KR20090113852A - 암 치료용 제제 - Google Patents

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KR20090113852A
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nitro
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KR1020097017060A
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발레리아 오솔브스카야
린귄 리
배리 쉐만
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바이파 사이언스 인코포레이티드
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Abstract

본 발명은 암 및 바이러스성 증상을 치료하기 위한 물질의 조성물, 키트 및 방법에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 수용액에서 증강된 용해도를 갖는 니트로벤즈아미드 화합물을 함유하는 약학 조성물을 제공한다.

Description

암 치료용 제제{FORMULATIONS FOR CANCER TREATMENT}
본 발명은 암, 바이러스성 질병 및 그 밖의 다른 질병 상태의 치료에 유용한 제제에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 방향족 니트로벤즈아미드 화합물의 사용 및 생체이용도를 용이하게 하는 제제에 관한 것이다.
암은 현대사회에 대한 심각한 위협이다. 악성 암의 성장은 그들의 독특한 특징으로 인하여 현대 의학에 대한 심각한 과제를 제기한다. 그들의 특징에는 통제되지 않는 악성 조직의 성장을 야기하는 조절 불가능한 세포 증식, 국소 및 매우 멀리 떨어진 조직에 침습하는 능력, 분화의 결여, 검출할 수 있는 증상의 결여, 및 가장 중요하게는, 효과적인 치료 및 예방법의 결여가 포함된다.
암은 어느 연령에서나 어떤 기관의 어떤 조직에서나 발생할 수 있다. 암의 병인은 명백하게 정의되지 않았지만, 유전적 감수성, 염색체 파괴 질환, 바이러스, 환경적 인자 및 면역학적 질환과 같은 기전이 모두 악성 세포 성장 및 변형과 연관되었다. 암은 세계적으로 수백만의 개체에 침범한 의학적 상태의 큰 카테고리를 포함한다. 암 세포는 대체로 신체의 어떤 기관 및/또는 조직에서나 발생할 수 있다. 암은 신체의 일부분에서 세포가 제어할 수 없게 성장 또는 분화하기 시작하면 발생한다. 모든 암 유형은 비정상 세포의 제어할 수 없는 성장에 의해서 시작된다.
유방암, 폐암, 난소암, 방광암, 전립선암, 췌장암, 자궁경부암, 및 백혈병을 포함한 다수의 유형의 암이 있다. 현재, 이용할 수 있는 주된 치료법 중의 일부는 수술, 방사선 요법 및 화학요법이다. 수술은 종종 극단적인 수단이며, 심각한 결과를 가질 수 있다. 예를 들어, 난소암에 대한 모든 치료방법은 불임을 야기할 수 있다. 자궁경부암 및 방광암에 대한 일부의 치료방법은 불임 및/또는 성기능부전을 야기할 수 있다. 췌장암을 치료하기 위한 수술과정은 췌장의 부분 또는 완전 제거를 제공할 수 있으며, 환자에게 상당한 위험을 수반할 수 있다. 유방암 수술은 예외 없이 유방의 일부 또는 전체 유방의 제거를 수반한다. 전립선암에 대한 몇 가지 수술과정은 요실금 및 발기부전의 위험을 동반한다. 폐암 환자에 대한 과정은 암성 폐 조직에 접근하여 제거하기 위해서 늑골을 절단하여야 하기 때문에 종종 상당한 수술-후 통증을 수반한다. 또한, 폐암과 폐기종 또는 만성 기관지염과 같은 또 다른 폐 질환 둘 다를 갖는 환자는 일반적으로, 수술 후에 그들의 숨가쁨이 증가하는 것을 경험하게 된다.
방사선 요법은 암 세포를 사멸시키는 이점을 갖지만, 이것은 또한 비-암성 조직도 동시에 손상시킨다. 화학요법은 환자에게 다양한 항암 약물을 투여하는 것을 포함하지만, 종종 유해한 부작용이 수반된다.
세계적으로, 매년 1000만 명 이상의 사람들이 암으로 진단되며, 이 숫자는 2020 년까지 매년 1500만 명의 새로운 증례까지 증가할 것으로 예상된다. 암은 매년 600만 명의 사망 또는 전세계 사망의 12%의 원인이 된다. 암을 치료할 수 있는 방법에 대한 필요성이 남아 있다. 이들 방법은 인간 및 다른 포유동물에게서 암을 예방 및 치료하는데 유용한 약학 조성물에 대한 기초를 제공할 수 있다.
바이러스 감염도 또한, 세계 전체적으로 인체의 건강에 대한 심각한 위협이다. 후천성 면역결핍 증후군(AIDS)으로 알려져 있는 인간 면역결핍 바이러스(HIV) 감염은 현재, 세계적인 건강상의 위험을 구성한다. HIV 감염은 기회 감염, 악성 종양 및 신경적 병변을 유도하는 약화된 면역-저항성으로 인하여 거의 항상 치명적이다.
기회 감염, 신생물 및 그 밖의 다른 합병증을 치료하는 이외에 AIDS에 대한 효과적인 치료방법은 없다. 이용할 수 있는 세포증식 억제성(AZT) 및 항바이러스성(아시클로비르) 약물은 극도로 독성이 있으며, 심각한 부작용을 야기한다.
따라서, 바이러스성 질환, 특히 AIDS의 효과적이지만, 비독성인 치료법을 이용할 수 있게 하는 것이 매우 바람직할 것이다.
단순포진 바이러스 제1 및 2형도 광범하게 퍼져 있는 감염이다. 이들은 기회 감염의 하나로서 AIDS 환자에게서 나타날 수 있다. 제1형 HSV 스트레인(HSV-1)은 통상적으로 입술에 위치하는 구순포진, 및 각막의 염증인 각막염 을 야기한다. 제2형 HSV는 통상적으로 생식기 영역에, 또는 그 주위에 위치하며, 일반적으로 포진성 궤양 또는 병변과의 직접적인 접촉에 의해서 주로 전염된다. HSV-2는 자궁암의 발생과 관련되어 있다.
단순포진 바이러스는 매우 감염성이며, 접촉에 의해서 빠르고 쉽게 전이될 수 있다. 이러한 극도로 통증이 있는 바이러스 감염에 대해서 특정한 치료법은 없다. 현재 HSV 감염에 대한 치료법은 주로, 상응하는 유해한 부작용이 있는 상기 언 급한 항바이러스성 약물의 전신 투여로 제한된다.
HSV 치료를 위해서 사용된 항바이러스제는 정상 세포의 복제에도 역시 영향을 미치는 HSV 복제의 비-선택적 억제제이다. 따라서, 감각 신경절에서 휴지 상태에 있는 활성 포진 바이러스를 모두 불활성화시키기에 충분한 대량으로 사용되는 경우에, 이들 화합물은 또한 숙주세포 DNA 복제에 대해서도 매우 파괴적일 수 있다.
따라서, HSV 감염에 대한 비-독성 치료법을 이용할 수 있도록 하는 것이 유익할 것이다.
HIV의 위험한 동시-감염균인 사이토메갈로바이러스(CMV)는 인간에게서 잠복 상태로 잔류하는 경향이 있는 매우 감염성인 바이러스의 서브군이다. CMVs는 성인 집단에서 매우 통상적이며, 성인의 90%만큼이나 많은 수가 CMV 감염에 노출되어 이를 경험하였다. CMVs는 보통 혈액, 림프액, 타액, 소변, 대변, 유액 등과 같은 체액 내에 존재한다. CMV감염은 유산, 사산, 출혈로 인한 출생 후 사망, 빈혈, 중증의 간 또는 CNS 손상을 야기할 수 있다. 특히 위험한 것은 AIDS 환자를 괴롭히는 CMV 감염인데, 여기서 CMV는 폐, 위장 또는 신장 합병증을 야기할 수 있다. CMVs에 대한 특별한 치료법은 없다. HSV와는 달리, CMV는 아시클로비르, 및 그 밖의 다른 공지된 항바이러스성 약물에 대해서 저항성이다.
따라서, CMV 감염을 효과적으로 억제할 수 있는 약물을 이용할 수 있도록 하는 것이 매우 유익할 것이다.
일련의 항종양 약물 및 항바이러스 약물이 확인되었다. 이들 약물에는 1995 년 11월 7일자 미국 특허 제 5,464,871 호(발명의 명칭: "Aromatic Nitro and Nitroso Compounds and their Metabolites Useful as Anti-viral and Anti-tumor Agents"), 1997년 9월 23일자 미국 특허 제 5,670,518 호(발명의 명칭: "Aromatic Nitro and Nitroso Compounds and their Metabolites Useful as Anti-viral and Anti-tumor Agents"), 1999년 12월 21일자 미국 특허 제 6,004,978 호(발명의 명칭: "Methods of Treating Cancer with Aromatic Nitro and Nitroso Compounds and their Metabolites")(이들의 기술 내용은 본 발명에 참고로 포함된다)의 대상인 니트로 및 니트로소 화합물 및 이들의 대사산물이 포함된다. 화합물의 사용은 유선 선암, 유선 도관암, 림프구성 백혈병, AIDS에 걸린 면역-억제 환자에게서의 카포시 육종(Karposi's sarcoma), 및 비호지킨 림프종(non-Hodgkin lymphoma) 및 원발성 림프종과 같은 신생물 성장을 치료하는데 유용한 것으로 본 기술분야에서 기술되었다.
니트로벤즈아미드 화합물은 유용한 항종양 및 항바이러스제인 것으로 밝혀져 있지만, 이들 화합물은 물에 난용성인 경향이 있다. 화합물의 생체이용율을 최대화시키기 위해서는, 종종 화합물이 수용액 중에서 우수한 용해도를 갖는 것이 바람직하다. 수용액 중에서의 증진된 용해도는 혈액 및 그 밖의 다른 수성 체액의 수성 성질로 인하여 주사, 경구 섭취, 또는 경피 전달을 포함한 다수의 화합물 전달 모드의 경우에 생체이용율을 증가시킬 수 있다.
발명의 개요
본 발명은 일반적으로, 증진된 용해도를 갖는, 방향족 니트로벤즈아미드 화합물 또는 그의 대사산물 및 가용화제의 약학 조성물에 관한 것이다. 더욱 특히, 본 발명은 증진된 용해도를 갖는, 니트로 화합물 4-요오도-3-니트로벤즈아미드 또는 이의 염, 용매화물, 이성체, 호변이성체, 대사산물, 유사체 또는 프로드럭 및 가용화제를 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다. 일반적으로, 본 발명의 약학 조성물은 순수한 물 중에서의 방향족 벤즈아미드 화합물의 용해도의 1.5 배 이상인 수용액 중에서의 방향족 벤즈아미드 용해도를 가질 수 있으며; 바람직하게는 용해도는 2 배 이상이고, 더욱 바람직하게는 용해도는 5 배 이상이며, 더 더욱 바람직하게는 용해도는 10 배 이상이고, 가장 바람직하게는 용해도는 50 배 이상이다. 가장 바람직하게는 용해도는 약 55 배 이상까지이다. 적합한 가용화제의 예로는 트윈(Tween) 80, 글리코퓨랄, 글리세린 포르말, 및 DMA가 포함되나, 이들로 제한되지는 않는다. 그 밖의 다른 유형의 가용화제에는 크레모포어(Cremophor) EL, 30% 솔루톨(Solutol), 및 PEG 400(50%)이 포함된다.
본 발명은 방향족 니트로벤즈아미드 화합물 또는 그의 대사산물, 및 올리고사카라이드로 이루어진 가용화제를 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다. 올리고사카라이드의 바람직한 구체예는 사이클로덱스트린과 같은 사이클릭 올리고사카라이드이다. 더욱 특히, 본 발명은 니트로 화합물 4-요오도-3-니트로벤즈아미드 또는 이의 염, 용매화물, 이성체, 호변이성체, 대사산물, 유사체 또는 프로드럭 및 사이클로덱스트린을 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다.
본 발명은 또한, 방향족 니트로벤즈아미드 화합물 또는 그의 대사산물, 및 계면활성제로 이루어진 가용화제를 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다. 더욱 특히, 본 발명은 증진된 용해도를 갖는, 니트로 화합물 4-요오도-3-니트로벤즈아미드 또는 이의 염, 용매화물, 이성체, 호변이성체, 대사산물, 유사체 또는 프로드럭 및 계면활성제를 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다.
본 발명은 또한, 방향족 니트로벤즈아미드 화합물 또는 그의 대사산물, 및 공-용매로 이루어진 가용화제를 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다. 더욱 특히, 본 발명은 증진된 용해도를 갖는, 니트로 화합물 4-요오도-3-니트로벤즈아미드 또는 이의 염, 용매화물, 이성체, 호변이성체, 대사산물, 유사체 또는 프로드럭 및 공-용매를 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다.
본 발명은 또한, 증진된 용해도를 갖는, 방향족 니트로벤즈아미드 화합물 또는 그의 대사산물, 및 (1) 사이클로덱스트린 및 계면활성제, (2) 사이클로덱스트린 및 공-용매, (3) 계면활성제 및 공-용매, 또는 (4) 사이클로덱스트린, 계면활성제 및 공-용매의 혼합물을 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다. 더욱 특히, 본 발명은 증진된 용해도를 갖는, 니트로 화합물 4-요오도-3-니트로벤즈아미드 또는 이의 염, 용매화물, 이성체, 호변이성체, 대사산물, 유사체 또는 프로드럭, 및 (1) 사이클로덱스트린 및 계면활성제, (2) 사이클로덱스트린 및 공-용매, (3) 계면활성제 및 공-용매, 또는 (4) 사이클로덱스트린, 계면활성제 및 공-용매의 혼합물을 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다. 가장 바람직한 제제는 25% β-사이클로덱스트린 및 pH 7.4의 10 mM 포스페이트를 포함한다.
본 발명은 또한, 방향족 니트로벤즈아미드 화합물 또는 그의 대사산물, 및 사이클로덱스트린, 계면활성제, 공-용매, 또는 (1) 사이클로덱스트린 및 계면활성제, (2) 사이클로덱스트린 및 공-용매, (3) 계면활성제 및 공-용매, 또는 (4) 사이클로덱스트린, 계면활성제 및 공-용매의 혼합물인 가용화제를 포함하는 약학 조성물로 대상체를 치료하는 것을 포함하여 바이러스성 증상 또는 암을 갖는 것으로 의심되는 대상체를 치료하는 방법에 관한 것이다.
본 발명은 또한, 더욱 특히 니트로 화합물 4-요오도-3-니트로벤즈아미드 또는 이의 염, 용매화물, 이성체, 호변이성체, 대사산물, 유사체 또는 프로드럭, 및 사이클로덱스트린, 계면활성제, 공-용매, 또는 (1) 사이클로덱스트린 및 계면활성제, (2) 사이클로덱스트린 및 공-용매, (3) 계면활성제 및 공-용매, 또는 (4) 사이클로덱스트린, 계면활성제 및 공-용매의 혼합물인 가용화제를 포함하는 약학 조성물로 대상체를 치료함으로써 바이러스성 증상 또는 암을 갖는 것으로 의심되는 대상체를 치료하는 방법에 관한 것이다.
본 발명은 또한, 방향족 니트로벤즈아미드 화합물 또는 그의 대사산물, 및 사이클로덱스트린, 계면활성제, 공-용매, 또는 (1) 사이클로덱스트린 및 계면활성제, (2) 사이클로덱스트린 및 공-용매, (3) 계면활성제 및 공-용매, 또는 (4) 사이클로덱스트린, 계면활성제 및 공-용매의 혼합물인 가용화제를 포함하는 키트에 관한 것이다.
본 발명은 또한, 더욱 특히 4-요오도-3-니트로벤즈아미드인 니트로 화합물 또는 이의 염, 용매화물, 이성체, 호변이성체, 대사산물, 유사체 또는 프로드럭, 및 사이클로덱스트린, 계면활성제, 공-용매, 또는 (1) 사이클로덱스트린 및 계면활성제, (2) 사이클로덱스트린 및 공-용매, (3) 계면활성제 및 공-용매, 또는 (4) 사이클로덱스트린, 계면활성제 및 공-용매의 혼합물인 가용화제를 포함하는 키트에 관한 것이다.
본 발명의 약학 조성물은 백혈병, 유방암, 난소암, 폐암, 방광암, 전립선암, 췌장암, 및 자궁경부암을 포함한 다양한 암뿐만 아니라 본 발명에 기술된 그 밖의 다른 암 유형을 치료하기 위해서 사용될 수 있다.
본 발명의 약학 조성물은 또한, 인간 면역결핍 바이러스(HIV), 단순포진 바이러스(HSV), 및 사이토메갈로바이러스(CMV)를 포함한 다양한 바이러스에 대한 항바이러스제로 사용될 수도 있다.
본 발명의 조성물은 본 발명에 기술된 2개 이상의 화합물의 조합물 및/또는 본 발명에 기술된 화합물의 2개 이상의 형태의 조합물일 수 있다. 본 발명의 약학 조성물은 대상체에게 투여하기에 적합한 조성물일 수 있다.
참고문헌으로 인용됨
본 명세서에 언급된 모든 문헌 및 특허출원은, 마치 각각의 개별적인 문헌 또는 특허출원이 참고로 포함되는 것으로 구체적이고 개별적으로 표시된 것과 같은 정도로 본 명세서에 참고로 포함된다.
도면의 간단한 설명
본 발명의 신규한 특징은 첨부된 특허청구의 범위에 구체적으로 기술되어 있다. 본 발명의 특징 및 이점에 대한 더 나은 이해는 본 발명의 원리가 이용된 예시적인 구체예를 기술한 이하의 상세한 설명, 및 이하의 첨부된 도면을 참고로 하여 이루어질 수 있다:
도 1은 물 중에서의 4-요오도-3-니트로벤즈아미드의 용해도를 하이드록시프로필-β-사이클로덱스트린(HPBCD; 또한, 본 발명에서는 "HPβCD"로 칭함)의 농도에 대비하여 그래프 형태로 제공한 것이다.
도 2는 물 중에서의 4-요오도-3-니트로벤즈아미드("BA")의 용해도를 N,N-디메틸아세트아미드/캡멀(Capmul) 용액의 농도에 대비하여 나타낸 것이다.
도 3은 캅셀화된 BA 제제에 대한 I 및 II 상 동물시험으로부터 얻은 생체이용율 결과를 나타낸 것이다.
도 4는 시간의 경과에 따른 반-고체 지질 샘플 내에서의 BA 포화의 경향을 나타낸 것이다.
도 5는 암컷 개에게서 BA의 몇 가지 제제에 대한 생체이용율 결과를 나타낸 것이다.
도 6은 수컷 개에게서 BA의 몇 가지 제제에 대한 생체이용율 결과를 나타낸 것이다.
도 7은 60 mg/kg의 BA를 나트륨 라우릴 설페이트(SLS)와 함께 경구(PO) 투약한 후에 개에게서 크기-감소된 BA 및 대사산물(IABM 및 IABA)에 대한 약력학적(PK) 프로필을 나타낸 것이다.
도 8은 60 mg/kg의 BA를 1% 나트륨 라우릴 설페이트(SLS)와 함께 또는 단독으로 경구(PO) 투약한 후에 개에게서 크기-감소된 BA 및 대사산물(IABM 및 IABA)에 대한 약력학적(PK) 프로필을 나타낸 것이다.
도 9는 암컷 개에게서 0%, 1% 또는 2% SLS와 함께 과립화된 BA에 대한 생체이용율 결과를 나타낸 것이다.
도 10은 수컷 개에게서 0%, 1% 또는 2% SLS와 함께 과립화된 BA에 대한 생체이용율 결과를 나타낸 것이다.
도 11은 60 mg/kg의 BA의 경구 용량을 미세화되거나 크기-감소된 형태로 투여한 개에게서 BA 및 대사산물의 약력학적 프로필을 나타낸 것이다.
도 12는 IV 주입 또는 경구 용량으로 BA(2% SLS와 함께 미세화됨)를 투여한 개에게서 BA 및 그의 대사산물(IABM, IABA)의 PK 프로필을 나타낸 것이다. 경구로 BA를 투여하는 것은 개에게서 BA 및 그의 대사산물의 노출을 연장시켰다.
발명의 상세한 설명
본 발명에 기술된 일부의 구체예는 하기 화학식 Ia의 화합물 및 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 이성체, 호변이성체, 대사산물, 유사체 또는 프로드럭, 및 하나 이상의 약학적으로 허용되는 가용화제를 포함하는 약학 조성물을 제공한다:
Figure 112009049833594-PCT00001
상기 식 중,
R1, R2, R3, R4, 및 R5는 수소, 하이드록시, 아미노, 니트로, 요오도, 브로모, 플루오로, 클로로, (C1-C6) 알킬, (C1-C6) 알콕시, (C3-C7) 사이클로알킬 및 페닐로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되며, 여기서 5개의 R1, R2, R3, R4, 및 R5 치환기 중 2개 이상은 항상 수소이고, 5개의 치환기 중 1개 이상은 항상 니트로이며, 니트로에 인접하게 위치한 1개 이상의 치환기는 항상 요오도이다. 일부의 구체예에서, 가용화제는 사이클로덱스트린, 계면활성제, 공-용매, 또는 이들 중 2개 이상의 혼합물로 이루어진다. 일부의 구체예에서, 화학식 Ia의 화합물의 용해도는 순수한 물 중에서의 해당 화합물의 용해도의 약 1.5 배 이상이다. 일부의 구체예에서, 화학식 Ia의 화합물의 용해도는 순수한 물 중에서의 해당 화합물의 용해도의 약 2 배 이상이다. 일부의 구체예에서, 화학식 Ia의 화합물의 용해도는 순수한 물 중에서의 해당 화합물의 용해도의 약 5 배 이상이다. 일부의 구체예에서, 화학식 Ia의 화합 물의 용해도는 순수한 물 중에서의 해당 화합물의 용해도의 약 10 배 이상이다. 일부의 구체예에서, 화학식 Ia의 화합물의 용해도는 순수한 물 중에서의 해당 화합물의 용해도의 약 50 배 이상이다. 일부의 구체예에서, 조성물은 정제 또는 캅셀제와 같은 경구용 조성물이다. 일부의 구체예에서, 조성물은 정맥내 또는 복강내 주사와 같은 비경구용 조성물이다.
약학 조성물은 하기 화학식 Ia의 화합물 및 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 이성체, 호변이성체, 대사산물, 유사체 또는 프로드럭, 및 계면활성제를 포함한다:
화학식 Ia
Figure 112009049833594-PCT00002
상기 식 중,
R1, R2, R3, R4, 및 R5는 수소, 하이드록시, 아미노, 니트로, 요오도, 브로모, 플루오로, 클로로, (C1-C6) 알킬, (C1-C6) 알콕시, (C3-C7) 사이클로알킬 및 페닐로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되며, 여기서 5개의 R1, R2, R3, R4, 및 R5 치환기 중 2개 이상은 항상 수소이고, 5개의 치환기 중 1개 이상은 항상 니트로이며, 니트로에 인접하게 위치한 1개 이상의 치환기는 항상 요오도이다. 상기 조성물에서, 계면활성제는 폴록사머, 폴리소르베이트, 폴리에톡시화 트리글리세라이드, 폴리에톡시화 지방산 또는 하기 화학식 II 또는 화학식 III의 화합물 중 하나 이상을 포함한다:
화학식 II
Figure 112009049833594-PCT00003
화학식 III
Figure 112009049833594-PCT00004
상기 식 중,
M은 양전하 m+를 갖는 금속 이온이고,
m은 1, 2 또는 3의 값의 정수이며,
n은 1 내지 11의 값의 정수이고,
p는 1 내지 10의 값이다.
일부의 구체예에서, 계면활성제는 나트륨 라우릴 설페이트, 나트륨 라우레트 설페이트, 폴리소르베이트 80, 폴리소르베이트 20, 크레모포어(Cremophor) EL, 크레모포어 RH40, 폴록사머 118 또는 솔루톨(Solutol) HS-15 중 하나 이상을 포함한다. 일부의 구체예에서, 제제는 정제 또는 캅셀제와 같은 경구용 제제이다. 일부의 구체예에서, 제제는 정맥내 또는 복강내 주사와 같은 비경구용 제제이다.
약학 조성물은 하기 화학식 Ia의 화합물 및 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 이성체, 호변이성체, 대사산물, 유사체 또는 프로드럭, 및 사이클로덱스트린을 포함한다:
화학식 Ia
Figure 112009049833594-PCT00005
상기 식 중,
R1, R2, R3, R4, 및 R5는 수소, 하이드록시, 아미노, 니트로, 요오도, 브로모, 플루오로, 클로로, (C1-C6) 알킬, (C1-C6) 알콕시, (C3-C7) 사이클로알킬 및 페닐로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되며, 여기서 5개의 R1, R2, R3, R4, 및 R5 치환기 중 2개 이상은 항상 수소이고, 5개의 치환기 중 1개 이상은 항상 니트로이며, 니트로에 인접하게 위치한 1개 이상의 치환기는 항상 요오도이다. 일부의 구체예에서, 사이클로덱스트린은 하이드록시프로필-β-사이클로덱스트린, 하이드록시프로필-γ-사이클로덱스트린, 및 설포부틸 에테르-β-사이클로덱스트린 중 하나 이상을 포함한다. 일부의 구체예에서, 제제는 정제 또는 캅셀제와 같은 경구용 제제이다. 일부의 구체예에서, 제제는 정맥내 또는 복강내 주사와 같은 비경구용 제제이다.
약학 조성물은 하기 화학식 Ia의 화합물 및 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 이성체, 호변이성체, 대사산물, 유사체 또는 프로드럭, 및 공-용매를 포함한다:
화학식 Ia
Figure 112009049833594-PCT00006
상기 식 중,
R1, R2, R3, R4, 및 R5는 수소, 하이드록시, 아미노, 니트로, 요오도, 브로모, 플루오로, 클로로, (C1-C6) 알킬, (C1-C6) 알콕시, (C3-C7) 사이클로알킬 및 페닐로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되며, 여기서 5개의 R1, R2, R3, R4, 및 R5 치환기 중 2개 이상은 항상 수소이고, 5개의 치환기 중 1개 이상은 항상 니트로이며, 니트로에 인접하게 위치한 1개 이상의 치환기는 항상 요오도이다. 일부의 구체예에서, 공-용매는 에탄올, 글리코푸롤, 글리세린 포르말, 벤질 알콜, PEG 400, 프로필렌 글리콜, 및 N,N-디메틸아세트아미드(DMA)로 구성된 군으로부터 선택된다. 일부의 구체예에서, 제제는 정제 또는 캅셀제와 같은 경구용 제제이다. 일부의 구체예에서, 제제는 정맥내 또는 복강내 주사와 같은 비경구용 제제이다.
