JP2006516034A - 全身性エリテマトーデスを治療するためのペプチドの非経口製剤 - Google Patents
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Abstract
本発明は、水性担体と、構造式 NH2−Gly Tyr Tyr Trp Ser Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Glu Glu Trp Ile Gly−COOHを有するペプチドの薬学的に許容される塩の組成物0.1mg/mLないし20mg/mLと、前記ペプチドを前記水性担体中に溶解させるのに有効な量の置換されたβ−シクロデキストリンと、を含み、前記組成物が4ないし9のpHを有する薬学的組成物、調製のための方法、及び前記薬学的化合物をヒト患者に投与することを含む、ヒト患者の全身性エリテマトーデスの症候を緩和する方法を提供する。
Description
本願は、2003年1月14日に出願された米国仮出願第60/439,950号の利益を主張するものであり、その内容全体を参照により本明細書に援用する。
本出願を通じて、様々な文献が完全な引用によって参照される。本明細書に記載され、権利が主張されている本発明が為された時点における、当業者に公知の技術水準をより完全に記述するために、これらの刊行物の開示内容の全体を参照により本出願に援用する。
全身性エリテマトーデス(SLE)又は狼瘡は、dsDNA、核抗原及びリボヌクレオタンパク質に対する抗体を含む、多数の自己抗体の存在を特徴とする衰弱性自己免疫疾患である。2000人に約1人(米国では、700人の女性に1人)がSLEに罹患している。本疾患には、主に若い女性が罹患し、女性と男性の比率は約9:1である。
全身性狼瘡は、身体のほとんどあらゆる臓器又は系を冒し得る。全身性狼瘡には、ほとんど症候が認められない期間(「緩解」)と、疾病がより活動的になる他の期間(「再燃」)が含まれ得る。「狼瘡」という場合、該疾病の全身型を表すことが最も多い。
全身性自己免疫疾患の治療では、コルチコステロイドが主流である。命を脅かし、身体に重大な障害を与えるSLEの症候は、大量のグルココルチコイド(1−2mg/kg/日)で治療される。長期にわたるグルココルチコイドの望ましくない効果には、クッシング様体型、中心性肥満、高血圧、感染、毛細血管の脆弱性、多毛、骨粗鬆症の加速、白内障、糖尿病、ミオパシー及び精神病などの、数多くの顕著な有害効果が含まれる。コルチコステロイドの毒性に加えて、患者による投薬計画の遵守にも重大な問題が生じる。
活動的な疾病を抑制し、疾病の再燃率を減らし、ステロイドの必要性を減らすために、細胞毒性薬も使用される。後者の望ましくない副作用には、骨髄抑制、日和見生物による感染症の増加、不可逆的卵巣不全、脱毛及び悪性腫瘍リスクの増加が含まれる。
SLEは、現在まで、決定的な治療又は療法が存在しない炎症性疾患である。本疾患は、急性及び慢性の合併症をもたらす。利用可能な唯一の治療は、急性の症候を軽減し、慢性の合併症を予防することを目的とする一時的なものであり、重い副作用を伴うことが多い。従って、本分野には未だ実現されていないニーズが存在し、医師及び患者ともに、本疾病の望ましくない症候を除去又は軽減できる可能性がある新しい治療を望んでいるであろう。
SLE関連応答を免疫調節することができるヒトモノクローナル抗DNA16/6Id抗体の相補性決定領域を基礎としたペプチドが、PCT国際公開WO 02/067848 A2に開示されており、その内容全体を参照により本明細書に援用する。特に、領域CDR1は、ヒト抗DNA16/6Id mABに対するSLE患者の末梢血リンパ球(PBL)の増殖性応答を阻害し、自発的又は実験的SLEに罹ったマウスの疾病症候を改善することが見出された。
図1に示されているヒトCDR1(化合物1)は、16/6 Idと表記されるヒト抗dsDNA mAbの相補性決定領域1(CDR1)を基礎とした19アミノ酸の合成ペプチドである(Waisman, A., et al.“Modulation of murine systemic lupus erythematosus with peptides based on complementarity determining regions of pathogenic anti-DNA monoclonal antibodies.”Proc, Natl. Acad. Sci. U.S.A. (1997), 94(4):4620-4625)。
実験的SLEモデル−Balb/cマウス及びSLEに罹りやすいマウス(すなわち、(NZBxNZW)F1マウス)では、mCDRを基礎としたペプチド又は化合物1の何れかによる処置が、SLE関連の所見、特に腎臓中の免疫複合体沈着物(ICD)、タンパク尿及び白血球減少症を著しく減少させた。この処置は、16/6 Id特異抗体応答に対して影響がなかった(Waisman, A., et al. “Modulation of murine systemic lupus erythematosus with peptides based on complementarity determining regions of pathogenic anti-DNA monoclonal antibodies.” Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A.(1997), 94(4):620;Eilat, E., et al.,"Prevention of systemic lupus erythematosus-like disease in (NZBxNZW)F1 mice by treating with CDR1- and CDR3-based peptides of pathogenic autoantibody"J. Clin. Immunol. (2000), 20: 268; Eilat, E. , et al., "The mechanism by which a peptide based on complementarity determining region-1 of pathogenic anti-DNA antibody ameliorates experimental SLE" (2001), Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A 98:1148)。
これらのペプチドは、多くのペプチドと同様、あまり溶解度が高くない。従って、ペプチドの溶解性を改善する製剤が望まれている。
本発明は、
水性担体と、
構造式 NH2−Gly Tyr Tyr Trp Ser Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Glu Glu Trp Ile Gly−COOH(配列番号1)を有するペプチドの薬学的に許容される塩の組成物0.1mg/mLないし20mg/mLと、
前記ペプチドを前記水性担体中に溶解させるのに有効な量の置換されたβ−シクロデキストリンと、を含み、
前記組成物が4ないし9のpHを有する、薬学的組成物を提供する。
水性担体と、
構造式 NH2−Gly Tyr Tyr Trp Ser Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Glu Glu Trp Ile Gly−COOH(配列番号1)を有するペプチドの薬学的に許容される塩の組成物0.1mg/mLないし20mg/mLと、
前記ペプチドを前記水性担体中に溶解させるのに有効な量の置換されたβ−シクロデキストリンと、を含み、
前記組成物が4ないし9のpHを有する、薬学的組成物を提供する。
本発明は、
水性担体と、
構造式 NH2−Gly Tyr Tyr Trp Ser Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Glu Glu Trp Ile Gly−COOH(配列番号1)を有するペプチドの酢酸塩の組成物0.1mg/mLないし20mg/mLと、
ヘプタ−(スルホブチルエーテル)−β−シクロデキストリンの組成物70mg/mLないし170mg/mLと、を含み、
前記ペプチドと前記ヘプタ−(スルホブチルエーテル)−β−シクロデキストリンが、前記水性担体中に溶解され、
前記溶液が6.5ないし8.5のpHを有する、薬学的組成物も提供する。
水性担体と、
構造式 NH2−Gly Tyr Tyr Trp Ser Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Glu Glu Trp Ile Gly−COOH(配列番号1)を有するペプチドの酢酸塩の組成物0.1mg/mLないし20mg/mLと、
ヘプタ−(スルホブチルエーテル)−β−シクロデキストリンの組成物70mg/mLないし170mg/mLと、を含み、
前記ペプチドと前記ヘプタ−(スルホブチルエーテル)−β−シクロデキストリンが、前記水性担体中に溶解され、
前記溶液が6.5ないし8.5のpHを有する、薬学的組成物も提供する。
本発明は、ヒト患者の全身性エリテマトーデス(SLE)の症候を緩和する方法であって、前記ヒト患者のSLEの症候を緩和するのに有効な量の、上記薬学的組成物の何れかを前記ヒト患者に投与することを含む、方法も提供する。
本発明は、上記薬学的組成物を製造する方法であって、
a)水性担体中の置換されたβ−シクロデキストリンの溶液を所定の濃度で調製する工程と、
b)ペプチドNH2−Gly Tyr Tyr Trp Ser Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Glu Glu Trp Ile Gly−COOH(配列番号1)の薬学的に許容される塩の所定量を、工程a)の溶液に添加する工程と、
c)前記ペプチドが前記溶液中に溶解するまで、工程b)の溶液のpHを調整する工程と、
d)必要であれば、工程c)の溶液のpHを4ないし9のpHに調整する工程と、を含み、
これにより、前記薬学的組成物を製造する方法も提供する。
a)水性担体中の置換されたβ−シクロデキストリンの溶液を所定の濃度で調製する工程と、
b)ペプチドNH2−Gly Tyr Tyr Trp Ser Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Glu Glu Trp Ile Gly−COOH(配列番号1)の薬学的に許容される塩の所定量を、工程a)の溶液に添加する工程と、
c)前記ペプチドが前記溶液中に溶解するまで、工程b)の溶液のpHを調整する工程と、
d)必要であれば、工程c)の溶液のpHを4ないし9のpHに調整する工程と、を含み、
これにより、前記薬学的組成物を製造する方法も提供する。
本発明は、上記薬学的組成物を凍結乾燥する方法であって、
a)前記薬学的組成物の温度を−40℃まで低下させる工程と、
b)温度を−40℃に所定の時間維持する工程と、
c)前記溶液の温度を20℃まで上昇させる工程と、
d)温度を20℃に所定の時間維持する工程と、
e)圧力を10μバールまで低下させる工程とを含み、
これにより、前記薬学的組成物を凍結乾燥させる工程と、を含む方法も提供する。
a)前記薬学的組成物の温度を−40℃まで低下させる工程と、
b)温度を−40℃に所定の時間維持する工程と、
c)前記溶液の温度を20℃まで上昇させる工程と、
d)温度を20℃に所定の時間維持する工程と、
e)圧力を10μバールまで低下させる工程とを含み、
これにより、前記薬学的組成物を凍結乾燥させる工程と、を含む方法も提供する。
本発明は、上記薬学的組成物を凍結乾燥する方法であって、
a)前記薬学的組成物の温度を−45℃まで低下させる工程と、
b)温度を−45℃に所定の時間維持する工程と、
c)前記溶液の温度を−20℃まで上昇させる工程と、
d)前記溶液の温度を25℃まで上昇させる工程と、
e)温度を25℃に所定の時間維持する工程とを含み、
これにより、前記薬学的組成物を凍結乾燥させる方法も提供する。
a)前記薬学的組成物の温度を−45℃まで低下させる工程と、
b)温度を−45℃に所定の時間維持する工程と、
c)前記溶液の温度を−20℃まで上昇させる工程と、
d)前記溶液の温度を25℃まで上昇させる工程と、
e)温度を25℃に所定の時間維持する工程とを含み、
これにより、前記薬学的組成物を凍結乾燥させる方法も提供する。
本発明は、
水性担体と、
構造式 NH2−Gly Tyr Tyr Trp Ser Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Glu Glu Trp Ile Gly−COOH(配列番号1)を有するペプチドの薬学的に許容される塩の組成物0.1mg/mLないし20mg/mLと、
前記ペプチドを前記水性担体中に溶解させるのに有効な量の置換されたβ−シクロデキストリンと、を含み、
前記組成物が4ないし9のpHを有する、薬学的組成物を提供する。
水性担体と、
構造式 NH2−Gly Tyr Tyr Trp Ser Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Glu Glu Trp Ile Gly−COOH(配列番号1)を有するペプチドの薬学的に許容される塩の組成物0.1mg/mLないし20mg/mLと、
前記ペプチドを前記水性担体中に溶解させるのに有効な量の置換されたβ−シクロデキストリンと、を含み、
前記組成物が4ないし9のpHを有する、薬学的組成物を提供する。
一実施形態において、前記ペプチドの前記酢酸塩の濃度は少なくとも0.5mg/mLである。
一実施形態において、前記ペプチドの前記塩の濃度は0.5mg/mLないし10mg/mLである。
別の実施形態において、前記ペプチドの前記塩の濃度は0.5mg/mLないし2.5mg/mLである。
一実施形態において、前記ペプチドの前記塩の濃度は0.5mg/mLないし10mg/mLである。
別の実施形態において、前記ペプチドの前記塩の濃度は0.5mg/mLないし2.5mg/mLである。
別の実施形態において、前記ペプチドの前記塩の濃度は2.5mg/mLないし5mg/mLである。
別の実施形態において、前記ペプチドの前記塩の濃度は5mg/mLないし7mg/mLである。
別の実施形態において、前記ペプチドの前記塩の濃度は7mg/mLないし8.5mg/mLである。
別の実施形態において、前記ペプチドの前記塩の濃度は5mg/mLないし7mg/mLである。
別の実施形態において、前記ペプチドの前記塩の濃度は7mg/mLないし8.5mg/mLである。
別の実施形態において、前記ペプチドの前記塩の濃度は8.5mg/mLないし10mg/mLである。
別の実施形態において、前記ペプチドの前記塩の濃度は9mg/mLないし10mg/mLである。
別の実施形態において、前記ペプチドの前記塩の濃度は10mg/mLないし15mg/mLである。
