CN110960442B - 一种多肽包封物的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明属于化妆品领域，公开了一种多肽包封物的制备方法，包括以下步骤：(1)将环糊精或其衍生物与水搅拌混合，得到混合物A，将多肽与水搅拌混合，得到混合物B；(2)将混合物A和混合物B混合，然后加入酸调节pH至1‑5，搅拌，然后加入碱调节溶液至pH至6‑8，然后过滤，去除滤渣，将获得的滤液进行冷冻干燥，即制得多肽包封物。多肽选自棕榈酰四肽‑7、棕榈酰五肽‑4、棕榈酰三肽‑1或棕榈酰四肽‑10中的至少一种。本发明制得的多肽包封物，其水溶性好，溶解过程无需添加增溶剂，对高温和光照的稳定性有提高；制备过程不使用有机溶剂，因此制得的多肽包封物不残留有机溶剂，使得多肽包封物在化妆品中有更好的应用。
Description
技术领域
本发明属于化妆品领域，特别涉及一种多肽包封物的制备方法。
背景技术
生物活性多肽的分子量小、容易吸收，不仅可以多种方式与受体结合，增强对受体的特异性，而且还可增强皮肤的渗透性，具有较好的稳定性，使得生物活性多肽在皮肤美容方面具有很好的应用前景。
棕榈酰多肽是一种生物活性多肽，具体的棕榈酰多肽有棕榈酰四肽-7、棕榈酰五肽-4、棕榈酰四肽-10等等。由于棕榈酰酰基的引入，使得多肽的水溶性大大降低。目前在含有棕榈酰多肽的化妆品中往往需要加入吐温类增溶剂，以提高棕榈酰多肽的溶解性能，但增溶剂的加入往往会导致化妆品中其他水溶性化妆品成分的配伍问题，导致水溶性成分的不稳定，从而大大限制了棕榈酰多肽在水溶性化妆品中的添加使用。另外，吐温类的增溶剂是难挥发的油状液体，无法通过冻干去除，因此吐温的加入也极大的限制了棕榈酰多肽在冻干粉剂型的化妆品中的应用。再者，棕榈酰多肽很容易受光照、温度等因素的影响，发生降解。现有技术中也有改性棕榈酰多肽的方法，使其更容易溶解于水中，但制备过程需要经历高温(超过50℃)和使用大量有机溶剂(如甲醇、乙醇、N,N-二甲基甲酰胺)的过程，高温不利于棕榈酰多肽的稳定，大量使用有机溶剂不利于环保，且有机溶剂残留对棕榈酰多肽在化妆品中的应用也不利。
发明内容
本发明旨在至少解决上述现有技术中存在的技术问题之一。为此，本发明提出一种多肽包封物的制备方法，所述制备方法无需经历高温，也无需使用大量有机溶剂，制得的多肽包封物稳定性好，溶解性好，无有机溶剂残留，添加到化妆品中，使得化妆品的其他水溶性成分也能很好的溶解而稳定存在。
一种多肽包封物的制备方法，包括以下步骤：
(1)将环糊精或其衍生物与水搅拌混合，得到混合物A，将多肽与水搅拌混合，得到混合物B；
(2)将混合物A和混合物B混合，然后加入酸调节pH至1-5，搅拌，然后加入碱调节pH至碱性(例如pH为6-8)，然后过滤，去除滤渣，将获得的滤液进行冷冻干燥，即制得多肽包封物。
步骤(2)中第一次pH范围为1-5，在该pH范围内有利于提高包封物中多肽的含量。步骤(2)中第二次的pH值的调节有利于包封物的稳定和应用。
所述多肽为棕榈酰多肽，是棕榈酸通过酰胺键与多肽的氨基酸残基相连而得。经棕榈酰基团修饰的多肽可以提高多肽的美容效果和稳定性。
优选的，步骤(1)中所述环糊精选自α-环糊精、β-环糊精或γ-环糊精中的至少一种。
优选的，步骤(1)中所述环糊精衍生物是在环糊精中引入烷基或羟烷基的衍生物。环糊精衍生物包括α-环糊精的衍生物、β-环糊精的衍生物或γ-环糊精的衍生物中的至少一种。
进一步优选的，所述烷基选自甲基、乙基或丙基中的至少一种。
进一步优选的，所述羟烷基选自羟甲基、羟乙基或羟丙基中的至少一种。