암 및 바이러스성 증상으로부터 선택된 상태를 치료하는 방법은 상기의 상태를 갖는 것으로 의심되는 대상체를 화학식 Ia의 화합물 및 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 이성체, 호변이성체, 대사산물, 유사체 또는 프로드럭, 및 사이클로덱스트린, 계면활성제 및 공-용매로 구성된 군 중 1개 이상을 포함하는 약학 조성물로 치료하는 것을 포함한다:
화학식 Ia
Figure 112009049833594-PCT00007
상기 식 중,
R1, R2, R3, R4, 및 R5는 수소, 하이드록시, 아미노, 니트로, 요오도, 브로모, 플루오로, 클로로, (C1-C6) 알킬, (C1-C6) 알콕시, (C3-C7) 사이클로알킬 및 페닐로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되며, 여기서 5개의 R1, R2, R3, R4, 및 R5 치환기 중 2개 이상은 항상 수소이고, 5개의 치환기 중 1개 이상은 항상 니트로이며, 니트로에 인접하게 위치한 1개 이상의 치환기는 항상 요오도이다. 일부의 구체예에서, 화학식 Ia의 화합물은 경구로 투여된다. 일부의 구체예에서, 화학식 Ia의 화합물은 비경구로 투여된다. 일부의 구체예에서, 사이클로덱스트린은 하이드록시프로필-β-사이클로덱스트린, 하이드록시프로필-γ-사이클로덱스트린, 및 설포부틸 에테르-β-사이클로덱스트린으로 구성된 군으로부터 선택된다. 일부의 구체예에서, 계면활성제는 폴리소르베이트 80, 폴리소르베이트 20, 크레모포어 EL, 크레모포어 RH40, 폴록사머 118, 및 솔루톨 HS-15로 구성된 군으로부터 선택된다. 일부의 구체예에서, 공-용매는 에탄올, 글리코푸롤, 글리세린 포르말, 벤질 알콜, PEG 400, 프로필렌 글리콜, 및 N,N-디메틸아세트아미드(DMA)로 구성된 군으로부터 선택된다. 일부의 구체예에서, 암은 부신피질암, 항문암, 재생불량성 빈혈, 담관암, 방광암, 골암, 골전이, CNS 종양, 말초 CNS 암, 유방암, 캐슬맨병(Castleman's Disease), 자궁경부암, 소아 비호지킨 림프종, 결장 및 직장암, 자궁내막암, 식도암, 유잉계 종양(Ewing's family of cancer), 안암, 담낭암, 위장관 카르시노이드(carcinoid) 종양, 위장관 기질 종양, 임신성 융모성 질환, 모상 세포 백혈병, 호지킨병, 카포시 육종, 신장암, 후두 및 하인두암, 급성 림프구성 백혈병, 급성 골수성 백혈병, 소아 백혈병, 만성 림프구성 백혈병, 만성 골수성 백혈병, 간암, 폐암, 폐 카르시노이드 종양, 비호지킨 림프종, 남성 유방암, 악성 중피종, 다발성 골수종, 골수이 형성 증후군, 골수증식 장애, 비강 및 부비동암, 비인두암, 신경아세포종, 구강 및 구인두암, 골육종, 난소암, 췌장암, 음경암, 뇌하수체 종양, 전립선암, 망막아종, 횡문근육종, 타액선암, 육종(성인 연조직암), 흑색종 피부암, 비흑색종 피부암, 위암, 고환암, 흉선암, 갑상선암, 자궁 육종, 질암, 외음부암, 발덴스트룀 마크로글로불린혈증(Waldenstrom's macroglobulinemia) 및 바이러스 기원의 암으로부터 선택된 암으로 구성된 군의 구성원이다. 일부의 구체예에서, 제제는 정제 또는 캅셀제와 같은 경구용 제제이다. 일부의 구체예에서, 제제는 정맥내 또는 복강내 주사와 같은 비경구용 제제이다.
본 발명에 기술된 일부의 구체예는 화학식 Ia의 화합물 및 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 이성체, 호변이성체, 대사산물, 유사체 또는 프로드럭, 및 사이클로덱스트린, 계면활성제, 공-용매 또는 이들의 혼합물을 포함하는 키트를 제공한다:
화학식 Ia
Figure 112009049833594-PCT00008
상기 식 중,
R1, R2, R3, R4, 및 R5는 수소, 하이드록시, 아미노, 니트로, 요오도, 브로모, 플루오로, 클로로, (C1-C6) 알킬, (C1-C6) 알콕시, (C3-C7) 사이클로알킬 및 페닐로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되며, 여기서 5개의 R1, R2, R3, R4, 및 R5 치환기 중 2개 이상은 항상 수소이고, 5개의 치환기 중 1개 이상은 항상 니트로이며, 니트로에 인접하게 위치한 1개 이상의 치환기는 항상 요오도이다. 일부의 구체예에서, 사이클로덱스트린은 하이드록시프로필-β-사이클로덱스트린, 하이드록시프로필-γ-사이클로덱스트린, 및 설포부틸 에테르-β-사이클로덱스트린으로 구성된 군으로부터 선택된다. 일부의 구체예에서, 계면활성제는 폴리소르베이트 80, 폴리소르베이트 20, 크레모포어 EL, 크레모포어 RH40, 폴록사머 118, 및 솔루톨 HS-15로 구성된 군으로부터 선택된다. 일부의 구체예에서, 공-용매는 에탄올, 글리코푸롤, 글리세린 포르말, 벤질 알콜, PEG 400, 프로필렌 글리콜, 및 N,N-디메틸아세트아미드(DMA)로 구성된 군으로부터 선택된다. 일부의 구체예에서, 제제는 정제 또는 캅셀제와 같은 경구용 제제이다. 일부의 구체예에서, 제제는 정맥내 또는 복강내 주사와 같은 비경구용 제제이다.
본 발명에 기술된 일부의 구체예는 화학식 Ia의 화합물 및 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 이성체, 호변이성체, 대사산물, 유사체 또는 프로드럭, 및 사이클로덱스트린, 계면활성제, 공-용매 또는 이들의 혼합물을 포함하는 수용액을 제공한다:
화학식 Ia
Figure 112009049833594-PCT00009
상기 식 중,
R1, R2, R3, R4, 및 R5는 수소, 하이드록시, 아미노, 니트로, 요오도, 브로모, 플루오로, 클로로, (C1-C6) 알킬, (C1-C6) 알콕시, (C3-C7) 사이클로알킬 및 페닐로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되며, 여기서 5개의 R1, R2, R3, R4, 및 R5 치환기 중 2개 이상은 항상 수소이고, 5개의 치환기 중 1개 이상은 항상 니트로이며, 니트로에 인접하게 위치한 1개 이상의 치환기는 항상 요오도이다.
본 발명에 기술된 일부의 구체예는 화학식 Ia의 화합물 및 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 이성체, 호변이성체, 대사산물, 유사체 또는 프로드럭, 및 하나 이상의 약학적으로 허용되는 가용화제를 포함하는 단위 투약형을 제공한다:
화학식 Ia
Figure 112009049833594-PCT00010
상기 식 중,
R1, R2, R3, R4, 및 R5는 수소, 하이드록시, 아미노, 니트로, 요오도, 브로모, 플루오로, 클로로, (C1-C6) 알킬, (C1-C6) 알콕시, (C3-C7) 사이클로알킬 및 페닐로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되며, 여기서 5개의 R1, R2, R3, R4, 및 R5 치환기 중 2개 이상은 항상 수소이고, 5개의 치환기 중 1개 이상은 항상 니트로이며, 니트로에 인접하게 위치한 1개 이상의 치환기는 항상 요오도이다. 일부의 구체예에서, 가용화제는 계면활성제 및 임의로 사이클로덱스트린, 공-용매, 지질 또는 이들의 혼합물 중 하나 이상을 포함한다. 일부의 구체예에서, 화합물의 용해도는 순수한 물 중에서의 그 화합물의 용해도의 약 1.5 배 이상이다. 일부의 구체예에서, 화합물의 용해도는 순수한 물 중에서의 그 화합물의 용해도의 약 2 배 이상이다. 일부의 구체예에서, 화합물의 용해도는 순수한 물 중에서의 그 화합물의 용해도의 약 5 배 이상이다. 일부의 구체예에서, 화합물의 용해도는 순수한 물 중에서의 그 화합물의 용해도의 약 10 배 이상이다. 일부의 구체예에서, 화합물의 용해도는 순수 한 물 중에서의 그 화합물의 용해도의 적어도 약50 배이다. 일부의 구체예에서, 계면활성제는 하나 이상의 하기 화학식 II 또는 화학식 III의 화합물이다:
화학식 II
Figure 112009049833594-PCT00011
화학식 III
Figure 112009049833594-PCT00012
상기 식 중,
M은 양전하 m+를 갖는 금속 이온이고,
m은 1, 2 또는 3의 값의 정수이며,
n은 1 내지 11의 값의 정수이고,
p는 1 내지 10의 값이다.
일부의 구체예에서, 계면활성제는 하나 이상의 폴록사머, 폴리소르베이트, 폴리에톡시화 트리글리세라이드 또는 폴리에톡시화 지방산을 포함한다. 상기 단위 투약형에서, 계면활성제는 폴리소르베이트 80, 폴리소르베이트 20, 크레모포어 EL, 크레모포어 RH40, 폴록사머 118 및 솔루톨 HS-15로 구성된 군으로부터 선택된다. 일부의 구체예에서, 단위 투약형 제제는 정제 또는 캅셀제와 같은 경구용 제제이다. 일부의 구체예에서, 단위 투약형 제제는 정맥내 또는 복강내 주사와 같은 비경구용 제제이다.
비경구용 약학 조성물은 화학식 Ia의 화합물 및 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 이성체, 호변이성체, 대사산물, 유사체 또는 프로드럭; 사이클로덱스트린; 및 물을 포함한다:
화학식 Ia
Figure 112009049833594-PCT00013
상기 식 중,
R1, R2, R3, R4, 및 R5는 수소, 하이드록시, 아미노, 니트로, 요오도, 브로모, 플루오로, 클로로, (C1-C6) 알킬, (C1-C6) 알콕시, (C3-C7) 사이클로알킬 및 페닐로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되며, 여기서 5개의 R1, R2, R3, R4, 및 R5 치환기 중 2개 이상은 항상 수소이고, 5개의 치환기 중 1개 이상은 항상 니트로이며, 니트로에 인접하게 위치한 1개 이상의 치환기는 항상 요오도이다. 일부의 구체예에서, 사이클로덱스트린은 하이드록시프로필-β-사이클로덱스트린, 하이드록시프로필-γ-사이클로덱스트린, 및 설포부틸 에테르-β-사이클로덱스트린으로 구성된 군으로부터 선택된다. 일부의 구체예에서, 조성물은 추가로 공-용매를 포함한다. 일부의 구체예에서, 공-용매는 에탄올, 글리코푸롤, 글리세린 포르말, 벤질 알콜, PEG 400, 프로필렌 글리콜, 및 N,N-디메틸아세트아미드(DMA)로 구성된 군으로부터 선택된다.
정의
"니트로벤즈아미드 화합물(들)"는 및 하기 화학식 Ia의 화합물 및 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 이성체, 호변이성체, 대사산물, 유사체 또는 프로드럭을 의미한다:
화학식 Ia
Figure 112009049833594-PCT00014
상기 식 중,
R1, R2, R3, R4, 및 R5는 수소, 하이드록시, 아미노, 니트로, 브로모, 플루오로, 클로로, 요오도, (C1-C6) 알킬, (C1-C6) 알콕시, (C3-C7) 사이클로알킬 및 페닐로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되며, 여기서 5개의 R1, R2, R3, R4, 및 R5 치환기 중 2개 이상은 항상 수소이고, 5개의 치환기 중 1개 이상은 항상 니트로이며, 니트로에 인접하게 위치한 1개 이상의 치환기는 항상 요오도이다. R1, R2, R3, R4, 및 R5는 또한, 클로로, 플루오로 또는 브로모와 같은 할라이드일 수도 있다.
"용해도"는 일반적으로, 용매에 용해된 화합물의 양을 의미한다. 적합한 용매에는 수성 및 비-수성 용매가 포함된다.
화합물이 "용액" 상태이면서 자발적으로 용액으로부터 나와서 별개의 상을 형성하지 않는 경우에, 화합물은 "용해된" 것이다. 용해되기 위해서, 화합물은 분자 수준으로 완전히 해리될 필요는 없지만, 질병 또는 상태의 치료에 효과적이 되도록 반드시 용액 중에 잔류하여야 한다. 용해된 화합물은 미셀, 유화물 또는 리포좀 형태로 존재할 수 있다. 용해된 화합물을 갖는 용액은 일반적으로 투명할 수 있다.
"난용성"는 용매에 용해된 소량의 화합물을 의미한다. 난용성은 절대적인 용어는 아니며, 질병 또는 상태의 효과적인 치료에 필요한 화합물의 양에 따라서 좌우된다. 화합물은 그의 용해도가 질병 또는 상태의 효과적인 치료를 위해서 필요한 것보다 더 낮다면, 난용성일 수 있다.
"증진된 용해도"는 니트로벤즈아미드 화합물 단독인 경우에 비해서 더 큰 용해도를 의미한다.
본 발명에서 사용된 용어 "치료하는" 및 그의 문법적으로 동등한 용어는 치 료학적 효과 및/또는 예방적 효과를 달성하기 위하여 시도하는 것을 포함한다. 치료학적 효과란 치료할 기본적인 장애의 근절 또는 개선을 포함한다. 예를 들어, 암 환자에게서 치료학적 효과에는 기본적인 암의 근절 또는 개선이 포함된다. 또한, 치료학적 효과는 환자가 여전히 기본적인 장애에 걸려있을 수 있다는 사실에도 불구하고, 호전이 환자에게서 관찰되도록 기본적인 장애와 연관된 하나 이상의 생리학적 증상을 근절시키거나 개선시킴으로써 달성된다. 예방적 효과를 위해서는, 비록 상태의 진단이 내려지지 않을 수 있지만, 암이 발생할 위험이 있는 환자 또는 이러한 상태의 하나 이상의 생리학적 증상을 보고한 환자에 대해서 본 발명의 방법을 시행하거나, 이들에게 본 발명의 조성물을 투여할 수 있다.
혈액과 같은 대부분의 체액은 물을 기본으로 하며(수성), 따라서 더 수용성인 약물이 더 큰 생체이용율을 가질 수 있기 때문에, 물 중에서의 증진된 용해도가 유용할 수 있다. 순수한 물 중에서의 화합물의 정확한 용해도가 혈액과 같은 수용액에서의 용해도와 동일하지는 않지만, 순수한 물 중에서의 조성물의 용해도는 종종 다른 수용액 중에서의 용해도에 대한 우수한 지표가 된다.
본 발명은 물 중에서의 증진된 용해도를 갖는 니트로벤즈아미드 화합물을 함유하는 약학 조성물을 제공한다.
본 발명의 바람직한 구체예에서, 본 발명의 약학 조성물은 순수한 물 중에서의 방향족 벤즈아미드 화합물의 용해도의 1.5 배 이상인 수용액 중에서의 방향족 벤즈아미드 용해도를 가질 수 있으며; 바람직하게는 용해도는 2 배 이상이고, 더욱 바람직하게는 용해도는 5 배 이상이며, 더 더욱 바람직하게는 용해도는 10 배 이상 이고, 가장 바람직하게는 용해도는 50 배 이상이다.
일반적으로 높은 약물 용해도가 바람직하지만, 본 기술분야에서 통상적으로 숙련된 전문가라면 약학 조성물을 생성시키는 데에는 점도, 안정성, 잠재적 독성 등과 같은 다른 고려사항이 있으며, 이용할 수 있는 약물의 양이 적용에 충분하기만 하면 특정한 치료 또는 전달 방법에 더 바람직한 더 낮은 용해도를 갖는 조성물을 제공할 수도 있음을 이해할 수 있을 것이다. 본 발명은 약제학적 제제화에 있어서 이러한 인자들을 최적화시키는 능력을 제공한다.
본 발명은 백혈병, 유방암, 난소암, 폐암, 방광암, 전립선암, 췌장암 및 자궁경부암을 포함한 다양한 암뿐만 아니라 유선에서의 관암을 포함하는 다른 유방암, 말초 혈액에서의 급성 전골수구성 백혈병을 포함하는 다른 형태의 백혈병, 난소암, 폐암, 방광암, 전립선암, 췌장암 및 자궁경부암과 같은 다른 암 유형과 본 발명에 기술된 다른 암 유형을 치료하기 위한, 니트로벤즈아미드 화합물을 함유하는 약학 조성물의 용도를 제공한다.
니트로벤즈아미드 화합물은 악성 암 세포에 대해서 선택적 세포독성을 갖지만, 비악성 암 세포에 대해서는 그렇지 않은 것으로 보고되었다 [참조: Rice et at., Proc. Natl. Acad . Sci . USA 89:7703-7707 (1992)]. 한가지 구체예에서, 본 발명의 약학 조성물은 비-종양 세포에 대해서보다 종양 세포에 대해서 더 선택적인 독성을 나타낼 수 있다.
니트로벤즈아미드 및 니트로소벤즈아미드 화합물의 종양형성성은 부티오닌 설폭시민 BSO가 암 세포에 공동-투여되는 경우에 증진되는 것으로 보고되었다 [참 조: Mendeleyev et al., Biochemical Pharmacol. 50(5):705-714 (1995)]. 부티오닌 설폭시민(BSO)은 부분적으로 화학요법에 대한 세포 저항성의 원인이 되는, 글루타치온의 생합성에 있어서의 주요 효소인 감마-글루타밀시스테인 신타제를 억제한다 [참조: Chen et al., Chem Biol Interact. Apr 24;111-112:263-75 (1998)]. 본 발명은 또한, 니트로벤즈아미드 화합물과 BSO와 함께 투여함으로써 암을 치료하는데 유용한 약학 조성물을 제공한다.
본 발명의 한가지 구체예는 니트로벤즈아미드 화합물 및 올리고사카라이드를 포함하는 약학 조성물이다. 본 발명에서 사용된 것으로서, 올리고사카라이드는 통상적으로 글리코시드 결합을 통해서 공유적으로 연결된 2개 이상의 모노사카라이드 또는 당 유니트를 갖는 화합물이다. 올리고사카라이드는 통상적으로 20개 미만의 모노사카라이드, 일반적으로는 3 내지 6 개의 모노사카라이드를 갖는다. 올리고사카라이드는 선형 쇄이거나 분지될 수 있다. 모노사카라이드는 예를 들어, 트리오즈, 테트로즈, 펜토즈, 헥소즈 또는 헵토즈일 수 있다. 바람직한 모노사카라이드는 글리세르알데히드, 디하이드록시아세톤, 에리트로즈, 트레오즈, 아라비노즈, 릭소즈, 리보즈, 데옥시리보즈, 크실로즈, 리불로즈, 크실룰로즈, 알로즈, 알토즈, 갈락토즈, 글루코즈, 굴로즈, 이도즈, 만노즈, 타가토즈, 프럭토즈, 만노헵툴로즈, 및 세도헵툴로즈이다. 올리고사카라이드는 예를 들어, 말토덱스트린일 수 있다. 올리고사카라이드의 바람직한 구체예는 사이클로덱스트린과 같은 사이클릭 올리고사카라이드이다.
사이클로덱스트린은 전분으로부터 유도된 사이클릭 탄화수소이다. 변형되지 않은 사이클로덱스트린은 원통형 구조 내에 함께 결합된 글루코피라노즈 유니트의 수에 의해서 상이하다. 모 사이클로덱스트린은 6, 7, 또는 8 개의 글루코피라노즈 유니트를 함유하며, 각각 알파-, 베타- 및 감마-사이클로덱스트린이라 칭한다. 각각의 사이클로덱스트린 서브유니트는 2 및 3-위치에 이급 하이드록실 군 및 6-위치에 일급 하이드록실 군을 갖는다. 사이클로덱스트린은 친수성 외부 표면 및 소수성 내강을 갖는 끝이 절단된 중공 원뿔로 그려질 수 있다. 수용액 중에서, 이들 소수성 내강은 이들 구조의 전부 또는 일부가 이들 내강 내에 들어 맞을 수 있는, 소수성 유기 화합물에 대한 정박소(haven)를 제공한다. 포접 콤플렉스화(inclusion complexation)로 공지된 이 과정은 콤플렉스화된 약물에 대해서 증가된 겉보기 수용해도 및 안정성을 제공할 수 있다.
모 사이클로덱스트린의 화학적 변형(통상적으로, 하이드록실 부위에서)은 사이클로덱스트린의 콤플렉스화 능력은 유지시키거나 개선시키면서 때때로 개선된 안전성을 갖는 유도체를 제공하였다. 사이클로덱스트린의 몇 가지 바람직한 유도체는 2-하이드록시프로필 유도체, 예를 들어, 하이드록시프로필-β-사이클로덱스트린(클렙토즈(Kleptose®); Roquette)(HPBCD) 및 하이드록시프로필-γ-사이클로덱스트린(카바맥스(Cavamax) W8®; Wacker), 및 설포알킬 에테르 유도체(SAE-CDs), 예를 들어, 설포부틸 에테르-β-사이클로덱스트린(캡티졸(Captisol®); Cydex)(SBEBCD)이다.
SAE-CDs는 알킬 스페이서(spacer), 염 형태, 치환도 및 출발 모 사이클로덱 스트린이 상이한, 음으로 하전된 사이클로덱스트린의 부류이다.
음이온성 설포부틸 에테르 치환기는 모 사이클로덱스트린의 수용해도를 극적으로 개선시킨다. 캡티졸(Captisol®) 사이클로덱스트린과 약물의 가역적인 비-공유적 콤플렉스화는 일반적으로, 수용액 중에서의 약물의 증가된 용해도 및 안정성을 제공한다.
화합물 Ia에 대한 사이클로덱스트린의 바람직한 중량비는 1:100 내지 5,000:1이다. 바람직한 제제는 25 g 사이클로덱스트린에 대해서 1 g BA이다. 약 25% 사이클로덱스트린이 가장 바람직하다. 또한, 40% 사이클로덱스트린이 적합하다.
본 발명의 또 다른 구체예는 니트로벤즈아미드 화합물 단독인 경우에 비해서 증진된 용해도를 갖는, 니트로벤즈아미드 화합물과 계면활성제를 포함하는 약학 조성물이다.
계면활성제는 표면 활성 특성을 갖는 화합물이다. 계면활성제는 화학적 방법에 의해서 제조되거나 천연 공급원 또는 방법으로부터 정제된 양친매성 분자이다. 이들은 음이온성, 양이온성, 비이온성 및 양쪽성 이온성일 수 있다. 대표적인 계면활성제는 문헌 [Emulsions: Theory and Practice, Paul Becher, Robert E. Krieger Publishing, Malabar, Fla., 1965; Pharmaceutical Dosage Forms: Dispersed Systems Vol. I, Martin M. Rigear, Surfactants; 및 미국 특허 제 5,595,723 호]에 기재되어 있다.
계면활성제를 포함하는 본 발명의 약학 조성물은 에멀젼, 현탁제, 또는 그 밖의 다른 제제를 제공할 수 있으며, 예를 들어, 리포좀성 제제가 사용될 수 있다. 리포좀성 제제에 관해서는, 상태의 치료를 위한 리포좀을 제조하는 어떤 공지된 방법이라도 사용될 수 있다 [참조: 예를 들어, 본 발명에 참고로 포함된 Bangham et al., J. Mol. Biol, 23: 238-252 (1965) and Szoka et al., Proc. Natl Acad. Sci 75: 4194-4198 (1978)]. 또한, 이들 조성물을 특정의 작용 부위로 유도하기 위해서 리포좀에 리간드가 부착될 수도 있다. 본 발명의 계면활성제는 또한, 습윤제(예를 들어, 레시틴, 라이소레시틴 및/또는 장쇄 지방 알콜)일 수도 있다.
본 발명에 대해서 바람직한 계면활성제의 한가지 군은 비이온성 계면활성제이다. 유용한 비이온성 계면활성제의 예는 하기 구조를 갖는 에틸렌 옥사이드와 프로필렌 옥사이드의 합성 블록 코중합체인 폴록사머 또는 플루로닉이다:
H(OCH2CH2)a(OCH2CH2CH2)b(OCH2CH2)aOH
a와 b의 값을 기초로 한 다음의 변형체는 BASF 퍼포먼스 케미칼스(BASF Performance Chemicals, Parsippany, N.J.)로부터 상품명 플루로닉(Pluronic)으로 상업적으로 입수할 수 있으며, 폴록사머 108, 188, 217, 237, 238, 288, 338, 407, 101, 105, 122, 123, 124, 181, 182, 183, 184, 212, 231, 282, 331, 401, 402, 185, 215, 234, 235, 284, 333, 334, 335, 및 403의 CTFA(Cosmetic, toiletry, and fragrance association) 명칭으로 지정된 계면활성제의 군으로 구성된다. 가장 통상적으로 사용되는 폴록사머 124, 188, 237, 338 및 407의 경우에, a 및 b의 값은 각각 12/20, 79/28, 64/37, 141/44 및 101/56이다.
본 발명의 약학 조성물은 또한, BASF에 의해서 제조된 폴리에틸렌 글리콜 660 하이드록시스테아레이트인 계면활성제 솔루톨 HS-15를 포함할 수도 있다.
본 발명의 약학 조성물은 또한, 폴리소르베이트 20, 60 및 80과 같은 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르; 브리즈(Brij)(예를 들어, BRIJ 97 또는 BRIJ 98; ICI Surfactants), 크레모포어(Cremophors)(예를 들어, 크레모포어 RH 또는 크레모포어 EL), 볼포(Volpo)(예를 들어, VOLPO 10 및 VOLPO 20; Croda, Inc.)와 같은 폴리옥시에틸렌 알킬 에테르, 및 이들의 등가물을 포함하는(단, 이들로 제한되지는 않는다) 비이온성 계면활성제의 군으로부터 선택된 계면활성제를 포함한다.
친수성-친유성 평형: 계면활성제를 나타내기 위해서 사용되는 실험식. 그의 값은 1-45, 및 비이온성 계면활성제의 경우에는 약 1-20 사이에서 변화한다. 일반적으로, 친유성 계면활성제의 경우에 HLB는 10 미만이고, 친수성 계면활성제의 경우에 HLB는 10 이상이다. 적합한 제제는 폴리소르베이트 80 및 20을 100% 및 10%, 크레모포어 용액을 10%, 및 솔루톨을 25% 및 30% 포함한다.
본 발명에 바람직한 계면활성제는 폴리에틸렌 소르비탄 모노올리에이트(폴리소르베이트 80), 폴리옥시에틸렌 [20] 소르비탄 모노라우레이트(폴리소르베이트 20), 크레모포어 EL(BASF), 크레모포어 RH40(BASF), 폴록사머 118, 및 솔루톨 HS-15(BASF)이다.
본 발명의 약학 조성물은 또한, 공-용매를 포함할 수도 있다. 공-용매는 적어도 부분적으로 물과 혼화성이며, 니트로벤즈아미드 화합물의 증가된 용해도를 제 공할 수 있다.
바람직한 구체예에서, 공-용매는 에탄올, 글리코푸롤, 글리세린 포르말, 벤질 알콜, PEG 400, 프로필렌 글리콜, 또는 N,N-디메틸아세트아미드(DMA)를 포함한다.
약학 조성물에서 화합물 Ia에 대한 공-용매의 바람직한 중량비는 1:100 내지 10,000:1이다. 가장 바람직한 범위는 약 1:50 내지 약 1:250이다.
본 발명의 약학 조성물은 생체적합성인 것이 바람직하며, 이것은 이들이 과도한 독성 또는 생리학적 또는 약물학적 영향이 없이 허용될 수 있는 방식으로 살아있는 유기체 내에서 또는 그에 대해 기능을 수행할 수 있음을 의미한다.
본 발명의 약학 조성물은 사이클로덱스트린, 계면활성제, 및/또는 공-용매의 조합물을 포함한 가용화제의 혼합물을 포함한다. 이들 혼합물은 사이클로덱스트린 및 계면활성제, 사이클로덱스트린 및 공-용매, 계면활성제 및 공-용매, 및 사이클로덱스트린, 계면활성제 및 공-용매의 혼합물을 포함할 수 있다. 조성물은 또한, 한가지 유형 이상의 사이클로덱스트린, 한가지 유형 이상의 계면활성제, 및/또는 한가지 유형 이상의 공-용매와 같이 각각의 유형의 가용화제의 혼합물을 포함할 수도 있다.
가용화제의 바람직한 혼합물은 에탄올 및 PEG 400, 에탄올 및 PEG 400 및 벤질 알콜, 글리코푸롤 및 PEG 400, DMA 및 PEG 400, DMA, 에탄올, 및 PEG 400, DMA 및 솔루톨 HS-15, 폴리소르베이트 80 및 에탄올, 폴리소르베이트 20 및 에탄올, 폴리소르베이트 80 및 글리코푸롤, 폴리소르베이트 20 및 글리코푸롤, 및 폴리소르베 이트 80 및 에탄올 및 PEG 400을 포함한다.
제제, 투여의 경로, 및 유효 용량
본 발명의 또 다른 구체예는 항-바이러스 또는 항-종양 치료제로서의 약학 조성물의 용도이다. 본 발명의 약학 조성물은 프로드럭으로 제공될 수 있고/있거나, 투여한 후에 생체내에서 니트로소벤즈아미드 형태로 상호 전환하도록 허용될 수도 있다. 즉, 니트로벤즈아미드 형태 및/또는 니트로소벤즈아미드 형태, 또는 약학적으로 허용되는 염이 본 발명에서 사용하기 위한 제제를 생성시키는데 사용될 수 있다. 추가로, 일부의 구체예에서 화합물은 하나 이상의 다른 화합물과의 조합물로, 또는 하나 이상의 다른 형태로 사용될 수 있다. 예를 들어, 제제는 니트로벤즈아미드 화합물 및 산 형태 둘 다를 각각의 상대적 효력 및 목적하는 적응증에 따라서 특정한 비율로 포함할 수 있다. 두 가지 형태는 동일한 투약 유니트로, 예를 들어, 하나의 크림제, 좌제, 정제, 캅셀제 또는 음료에 용해시키기 위한 분말의 패킷(packet)으로 함께 제제화될 수 있거나; 각각의 형태가 별개의 유니트로, 예를 들어, 두 개의 크림제, 두 개의 좌제, 두 개의 정제, 두 개의 캅셀제, 정제 및 정제를 용해시키기 위한 액체, 분말의 패킷 및 분말을 용해시키기 위한 액체 등으로 제제화될 수도 있다.