別の実施形態において、前記ペプチドの前記塩の濃度は9mg/mLないし10mg/mLである。
別の実施形態において、前記ペプチドの前記塩の濃度は10mg/mLないし15mg/mLである。
別の実施形態において、前記ペプチドの前記塩の濃度は15mg/mLないし20mg/mLである。
別の実施形態において、前記ペプチドの前記塩の濃度は1.0mg/mLである。
別の実施形態において、前記ペプチドの前記塩の濃度は2.5mg/mLである。
別の実施形態において、前記ペプチドの前記塩の濃度は1.0mg/mLである。
別の実施形態において、前記ペプチドの前記塩の濃度は2.5mg/mLである。
別の実施形態において、前記ペプチドの前記塩の濃度は5mg/mLである。
別の実施形態において、前記ペプチドの前記塩の濃度は10mg/mLである。
別の実施形態において、前記ペプチドの前記塩の濃度は15mg/mLである。
別の実施形態において、前記ペプチドの前記塩の濃度は10mg/mLである。
別の実施形態において、前記ペプチドの前記塩の濃度は15mg/mLである。
別の実施形態において、前記塩の濃度は0.1mg/mLないし0.5mg/mLである。
別の実施形態において、前記塩の濃度は0.1mg/mLないし0.2mg/mLである。
別の実施形態において、前記塩の濃度は0.2mg/mLないし0.3mg/mLである。
別の実施形態において、前記塩の濃度は0.1mg/mLないし0.2mg/mLである。
別の実施形態において、前記塩の濃度は0.2mg/mLないし0.3mg/mLである。
別の実施形態において、前記塩の濃度は0.3mg/mLないし0.4mg/mLである。
別の実施形態において、前記塩の濃度は0.4mg/mLないし0.5mg/mLである。
さらなる実施形態において、前記組成物は6.5ないし8.5のpHを有する。
別の実施形態において、前記塩の濃度は0.4mg/mLないし0.5mg/mLである。
さらなる実施形態において、前記組成物は6.5ないし8.5のpHを有する。
さらなる実施形態において、前記組成物は7.5ないし8.5のpHを有する。
さらなる実施形態において、前記組成物は4ないし5のpHを有する。
さらなる実施形態において、前記組成物は5ないし6のpHを有する。
さらなる実施形態において、前記組成物は4ないし5のpHを有する。
さらなる実施形態において、前記組成物は5ないし6のpHを有する。
さらなる実施形態において、前記組成物は6ないし7のpHを有する。
さらなる実施形態において、前記組成物は7ないし8のpHを有する。
さらなる実施形態において、前記組成物は8ないし9のpHを有する。
さらなる実施形態において、前記組成物は7ないし8のpHを有する。
さらなる実施形態において、前記組成物は8ないし9のpHを有する。
別の実施形態において、前記薬学的に許容される塩は、酢酸塩である。
別の実施形態において、前記置換されたβ−シクロデキストリンは、ヒドロキシプロピル、スルホブチルエーテル又はスルホプロピルエーテルで置換されたβ−シクロデキストリンである。
さらなる実施形態において、前記置換されたβ−シクロデキストリンは、スルホプロピルエーテルで置換されたβ−シクロデキストリンである。
別の実施形態において、前記置換されたβ−シクロデキストリンは、ヒドロキシプロピル、スルホブチルエーテル又はスルホプロピルエーテルで置換されたβ−シクロデキストリンである。
さらなる実施形態において、前記置換されたβ−シクロデキストリンは、スルホプロピルエーテルで置換されたβ−シクロデキストリンである。
さらなる実施形態において、前記薬学的に許容される塩は酢酸塩であり、前記置換されたβ−シクロデキストリンはヘプタ−(スルホブチルエーテル)−β−シクロデキストリンである。
別の実施形態において、前記組成物は、前記薬学的組成物のpHを4ないし9の範囲にするのに適した量及び種類の薬学的に許容される緩衝液をさらに含む。前記緩衝液は、酢酸塩緩衝液、クエン酸塩緩衝液又は炭酸ナトリウムであり得る。
別の実施形態において、前記組成物は、前記薬学的組成物のpHを4ないし9の範囲にするのに適した量及び種類の薬学的に許容される緩衝液をさらに含む。前記緩衝液は、酢酸塩緩衝液、クエン酸塩緩衝液又は炭酸ナトリウムであり得る。
本発明は、
水性担体と、
構造式 NH2−Gly Tyr Tyr Trp Ser Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Glu Glu Trp Ile Gly−COOH(配列番号1)を有するペプチドの酢酸塩の組成物0.1mg/mLないし20mg/mLと、
ヘプタ−(スルホブチルエーテル)−β−シクロデキストリンの組成物70mg/mLないし170mg/mLと、を含み、
前記ペプチドと前記ヘプタ−(スルホブチルエーテル)−β−シクロデキストリンが前記水性担体中に溶解され、
前記組成物が6.5ないし8.5のpHを有する、薬学的組成物も提供する。
水性担体と、
構造式 NH2−Gly Tyr Tyr Trp Ser Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Glu Glu Trp Ile Gly−COOH(配列番号1)を有するペプチドの酢酸塩の組成物0.1mg/mLないし20mg/mLと、
ヘプタ−(スルホブチルエーテル)−β−シクロデキストリンの組成物70mg/mLないし170mg/mLと、を含み、
前記ペプチドと前記ヘプタ−(スルホブチルエーテル)−β−シクロデキストリンが前記水性担体中に溶解され、
前記組成物が6.5ないし8.5のpHを有する、薬学的組成物も提供する。
一実施形態において、前記ペプチドの前記酢酸塩の濃度は少なくとも0.5mg/mLである。
一実施形態において、前記ペプチドの前記酢酸塩の濃度は0.5mg/mLないし10mg/mLである。
さらなる実施形態において、前記ペプチドの前記酢酸塩の濃度は0.5mg/mLないし2.5mg/mLである。
一実施形態において、前記ペプチドの前記酢酸塩の濃度は0.5mg/mLないし10mg/mLである。
さらなる実施形態において、前記ペプチドの前記酢酸塩の濃度は0.5mg/mLないし2.5mg/mLである。
別の実施形態において、前記塩の濃度は0.1mg/mLないし0.5mg/mLである。
別の実施形態において、前記塩の濃度は0.1mg/mLないし0.2mg/mLである。
別の実施形態において、前記塩の濃度は0.2mg/mLないし0.3mg/mLである。
別の実施形態において、前記塩の濃度は0.1mg/mLないし0.2mg/mLである。
別の実施形態において、前記塩の濃度は0.2mg/mLないし0.3mg/mLである。
別の実施形態において、前記塩の濃度は0.3mg/mLないし0.4mg/mLである。
別の実施形態において、前記塩の濃度は0.4mg/mLないし0.5mg/mLである。
別の実施形態において、前記ペプチドの前記塩の濃度は5mg/mLないし7mg/mLである。
別の実施形態において、前記塩の濃度は0.4mg/mLないし0.5mg/mLである。
別の実施形態において、前記ペプチドの前記塩の濃度は5mg/mLないし7mg/mLである。
別の実施形態において、前記ペプチドの前記塩の濃度は7mg/mLないし8.5mg/mLである。
別の実施形態において、前記ペプチドの前記塩の濃度は8.5mg/mLないし10mg/mLである。
別の実施形態において、前記ペプチドの前記塩の濃度は9mg/mLないし10mg/mLである。
別の実施形態において、前記ペプチドの前記塩の濃度は8.5mg/mLないし10mg/mLである。
別の実施形態において、前記ペプチドの前記塩の濃度は9mg/mLないし10mg/mLである。
別の実施形態において、前記ペプチドの前記塩の濃度は10mg/mLないし15mg/mLである。
別の実施形態において、前記ペプチドの前記塩の濃度は15mg/mLないし20mg/mLである。
さらなる実施形態において、前記ペプチドの前記酢酸塩の濃度は1.0mg/mLである。
別の実施形態において、前記ペプチドの前記塩の濃度は15mg/mLないし20mg/mLである。
さらなる実施形態において、前記ペプチドの前記酢酸塩の濃度は1.0mg/mLである。
さらなる実施形態において、前記ペプチドの前記酢酸塩の濃度は2.5mg/mLである。
別の実施形態において、前記ペプチドの前記塩の濃度は5mg/mLである。
別の実施形態において、前記ペプチドの前記塩の濃度は10mg/mLである。
別の実施形態において、前記ペプチドの前記塩の濃度は5mg/mLである。
別の実施形態において、前記ペプチドの前記塩の濃度は10mg/mLである。
別の実施形態において、前記ペプチドの前記塩の濃度は15mg/mLである。
別の実施形態において、ヘプタ−(スルホブチルエーテル)−β−シクロデキストリンの濃度は120mg/mLであり、前記組成物のpHは7.5ないし8.5である。
別の実施形態において、ヘプタ−(スルホブチルエーテル)−β−シクロデキストリンの濃度は120mg/mLであり、前記組成物のpHは7.5ないし8.5である。
本発明は、ヒト患者の全身性エリテマトーデス(SLE)の症候を緩和する方法であって、前記ヒト患者のSLEの症候を緩和するのに有効な量の上記薬学的組成物の何れかを前記ヒト患者に投与することを含む、方法も提供する。
本発明は、ヒト患者のSLEの治療に使用するための上記薬学的組成物も提供する。
本発明は、ヒト患者のSLEの治療に使用するための上記薬学的組成物も提供する。
本発明は、上記薬学的組成物の何れかを製造する方法であって、
a)水性担体中の置換されたβ−シクロデキストリンの溶液を所定の濃度で調製する工程と、
b)ペプチドNH2−Gly Tyr Tyr Trp Ser Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Glu Glu Trp Ile Gly−COOH(配列番号1)の薬学的に許容される塩の所定量を、工程a)の溶液に添加する工程と、
c)前記ペプチドが前記溶液中に溶解するまで、工程b)の溶液のpHを調整する工程と、
d)必要であれば、工程c)の溶液のpHを4ないし9のpHに調整する工程と、を含み、
これにより、前記薬学的組成物を製造する方法も提供する。
a)水性担体中の置換されたβ−シクロデキストリンの溶液を所定の濃度で調製する工程と、
b)ペプチドNH2−Gly Tyr Tyr Trp Ser Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Glu Glu Trp Ile Gly−COOH(配列番号1)の薬学的に許容される塩の所定量を、工程a)の溶液に添加する工程と、
c)前記ペプチドが前記溶液中に溶解するまで、工程b)の溶液のpHを調整する工程と、
d)必要であれば、工程c)の溶液のpHを4ないし9のpHに調整する工程と、を含み、
これにより、前記薬学的組成物を製造する方法も提供する。
前記方法の一実施形態において、前記薬学的組成物中の前記置換されたβ−シクロデキストリンの得られる最終濃度は、70mg/mLないし170mg/mLである。
前記方法の一実施形態において、前記置換されたβ−シクロデキストリンの前記所定の濃度は、前記薬学的組成物中における置換されたβ−シクロデキストリンの最終濃度が80mg/mLないし170mg/mLとなる濃度である。
前記方法の一実施形態において、前記置換されたβ−シクロデキストリンの前記所定の濃度は、前記薬学的組成物中における置換されたβ−シクロデキストリンの最終濃度が80mg/mLないし170mg/mLとなる濃度である。
前記方法の一実施形態において、前記置換されたβ−シクロデキストリンの前記所定の濃度は、前記薬学的組成物中における置換されたβ−シクロデキストリンの最終濃度が90mg/mLないし170mg/mLとなる濃度である。
前記方法の一実施形態において、前記置換されたβ−シクロデキストリンの前記所定の濃度は、前記薬学的組成物中における置換されたβ−シクロデキストリンの最終濃度が100mg/mLないし170mg/mLとなる濃度である。
前記方法の一実施形態において、前記置換されたβ−シクロデキストリンの前記所定の濃度は、前記薬学的組成物中における置換されたβ−シクロデキストリンの最終濃度が100mg/mLないし170mg/mLとなる濃度である。
前記方法の一実施形態において、前記置換されたβ−シクロデキストリンの前記所定の濃度は、前記薬学的組成物中における置換されたβ−シクロデキストリンの最終濃度が110mg/mLないし170mg/mLとなる濃度である。
前記方法の一実施形態において、前記置換されたβ−シクロデキストリンの前記所定の濃度は、前記薬学的組成物中における置換されたβ−シクロデキストリンの最終濃度が120mg/mLないし170mg/mLとなる濃度である。
前記方法の一実施形態において、前記置換されたβ−シクロデキストリンの前記所定の濃度は、前記薬学的組成物中における置換されたβ−シクロデキストリンの最終濃度が120mg/mLないし170mg/mLとなる濃度である。
前記方法の一実施形態において、前記置換されたβ−シクロデキストリンの前記所定の濃度は、前記薬学的組成物中における置換されたβ−シクロデキストリンの最終濃度が130mg/mLないし170mg/mLとなる濃度である。
前記方法の一実施形態において、前記置換されたβ−シクロデキストリンの前記所定の濃度は、前記薬学的組成物中における置換されたβ−シクロデキストリンの最終濃度が140mg/mLないし170mg/mLとなる濃度である。
前記方法の一実施形態において、前記置換されたβ−シクロデキストリンの前記所定の濃度は、前記薬学的組成物中における置換されたβ−シクロデキストリンの最終濃度が140mg/mLないし170mg/mLとなる濃度である。
前記方法の一実施形態において、前記置換されたβ−シクロデキストリンの前記所定の濃度は、前記薬学的組成物中における置換されたシクロデキストリンの最終濃度が150mg/mLないし170mg/mLとなる濃度である。
前記方法の一実施形態において、前記置換されたβ−シクロデキストリンの前記所定の濃度は、前記薬学的組成物中における置換されたβ−シクロデキストリンの最終濃度が160mg/mLないし170mg/mLとなる濃度である。
前記方法の一実施形態において、前記置換されたβ−シクロデキストリンの前記所定の濃度は、前記薬学的組成物中における置換されたβ−シクロデキストリンの最終濃度が160mg/mLないし170mg/mLとなる濃度である。
前記方法の一実施形態において、前記置換されたβ−シクロデキストリンの前記所定の濃度は、前記薬学的組成物中における置換されたβ−シクロデキストリンの最終濃度が120mg/mLとなる濃度である。
別の実施形態において、ペプチドの前記所定量は、前記薬学的組成物中におけるペプチドの最終濃度が少なくとも0.1mg/mLとなる量である。