优选的，步骤(1)中所述多肽选自棕榈酰四肽-7、棕榈酰五肽-4、棕榈酰三肽-1或棕榈酰四肽-10中的至少一种。
优选的，步骤(1)中搅拌混合的温度为30-40℃。
优选的，步骤(1)中所述混合物A中环糊精或其衍生物的质量浓度为0.5-5％；进一步优选的，步骤(1)中所述混合物A中环糊精或其衍生物的质量浓度为1-3％。
优选的，步骤(1)中所述混合物B中多肽的质量浓度为0.0001-5％；进一步优选的，步骤(1)中所述混合物B中多肽的质量浓度为0.0001-2％。所述混合物B是一种悬浊液。
优选的，步骤(1)中，所述多肽与所述环糊精或环糊精衍生物的质量比为1：(100-5000)。
优选的，步骤(2)中所述酸选自盐酸、乙酸或硫酸中的至少一种。
优选的，步骤(2)中加入酸调节至pH为2-4。
优选的，步骤(2)中所述碱选自氢氧化钠、氢氧化钾或氨水中的至少一种。
优选的，步骤(2)中用0.22um无菌滤膜进行过滤。
优选的，步骤(2)中滤液用冻干物料盘或西林瓶中，放入冻干机中冷冻干燥。
优选的，步骤(2)中冷冻干燥的温度曲线为：从室温(5-35℃)降温至-40℃，并在-40℃下保温3小时，然后升至-5℃，升温至-5℃耗时2小时，在-5℃下保温5小时，然后升温至10℃，升温至10℃耗时2小时，再升温至30℃，升温至30℃耗时2小时，在30℃下保温1小时。
环糊精分子结构由6个以上葡萄糖通过α-1,4糖苷键连接而成，呈桶状，桶内形成疏水性空腔。环糊精由于其结构具有“外亲水，内疏水”的特殊性，能吸收一定大小和形状的疏水性小分子物质或基团，形成稳定的非共价复合物。环糊精能包封物质最主要的是其特殊的结构导致。而针对棕榈酰多肽，由于其棕榈酰基团的修饰，其疏水性大大增加，在水中溶解度急剧降低，根据化学中经典的相似相溶的原理，环糊精结构中的疏水性空腔则对疏水性的棕榈酰多肽有非常好的亲和性，可以“容纳”棕榈酰多肽形成，形成亲水性好的包封物。
一种化妆品，包含本发明所述多肽包封物。
所述化妆品包括抗皱冻干粉、祛眼袋冻干粉或抗皱美白精华液中的至少一种。
相对于现有技术，本发明的有益效果如下：
(1)通过本发明的制备方法制得的多肽包封物，其水溶性好，溶解过程无需添加增溶剂(例如吐温)，多肽包封物对高温和光照的稳定性有提高。
(2)制备过程不使用有机溶剂，因此制得的多肽包封物不残留有机溶剂，使得多肽包封物在化妆品中有更好的应用。
(3)制备过程经历的温度不大于40℃，使得制得的多肽包封物稳定。
附图说明
图1为未经处理的棕榈酰三肽-1的HPLC谱图；
图2为实施例7制得的包封物的HPLC谱图；
图3为对比例1制得的包封物的HPLC谱图。
具体实施方式
为了让本领域技术人员更加清楚明白本发明所述技术方案，现列举以下实施例进行说明。需要指出的是，以下实施例对本发明要求的保护范围不构成限制作用。
实施例1
棕榈酰四肽-7包封物的制备；包括以下步骤：
(1)将2gα-环糊精与100mL水，在40℃下搅拌混合，搅拌至完全溶解，得到混合物A，将10mg棕榈酰四肽-7与5mL水搅拌混合，得到混合物B；
(2)将混合物A和混合物B混合，然后加入盐酸调节至pH为2-4，搅拌至溶液澄清，然后加入氢氧化钠调节溶液至pH至6，再用0.22um无菌滤膜过滤，去除滤渣，将获得的滤液直接灌装至西林瓶中置于冻干机进行冷冻干燥，冷冻干燥的温度曲线为：从室温(5-35℃)降温至-40℃，并在-40℃下保温3小时，然后升至-5℃，升温至-5℃耗时2小时，在-5℃下保温5小时，然后升温至10℃，升温至10℃耗时2小时，再升温至30℃，升温至30℃耗时2小时，在30℃下保温1小时，即制得棕榈酰四肽-7包封物。