본 발명의 약학 조성물은 다른 활성성분과 조합될 수 있다. 두 개의 화합물 및/또는 화합물의 형태를 동일한 투약 유니트로, 예를 들어, 하나의 크림제, 좌제, 정제, 캅셀제 또는 음료에 용해시키기 위한 분말의 패킷으로 함께 제제화될 수 있거나; 각각의 형태가 별개의 유니트로, 예를 들어, 두 개의 크림제, 좌제, 정제, 두 개의 캅셀제, 정제 및 정제를 용해시키기 위한 액체, 분말의 패킷 및 분말을 용해시키기 위한 액체 등으로 제제화될 수도 있다.
용어 "약학적으로 허용되는 염"는 본 발명에서 사용된 화합물의 생물학적 유효성 및 특성을 보유하며, 생물학적으로나 다른 식으로 바람직하지 않은 것이 아닌 염을 의미한다. 예를 들어, 약학적으로 허용되는 염은 암 또는 바이러스를 치료하는데 있어서의 본 발명의 화합물의 유익한 효과를 저해하지 않는다.
대표적인 염은 예를 들어, 나트륨, 칼륨, 칼슘 및 마그네슘 이온과 같은 무기 이온의 염이다. 이러한 염에는 염산, 브롬화수소산, 인산, 질산, 황산, 메탄설폰산, p-톨루엔설폰산, 아세트산, 푸마르산, 석신산, 락트산, 만델산, 말산, 시트르산, 타르타르산 또는 말레산과 같은 무기 또는 유기산과의 염이 포함된다. 또한, 본 발명에서 사용된 화합물이 카복시 군 또는 그 밖의 다른 산성 군을 함유한다면, 이것은 무기 또는 유기 염기와의 약학적으로 허용되는 부가염으로 전환될 수 있다. 적합한 염기의 예로는 수산화나트륨, 수산화칼륨, 암모니아, 사이클로헥실아민, 디사이클로헥실-아민, 에탄올아민, 디에탄올아민 및 트리에탄올아민이 포함된다.
경구 투여를 위해서, 본 발명의 약학 조성물은 활성 화합물(들)을 본 기술분야에서 잘 알려진 약학적으로 허용되는 담체와 조합함으로써 쉽게 제제화될 수 있다. 이러한 담체는 본 발명의 화합물을 치료할 환자가 경구 섭취하도록 츄잉정을 포함하는 정제, 환제, 당의정, 캅셀제, 로젠지(lozenges), 하드 캔디(hard candy), 액체, 겔, 시럽, 슬러리, 분말, 현탁제, 엘릭서, 웨이퍼(wafers) 등으로 제제화되도록 할 수 있다. 이러한 제제는 고체 희석제 또는 충진제, 멸균 수성 매질 및 다 양한 비-독성 유기 용매를 포함한 약학적으로 허용되는 담체를 포함할 수 있다. 일반적으로, 본 발명의 화합물은 바람직한 투약 유니트를 제공하기에 충분한 양으로, 경구 투약형의 총 조성물의 중량을 기준하여 약 0.5%, 약 5%, 약 10%, 약 20%, 또는 약 30% 내지 약 50%, 약 60%, 약 70%, 약 80% 또는 약 90% 범위의 농도 레벨로 포함될 수 있다.
본 발명의 약학 조성물의 수성 현탁액은 현탁화제(예를 들어, 메틸 셀룰로즈)와 같은 약학적으로 허용되는 부형제뿐만 아니라 착색제, 보존제, 방향제 등을 함유할 수 있다.
본 발명의 화합물은 특정의 환자 집단에서 가용화, 투여 및/또는 순응도를 용이하게 하기 위해서 식료품, 예를 들어, 크림 치즈, 버터, 샐러드 드레싱 또는 아이스 크림에 통합시킬 수도 있다.
경구적 사용을 위한 약제학적 제제는 화합물을 고체 부형제와 혼합시키고, 생성된 혼합물을 임의로 분쇄하고, 필요에 따라 적합한 보조제를 첨가한 후에 과립의 혼합물을 가공하여 정제 또는 당의정 코어를 수득함으로써 수득될 수 있다. 적합한 부형제는 특히, 충진제, 예를 들어, 락토즈, 슈크로즈, 만니톨 또는 소르비톨을 포함하는 당류; 방향성 요소; 예를 들어, 옥수수 전분, 밀 전분, 쌀 전분, 감자 전분, 젤라틴, 트라가칸트 고무, 메틸 셀룰로즈, 하이드록시프로필메틸-셀룰로즈, 나트륨 카복시메틸셀룰로즈와 같은 셀룰로즈 제제, 및/또는 폴리비닐 피롤리돈(PVP)이다. 필요한 경우에, 교차-결합된 폴리비닐 피롤리돈, 한천, 또는 알긴산 또는 나트륨 알기네이트와 같은 이의 염과 같은 붕해제가 첨가될 수도 있다. 화합 물은 또한, 서방성 제제로 제제화될 수도 있다.
당의정 코어에는 적합한 코팅이 제공될 수 있다. 이러한 목적으로는, 임의로 아라비아 고무, 탈크, 폴리비닐 피롤리돈, 카보폴 겔, 폴리에틸렌 글리콜 및/또는 이산화티탄, 락커 용액, 및 적합한 유기 용매 또는 용매 혼합물을 함유할 수 있는 농축된 당 용액이 사용될 수 있다. 활성 화합물 용량의 상이한 조합물을 특정화하거나 식별하기 위해서 염료 또는 안료가 정제 또는 당의정 코어에 첨가될 수 있다.
경구로 사용될 수 있는 약제학적 제제에는 젤라틴으로 만들어진 밀어서 끼우는 캅셀제뿐만 아니라 젤라틴, 및 글리세롤 또는 소르비톨과 같은 가소제로 만들어진 연질 밀봉 캅셀제가 포함된다. 밀어서 끼우는(push-fit) 캅셀제는 활성성분을 락토즈와 같은 충진제, 전분과 같은 결합제, 및/또는 탈크 또는 마그네슘 스테아레이트와 같은 윤활제, 및 임의로 안정화제와의 혼합물로 함유할 수 있다. 연질 캅셀제에서, 활성 화합물은 지방 오일, 유동 파라핀, 또는 액체 폴리에틸렌 글리콜과 같은 적합한 액체에 용해되거나 현탁될 수 있다. 또한, 안정화제가 첨가될 수도 있다. 경구 투여를 위한 모든 제제는 투여하기에 적합한 투약형이어야 한다.
주사를 위해서, 본 발명의 억제제는 바람직하게는 행크 용액(Hank's solution), 링거 용액(Ringer's solution) 또는 생리적인 식염 완충액과 같은 생리적으로 적합한 완충액 중의 수용액으로 제제화될 수 있다. 이러한 조성물은 또한, 하나 이상의 부형제, 예를 들어, 보존제, 가용화제, 충진제, 윤활제, 안정화제, 알부민 등을 포함할 수도 있다. 제제화의 방법은 본 기술분야에서 공지되어 있으며, 예를 들어, 문헌 [Remington's Pharmaceutical Sciences, latest edition, Mack Publishing Co., Easton, PA]에 기술되어 있다. 이들 화합물은 또한, 경점막 투여, 협측(buccal) 투여, 흡입에 의한 투여, 비경구 투여, 경피 투여 및 직장 투여를 위해서 제제화될 수도 있다.
전술한 제제 이외에도, 화합물은 또한, 데포(depot) 제제로 제제화될 수도 있다. 이러한 장시간 작용형 제제는 이식 또는 경피적 전달(예를 들어, 피하 또는 근육내로), 근육내 주사 또는 경피 패치의 사용에 의해서 투여될 수 있다. 따라서, 예를 들어, 화합물은 적합한 중합체성 또는 소수성 물질(예를 들어, 허용되는 오일 중의 에멀젼으로서) 또는 이온교환수지를 사용하거나, 또는 난용성 유도체로서, 또는 난용성 염으로서 제제화될 수 있다.
본 발명에서 사용하기에 적합한 약학 조성물은 활성성분이 유효량으로, 즉 본 발명에 기술된 암 중의 적어도 하나에서 치료학적 및/또는 예방적 효과를 달성하는데 효과적인 양으로 존재하는 조성물을 포함한다. 특정한 적용에 효과적인 실제의 양은 치료할 상태 또는 상태들, 대상체의 상태, 제제, 및 투여의 경로뿐만 아니라 본 기술분야에서 숙련된 전문가에게 공지된 그 밖의 다른 인자들에 따라 좌우될 수 있다. 니트로벤즈아미드 화합물의 유효량의 결정은 본 발명의 기술내용에 비추어, 본 기술분야에서 숙련된 전문가의 능력 내에서 잘 이루어질 수 있거나 통상의 최적화 기술을 사용하여 결정될 것이다.
PARP 억제제의 치료학적 용도
암 유형
본 발명은 몇 가지 특정한 암 또는 종양을 치료하는 방법을 제공한다. 예를 들어, 암 유형에는 부신피질암 , 항문암, 재생불량성 빈혈, 담관암, 방광암, 골암, 골전이, 성인 CNS 뇌종양, 소아 CNS 뇌종양, 유방암, 캐슬맨병, 자궁경부암, 소아 비호지킨 림프종, 결장 및 직장(결장직장)암, 자궁내막암, 식도암, 유잉 집단(Ewing's family)의 종양, 안암, 담낭암, 위장관 카르시노이드 종양, 위장관 기질 종양, 임신성 융모성 질환, 호지킨병, 카포시 육종, 신장암, 후두 및 하인두암, 급성 림프구성 백혈병, 급성 골수성 백혈병, 소아 백혈병, 만성 림프구성 백혈병, 만성 골수성 백혈병, 간암, 폐암, 폐 카르시노이드 종양, 비호지킨 림프종, 남성 유방암, 악성 중피종, 다발성 골수종, 골수이형성 증후군, 골수증식 장애, 비강 및 부비동암, 비인두암, 신경아세포종, 구강 및 구인두암, 골육종, 난소암, 췌장암, 음경암, 뇌하수체 종양, 전립선암, 망막아종, 횡문근육종, 타액선암, 육종(성인 연조직암), 흑색종 피부암, 비흑색종 피부암, 위암, 고환암, 흉선암, 갑상선암, 자궁 육종, 질암, 외음부암, 발덴스트룀 마크로글로불린혈증, 바이러스 기원의 암, 및 바이러스-연관된 암이 포함된다.
갑상선의 암은 내분비계의 가장 통상적인 악성 종양이다. 갑상선의 암에는 분화된 종양(유두상 또는 소포성) 및 불충분하게 분화된 종양(수질성 또는 퇴행성)이 포함된다. 질의 암에는 편평세포암, 선암, 흑색종 및 육종이 포함된다. 고환암은 대체로 정상피종(seminoma) 및 비정상피종 유형으로 분류된다.
흉선종은 비신생물성 림프구에 의해서 광범하게 침윤되거나 침윤되지 않을 수 있는 흉선의 상피 종양이다. 용어 흉선종은 관습적으로, 상피 성분의 명백한 이형성을 나타내지 않는 신생물을 설명하기 위해서 사용된다. 더 이상 흉선에 대해서 특이적이 아닌 윤곽이 뚜렷한 세포적 이형성 및 조직학적 특징을 나타내는 흉선 상피종양이 흉선암(또한, C형 흉선종으로 공지됨)으로 공지되어 있다.
본 발명에 의해서 제공된 방법은 다른 치료법과 함께 벤즈아미드 화합물을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 본 발명의 조성물과 함께 공동-투여될 수 있는 치료법의 선택은 부분적으로, 치료할 상태에 따라 좌우될 수 있다. 예를 들어, 급성 골수성 백혈병을 치료하기 위해서는 본 발명의 일부 구체예의 벤즈아미드 화합물이 방사선 요법, 모노클로날 항체 요법, 화학요법, 골수 이식, 유전자 요법, 면역요법 또는 이들의 조합과 함께 사용될 수 있다.
유방암
한가지 구체예에서, 본 발명은 유방암, 바람직하게는 유선 내의 관 조직에서의 도관암을 치료하는 방법을 제공한다.
본 발명에 의해서 제공된 방법에 의해서 치료될 수 있는 몇 가지 유형의 유방암이 존재한다. 소엽상피내암 및 유관상피내암은 각각 소엽 및 유관에서 발생하지만, 유방 주위의 지방조직 또는 신체의 다른 영역에 확산되지 않는 유방암이다. 침윤성(또는 침습성) 소엽 및 유관암은 각각 소엽 및 유관 내에서 발생하며, 유방의 지방조직 및/또는 신체의 다른 부분에 확산되는 암이다. 본 발명에 의해서 제공된 방법에 의한 치료로 효과가 있을 수 있는 그 밖의 다른 암은 수질암, 콜로이드암, 관상암 및 염증성 유방암이다.
유방암 환자에게 이용할 수 있는 치료방법은 수술, 면역요법, 방사선 요법, 화학요법, 내분비 요법, 또는 이들의 조합이다. 유방종양절제술 및 유방절제술이 유방암 환자에게 이용할 수 있는 두 가지 가능한 수술방법이다.
화학요법은 암 세포가 증식하고, 침습하고, 전이되고, 환자를 살해하는 것을 방지하는 항종양제를 이용한다. 독소루비신, 사이클로포스파미드, 메토트렉세이트, 파클리탁셀, 티오테파, 미톡산트론, 빈크리스틴 또는 이들의 조합과 같은 세포독성제를 포함하는 몇 가지 약물이 유방암을 치료하기 위해서 이용될 수 있다. 내분비 요법은 잔류하는 유방 조직이 내분비 감수성을 유지하는 경우에 효과적인 치료법일 수 있다. 이 치료법을 위해서 투여되는 약제에는 타목시펜, 메게스트롤 아세테이트, 아미노글루테트이미드, 플루옥시메스테론, 류플로리드, 고세렐린, 및 프레드니손이 포함된다.
본 발명에 의해서 제공된 방법은 니트로벤즈아미드 화합물의 투여, 또는 니트로벤즈아미드 화합물의 투여와 수술, 방사선 요법, 화학요법 또는 내분비 요법의 병용에 의해서 유방암 환자에 대해서 유익한 효과를 제공할 수 있다.
난소암
또 다른 구체예에서, 본 발명은 상피성 난소암을 포함한 난소암을 치료하는 방법을 제공한다. 바람직하게는, 본 발명은 난소에서의 선암 및 난소로부터 복강 내로 이동한 선암으로부터 선택된 난소암을 치료하는 방법을 제공한다. 수술, 면역요법, 화학요법, 호르몬 요법, 방사선 요법 또는 이들의 조합이 난소암에 대해서 이용할 수 있는 일부의 치료방법이다. 이용할 수 있는 일부의 수술방법에는 용적축소술(debulking), 및 단일측 및 또는 양측 난소적출술 및/또는 단일측 또는 양측 난관절제술이 포함된다.
사용될 수 있는 항암 약물에는 사이클로포스파미드, 에포토사이드, 알트레타민, 및 이포스파미드가 포함된다. 약물 타목시펜에 의한 호르몬 요법을 사용하여 난소 종양을 수축시킬 수 있다. 방사선 요법은 외부 빔 방사선 요법 및/또는 근접치료법(brachytherapy)일 수 있다.
본 발명에 의해서 제공된 방법은 니트로벤즈아미드 화합물의 투여, 또는 니트로벤즈아미드 화합물의 투여와 수술, 방사선 요법, 화학요법, 내분비 요법 또는 이들의 조합의 병용에 의해서 난소암 환자에 대해서 유익한 효과를 제공할 수 있다.
자궁경부암
또 다른 구체예에서, 본 발명은 자궁경부암, 바람직하게는 경부 상피에서의 선암을 치료하는 방법을 제공한다. 이 암에는 두 가지 주된 유형으로 편평세포암 및 선암이 존재한다. 편평세포암은 모든 자궁경부암의 약 80-90%를 차지하며, 자궁외경부(질에 가장 가까운 부분) 및 자궁내경부(자궁에 가장 가까운 부분)가 결합하는 경우에 발생한다. 선암은 자궁내경부의 점액-생성 선세포에서 발생한다. 일부의 자궁경부암은 이들 두 가지 모두의 특징을 가지며, 선편평세포암 또는 혼합 암이라 불린다.
자궁경부암에 이용할 수 있는 주된 치료방법은 수술, 면역요법, 방사선 요법 및 화학요법이다. 이용할 수 있는 일부의 수술방법은 냉동수술(cryosurgery), 자궁절제술, 및 근치 자궁절제술이다. 자궁경부암 환자에 대한 방사선 요법은 외부 빔 방사선 요법 및/또는 근접치료법을 포함한다. 자궁경부암을 치료하기 위해서 화학 요법의 일부분으로 투여될 수 있는 항암 약물에는 시스플라틴, 카보플라틴, 하이드록시우레아, 이리노테칸, 블레오마이신, 빈크리스틴, 미토마이신, 이포스파미드, 플루오로우라실, 에토포사이드, 메토트렉세이트 및 이들의 조합물이 포함된다.
본 발명에 의해서 제공된 방법은 니트로벤즈아미드 화합물의 투여, 또는 니트로벤즈아미드 화합물의 투여와 수술, 방사선 요법, 화학요법 또는 이들의 조합의 병용에 의해서 자궁경부암 환자에 대해서 유익한 효과를 제공할 수 있다.
전립선암
한가지 다른 구체예에서, 본 발명은 전립선암, 바람직하게는 선암 또는 뼈로 이동한 선암으로부터 선택된 전립선암을 치료하는 방법을 제공한다. 전립선암은 요도의 첫 번째 부분을 둘러싼 남성의 전립선 기관에서 발생한다. 전립선은 몇 가지의 세포 유형을 갖지만, 종양의 99%는 정액을 생성하는데 책임이 있는 선세포에서 발생하는 선암이다.
수술, 면역요법, 방사선 요법, 냉동수술, 호르몬 요법 및 화학요법이 전립선암 환자에 대해서 이용할 수 있는 일부의 치료방법이다. 전립선암을 치료하는데 이용될 수 있는 수술방법에는 근치적 치골후 전립선적출술, 근치적 회음부 전립선적출술, 및 복강경 근치적 전립선적출술이 포함된다. 일부의 방사선 요법 선택방법은 삼차원 입체조형 방사선 요법, 강도 변조 방사선 요법, 및 입체조형 양자 빔 방사선 요법을 포함한 외부 빔 방사선 요법이다. 근접치료법(시드(seed) 이식 또는 조직내 방사선 요법)도 또한, 전립선암에 대해서 이용할 수 있는 치료방법이다. 냉동수술은 국재화된 전립선암 세포를 치료하기 위해서 사용되는 또 다른 이용 가능한 방법이다.
안드로겐 박탈요법 또는 안드로겐 억제요법으로도 불리는 호르몬 요법이 전립선암을 치료하기 위해서 사용될 수 있다. 안드로겐의 90%가 생산되는 고환을 제거하는 고환절제술을 포함한, 이러한 치료법의 몇 가지 방법이 이용될 수 있다. 또 다른 방법은 황체 호르몬-방출 호르몬(LHRH) 유사체를 투여하여 안드로겐 레벨을 저하시키는 것이다. 이용할 수 있는 LHRH 유사체에는 류프롤리드, 고세렐린, 트리프토렐린, 및 히스트렐린이 포함된다. 아바렐릭스와 같은 LHRH 길항제가 투여될 수도 있다.
신체에서 안드로겐 활성을 차단하는 항-안드로겐제에 의한 치료는 또 다른 이용 가능한 요법이다. 이러한 약제에는 플루타미드, 비칼루타미드 및 닐루타미드가 포함된다. 이 요법은 일반적으로 복합 안드로겐 차단(combined androgen blockade(CAB))이라 불리는 LHRH 유사체 투여 또는 고환절제술과 병용된다.
화학요법은 전립선 종양이 전립선 밖으로 확산되고, 호르몬 치료가 효과가 없는 경우에 적절할 수 있다. 독소루비신, 에스트라무스틴, 에토포사이드, 미톡산트론, 빈블라스틴, 파클리탁셀, 도세탁셀, 카보플라틴, 및 프레드니손과 같은 항암 약물을 투여하여 전립선암의 성장을 느리게 하고, 증상을 감소시키며, 삶의 질을 개선시킬 수 있다.
본 발명에 의해서 제공된 방법은 니트로벤즈아미드 화합물의 투여, 또는 니트로벤즈아미드 화합물의 투여와 수술, 방사선 요법, 화학요법, 호르몬 요법 또는 이들의 조합의 병용에 의해서 전립선암 환자에 대해서 유익한 효과를 제공할 수 있 다.
췌장암
일부의 구체예는 췌장암, 바람직하게는 췌장 도관 조직 내의 유상피암(epitheloid carcinoma) 및 췌장 도관에서의 선암으로부터 선택된 췌장암을 치료하는 방법을 제공한다.
췌장암의 가장 통상적인 유형은 췌장 도관의 라이닝(lining)에서 나타나는 선암이다. 췌장암에 대해서 이용할 수 있는 사용 가능한 치료방법은 수술, 면역요법, 방사선 요법 및 화학요법이다. 이용 가능한 수술 치료방법의 선택방법에는 원위 또는 전체 췌장절제술 및 췌십이지장절제술(Whipple procedure)이 포함된다.
방사선 요법, 특히 방사선이 신체 외부의 기계에 의해서 종양에 집중되는 외부 빔 방사선 요법이 췌장암 환자에 대한 선택방법일 수도 있다. 또 다른 선택방법은 수술 중에 투여된 수술중 전자 빔 방사선 요법이다.
화학요법이 췌장암 환자를 치료하기 위해서 사용될 수 있다. 적절한 항암 약물에는 5-플루오로우라실(5-FU), 미토마이신, 이포스파미드, 독소루비신, 스트렙토조신, 클로로조토신 및 이들의 조합물이 포함된다.
본 발명에 의해서 제공된 방법은 니트로벤즈아미드 화합물의 투여, 또는 니트로벤즈아미드 화합물의 투여와 수술, 방사선 요법, 또는 화학요법의 병용에 의해서 췌장암 환자에 대해서 유익한 효과를 제공할 수 있다.
방광암
일부의 구체예는 방광암, 바람직하게는 방광 내의 이행세포암을 치료하는 방 법을 제공한다. 방광암은 요로상피세포암(이행세포암) 또는 방광을 라이닝하는 요로상피세포에서의 종양이다. 방광암의 나머지 증례는 편평세포암, 선암 및 소세포암이다. 요로상피세포암은 이들이 비침습성인지 또는 침습성인지에 따라, 그리고 이들이 유두상인지 또는 표면형(flat)인지에 따라 몇 가지의 서브타입으로 존재한다. 비침습성 종양은 방광의 가장 안쪽의 층인 요로상피에 존재하는 반면에, 침습성 종양은 요로상피로부터 방광의 주된 근육 벽의 더 깊은 층까지 확산된다. 침습성 유두상 요로상피세포암은 방광의 중공 중심 내로 분기하며, 또한 방광 벽 내로 바깥으로 성장하는 가느다란 손가락 모양의 사출부이다. 비침습성 유두상 요로상피세포 종양은 방광의 중심 쪽으로 성장한다. 비침습성의 표면형 요로상피세포 종양(또한, 표면형 상피내암으로 칭함)은 방광의 내부 중공 부분에 가장 가까운 층에 국한되는 반면에, 침습성의 표면형 요로상피세포암은 방광의 더 깊은 층, 특히 근육층을 침범한다.
방광암을 치료하기 위해서 수술, 방사선 요법, 면역요법, 화학요법 또는 이들의 조합이 적용될 수 있다. 이용 가능한 일부의 수술 선택방법은 경요도 절제술, 방광절제술 또는 근치적 방광절제술이다. 방광암에 대한 방사선 요법에는 내부 빔 방사선 요법 및 근접치료법이 포함될 수 있다.
면역요법은 방광암 환자를 치료하기 위해서 사용될 수 있는 또 다른 방법이다. 일반적으로, 이것은 카테터(catheter)를 이용하여 방광 내로 직접 치료제를 투여함으로써 방광내에서 이루어진다. 한가지 방법은 폐결핵 백신접종에서 때때로 사용되는 박테리아가 카테터를 통해서 방광에 직접 제공되는 BCG(Bacillus Calmete- Guerin)이다. 신체는 박테리아에 대한 면역반응을 제공함으로써 암세포를 공격하고 사멸시킨다.
면역요법의 또 다른 방법은 면역반응을 변조시키는 인터페론, 글리코프로테인의 투여이다. 인터페론 알파가 종종 방광암을 치료하기 위해서 사용된다.
방광암을 치료하기 위한 화학요법에서 사용될 수 있는 항암 약물에는 티오테파, 메토트렉세이트, 빈블라스틴, 독소루비신, 사이클로포스파미드, 파클리탁셀, 카보플라틴, 시스플라틴, 이포스파미드, 젬시타빈, 또는 이들의 조합물이 포함된다.
본 발명에 의해서 제공된 방법은 니트로벤즈아미드 화합물의 투여, 또는 니트로벤즈아미드 화합물의 투여와 수술, 방사선 요법, 면역요법, 화학요법, 또는 이들의 조합의 병용에 의해서 방광암 환자에 대해서 유익한 효과를 제공할 수 있다.
급성 골수성 백혈병
일부의 구체예는 급성 골수성 백혈병(AML), 바람직하게는 말초혈액에서의 급성 전골수구성 백혈병을 치료하는 방법을 제공한다. AML은 골수에서 시작하지만, 림프절, 간, 비장, 중추신경계 및 고환을 포함한 신체의 다른 부분에 확산될 수 있다. 이것은 급성인데, 이는 빠르게 발생하고, 몇 개월 내에 치료되지 않는다면 치명적일 수 있음을 의미한다. AML은 재생 및 축적을 계속하는 미숙한 골수세포, 통상적으로 과립구 또는 단핵세포를 특징으로 한다.
AML은 면역요법, 방사선 요법, 화학요법, 골수 또는 말초혈액 줄기세포 이식, 또는 이들의 조합에 의해서 치료될 수 있다. 방사선 요법에는 외부 빔 방사성 요법이 포함되나, 부작용이 있을 수 있다. AML을 치료하기 위한 화학요법에서 사용될 수 있는 항암 약물에는 사이타라빈, 안트라사이클린, 안트라센디온, 이다루비신, 다우노루비신, 미톡산트론, 티오구아닌, 빈크리스틴, 프레드니손, 에토포사이드, 또는 이들의 조합이 포함된다.
모노클로날 항체 요법이 AML 환자를 치료하기 위해서 사용될 수 있다. 체내에서 백혈병 세포를 사멸시키는 수단을 제공하기 위하여, 환자에게 투여하기 전에 소분자 또는 방사성 화학물질을 이들 항체에 부착시킬 수 있다. AML 세포 상의 CD33에 결합하는 모노클로날 항체인 젬투주마브 오조가마이신(gemtuzumab ozogamicin)을 사용하여 이전의 화학요법 레지멘을 견딜 수 없는 AML 환자를 치료할 수 있다.
골수 또는 말초혈액 줄기세포 이식을 사용하여 AML 환자를 치료할 수 있다. 이용할 수 있는 일부의 이식방법은 동종 또는 자가 이식방법이다.
본 발명에 의해서 제공된 방법은 니트로벤즈아미드 화합물의 투여, 또는 니트로벤즈아미드 화합물의 투여와 수술, 방사선 요법, 화학요법, 또는 이식 치료법의 병용에 의해서 백혈병 환자에 대해서 유익한 효과를 제공할 수 있다.
본 발명에서 제공된 방법에 의해서 또한 치료될 수 있는 그 밖의 다른 유형의 백혈병으로는 급성 림프구성 백혈병, 급성 골수성 백혈병, 만성 림프구성 백혈병, 만성 골수성 백혈병, 모상 세포 백혈병, 골수이형성증, 및 골수증식 장애가 포함되나, 이들로 제한되지는 않는다.
폐암
일부의 구체예는 폐암을 치료하는 방법을 제공한다. 폐암의 가장 통상적인 유형은 폐암의 약 80-85%를 차지하는 비-소세포 폐암(NSCLC)이며, 이것은 편평세포암, 선암 및 대세포 미분화암으로 분류된다. 소세포 폐암은 폐암의 15-20%를 차지한다.