別の実施形態において、ペプチドの前記所定量は、前記薬学的組成物中におけるペプチドの最終濃度が少なくとも0.1mg/mLとなる量である。
別の実施形態において、ペプチドの前記所定量は、前記薬学的組成物中におけるペプチドの最終濃度が少なくとも0.5mg/mLとなる量である。
別の実施形態において、ペプチドの前記所定量は、前記薬学的組成物中におけるペプチドの最終濃度が2.5mg/mL、2.0mg/mL、1.0mg/mL、0.5mg/mL又は0.1mg/mLとなる量である。
別の実施形態において、ペプチドの前記所定量は、前記薬学的組成物中におけるペプチドの最終濃度が2.5mg/mL、2.0mg/mL、1.0mg/mL、0.5mg/mL又は0.1mg/mLとなる量である。
別の実施形態において、ペプチドの前記所定量は、前記薬学的組成物中におけるペプチドの最終濃度が5mg/mL、10mg/mL又は15mg/mLとなる量である。
前記方法の別の実施形態において、工程b)は、前記溶液を1時間混合することをさらに備える。
前記方法の別の実施形態において、工程b)は、前記溶液を1時間混合することをさらに備える。
別の実施形態では、工程c)において、前記pHはHCl又はNaOH 1.0Nを用いて調整される。
別の実施形態において、前記方法は、酢酸セルロースフィルターを通して工程d)の溶液をろ過することをさらに含む。
別の実施形態において、前記方法は、酢酸セルロースフィルターを通して工程d)の溶液をろ過することをさらに含む。
上記方法の別の実施形態では、
前記置換されたβ−シクロデキストリンの前記所定の濃度が、前記薬学的組成物中における置換されたβ−シクロデキストリンの最終濃度を120mg/mLとする濃度であり、
ペプチドの前記所定量が、前記薬学的組成物中におけるペプチドの最終濃度を2.5mg/mL、2.0mg/mL、1.0mg/mL、0.5mg/mL又は0.1mg/mLとする量であり、
工程b)が、前記溶液を1時間混合することをさらに含み、
工程c)において、HCl又はNaOH 1.0Nを用いて前記pHが調整され、
前記方法が、酢酸セルロースフィルターを通して工程d)の溶液をろ過することをさらに含む。
本発明は、上記方法によって調製される組成物も提供する。
前記置換されたβ−シクロデキストリンの前記所定の濃度が、前記薬学的組成物中における置換されたβ−シクロデキストリンの最終濃度を120mg/mLとする濃度であり、
ペプチドの前記所定量が、前記薬学的組成物中におけるペプチドの最終濃度を2.5mg/mL、2.0mg/mL、1.0mg/mL、0.5mg/mL又は0.1mg/mLとする量であり、
工程b)が、前記溶液を1時間混合することをさらに含み、
工程c)において、HCl又はNaOH 1.0Nを用いて前記pHが調整され、
前記方法が、酢酸セルロースフィルターを通して工程d)の溶液をろ過することをさらに含む。
本発明は、上記方法によって調製される組成物も提供する。
本発明は、上記薬学的組成物を凍結乾燥する方法であって、
a)前記薬学的組成物の温度を−40℃まで低下させる工程と、
b)温度を−40℃に所定の時間維持する工程と、
c)前記溶液の温度を20℃まで上昇させる工程と、
d)温度を20℃に所定の時間維持する工程と、
e)温度を25℃に所定の時間維持する工程と、を含み、
これにより、前記薬学的組成物を凍結乾燥させる方法も提供する。
a)前記薬学的組成物の温度を−40℃まで低下させる工程と、
b)温度を−40℃に所定の時間維持する工程と、
c)前記溶液の温度を20℃まで上昇させる工程と、
d)温度を20℃に所定の時間維持する工程と、
e)温度を25℃に所定の時間維持する工程と、を含み、
これにより、前記薬学的組成物を凍結乾燥させる方法も提供する。
前記方法の一実施形態において、工程a)は2時間以内で行われる。
別の実施形態において、工程b)は3時間以内で行われる。
さらなる実施形態において、工程c)は13時間にわたって行われる。
さらなる実施形態において、工程c)は110μバールの圧力で行われる。
別の実施形態において、工程b)は3時間以内で行われる。
さらなる実施形態において、工程c)は13時間にわたって行われる。
さらなる実施形態において、工程c)は110μバールの圧力で行われる。
さらなる実施形態において、工程d)は13時間にわたって行われる。
さらなる実施形態において、工程d)は110μバールの圧力で行われる。
さらなる実施形態において、工程e)では、圧力が10μバールまで減少される。
さらなる実施形態において、工程e)は5時間にわたって行われる。
さらなる実施形態において、工程d)は110μバールの圧力で行われる。
さらなる実施形態において、工程e)では、圧力が10μバールまで減少される。
さらなる実施形態において、工程e)は5時間にわたって行われる。
前記方法の別の実施形態において、
工程a)は2時間以内で行われ、
工程b)は3時間以内で行われ、
工程c)は13時間にわたって且つ110μバールの圧力で行われ、
工程d)は13時間にわたって且つ110μバールの圧力で行われ、
工程e)は5時間にわたって行われ且つ圧力が10μバールまで減少される。
本発明は、上記方法によって調製される凍結乾燥された薬学的組成物も提供する。
工程a)は2時間以内で行われ、
工程b)は3時間以内で行われ、
工程c)は13時間にわたって且つ110μバールの圧力で行われ、
工程d)は13時間にわたって且つ110μバールの圧力で行われ、
工程e)は5時間にわたって行われ且つ圧力が10μバールまで減少される。
本発明は、上記方法によって調製される凍結乾燥された薬学的組成物も提供する。
本発明は、上記薬学的組成物を凍結乾燥する方法であって、
a)前記薬学的組成物の温度を−45℃まで低下させる工程と、
b)温度を−45℃に所定の時間維持する工程と、
c)前記溶液の温度を−20℃まで上昇させる工程と、
d)前記溶液の温度を25℃まで上昇させる工程と、
e)温度を25℃に所定の時間維持する工程を含み、
これにより、前記薬学的組成物を凍結乾燥させる方法も提供する。
a)前記薬学的組成物の温度を−45℃まで低下させる工程と、
b)温度を−45℃に所定の時間維持する工程と、
c)前記溶液の温度を−20℃まで上昇させる工程と、
d)前記溶液の温度を25℃まで上昇させる工程と、
e)温度を25℃に所定の時間維持する工程を含み、
これにより、前記薬学的組成物を凍結乾燥させる方法も提供する。
一実施形態において、工程a)は6時間以内で行われる。
別の実施形態において、工程b)は3時間以内で行われる。
別の実施形態において、工程c)は19時間にわたって行われる。
別の実施形態において、工程c)は150μバールの圧力で行われる。
別の実施形態において、工程b)は3時間以内で行われる。
別の実施形態において、工程c)は19時間にわたって行われる。
別の実施形態において、工程c)は150μバールの圧力で行われる。
別の実施形態において、工程d)は13時間にわたって行われる。
別の実施形態において、工程d)は150μバールの圧力で行われる。
別の実施形態において、工程e)は8時間にわたって行われる。
別の実施形態において、工程e)は150μバールの圧力で行われる。
別の実施形態において、工程d)は150μバールの圧力で行われる。
別の実施形態において、工程e)は8時間にわたって行われる。
別の実施形態において、工程e)は150μバールの圧力で行われる。
本方法の別の実施形態において、
工程a)は6時間以内で行われ、
工程b)は3時間以内で行われ、
工程c)は19時間にわたって且つ150μバールの圧力で行われ、
工程d)が13時間にわたって且つ150μバールの圧力で行われ、
工程e)が8時間にわたって且つ圧力が150μバールの圧力で行われる。
本発明は、上記方法の何れかによって調製される凍結乾燥された薬学的組成物も提供する。
工程a)は6時間以内で行われ、
工程b)は3時間以内で行われ、
工程c)は19時間にわたって且つ150μバールの圧力で行われ、
工程d)が13時間にわたって且つ150μバールの圧力で行われ、
工程e)が8時間にわたって且つ圧力が150μバールの圧力で行われる。
本発明は、上記方法の何れかによって調製される凍結乾燥された薬学的組成物も提供する。
上記凍結乾燥された薬学的組成物の一実施形態において、前記組成物の水分含量は5%未満である。
別の実施形態において、前記組成物の水分含量は4.0%未満である。
別の実施形態において、前記組成物の水分含量は3.5%未満である。
別の実施形態において、前記組成物の水分含量は4.0%未満である。
別の実施形態において、前記組成物の水分含量は3.5%未満である。
本発明は、
構造式 NH2−Gly Tyr Tyr Trp Ser Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Glu Glu Trp Ile Gly−COOH(配列番号1)を有するペプチドの薬学的に許容される塩と、
置換されたβ−シクロデキストリンと、を含む、凍結乾燥された薬学的組成物も提供する。
構造式 NH2−Gly Tyr Tyr Trp Ser Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Glu Glu Trp Ile Gly−COOH(配列番号1)を有するペプチドの薬学的に許容される塩と、
置換されたβ−シクロデキストリンと、を含む、凍結乾燥された薬学的組成物も提供する。
本発明は、
パッケージ材料と、
上記凍結乾燥された薬学的組成物の所定量と、から構成されるパッケージされた薬学的組成物も提供する。
パッケージ材料と、
上記凍結乾燥された薬学的組成物の所定量と、から構成されるパッケージされた薬学的組成物も提供する。
本発明の調製物は、非経口的、局所的又は経直腸的に与え得る。本発明の調製物は、もちろん、各投与経路に適した形態によって与えられる。例えば、本発明の調製物は、注射、注入、軟膏、坐薬などによって、注射、注入又は吸入による投与によって、ローション又は軟膏により局所的に、及び坐薬により直腸から投与される。
本明細書において使用される「非経口投与」及び「非経口的に投与された」という用語は、経腸及び局所投与以外の、通常は注射による投与の様式を意味し、静脈内、筋肉内、動脈内、クモ膜下腔内、嚢内、眼窩内、心臓内、皮内、腹腔内、経気管、皮下、表皮下、関節内、被膜下、クモ膜下、脊髄内及び胸骨内注射及び注入が含まれるが、これらに限定されるものではない。
本明細書において使用される「全身投与」、「全身的に投与された」、「末梢投与」及び「末梢的に投与された」という用語は、患者の系に入って、代謝及び他の類似の工程に供されるように、化合物、薬物又はその他の物質を中枢神経系に直接的に投与しない投与、例えば、皮下投与を意味する。
一般的な調剤の手順及び追加される賦形剤に関する情報の詳細は、「Remington:The Science and Practice of Pharmacy, 20th Edition」に見出すことができる。
本発明は、以下に記載されている実験の詳細を通じて、さらに深く理解されるであろう。しかしながら、論述されている具体的な方法及び結果は、引き続き記載されている特許請求の範囲により完全に記載されている本発明を例示するものにすぎないことが、当業者であれば自明であろう。
本発明は、以下に記載されている実験の詳細を通じて、さらに深く理解されるであろう。しかしながら、論述されている具体的な方法及び結果は、引き続き記載されている特許請求の範囲により完全に記載されている本発明を例示するものにすぎないことが、当業者であれば自明であろう。
実施例1:化合物1のための製剤開発
ヒトhCDR1ペプチド(化合物1)は、2002年9月6日に公開されたPCT国際公開WO 02/067848号に記載されており、本分野において周知の方法によって調製することができる(例えば、Peptides: Synthesis, Structure and Applications, ed. by B. Gutte, Academic Press, 1995; Peptide Synthesis Protocols, ed. By M. Pennington and B. Dunn, Humana Press, 1994; Schnolzer, M. et al. ,“In situ neutralization in Boc-chemistry solid phase synthesis. Rapid, High yield assembly of difficult sequences.” Int. J. Pept. Protein Res. (1992) 40:180-193を参照)。
ヒトhCDR1ペプチド(化合物1)は、2002年9月6日に公開されたPCT国際公開WO 02/067848号に記載されており、本分野において周知の方法によって調製することができる(例えば、Peptides: Synthesis, Structure and Applications, ed. by B. Gutte, Academic Press, 1995; Peptide Synthesis Protocols, ed. By M. Pennington and B. Dunn, Humana Press, 1994; Schnolzer, M. et al. ,“In situ neutralization in Boc-chemistry solid phase synthesis. Rapid, High yield assembly of difficult sequences.” Int. J. Pept. Protein Res. (1992) 40:180-193を参照)。
化合物1は、19個のアミノ酸から構成される合成ポリペプチドである。化合物1は、酢酸塩として与えられる。本ペプチドの水への溶解度は、0.5mg/mL未満であることが明らかとされている。図1は、化合物1を酢酸塩として示している。
2mg/mLを超える、好ましくは最大10mg/mLのペプチド濃度を有する製剤を開発するために、幾つかの溶解度増強剤を用いて実験を行った。予備実験によって、2mg/mLの濃度は容易に達成できないことが示された。皮下注射用の製剤を開発するためには、pHが4ないし9の範囲にあり、溶液が等張であることも望ましい。
幅広い文献検索に基づいて、最大の溶解度を有する製剤を作製するために、数個の主要なアプローチを採用した。考慮した因子は、次のとおりであった。 ・pHの調整及び緩衝液
・溶媒
・共溶媒
・可溶化剤
・溶媒
・共溶媒
・可溶化剤
方法
選択した溶解度増強剤溶液中に、別個に又は他の賦形剤とともに、化合物1を溶かし、この溶液を少なくとも1時間攪拌した。必要であれば、pHを調整した。溶解度を概測するためにこの溶液を目で調べ、分析アッセイ測定のために送付した。一部の特定の製剤については、生物学的活性も調べた。