实施例2
与实施例1相比，实施例2中用羟丙基β-环糊精替代实施例1中的α-环糊精，另外，在步骤(2)中加入氢氧化钠调节溶液至pH至7，其余过程与实施例1相同。
实施例3
与实施例1相比，实施例3中用γ-环糊精替代实施例1中的α-环糊精，另外，在步骤(2)中加入氢氧化钠调节溶液至pH至8，其余过程与实施例1相同。
实施例4
棕榈酰五肽-4包封物的制备；包括以下步骤：
(1)将5g羟丙基β-环糊精与500mL水，在40℃下搅拌混合，搅拌至完全溶解，得到混合物A，将50mg棕榈酰五肽-4与5mL水搅拌混合，得到混合物B；
(2)将混合物A和混合物B混合，然后加入乙酸调节至pH为4，搅拌至溶液澄清，然后加入氢氧化钠调节溶液至pH至6，再用0.22um无菌滤膜过滤，去除滤渣，将获得的滤液放入冻干物料盘置于冻干机中进行冷冻干燥，冷冻干燥的温度曲线为：从室温(5-35℃)降温至-40℃，并在-40℃下保温3小时，然后升至-5℃，升温至-5℃耗时2小时，在-5℃下保温5小时，然后升温至10℃，升温至10℃耗时2小时，再升温至30℃，升温至30℃耗时2小时，在30℃下保温1小时，即制得棕榈酰五肽-4包封物。
实施例5
与实施例4相比，实施例5中棕榈酰五肽-4的用量为5mg，另外，在步骤(2)中加入氢氧化钠调节溶液至pH至7，其余过程与实施例4相同。
实施例6
与实施例4相比，实施例6中棕榈酰五肽-4的用量为1mg，另外，在步骤(2)中加入氢氧化钠调节溶液至pH至8，其余过程与实施例4相同。
实施例7
与实施例1相比，实施例7中所用多肽为棕榈酰三肽-1，其余过程与实施例1相同。
实施例8
与实施例1相比，实施例8中所用多肽为棕榈酰四肽-10，其余过程与实施例1相同。
对比例1
取2.5g羟丙基β-环糊精于烧杯中，加入250mL水，在30℃水浴中搅拌至完全溶解，制得混合物a；取5mg棕榈酰三肽-1，加入3mLDMF(N,N-二甲基甲酰胺)和2ml水，混合均匀后搅拌至澄清，制得混合物b；再将混合物a和混合物b混合搅拌3-4小时，然后在70℃、真空下，使用旋转蒸发仪，旋转蒸发去除DMF，最后剩余混合物约100mL，用氢氧化钠调节pH至6-8之间，再用0.22um无菌滤膜过滤后，取滤液放入冻干物料盘，放入冻干机冷冻干燥，制得使用溶媒DMF制备的包封物。
产品效果测试
1.溶解性测试。
取实施例1-3制得的棕榈酰四肽-7包封物各0.5g，取棕榈酰四肽-7 2.5mg，各加入25mL水，搅拌溶解，溶解后对比外观，并经0.22um滤膜过滤后，经HPLC(高效液相色谱，色谱柱：C18硅胶色谱柱(5um，4.6*250mm)，柱温40℃，波长220nm，流速：1.0mL/min，流动相A：水：TFA(三氟乙酸)＝1000:1(体积比)流动相B：乙腈：TFA＝1000:1(体积比))检测棕榈酰四肽-7浓度。另取2.5mg棕榈酰四肽-7加入1mL吐温80搅拌溶解后，加入24mL水作为对照组，经HPLC检测棕榈酰四肽-7浓度，结果如表1所示。
表1：
从表1可以看出，实施例1-3制得的包封物可以很好的溶解于水中，无需加入增溶剂。而不加入增溶剂的棕榈酰四肽-7，则出现不溶性颗粒物。包封物中棕榈酰四肽-7的实际含量与理论值存在差异，主要是由于冻干的包封物中含有一定的水分所致。
2.温度稳定性测试。
取实施例1-3制得的棕榈酰四肽-7包封物各0.5g，再取2.5mg棕榈酰四肽-7都放置于-20℃下5天，然后将实施例1-3制得的棕榈酰四肽-7包封物分别加入25mL水，2.5mg棕榈酰四肽-7加入24mL水和1mL吐温80(作为对照组)，搅拌溶解，溶解后对比外观，经0.22um滤膜过滤后，再经HPLC检测棕榈酰四肽-7浓度。相同的条件，只改变温度，检测放置于40℃下5天的稳定情况结果如表2所示。
