophor RH40, Poloxâmero 118 ou Solutol HS-15.
11. Composição farmacêutica compreendendo um composto de fórmula (Ia): <formula>formula see original document page 87</formula> em que R1, R2, R3, R4 e R5 são, independentemente, selecionados do grupo consis- tindo em hidrogênio, hidróxi, amino, nitro, iodo, bromo, flúor, cloro, (C1 -C6) alquila, (C1 -C6) alcóxi, (C3 -C7) cicloalquila e fenila, em que pelo menos dois dos cinco substituintes R1, R2, R3, R4 e R5 são sempre hidrogênio, pelo menos um dos cinco substituintes são sempre nitro e pelo menos um substituinte posicionado adjacente a um nitro é sempre iodo e sais, solva- tos, isômeros, tautômeros, metabolitos, análogos ou pró-fármacos farmaceuticamente acei- táveis dos mesmos e uma ciclodextrina.
12. Composição de acordo com a reivindicação 11, em que a ciclodextrina compre- ende um ou mais de: hidroxipropil-p-ciclodextrina, hidroxipropil-y-ciclodextrina e sulfobutil éter-p-ciclodextrina.
13. Composição farmacêutica compreendendo um composto de fórmula (Ia): <formula>formula see original document page 87</formula> em que R1, R2, R3, R4 e R5 são, independentemente, selecionados do grupo consis- tindo em hidrogênio, hidróxi, amino, nitro, iodo, bromo, flúor, cloro, (C1 -C6) alquila, (C1 -C6) alcóxi, (C3 -C7) cicloalquila e fenila, em que pelo menos dois dos cinco substituintes R1, R2, R3, R4 e R5 são sempre hidrogênio, pelo menos um dos cinco substituintes são sempre nitro e pelo menos um substituinte posicionado adjacente a um nitro é sempre iodo e sais, solva- tos, isômeros, tautômeros, metabolitos, análogos ou pró-fármacos farmaceuticamente acei- táveis dos mesmos e um cossolvente.
14. Composição de acordo com a reivindicação 13 em que o cossolvente é selecio- nado do grupo de: etanol, glicofurol, formal de glicerina, álcool benzílico, PEG 400, propileno glicol e N, N-dimetil acetamida (DMA).
15. Método para o tratamento de uma condição selecionada de câncer e uma con- dição viral, compreendendo tratamento de um indivíduo suspeito de ter a referida condição com uma composição farmacêutica compreendendo um composto de fórmula (Ia): <formula>formula see original document page 88</formula> em que R1, R2, R3, R4 e R5 são, independentemente, selecionados do grupo consis- tindo em hidrogênio, hidróxi, amino, nitro, iodo, bromo, flúor, cloro, (C1 -C6) alquila, (C1 -C6) alcóxi, (C3 -C7) cicloalquila e fenila, em que pelo menos dois dos cinco substituintes R1, R2, R3, R4 e R5 são sempre hidrogênio, pelo menos um dos cinco substituintes são sempre nitro e pelo menos um substituinte posicionado adjacente a um nitro é sempre iodo e sais, solva- tos, isômeros, tautômeros, metabolitos, análogos ou pró-fármacos farmaceuticamente acei- táveis dos mesmos e um ou mais do grupo consistindo em: uma ciclodextrina, um tensoativo e um cos- solvente.
16. Método de acordo com a reivindicação 15 em que o referido composto de fór- mula Ia é administrado oralmente.
17. Método de acordo com a reivindicação 15 em que o referido composto de fór- mula Ia é administrado parenteralmente.
18. Método de acordo com a reivindicação 15 em que a ciclodextrina é selecionada do grupo de hidroxipropil-p-ciclodextrina, hidroxipropil-y-ciclodextrina e sulfobutil éter-β- ciclodextrina.
19. Método de acordo com a reivindicação 15 em que o tensoativo é selecionado do grupo de: Polissorbato 80, Polissorbato 20, Cremophor EL, Cremophor RH40, Poloxâmero 118 e Solutol HS-15.
20. Método de acordo com a reivindicação 15 em que o cossolvente é selecionado do grupo de: etanol, glicofurol, formal de glicerina, álcool benzílico, PEG 400, propileno glicol e N, N-dimetil acetamida (DMA).