選択した溶解度増強剤溶液中に、別個に又は他の賦形剤とともに、化合物1を溶かし、この溶液を少なくとも1時間攪拌した。必要であれば、pHを調整した。溶解度を概測するためにこの溶液を目で調べ、分析アッセイ測定のために送付した。一部の特定の製剤については、生物学的活性も調べた。
結果
表1には、製剤開発のために使用された溶解度増強剤の種類が記載されている。表2と表3には、様々な溶解度増強剤を用いて行われた実験がまとめられている。表2には、5から10mg/mLの範囲のペプチド濃度を用いて行われた最初のスクリーニングがまとめられている。次いで、用量を減らして、さらに高いペプチド濃度で行われた実験作業を繰り返した(表3参照)。
表1には、製剤開発のために使用された溶解度増強剤の種類が記載されている。表2と表3には、様々な溶解度増強剤を用いて行われた実験がまとめられている。表2には、5から10mg/mLの範囲のペプチド濃度を用いて行われた最初のスクリーニングがまとめられている。次いで、用量を減らして、さらに高いペプチド濃度で行われた実験作業を繰り返した(表3参照)。
最初の試験から、酸性及び塩基性ともに、所望のpHレベルの限度において化合物1の溶解性が向上することが示されたが、塩基性pH範囲では安定性が劣っていた。このため、酢酸緩衝液、クエン酸緩衝液及び炭酸ナトリウムを含む、数個の緩衝液及びpH調整剤を調べた。最初に調べた緩衝液は何れも、所望のペプチド溶解度レベルを達成しなかった。pH9.2超及びpH3.0未満に限り、2mg/mLの溶解度レベルが観察された。それにもかかわらず、初期の段階では、初期毒性学研究のために、酢酸緩衝液とクエン酸緩衝液(等張化剤としてマニトールが加えられている。)を加えた製剤を選択した。これらの製剤の生物学的活性を調べると、活性であることが明らかとなった。
エタノール、グリセリン、プロピレングリコール、Chremophore及びそれらの組み合わせなどの非水性溶媒(表1参照)を調べたが、化合物1の溶解度を増加させなかった。30%のDMA(ジメチル−アセトアミド)の溶液は、所望の範囲の溶解度(5ないし9mg/mL)を与えたが、その毒性特性のために、薬学的製剤には適していなかった。30%(w/w)のPEG 400を使用しても、溶解度の向上が観察された(5ないし9mg/mL)。毒性学研究のためにこの後者の製剤を選択したが、生物学的アッセイでは何れも不活性であることが明らかとなり、マウスの毒性研究では幾つかの悪影響の原因となり得る可能性があった。このため、この製剤をこれ以上追跡しないことに決めた。予備実験を考慮して、非水性溶媒は本製剤で使用しなかった。
タンパク質の溶解度を向上させるために、L−アルギニン、L−グルタミン酸、L−グリシン及びL−リジンを含む幾つかのアミノ酸(表1参照)を調べた。L−アルギニン中でのペプチドの溶解度は所望のレベルであったが、得られるpHは9を超えていた。pHを減少させる試み又はアルギニン塩酸塩を使用する試みは、ペプチドの沈殿をもたらした。ヒト血清アルブミンも試したところ、低ペプチド濃度(1mg/mL)での前記ペプチドの溶解度が向上した(表3参照)。しかしながら、ヒト血清アルブミンは免疫原性を示す可能性があり、ペプチドの溶解度も低いので、以降の実験には使用しなかった。
マニトール、ソルビトール及びデキストランを含む充填剤(表1参照)を、単独で、及び他の賦形剤と組み合わせて調べたが、溶液中における前記ペプチドの溶解度を向上させなかった。
Polysorbate 20及びPolysorbate 80を含む共溶媒(表1参照)を、単独で、及び他の賦形剤と組み合わせて調べた。Polysorbateの濃度が低い(最大6%)と、ペプチドの溶解度は向上しなかったが、さらに高い濃度(最大10%−表2参照)では、ペプチドの溶解度を最大2mg/mLまで向上させた。しかし、このような高濃度のPolysorbateは、薬学的製剤には適していないと思われた。
何れも市販の非経口製品への使用が認可されている2種類のシクロデキストリン:ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン及びスルホブチルエーテル−β−シクロデキストリン(Captisol(登録商標))も調べた。何れも、ペプチドの溶解度を著しく増加させた(ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンの場合には10mg/mL、Captisol(登録商標)の場合には2.5mg/mLのレベルの濃度)。2つのシクロデキストリン製剤の生物活性を調べると、ペプチドのみの活性と等しいことが明らかとなった。
CAPTISOL(登録商標)は、ブチルエーテルスペーサー基又はスルホブチルエーテル(SBE)によってスルホン酸ナトリウム塩が疎水性の空洞から隔てられている、市販のポリアニオン系β−シクロデキストリン誘導体である。CAPTISOL(登録商標)は、CyDexInc.の六置換されたスルホブチルエーテルβ−シクロデキストリン(SBE7−β−CD)調製物に対する商品名である(www.Captisol.com)。CAPTISOL(登録商標)の構造によって、薬物分子が疎水性空洞中にフィットすることができ、これにより、薬物分子が水性溶媒から隔離される。CAPTISOL(登録商標)の外側表面は親水性なので、錯化された薬物分子の溶解度が、これにより増大する。薬物分子の溶解度を増大させるためのシクロデキストリンの使用は、米国特許第5,134,127号及び第5,376,645号に開示されており、これらの内容全体が参照により本明細書に援用される。
CyDex Inc.の文献によると、CAPTISOL(登録商標)は非経口的に投与されたときに安全であり、β−シクロデキストリンに伴う腎臓毒性を示さない。β−シクロデキストリンに比べて、CAPTISOL(登録商標)は、同等又はβ−シクロデキストリンを上回る錯化特性を与え、90グラム/100mLを超える優れた水溶解度(50倍の向上)を与える。
結論
複数の溶解度増強剤:DMA、PEG−400、ジメチル−アセトアミド、ポリエチレングリコール、ポリオキシル化されたヒマシ油、N−メチル−2−ピロリジノン、1−エテニル−2−ピロリジノン、ポリソルベート20、ポリソルベート80、ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン及びスルホブチルエーテル−β−シクロデキストリン(Captisol(登録商標))が、所望の溶解度範囲に合致することが見出された。これらの溶解度増強剤のうち、両シクロデキストリン類が溶解度、生物活性及び安定性に優れていることが明らかとなった。このため、実施例5の製剤で使用する溶解度増強剤として、Captisol(登録商標)を選択し、両シクロデキストリン製剤をさらに研究することに決めた。実施例5の臨床研究に対する最終製剤は、所望の量のペプチド(0.5、1.0又は2.5mg/mL)とpH調整用のHCl及びNaOHを有する120mg/mLのCaptisol(登録商標)水溶液からなる。
複数の溶解度増強剤:DMA、PEG−400、ジメチル−アセトアミド、ポリエチレングリコール、ポリオキシル化されたヒマシ油、N−メチル−2−ピロリジノン、1−エテニル−2−ピロリジノン、ポリソルベート20、ポリソルベート80、ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン及びスルホブチルエーテル−β−シクロデキストリン(Captisol(登録商標))が、所望の溶解度範囲に合致することが見出された。これらの溶解度増強剤のうち、両シクロデキストリン類が溶解度、生物活性及び安定性に優れていることが明らかとなった。このため、実施例5の製剤で使用する溶解度増強剤として、Captisol(登録商標)を選択し、両シクロデキストリン製剤をさらに研究することに決めた。実施例5の臨床研究に対する最終製剤は、所望の量のペプチド(0.5、1.0又は2.5mg/mL)とpH調整用のHCl及びNaOHを有する120mg/mLのCaptisol(登録商標)水溶液からなる。
実施例2:Captisol(登録商標)中の化合物1の溶液の調製プロトコール
乾燥した化合物1と乾燥したCaptisol(登録商標)を水の中に混合するか、又はCaptisol(登録商標)と水の調製された溶液に化合物1を添加するなどの標準的な溶解方法では、所望の濃度で完全な溶解が得られなかった。化合物1及びCaptisol(登録商標)の両方について複数の異なる濃度を、様々なpHレベルで調べた。しかしながら、化合物1のCaptisol(登録商標)溶液を作製するための以下の方法は、所望の濃度で完全な溶解を与えた。
乾燥した化合物1と乾燥したCaptisol(登録商標)を水の中に混合するか、又はCaptisol(登録商標)と水の調製された溶液に化合物1を添加するなどの標準的な溶解方法では、所望の濃度で完全な溶解が得られなかった。化合物1及びCaptisol(登録商標)の両方について複数の異なる濃度を、様々なpHレベルで調べた。しかしながら、化合物1のCaptisol(登録商標)溶液を作製するための以下の方法は、所望の濃度で完全な溶解を与えた。
材料:Captisol(登録商標)、化合物1及び水
方法:
1.Captisol(登録商標)の適切な量を秤量して、120mg/mLの最終濃度を与える。
2.最終量の80%の水を加え、磁性攪拌器で10分間混合する。
3.化合物1を秤量して、2.5mg/mL、2.0mg/mL、1.0mg/mL、0.5mg/mL又は0.1mg/mLの最終濃度を与える。
方法:
1.Captisol(登録商標)の適切な量を秤量して、120mg/mLの最終濃度を与える。
2.最終量の80%の水を加え、磁性攪拌器で10分間混合する。
3.化合物1を秤量して、2.5mg/mL、2.0mg/mL、1.0mg/mL、0.5mg/mL又は0.1mg/mLの最終濃度を与える。
4.Captisol(登録商標)溶液にペプチドを加える。1時間混合する。
5.pHを高くして、透明な溶液を得る(2.0mg/mLの製剤では、pHを9より若干高くする必要があるかもしれない。)。HCl 1.0N及びNaOH 1.0Nを用いて、pHを調整すべきである。10分間混合する。
6.必要であれば、(HCl又はNaOH 1.0Nの何れかを用いて)pHを7.5から8.5の範囲に補正する。
5.pHを高くして、透明な溶液を得る(2.0mg/mLの製剤では、pHを9より若干高くする必要があるかもしれない。)。HCl 1.0N及びNaOH 1.0Nを用いて、pHを調整すべきである。10分間混合する。
6.必要であれば、(HCl又はNaOH 1.0Nの何れかを用いて)pHを7.5から8.5の範囲に補正する。
7.最終容量になるように水を加える。
8.0.2μの酢酸セルロースフィルターを通して、溶液をろ過する。
9.最終pHを記録する。
10.一定分量に分配し、適切な温度で保存する。
8.0.2μの酢酸セルロースフィルターを通して、溶液をろ過する。
9.最終pHを記録する。
10.一定分量に分配し、適切な温度で保存する。
実施例3:化合物1及びCaptisol(登録商標)溶液の凍結乾燥
凍結乾燥された産物は通常5から10%の固体を含有しているのに対して、本製剤中の固体のパーセントが高い(12%)という点で、この凍結乾燥プロセスは、他の凍結乾燥プロセスとは異なっている。
凍結乾燥された産物は通常5から10%の固体を含有しているのに対して、本製剤中の固体のパーセントが高い(12%)という点で、この凍結乾燥プロセスは、他の凍結乾燥プロセスとは異なっている。
装置
使用した凍結乾燥機は、Edwards lyophilizer Lyoflex 0.6であった。装置のIQ/OQを行い、プロセスを開発する前に、品質保証によってコンプライアンスについてチェックした。
化合物1の濃度が0.5mg/mL、1.0mg/mL及び2.5mg/mLの濃度の化合物1及びCaptisol(登録商標)の溶液を調製した。満杯容量(fill-volume)を1mL(1.05gr)に調整した。
使用した凍結乾燥機は、Edwards lyophilizer Lyoflex 0.6であった。装置のIQ/OQを行い、プロセスを開発する前に、品質保証によってコンプライアンスについてチェックした。
化合物1の濃度が0.5mg/mL、1.0mg/mL及び2.5mg/mLの濃度の化合物1及びCaptisol(登録商標)の溶液を調製した。満杯容量(fill-volume)を1mL(1.05gr)に調整した。
主要なプロセスのステップ:
1.凍結
2.維持(低温での)
3.2段階での真空下乾燥:
3.1 一次乾燥−棚温度(shelf temperature)を上限維持レベルに調節しながら、上限維持温度まで棚加熱する。
3.2 二次乾燥−上限維持棚温度の最小値まで減圧する。
1.凍結
2.維持(低温での)
3.2段階での真空下乾燥:
3.1 一次乾燥−棚温度(shelf temperature)を上限維持レベルに調節しながら、上限維持温度まで棚加熱する。
3.2 二次乾燥−上限維持棚温度の最小値まで減圧する。
バッチ1−3
凍結−室温から−40℃まで、2時間以内に凍結させた。棚は、3時間、−40℃に保った。
乾燥−乾燥は、110μバールの圧力で行った。13時間にわたって20℃まで、棚温度を増加させ、この温度にさらに13時間に維持した。
総プロセス時間は31時間であった。
凍結−室温から−40℃まで、2時間以内に凍結させた。棚は、3時間、−40℃に保った。
乾燥−乾燥は、110μバールの圧力で行った。13時間にわたって20℃まで、棚温度を増加させ、この温度にさらに13時間に維持した。
総プロセス時間は31時間であった。
結果:
水分含量の結果は以下のとおりであった。
バッチ1:3.8%
バッチ2:4.0%
バッチ3:4.9%
水分含量の結果は以下のとおりであった。
バッチ1:3.8%
バッチ2:4.0%
バッチ3:4.9%
バッチ4及び5
バッチ1、2及び3をもたらすプロセスの水分含量の結果は、所望の値より高かったので、同じ温度と低い圧力で、二次乾燥工程を追加することに決めた。
乾燥−110μバールの圧力で乾燥を行った。13時間の間に、棚温度を20℃まで上昇させ、さらに13時間(バッチ4)又は8時間(バッチ5)、この温度に保った。さらに5時間、圧力を10μバールまで減少させた。
総プロセス時間は、36時間であった。
バッチ1、2及び3をもたらすプロセスの水分含量の結果は、所望の値より高かったので、同じ温度と低い圧力で、二次乾燥工程を追加することに決めた。
乾燥−110μバールの圧力で乾燥を行った。13時間の間に、棚温度を20℃まで上昇させ、さらに13時間(バッチ4)又は8時間(バッチ5)、この温度に保った。さらに5時間、圧力を10μバールまで減少させた。
総プロセス時間は、36時間であった。
結果:
水分含量の結果は、以下のとおりであった。
バッチ4:プラセボ:3.0%
1mg/mL:3.9%
バッチ5:プラセボ:4.1%
水分含量の結果は、以下のとおりであった。
バッチ4:プラセボ:3.0%