폐암에 대한 치료의 선택방법에는 수술, 면역요법, 방사선 요법, 화학요법, 광역학적(photodynamic) 요법, 또는 이들의 조합이 포함된다. 폐암의 치료를 위해서 이용할 수 있는 일부의 선택방법은 분절 또는 설상 절제술, 폐엽절제술, 또는 폐절제술이다. 방사선 요법은 외부 빔 방사선 요법 또는 근접치료법일 수 있다.
폐암을 치료하기 위한 화학요법에서 사용될 수 있는 일부의 항암 약물에는 시스플라틴, 카보플라틴, 파클리탁셀, 도세탁셀, 젬시타빈, 비노렐빈, 이리노테칸, 에토포사이드, 빈블라스틴, 게피티니브, 이포스파미드, 메토트렉세이트, 또는 이들의 조합이 포함된다. 광역학적 요법(PDT)을 사용하여 폐암 환자를 치료할 수도 있다.
본 발명에 기술된 방법은 니트로벤즈아미드 화합물의 투여, 또는 니트로벤즈아미드 화합물의 투여와 수술, 방사선 요법, 화학요법, 광역학적 요법 또는 이들의 조합의 병용에 의해서 폐암 환자에 대해서 유익한 효과를 제공할 수 있다.
피부암
일부의 구체예는 피부암을 치료하는 방법을 제공한다. 피부에서 시작하는 암의 몇 가지 유형이 있다. 가장 통상적인 유형은 비흑색종 피부암인 기저세포암 및 편평세포암이다. 광선 각화증은 때때로 편평세포암으로 발전하는 피부 상태이다. 비흑색종 피부암은 좀처럼 신체의 다른 부분으로 확산되지 않는다. 피부암의 가장 희귀한 형태인 흑색종은 더 인접한 조직을 침습하고, 신체의 다른 부분에 확산하는 것 같다. 수술, 방사선 요법, 화학요법 및 광역학적 요법을 포함한 다양한 유형의 치료방법이 비흑색종 및 흑색종 피부암 및 광선 각화증이 있는 환자에 대해서 이용될 수 있다. 피부암의 치료를 위해 이용할 수 있는 일부의 수술 선택방법은 모즈 미세도식 수술(mohs micrographic surgery), 단순 절제술, 전기건조법 및 소파술, 냉동수술, 레이저 수술이다. 방사선 요법은 외부 빔 방사선 요법 또는 근접치료법일 수 있다. 임상실험에서 시험될 그 밖의 다른 유형의 치료방법은 생물학적 요법 또는 면역요법, 화학면역요법, 플루오로우라실에 의한 국소적 화학요법, 및 광역학적 요법이다.
본 발명에 의해서 제공된 방법은 니트로벤즈아미드 화합물의 투여, 또는 니트로벤즈아미드 화합물의 투여와 수술, 방사선 요법, 화학요법, 광역학적 요법 또는 이들의 조합의 병용에 의해서 피부암 환자에 대해서 유익한 효과를 제공할 수 있다.
안암 , 망막아종
일부의 구체예는 눈 망막아종을 치료하는 방법을 제공한다. 망막아종은 망막의 악성 종양이다. 망막아종은 비록 어떤 연령에서나 나타날 수 있지만, 이것은 더 어린 소아, 통상적으로는 5 세 이전의 소아에게서 가장 흔하게 나타난다. 종양은 단지 하나의 눈에, 또는 양 눈에 모두 있을 수 있다. 망막아종은 통상적으로 눈에 국한되며, 인접한 조직이나 신체의 다른 부분에 확산되지 않는다. 환자를 치료하 고, 시력을 보존하기 위하여 시도하는 치료의 선택방법에는 적출술(눈을 제거하는 수술), 방사선 요법, 냉동요법, 광응고법, 면역요법, 온열요법 및 화학요법이 포함된다. 방사선 요법은 외부 빔 방사선 요법 또는 근접치료법일 수 있다.
본 발명에 의해서 제공된 방법은 니트로벤즈아미드 화합물의 투여, 또는 니트로벤즈아미드 화합물의 투여와 수술, 방사선 요법, 냉동요법, 광응고법, 온열요법 및 화학요법, 또는 이들의 조합의 병용에 의해서 눈 망막아종 환자에 대해서 유익한 효과를 제공할 수 있다.
안암 , 안내 흑색종
일부의 구체예는 안내(눈) 흑색종을 치료하는 방법을 제공한다. 희귀한 암인 안내 흑색종은 암세포가 포도막이라 불리는 눈의 부분에서 발견되는 질병이다. 포도막은 홍채, 모양체 및 맥락막을 포함한다. 안내 흑색종은 중년의 사람에게서 가장 흔하게 나타난다. 안내 흑색증에 대한 치료방법에는 수술, 면역요법, 방사선 요법 및 레이저 요법이 포함된다. 수술은 안내 흑색종의 가장 흔한 치료방법이다. 이용할 수 있는 일부의 수술 선택방법은 홍채절제술, 홍채소주절제술(iridotrabeculectomy), 홍채모양체절제술, 뇌측실맥락총박리, 적출 및 안와 내용제거술이다. 방사선 요법은 외부 빔 방사선 요법 또는 근접치료법일 수 있다. 레이저 요법은 종양을 파괴하는 광선의 대단히 강력한 빔, 온열요법 또는 광응고법일 수 있다.
본 발명에 의해서 제공된 방법은 니트로벤즈아미드 화합물의 투여, 또는 니트로벤즈아미드 화합물의 투여와 수술, 방사선 요법, 및 레이저 요법, 또는 이들의 조합의 병용에 의해서 안내 흑색종 환자에 대해서 유익한 효과를 제공할 수 있다.
자궁내막암
일부의 구체예는 자궁내막암을 치료하는 방법을 제공한다. 자궁내막암은 자궁의 내부 라이닝인 자궁내막에서 시작하는 암이다. 자궁 및 자궁내막의 암의 일부 예로는 선암, 선극세포종, 선편평상피암, 유두상 장액성 선암(papillary serous adenocarcinomas), 투명세포 선암, 자궁 육종, 간질성 육종, 악성 혼합 중배엽 종양, 및 평활근육종이 포함되나, 이들로 제한되지는 않는다.
본 발명에 의해서 제공된 방법은 니트로벤즈아미드 화합물의 투여, 또는 니트로벤즈아미드 화합물의 투여와 수술, 방사선 요법, 화학요법, 유전자 요법, 광역학적 요법, 항혈관형성(antiangiogenesis) 및 면역요법, 또는 이들의 조합의 병용에 의해서 자궁내막암 환자에 대해서 유익한 효과를 제공할 수 있다.
간암
일부의 구체예는 원발성 간암(간에서 시작한 암)을 치료하는 방법을 제공한다. 원발성 간암은 성인 및 소아 둘 다에서 나타날 수 있다. 다양한 유형의 치료방법이 원발성 간암이 있는 환자에 대해서 이용될 수 있다. 이들에는 수술, 면역요법, 방사선 요법, 화학요법 및 경피적 에탄올 주사가 포함된다. 사용될 수 있는 수술의 유형은 냉동수술, 부분적 간절제술, 전체 간절제술, 및 고주파 전극도자절제술(radiofrequency ablation)이다. 방사선 요법은 외부 빔 방사선 요법, 근접치료법, 방사선민감제 또는 방사성표지 항체일 수 있다. 그 밖의 다른 유형의 치료방법에는 고열 요법 및 면역요법이 포함된다.
본 발명에 의해서 제공된 방법은 니트로벤즈아미드 화합물의 투여, 또는 니트로벤즈아미드 화합물의 투여와 수술, 방사선 요법, 화학요법, 경피적 에탄올 주사, 고열 요법 및 면역요법, 또는 이들의 조합의 병용에 의해서 간암 환자에 대해서 유익한 효과를 제공할 수 있다.
신장암
일부의 구체예는 신장암을 치료하는 방법을 제공한다. 신장암(또한, 신세포암 또는 신장 선암으로 불림)은 악성 세포가 신장의 세뇨관의 라이닝에서 발견되는 질병이다. 신장암은 수술, 방사선 요법, 화학요법 및 면역요법에 의해서 치료될 수 있다. 신장암을 치료하기 위해서 이용될 수 있는 일부의 수술적 선택방법은 부분적 신절제술, 단순 신절제술 및 근치적 신절제술이다. 방사선 요법은 외부 빔 방사선 요법 또는 근접치료법일 수 있다. 줄기세포 이식을 사용하여 신장암을 치료할 수도 있다.
본 발명에 의해서 제공된 방법은 니트로벤즈아미드 화합물의 투여, 또는 니트로벤즈아미드 화합물의 투여와 수술, 방사선 요법, 화학요법, 면역요법 및 줄기세포 이식, 또는 이들의 조합의 병용에 의해서 신장암 환자에 대해서 유익한 효과를 제공할 수 있다.
갑상선암
일부의 구체예는 갑상선암을 치료하는 방법을 제공한다. 갑상선암은 암(악성) 세포가 갑상선의 조직에서 발견되는 질병이다. 갑상선암의 4 가지 주된 유형은 유두상, 여포성, 수질성 및 역형성이다. 갑상선암은 수술, 면역요법, 방사선 요법, 호르몬 요법 및 화학요법에 의해서 치료될 수 있다. 수술은 갑상선암의 가장 흔한 치료방법이다. 갑상선암을 치료하기 위해서 이용할 수 있는 일부의 수술적 선택방법은 엽절제술, 거의 전체적 갑상선절제술, 전체 갑상선절제술 및 림프절 절제이다. 방사선 요법은 외부 방사선 요법일 수 있거나, 방사성 요오드를 함유하는 액체의 섭취를 필요로 할 수 있다. 호르몬 요법은 암세포가 성장하는 것을 정지시키는 호르몬을 사용한다. 갑상선암의 치료 시에는, 호르몬을 사용하여 신체가 암세포를 성장시키는 다른 호르몬을 만드는 것을 정지시킬 수 있다.
본 발명에 의해서 제공된 방법은 니트로벤즈아미드 화합물의 투여, 또는 니트로벤즈아미드 화합물의 투여와 수술, 면역요법, 방사선 요법, 호르몬 요법 및 화학요법, 또는 이들의 조합의 병용에 의해서 갑상선암 환자에 대해서 유익한 효과를 제공할 수 있다.
AIDS 관련된 암
AIDS -관련된 림프종
일부의 구체예는 AIDS-관련된 림프종을 치료하는 방법을 제공한다. AIDS-관련된 림프종은 악성세포 형태가 후천성 면역결핍 증후군(AIDS)이 있는 환자의 림프계 내서 형성되는 질병이다. AIDS는 신체의 면역계를 공격하고 약화시키는 인간 면역결핍 바이러스(HIV)에 의해서 야기된다. 그러면, 면역계는 신체를 침습하는 감염 및 질병과 싸울 수 없다. HIV 질병이 있는 사람은 감염, 림프종 및 다른 유형의 암을 발생할 위험이 증가된다. 림프종은 림프계의 백혈구에 침범하는 암이다. 림프종은 호지킨 림프종 및 비호지킨 림프종의 두 가지 일반적 유형으로 분류된다. 호지 킨 림프종 및 비호지킨 림프종은 둘 다 AIDS 환자에게서 나타날 수 있지만, 비호지킨 림프종이 더 통상적이다. AIDS에 걸린 사람이 비호지킨 림프종을 갖는다면, 이것은 AIDS-관련된 림프종이라 불린다. 비호지킨 림프종은 무통성(저속 성장) 또는 공격적(급속 성장)일 수 있다. AIDS-관련된 림프종은 통상적으로 공격적이다. AIDS-관련된 림프종의 3 가지 주된 유형은 미만성 거대 B-세포 림프종, B-세포 면역아구성 림프종 및 소형 비-분할(non-cleaved) 세포 림프종이다.
AIDS-관련된 림프종의 치료는 림프종의 치료와 AIDS의 치료를 결합시킨다. AIDS가 있는 환자는 약화된 면역계를 가지며, 치료가 추가의 손상을 야기할 수 있다. 이러한 이유로, AIDS-관련된 림프종이 있는 환자는 통상적으로, AIDS가 없는 림프종 환자보다 더 적은 용량의 약물로 치료된다. 고활성 항레트로바이러스 요법(HAART)을 사용하여 HIV의 진행을 느리게 한다. 심각할 수 있는 감염을 예방 및 치료하기 위한 의약이 또한 사용된다. AIDS-관련된 림프종은 화학요법, 면역요법, 방사선 요법, 및 줄기세포 이식과 함께 고용량 화학요법에 의해서 치료될 수 있다. 방사선 요법은 외부 빔 방사선 요법 또는 근접치료법일 수 있다. AIDS-관련된 림프종은 모노클로날 항체 요법에 의해서 치료될 수도 있다.
본 발명에 의해서 제공된 방법은 니트로벤즈아미드 화합물의 투여, 또는 니트로벤즈아미드 화합물의 투여와 화학요법, 방사선 요법 및 고-용량 화학요법, 또는 이들의 조합의 병용에 의해서 AIDS-관련된 림프종 환자에 대해서 유익한 효과를 제공할 수 있다.
카포시 육종
일부의 구체예는 카포시 육종을 치료하는 방법을 제공한다. 카포시 육종은 암세포가 입, 코 및 항문을 라이닝하는 피부 또는 점막 아래의 조직에서 발견되는 질병이다. 전형적인 카포시 육종은 통상적으로 유대인, 이탈리아인 또는 지중해인종 유전의 노인에게서 나타난다. 이러한 유형의 카포시 육종은 느리게, 때때로는 10 내지 15 년에 걸쳐서 진행한다. 카포시 육종은 면역억제제를 복용하는 사람에게서 나타날 수도 있다. 후천성 면역결핍 증후군(AIDS)에 걸린 환자에게서 나타나는 카포시 육종은 유행성(epidemic) 카포시 육종이라 불린다. AIDS에 걸린 환자에게서 카포시 육종은 통상적으로, 다른 종류의 카포시 육종보다 더 빠르게 확산하며, 종종 신체의 많은 부분에서 발견된다. 카포시 육종은 수술, 화학요법, 방사선 요법 및 면역요법에 의해서 치료될 수 있다. 외부 방사선 요법은 카포시 육종의 통상적인 치료법이다. 카포시 육종을 치료하기 위해서 이용할 수 있는 일부의 수술적 선택방법은 국소 절제, 전기건조법 및 소파술, 및 냉동요법이다.
본 발명에 의해서 제공된 방법은 니트로벤즈아미드 화합물의 투여, 또는 니트로벤즈아미드 화합물의 투여와 수술, 화학요법, 방사선 요법 및 면역요법 또는 이들의 조합의 병용에 의해서 카포시 육종에 대해서 유익한 효과를 제공할 수 있다.
바이러스-유도된 암
일부의 구체예는 바이러스-유도된 암을 치료하는 방법을 제공한다. 몇 가지의 통상적인 바이러스는 특정의 악성종양의 병인론에서 명백하거나 유망한 유발인자이다. 이들 바이러스는 잠복상태로 정착하거나, 소수의 것은 지속적인 감염이 될 수 있다. 발암성은 대체로, 대량의 바이러스 용량 또는 손상된 면역조절을 초래하는 감염된 숙주 내에서 바이러스 활성의 상승된 레벨과 연관된다. 주된 바이러스-악성종양 시스템에는 B형 간염 바이러스(HBV), C형 간염 바이러스(HCV), 및 간세포암; 인간 림프친화성 바이러스-1형(HTLV-1) 및 성인 T-세포 백혈병/림프종; 및 인간 유두종 바이러스(HPV) 및 자궁경부암이 포함된다. 일반적으로, 이들 악성종양은 비교적 젊은 시기에, 전형적으로 중년 또는 그 이전에 최고로 나타난다.
바이러스-유도된 간세포암
HBV 및 HCV 둘 다와 간세포암 또는 간암 사이의 인과관계는 실제적인 역학적 증거를 통해서 확립된다. 둘 다는 세포 사멸 및 그 후의 재생을 야기함으로써 간에서의 만성적 복제를 통해서 작용하는 것으로 보인다. 다양한 유형의 치료방법이 간암이 있는 환자에 대해서 이용될 수 있다. 이들에는 수술, 면역요법, 방사선 요법, 화학요법 및 경피적 에탄올 주사가 포함된다. 사용될 수 있는 수술의 유형은 냉동수술, 부분적 간절제술, 전체 간절제술, 및 고주파 전극도자절제술이다. 방사선 요법은 외부 빔 방사선 요법, 근접치료법, 방사선민감제 또는 방사성표지 항체일 수 있다. 그 밖의 다른 유형의 치료방법에는 고열 요법 및 면역요법이 포함된다.
본 발명에 의해서 제공된 방법은 니트로벤즈아미드 화합물의 투여, 또는 니트로벤즈아미드 화합물의 투여와 수술, 방사선 요법, 화학요법, 경피적 에탄올 주사, 고열 요법 및 면역요법, 또는 이들의 조합의 병용에 의해서 바이러스 유도된 간세포암 환자에 대해서 유익한 효과를 제공할 수 있다.
바이러스-유도된 성인 T 세포 백혈병/림프종
HTLV-1와 성인 T 세포 백혈병(ATL) 사이의 연관성은 확고하게 정립되어 있다. 세계적으로 발견된 다른 발암성 바이러스와는 달리, HTLV-1은 매우 지리적으로 제한되는데, 주로 남부 일본, 카리브 해, 서부 및 중앙 아프리카, 및 남태평양의 섬에서 발견된다. 인과관계에 대한 증거에는 캐리어 내의 ATL의 거의 모든 증례에서 바이러스 게놈의 모노클로날 통합이 포함된다. HTLV-1-연관된 악성종양에 대한 위험 인자는 주산기 감염, 높은 바이러스 용량, 및 남성 성별인 것으로 보인다.
성인 T 세포 백혈병은 혈액 및 골수의 암이다. 성인 T 세포 백혈병/림프종에 대한 표준 치료방법은 방사선 요법, 면역요법 및 화학요법이다. 방사선 요법은 외부 빔 방사선 요법 또는 근접치료법일 수 있다. 성인 T 세포 백혈병/림프종을 치료하는 그 밖의 다른 방법에는 면역요법, 및 줄기세포 이식과 함께 고용량 화학요법이 포함된다.
본 발명에 의해서 제공된 방법은 니트로벤즈아미드 화합물의 투여, 또는 니트로벤즈아미드 화합물의 투여와 방사선 요법, 화학요법, 면역요법 및 줄기세포 이식과 함께 고용량 화학요법, 또는 이들의 조합의 병용에 의해서 성인 T 세포 백혈병 환자에 대해서 유익한 효과를 제공할 수 있다.
바이러스-유도된 자궁경부암
인간 유두종 바이러스(HPV)에 의한 자궁경부의 감염은 자궁경부암의 가장 통상적인 원인이다. 그러나, HPV 감염이 있는 모든 여성이 자궁경부암을 발생하지는 않을 것이다. 자궁경부암은 통상적으로 시간의 경과에 따라 느리게 나타난다. 암이 경부에서 나타나기 전에, 경부의 세포는 정상이 아닌 세포가 경부조직에서 나타나기 시작하는 이형성증으로 알려진 변화를 겪는다. 그 후에, 암세포는 성장하기 시작하고, 경구 내로 더 깊게, 그리고 주변 영역에 확산된다. 자궁경부암에 대한 표준 치료방법은 수술, 면역요법, 방사선 요법 및 화학요법이다. 사용될 수 있는 수술의 유형은 원뿔절제술(conization), 전체 자궁절제술, 양쪽 난관-난소절제술, 근치적 자궁절제술, 골반 내용제거술, 냉동수술, 레이저 수술 및 환상 투열절제술(loop electrosurgical excision procedure)이다. 방사선 요법은 외부 빔 방사선 요법 또는 근접치료법일 수 있다.
본 발명에 의해서 제공된 방법은 니트로벤즈아미드 화합물의 투여, 또는 니트로벤즈아미드 화합물의 투여와 방사선 요법, 화학요법, 또는 이들의 조합의 병용에 의해서 성인 자궁경부암에 대해서 유익한 효과를 제공할 수 있다.
CNS 암
뇌 및 척수 종양은 중추신경계(CNS)의 주요 성분인 두개골 또는 골질의 척주 내부에서 발견되는 조직의 비정상적인 성장이다. 양성 종양은 비-암성이며, 악성 종양은 암성이다. CNS는 단단한 골질의 구역(즉, 두개 및 척주) 내에 수용되며, 따라서 양성이든 악성이든 모든 비정상적인 성장은 민감한 조직에 압력을 가하고 기능을 손상시킬 수 있다. 뇌 및 척수에서 시작한 종양은 원발성 종양이라 불린다. 대부분의 원발성 종양은 뉴론을 둘러싸고 지지하는 세포들 사이에서 조절되지 않는 성장에 의해서 야기된다. 소수의 개체에서, 원발성 종양은 특정의 유전적 질병(예 를 들어, 신경섬유종, 결절성 경화증)이나, 방사선 또는 암-유발 화학물질에 대한 노출에 기인할 수 있다. 대부분의 원발성 종양의 원인은 미스터리로 남아있다.
뇌 및 척주 종양을 진단하기 위한 첫 번째 시험은 신경학적 검사이다. 특별한 영상화 기술(컴퓨터 단층촬영, 및 자기공명 영상화, 양전자 방출 단층촬영)이 또한 사용된다. 실험실 시험에는 EEG 및 척수 천자(spinal tap)가 포함된다. 조직의 샘플을 의심되는 종양으로부터 채취하는 수술방법인 조직생검은 종양의 유형을 진단하는 의사를 도와준다.
종양은 종양이 시작한 것으로 보이는 세포의 종류에 따라서 분류된다. 성인에게서 가장 통상적인 원발성 뇌종양은 혈뇌 장벽을 구성하고, 중추신경계의 영양에 기여하는 성상세포로 불리는 뇌의 세포로부터 발생한다. 이들 종양은 신경교종(성상세포종, 역형성 성상세포종, 또는 다형성 교모세포종)이라 불리며, 모든 원발성 중추신경계 종양의 65%를 차지한다. 일부의 종양으로는 희돌기교종, 상의세포종, 수막종, 림프종, 신경초종 및 수아세포종이 있으나 이들로 제한되지는 않는다.
CNS 의 신경상피 종양
성상세포 종양, 예를 들어, 성상세포종; 반구성, 간뇌성, 눈, 뇌간, 소뇌성과 같은 역형성(악성) 성상세포종; 다형성 교모세포종; 반구성, 간뇌성, 눈, 뇌간, 소뇌성과 같은 모양세포성 성상세포종; 상의하 거대 성상세포종; 및 다형성 황색성상세포종. 희돌기교세포 종양, 예를 들어, 희돌기교종; 및 역형성(악성) 희돌기교종. 상의세포 종양, 예를 들어, 상의세포종; 역핵성 상의세포종; 점액유두상 상의세포종; 및 상의하세포종. 혼합 신경교종, 예를 들어, 혼합 희소성상세포 종(oligoastrocytoma); 역형성(악성) 희소성상세포종; 및 기타(예를 들어, 상의세포-성상세포종). 원인 불명의 신경상피 종양, 예를 들어, 극성 해면아세포종; 성상아세포종; 및 대뇌 신경교종증. 맥락총의 종양, 예를 들어, 맥락총 유두종; 및 맥락총 암종(역형성 맥락총 유두종). 뉴론성 및 혼합 뉴론성-신경교성 종양, 예를 들어, 신경절세포종; 소뇌의 이형성성 신경절세포종(Lhermitte-Duclos); 신경절교종; 역형성(악성) 신경절교종; 결합조직형성성 영아 성상세포종과 같은 결합조직형성성 영아 신경절교종; 중심성 신경세포종; 배아형성장애 신경상피 종양; 후각 신경아세포종(비강신경아세포종). 송과체 실질성 종양, 예를 들어, 송과체세포종; 송과체아세포종; 및 혼합된 송과체세포종/송과체아세포종. 신경아세포성 또는 교아세포성 요소를 갖는 종양(배아종), 예를 들어, 수질상피종; 수아세포종과 같이 다능성 분화가 있는 근원 신경외배엽성 종양; 대뇌성 근원 신경외배엽성 종양; 신경아세포종; 망막아종; 및 상의아세포종.
그 밖의 다른 CNS 신생물
터어키안 부분(Sellar Region)의 종양, 예를 들어, 뇌하수체 선종; 뇌하수체 암종; 및 두개인두종. 조혈조직 종양, 예를 들어, 원발성 악성 림프종; 형질세포종; 및 과립구성 육종. 배세포 종양, 예를 들어, 배세포종; 배아암종; 난황낭 종양(내배엽동 종양); 융모막암종; 기형종; 및 혼합 배세포 종양. 수막의 종양, 예를 들어, 수막종; 비정형 수막종; 및 역형성(악성) 수막종. 수막의 비-수막내피성(non-menigothelial) 종양, 예를 들어, 양성 간엽; 악성 간엽; 원발성 멜라닌세포성 병변; 조혈성 신생물; 및 혈관아세포종(모세관 혈관아세포종)과 같은 불확실 한 조직발생의 종양. 뇌 및 척수 신경의 종양, 예를 들어, 신경초종(neurinoma, neurilemoma); 신경섬유종; 유상피성, 개산적 간엽성 또는 상피성 분화와 같은 악성 말초신경초 종양(악성 신경초종), 및 흑색증. 국소적 종양으로부터의 국부적 확대, 예를 들어, 부신경절종(화학감수체종(chemodectoma)); 척삭종; 코드로마(chodroma); 연골육종; 및 암종. 전이성 종양, 미분류 종양 및 낭종 및 종양-유사 병변, 예를 들어, 라트케 열낭종(Rathke cleft cyst); 제3 뇌실의 유표피성, 유피성, 콜로이도성 낭종; 장관성 낭종; 신경교성 낭종; 과립세포 종양(분리종(choristoma), 하수체세포종(pituicytoma)); 시상하부 뉴론성 과오종; 비신경교 이소성(nasal glial herterotopia); 및 혈장 세포 육아종.
이용할 수 있는 화학요법제는 사이클로포스파미드, 이포스파미드, 멜파란, 클로람부실, BCNU, CCNU, 다카르바진, 프로카르바진, 부설판, 및 티오테파와 같은 알킬화제; 메토트렉세이트, 5-플루오로우라실, 사이타라빈, 젬시타빈(Gemzar®), 6-머캅토퓨린, 6-티오구아닌, 플루다라빈 및 클라드리빈과 같은 항대사물질; 다우노루비신, 독소루비신, 이다루비신, 에피루비신 및 미톡산트론과 같은 안트라사이클린; 블레오마이신과 같은 항생제; 이리노테칸 및 토포테칸과 같은 캄프토테신; 파클리탁셀 및 도세탁셀과 같은 탁산; 및 시스플라틴, 카보플라틴 및 옥살리플라틴과 같은 백금 제제이며, 단 이들로 제한되지는 않는다.
치료방법은 수술, 방사선 요법, 면역요법, 고열치료, 유전자 요법, 화학요법, 및 방사선 및 화학요법의 조합이다. 의사들은 또한, 스테로이드를 처방하여 CNS 내부에서 팽윤을 감소시킬 수도 있다.
본 발명에 의해서 제공된 방법은 니트로벤즈아미드 화합물의 투여, 또는 니트로벤즈아미드 화합물의 투여와 방사선 요법, 화학요법, 또는 이들의 조합의 병용에 의해서 CNS 암 환자에 대해서 유익한 효과를 제공할 수 있다.
PNS 암
말초신경계는 뇌 및 척수로부터 뻗어 나온 신경으로 구성된다. 이들 신경은 CNS와 신체 부분들 사이에서 통신망을 형성한다. 말초신경계는 체성신경계와 자율신경계로 더 세분된다. 체성신경계는 피부 및 근육으로 가는 신경으로 구성되며, 의식적인 활동에 연루된다. 자율신경계는 CNS를 심장, 위 및 장과 같은 내장기관에 접속시키는 신경으로 구성된다. 이것은 무의식적인 활동을 매개한다.
청신경종은 제8뇌신경 또는 전정와우신경으로도 불리는 평형신경으로부터 발생하는 양성 섬유상 성장이다. 이들 종양은 비-악성이며, 이것은 이들이 신체의 다른 부분으로 확산되거나 전이되지 않는 것을 의미한다. 이들 종양의 위치는 뇌간 내의 생명 유지에 필요한 뇌 중심에 인접한 두개 내의 심부이다. 종양이 커짐에 따라서, 이들은 생명 유지기능과 관련된 주변 구조를 포함한다. 대부분의 경우에, 이들 종양은 수년의 기간에 걸쳐서 서서히 성장한다.