21. Método de acordo com a reivindicação 15 em que a condição é câncer e o cân- cer é um membro do grupo consistindo em em que o câncer é selecionado de câncer adre- nal cortical, câncer anal, anemia aplástica, câncer do duto biliar, câncer de bexiga, câncer ósseo, metástase óssea, tumores do CNS, câncer do CNS periférico, câncer de mama, Do- ença de Castleman, câncer cervical, Iinfoma não-Hodgkin da infância, câncer de cólon e reto, câncer endometrial, câncer de esôfago, família de tumores de Ewing, câncer do olho, câncer da vesícula biliar, tumores carcinoides gastrointestinais, tumores estromais gastroin- testinais, doença trofoblástica gestacional, leucemia de células pilosas, doença de Hodgkin, sarcoma de Kaposi, câncer de rim, câncer Iaringeal e hipolaringeal, leucemia linfocítica agu- da, leucemia mieloide aguda, leucemia da criança, leucemia linfocítica crônica, leucemia mieloide crônica, câncer de fígado, câncer de pulmão, tumores carcinoides do pulmão, Iin- foma não-Hodgkin, câncer de mama masculino, mesotelioma maligno, mieloma múltiplo, síndrome mielodisplásica, distúrbios proliferativos, câncer da cavidade nasal e paranasal, câncer nasofaringeal, neuroblastoma, câncer da cavidade oral e orofaringeal, osteosarcoma, câncer ovariano, câncer pancreático, câncer peniano, tumor da pituitária, câncer de próstata, retinoblastoma, rhabdomiosarcoma, câncer da glândula salivar, sarcoma (câncer de tecido mole em adultos), câncer de pele de melanoma, câncer de pele de não-melanoma, câncer de estômago, câncer testicular, câncer de timo, câncer da tiroide, sarcoma uterina, câncer vaginal, câncer vulvar, macroglobulinemia de Waldenstrom e cânceres de origem viral.
22. Kit compreendendo um composto de fórmula (Ia): <formula>formula see original document page 89</formula> em que R1l R2, R3, R4 e R5 são, independentemente, selecionados do grupo consis- tindo em hidrogênio, hidróxi, amino, nitro, iodo, bromo, flúor, cloro, (C1 -C6) alquila, (C1 -C6) alcóxi, (C3 -C7) cicloalquila e fenila, em que pelo menos dois dos cinco substituintes R1, R2, R3, R4 e R5 são sempre hidrogênio, pelo menos um dos cinco substituintes são sempre nitro e pelo menos um substituinte posicionado adjacente a um nitro é sempre iodo e sais, solva- tos, isômeros, tautômeros, metabolitos, análogos ou pró-fármacos farmaceuticamente acei- táveis dos mesmos e uma ciclodextrina, um tensoativo, um cossolvente ou misturas dos mesmos.
23. Kit de acordo com a reivindicação 22, em que a ciclodextrina é selecionada do grupo de hidroxipropil-p-ciclodextrina, hidroxipropil-y-ciclodextrina e sulfobutil éter-β- ciclodextrina.
24. Kit de acordo com a reivindicação 22, em que o tensoativo é selecionado do grupo de: Polissorbato 80, Polissorbato 20, Cremophor EL1 Cremophor RH40, Poloxâmero 118 e Solutol HS-15.
25. Kit de acordo com a reivindicação 22, em que o cossolvente é selecionado do grupo de: etanol, glicofurol, formal de glicerina, álcool benzílico, PEG 400, propileno glicol e N, N-dimetil acetamida (DMA).
26. Solução aquosa compreendendo um composto de fórmula (Ia): <formula>formula see original document page 90</formula> em que R1, R2, R3, R4 e R5 são, independentemente, selecionados do grupo consis- tindo em hidrogênio, hidróxi, amino, nitro, iodo, bromo, flúor, cloro, (C1 -C6) alquila, (C1 -C6) alcóxi, (C3 -C7) cicloalquila e fenila,, em que pelo menos dois dos cinco substituintes R1, R2, R3, R4 e R5 são sempre hidrogênio, pelo menos um dos cinco substituintes são sempre nitro e pelo menos um substituinte posicionado adjacente a um nitro é sempre iodo e sais, solva- tos, isômeros, tautômeros, metabolitos, análogos ou pró-fármacos farmaceuticamente acei- táveis dos mesmos e uma ciclodextrina, um tensoativo, um cossolvente ou misturas dos mesmos.