1mg/mL:3.9%
バッチ5:プラセボ:4.1%
結論
既述のように、Captisol(登録商標)とともに化合物1を適切に凍結乾燥する方法が開発された。固体の割合が高く、凝縮された塊の割合が高いため、開発された方法は、現在利用できるペプチド用凍結乾燥サイクルより長く、二次乾燥段階が追加される。表4には、開発された方法が要約されている。
既述のように、Captisol(登録商標)とともに化合物1を適切に凍結乾燥する方法が開発された。固体の割合が高く、凝縮された塊の割合が高いため、開発された方法は、現在利用できるペプチド用凍結乾燥サイクルより長く、二次乾燥段階が追加される。表4には、開発された方法が要約されている。
実施例4:
凍結乾燥された化合物溶液のインビボ生物活性の検査(DP、1mg/バイアル、12% Captisol(登録商標))
2つの濃度の凍結乾燥された化合物溶液(すなわち、薬物製品(DP))を皮下(s.c.)処置した後、化合物1参照標準(RS;reference standard)特異的細胞からのIL−2の分泌の阻害によって、生物活性をモニターした。前記処理の結果を、リン酸緩衝食塩水(PBS)中の化合物1(RS)でマウスを処置した結果と比較する。結果が下表2と図2に示されている。
凍結乾燥された化合物溶液のインビボ生物活性の検査(DP、1mg/バイアル、12% Captisol(登録商標))
2つの濃度の凍結乾燥された化合物溶液(すなわち、薬物製品(DP))を皮下(s.c.)処置した後、化合物1参照標準(RS;reference standard)特異的細胞からのIL−2の分泌の阻害によって、生物活性をモニターした。前記処理の結果を、リン酸緩衝食塩水(PBS)中の化合物1(RS)でマウスを処置した結果と比較する。結果が下表2と図2に示されている。
実験のデザイン:
1.免疫化 第0日
(4つの足蹠全てに、CFAで乳化された化合物1 RS)
2.処理 第0日
(頸部の後ろに皮下、200μL溶液中)
3.以下のものによりインビトロで活性化 第10日
a.0、0.5、1、2.5、5、10、25、50及び100μg/mLの濃度の化合物1 RS
b.化合物1のアミノ酸を逆の順番で有するペプチド(陰性対照)
c.Con A(陽性対照)
4.加湿された5% CO2インキュベーター中において、20時間37℃で培養物のインキュベーション
5.ELISAによるIL−2測定
1.免疫化 第0日
(4つの足蹠全てに、CFAで乳化された化合物1 RS)
2.処理 第0日
(頸部の後ろに皮下、200μL溶液中)
3.以下のものによりインビトロで活性化 第10日
a.0、0.5、1、2.5、5、10、25、50及び100μg/mLの濃度の化合物1 RS
b.化合物1のアミノ酸を逆の順番で有するペプチド(陰性対照)
c.Con A(陽性対照)
4.加湿された5% CO2インキュベーター中において、20時間37℃で培養物のインキュベーション
5.ELISAによるIL−2測定
実施例5:処置のための最適用量の評価
以下の記述においては、以下の略号を使用する。
CFA 完全フロイントアジュバント
Con A コンカナバリン A
DP 薬物製品
DS 薬物物質
EM−1 濃縮DCCM−1培地
EM−3 濃縮RPMI−1640+ウシ胎児血清培地
FCS ウシ胎児血清
INF−γ インターフェロン−γ
LN リンパ節
PBS リン酸緩衝生理食塩水
RS 参照標準
s.c. 皮下
TB トリパンブルー
TGF−β トランスフォーミング成長因子−β
WFI 注射用の水
以下の記述においては、以下の略号を使用する。
CFA 完全フロイントアジュバント
Con A コンカナバリン A
DP 薬物製品
DS 薬物物質
EM−1 濃縮DCCM−1培地
EM−3 濃縮RPMI−1640+ウシ胎児血清培地
FCS ウシ胎児血清
INF−γ インターフェロン−γ
LN リンパ節
PBS リン酸緩衝生理食塩水
RS 参照標準
s.c. 皮下
TB トリパンブルー
TGF−β トランスフォーミング成長因子−β
WFI 注射用の水
序論
50μg/マウスの化合物1 RSによって、20匹のマウス群を免疫した。以下のように、5つの処理群:プラセボ、25、50、100及び200μg/マウスの化合物1 DPに、免疫されたマウスを割り振った(皮下投与)。免疫化及び処置から10日後に、LNを抽出し、単細胞懸濁液を調製した。次いで、複数の濃度の化合物1 RSによる活性化に応じた培養細胞によるIFN−γ及びTGF−βのインビトロ分泌を測定した。
50μg/マウスの化合物1 RSによって、20匹のマウス群を免疫した。以下のように、5つの処理群:プラセボ、25、50、100及び200μg/マウスの化合物1 DPに、免疫されたマウスを割り振った(皮下投与)。免疫化及び処置から10日後に、LNを抽出し、単細胞懸濁液を調製した。次いで、複数の濃度の化合物1 RSによる活性化に応じた培養細胞によるIFN−γ及びTGF−βのインビトロ分泌を測定した。
実験のデザイン
1.免疫化 −第0日
2.化合物1 DPによる処置 −第0日
3.処置されたマウスから得たLN細胞のインビトロ活性化 −第10日
4.培地の収集
(IFN−γ測定のため) −第12日
5.培地の収集
(TGF−β測定のため) −第13日
6.IFN−γに対するELISA
7.TGF−βに対するELISA
1.免疫化 −第0日
2.化合物1 DPによる処置 −第0日
3.処置されたマウスから得たLN細胞のインビトロ活性化 −第10日
4.培地の収集
(IFN−γ測定のため) −第12日
5.培地の収集
(TGF−β測定のため) −第13日
6.IFN−γに対するELISA
7.TGF−βに対するELISA
材料と試薬
動物
マウス:20匹の雌BALB/cマウス、Harlan動物繁殖センター、Rehovotによって供給。
免疫化時の年齢(週+日):10
実験に含めたマウスの平均体重:19.01グラム。
動物
マウス:20匹の雌BALB/cマウス、Harlan動物繁殖センター、Rehovotによって供給。
免疫化時の年齢(週+日):10
実験に含めたマウスの平均体重:19.01グラム。
材料
一般的な試薬
精製されたH2Oで希釈することによって、96%エタノールから70%エタノールを調製した。
一般的な試薬
精製されたH2Oで希釈することによって、96%エタノールから70%エタノールを調製した。
免疫化のための化合物1溶液の調製
CFA−化合物1 RSエマルジョン(500μg/mL、50μg/マウス)を以下のように調製した。
1.1.87mLのWFI中に1.874mgの化合物1を溶かして、1mg/mLの溶液を得た。
2.pH試験紙で前記溶液を調べ、pH5を有することが明らかとなった。
3.1.5mLのCFAで、1.5mLの前記溶液を乳化し、500μg/mLの最終濃度とした。
CFA−化合物1 RSエマルジョン(500μg/mL、50μg/マウス)を以下のように調製した。
1.1.87mLのWFI中に1.874mgの化合物1を溶かして、1mg/mLの溶液を得た。
2.pH試験紙で前記溶液を調べ、pH5を有することが明らかとなった。
3.1.5mLのCFAで、1.5mLの前記溶液を乳化し、500μg/mLの最終濃度とした。
処置のための溶液の調製
処置は、200μL溶液の皮下注射によって行った。
12%のCaptisol(登録商標)溶液の調製
1.2グラムのCaptisol(登録商標)を10mLのWFI中に溶かして、12%Captisol(登録商標)の溶液を得た。
処置は、200μL溶液の皮下注射によって行った。
12%のCaptisol(登録商標)溶液の調製
1.2グラムのCaptisol(登録商標)を10mLのWFI中に溶かして、12%Captisol(登録商標)の溶液を得た。
実験の手順
マウスの体重測定
免疫化の前に、マウスの体重を測定した。マウスの平均体重:19.01±0.97グラム。
免疫化
100μLのエマルジョンを注射することによって、免疫化を行った(後ろの各足蹠中に50μL)。
処置
免疫化工程に引き続き、表記の化合物1 DP又は12%Captisol(登録商標)処置溶液から得た200μLを、マウスの頸部の後ろに皮下注射することによってマウスを処置した。
マウスの体重測定
免疫化の前に、マウスの体重を測定した。マウスの平均体重:19.01±0.97グラム。
免疫化
100μLのエマルジョンを注射することによって、免疫化を行った(後ろの各足蹠中に50μL)。
処置
免疫化工程に引き続き、表記の化合物1 DP又は12%Captisol(登録商標)処置溶液から得た200μLを、マウスの頸部の後ろに皮下注射することによってマウスを処置した。
インビトロ培養
頸部脱臼によって、マウスを屠殺した。後脚からLNを抽出し、約5mLのRPMIを含有する無菌のペトリ皿に移した。200μmメッシュのステンレス鋼のネットに対して組織を穏やかに絞ることによって、細胞を抽出した。細胞を集め、室温で10分間、300Gで遠心した。
各実験群のプールしたLNから、単細胞懸濁液を調製した。
EM−1中の化合物1 RS(0−100μg/mL)とともに、250万及び500万細胞/mL/ウェルの懸濁液を培養した。
培地のELISAによって、細胞応答の指標として、IFN−γ及びTGF−βの分泌を測定した(IFN−γの場合48時間、TGF−βの場合72時間)。
頸部脱臼によって、マウスを屠殺した。後脚からLNを抽出し、約5mLのRPMIを含有する無菌のペトリ皿に移した。200μmメッシュのステンレス鋼のネットに対して組織を穏やかに絞ることによって、細胞を抽出した。細胞を集め、室温で10分間、300Gで遠心した。
各実験群のプールしたLNから、単細胞懸濁液を調製した。
EM−1中の化合物1 RS(0−100μg/mL)とともに、250万及び500万細胞/mL/ウェルの懸濁液を培養した。
培地のELISAによって、細胞応答の指標として、IFN−γ及びTGF−βの分泌を測定した(IFN−γの場合48時間、TGF−βの場合72時間)。
細胞懸濁液の調製(5×106個/mL)
5mLの細胞懸濁液に5mlのEM−1を加えることによって、10×106細胞/mL懸濁液を1:2希釈した。
48ウェルプレート中でのLN細胞培養物のインキュベーション
3つの組織培養プレートを調製した。各プレートに、以下のものを添加した。
5mLの細胞懸濁液に5mlのEM−1を加えることによって、10×106細胞/mL懸濁液を1:2希釈した。
48ウェルプレート中でのLN細胞培養物のインキュベーション
3つの組織培養プレートを調製した。各プレートに、以下のものを添加した。
バックグラウンド対照(培地とともにインキュベートされた細胞)
0.5mLの細胞懸濁液
0.5mLの培地(EM−1)
システム陽性対照(ConAで刺激された細胞)
0.5mLの細胞懸濁液
0.5mLのEM−1中の5μg/mLのConA (最終濃度2.5μg/ウェル)
0.5mLの細胞懸濁液
0.5mLの培地(EM−1)
システム陽性対照(ConAで刺激された細胞)
0.5mLの細胞懸濁液
0.5mLのEM−1中の5μg/mLのConA (最終濃度2.5μg/ウェル)
化合物1活性化溶液とともにインキュベートされた細胞(サンプル)
0.5mLの細胞懸濁液
0.5mLの化合物1 RS 6.25−200μg/mL(最終濃度3.125−100μg/mL/ウェル)
96ウェルプレート中でのLN細胞培養物のインキュベーション
48ウェルプレートを準備した後、細胞懸濁液から得た100μL及び活性化溶液から得た100μLを適用することによって、96ウェルプレートを準備した。
加湿された5%CO2インキュベータ中において、培養プレートを37℃で48時間又は72時間インキュベートした。
0.5mLの細胞懸濁液
0.5mLの化合物1 RS 6.25−200μg/mL(最終濃度3.125−100μg/mL/ウェル)
96ウェルプレート中でのLN細胞培養物のインキュベーション
48ウェルプレートを準備した後、細胞懸濁液から得た100μL及び活性化溶液から得た100μLを適用することによって、96ウェルプレートを準備した。
加湿された5%CO2インキュベータ中において、培養プレートを37℃で48時間又は72時間インキュベートした。
上清の収集
培養したプレートを、室温で10分間、300gで遠心した。ミラープレート又はチューブの何れかに、上清(各ウェルから得た850μL)を移した。サンプルを繰り返して凍結/融解するのを避けるため、次いで、この上清を作業アリコット(200μLのアリコットを2個及び450μLのアリコットを1個)に分割した。各チューブに以下の内容のラベルを施した。
1.実験コードとインキュベーション後の時間
2.グループとサンプル番号
3.活性化因子と濃度
4.上清収集の日付
ELISA用に使用するまで、上清を−20℃で保存した。
培養したプレートを、室温で10分間、300gで遠心した。ミラープレート又はチューブの何れかに、上清(各ウェルから得た850μL)を移した。サンプルを繰り返して凍結/融解するのを避けるため、次いで、この上清を作業アリコット(200μLのアリコットを2個及び450μLのアリコットを1個)に分割した。各チューブに以下の内容のラベルを施した。
1.実験コードとインキュベーション後の時間
2.グループとサンプル番号
3.活性化因子と濃度
4.上清収集の日付
ELISA用に使用するまで、上清を−20℃で保存した。
観察
IFN−γの分泌
1.プラセボ群では、インビトロでの化合物1による活性化に際して、線形用量反応が示された。このグラフは、同じ免疫化用量(50μg/マウス)及び培地(EM−1)を用いたエキソビボについて得られたグラフと類似している。
2.試験された全ての群内で、化合物1によるインビトロでの活性化に際して、用量反応が存在した。
3.処置に使用された全ての用量で、IFN−γ分泌の顕著な阻害が見られた(25μg/マウスの処置用量で、平均95%の阻害)。主として、5×106細胞/ウェルを使用したときに、処置に用いた用量と%阻害との間には逆相関を認めることができる。2.5×106細胞/ウェルを使用したときには、50μg/マウスによる動物の処置が、100又は200μgより優れた阻害を与えた。25μgの点は欠落している(細胞の欠如)。
IFN−γの分泌
1.プラセボ群では、インビトロでの化合物1による活性化に際して、線形用量反応が示された。このグラフは、同じ免疫化用量(50μg/マウス)及び培地(EM−1)を用いたエキソビボについて得られたグラフと類似している。
2.試験された全ての群内で、化合物1によるインビトロでの活性化に際して、用量反応が存在した。
3.処置に使用された全ての用量で、IFN−γ分泌の顕著な阻害が見られた(25μg/マウスの処置用量で、平均95%の阻害)。主として、5×106細胞/ウェルを使用したときに、処置に用いた用量と%阻害との間には逆相関を認めることができる。2.5×106細胞/ウェルを使用したときには、50μg/マウスによる動物の処置が、100又は200μgより優れた阻害を与えた。25μgの点は欠落している(細胞の欠如)。