表2：
从表2可以看出，实施例1-3制得的包封物无论是在-20℃放置5天还是在40℃下放置5天，其稳定性依然良好。
3.光稳定性测试。
参照上述“温度稳定性测试”过程，将“在-20℃或40℃下放置5天”的条件改成“在4000Lx光照强度或室温避光条件下放置5天”，其余过程与上述“温度稳定性测试”过程相同，结果如表3所示。
表3：
从表3可以看出，实施例1-3制得的包封物无论是在4000Lx光照强度或室温避光条件下放置5天，其稳定性依然良好。
4.实施例4-6制得的棕榈酰五肽-4包封物溶解性的检测。
取实施例4-6制得的棕榈酰五肽-4包封物各1g，取棕榈酰五肽-4 5mg，各加入25mL水，搅拌溶解，溶解后对比外观，并经0.22um滤膜过滤后，经HPLC(高效液相色谱，色谱柱：C18硅胶色谱柱(5um，4.6*250mm)，柱温40℃，波长220nm，流速：1.0mL/min，流动相A：水：TFA(三氟乙酸)＝1000:1(体积比)流动相B：乙腈：TFA＝1000:1(体积比))检测棕榈酰五肽-4浓度。另取5mg棕榈酰五肽-4加入1mL吐温40搅拌溶解后，加入24mL水作为对照组，经HPLC检测棕榈酰五肽-4浓度，结果如表4所示。
表4：
从表4可以看出，实施例4-6制得的包封物可以很好的溶解于水中，无需加入增溶剂。而不加入增溶剂的棕榈酰五肽-4，则出现不溶性颗粒物。从表1还可以看出，棕榈酰五肽-4与羟丙基β-环糊精的用量不同制得的包封物都具有好的溶解性。
5.检测实施例7和对比例1制得的包封物在40℃和4000Lx光照强度下静置5天的稳定性。
取实施例7和对比例1制得的包封物于40℃和4000Lx光照强度下静置5天，然后利用HPLC检测包封物中棕榈酰三肽-1的含量，另以未经处理的棕榈酰三肽-1(即未经40℃和4000Lx光照强度下静置5天)作为对照，也经过HPLC检测，结果如图1、图2和图3所示。其中，图1为未经处理的棕榈酰三肽-1的HPLC谱图，图2为实施例7制得的包封物的HPLC谱图，图3为对比例1制得的包封物的HPLC谱图。从图1-3可以看出棕榈酰三肽-1的出峰时间为14±0.5分钟，图1中未经处理的棕榈酰三肽-1的HPLC谱图与图2实施例7制得的包封物的HPLC谱图出峰时间和峰型相似，图3对比例1制得的包封物的HPLC谱图与图1的HPLC谱图的出峰时间有所不同，且峰型明显有区别，表明对比例1制得的包封物可能出现了降解。因此，从图1-3可以看出，本发明实施例7制得的棕榈酰三肽-1的包封物的稳定性明显优于对比例1制得的棕榈酰三肽-1的包封物的稳定性。
应用例1
抗皱冻干粉的制备。
抗皱冻干粉的配方如表5所示。
表5：
| 配方量 | |
| 实施例1制备的棕榈酰四肽-7包封物 | 1g |
| 实施例4制备的棕榈酰五肽-4包封物 | 5g |
| 乙酰基六肽-8 | 1g |
| 一水合柠檬酸 | 3g |
| 聚乙二醇 | 60g |
抗皱冻干粉的制备过程：在2L烧杯中加入表5中配方，然后加水，定重至1000g，搅拌30-60分钟至澄清状态，调节pH至7.0±0.5，用0.22um的PES(聚醚砜树脂)滤膜过滤，灌装至3mL西林瓶内，进入冻干机冻干，即可获得具有祛皱功能的冻干粉。取一支冻干粉，加入3mL水，摇晃均匀后，溶解澄清。表面制备的冻干粉中，两种棕榈酰多肽无需加入增溶剂，在水中即可迅速溶解澄清。说明制备的棕榈酰多肽包封物可以很好的应用于水性的化妆品中。