악성 말초신경초 종양(MPNST)은 신경섬유종 및 신경초종과 같은 양성 연조직 종양에 대한 악성 대응형태이다. 이것은 심부 연조직에서, 통상적으로는 신경간의 매우 근접한 부분에서 가장 흔하다. 가장 통상적인 부위에는 좌골신경, 완신경총, 및 천골신경총이 포함된다. 가장 통상적인 증상은, 일반적으로 조직생검을 재촉하 는 통증이다. 이것은 성인에게서 일반적으로 삼차신경의 감각 가지(sensory branches)로부터 발생하는 희귀하고, 공격적이며, 치명적인 안와 신생물이다. 악성 PNS 종양은 뇌를 포함하도록 신경을 따라서 확산되어, 대부분의 환자는 임상적 진단의 5 년 이내에 사망한다. MPNST는 유상피성, 간엽성 또는 선상 특징을 갖는 3 가지의 주된 카테고리로 분류될 수 있다. MPNST 중의 일부에는 연골성 분화가 있는 피하 악성 유상피성 신경초종, 선상 악성 신경초종, 신경외초 분화가 있는 악성 말초신경초 종양, 간상 특징을 갖는 피부 유상피성 악성 신경초 종양, 표재성 유상피성 MPNST, 트리톤(Triton) 종양(횡문근아세포성 분화가 있는 MPNST), 횡문근아세포성 분화가 있는 신경초종이 포함되나, 이들로 제한되지는 않는다. 희귀한 MPNST 증례는 다발성 육종성 조직 유형, 특히 골육종, 연골육종 및 혈관육종을 함유한다. 이들은 때때로, 연조직의 악성 간엽세포종과 구별할 수 없다.
PNS 암의 다른 유형에는 악성 섬유성 세포종, 악성 섬유성 조직구종, 악성 수막종, 악성 중피종, 및 악성 혼합 뮐레리안(Mullerian) 종양이 포함되나, 이들로 제한되지는 않는다.
치료방법은 수술, 방사선 요법, 면역요법, 화학요법, 및 방사선 요법과 화학요법의 조합이다.
본 발명에 의해서 제공된 방법은 니트로벤즈아미드 화합물의 투여, 또는 니트로벤즈아미드 화합물의 투여와 방사선 요법, 화학요법, 또는 이들의 조합의 병용에 의해서 PNS 암에 대해서 유익한 효과를 제공할 수 있다.
구강 및 구인두암
중추신경계(CNS) 암이 있는 환자의 관리는 매우 어렵고 힘든 일로 남아있다. 하인두암, 후두암, 비인두암, 구인두암 등과 같은 암은 수술, 면역요법, 화학요법, 화학요법과 방사선 요법의 조합에 의해서 치료되었다. 토포이소머라제 II를 억제하는 2 가지의 통상적으로 사용되는 종양제인 에토포사이드 및 액티노마이신 D는 유용한 양으로 혈뇌 장벽을 가로지르지 못한다.
본 발명에 의해서 제공된 방법은 니트로벤즈아미드 화합물의 투여, 또는 니트로벤즈아미드 화합물의 투여와 방사선 요법, 화학요법, 또는 이들의 조합의 병용에 의해서 구강 및 구인두암에 대해서 유익한 효과를 제공할 수 있다.
위암
위암은 위의 라이닝에서의 세포 변화의 결과이다. 위암에는 림프종, 위기질 종양 및 유암종의 3 가지 주된 유형이 있다. 림프종은 때때로 위의 벽에서 발견되는 면역계 조직의 암이다. 위기질 종양은 위벽의 조직으로부터 발생한다. 유암종은 위의 호르몬-생산성 세포의 종양이다.
위암의 원인은 계속 논의되고 있다. 유전과 환경(식품, 흡연 등)의 조합은 모두 일 역할을 하는 것으로 생각된다. 치료에 대한 통상적인 접근방법에는 수술, 면역요법, 화학요법, 방사선 요법, 화학요법과 방사선 요법의 조합 또는 생물학적 요법이 포함된다.
본 발명에 의해서 제공된 방법은 니트로벤즈아미드 화합물의 투여, 또는 니트로벤즈아미드 화합물의 투여와 방사선 요법, 화학요법, 또는 이들의 조합의 병용에 의해서 위암에 대해서 유익한 효과를 제공할 수 있다.
고환암
고환암은 일반적으로 청년의 고환 중의 하나 또는 둘 다에서 발생하는 암이다. 고환의 암은 배세포로 알려져 있는 특정의 세포에서 발생한다. 남성에게서 나타나는 배세포 종양(GCTs)의 2 가지 주된 유형은 정상피종(60%) 및 비정상피종(40%)이다. 종양은 또한, 고환의 지지 및 호르몬-생산성 조직 또는 기질에서도 발생할 수 있다. 이러한 종양은 성선 기질성 종양으로도 알려져 있다. 2 가지 주된 유형은 라이디히 세포종(Leydig cell tumors) 및 세르톨리(Sertoli) 세포종이다. 이차적 고환종양은 또 다른 기관에서 시작한 다음에 고환에 확산된 것이다. 림프종이 가장 통상적인 이차적 고환암이다.
치료에 대한 통상적인 접근방법에는 수술, 면역요법, 화학요법, 방사선 요법, 화학요법과 방사선 요법의 조합 또는 생물학적 요법이 포함된다. 몇 가지 약물이 일반적으로 고환암을 치료하기 위해서 사용된다: 플라티놀(Platinol)(시스플라틴), 베페시드(Vepesid) 또는 VP-16(에토포사이드) 및 블레녹산(Blenoxane)(블레오마이신 설페이트). 추가로, 이펙스(Ifex)(이포스파미드), 벨반(Velban)(빈블라스틴 설페이트) 및 그 밖의 것들이 사용될 수도 있다.
본 발명에 의해서 제공된 방법은 니트로벤즈아미드 화합물의 투여, 또는 니트로벤즈아미드 화합물의 투여와 방사선 요법, 화학요법, 또는 이들의 조합의 병용에 의해서 고환암에 대해서 유익한 효과를 제공할 수 있다.
흉선암
흉선은 인두의 기부로부터 심장의 전방까지 연장되는 흉부의 상부/전방 부분 에 위치하는 작은 기관이다. 흉선은 세포의 2 가지 주된 유형, 즉 흉선 상피세포 및 림프구를 함유한다. 흉선 상피세포는 흉선종 및 흉선암종에 대한 기점을 제공할 수 있다. 림프구는 흉선에서든, 림프절에서든 악성이 될 수 있으며, 호지킨병 및 비호지킨 림프종으로 불리는 암으로 발전할 수 있다. 흉선은 또한, 쿨치츠키(Kulchitsky) 세포, 또는 통상적으로 특정의 호르몬을 방출하는 신경내분비 세포로 불리는 또 다른 훨씬 덜 통상적인 유형의 세포를 함유한다. 이들 세포는 종종 동일한 유형의 호르몬을 방출하고, 신체의 다른 곳에서 신경내분비 세포로부터 발생하는 다른 종양과 유사한 유암 또는 유암종으로 불리는 암을 일으킬 수 있다.
치료에 대한 통상적인 접근방법에는 수술, 면역요법, 화학요법, 방사선 요법, 화학요법과 방사선 요법의 조합 또는 생물학적 요법이 포함된다. 흉선종 및 흉선암종의 치료에 사용된 항암 약물은 독소루비신(아드리아마이신), 시스플라틴, 이포스파미드, 및 코르티코스테로이드(프레드니손)이다. 종종, 이들 약물은 이들의 유효성을 증가시키기 위해서 배합물로 제공된다. 흉선암을 치료하기 위해서 사용되는 배합물에는 시스플라틴, 독소루비신, 에토포사이드 및 사이클로포스파미드, 및 시스플라틴, 독소루비신, 사이클로포스파미드 및 빈크리스틴의 배합물이 포함된다.
본 발명에 의해서 제공된 방법은 니트로벤즈아미드 화합물의 투여, 또는 니트로벤즈아미드 화합물의 투여와 방사선 요법, 화학요법, 또는 이들의 조합의 병용에 의해서 흉선암에 대해서 유익한 효과를 제공할 수 있다.
실시예 1
물, 산, 염기 및 염화나트륨 중에서 4-요오도-3-니트로벤즈아미드의 기준선 용해도
과량의 4-요오도-3-니트로벤즈아미드("BA")를 25℃에서 밤새(>16 hr) 정제수, 0.01M HCl(pH 2), 0.01M NaOH(pH 13), 및 0.9% NaCl 중에서 평형화시켰다. 희석한 후에, 약물의 용해도를 HPLC에 의해서 측정하였다. 약물 용해도 결과는 표 1에 나타내었다.
[표 1]
매질 용해도(mg/ml)
정제수 0.182
0.01 M HCl(pH 2) 0.179
0.01 M NaOH(pH 13) 0.181
0.9% NaCl 0.164
표 1로부터 볼 수 있는 바와 같이, 어떤 가용화제도 없는 물 중에서의 BA의 용해도는 = 0.2 mg/ml이다. 물 중에서의 BA의 용해도 증진을 계산하기 위해서, 시험된 다양한 가용화제에 대한 BA의 기준선 용해도로서 0.2 mg/ml를 취한다.
실시예 2
사이클로덱스트린을 함유하는 물 중에서 4- 요오도 -3- 니트로벤즈아미드의 용해도
과량의 4-요오도-3-니트로벤즈아미드를 25℃에서 밤새(>16 hr), 하이드록시프로필-β-사이클로덱스트린(클렙토즈(Kleptose®); Roquette)(HPBCD), 설포부틸 에 테르-β-사이클로덱스트린(캡티졸(Captisol®); Cydex)(SBEBCD), 및 하이드록시프로필-γ-사이클로덱스트린(카바맥스(Cavamax W8®); Wacker)(HPGCD)를 포함한 다양한 농도의 사이클로덱스트린을 함유하는 정제수의 용액 중에서 평형화시켰다. 희석한 후에, 약물의 용해도를 HPLC에 의해서 측정하였다. 약물 용해도 결과는 표 2에 나타내었다. HPBCD의 농도에 대비한 약물 용해도의 플롯은 도 1에 나타내었다.
[표 2]
가용화제 레벨 용해도(mg/ml) 증진
없음 0% 0.182 1.0
HPBCD 10% 4.860 26.7
HPBCD 20% 9.965 54.8
HPBCD 25% 11.465 63.0
HPBCD 40% 12.769 70.2
HPGCD 25% 0.272 1.5
SBEBCD 25% 11.036 60.6
실시예 3
계면활성제를 함유하는 물 중에서 4- 요오도 -3- 니트로벤즈아미드의 용해도
과량의 4-요오도-3-니트로벤즈아미드를 25℃에서 밤새(>16 hr), 다양한 농도의 계면활성제, 즉 폴리에틸렌 소르비탄 모노올리에이트(폴리소르베이트 80), 폴리옥시에틸렌 [20] 소르비탄 모노라우레이트(폴리소르베이트 20), 크레모포어 EL(BASF), 크레모포어 RH40(BASF), 폴록사머 118, 및 솔루톨 HS-15(BASF)을 함유하는 정제수 중에서 평형화시켰다. 희석한 후에, 약물의 용해도를 HPLC에 의해서 측정하였다. 약물 용해도 결과는 표 3에 나타내었다.
[표 3]
가용화제 레벨 용해도(mg/ml) 증가
폴리소르베이트 80 100% 16.89 92.8
폴리소르베이트 20 100% 10.85 59.6
폴리소르베이트 80 10% 3.12 17.2
폴리소르베이트 20 10% 3.66 20.1
크레모포어 EL 10% 3.50 19.2
크레모포어 RH40 10% 3.37 18.5
폴록사머 118 10% 0.43 2.4
솔루톨 HS 15 25% 6.55 36.0
솔루톨 HS 15 30% 7.46 41.0
실시예 4
공-용매를 함유하는 물 중에서 4- 요오도 -3- 니트로벤즈아미드의 용해도
과량의 4-요오도-3-니트로벤즈아미드를 25℃에서 밤새(>16 hr), 에탄올, 글리코푸롤, 글리세린 포르말, 벤질 알콜, N,N-디메틸아세트아미드(DMA), 폴리에틸렌 글리콜(PEG) 400, 및 프로필렌 글리콜을 포함한 다양한 공-용매를 함유하는 정제수의 용액 중에서 평형화시켰다. 희석한 후에, 약물의 용해도를 HPLC에 의해서 측정하였다. 약물 용해도 결과는 표 4에 나타내었다.
[표 4]
가용화제 레벨 용해도(mg/ml) 증가
에탄올 100% 14.06 77.2
글리코푸롤 100% 14.97 82.3
글리세린 포르말 100% 15.14 83.2
벤질 알콜 100% 15.52 85.3
DMA 100% 71.46 392.6
에탄올 50% 5.72 31.4
글리코푸롤 50% 9.85 54.1
글리세린 포르말 50% 3.45 19.0
PEG 400 50% 7.66 42.1
프로필렌 글리콜 50% 2.24 12.3
DMA 5% 1.39 7.6
실시예 5
혼합 시스템 중에서 4- 요오도 -3- 니트로벤즈아미드의 용해도
과량의 4-요오도-3-니트로벤즈아미드를 25℃에서 밤새(>16 hr) 가용화제의 혼합물을 함유하는 정제수의 용액 중에서 평형화시켰다. 희석한 후에, 약물의 용해도를 HPLC에 의해서 측정하였다. 약물 용해도 결과는 표 5에 나타내었다.
[표 5]
가용화제 용해도(mg/ml) 증가
10% EtOH/40% PEG 400 3.416 18.8
10% EtOH/10% 폴리소르베이트 80 2.3 11.5
10% EtOH/40% PEG 400/5% 벤질 알코올 3.111 17.1
10% 글리코푸롤, 40% PEG 400 6.121 33.6
5% DMA/40% PEG 400 6.05 33.2
5% DMA/5% EtOH/40% PEG 400 8.01 44.0
5% DMA/25% 솔루톨 HS-15 8.32 45.7
50% 폴리소르베이트 80/50% EtOH 18.60 102.2
50% 폴리소르베이트 20/50% EtOH 16.31 89.6
5% 폴리소르베이트 80/5% ETOH 2.23 12.3
5% 폴리소르베이트 20/5% ETOH 2.21 12.1
5% 폴리소르베이트 80/5% 글리코푸롤 2.39 13.1
5% 폴리소르베이트 20/5% 글리코푸롤 2.00 11.0
5% 폴리소르베이트 80/10% EtOH/ 40% PEG 400 1.23 6.7
실시예 6
제제화 시험
장성 조정제(Tonicity Adjusters)의 첨가: 10 ml 용적의 용액에 대한 초기 시험은 장성 조정제로서 염화나트륨의 사용을 조사하였는데, 이는 이것을 포함시키는 것이 하이드록시프로필-β-사이클로덱스트린(HPβCD)의 사용과 연관된 용혈현상의 레벨을 감소시킬 수 있는 것으로 생각되었기 때문이다.
삼투압 측정: 삼투압 측정은 뢰블링 빙점 강하 삼투압계(Roebling Freezing Point Depression Osmometer)를 사용하여 수행되었다.
25% HPβCD 용액의 삼투압은 이미 249 mOsmol/kg이었기 때문에, 장성 조정제의 첨가는 고장성 용액의 형성을 제공한다(참조: 표 6). 그러나, 소량의 장성 조정제의 첨가를 사용하여 일부의 제제화 부형제와 연관된 화학적 용해의 레벨을 감소시킬 수 있다. 약간 고장성인 용액은 통상적으로, 정맥내 투여에 대해서 만족스러운 내약성이 있다.
pH 결정: 제제의 pH를 측정하여 이들이 내약성이 좋은 제제를 제공하는데 적합할지 여부를 결정하였다.
배합시험(30 ml 또는 50 ml 롯트)은 표 6에 요약하였다:
[표 6] 제제
물질 제제 백분율
BA 1.0% w/v
클렙토즈 HPB 25%w/v
염화나트륨 0.6% w/v
정제수 to 100% v/v
두 개의 실험이 수행되었다:
1. 300 mg의 BA를 30 ml의 25% HPBCD(0.6% 식염수 함유)에 첨가하고, 자기 교반기를 사용하여 혼합시켰다. 약물 성분은 4 시간 내에 용해되었다. 이것은 실용적인 제조방법에는 허용될 수 없게 긴 시간인 것으로 생각되며, 약물 성분을 HPBCD에 직접 용해시키는 것을 포함하는 방법을 평가하도록 결정되었다.
2. 두 번째 시험에서는, 500 mg의 BA를 약 90 분 이내에 50 ml의 25% HPBCD 비히클(식염수 없음)에 용해시켰다. BA의 용해속도는 더 허용될 수 있는 시간이며, 더 큰 규모의 실용적인 방법에 대해 상당한 가능성을 제공하는 것으로 생각되었다. 약물 성분이 용해된 후에 추가의 부형제를 첨가할 수 있었다.
이들 관찰결과들은 함께, 식염수가 아마도 이온 강도의 결과로(속도론적) 약물 용해도를 감소시킬 수 있음을 시사한다. 식염수의 존재 하에서 용해도의 감소에 대한 추가의 증거는 여과시험(이하 참조)으로부터 수득되었다.
여과: 상술한 용액을 0.2 ㎛ 시린지 필터(syringe filter)를 통해서 만족스럽게 여과하였다.
놀랍게도, 상술한 용액 #2를 0.2 ㎛ PVDF 디스크(disk) 필터를 통해서 여과한 경우에, 침전이 나타났다. 이것은 식염수를 포함시키는 것이 BA 용해도에 있어서의 감소를 야기하였음을 시사한다.
따라서, 대용 장성 조정제(예를 들어, 글루코즈 및 완충제)가 연구되었다.
글루코즈(10 ml-25 ml 용적)에 의한 장성 조정: 다양한 레벨의 글루코즈 및 10 mM 완충제(인산수소이나트륨 12수화물, 인산이수소나트륨 2수화물)를 함유하는 25% HPBCD 중의 BA의 용액을 제조하였다. pH 및 삼투압은 전술한 바와 같이 결정되었다. 결과는 표 7에 제시되었다.
글루코즈의 용액(약 25 ml 용적) 및 포스페이트 완충된 용액은 0.2 ㎛ PVDF 시린지 필터를 통해서 만족스럽게 여과될 수 있었다.
포스페이트 완충 시스템의 사용은 더 안정한 pH가 수득되기 때문에, 비완충된 시스템에 비해서 이점을 제공할 수 있다. 추가의 이점은, 10 mM 포스페이트 완충제 레벨이 혈액과 실질적으로 등장성인 제제를 제공한다는 것이다.
용혈 시험
방법의 요약: 이 방법은 1 ml의 양의 혈액을 제제의 샘플(0.1 ml 및 0.25 ml)에 첨가하는 것을 포함한다. 샘플을 와류 혼합시키고, 0.9% 식염수로 희석하고, 추가의 시간 동안 혼합시킨 다음에, 원심분리하고(1500 r.p.m.), 용해에 의해서 야기된 헤모글로빈의 존재를 나타내는 적색 색상의 증거에 대해서 관찰하였다. 0.1 ml의 상등액을 2 ml의 0.9% 식염수로 희석하고, 추가로 5 분 동안 원심분리하였다. 그 후, 용액을 양성 대조군(용혈현상을 제공하지 않는 0.9% 식염수) 및 음성 대조군(완전한 용혈현상을 제공하는 물)과 비교한다.
결과: 포스페이트 완충되거나 글루코즈 조정된 용액 중의 어떤 것도 용혈의 증거를 나타내지 않았다. 비록 매우 희미한 분홍색 색조가 샘플 내에서 관찰되었지만, 강도는 양성 식염수 대조군과 유사하였다. 이 방법의 사용 중에, 사용된 양 혈액의 롯트는 양성 대조군에서의 색상의 정도에 영향을 미칠 수 있는 것으로 나타났다.
[표 7] 글루코즈 및 포스페이트 완충된 시스템에 대한 결과의 요약
비히클 삼투압 (mOsmol/kg) pH 용혈
25% HPbCD(장성 조정제 또는 완충제 없음) 249 8.54 N
25% HPbCD + 2.5% 글루코즈 + 완충제 없음 466 8.03 N
25% HPbCD + 5% 글루코즈 + 완충제 없음 703 8.18 N
25% HPbCD + 글루코즈 없음 + 10 mM 포스페이트 완충제 296 7.45 N
25% HPbCD + 2.5% 글루코즈 + 10 mM 포스페이트 완충제 503 7.44 N
25% HPbCD + 5% 글루코즈 + 10 mM 포스페이트 완충제 746 7.40 N
25% HPbCD + 0.45% 식염수 617 ND ND
25% HPbCD + 0.6% 식염수 494 ND ND
25% HPbCD + 0.9% 식염수 430 ND ND
어둡게 한 부분이 현재 바람직한 제제화이다.
ND = 측정되지 않음(식염수 용액의 여과 시에 침전).
결론: 10 mM 포스페이트 완충된 용액이 특히 흥미로운데, 이는 (a) pH가 혈액의 pH와 유사하고; (b) 용액의 pH가 저장 시에 더 안정하게 유지되어야 하며; (c) 포스페이트 완충된 제제의 삼투압 (296 mOsmol/kg)이 혈액과 유사하고; (d) 등장성이 되도록 하기 위해서 별도의 장성 조정제를 포함시킬 필요가 없으며; (e) 장정 조정제가 없는 포스페이트 완충된 제제는 침전될 위험이 없이 여과할 수 있는 것으로 보이고; (f) 식염수 (침전을 야기함) 및 글루코즈 (잠재적으로, 고압멸균 시에 분해하여 5-HMF을 형성함)의 사용을 피할 수 있기 때문이다; 주장하는 바에 따르면 포스페이트는 CDs에 의해서 콤플렉스를 형성하기 않으며, 따라서 용해도에 영향을 미치지 않는 것으로 보고되었다.
실시예 7
경구용 제제 시험
6 개의 칼셀(경구용) 제제를 미세화된 BA를 사용하여 제공하였다. 과립화된 BA를 함유하는 캅셀제의 4 가지 제제는 다음과 같이 제조되었다:
ㆍ 계면활성제가 없이 미세화된 BA
ㆍ 계면활성제로서 나트륨 라우릴 설페이트(SLS)를 함유하는 미세화된 BA
ㆍ 계면활성제로서 폴록사머 188을 함유하는 미세화된 BA
ㆍ 계면활성제로서 폴리소르베이트 80을 함유하는 미세화된 BA
다음으로, 열 용융 압출된(무정형) BA를 함유하는 캅셀제의 두 가지 제제를 제조하였다:
ㆍ 1. 30:70 BA:중합체 비를 갖는 열 용융 압출 제제; 각각의 캅셀제는 100 mg의 BA를 함유하였다.
ㆍ 2. 10:90 BA:중합체 비를 갖는 열 용융 압출 제제; 각각의 캅셀제는 33.3 mg of BA를 함유하였다.
전젤라틴화 전분, 파마토즈(Pharmatose) DCL 21(무수 락토즈), 미세결정성 셀룰로즈(MCC), 폴리비닐피롤리돈 K30(포비돈 K30), 나트륨 전분 글리콜레이트, 마그네슘 스테아레이트 및 나트륨 라우릴 설페이트는 상업적 공급원으로부터 수득하였다. 4 개의 제제는 습식 과립화의 방법에 의해서 제조되었다. 과립화시키기 전에 모든 과립내 물질의 초기 건식 블렌딩(blending)을 수행하였다. 과립화된 캅셀제에 대한 제제의 요약은 이하의 표 7-1에 설명되어 있다.
[표 7-1] 과립 제제
FT06212 FT06213 FT06214 FT06215
과립내 % w/w
BA(미세화됨) 40.0 40.0 40.0 40.0
전젤라틴화 전분 32.5 31.5 22.5 31.5
미세결정성 셀룰로즈 20.0 20.0 20.0 20.0
폴리비닐피롤리돈 K30 2.5 2.5 2.5 2.5
나트륨 전분 글리콜레이트 2.0 2.0 2.0 2.0
나트륨 라우릴 설페이트 - 1.0 - -
폴록사머 188 - - 10.0 -
폴리소르베이트 80 - - - 1.0
과립외 % w/w
나트륨 전분 글리콜레이트 2.0 2.0 2.0 2.0
마그네슘 스테아레이트 1.0 1.0 1.0 1.0
총계 100 100 100 100
건식 블렌딩: 평량한, 미세화된 BA를 500 ㎛ 체로 체질한 다음에, 과립내 부형제와 혼합시켰다. 이렇게 하여 균일한 색상의 밝은 황색 블렌드를 제공하였다. 각각의 제제에 대한 블렌딩 시간은 5.00 분이었다.
건식 블렌드의 수분 분석은 건조감량(LOD) 분석에 의해서 평가되었다. 각각의 제제에 대한 수분 감량의 백분율은 이하의 표 7-2에 제시하였다.
[표 7-2] 수분 감량
과립 배취 계산된 평형 수분 함량(EMC)(%) 수분 건조감량(%)
FT06212 4.00 4.48
FT06213 3.94 4.39
FT06214 3.11 3.32
FT06215 3.94 4.41
습식 과립화: BA에 대해 수행된 미세화 방법은 점착성(응집성)을 제공하는 것으로 나타났다. 추가의 시험으로, BA는 공기에 노출되는 경우에 깔때기를 통해서 쉽게 흐르지 않았고, 덩어리를 형성하였음이 밝혀졌다. 따라서, 습식-과립화를 사용하여 공정을 개선시켰다. 과립화는 API와 부형제의 과립내 혼합물을 혼합시키면서 과립화 유체를 첨가함으로써 수행되었다. 표 7-3은 과립화 유체의 첨가를 나타내었다.
[표 7-3] 과립화 유체의 첨가
FT06212 FT06213 FT06214 FT06215
과립화 유체의 총량(g) 13.586 14.158 4.752 *T-7.095 #W=12.347
총 유체 첨가시간(분:초) 20:30 19:00 6:00 20:00
전체 여분의 혼합시간(분:초) 00:00 01:30 00:56 00:30
*T = 트윈 80(물 중에서 6.05% w/w)
#W = 물
과립의 체질: 과립은 스테인레스 스틸 트레이(stainless steel trays) 상에서 500 ㎛ 체를 통해서 체질하였다.
과립의 건조: 체질한 과립 배취 3 개를 오븐 내에 넣고 건조시켰으며; 제제 FT06214는 실온에서 밤새 건조하도록 방치하였다. 표 7-4는 과립 건조특성을 나타내었다.
[표 7-4] 과립 건조특성
FT06212 FT06213 FT06214 FT06215
과립 건조온도(℃) 60 60 25 60
총 건조시간(시:분) 00:45 00:45 16:00 00:46
과립의 수분 분석: 건조된 과립의 4 개의 배취의 수분 함량을 측정하였다. 결과는 표 7-5에 열거하였다:
[표 7-5] 과립 수분 함량
FT06212 FT06213 FT06214 FT06215
건조 과립 수분 함량(%) 2.13 1.43 1.84 2.03
표적 수분 함량(%) 4.48 4.39 3.32 4.41
[표 7-6] 과립화 방법의 결과 요약
FT06212 FT06213 FT06214 FT06215
과립내
건식 블렌드 혼합시간(분:초) 5:00 5:00 5:00 5:00
건식 블렌드 실제 수분 % 4.48 4,39 3.32 4.41
이론적 수분 함량 % 4.00 3.94 3.32 4.41
첨가된 유체의 총량(g) 13.586 14.158 4.752 19.442
총 과립화 혼합시간(분:초) 20:30 20:00 06:56 21:30
총 유체 첨가시간(분:초) 20:30 19:00 06:00 20:00
과립 건조온도(℃) 60 60 25 60
건조 과립 수분 함량(%) 2.13 1.43 1.84 2.03
총 건조시간(시:분) 00:45 00:45 16:00 00:46
건조 과립 수율 % 84.74 86.95 83.94 83.00
과립외
총 배취 중량(g) 33.393 34.556 33.448 32.772
배취 수율 % 83.48 86.39 83.62 81.93
여분의 물질의 첨가: 붕해를 증진시키기 위해서, 여분의 양의 붕해제를 제조 된 과립에 첨가하고; 혼합물을 42 rpm의 속도로 터뷸라(Turbula®) 믹서를 사용하여 10 분 동안 블렌딩하였다. 그 후, 마지막 부형제로서 윤활제를 첨가하고, 동일한 속도로 2 분 동안 믹서를 사용하여 블렌딩하였다.