4.2.5×106細胞/ウェルの代わりに5×106細胞/ウェルを使用したときには、さらに優れた阻害が見られた。
5.グラフの線形範囲では、%阻害のSDは低かった。
6.2.5×106細胞/ウェルを使用したときには、ConAに関して技術的な問題が存在することが明らかである。
5.グラフの線形範囲では、%阻害のSDは低かった。
6.2.5×106細胞/ウェルを使用したときには、ConAに関して技術的な問題が存在することが明らかである。
TGF−βの分泌
1.プラセボ群では、化合物1を用いてインビトロで活性化を行った際に、用量反応が見られなかった。TGF−βの分泌レベルは、他の全ての処置群において、ELISAの検出限界を下回っていた。
1.プラセボ群では、化合物1を用いてインビトロで活性化を行った際に、用量反応が見られなかった。TGF−βの分泌レベルは、他の全ての処置群において、ELISAの検出限界を下回っていた。
実施例6:注射用の化合物1及びCaptisol(登録商標)を用いた凍結乾燥サイクルの最適化(0、0.5、1.0及び2.5mg/バイアル)
目的
本研究の目的は、凍結乾燥塊の形状を改善し、崩壊と亀裂を回避するために、Captisol(登録商標)を加えた注射用の化合物1に対する凍結乾燥サイクルを最適化することであった。このように、凍結乾燥サイクルを改良し、最適化することを決めた。相Iのバッチを製造するために、このサイクルは、生産凍結乾燥機に移される。
目的
本研究の目的は、凍結乾燥塊の形状を改善し、崩壊と亀裂を回避するために、Captisol(登録商標)を加えた注射用の化合物1に対する凍結乾燥サイクルを最適化することであった。このように、凍結乾燥サイクルを改良し、最適化することを決めた。相Iのバッチを製造するために、このサイクルは、生産凍結乾燥機に移される。
プロセスの最適化
0.5mg/mL、1.0mg/mL、2.5mg/mLの濃度のペプチドのバッチ及びプラセボを調製し、複数の凍結乾燥サイクルを行った。使用した凍結乾燥機は、Edwards lyophilizer Lyoflex 0.6であった。
溶解度、水分含量及び塊の出現を調べた。得られた結果に従って、化合物1に対する新しい凍結乾燥サイクルを選択した。固体の割合が高く(12%)、このため凝縮した塊の割合が高いため、この新しいプロセスは、実施例3の凍結乾燥サイクルよりも長く、一次乾燥段階が追加される。表12には、プロセス間の差が要約されている。
0.5mg/mL、1.0mg/mL、2.5mg/mLの濃度のペプチドのバッチ及びプラセボを調製し、複数の凍結乾燥サイクルを行った。使用した凍結乾燥機は、Edwards lyophilizer Lyoflex 0.6であった。
溶解度、水分含量及び塊の出現を調べた。得られた結果に従って、化合物1に対する新しい凍結乾燥サイクルを選択した。固体の割合が高く(12%)、このため凝縮した塊の割合が高いため、この新しいプロセスは、実施例3の凍結乾燥サイクルよりも長く、一次乾燥段階が追加される。表12には、プロセス間の差が要約されている。
実施例7:SLEに罹りやすい(NZB×NZW)F1雌マウスの狼瘡の症候に対する化合物1(Captisol(登録商標)中に入れて投与)の効果
Captisol(登録商標)(スルホブチルエーテル β−シクロデキストリンナトリウム)を賦形剤として用いて、臨床試験に参加している患者に化合物1を用いて処置を施すことが予定されている。このため、Captisol(登録商標)中に与えられた化合物1の製剤による(NZB×NZW)F1マウスの処置が、マウスのこの系統をPBS中の化合物1で処置したときに狼瘡の症候に対して観察される同じ有益な効果を有するかどうかを決定することが重要であった。
Captisol(登録商標)(スルホブチルエーテル β−シクロデキストリンナトリウム)を賦形剤として用いて、臨床試験に参加している患者に化合物1を用いて処置を施すことが予定されている。このため、Captisol(登録商標)中に与えられた化合物1の製剤による(NZB×NZW)F1マウスの処置が、マウスのこの系統をPBS中の化合物1で処置したときに狼瘡の症候に対して観察される同じ有益な効果を有するかどうかを決定することが重要であった。
この目的のために、10週間にわたって週に一度、Captisol(登録商標)のみ(n=8)又はCaptisol(登録商標)中の25若しくは50μg/マウスの化合物1(それぞれ、n=9及び10)のうち何れかで皮下に処置された3つのグループに、(NZB×NZW)F1雌マウス(約8月齢)を分割した。事前研究によって、検査されたさらに高い用量(100及び200μg/マウス)に比べて、この範囲の用量がSLEの症候を改善させる効果が大きいことが示されたので、これらの用量を選択した。本研究及び化合物1による最初の第I相臨床試験では、同じバッチの薬物物質を使用した。
抗dsDNA抗体及びタンパク尿について、マウスを追跡した。マウスを屠殺するとき、腎臓中のICDの強度を測定した。
図5から明らかなように、10回の処置注射後に、dsDNA特異的抗体のレベルに、グループ間で有意な差は観察できなかった。
図5から明らかなように、10回の処置注射後に、dsDNA特異的抗体のレベルに、グループ間で有意な差は観察できなかった。
表13も、化合物1による処置の有益な効果を観察することができ、5回目の注射から始まり、10回目の注射まで持続することを示している。Captisol(登録商標)対照群中のタンパク尿の平均レベルは、化合物1処置群に比べて、一貫して高かった。表13は、化合物1投薬群の両方の腎臓で、ICD強度の減少が観察されたことも示している。これらのマウスにおけるSLEの臨床症候を軽減する上で、低用量(25μg/マウス)が、高用量(50μg/マウス)より有効であることを示す一般的な傾向が存在した。
図6は、各処置群から得られた1つの腎臓の代表的な切片を示している。上列の切片は、Captisol(登録商標)処置されたマウスから得た腎臓、中央の列の切片は、50μg/マウスの化合物1で処置されたマウスから得た腎臓、下列の切片は25μg/マウスの化合物1で処置されたマウスから得た腎臓である。化合物1(Captisol(登録商標)中に溶解)で処置されたマウスの腎臓切片中に観察された免疫複合体沈着物の強度は、何れの用量レベルにおいても、対照群で観察されたものよりずっと低いことが分かる。
実施例8:第I相臨床試験
SLE患者に皮下注射されたCaptisol(登録商標)中の化合物1の耐用性と安全性を評価するための第I相・多施設・無作為・二重盲検・プラセボ対照化・単回投与・四群研究
本研究は、フランスでヒトに対して実施されたCaptisol(登録商標)中の化合物1を用いた初めての臨床試験であった。本研究の主な目的は、SLE患者に単回皮下注射として投与されたCaptisol(登録商標)中の化合物1の耐用性と安全性を評価することであった。本研究の二次的な目的は、Captisol(登録商標)中の化合物1を単回皮下投与した後のこれらの被験者における免疫学的反応を評価することであった。
SLE患者に皮下注射されたCaptisol(登録商標)中の化合物1の耐用性と安全性を評価するための第I相・多施設・無作為・二重盲検・プラセボ対照化・単回投与・四群研究
本研究は、フランスでヒトに対して実施されたCaptisol(登録商標)中の化合物1を用いた初めての臨床試験であった。本研究の主な目的は、SLE患者に単回皮下注射として投与されたCaptisol(登録商標)中の化合物1の耐用性と安全性を評価することであった。本研究の二次的な目的は、Captisol(登録商標)中の化合物1を単回皮下投与した後のこれらの被験者における免疫学的反応を評価することであった。
36人の被験者が本研究に参加した。本研究への参加が適格であるためには、SLE患者は、狼瘡の診断のために米国リウマチ学会によって使用されている少なくとも4つの基準を充足しなければならなかった。患者は、病状が安定していなければならず、軽度/中程度の疾病を有し、且つSLE疾病活動性指標、SLEDAI(SLE Disease Activity Index)のスコアが10以下でなければならない。
以下のグループの割り振りに従って、各患者は、元に戻された注射用化合物又はその対応プラセボ(Captisol(登録商標))を単回皮下注射された。
・群A:プラセボ(Captisol(登録商標))
・群B:Captisol(登録商標)中の0.5mgの化合物1
・群C:Captisol(登録商標)中の1mgの化合物1
・群D:Captisol(登録商標)中の2.5mgの化合物1
・群A:プラセボ(Captisol(登録商標))
・群B:Captisol(登録商標)中の0.5mgの化合物1
・群C:Captisol(登録商標)中の1mgの化合物1
・群D:Captisol(登録商標)中の2.5mgの化合物1
投薬の当日、投薬から24時間後、投薬から2、4及び8週後に、スクリーニングして、臨床検査のための血液及び尿の収集を含む一連の標準的な安全性検査を行った。投薬の前及び予定された追跡訪問時に、SLE関連の免疫学的検査、抗化合物1抗体及びPBL増殖アッセイのために、血液試料を採取した。以下の免疫学的検査を行った。
・クームズ試験(直接及び間接)
・C3、C4及びCH50
・総IgG、IgM及びIgA
・ANA、抗dsDNA(Farrアッセイ)、抗ssDNA
・抗ENA(抗La、抗体Ro、抗体RNP、抗Smを含む。)
・抗カルジオリピン抗体
・VDRL
・FTA抗体
・リウマチ因子
・クームズ試験(直接及び間接)
・C3、C4及びCH50
・総IgG、IgM及びIgA
・ANA、抗dsDNA(Farrアッセイ)、抗ssDNA
・抗ENA(抗La、抗体Ro、抗体RNP、抗Smを含む。)
・抗カルジオリピン抗体
・VDRL
・FTA抗体
・リウマチ因子
患者集団における、Captisol(登録商標)中の化合物1の安全性及び耐用性は、以下の基準に基づいて評価した。
・SLEフレアを含むAEsの発生
・バイタルサイン
・12誘導ECG
・身体検査の変化
・日常的な臨床試験
・SLEDAIスコア
・免疫学的検査の結果
・SLEフレアを含むAEsの発生
・バイタルサイン
・12誘導ECG
・身体検査の変化
・日常的な臨床試験
・SLEDAIスコア
・免疫学的検査の結果
第Ia相臨床研究の詳細
治験責任者及びそれぞれの研究場所:フランス内の6ケ所の研究センター:Jean Charles Piette教授(Hopital La Pitie Salpetrier、Paris)、Oliver Meyer教授(Hopital Bichat、Paris)、Jean Revuz教授(Hopital Henri Mondor,Creteil)、Loic Guillevin教授(Hopital Avicenne,Bobigny)、Eric Hachulla教授(Hopital Claude Huriez,Lille Cedex)、Xavier Mariette教授(Hopital Bicetre,Kremlin Bicetre)。
治験責任者及びそれぞれの研究場所:フランス内の6ケ所の研究センター:Jean Charles Piette教授(Hopital La Pitie Salpetrier、Paris)、Oliver Meyer教授(Hopital Bichat、Paris)、Jean Revuz教授(Hopital Henri Mondor,Creteil)、Loic Guillevin教授(Hopital Avicenne,Bobigny)、Eric Hachulla教授(Hopital Claude Huriez,Lille Cedex)、Xavier Mariette教授(Hopital Bicetre,Kremlin Bicetre)。
注射アンプル用の化合物1(Captisol(登録商標)中)、プラセボ、水、投与の用量及び様式
以下の用量で、患者当り単回の投薬として、Captisol(登録商標)中の化合物1のバイアル(120mg/バイアル)を皮下注射した。
0.5mg 化合物1/バイアル、Captisol(登録商標)中、1mg 化合物1/バイアル、Captisol(登録商標)中、2.5mg 化合物1/バイアル、Captisol(登録商標)中。化合物1に対するプラセボ:120mg Captisol(登録商標)/バイアル(外観は、Captisol(登録商標)中の化合物1のバイアルと同じ。)
以下の用量で、患者当り単回の投薬として、Captisol(登録商標)中の化合物1のバイアル(120mg/バイアル)を皮下注射した。
0.5mg 化合物1/バイアル、Captisol(登録商標)中、1mg 化合物1/バイアル、Captisol(登録商標)中、2.5mg 化合物1/バイアル、Captisol(登録商標)中。化合物1に対するプラセボ:120mg Captisol(登録商標)/バイアル(外観は、Captisol(登録商標)中の化合物1のバイアルと同じ。)
方法
本研究は、化合物1又はプラセボの単回皮下注射を用いた多施設・無作為・二重盲検・プラセボ対照化・四群研究であった。基礎手順に先立って、21日まで、SLE患者をスクリーニングした。0.5、1若しくは2.5mgの化合物又はその対応するプラセボの皮下注射という4つの処置群のうちの1つに、適格性を有する各被験者を無作為に割り振った。全ての被験者は、投薬の前日に、病院に入院した。各被験者には、上記処置のうちの一つを単回投与した。投薬から24時間後に、被験者は退院した。投薬から2、4及び8週の時点で、さらに被験者のモニタリングを行った。スクリーニング時、投薬の日(投薬前)、2日目(投薬後)、2、4及び8週(最後の訪問)の時点で、安全性臨床検査のための血液試料(血清及び全血)を採取した。スクリーニング、投薬日(投薬前)並びに4週及び8週の時点で、免疫学検査のための血液試料を採取した。末梢血リンパ球(PBL)増殖は、投薬日(投薬前)並びに2、4及び8週の時点で調べた。
本研究は、化合物1又はプラセボの単回皮下注射を用いた多施設・無作為・二重盲検・プラセボ対照化・四群研究であった。基礎手順に先立って、21日まで、SLE患者をスクリーニングした。0.5、1若しくは2.5mgの化合物又はその対応するプラセボの皮下注射という4つの処置群のうちの1つに、適格性を有する各被験者を無作為に割り振った。全ての被験者は、投薬の前日に、病院に入院した。各被験者には、上記処置のうちの一つを単回投与した。投薬から24時間後に、被験者は退院した。投薬から2、4及び8週の時点で、さらに被験者のモニタリングを行った。スクリーニング時、投薬の日(投薬前)、2日目(投薬後)、2、4及び8週(最後の訪問)の時点で、安全性臨床検査のための血液試料(血清及び全血)を採取した。スクリーニング、投薬日(投薬前)並びに4週及び8週の時点で、免疫学検査のための血液試料を採取した。末梢血リンパ球(PBL)増殖は、投薬日(投薬前)並びに2、4及び8週の時点で調べた。