27. Unidade de dosagem compreendendo um composto de fórmula (Ia): <formula>formula see original document page 90</formula> em que R1, R2, R3, R4 e R5 são, independentemente, selecionados do grupo consis- tindo em hidrogênio, hidróxi, amino, nitro, iodo, bromo, flúor, cloro, (C1 -C6) alquila, (C1 -C6) alcóxi, (C3 -C7) cicloalquila e fenila,, em que pelo menos dois dos cinco substituintes R1, R2, R3, R4 e R5 são sempre hidrogênio, pelo menos um dos cinco substituintes são sempre nitro e pelo menos um substituinte posicionado adjacente a um nitro é sempre iodo e sais, solva- tos, isômeros, tautômeros, metabolitos, análogos ou pró-fármacos farmaceuticamente acei- táveis dos mesmos e pelo menos um solubilizante farmaceuticamente aceitável.
28. Unidade de dosagem unitária de acordo com a reivindicação 27, em que o solu- bilizante compreende um tensoativo e opcionalmente um ou mais de uma ciclodextrina, um cossolvente, um Iipfdio ou misturas dos mesmos.
29. Unidade de dosagem de acordo com a reivindicação 27, em que a solubilidade do composto tem pelo menos cerca de 1,5 vezes a solubilidade daquele composto em água pura.
30. Unidade de dosagem de acordo com a reivindicação 27, em que a solubilidade do composto tem pelo menos cerca de 2 vezes a solubilidade daquele composto em água pura.
31. Unidade de dosagem de acordo com a reivindicação 27, em que a solubilidade do composto tem pelo menos cerca de 5 vezes a solubilidade daquele composto em água
32. Unidade de dosagem de acordo com a reivindicação 27, em que a solubilidade do composto tem pelo menos cerca de 10 vezes a solubilidade daquele composto em água pura.
33. Unidade de dosagem de acordo com a reivindicação 27, em que a solubilidade do composto tem pelo menos cerca de 50 vezes a solubilidade daquele composto em água
34. Unidade de dosagem de acordo com a reivindicação 27, em que o tensoativo é um ou mais compostos de fórmula Il ou III: pura. pura. <formula>formula see original document page 91</formula> em que M é um íon de metal tendo uma carga positiva m+, m é um número inteiro com valor de 1, 2 ou 3 e η é um número inteiro com valor de1a11epéum valor de 1 a 10.
35. Unidade de dosagem de acordo com a reivindicação 27, em que o tensoativo compreende um ou mais Poloxâmero, polissorbato, triglicerídeo polietoxilado ou ácido graxo polietoxilado.
36. Unidade de dosagem de acordo com a reivindicação 35, em que o tensoativo é selecionado do grupo de: Polissorbato 80, Polissorbato 20, Cremophor EL, Cremophor RH40, Poloxâmero 118 e Solutol HS-15.
37. Composição farmacêutica parenteral compreendendo um composto de fórmula <formula>formula see original document page 92</formula>em que R1, R2, R3, R4 e R5 são, independentemente, selecionados do grupo consis- tindo em hidrogênio, hidróxi, amino, nitro, iodo, bromo, flúor, cloro, (C1 -C6) alquila, (C1 -C6) alcóxi, (C3 -C7) cicloalquila e fenila,, em que pelo menos dois dos cinco substituintes R1, R2, R3, R4 e R5 são sempre hidrogênio, pelo menos um dos cinco substituintes são sempre nitro e pelo menos um substituinte posicionado adjacente a um nitro é sempre iodo e sais, solva- tos, isômeros, tautômeros, metabolitos, análogos ou pró-fármacos farmaceuticamente acei- táveis dos mesmos; uma ciclodextrina; e água.
38. Composição de acordo com a reivindicação 37, em que a ciclodextrina é sele- cionada do grupo de hidroxipropil-p-ciclodextrina, hidroxipropil-y-ciclodextrina e sulfobutil éter-p-ciclodextrina.
39. Composição de acordo com a reivindicação 37 ainda compreendendo um cos- solvente.
40. Composição de acordo com a reivindicação 39, em que o cossolvente é sele- cionado do grupo de: etanol, glicofurol, formal de glicerina, álcool benzílico, PEG 400, propi- Ieno glicol e N, N-dimetil acetamida (DMA).
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