4 개의 과립 배취 각각은 이하에 기술하는 시험방법을 사용하여 특정화하였다.
안식각(angle of repose): 분말 및 과립과 같은 미립상 물질을 상승된 위치로부터 깔때기를 통해서 붓는 경우에, 이들은 각 히프(angular heap)를 형성한다. 히프의 직경 및 높이의 값을 사용하여 안식각을 결정한다. 낮은 유동성을 갖는 응집성 물질은 부을 때 뭉치는 경향이 있으며; 이러한 응집은 안식각에 대해서 큰 값을 제공한다. 50° 이상의 값은 낮은 유동성을 나타내고; 25°에 근접한 각은 탁월한 유동성을 나타낸다.
밀도 결정: 이것은 미립상 물질의 질량을 그의 용적으로 나눈 것이다. 메스 실린더 내에서 미립상 물질이 점유한 용적이 그의 통기된 벌크 밀도(aerated bulk density; AD)이다. 물질이 태핑(tapping)에 적용되는 경우에는, 탭 밀도(TD)가 수득된다. 이들 밀도 측정은 둘 다 물질의 침강패턴 및 제제에 의해서 점유된 용적을 추정하는데 도움을 준다. 본 시험에서는, 0 호 캅셀을 충진시키는데 250 mg의 충진물이 필요하다. 이들 캅셀은 0.68 ml의 최대 충진용적을 갖는다. 이하의 표 7-8은 250 mg의 제제가 0 호 캅셀을 쉽게 충진시킬 수 있음을 보여준다.
카르 지수(Carr's Index)를 사용한 압축성: 한정된 공간 내에서 미립상 물질 의 용적의 감소는 그의 압축성의 척도이다. 이것은 입자 크기, 형상, 밀도 및 수분 함량에 의해서 영향을 받을 수 있다. 용적 감소의 비율은 통기 및 탭 밀도 성분으로부터 추론될 수 있다. 용적 감소의 비율은 통기 및 탭 밀도로부터 추론될 수 있으며(수학식 1); 이것은 유동성을 암시하는 것이다. 치밀화(densification)의 불규칙적인 패턴을 나타내는 물질은 일반적으로 응집성이며, 높은 값은 카르 지수를 갖는다. 이하의 표 7-7은 카르 지수를 기초로 한 유동성의 추정을 제공한다.
압축성 % = 100% × (탭 밀도 - 통기 밀도)/탭 밀도
[표 7-7] 유동성 기술어로서 카르 지수
카르 지수 % 유동성 기술어
5-15 자유-유동성 과립
12-16 자유-유동성 분말상 과립
17-21 적정 (Fair)-유동성 분말상 과립
22-28 매우 유동성인 분말
28-35 유동성 응집성 분말
35-38 유동성 응집성 분말
> 40 매우 응집성인 분말
[표 7-8] 과립의 물리적 특정화의 결과
FT06212 FT06213 FT06214 FT06215
통기 밀도(AD)(g/cm3) 0.66 0.70 0.69 0.58
탭 밀도 TD(g/cm3) 0.78 0.80 0.75 0.68
카르 지수 15.4 12.5 8.0 14.7
캅셀 충진 용적(ml) AD 038 0.36 0.36 0.43
AD를 기초로 한 0 호 캅셀 내의 점유 용적 % 55.9 52.9 52.9 63.2
안식각(°) 49 50 50 50
캅셀 충진: 각각의 제제를 수동 토르팩(Torpac®) 캅셀 충진장치 및 페리 애코필(Perry Accofil®) 충진총의 도움을 받아서 0 호 스웨덴 오렌지 캅셀에 충진하였다. 각각의 배취에 대해서, 20 개의 캅셀제를 무작위로 샘플링하여 개별적으로 평량하였다. 결과는 표 7-9에 기록하였다.
[표 7-9] 캅셀 충진
캅셀 FT06212 FT06213 FT06214 FT06215
표적 중량(g) 0.346 0.346 0.346 0.346
평균 중량(g) 0.354 0.350 0.341 0.345
RSD(%) 1.68 2.35 1.59 1.98
Min(g) 0.343 0.334 0.333 0.332
Max(g) 0.363 0.359 0.352 0.356
붕해시험: 3 개의 캅셀제를 각각의 제제 배취로부터 선택하여 붕해욕 내의 37℃의 온도에서 산 매질(pH 2.53)에서의 붕해에 적용시켰다. 각각의 캅셀제의 내용물이 완전히 붕해하는 시간은 이하의 표 7-10에 기록하였다:
[표 7-9] 캅셀 충진
캅셀 FT06212 FT06213 FT06214 FT06215
표적 중량(g) 0.346 0.346 0.346 0.346
평균 중량(g) 0.354 0.350 0.341 0.345
RSD(%) 1.68 2.35 1.59 1.98
Min(g) 0.343 0.334 0.333 0.332
Max(g) 0.363 0.359 0.352 0.356
붕해시험: 3 개의 캅셀제를 각각의 제제 배취로부터 선택하여 붕해욕 내의 37℃의 온도에서 산 매질(pH 2.53)에서의 붕해에 적용시켰다. 각각의 캅셀제의 내용물이 완전히 붕해하는 시간은 이하의 표 7-10에 기록하였다:
[표 7-10] 붕해시험
캅셀제 붕해시간(분:초)
FT06212 캅셀제 1 1:32
FT06212 캅셀제 2 2:04
FT06212 캅셀제 3 2:15
FT06213 캅셀제 1 2:09
FT06213 캅셀제 2 2:40
FT06213 캅셀제 3 1:40
FT06214 캅셀제 1 7:23
FT06214 캅셀제 2 2:45
FT06214 캅셀제 3 1:40
FT06215 캅셀제 1 2:33
FT06215 캅셀제 2 2:33
FT06215 캅셀제 3 2:33
모든 캅셀제는 즉시 방출 경구 투약형에 허용되는 시간 이내에 붕해하였다.
열 용융 압출 제제화
결정성에서 무정형으로의 API(BA)의 전환은 열 용융 압출의 방법에 의해서 이루어졌다. 열가소성 부형제(중합체)는 용매/담체로서, 및 무정형 상태의 안정성을 증진시키기 위해서 필요하다. 중합체와 API의 혼화성은 용해도 파라메터를 사용하여 추정될 수 있다. 일반적으로, 양이온성 중합체는 음이온성 약물 성분과 혼화될 수 있다. 이 경우에, 유드라짓(Eudragit) E 100® 중합체에 대한 5.1 mPa와는 반대로 BA는 12.3 MPa의 극성을 갖는다. 70:30 및 90:10(유드라짓(Eudragit®) 중합체:BA)의 비로 두 개의 제제가 제공되었다. API와 중합체의 상화성을 측정하기 위해서 사용된 하나의 파라메터는 수소 인력이며, 이것은 BA의 경우는 11.2 cm3이고, 중합체의 경우는 8.7 cm3이며, 이들 사이의 차이는 2.5 cm3이다. 일반적으로, 7 cm3 미만인 수소 인력의 차이가 허용될 수 있다. 열 용융 압출에 대한 공정 파라메터는 이하의 표 7-11에 나타내었다.
[표 7-11] 압출 파라메터
FT06216(70:30) FT06230(90:10)
API와 중합체의 건식 블렌딩(분) 10 10
건식 블렌딩 속도(rpm) 40 40
용융 온도(℃) 165-170 170
토크(Torque)(kPa) 18-26 19-28
압출 스크류 속도(rpm) 100 100
열 용융 제제: 열 용융 제제는 균일한 색상이었다(약간 연한 황색). 그러나, 제제 FT06216은 깔때기를 통해서 쉽게 유동하지 않았으며, 큰 응집체를 형성하였다. 시험을 수행하여 제공된 API:중합체 매트릭스의 밀도 및 유동성을 평가하였으며, 결과는 이하의 표 7-12에 제시하였다.
[표 7-12] 제공된 API:중합체 매트릭스의 물리적 특정화
시험 FT06216(70:30) FT06230(90:10)
안식각(°) 52 48
통기된 벌크 밀도(g/ml) 0.44 0.48
탭 밀도(g/ml) 0.53 0.58
수분 함량(%) 2.22 0.85
안식각은 중합체와 API 매트릭스에 대해서 낮은 유동성을 나타낸다.
열 용융 압출물에 대한 제제화 진전: 30:70 BA:중합체 매트릭스의 2.4 g 배취를 제조하고 평가하였다. 제제화 및 분말 특성은 이하의 표 7-13 및 7-14에 나타내었다. BA:중합체 매트릭스를 500 ㎛ 체를 통해서 체질하였다. 그 후, 평량한 API:중합체 매트릭스를 평량하여 마그네슘 스테아레이트를 제외한 다른 부형제에 첨가하였다. 혼합물을 터뷸라(Turbula®) 믹서를 사용하여 42 rpm에서 15 분 동안 건식 블렌딩하였다. 마지막으로, 윤활제를 첨가하고, 제제의 나머지에 42 rpm으로 2 분 동안 블렌딩하였다.
[표 7-13] DCL 21을 사용한 열 용융 제제 30:70(FT06216c)
물질 % w/w
BA:유드라짓 E 82.5
파마토즈 DCL 21 12.5
나트륨 전분 글리콜레이트 4.0
마그네슘 스테아레이트 1.0
총계 100
[표 7-14] 제제 FT06216c의 밀도 측정
FT06216(70:30)
통기화 벌크 밀도(AD) g/ml 0.51
탭 밀도(TD) g/ml 0.67
캅셀 충진 용적(ml) 0.78
0 호 캅셀 내의 점유 용적 %(AD를 기초로 함) 114.71
이 제제의 작은 배취 크기로 인하여, 안식각 시험을 수행하는 것은 불가능하였다. 표7-12의 칼럼 2에서의 결과와 비교하여, 통기 및 탭 밀도는 표 7-14에 나타낸 바와 같이 개선되었다. 결과는 또한, 0 호 캅셀이 이론적으로, 제제를 위한 표적 용량 강도를 달성하는데 필요한 400 mg을 함유하는데 적합하지 않을 것임을 보여준다. 그러나, 수동적인 태핑의 도움을 받아서 캅셀을 필요한 400 mg으로 충진시킬 수 있었다. 실험 조작은 페리 애코필(Perry Accofil®) 진공 분말/과립 분배 기(dispenser) 및 토르팩(Torpac®) 캅셀화 장치를 사용하여 수행되었다. 시험은 400 mg의 충진 중량의 재현성을 나타내었다.
열 용융 실험 제제화 캅셀제에 대한 붕해시험: 붕해시험에는 3 개의 0 호 캅셀에 충진된 400 mg의 제제화 블렌드를 수동-충진시키는 것이 포함된다. 충진된 캅셀제를 2 개의 상이한 유체 매질, 즉 물 및 0.1 M 염산(pH 4.08) 중에서의 붕해시험에 적용하였다. 캅셀제 중의 어떤 것도 2 시간 이내에 물 또는 0.1 M HCl 중에서 붕해하지 않았다.
그 후, 제제는 1% 나트륨 라우릴 설페이트(SLS)를 첨가하여 약간 변형시켰다. 캅셀제 붕해시험은 pH 2.53의 산 매질 내에서 수행하였으며, 캅셀제는 붕해하였다. 그 후, 붕해시험은 SLS의 첨가 없이 처음 제제를 사용하여 pH 2.53의 산 매질 내에서 반복하였다. 이들 캅셀제도 또한 붕해하였다. 이들 결과는 표 7-15에 나타내었다.
[표 7-15] DCL 21을 사용한 열 용융 제제 30:70(FT06216d)
물질 % w/w
BA:유드라짓 E 82.5
파마토즈 DCL 21 12.0
나트륨 전분 글리콜레이트 4.0
나트륨 라우릴 설페이트 1.0
마그네슘 스테아레이트 0.5
총계 100
[표 7-16] pH 2.53의 산 매질 중에서의 붕해
열 용융 압출 제제 붕해시간(분:초)
SLS가 없는 제제 90:10(분:초) FT06216c 11:09
SLS를 함유하는 제제 90:10(분:초) FT06216d 09:36
붕해시간은 과립화된 캅셀 제제의 경우에 더 느렸지만, 여전히 필요한 15 분의 시간 이내였다.
열 용융 압출 매트릭스에 대한 최종 제제화: 붕해시험의 결과를 기초로 하여, 제제는 붕해를 증진시키도록 약간 변형시켰다. 이것은 붕해가 용해 및 생체내 생체이용율에 대한 속도-제한단계(rate-limiting step)가 되는 것을 방지하도록 수행되었다. 최종적인 2 개의 열 용융 압출 제제의 상세한 사항은 이하에 나타내었다:
[표 7-17] 용융 압출 제제(FT06216)(30:70)
물질 단위 용량(mg) % w/w
BA/유드라짓 E 333.3 83.3
파마토즈 DCL 21 28.7 7.2
나트륨 전분 글리콜레이트 32.0 8.0
나트륨 라우릴 설페이트 4.0 1.0
마그네슘 스테아레이트 2.0 0.5
총계 400 100
표 7-17에 상세히 나타낸 제제는 1 개의 캅셀이 99.99 mg의 BA를 함유하는 것을 보여준다.
[표 7-18] 용융 압출 제제(FT06230)(10:90)
물질 단위 용량(mg) % w/w
BA/유드라짓 E 333.3 83.3
파마토즈 DCL 21 28.7 7.2
나트륨 전분 글리콜레이트 32.0 8.0
나트륨 라우릴 설페이트 4.0 1.0
마그네슘 스테아레이트 2.0 0.5
총계 400 100
표 7-18에 상세히 나타낸 제제는 1 개의 캅셀이 33.33 mg의 BA를 함유하는 것을 보여준다. 따라서, 100 mg 용량은 3 개(3)의 캅셀제의 투여가 필요할 수 있다.
열 용융 압출 제제에 대한 물리적 특정화: 제제 각각에 대한 안식각 및 밀도는 상술한 방법에 따라서 측정되었다. 결과는 표 7-19에 기록하였다.
[표 7-19] 최종 열 용융 압출 제제의 물리적 특성의 요약
FT06216 FT06230
통기 밀도 AD(g/cm3) 0.49 0.51
탭 밀도 TD(g/cm3) 0.57 0.63
카르 지수(%) 14.0 19.0
캅셀 충진 용적(ml) AD 0.82 0.78
안식각(°) 52 48
제제 FT06216(30:70)은 낮은 유동성을 나타내지만, 우수한 충전능력을 갖는다. 플러그(plug) 형성의 용이함은 본 제제를 재현적으로 0 호 캅셀에 충진시키는데 관하여 입증되었다. 제제 FT06230은 우수한 유동성 및 압축성을 나타내며; 따라서, 충진 용적에 있어서의 재현성이 예상되고, 각각의 캅셀에서 400 mg을 사용하여 수득되었다.
[표 7-20] 캅셀제 붕해시험
붕해시간(분:초)
FT06216 캅셀제 1 3:12
FT06216 캅셀제 2 2:54
FT06230 캅셀제 1 2:16
FT06230 캅셀제 2 1:52
FT06230 캅셀제 3 2:10
과립화 및 용융 압출 제제의 붕해 프로필은 유사하며, 빠른 붕해는 낮은 pH 환경에서 나타날 것 같음을 나타낸다. 붕해제의 양 및 친수성 희석제의 사용을 증가시키는 SLS, 폴록사머 또는 폴리소르베이트와 같은 표면활성제(계면활성제)의 첨가는 제제의 붕해를 증진시켰다.
결론: 과립화된 제제화는 0 호 캅셀에 재현적으로 충진된, 허용되는 유동성 품질의 과립을 생산하였다. 캅셀화된 제제의 일부에 대한 계면활성제의 첨가는 치밀화, 및 과립의 압축율 퍼센트를 증진시켰다. 열 용융 압출 제제의 붕해는 붕해제의 양의 증가, 희석제의 최적화 및 계면활성제의 첨가에 의해서 개선되었다.
실시예 8
BA 의 경구 용량
100 mg의 BA(4-요오도-3-니트로벤즈아미드)를 함유하는 4 개의 캅셀 제제를 제공하였다. 이들 제제에는 다음이 포함되었다:
ㆍ 고체 과립화된BA를 함유하는 캅셀제
ㆍ BA를 포함하는 액체-함유 캅셀제
ㆍ 경질 젤라틴 캅셀에 충진된 반-고체(수성 혼화성 기제)
ㆍ 경질 젤라틴 캅셀에 충진된 반-고체(수성 분산성 오일 기제)
BA(4-요오도-3-니트로벤즈아미드)는 292의 분자량 및 159℃의 융점을 갖는다. 부형제에는 부분적으로 전젤라틴화된 전분, 미세결정성 셀룰로즈, 폴리비닐피롤리돈, 나트륨 전분 글리콜레이트, 나트륨 라우릴 설페이트(SLS), 마그네슘 스테아레이트, 폴리에틸렌 글리콜 400, 글리세롤, 프로필렌 글리콜 모노카프릴레이트, N,N-디메틸아세트아미드(DMA), 폴리에틸렌 글리콜 3350 및 라우로릴 마크로골글리 세라이드가 포함된다. 각각의 부형제는 상업적 공급원으로부터 입수하였다.
과립화된 캅셀 제제는 이하의 표 8-1에 나타내었다:
[표 8-1] 과립화된 캅셀제의 제제화
물질 상품명 단위 용량( mg ) % w/w
과립내
BA(API) 100.00 40.00
부분적으로 전젤라틴화된 전분 스타치(Starch) 1500 78.75 31.50
미세결정성 셀룰로즈 아비셀(Avicel) PH 101 50.00 20.00
폴리비닐피롤리돈 포비돈(Povidone) K30 6.25 2.50
나트륨 전분 글리콜레이트 엑스플로탑(Explotab) 5.00 2.00
SLS 엠피콜(Empicol) LZD 2.50 1.00
과립외
나트륨 전분 글리콜레이트 엑스플로탑 5.00 2.00
마그네슘 스테아레이트 마그네슘 스테아레이트 2.50 1.00
총계 250.00 100.00
제제는 0 호 스웨덴 오렌지 젤라틴 캅셀에 충진시켰다.
BA의 50 g 배취를 제조하였다. 과립은 다음의 방법을 사용하여 제조되었다:
ㆍ BA 활성물질을 1000 ㎛ 체를 통해서 체질한 다음에, 필요한 양의 체질된 물질을 분배하였다;
ㆍ 필요한 양의 스타치 1500에 이어서 BA, 아비셀 PH101, 포비돈 K30, 엑스플로탑 및 엠피콜을 만능 조리기(food processor) 내에 넣고, 금속 블레이드를 사용하여 5 분 동안 혼합시켰다;
ㆍ 혼합시키는 중에 16.38 g의 물을 10 분에 걸쳐서 첨가하였다;
ㆍ 과립을 60℃의 오븐 내에서 5 시간 동안 건조시켰다.
균일한 황색 색상을 갖는 과립이 생산되었다. 이들 과립은 4.07%의 수분 함량을 가졌다. 이론적 수분 함량은 4.0%로 계산되었으며, 따라서 과립은 건조상태였 다.
과립외 물질의 첨가 및 100 개의 캅셀의 충진은 다음의 방법을 사용하여 수행되었다:
ㆍ 엑스플로탑을 과립에 첨가하고, 용기 내에서 블렌더로 혼합시켰다;
ㆍ 마그네슘 스테아레이트를 과립의 일부분과 혼합시킨 다음에, 용기에 첨가하였으며; 이것은 42 rpm에서 2 분 동안 혼합시켰다;
ㆍ 100 개의 캅셀을 페리 애코필(Perry Accofil)및 토르팩(Torpac) 캅셀 충진기를 사용하여 충진시켰다. 3/16 인치 충진총을 사용하여 각각의 캅셀에 250 mg의 제제를 충진시켰다.
액체 충진된 캅셀제: 이하의 방법을 사용하여 다양한 용매 내에서 BA의 포화 용해도를 측정하였다:
ㆍ 시험 중인 약 4 ml의 용액을 자기 교반봉이 있는 8 ml 유리 바이알에 넣었다;
ㆍ 과량의 BA를 각각의 8 ml 유리 바이알에 첨가하고; 샘플을 5 분 동안 초음파욕 내에 넣어서 과량의 BA가 존재하였음을 보장하였으며; 필요한 경우에, 추가의 BA를 첨가하였다;
ㆍ 샘플을 25℃ 수욕 내에 넣고, 밤새(적어도 16 h) 교반하였다;
ㆍ 샘플을 필요에 따라서 희석하고, 흡광도를 320 nm에서 측정하였으며; 오일 기본 샘플은 디클로로메탄으로 희석하고, 다른 샘플을 아세토니트릴로 희석하였다;
ㆍ 포화 용해도는 BA에 대한 A1% 1 cm 값 및 용액의 희석배율(dilution factor)로부터 계산되었다.
용해도 증진시험 결과: 용해도 증진시험에서 평가된 물질의 상세한 사항은 표 8-2에 나타내었다.
[표 8-2] 용해도 증진시험 중에 평가된 물질
물질 상품명/약어 공급자
디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르 트랜스큐톨(Transcutol) HP Gattefosse
프로필렌 글리콜 모노카프릴레이트 캡멀(Capmul) PG-8 Abitec
N-메틸-2-피롤리돈 NMP BDH
폴리에틸렌 글리콜 400 PEG 400 Clariant
올레오일 마크로골글리세라이드 라브라필(Labrafil) M1944CS Gattefosse
폴리에틸렌 글리콜-15-하이드록시스테아레이트 솔루톨(Solutol) HS-15 BASF
비타민 E TPGS Vit E TPGS Eastman
N,N-디메틸아세트아미드 DMA Sigma
글리세롤 N/A Fisher
시험한 용액의 결과는 표 8-3에 나타내었다.
[표 8-3] 용해도 시험 결과
용액 BA 용해도( mg / ml )
100% NMP 319
캡멀 중의 40% DMA 276
PEG 400 중의 25% w/v 솔루톨 224
PEG 400 중의 25% w/v Vit E TPGS 204
PEG 400 중의 20% v/v 글리세롤, 3% v/v 물 192
100% 트랜스큐톨 192
100% PEG 400 186
캡멀 중의 30% v/v DMA 176
캡멀 중의 20% v/v DMA 89
캡멀 중의 40% v/v 트랜스큐톨 73
캡멀 중의 10% v/v DMA 57
100% 캡멀 32
100% 라브라필 18
이들 결과는, 몇 가지의 제제화 선택방법이 있었음을 나타낸다. 최고의 용해 도를 갖는 물질인 100% NMP를 캅셀에 충진하였다; 그러나, 이것은 캅셀이 균열을 일으키도록 하였으며, 따라서 고체 젤라틴 캅셀에 적합한 물질이 아니다. 그러나, 이러한 용액은 그 밖의 다른 경구용 제제에는 적합할 수 있다.
PEG 400 중의 솔루톨 및 PEG 400 중의 Vit E TPGS는 둘 다 용액의 용해도를 증가시켰지만; 이들은 둘 다 혼탁한 현탁액을 형성시켰다. 이들은 또 다른 용매와 함께 사용된다면 적합할 수 있지만; 이들은 본 시험에서 더 평가되지 않았다.
PEG 400 제제 및 DMA/캡멀 제제의 캅셀제를 제조하도록 결정하였다. PEG 400 제제는 수-혼화성이며, DMA/캡멀 제제는 수-비혼화성이다. 둘 다는 상이한 경구적 생체이용율을 갖는 것 같다.
폴리에틸렌 글리콜 400 제제: PEG 400은 흡습성이며, 물이 캅셀 외피로부터 충진물 내로 이동하도록 하여 캅셀이 취약하게 되도록 야기하는 것 같다. 0.5 ml의 PEG 400을 HPMC 캅셀에 충진시켰지만; 이것은 균열이 일어났으며, 따라서 이 제제에 대해서 적합하지 않다. 0.5 ml의 PEG 400을 젤라틴 캅셀에 충진시킨 경우에, 이것은 균열이 일어나지 않았고, 따라서 젤라틴 캅셀이 이 제제에 더 적합하다. 물 및 글리세롤은 캅셀이 취약하게 되는 것을 방지하기 위하여 제제에 첨가되었다. 5% v/v 글리세롤의 레벨이 최종 제제에 대해서 선택되었는데, 이는 캅셀제에 대한 공급자의 문헌이 이 레벨 이상의 글리세롤 레벨은 추천하지 않았기 때문이다. 물은 3% v/v의 레벨로 첨가되었다. 물 및 글리세롤의 첨가는 캅셀이 취약하게 되는 것을 방지하는데 도움을 줄 수 있는 것으로 생각되었다. 이 제제는 표 8-4에 기술되어 있다.
[표 8-4] 폴리에틸렌 글리콜 400 제제
물질 단위 용량( mg ) % w/v
BA(API) 100.00 17.544
3% v/v 물 5% v/v 글리세롤 92% v/v 폴리에틸렌 글리콜 400 0.57 ml까지 적량 100%까지 적량
제제는 0 호 스웨덴 오렌지 캅셀에 충진시켰다.
N,N- 디메틸아세트아미드 / 캡멀 PG -8 제제: 캡멀 중의 DMA의 4 가지 상이한 레벨을 포화 용해도 시험 중에 시험하였다. 결과는 그래프로 도시하였으며, 도 2에 나타내었다. 도 2에 나타낸 그래프로부터, 캡멀 PG-8a 중의 35% v/v DMA를 사용한 제제가 선택되었다. 이것은 약 220 mg/ml의 BA의 포화 용해도를 갖는다.
캡멀 중의 30% v/v DMA를 함유하는 위약 제제를 HPMC 캅셀에 투입하였다. 캅셀은 취약하게 되었으며 균열을 일으켰고, 이것은 제제가 HPMC 캅셀에 적합하지 않음을 나타낸다. 젤라틴 캅셀 내에 충진된 캡멀 중의 40% DMA를 함유하는 위약 제제는 어떤 취약성이나 균열성을 유발하지 않았으며; 따라서 젤레탄 캅셀이 이 제제에서 사용하기에 적합한 것으로 판단되었다. 제제의 상세한 사항은 표 8-5에 나타내었다.
[표 8-5] N,N-디메틸아세트아미드/캡멀 PG-8 제제
물질 단위 용량( mg ) % w/v
BA(API) 100.00 20.00
35% v/v N,N-디메틸아세트아미드 65% v/v 캡멀 PG-8 0.50 ml까지 적량 100 %까지 적량
제제는 0 호 스웨덴 오렌지 캅셀에 충진시켰다.
캅셀 제조 - 폴리에틸렌 글리콜 400 제제: 표 5에 나타낸 제제의 100 ml 배취인 배취 번호 FT06113을 제조하였다. 이하의 방법이 사용되었다:
ㆍ 글리세롤(6.30 g은 5 ml에 해당함, 밀도 = 1.26 g/ml)을 평량하여
ㆍ 100 ml 용량 플라스크에 넣었다.
ㆍ 유리 벌브 파이펫(glass bulb pipette)을 사용하여 3 ml의 물을 첨가하였다.
ㆍ PEG 400을 첨가하고, 용적을 채우고, 진탕하여 혼합시켰다.
ㆍ BA를 100 ml 유리병에 평량하여 넣고, PEG 용액을 약 85 ml까지 첨가하였다.
ㆍ 생성된 혼합물을 자기 교반기에 의해서 혼합시키고, 모든 활성성분이 용해될 때까지 50℃로 가열하였다.
ㆍ 용액을 100 ml 용적 플라스크에 옮기고, 냉각시킨 다음에, PEG 용액에 의해서 용적을 채우고, 진탕하여 혼합시켰다.
ㆍ 100 개의 캅셀 각각을 핀파이펫(Finnpipette)을 사용하여 0.57 ml의 용액으로 충진시켰다.
ㆍ 캅셀은 캅셀의 몸체와 캡 사이의 이음부 주위에 젤라틴 밴딩(banding) 용액을 페인팅함으로써 밀봉시켰다. 밴딩 용액의 상세한 사항은 이하에 나타내었다.
ㆍ 캅셀은 밴딩 용액이 건조할 때까지 방치하였다.
N,N-디메틸아세트아미드/캡멀 PG-8 제제: 표 6에 나타낸 제제의 75 ml 배취인 배취 번호 FT06114를 제조하였다. 이하의 방법이 사용되었다:
ㆍ 28 ml의 DMA를 100 ml 메스 실린더에 넣고, 캡멀을 80 ml까지 첨가하였다.
ㆍ 이것을 진탕하여 혼합시켰다.