患者の人数(合計及び各処置に対する人数):
以下のように、36人の被験者を本研究に無作為に割り振った。0.5mgの処置群に9人の被験者、1mgの処置群に9人の被験者、2.5mgの処置群に10人の被験者、プラセボ処置群に8人の被験者。
以下のように、36人の被験者を本研究に無作為に割り振った。0.5mgの処置群に9人の被験者、1mgの処置群に9人の被験者、2.5mgの処置群に10人の被験者、プラセボ処置群に8人の被験者。
診断及び主な選定基準:
本研究に対して適格な被験者は、米国リウマチ学会(ACR)の少なくとも4つの診断基準を充足したSLE患者であった。患者の病状は安定していなければならず、2000年に改定されたSLE疾病活動性指標(SLEDAI 2K)のスコアが10以下であって軽度から中程度の病状でなければならない。
本研究に対して適格な被験者は、米国リウマチ学会(ACR)の少なくとも4つの診断基準を充足したSLE患者であった。患者の病状は安定していなければならず、2000年に改定されたSLE疾病活動性指標(SLEDAI 2K)のスコアが10以下であって軽度から中程度の病状でなければならない。
研究のスクリーニングに先立つ6ヶ月の間に、不安定であると報告されたSLE患者又は重い喘息、卒中、急性心筋梗塞、不安定狭心症、脳出血及び胚塞栓が報告されたSLE患者は、参加から除外した。臨床的に重要な又は不安定な何らかの医学的若しくは外科的症状、糖尿病、肝疾患(肝硬変、活動性肝炎、門脈圧亢進症及び/又は腹水症)、臨床的に重要な高血圧、何らかの悪性腫瘍の既往歴、透析、又は慢性閉塞性肺疾患(COPD)を有するSLE患者も、本研究への参加から除外された。
さらに、スクリーニングに先立つ三ヶ月の間に、血漿交換を行っていたSLE患者、又は以下に列記されている薬物の一つによる治療を受けていたSLE患者も、本研究への参加から除外した。プレドニゾン30mg/日又はこれ以上(又は等価な用量の他のコルチコステロイド)、静脈内コルチコステロイド、静脈内免疫グロブリンG(IgG)、経口抗凝固剤及び任意の細胞毒性剤(例えば、アザチオプリン、クロラムブシル、シクロホスファミド、ミコフェノレート・モフェチル、メトトレキサート、タクロリムス)。
さらに、スクリーニングに先立つ直近3ヶ月の間に、コルチコステロイドによる治療(±10mg/日を超えるプレドニゾン又は等価な用量の別のコルチコステロイド)及び/又は抗マラリア薬による治療を開始しているSLE患者を本研究から除外した。
本研究を通じて、基礎的なSLE医学的治療を保持するように努めたが、治験責任医師は、患者の福祉を維持し、最適化するために、研究中の任意の時点で、参加者の医学的治療を変更することが可能であった。
本研究を通じて、基礎的なSLE医学的治療を保持するように努めたが、治験責任医師は、患者の福祉を維持し、最適化するために、研究中の任意の時点で、参加者の医学的治療を変更することが可能であった。
評価の基準
安全性
スクリーニング、入院中、及び最終訪問を含む追跡訪問時に、以下の安全性パラメータ:バイタルサイン(収縮期血圧、拡張期血圧、脈拍、酸素飽和度、体温及び体重)、12誘導ECG、身体検査の変化及び日常的な臨床安全性検査、を評価した。投薬日及び以降の各訪問時に、有害事象を記録した。
安全性
スクリーニング、入院中、及び最終訪問を含む追跡訪問時に、以下の安全性パラメータ:バイタルサイン(収縮期血圧、拡張期血圧、脈拍、酸素飽和度、体温及び体重)、12誘導ECG、身体検査の変化及び日常的な臨床安全性検査、を評価した。投薬日及び以降の各訪問時に、有害事象を記録した。
免疫学:
スクリーニング、入院中、及び最終訪問を含む追跡訪問時に、SLE関連の免疫学的検査を行った。
投薬日及び最終訪問を含む追跡訪問時に、PBL増殖アッセイ及び抗化合物1抗体アッセイを用いることによって、薬物関連の免疫学的反応を調べた。
スクリーニング、入院中、及び最終訪問を含む追跡訪問時に、SLE関連の免疫学的検査を行った。
投薬日及び最終訪問を含む追跡訪問時に、PBL増殖アッセイ及び抗化合物1抗体アッセイを用いることによって、薬物関連の免疫学的反応を調べた。
疾患の活動性:
スクリーニング、入院中、及び最終訪問を含む追跡訪問時に、2000年に改定されたSLE疾患活動性指標のスコア(SLEDAI 2K)を用いた疾患の活動性評価を行った。
スクリーニング、入院中、及び最終訪問を含む追跡訪問時に、2000年に改定されたSLE疾患活動性指標のスコア(SLEDAI 2K)を用いた疾患の活動性評価を行った。
統計学的方法:
本研究中に集められたデータを解析し、提示するために、SAS(登録商標)バージョン9.0ソフトウェアを使用した。この第Ia相研究については、検出力の計算は行わず、正式な仮説検定は実施しなかった。
本研究中に集められたデータを解析し、提示するために、SAS(登録商標)バージョン9.0ソフトウェアを使用した。この第Ia相研究については、検出力の計算は行わず、正式な仮説検定は実施しなかった。
有害な経験
有害な経験の発生と頻度は、器官別大分類及びMedDRA辞書バージョン5.0による好ましい用語によって表した。データは、処置群ごとに示されている。
有害な経験の発生と頻度は、器官別大分類及びMedDRA辞書バージョン5.0による好ましい用語によって表した。データは、処置群ごとに示されている。
臨床試験データ
スクリーニング、1日目(投薬前)、2日目、2、4及び8週目に、観察の数、平均、標準偏差、最少及び最高を含む臨床検査値の記述的統計を決定し、処置群ごとに表されている。ベースラインから各時点/訪問までの変化も、処置の割り当てごとに、各訪問について表されている。異常な結果のパーセント(低及び高、適用可能な場合)は、処置群及び訪問/時点ごとに、パラメータを基礎として表されている。ベースラインから投薬後24時間まで、及びベースラインから最終訪問までのシフト解析を行った。
スクリーニング、1日目(投薬前)、2日目、2、4及び8週目に、観察の数、平均、標準偏差、最少及び最高を含む臨床検査値の記述的統計を決定し、処置群ごとに表されている。ベースラインから各時点/訪問までの変化も、処置の割り当てごとに、各訪問について表されている。異常な結果のパーセント(低及び高、適用可能な場合)は、処置群及び訪問/時点ごとに、パラメータを基礎として表されている。ベースラインから投薬後24時間まで、及びベースラインから最終訪問までのシフト解析を行った。
バイタルサイン
スクリーニング、1日目(投薬前及び投薬後並びに各時点)、2日目、2、4及び8週目について、観察の数、平均、標準偏差、中央値、最少及び最大値を含むバイタルサインのための記述的統計を決定し、割り振られた処置ごとに示されている。ベースラインから各時点/訪問までの変化は、訪問及び処置の割り振りごとに表されている。
スクリーニング、1日目(投薬前及び投薬後並びに各時点)、2日目、2、4及び8週目について、観察の数、平均、標準偏差、中央値、最少及び最大値を含むバイタルサインのための記述的統計を決定し、割り振られた処置ごとに示されている。ベースラインから各時点/訪問までの変化は、訪問及び処置の割り振りごとに表されている。
体重
ベースライン、終結時における体重(kg)の記述的統計及びベースラインからの変化が、処置群ごとに表されている。
ベースライン、終結時における体重(kg)の記述的統計及びベースラインからの変化が、処置群ごとに表されている。
ECG
ベースライン、終結時のECGパラメータの記述的統計及び及びベースラインからの変化が表されている。シフト解析は、正常/異常又は存在/不存在ECGパラメータ間のベースラインから終結までのシフトの表として表されている。臨床的に重要な可能性がある(PCS;potentially clinically significant)QTc(Bazett)測定は、予め定めた基準に従って同定した。PCSと非PCS絶対QTc(Bazett)間のシフト解析の表、及びベースラインから何れかの訪問までに生じたQTc(Bazett)のPCS変化の発生率の表が表されている。
ベースライン、終結時のECGパラメータの記述的統計及び及びベースラインからの変化が表されている。シフト解析は、正常/異常又は存在/不存在ECGパラメータ間のベースラインから終結までのシフトの表として表されている。臨床的に重要な可能性がある(PCS;potentially clinically significant)QTc(Bazett)測定は、予め定めた基準に従って同定した。PCSと非PCS絶対QTc(Bazett)間のシフト解析の表、及びベースラインから何れかの訪問までに生じたQTc(Bazett)のPCS変化の発生率の表が表されている。
身体検査
ベースライン及び最終訪問時に各身体系に異常又は正常な知見を有する被験者の発生によって、身体検査の結果を分析する。正常から異常へのシフト解析及びその逆のシフト解析も適用した。ベースラインからの変化が生じなかったときには、「その他」として定義した。
ベースライン及び最終訪問時に各身体系に異常又は正常な知見を有する被験者の発生によって、身体検査の結果を分析する。正常から異常へのシフト解析及びその逆のシフト解析も適用した。ベースラインからの変化が生じなかったときには、「その他」として定義した。
化合物1に関連する免疫学的検査
免疫学的パラメータについては、観察の数、平均、標準偏差、中央値、最少及び最大値を含む記述的統計を算出し、処置群及び訪問ごとに示されている。ベースラインから各追跡訪問時までに生じた変化も、処置群ごとに表されている。適用可能な場合、陰性/陽性結果を有する被験者の数とパーセントが、処置群と訪問ごとに表されている。
免疫学的パラメータについては、観察の数、平均、標準偏差、中央値、最少及び最大値を含む記述的統計を算出し、処置群及び訪問ごとに示されている。ベースラインから各追跡訪問時までに生じた変化も、処置群ごとに表されている。適用可能な場合、陰性/陽性結果を有する被験者の数とパーセントが、処置群と訪問ごとに表されている。
SLEDAI 2K
SLEDAI 2Kの平均、標準偏差、中央値、最小値及び最大値を含む記述的統計が記されている。
SLEDAI 2Kの平均、標準偏差、中央値、最小値及び最大値を含む記述的統計が記されている。
第Ia相臨床試験の結果:
患者の性質とSLE特性
治験計画書に従い、36人の被験者が本研究に参加し、終了した。全ての処置群の被験者の大多数(34)が女性(94.4%)であり、白人(30、83.3%)であった。全ての処置群の平均年齢は35.6歳であった(平均のレンジは32から39歳であった。)。殆どの被験者(91.7%)は、アメリカリウマチ学会(ACR)の診断基準が4から6の間であり、平均群SLEDAI 2Kスコアは2.1から4.1にわたっていた。
患者の性質とSLE特性
治験計画書に従い、36人の被験者が本研究に参加し、終了した。全ての処置群の被験者の大多数(34)が女性(94.4%)であり、白人(30、83.3%)であった。全ての処置群の平均年齢は35.6歳であった(平均のレンジは32から39歳であった。)。殆どの被験者(91.7%)は、アメリカリウマチ学会(ACR)の診断基準が4から6の間であり、平均群SLEDAI 2Kスコアは2.1から4.1にわたっていた。
安全性の結果
AEの発生においては、治験薬処置群とプラセボ群の間に顕著な差は存在しなかった。全ての群において最も一般的なAEは、性質上軽度又は中程度に分類される頭痛及び性質上軽度に分類される注射部位の反応であった。用量反応は認められなかった。重大な有害事象(SAE)、すなわち重篤に分類されるAEは、研究中には発生しなかった。
AEの発生においては、治験薬処置群とプラセボ群の間に顕著な差は存在しなかった。全ての群において最も一般的なAEは、性質上軽度又は中程度に分類される頭痛及び性質上軽度に分類される注射部位の反応であった。用量反応は認められなかった。重大な有害事象(SAE)、すなわち重篤に分類されるAEは、研究中には発生しなかった。
血液学、生化学又は尿検査値について、治験薬に起因する臨床的に重大な影響は認められなかった。
バイタルサインパラメータ(収縮期血圧、拡張期血圧、脈拍、酸素飽和度)について、治験薬に起因する臨床的に重大な影響は認められなかった。
体温及び体重について、治験薬に起因する臨床的に重大な影響は認められなかった。
バイタルサインパラメータ(収縮期血圧、拡張期血圧、脈拍、酸素飽和度)について、治験薬に起因する臨床的に重大な影響は認められなかった。
体温及び体重について、治験薬に起因する臨床的に重大な影響は認められなかった。
化合物1処置群とプラセボの間には、カテゴリECG測定値及びデジタル化されたECGパラメータについて、臨床的な有意差が認められなかった。PCS QTc絶対値及びベースラインから60msまでのQTc変化は記録されなかった。化合物1処置群とプラセボ群では、同様の数の被験者が、ベースラインから30ないし60m秒の間にQTcB変化を有した。
身体検査に対する化合物1の臨床的に重大な影響は認められなかった。
身体検査に対する化合物1の臨床的に重大な影響は認められなかった。
免疫学の結果
全ての被験者から得た血清試料の評価によって、0.5、1及び2.5mg/患者の用量レベルで化合物1を単回皮下投与しても、抗化合物1特異的抗体の発生を誘導しないことが示された。7人の患者が、カットオフを上回る化合物1への応答を有していた。抗体レベルのこのような上昇は、投薬前に既に存在していた。研究の追跡期間(2ヶ月)中には、抗体のレベルの増加は観察されなかった。反応性抗体のイソタイプについて、これらの被験者の血清を分析した。2人の被験者における応答には、IgMイソタイプが付随しており、他の2人にはIgGイソタイプが付随していた。7人のなかには、特異的IgE抗体を有するものはいなかった。
全ての被験者から得た血清試料の評価によって、0.5、1及び2.5mg/患者の用量レベルで化合物1を単回皮下投与しても、抗化合物1特異的抗体の発生を誘導しないことが示された。7人の患者が、カットオフを上回る化合物1への応答を有していた。抗体レベルのこのような上昇は、投薬前に既に存在していた。研究の追跡期間(2ヶ月)中には、抗体のレベルの増加は観察されなかった。反応性抗体のイソタイプについて、これらの被験者の血清を分析した。2人の被験者における応答には、IgMイソタイプが付随しており、他の2人にはIgGイソタイプが付随していた。7人のなかには、特異的IgE抗体を有するものはいなかった。
末梢血リンパ球(PBL)アッセイによって、被験者の50%(18)が応答者に分類されることが明らかとなり(SI>2)、全ての処置群で類似の分布を示した。治験薬を単回SC投薬したにすぎないことを考慮に入れると、T細胞応答は比較的低く、アッセイに使用された化合物1の治療用量又は濃度と応答者/非応答者状態との間には何らの関連も検出できなかった。また、経時的に応答者状態の発生が増加するという兆候は観察されなかった。安全性の対照となる破傷風トキソイド(TTX)アッセイによって、全ての処置群で、研究期間を通じて、TTXに対する応答が保持されることが示され、Captisol(登録商標)中の化合物1がTTXリコール抗原に対する免疫反応を変化させないことを示唆している。