应用例2
祛眼袋冻干粉的制备。
祛眼袋冻干粉的配方如表6所示。
表6：
| 配方量 | |
| 实施例4制备的棕榈酰五肽-4包封物 | 10g |
| 乙酰基四肽-5 | 1g |
| 乙酰基六肽-8 | 1g |
| 一水合柠檬酸 | 3g |
| 聚乙二醇 | 60g |
祛眼袋冻干粉的制备过程：在2L烧杯中加入表6中配方，然后加水，定重至1000g，搅拌30-60分钟至澄清状态，调节pH至7.0±0.5，用0.22um的PES(聚醚砜树脂)滤膜过滤，灌装至3mL西林瓶内，进入冻干机冻干，即可获得具有祛眼袋功能的冻干粉。取一支冻干粉，加入3mL水，摇晃均匀后，溶解澄清。表明制备的冻干粉中，无需加入增溶剂，在水中即可迅速溶解澄清。说明制备的棕榈酰多肽包封物可以很好的应用于水性的化妆品中。
应用例3
抗皱美白精华液的制备。
抗皱美白精华液的配方如表7所示。
表7：
抗皱美白精华液的制备过程：将尿囊素和EDTA-2Na加入热水(热水温度60-100℃)中，然后加入表7记载的A相的其余组分；将B相的各组分混合均匀，最后将A相、B相和C相进行混合，制得抗皱美白精华液。
Claims (4)
1.一种多肽包封物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)将环糊精或环糊精衍生物与水搅拌混合，得到混合物A；将多肽与水搅拌混合，得到混合物B；
(2)将混合物A和混合物B混合，然后加入酸调节pH至1-5，搅拌，然后加入碱调节pH至6-8，过滤，取滤液进行冷冻干燥，即制得多肽包封物；
步骤(1)中所述多肽选自棕榈酰四肽-7、棕榈酰五肽-4、棕榈酰三肽-1或棕榈酰四肽-10中的至少一种；
步骤(1)中，所述多肽与所述环糊精或环糊精衍生物的质量比为1：(100-5000)；
步骤(1)中所述混合物A中环糊精或其衍生物的质量浓度为0.5-5％；步骤(1)中所述混合物B中多肽的质量浓度为0.0001-5％；
步骤(1)中搅拌混合的温度为30-40℃；
步骤(2)中所述冷冻干燥的温度曲线为：从5-35℃降温至-40℃，并在-40℃下保温3小时，然后升至-5℃，升温至-5℃耗时2小时，在-5℃下保温5小时，然后升温至10℃，升温至10℃耗时2小时，再升温至30℃，升温至30℃耗时2小时，在30℃下保温1小时。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)中所述环糊精衍生物是在环糊精中引入烷基或羟烷基的衍生物。
3.一种多肽包封物，其特征在于，所述多肽包封物由权利要求1或2所述的制备方法制得。
4.一种化妆品，其特征在于，包含权利要求3所述多肽包封物；所述化妆品包括抗皱冻干粉、祛眼袋冻干粉或抗皱美白精华液中的至少一种。
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| PB01 | Publication | ||
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| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
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| GR01 | Patent grant | ||
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