ㆍ BA를 100 ml 유리병에 평량하여 넣고, 캡멀 용액을
ㆍ 약 60 ml까지 첨가하였다.
ㆍ 이것을 자기 교반기에 의해서 혼합시키고, 모든 활성성분이 용해될 때까지 50℃로 가열하였다.
ㆍ 용액을 냉각시키고, 100 ml 메스 실린더에 옮기고,
ㆍ 캡멀 용액으로 용적을 채우고, 진탕하여 혼합시켰다.
ㆍ 100 개의 캅셀 각각을 핀파이펫을 사용하여 0.50 ml의 용액으로 충진시켰다.
ㆍ 캅셀은 캅셀의 몸체와 캡 사이의 이음부 주위에 젤라틴 밴딩 용액을 페인팅함으로써 밀봉시켰다. 밴딩 용액의 상세한 사항은 이하에 나타내었다.
ㆍ 캅셀은 밴딩 용액이 건조할 때까지 방치하였다.
캅셀을 밀봉시키는데 사용된 밴딩 용액의 제제는 표 8-6에 나타내었다:
[표 8-6] 젤라틴 밴딩 용액
물질 % w/w g/10 g
트윈(Tween) 80V 0.78 0.078
젤라틴 외피(스웨덴 오렌지) 21.26 2.126
물 77.96 7.796
밴딩 용액의 10 g 혼합물은 이하의 공정을 사용하여 만들어졌다:
ㆍ 트윈 80 및 2.353 g의 물을 유리 바이알 내에서 혼합시켰다.
ㆍ 젤라틴 외피를 만능 조리기 내에서 파쇄하여, 필요한 중량을 첨가하였다.
ㆍ 이것을 자기 교반기로, 및 3 분 동안 진탕시킴으로써 혼합시켰다.
ㆍ 혼합물을 약 2 시간 동안 정치시킨 다음에, 나머지 물을 첨가하였다.
ㆍ 이것을 5 분 동안 자기 교반기로 혼합시켰다.
ㆍ 필요한 경우에, 혼합물을 50℃로 가열하고, 자기 교반기로 혼합시켰다.
캅셀은 미세한 페인트 붓을 사용하여 캅셀의 캡과 몸체 사이의 이음부 주위에 밀봉 용액을 페인팅함으로써 밀봉시켰다. 캅셀은 밴딩 용액이 건조하도록 적어도 30 분 동안 방치하였다.
캅셀에 충진된 반-고체(수성 혼화성 기제): 표8-7은 배취 번호 FT06096의 반-고체(수성 혼화성 기제) 제제에 대한 제제화를 나타내고 있다.
[표 8-7] 반-고체(수성 혼화성 기제) 캅셀제의 제제화
물질 단위 용량( mg ) % w/w
BA(API) 100.00 20.00
폴리에틸렌 글리콜 3350 400.00 80.00
총계 500.00 100.00
제제는 0 호 스웨덴 오렌지 캅셀에 충진시켰다. 100 g 배취는 이하의 공정에 따라서 제조되었다:
ㆍ 폴리에틸렌 글리콜을 자기 교반기로 교반하면서, 이것이 용융할 때까지 약 66℃로 가열하였다.
ㆍ 활성 물질을 첨가하고, 실버존 균질화기(Silverson homogenizer)로 15 분 동안 혼합시켰으며, 그 후에는 균일한 황색의 현탁액이 형성되었다.
ㆍ 500 mg의 제제를 핀파이펫 및 토르팩 캅셀 충진기를 사용하여 각각의 캅셀에 충진하였다.
충진 중에, 온도는 폴리에틸렌 글리콜을 용융상태로 유지시키기 위해서 65℃ 이상으로 유지시켰다. 혼합공정은 열이 상승하도록 유발하여 95℃의 최고 온도가 수득되었다. 이 온도에서, 대부분의 활성 물질은 폴리에틸렌 글리콜에 용해하는 것으로 나타났지만, 혼합물이 냉각되면 용액으로부터 석출되었다.
100 개의 캅셀은 모두 동물 시험에서의 사용에 이용할 수 있었다.
캅셀에 충진된 반-고체(수성 분산성 오일 기제): 표 8-8은 배취 번호 FT06095의 반-고체(수성 분산성 오일 기제) 제제에 대한 제제화를 나타내고 있다.
[표 8-8] 반-고체(수성-분산성 오일 기제) 캅셀제의 제제화
물질 단위 용량( mg ) % w/w
BA(API) 100.00 20.00
겔루서(Gelucire) 44/14 400.00 80.00
총계 500.00 100.00
제제는 0 호 스웨덴 오렌지 캅셀에 충진시켰다. 100 g 배취는 이하의 공정에 따라서 제조되었다:
ㆍ 겔루서(Gelucire)를 자기 교반기로 교반하면서, 이것이 용융할 때까지 약 60℃로 가열하였다.
ㆍ 활성 물질을 첨가하기 전에 겔루서는 50℃로 냉각시켰다.
ㆍ BA를 첨가하고, 실버존 균질화기로 15 분 동안 혼합시켰으며, 그 후에는 균일한 황색의 현탁액이 형성되었다.
ㆍ 500 mg의 제제를 핀파이펫 및 토르팩 캅셀 충진기를 사용하여 각각의 캅셀에 충진하였다.
혼합 중에, 67℃의 최고 온도가 수득되었다. 100 개의 캅셀은 모두 동물 시험에서의 사용에 이용할 수 있었다.
고찰: 4 가지의 표적 캅셀 유형은 모두 성공적으로 제조되었다. 적합한 액체 충진 제제를 확인하기 위한 용해도 시험 중에, 두 개의 상이한 용매가 확인되었다. 한 개는 수혼화성 폴리에틸렌 글리콜 400을 기제로 하는 제제이고, 다른 것은 프로필렌 글리콜 모노카프릴레이트(캡멀 PG-8) 중의 수-비혼화성 N,N-디메틸아세트아미드 제제였다.
두 개의 반-고체 제제는 둘 다 어떤 문제도 없이 제조되었다. 수혼화성 제제는 폴리에틸렌 글리콜 3350을 함유하였다. 수분산성 오일 기제 제제는 라우로릴 마크로골글리세라이드(겔루서 44/14)를 함유하였다. 모든 제제는 생체이용율 시험을 진행하는데 적합하다.
실시예 9
BA 경구적 생체이용율 시험 요약
자기 유화성 액체 제제(SELF's)는 오일 기제, 계면활성제, 공-계면활성제 및 공-용매를 사용하여 제조된 지질 비히클이다. 이들은 전달 시스템 및 용해도 증진제로서 작용할 수 있다. 자기-유화는 지질 제제가 수성 매질 또는 위장액과 접촉하게 되면 나타난다. 수성 매질과 SELF 샘플의 혼합물의 교반은 지질 이중층을 가로 질러서 약물 성분을 수송하는 것을 돕는 미셀(micelles)의 형성을 제공한다.
SELF 샘플은 신선하게 제조될 수 있으며, 또한 전-농축물로서 이용할 수도 있다. SELF 샘플의 소화경로(digestive path)는 선택된 오일의 트리글리세라이드 쇄(직쇄상 서열 내의 탄소 원자의 수)에 의해서 영향을 받는다. 중쇄 트리글리세라이드(MCT)는 문맥계에서 흡수되는 반면에, 장쇄 트리글리세라이드(LCT)는 림프계에서 흡수된다.
약물과 혼화성이며, 최대 용해도 증진을 나타내는 적합한 자기 유화성 제제의 선택이 가능한 전제제화 스크리닝 도구(preformulation screening tool)로서 디자인된 SELF 키트는 가트포제(Gattefosse)에 의해서 공급되었다. 이것은 3 개의 반-고체 및 5개의 액체 제제로 구성되었다.
이 작업의 목적은 SELF 샘플이 물 중에서 자기 유화하는 경향을 평가하고, 또한 이들 지질 시스템 내에서 BA 용해도의 개선을 평가하기 위한 것이다. 초기 혼화성 시험은 각각의 SELF 샘플 및 희석 용매 아세토니트릴을 사용하여 수행되었다. 공급된 자기 유화성 지질을 사용하여 BA(API)에 대한 용해도 증진 평가를 수행하였다.
[표 9-1] 사용된 물질
물질 공급자 기능 제제 유형
BA Bipar API 결정성
자기 유화성 지질( SELF's )
27A Gattefosse 비히클/용해도 증진제 반-고체
27B Gattefosse 비히클/용해도 증진제 반-고체
27C Gattefosse 비히클/용해도 증진제 액체
27D Gattefosse 비히클/용해도 증진제 액체
27E Gattefosse 비히클/용해도 증진제 액체
27F Gattefosse 비히클/용해도 증진제 액체
27G Gattefosse 비히클/용해도 증진제 반-고체
27H Gattefosse 비히클/용해도 증진제 액체
오일
피마자유 Sigma-Aldrich 비히클 액체
옥수수유 Sigma 비히클 액체
미글리올(Miglyol) 812 Sasol 비히클 액체
생체이용율 증진제(계면활성제)
카프리올(Capryol) PGMC Gatefosse 계면활성제 액체
크레모포어 ELP BASF 계면활성제 반-고체
겔루서 44/14 Gattefosse 계면활성제 반-고체
메이신(Maisine)-35 Gattefosse 계면활성제 액체
폴리에틸렌 글리콜 400 Clairant 계면활성제 액체
비타민 E TPGS Eastman 계면활성제 반-고체
기타
스웨덴 오렌지 0 호 경질 젤라틴 캅셀 Capsugel 약물 전달장치 고체
아세토니트릴 Fisher Scientific 용매 액체
용매 혼화성 시험: 각각의 SELF 샘플과 순수한 아세토니트릴의 동등한 부분을 파이펫을 사용하여 투명한 스크류 캡 병 내로 정확하게 측정하여 넣은 다음, 보텍스 믹서(vortex mixer) 상부의 하이돌프 릴랙스(Heidolph relax)를 사용하여 1 분 동안 소용돌이를 일으켰다. 이렇게 생성된 혼합물, 즉 가시적으로 투명한 용액의 연속상은 혼화성이다.
액체 SELF 샘플에 대한 포화 용해도 시험: 2 ml의 각각의 액체 SELF를 핀파이펫을 사용하여 8 ml 스크류 캡 유리병에 평량하여 넣었다. 그 후, 혼합물이 포화된 것으로 보일 때까지 50 mg의 API의 분취량을 첨가하였다. 혼합물을 30 분 동안 초음파 처리한 다음에, 포화가 유지되었는지 여부를 관찰하였다. 25 mg의 API의 분 취량을 비-포화된 샘플에 교반하면서 더 첨가하고; 이들을 추가로 30 분 동안 초음파 처리하였다. 이 과정을, 포화가 달성되고 초음파 처리 후에 유지될 때까지 반복하였다.
그 후, 액체 샘플을 25℃의 배리오매틱(Variomatic) 수욕 내에 넣고, 2일 밤 동안을 교반하도록 두었다. 각각의 SELF 샘플을 산화반응을 최소화시키도록 사용한 후에 질소 가스로 퍼지하였다.
포화된 액체 샘플을 25℃에서 10 분 동안 4000 rpm의 속도로 원심분리시켰다.
반-고체 SELF 샘플에 대한 포화 용해도 시험: 분배시키기 전에, 반-고체 지질은 60℃의 건조 오븐 내에서 용융시켰다. 반-고체를 스크류 캡 병에 분배시키고; API의 분취량을 첨가하여 포화를 달성하여 유지시켰다. 포화된 반-고체를 60℃에서 교반하도록 두었다.
다음 날, 교반기를 끄고, 가열은 60℃에서 1 시간 동안 유지시켰다. 이렇게 하여 분산된 고체 입자가 침강하도록 하였다. 각각의 포화된 반-고체 샘플의 상부의 투명한 층으로부터 0.1 ml를 취하여 아세토니트릴로 희석하였다. 침강을 나타내지 않은 샘플의 경우에는, 시간의 경과에 따라 가용화하는 포화된 API로 인하여 추가의 API를 첨가하고, 샘플은 하루 밤 이상 동안 교반하도록 두었다.
UV 분석: 포화된 샘플 및 지질 비히클을 동일한 비율의 아세토니트릴로 희석하였다. 샘플을 아세토니트릴로 희석하여 0.1 내지 1 사이의 흡광도를 수득하였다. 희석된 지질 비히클의 흡광도는 활성 샘플의 흡광도 판독에 대한 기준선으로 사용 되었다. 희석된 샘플은 320 nm의 고정된 파장에서 스캔닝하였다. API의 농도는 아세토니트릴 중의 API 농도로부터 유도된 E1 1 값을 사용하여 계산되었다.
캅셀화된 과립 제제의 생체이용율 결과: 경구적 생체이용율 시험은 5 마리는 암컷이고, 5 마리는 수컷인 10 마리의 개에 대해서 수행되었다. 이 방법은 60 mg/kg의 과립화된 캅셀제 및 33 mg/kg의 열 용융 제제를 투여하는 것을 포함한다. 이들 생체이용율 결과를 이전의 과립화된 캅셀 제제의 생체이용율과 비교하였다(I 상). 표 9-2는 각각의 제제의 평균 생체이용율 퍼센트 및 표적 생체이용율 퍼센트를 수득한 개의 수를 나타내었다.
[표 9-2] 개 시험으로부터 유도된 생체이용율 퍼센트
제제 시험상 생체이용율 % (F) 개의 수 > 20% F
SLS를 사용한 과립화된 캅셀제 II 17.4 ± 10.7 5
과립화된 캅셀제 I 11.5 ± 7.9 1
폴록사머 188을 사용한 과립화된 캅셀제 II 8.2 ± 5.7 0
트윈 80을 사용한 과립화된 캅셀제 II 2.2 ± 1.4 0
열 용융 압출 30:90 II 2.1 ± 1.2 0
열 용융 압출 10:90 II 1.3 ± 0.6 0
약물 성분 BA의 크기 감소 및 이온성 계면활성제인 나트륨 라우릴 설페이트의 사용의 조합은 약물 성분의 생체이용율을 증진시키는 것으로 나타났다. 약물 성분의 표면적을 증가시키는 것은 그의 침투성을 개선시켰다. 나트륨 라우릴 설페이트는 음이온성 계면활성제이며, 이것은 성질이 양쪽성, 즉 친수성 및 친유성 둘 다이다. 나트륨 라우릴 설페이트는 화학 구조식 Na+ -OSO3(CH2)11CH3를 갖는다.
나트룸 라우릴 설페이트의 중합체성 탄소쇄는 그의 친유성을 제공하는 한편, 설페이트 헤드는 그의 소수성을 제공한다. 이것이 광범한 군의 화합물들에서 수화 및 침투를 증진시킬 수 있는 SLS의 양쪽성 성질이다. SLS의 농도는 미셀 형성의 속도에 영향을 미친다. SLS는 모 약물 성분에서 다공성을 촉진시킬 수 있는 것으로 보고되었다. 장래의 제제에서 나트륨 라우릴 설페이트의 양을 증가시키는 것은 BA 약물 성분 상에 '고착(lock)'하는 그의 능력을 더 증진시키고, 빠른 약물-미셀 매트릭스 형성 및 빠른 습윤 능력을 촉진시킬 수 있을 것이다. 나트륨 라우릴 설페이트를 자기 유화성 시스템에 혼입시키는 것은 또한, 습윤성 및 침투성을 증가시키는 가능성을 제공할 수 있다.
전-농축 자기 유화성 지질에 의한 용해도 증진
용매 혼화성 시험: 혼화성 시험은 상술한 바와 같이 수행되었으며; 결과는 표 9-3에 상세히 나타내었다.
[표 9-3] 가트포제(Gattefosse) 공급된 SELF 샘플과의 아세토니트릴 혼화성
SELF's 혼화성 외관
27A 유 투명함
27B 유 약간 혼탁함
27C 무 투명함/상 분리
27D 유 투명함
27E 유 투명함
27F 유 투명함
27G 유 투명함
27H 무 투명함/상 분리
혼화성 시험 샘플 27A, D, E, F 및 G는 48 시간에 걸쳐서 유지된 즉각적인 혼화성을 나타내었다. 샘플 27B는 진탕하였을 때, 혼탁성의 증거를 나타내었지만, 이것은 일단 진탕을 중지하면 투명하게 되었다. 샘플 27C 및 H는 진탕하였을 때에 투명한 것으로 나타났지만, 정치시키면 2 개의 상으로 분리되었다. 이들 관찰결과를 기초로 하여, 혼화성 시험을 통과한 지질 샘플을 추가의 API 분석에 사용하였다.
자기 유화에 대한 시험: 0.15 ml를 각각의 위약 지질 전달 시스템으로부터 취하고, 교반하면서 200 ml의 물에 분배시켰으며, 결과는 표 9-4에 나타내었다.
[표 9-4] 물 중에서 SELF's의 자기 유화
자기 유화성 지질 물 중에서의 외관 주
27A 투명함 마이크로에멀젼이 형성됨
27B 혼탁함/ 황금색 색상 에멀젼이 형성됨
27C 혼탁함/ 황금색 색상 에멀젼이 형성됨
27D 투명함 마이크로에멀젼이 형성됨
27E 혼탁함/ 황금색 색상 에멀젼이 형성됨
27F 투명함 마이크로에멀젼이 형성됨
27G 투명함 마이크로에멀젼이 형성됨
27H 투명함 마이크로에멀젼이 형성됨
포화 용해도: 포화 용해도 시험은 아세토니트릴과 혼화성인 6 개의 SELF 샘플에 대해서 수행되었다. 이들 샘플은 2일 밤에 걸쳐서 교반되었다. 이 시험의 결과는 표 9-5에 나타내었다.
[표 9-5] 2일 밤 후에 용매 내의 BA의 농도
샘플 순위 평균 농도 mg / ml 물에 대비한 용해도 증진
물 7 0.20 N/A
27B 6 105 524
27E 5 107 675
27G 4 139 695
27D 3 140 699
27F 2 161 804
27A 1 215 1074
가트포제 자기 유화성 지질은 우선, 용해도 증진에 대해서 분석하였다. 초기 결과를 기초로 하여, 다소 더 많은 자기 유화성 지질을 제조하는 것이 필요하였다. 신선하게 제조된 자기 유화성 지질의 처방은 표 9-6에 상세히 기술되어 있다.
자기 유화성 지질의 제조: 자기 유화성 지질은 단일 포트 공정으로 제조되었다. 오일, 계면활성제 및 공-계면활성제의 혼합물을 전체 내용물이 거품 상태가 될 때까지 고속으로 균질화시킨 다음에, 샘플을 60℃에서 30 분 동안 초음파 처리하였다. 추가의 초음파 처리를 수행하여 잔류하는 거품을 제거하였다.
[표 9-6] 신선하게 제조된 자기 유화성 지질
SELF's 자기 유화성 지질의 부형제
오일 % 계면활성제 % 공-계면활성제 %
F1 미글리올 812 30 솔루톨 HS 50 PEG 400 20
F2 옥수수유 30 솔루톨 HS 47.5 PEG400 SLS 20 2.5
F3 피마자유 50 솔루톨 HS 40 트윈 80 10
F4 미글리올 812 37.5 겔루서 1/44 50 트윈 80 SLS 10 2.5
F5 미글리올 812 40 비타민 E TPGS 40 카프리올 PGMC 20
F6 피마자유 40 메이신 30 크레모포어 ELP SLS 27.5 2.5
F7 미글리올 812 27.5 솔루톨 HS 50 PEG 400 SLS 20 2.5
신선하게 제조된 SELF 샘플의 자기 유화에 대한 시험: 약 0.15 ml의 위약 자기 유화성 지질을 교반하면서 200 ml의 물에 분배시켰다. 신선하게 제조된 자기 유화성 지질은 물 중에서 자발적으로 유화하였다. 물 중에서 제제 F1의 혼합물은 투명하게 유지되었으며, 이것은 나노-입자 크기 스케일 에멀젼 및 마이크로에멀젼의 형성을 나타낼 수 있다. 물 중의 다른 제제는 모두 광선 하에서 관찰하였을 때에 황금 색상의 불투명한 색조를 나타내었다.
아세토니트릴 중에서 신선하게 제조된 자기 유화성 지질의 혼화성 평가: 동등한 양의 신선하게 제조된 SELF 샘플 및 아세토니트릴을 20 ml의 투명한 스크류 캡 병에 분배하였다. 혼합물을 하이돌프 릴랙스 상부를 사용하여 1 분 동안 소용돌이를 일으켰다. 관찰결과는 표 9-7에 기록하였다.
[표 9-7] 아세토니트릴 중에서 SELF 샘플의 혼화성
SELF 샘플 아세토니트릴 외관
F1 유 투명함
F2 유 약간 혼탁함
F3 유 투명함
F4 유 투명함
F5 유 투명함
F6 유 투명함
F7 유 투명함
샘플 F2의 잠재적 불안정성으로 인하여, 용해도 증진을 위한 그의 사용은 중단되었다.
신선하게 제조된 지질 샘플의 포화 용해도: 포화 용해도 시험은 상술한 바와 같이 신선하게 제조된 반-고체 지질 샘플 각각에 대해서 수행되었다. 표9-8의 결과는 2일 밤에 걸친 포화 샘플의 평형화를 기초로 한 것이다.
[표 9-8] 신선하게 제조된 반-고체 지질 샘플의 용해도 증진
샘플 순위 평균 농도 mg / ml 물과 비교한 용해도 증진
물 7 0.20 N/A
F4 6 42 210
F5 5 75 375
F6 4 76 380
F3 3 87 435
F7 2 135 675
F1 1 185 925
용해도 증진 데이타: 모든 시험 샘플 내에서 API의 용해도 증진은 물 중에서의 API의 농도와 비교하여 계산되었으며, 증가의 순서대로 순위를 매겼다(참조: 표 9-9).
[표 9-9] 2일 밤 후에 포화된 샘플 내에서 BA의 농도
샘플 순위 평균 농도 mg / ml 용해도 증진
물 13 0.20 N/A
F4 12 42 212
F5 11 75 374
F6 10 76 380
F3 9 87 435
27B 8 105 524
27E 7 107 532
F7 6 135 675
27G 5 139 695
27D 4 140 699
27F 3 161 804
F1 2 185 924
27A 1 215 1074
우수한 용해도 증진은 일부의 카트포제 샘플 및 사내 SELF 샘플에 의해서 달성되었다. 자기 유화성 지질의 제제 내에서 나트륨 라우릴 설페이트(SLS)의 사용은, 아마도 분말화된 SLS의 입자 크기로 인하여 원하는 효과를 갖지 못하였다. 지질의 제조방법을 최적화시키면 용해도를 추가로 증진시킬 수 있었다.
데이터 분석: 하루 밤 동안 평형화된 포화 샘플의 농도와 2일 밤 동안 평형화된 샘플의 농도 사이에서 비교가 이루어졌다. 관찰 시에, 샘플 F3 및 F7의 상 분리가 있는 것으로 나타났으며, 이것은 통상적으로 에멀젼이 불안정하여 시간의 경과에 따라 API의 농도에 영향을 줄 수 있음을 시사한다. 도 4에서의 그래프는 농도 에 대한 전달제의 안정성의 영향을 강조하는 것일 뿐만 아니라, 포화를 수득하는데 필요한 시간의 길이를 나타난다.
반-고체의 포화 샘플은 포화 제1일 및 그 다음으로 제2일 밤 후에 각 시점에서 UV 분광광도계를 사용하여 분석하였다. 샘플 F1, F4, F5, F6 및 27A는 2일 밤에 걸쳐서 API 농도의 증가를 나타내었다. 그러나, 샘플 F3 및 F7은 농도에 있어서 약간의 감소를 나타내었다. 이것은 이들 두 가지 자기 유화성 지질의 불안정성에 기인할 수 있으며; 상 분리는 포화된 혼합물의 상부 층에서 API의 감소된 양을 제공할 수 있다. 샘플 F1은 평형화의 제1일 밤 후에 최고 농도를 나타내었으며, 이것은 샘플 27A가 F1보다 API에 대해서 더 큰 서방출 효과를 갖는 것을 나타낼 수 있다. 이것은 또한, 2일 밤에 걸친 평형화가 지질 비히클에 대해서 더 적합할 수 있음을 의미한다.
캅셀 충진 효율의 평가: 선택된 번호의 지질 시스템을 0 호 캅셀에 충진시킬 수 있는 양을 확인하기 위하여 평가하였다. 그 후, 유도된 밀도를 적용하여 0.6 g의 총 충진 중량을 위한 캅셀 충진 용적을 계산하였다. 이 시험의 결과는 표 9-10에 기술하였다.
[표 9-10] 자기 유화성 지질에 의한 0호 캅셀의 충진 용량
물질 실제 충진 용적( ml ) 실제 충진 중량(g) 밀도 (g/ ml ) 계산된 캅셀 충진 용적( ml )
PEG 400 0.45 0.5315 1.18 0.51
F7 0.6 0.5503 0.92 0.65
27G 0.6 0.5815 0.97 0.62
27D 0.6 0.6207 1.04 0.57
27F 0.6 0.6196 1.03 0.58
F1 0.6 0.5803 0.97 0.62
27A 0.6 0.6008 1.001 0.6
표 9-10의 데이터는, 모든 시험한 지질 시스템이 대략 100% 충진 용적을 기준으로 하여 0.6 g으로 0 호 캅셀에 충진될 수 있음을 나타낸다. API의 첨가는 이들 값을 변화시킬 수 있다.
지질 시스템 내의 API 함량의 추정: 0 호 캅셀 내의 API 함량은 100 mg 단위 캅셀 용량에 대해 적합한 용해도 증진을 나타낸 두 개의 제제 각각에 대해서 측정되었다. 유도된 밀도를 적용하여 캅셀 충진 용적의 90% 내의 API 함량을 추정하였다. 이에 대한 이론적 배경은 일차적으로 제제 배취 생산 중에 유출을 피하고, 냉각효과로 인한 캅셀 외피 내에서의 반-고체의 잠재적 팽창을 대비하기 위한 것이다. 계산된 값은 표 9-11에 상세히 기술되어 있다.
[표 9-11] 캅셀 충진 용적의 90%에 대한 API 함량
물질 밀도 g/ ml 90% 캅셀 충진 용적 API 농도 mg / ml 0 호 캅셀당 API 함량( mg )
F1 0.97 0.56 184.76 104
27A 1.001 0.54 214.73 116
BA API에 대한 표적 약물 함량은 단위 캅셀당 100 mg이며; 표 9-11의 결과는, 원하는 용량 강도가 지질 제제 F1, 27A 및 27F에 의해서 달성될 수 있음을 나타낸다.
캅셀화된 과립의 생체이용율 결과는 API의 크기 감소가 약물 흡수를 약간 증가시켰음을 입증하였다.
생체이용율 결과
생체이용율 결과는 이하의 표 9-12 및 9-13에 나타내었다.
[표 9-12] 생체이용율 결과(제1상)
개 ID
제제 CWZAGV CWZAIS CWZAKD CWZBAR 평균±(S.D.)
반고체 수성 분산성 기제 12.0 6.7 4.6 14.5 9.5(4.6)
반고체 수성 혼화성 기제 21.2 6.6 3.6 3.1 8.6(8.5)
과립화된 분말 캅셀제 20.6 6.1 NA 7.9 11.5(7.9)
PEG 400 4.6 7.3 4.6 10.3 6.7(2.7
N,N-디메틸아세트아미드 PEG 모노카프릴레이트 15.3 4.3 2.5 20.5 10.7(8.6)
[표 9-13] 생체이용율 결과(제2상)
ID 나트륨 라우릴 폴록사머 폴리소르베이트 80 열 용융 압출 10:90 열 용융 압출 30:70
CTPALK 11.6 0.2 NC NC NC
CURAWI 12.6 16.2 3.6 NC 1.2
CURAWW 26.2 2.3 0.8 0.5 1.3
CUSAIT 21.2 6.7 3.6 NC NC
CUSAKN 36.3 14.7 3.8 2.1 2.4
CUSAND 25.6 2.1 0.6 NC 2.8
CUZAKY 5.6 9.9 0.9 1.3 1.6
CVSCCL 21.3 5.5 2.5 1.2 3.1
CVSCNH 0.2 10.6 1.0 NC 0.5
CVSCYM 13.3 14.1 3.4 NC 4.0
평균 17.4 8.2 2.2 1.3 2.1
SD 10.7 5.7 1.4 0.6 1.2
실시예 10
BA 경구적 생체이용율 시험 요약
BA에 대한 2 가지의 경구적 생체이용율 시험은 비글 개(beagle dogs)에게서 수행되었다. 생체내 상(in-life phase)은 비-GLP 조건 하에 코방스(Covance, Kalamazoo, MI)에서 수행되었다. 혈장 샘플을 투약 후 예정된 시간에 수집하고, 동결된 샘플은 LC/MS/MS 시험을 사용하여 BA 및 그의 대사산물 농도를 결정하기 위해서 알타 아날리티칼(Alta Analytical, El Dorado Hills, CA)로 수송하였다.