この免疫学的知見は、治験薬化合物1の一度だけ投薬した場合の結果である。
この免疫学的知見は、治験薬化合物1の一度だけ投薬した場合の結果である。
疾患活動性の結果
膿尿を示す尿検査に基づいて、ベースラインと4週目の間に、2から10ポイントのSLEDAIスコアの変化が記録された、0.5mg処置群に属する1人の被験者を除き、化合物1は、試験中に、SLEDAIスコアに対して臨床的に顕著な効果(3以上の変化、12ポイント以下)を与えなかった。この尿検査の知見は、プロトコールの定義による狼瘡の再燃として治験責任医師によって確認されず、治療を変更せずに消散された。
膿尿を示す尿検査に基づいて、ベースラインと4週目の間に、2から10ポイントのSLEDAIスコアの変化が記録された、0.5mg処置群に属する1人の被験者を除き、化合物1は、試験中に、SLEDAIスコアに対して臨床的に顕著な効果(3以上の変化、12ポイント以下)を与えなかった。この尿検査の知見は、プロトコールの定義による狼瘡の再燃として治験責任医師によって確認されず、治療を変更せずに消散された。
結論
この第Ia相試験は、120mg Captisol(登録商標)中の0.5、1又は2.5mgの化合物1を単回皮下注射することは安全で、十分な耐用性があり、引き続き第Ib相複数回投与試験を実施できることを示した。
この第Ia相試験は、120mg Captisol(登録商標)中の0.5、1又は2.5mgの化合物1を単回皮下注射することは安全で、十分な耐用性があり、引き続き第Ib相複数回投与試験を実施できることを示した。
実施例9:第Ib相臨床試験
SLE被験者にCaptisol(登録商標)中の化合物1を皮下注射した場合の耐用性と安全性を評価するための第I相・多施設・二国・無作為化・二重盲検・四群・プラセボ対照化・複数回投与試験
本研究は、SLE被験者への化合物1のsc反復投与の安全性と耐用性を評価するために行われている。本研究の二次的な目的は、SLE被験者に、Captisol(登録商標)中の化合物1を反復sc投与した後の免疫学的反応を評価することである。
SLE被験者にCaptisol(登録商標)中の化合物1を皮下注射した場合の耐用性と安全性を評価するための第I相・多施設・二国・無作為化・二重盲検・四群・プラセボ対照化・複数回投与試験
本研究は、SLE被験者への化合物1のsc反復投与の安全性と耐用性を評価するために行われている。本研究の二次的な目的は、SLE被験者に、Captisol(登録商標)中の化合物1を反復sc投与した後の免疫学的反応を評価することである。
化合物1は、Captisol(登録商標)中の0.5、1.0又は2.5mgの用量で与えられる。調査用製品を1日おきに投与し(週末を除く)、合計12回sc注射する(すなわち、週に3回の投薬を4週間)。投薬の開始から2、4、8及び12週後に予定された訪問時に、被験者を観察する。上記第Ia相臨床試験に記載されている検査と同様の検査を用いて、安全性と耐用性を調べる。
結果
この第Ib相試験は、120mg Captisol(登録商標)中の0.5、1又は2.5mgの化合物1を反復皮下注射しても、安全であり、十分な耐用性があることを示している。
この第Ib相試験は、120mg Captisol(登録商標)中の0.5、1又は2.5mgの化合物1を反復皮下注射しても、安全であり、十分な耐用性があることを示している。
Claims (58)
- 水性担体と、
構造式 NH2−Gly Tyr Tyr Trp Ser Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Glu Glu Trp Ile Gly−COOH(配列番号1)を有するペプチドの薬学的に許容される塩の組成物0.1mg/mLないし20mg/mLと、
前記ペプチドを前記水性担体中に溶解させるのに有効な量の置換されたβ−シクロデキストリンと、を含み、
4ないし9のpHを有する、薬学的組成物。 - 前記ペプチドの前記塩の濃度が少なくとも0.5mg/mLである、請求項1に記載の薬学的組成物。
- 前記ペプチドの前記塩の濃度が0.5mg/mLないし10mg/mLである、請求項2に記載の薬学的組成物。
- 前記ペプチドの前記塩の濃度が0.5mg/mLないし2.5mg/mLである、請求項3に記載の薬学的組成物。
- 前記組成物が6.5ないし8.5のpHを有する、請求項1から4の何れか1項に記載の薬学的組成物。
- 前記組成物が7.5ないし8.5のpHを有する、請求項5に記載の薬学的組成物。
- 前記薬学的に許容される塩が酢酸塩である、請求項1から6の何れか1項に記載の薬学的組成物。
- 前記置換されたβ−シクロデキストリンが、ヒドロキシプロピル、スルホブチルエーテル又はスルホプロピルエーテルで置換されたβ−シクロデキストリンである、請求項1から7の何れか1項に記載の薬学的組成物。
- 前記置換されたβ−シクロデキストリンが、スルホブチルエーテルで置換されたβ−シクロデキストリンである、請求項8に記載の薬学的組成物。
- 前記置換されたβ−シクロデキストリンが、ヘプタ−(スルホブチルエーテル)−β−シクロデキストリンである、請求項7に記載の薬学的組成物。
- 前記薬学的組成物のpHを4ないし9の範囲にするのに適した量及び種類の薬学的に許容される緩衝液をさらに含む、請求項1から10の何れか1項に記載の薬学的組成物。
- 水性担体と、
構造式 NH2−Gly Tyr Tyr Trp Ser Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Glu Glu Trp Ile Gly−COOH(配列番号1)を有するペプチドの酢酸塩の組成物0.1mg/mLないし20mg/mLと、
ヘプタ−(スルホブチルエーテル)−β−シクロデキストリンの組成物70mg/mLないし170mg/mLと、を含み、
前記ペプチドと前記ヘプタ−(スルホブチルエーテル)−β−シクロデキストリンが、前記水性担体中に溶解され、
6.5ないし8.5のpHを有する、薬学的組成物。 - 前記ペプチドの前記酢酸塩の濃度が少なくとも0.5mg/mLである、請求項12に記載の薬学的組成物。
- 前記ペプチドの前記酢酸塩の濃度が0.5mg/mLないし10mg/mLである、請求項13に記載の薬学的組成物。
- 前記ペプチドの前記酢酸塩の濃度が0.5ないし2.5mg/mLである、請求項13に記載の薬学的組成物。
- ヘプタ−(スルホブチルエーテル)−β−シクロデキストリンの濃度が120mg/mLであり、組成物のpHが7.5ないし8.5である、請求項13に記載の薬学的組成物。
- 前記ペプチドの前記酢酸塩の濃度が1.0mg/mLである、請求項16に記載の薬学的組成物。
- 前記ペプチドの前記酢酸塩の濃度が2.5mg/mLである、請求項16に記載の薬学的組成物。
- ヒト患者の全身性エリテマトーデス(SLE)の症候を緩和する方法であって、前記ヒト患者のSLEの症候を緩和するのに有効な量の、請求項1から18の何れか1項に記載の薬学的組成物を前記ヒト患者に投与することを含む、方法。
- ヒト患者のSLEの治療に使用するための、請求項1から18の何れか1項に記載の薬学的組成物。
- 請求項1から18の何れか1項に記載の薬学的組成物を製造する方法であって、
a)水性担体中の置換されたβ−シクロデキストリンの溶液を所定の濃度で調製する工程と、
b)ペプチドNH2−Gly Tyr Tyr Trp Ser Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Glu Glu Trp Ile Gly−COOH(配列番号1)の薬学的に許容される塩の所定量を、工程a)の溶液に添加する工程と、
c)前記ペプチドが前記溶液中に溶解するまで、工程b)の溶液のpHを調整する工程と、
d)必要であれば、工程c)の溶液のpHを4ないし9のpHに調整する工程と、を含み、
これにより、前記薬学的組成物を製造する方法。 - 前記置換されたβ−シクロデキストリンの前記所定の濃度が、前記薬学的組成物中における置換されたβ−シクロデキストリンの最終濃度を70mg/mLないし170mg/mLとする濃度である、請求項21に記載の方法。
- 前記置換されたβ−シクロデキストリンの前記所定の濃度が、前記薬学的組成物中における置換されたβ−シクロデキストリンの最終濃度を120mg/mLとする濃度である、請求項22に記載の方法。
- ペプチドの前記所定量が、前記薬学的組成物中におけるペプチドの最終濃度を少なくとも0.1mg/mLとする量である、請求項21に記載の方法。
- ペプチドの前記所定量が、前記薬学的組成物中におけるペプチドの最終濃度を少なくとも0.5mg/mLとする量である、請求項21に記載の方法。
- ペプチドの前記所定量が、前記薬学的組成物中におけるペプチドの最終濃度を2.5mg/mL、2.0mg/mL、1.0mg/mL、0.5mg/mL又は0.1mg/mLとする量である、請求項21の方法。
- 工程b)が、前記溶液を1時間混合することをさらに含む、請求項21に記載の方法。
- 工程c)において、HCl又はNaOH 1.0Nを用いて前記pHが調整される、請求項21に記載の方法。
- 酢酸セルロースフィルターを通して工程d)の溶液をろ過することをさらに含む、請求項21に記載の方法。
- 前記置換されたβ−シクロデキストリンの前記所定の濃度が、前記薬学的組成物中における置換されたβ−シクロデキストリンの最終濃度を120mg/mLとする濃度であり、
ペプチドの前記所定の量が、前記薬学的組成物中におけるペプチドの最終濃度を2.5mg/mL、2.0mg/mL、1.0mg/mL、0.5mg/mL又は0.1mg/mLとする量であり、
工程b)が、前記溶液を1時間混合することをさらに含み、
工程c)において、HCl又はNaOH 1.0Nを用いて前記pHが調整され、
酢酸セルロースフィルターを通して工程d)の前記溶液をろ過することをさらに含む、請求項21に記載の方法。 - 請求項21から30の何れか1項に記載の方法によって調製される薬学的組成物。
- 請求項2に記載の薬学的組成物を凍結乾燥する方法であって、
a)前記薬学的組成物の温度を−40℃まで低下させる工程と、
b)温度を−40℃に所定の時間維持する工程と、
c)前記溶液の温度を20℃まで上昇させる工程と、
d)20℃の温度を所定の時間維持する工程と、
e)圧力を低下させ、20℃の温度を所定の時間維持することにより、前記薬学的組成物を凍結乾燥させる工程と、を含む方法。 - 工程a)が2時間以内で行われる、請求項32に記載の方法。
- 工程b)が3時間以内で行われる、請求項32に記載の方法。
- 工程c)が13時間にわたって行われる、請求項32に記載の方法。
- 工程c)が110μバールの圧力で行われる、請求項32に記載の方法。
- 工程d)が13時間にわたって行われる、請求項32に記載の方法。
- 工程d)が110μバールの圧力で行われる、請求項32に記載の方法。
- 工程e)において、圧力が10μバールまで減少される、請求項32に記載の方法。
- 工程e)が5時間にわたって行われる、請求項32に記載の方法。
- 工程a)が2時間以内で行われ、
工程b)が3時間以内で行われ、
工程c)が13時間にわたって且つ110μバールの圧力で行われ、
工程d)が13時間にわたって且つ110μバールの圧力で行われ、
工程e)が5時間にわたって行われ、且つ圧力が10μバールに減少される、請求項32に記載の方法。 - 請求項32から41の何れか1項に記載の方法によって調製される凍結乾燥された薬学的組成物。
- 請求項2に記載の薬学的組成物を凍結乾燥する方法であって、
a)前記薬学的組成物の温度を−45℃まで低下させる工程と、
b)温度を−45℃に所定の時間維持する工程と、
c)前記溶液の温度を−20℃まで上昇させる工程と、
d)前記溶液の温度を25℃まで上昇させる工程と、
e)温度を25℃に所定の時間維持することにより、前記薬学的組成物を凍結乾燥させる工程と、を含む方法。 - 工程a)が6時間以内で行われる、請求項43に記載の方法。
- 工程b)が3時間以内で行われる、請求項43に記載の方法。
- 工程c)が19時間にわたって行われる、請求項43に記載の方法。
- 工程c)が150μバールの圧力で行われる、請求項43に記載の方法。
- 工程d)が13時間にわたって行われる、請求項43に記載の方法。
- 工程d)が150μバールの圧力で行われる、請求項43に記載の方法。
- 工程e)が8時間にわたって行われる、請求項43に記載の方法。
- 工程e)が150μバールの圧力で行われる、請求項43に記載の方法。
- 工程a)が6時間以内で行われ、
工程b)が3時間以内で行われ、
工程c)が19時間にわたって且つ150μバールの圧力で行われ、
工程d)が13時間にわたって且つ150μバールの圧力で行われ、
工程e)が8時間にわたって且つ圧力が150μバールの圧力で行われる、請求項43に記載の方法。 - 請求項43から52の何れか1項に記載の方法によって調製される凍結乾燥された薬学的組成物。
- 前記組成物の水分含量が5%未満である、請求項53に記載の凍結乾燥された薬学的組成物。
- 前記組成物の水分含量が4.0%未満である、請求項54の凍結乾燥された薬学的組成物。
- 前記組成物の水分含量が3.5%未満である、請求項55の凍結乾燥された薬学的組成物。
- 構造式 NH2−Gly Tyr Tyr Trp Ser Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Glu Glu Trp Ile Gly−COOH(配列番号1)を有するペプチドの薬学的に許容される塩と、
置換されたβ−シクロデキストリンと、を含む凍結乾燥された薬学的組成物。 - パッケージ材料と、
請求項57に記載の凍結乾燥された薬学的組成物の所定量と、から構成されるパッケージされた薬学的組成物。
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Legal Events
Date | Code | Title | Description |
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A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20070112 |
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A761 | Written withdrawal of application |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A761 Effective date: 20090508 |