제제
본 시험에서 시험한 제제의 리스트는 이하의 표 10-1에 제시하였다. 주사용 액체는 앱튜이트(Aptuit)에 의해서 공급되었으며, 5℃에서 저장되었다. 캅셀은 파테온 유케이 리미티드(Patheon UK Limited)에 의해서 공급되었으며, 주위온도에서 저장되었다.
[표 10-1] 시험에서 시험한 제제
상 제제 번호 설명 병 롯트 번호 문서 롯트 번호
1 액체 주사용 액체 PD05101 NA
2 1 크기 감소됨 FT06234 FT06212
3 2 니트륨 라우릴 설페이트 FT06235 FT06213
4 3 폴록사머 188 FT06236 FT06214
5 4 폴리소르베이트 80 FT06237 FT06215
6 5 열 용융 압출 10:90 FT06230 NA
7 6 열 용융 압출 30:70 FT06216 NA
8 1 크기 감소됨 FT06234 FT06212
[표 10-2] 캅셀 제제에서 사용된 부형제
물질 상품명 공급자 기능 제제 유형
부분적으로 전젤라틴화된 전분 스타치 1500 Coloreon 희석제 과립
무수 락토즈 파마토즈 DCL 21 DMV 희석제 분말
미세결정성 셀룰로즈 아비셀 PH101 FMC 희석제 분말
폴리메타크릴레이트 유드라짓 Degussa 담체(열 용융 압출) 분말
폴리비닐피롤리디논 포비돈 K30 BASF 결합제 과립
나트륨 전분 글리콜레이트 엑스플로탑 Penwest 붕해제 과립
마그네슘 스테아레이트 N/A Peter Graven 윤활제 분말
나트륨 라우릴 설페이트 엠피콜 LZD Huntsmann 계면활성제 과립
폴록사머 188 루트롤(Lutrol) Univar 계면활성제 과립
폴리소르베이트 80 트윈 80 ICI 계면활성제 과립
정제수 N/A N/A N/A N/A
4 개의 제제를 습식 과립화의 방법에 의해서 제조하였다. 과립화된 캅셀제를 위한 제제의 요약은 표 10-3에 기술되어 있다. 4-요오도-3-니트로벤즈아미드 API가 BA로서 바람직하다.
[표 10-3] 과립 제제
12 13 14 15
과립내 % w/w
BA(미세화됨) 40.0 40.0 40.0 40.0
전젤라틴화 전분 32.5 31.5 22.5 31.5
미세결정성 셀룰로즈 PH101 20.0 20.0 20.0 20.0
폴리비닐피롤리디논 K30 2.5 2.5 2.5 2.5
나트륨 전분 글리콜레이트 2.0 2.0 2.0 2.0
나트륨 라우릴 설페이트 N/A 1.0 N/A N/A
폴록사머 188 N/A N/A 10.0 N/A
폴리소르베이트 80 N/A N/A N/A 1.0
과립외 % w/w
나트륨 전분 글리콜레이트 2.0 2.0 2.0 2.0
마그네슘 스테아레이트 1.0 1.0 1.0 1.0
총계 100 100 100 100
각각의 임계적 방법이 확인되었다. 4-요오도-3-니트로벤즈아미드 API가 API BA로서 바람직하다.
두 가지 열 용융 압출 제제의 상세한 사항은 이하의 표 10-4 및 표 10-5에 나타내었다.
[표 10-4] 열압출 제제 FT06216(30:70)
물질 단위 용량( mg ) % w/w
BA/유드라짓 E 333.3 83.3
파마토즈 DCL 21 28.7 7.2
나트륨 전분 글리콜레이트 32.0 8.0
나트륨 라우릴 설페이트 4.0 1.0
마그네슘 스테아레이트 2.0 0.5
총계 400 100
[표 10-5] 열압출 제제 FT06230(10:90)
물질 단위 용량( mg ) % w/w
BA/유드라짓 333.3 83.3
파마토즈 DCL 21 28.7 7.2
나트륨 전분 글리콜레이트 32.0 8.0
나트륨 라우릴 설페이트 4.0 1.0
마그네슘 스테아레이트 2.0 0.5
총계 400 100
시험 7666-113에서 시험한 제제의 리스트는 이하의 표 10-6에 제시하였다. 주사용 액체는 앱튜이트(Aptuit)에 의해서 공급되었으며, 5℃에서 저장되었다. 캅셀은 파테온 유케이 리미티드(Patheon UK Limited)에 의해서 공급되었으며, 주위온도에서 저장되었다.
[표 10-6] 시험 7666-113에서 시험한 제제
상 제제 번호 설명 롯트 번호
1 액체 주사용 액체 PD05101
2 1 미세화됨 FT07030
3 2 1% SLS와 함께 미세화됨 FT07031
4 3 1% SLS와 함께 미세화됨 FT07032
5 4 반-고체 FT07026
100 mg의 미세화된 BA 및 다양한 레벨의 나트륨 라우릴 설페이트를 함유하는 제제는 모두 표 10-7에 기술되었다. 미세화된 BA는 API를 분쇄 시스템(milling system)을 통해서 공급함으로써 마이크로 공학에 의해서 제조되었다. 최종 입자 크기는 10 ㎛ 이하였다.
[표 10-7] 미세화된 BA 제제
FT07030 FT07031 FT07032
물질 mg/cap % w/w mg/cap % w/w mg/cap % w/w
과립내
BA(미세화됨) 100.00 40.0 100.00 40.0 100.00 40.0
스타치 1500 81.25 32.50 78.75 31.50 76.25 30.50
아비셀 PH101 50.00 20.00 50.00 20.00 50.00 20.00
포비돈 K30 6.25 2.50 6.25 2.50 6.25 2.50
나트륨 전분 글리콜레이트 5.00 2.00 5.00 2.00 5.00 2.00
나트륨 라우릴 설페이트 - - 2.50 1.00 5.0 2.0
과립외
나트륨 전분 글리콜레이트 5.00 2.00 5.00 2.00 5.00 2.00
마그네슘 스테아레이트 2.50 1.00 2.50 1.00 2.50 1.00
총계 250.00 100.00 250.00 100.00 250.00 100.00
반-고체 캅셀 제제는 자기-미세화된 유화성 약물 전달 시스템(self micronized emulsifying drug delivery system; SMEDDS) 키트 27A를 사용하여 제조되었다. 자기-미세화된 유화성 약물 전달 시스템(SMEDDS)은 오일상으로서 왁스상 고체, 지질 공-계면활성제 및 계면활성제를 사용하여 신선하게 제조되었다. 사용된 오일은 가변성 쇄 길이의 지방산의 혼합물로 구성되지만; 이것은 일반적으로 중쇄 트리글리세라이드로 분류된다. SMEDDS 제제는 높은 비율의 오일을 포함하며; 이것은 문맥계를 통한 초기의 빠른 흡수 및 림프계를 통한 잔류 흡수의 형태로 바이모달(bimodal) 흡수 프로필의 효과를 가질 수 있다. 신선하게 제조된 SMEDDS 비히클을 위한 제제는 표 10-8에 상세히 기술되어 있다.
[표 13] SMEDDS 제제
물질 배취 번호 기능 % w/w 벌크 중량(g) 실제 중량(g)
겔루서 44/14 105656 오일 75 300.00 300.59
라브라졸(Labrasol) 32927 계면활성제 20 80.00 80.62
라우로글리콜(Lauroglycol) 90 34643 공-계면활성제 5 20.00 20.30
총계 100.00 400.00 401.51
BA SMEDDS 기본 캅셀제는 표 10-9에 기술된 바와 같이 신선하게 제조된 SMEDDS 제제를 사용하여 제조되었다. 캅셀 제제에 대한 배취 번호는 FT07026이다.
[표 10-9] SMEDDS FT07026 내의 BA에 대한 제제
물질 기능 배취 번호 단위 용량( mg ) % w/w 벌크 중량(g) 실제 중량(g)
BA API 06-318 005RRD 100 18.18 18.18 18.20
SMED FT07025 지질 비히클 FT07025 450 81.82 81.82 81.93
총계 550 100 100 100
생체내 상(생체내 비글 개)
비글 개를 코방스 스콕 콜로니(Covance stock colony)로부터 옮겨서 시험 기간 전에 6일 동안 순응시켰다. 순응 및 시험 기간 중에, 동물을 코팅된 로드(rod)-바닥 마루가 있는 와이어-메쉬 인클로저(wire-mesh enclosure) 내에 개별적으로 수용하였다. 동물은 투약형 투여 후 적어도 24 시간 동안은 섞어 놓지 않아서 어떤 시험 제품-관련된 효과라도 모니터링하도록 하였다. 동물에게 투약형을 투여하기 위해서 명시된 바를 제외하고는 비-공인 개 먹이 #5L03(PMI Feeds, Inc.)를 마음대로 공급하였다.
각각의 개는 이하의 표 10-10 및 10-11에 따라서 IV 주사 또는 경구로 투여된 캅셀제에 의해 치료를 받았다:
[표 10-10] 7666-110 시험 디자인
동물의 표적 표적 용량 표적 용량
수 용량 용량 레벨 농도 용적
상 수컷 암컷 시험 제품 제제 경로 (mg/kg) (mg/mL) (mL/kg)
1 5 5 BA - 주사용 액체 IV 5 10 0.5
2 5 5 BA - 제제 1 캅셀제 경구 100 100a NA
3 5 5 BA - 제제 2 캅셀제 경구 60 100a NA
4 5 5 BA - 제제 3 캅셀제 경구 60 100a NA
5 5 5 BA - 제제 4 캅셀제 경구 60 100a NA
6 5 5 BA - 제제 5 캅셀제 경구 33 33a NA
7 5 5 BA - 제제 6 캅셀제 경구 60 100a NA
8 5 5 BA - 제제 1 캅셀제 경구 60 100a NA
IV: 정맥내.
NA: 적용할 수 없음(주: 상 사이에는 적어도 7-일의 휴약기(washout period)를 두었다)
a: mg/캅셀.
[표 10-11] 7666-113 시험 디자인
동물의 표적 표적 용량 표적 용량
상/ 수 시험 제품 용량 용량 레벨 농도 용적
군 수컷 암컷 제제 경로 (mg/kg) (mg/mL) (mL/kg)
1/1 3 3 BA - 주사용 액체 IV 5 10 0.5
2/1 3 3 BA - 제제 1 캅셀제 경구 100 100a NA
3/1 3 3 BA - 제제 2 캅셀제 경구 100 100a NA
4/1 3 3 BA - 제제 3 캅셀제 경구 100 100a NA
5/1 3 3 BA - 제제 4 캅셀제 경구 100 100a NA
IV: 정맥내.
a: mg/캅셀.
주: 상 사이에는 적어도 7-일의 휴약기를 두었다.
투약형 제조
정맥내 투여를 위해서, 시험 제품은 희석이 없이 공급된 대로 투약하였다. 경구 투여를 위해서, 캅셀제는 공급된 대로 투여하였다. 투여 후에 남은 모든 정맥내 투약형 제제는 약 5℃에서 저장하였다.
투약형 투여
경구로 투약한 동물은 각각의 상을 위해서 밤새 투약 후 약 4 시간까지 단식시켰다. 동물은 정맥내 투약형 투여 전에는 단식시키지 않았다. 각각의 투약량은 투약일에 측정한 체중을 기준으로 하여 계산되었다.
정맥내 투약형은 공급된 대로 요측피정맥을 통해서 투여하였다. 투약형을 투여하였으나 바늘을 동물로부터 제거하기 전에, 투약장치를 약 2 mL의 식염수로 씻어내었다. 캅셀 투약형은 경구로 투여하였으며, 이어서 약 5 mL의 물을 투여하였다.
샘플 수집
혈액(약 2 mL)은 투약-전 및 투약-후 0.033, 0.083, 0.25, 0.5, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 12, 16, 및 24 시간에 경정맥으로부터 K3EDTA 항응고제를 함유하는 튜브내로 수집하였다.
동물 처분
시험의 생체내 부분이 완료되면, 동물을 코방스 스톡 콜로니에 복귀시켰다.
LC / MS / MS 분석
혈장 BA 농도는 알타 아날리티칼(Alta Analytical)에서 5.0 ng/mL의 정량 하한선을 갖는 LC/MS/MS 시험방법을 사용하여 측정하였다. 피분석물 및 내부 표준물(CNBA {4-클로로-3-니트로벤즈아미드})은 메틸-t-부틸 에테르(MTBE)를 사용하여 액체-액체 추출에 의해 개 혈장으로부터 추출되었다. 증발 건고시키고 재구성한 후에, 추출물을 LC-API/MS/MS에 의해서 분석하였다. 실행시간은 약 5 분이었다.
기기 및 장치
ㆍ SCIEX API 3000TM 질량 분석계(Applied Biosystems/MDS SCIEX),
ㆍ 혼합 티(mixing tee)(또는 등가물) 쉬마주(Shimadzu) SCL-10A 컨트롤러(또는 등가물) HTS-PAL 또는 HTC-PAL 자기주사기(또는 등가물)를 갖는 시마주(Shimadzu) LC-10AD HPLC 펌프(2),
ㆍ IEC 센트라(Centra) GP8R 원심분리기(또는 등가물)
ㆍ 터보뱁(TurboVap®) LV 증발기
시약 및 화학물질
기준 물질인 4-요오도-3-니트로벤즈아미드(BA), 및 내부 표준물인 4-클로로-3-니트로벤즈아미드(CNBA)는 퍼시픽 바이오디벨로프먼트 엘엘씨(Pacific BioDevelopment, LLC)로부터 입수하였다. 사용되는 경우에, 아세토니트릴(ACN), 메탄올(MeOH), 메틸-t-부틸 에테르(MTBE) 및 H2O는 HPLC 등급이거나 등가물이다.
시약 및 용액의 제조를 위한 이하의 절차는 단지 예로서 제공된다. 최종 농도가 동일하게 유지된다면 그 밖의 다른 제조방법이 대체될 수 있다.
ㆍ 시약/희석 용매의 구성: 50:50 MeOH:H2O는 동등한 용적의 MeOH 및 H2O를 조합시킨다(실온에서 저장);
ㆍ 1 M KH2PO4: 68.05 g의 KH2PO4를 500 mL의 H2O에 용해시킨다(실온에서 저장);
ㆍ 1 M K2HPO4: 87.1 g의 K2HPO4를 500 mL의 H2O에 용해시킨다(실온에서 저장);
ㆍ 1 M 인산칼륨 완충제(pH~6): 400 mL의 1 M KH2PO4와 ~60 mL의 1 M K2HPO4를 pH ~6.0에 도달하도록 조합시킨다(실온에서 저장);
ㆍ 0.1% 포름산: 1000 mL의 H2O와 1 mL의 포름산을 조합시킨다(4℃에서 저장);
ㆍ 재구성 용매: 15:85 ACN: 0.1% 포름산은 15 mL의 ACN과 85 mL의 0.1% 포름산을 조합시킨다(실온에서 저장);
ㆍ 이동상 A: 0.1% 포름산(FA)은 999 mL의 H2O와 1 mL의 포름산을 조합시킨다(단지 이동상으로 사용하기 위해서 실온에서 저장);
ㆍ 이동상 B: 0.1% 포름산을 포함하는 ACN은 999 mL의 ACN을 1 mL의 포름산과 조합시킨다(실온에서 저장);
ㆍ ~0.3% 포름산을 포함하는(50:50 MeOH:H2O): 500 mL의 MeOH, 500 mL의 H2O 및 3 mL의 포름산을 조합시킨다(실온에서 저장);
ㆍ ~0.1% 포름산을 포함하는(80:20 ACN:H2O): 800 mL의 ACN, 200 mL의 H2O 및 1 mL의 포름산을 조합시킨다(실온에서 저장);
이 시험에서는 6 개의 상이한 경구용 제제를 시험하고, 경구적 생체이용율의 측정을 위해서 BA의 IV 투약형과 비교하였다. 나트륨 라우릴 설페이트, 폴록사머 188 중에서 제제화되거나, 크기 감소 제제로 제제화된 BA의 수컷 및 암컷 비글 개에 대한 경구 투여는 투여한 후 24 시간 동안 지속적인 혈장 농도를 제공하였다. 21.6% ± 10.4%의 경구적 생체이용율이 나트륨 라우릴 설페이트 제제에 의해서 관찰되었다. 이온성 계면활성제인 나트륨 라우릴 설페이트의 사용과 합동하여 크기 감소된 BA API는 약물 성분의 생체내이용율을 증진시키는 것으로 나타났다.
도 7은 시험 7666-110로부터 암컷 및 수컷 개에게서의 BA의 다양한 제제의 경구적 생체이용율을 나타낸 것이다. 이들 도면은 크기-감소된 BA의 경구 투약형을 투여한 수컷 및 암컷 개로부터 수득된 PK 프로필을 나타낸다. BA 농도(원형), IABM 농도(역전된 삼각형), 및 IABA 농도(사각형). BA 및 형성된 대사산물의 PK 프로필에서 뚜렷한 성별 차이는 관찰되지 않았다.
도 8은 크기-감소된 BA 또는 1% 나트륨 라우릴 설페이트(SLS)를 함유하는 크 기-감소된 BA의 경구 투약형을 투여한 개(수컷 및 암컷)에게서의 PK 프로필의 비교를 제시하였다. BA를 제제화시키기 위한 1% SLS의 첨가는 시간 대 혈장농도 곡선 하에 더 큰 면적을 제공하여 크기-감소된 BA의 경구 흡수를 증가시키는 것으로 나타났다.
시험 7666-113에서는, 4 가지의 상이한 경구용 제제(SLS가 있거나 없는 미세화된 BA, 및 반-고체 제제)를 시험하였으며, 경구적 생체이용율을 측정하기 위해서 BA의 IV 투약형과 비교하였다. 모든 제제의 경구적 생체이용율은 6% 이하였다.
도 9 및 10은 시험 7666-113으로부터 암컷 및 수컷 개에게서의 BA의 다양한 제제의 경구적 생체이용율을 나타낸 것이다.
PK 프로필에 대한 BA(미세화 및 크기-감소됨)의 입자 크기의 영향은 도 11에 나타내었다. 이것은 미세화되거나 크기-감소된 BA의 경구 투약형을 제공한 개(수컷 및 암컷)에게서의 PK 프로필의 비교를 제공한다. 데이터는 코방스 시험 7666-110 및 7666-113으로부터 채택하였다. 직접적인 비교를 위해서, 시험 7666-113으로부터 100 mg/kg의 경구 용량은 투약형에 의한 선형 PK를 가정하여 60 mg/kg으로 전환되었다.
BA의 AUC에 의해서 나타나는 바와 같이 경구 투약형 투여로부터의 노출은 연장되었으며; 크기-감소된 API를 투여한 후 24 시간까지 지속적인 전신적 대사산물 농도를 제공하였다. 미세화에 의한 API 입자 크기의 감소는 더 높은 최고 혈장농도(Cmax) 및 더 빠른 경구 흡수를 시사하는 최고 농도까지의 더 짧은 시간(Tmax)을 제공하였지만, BA 및 대사산물 혈장 농도의 저하도 또한 빨랐다.
AUC 값(투약 시부터 투약한 지 4 시간, 8 시간, 12 시간, 및 24 시간 후까지 계산됨)을 크기-감소된 API 및 미세화된 API의 경구 투약형 사이에서 비교하였을 때, 미세화된 API에 대한 크기-감소된 API의 비는 투약한 후 더 긴 지속시간에 걸친 AUCs에 의해서 1 미만으로부터 1보다 큰 값으로 상승한 것으로 나타났으며, 이는 더 작은 미세화된 API에 대해서 더 빠른 흡수를 갖는 GI관으로부터의 흡수에 있어서의 차이를 반영하는 것이다. 그러나, 경구적 생체이용율(AUC 0-24h의 비교)은 크기-감소된 물질의 경우가 더 높았다. Tmax 및 Cmax 비는 또한, 크기-감소된 물질에 대해서 더 느린 흡수율을 나타내었다.
도 12는 BA의 IV 주입 또는 경구 투약형(2% SLS와 함께 미세화됨)을 투여한 개에게서의 BA 및 그의 대사산물(IABM, IABA)의 PK 프로필의 비교를 제시하였다. BA의 경구적인 투여는 개에게서 BA 및 그의 대사산물의 노출을 연장시켰다.
요약하면, 21.6% ± 10.4%의 BA의 최고 경구적 생체이용율은 1% SLS를 함유하는 크기-감소된 API에 의해서 관찰되었다. 미세화에 의한 API 입자 크기의 감소는 더 빠른 경구적 흡수 및 BA 및 대사산물 혈장 농도의 빠른 저하를 제공하였으며, 이것은 크기-감소된 API에 비해서 더 낮은 경구적 생체이용율을 유도하였다.
본 발명에 기술되고 특허청구된 모든 방법은 본 기술내용에 비추어 과도한 실험이 없이도 이루어지고 수행될 수 있다. 본 발명의 개념, 의의 및 범주를 벗어남이 없이 변형이 적용될 수 있음은 본 기술분야에서 숙련된 전문가에게 명백할 것이다. 더욱 특히, 화학적으로 및 생리적으로 모두 관련된 성분이 본 발명에 기술된 성분에 대신하여 사용될 수 있지만 동일하거나 유사한 결과가 달성될 수 있음은 명 백할 것이다. 본 기술분야에서 숙련된 전문가에게 명백한, 이러한 유사한 치환 및 변형은 모두 첨부된 특허청구범위에 의해서 정의된 바와 같은 본 발명의 의의, 범위 및 개념에 속하는 것으로 간주된다. 본 발명의 바람직한 구체예가 본 명세서에 제시되고 기술되었지만, 이러한 구체예는 단지 예로서 제공된 것임은 본 기술분야에서 숙련된 전문가에게 자명할 것이다. 다수의 변형, 변화 및 치환이 본 발명을 벗어나지 않으면서 본 기술분야에서 숙련된 전문가에게 생각될 수 있을 것이다. 본 명세서에 기술된 본 발명의 구체예에 대한 다양한 대용예가 본 발명을 실시하는데 이용될 수 있는 것으로 이해되어야 한다.

Claims (40)

  1. 하기 화학식 Ia의 화합물 및 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 이성체, 호변이성체, 대사산물, 유사체 또는 프로드럭, 및 하나 이상의 약학적으로 허용되는 가용화제를 포함하는 약학 조성물:
    화학식 Ia
    Figure 112009049833594-PCT00015
    상기 식 중,
    R1, R2, R3, R4, 및 R5는 수소, 하이드록시, 아미노, 니트로, 요오도, 브로모, 플루오로, 클로로, (C1-C6) 알킬, (C1-C6) 알콕시, (C3-C7) 사이클로알킬 및 페닐로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되며, 여기서 5개의 R1, R2, R3, R4, 및 R5 치환기 중 2개 이상은 항상 수소이고, 5개의 치환기 중 1개 이상은 항상 니트로이며, 니트로에 인접하게 위치한 1개 이상의 치환기는 항상 요오도이다.
  2. 제1항에 있어서, 가용화제는 사이클로덱스트린, 계면활성제, 공-용매, 또는 이들 중 2개 이상의 혼합물을 포함하는 것인 약학 조성물.
  3. 제1항에 있어서, 화학식 Ia의 화합물의 용해도는 순수한 물 중에서의 화학식 Ia의 화합물의 용해도의 약 1.5 배 이상인 것인 약학 조성물.
  4. 제1항에 있어서, 화학식 Ia의 화합물의 용해도는 순수한 물 중에서의 화학식 Ia의 화합물의 용해도의 약 2 배 이상인 것인 약학 조성물.
  5. 제1항에 있어서, 화학식 Ia의 화합물의 용해도는 순수한 물 중에서의 화학식 Ia의 화합물의 용해도의 약 5 배 이상인 것인 약학 조성물.
  6. 제1항에 있어서, 화학식 Ia의 화합물의 용해도는 순수한 물 중에서의 화학식 Ia의 화합물의 용해도의 약 10 배 이상인 것인 약학 조성물.
  7. 제1항에 있어서, 화학식 Ia의 화합물의 용해도는 순수한 물 중에서의 화학식 Ia의 화합물의 용해도의 약 50 배 이상인 것인 약학 조성물.
  8. 하기 화학식 Ia의 화합물 및 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 이성체, 호변이성체, 대사산물, 유사체 또는 프로드럭, 및 계면활성제를 포함하는 약학 조성물:
    화학식 Ia
    Figure 112009049833594-PCT00016
    상기 식 중,
    R1, R2, R3, R4, 및 R5는 수소, 하이드록시, 아미노, 니트로, 요오도, 브로모, 플루오로, 클로로, (C1-C6) 알킬, (C1-C6) 알콕시, (C3-C7) 사이클로알킬 및 페닐로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되며, 여기서 5개의 R1, R2, R3, R4, 및 R5 치환기 중 2개 이상은 항상 수소이고, 5개의 치환기 중 1개 이상은 항상 니트로이며, 니트로에 인접하게 위치한 1개 이상의 치환기는 항상 요오도이다.
  9. 제8항에 있어서, 계면활성제는 폴록사머, 폴리소르베이트, 폴리에톡시화 트리글리세라이드, 폴리에톡시화 지방산 또는 하기 화학식 II 또는 화학식 III의 화합물 중 하나 이상을 포함하는 것인 약학 조성물:
    화학식 II
    Figure 112009049833594-PCT00017
    화학식 III
    Figure 112009049833594-PCT00018
    상기 식 중,
    M은 양전하 m+를 갖는 금속 이온이고,
    m은 1, 2 또는 3의 값의 정수이며,
    n은 1 내지 11의 값의 정수이고,
    p는 1 내지 10의 값이다.
  10. 제9항에 있어서, 계면활성제는 나트륨 라우릴 설페이트, 나트륨 라우레트 설페이트, 폴리소르베이트 80, 폴리소르베이트 20, 크레모포어(Cremophor) EL, 크레모포어 RH40, 폴록사머(Poloxamer) 118 또는 솔루톨(Solutol) HS-15 중 하나 이상 을 포함하는 것인 약학 조성물.
  11. 하기 화학식 Ia의 화합물 및 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 이성체, 호변이성체, 대사산물, 유사체 또는 프로드럭, 및 사이클로덱스트린을 포함하는 조성물:
    화학식 Ia
    Figure 112009049833594-PCT00019
    상기 식 중,
    R1, R2, R3, R4, 및 R5는 수소, 하이드록시, 아미노, 니트로, 요오도, 브로모, 플루오로, 클로로, (C1-C6) 알킬, (C1-C6) 알콕시, (C3-C7) 사이클로알킬 및 페닐로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되며, 여기서 5개의 R1, R2, R3, R4, 및 R5 치환기 중 2개 이상은 항상 수소이고, 5개의 치환기 중 1개 이상은 항상 니트로이며, 니트로에 인접하게 위치한 1개 이상의 치환기는 항상 요오도이다.
  12. 제11항에 있어서, 사이클로덱스트린은 하이드록시프로필-β-사이클로덱스트 린, 하이드록시프로필-γ-사이클로덱스트린, 및 설포부틸 에테르-β-사이클로덱스트린 중 하나 이상을 포함하는 것인 약학 조성물.
  13. 하기 화학식 Ia의 화합물 및 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 이성체, 호변이성체, 대사산물, 유사체 또는 프로드럭, 및 공-용매를 포함하는 약학 조성물:
    화학식 Ia
    Figure 112009049833594-PCT00020
    상기 식 중,
    R1, R2, R3, R4, 및 R5는 수소, 하이드록시, 아미노, 니트로, 요오도, 브로모, 플루오로, 클로로, (C1-C6) 알킬, (C1-C6) 알콕시, (C3-C7) 사이클로알킬 및 페닐로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되며, 여기서 5개의 R1, R2, R3, R4, 및 R5 치환기 중 2개 이상은 항상 수소이고, 5개의 치환기 중 1개 이상은 항상 니트로이며, 니트로에 인접하게 위치한 1개 이상의 치환기는 항상 요오도이다.
  14. 제13항에 있어서, 공-용매는 에탄올, 글리코푸롤, 글리세린 포르말, 벤질 알콜, PEG 400, 프로필렌 글리콜, 및 N,N-디메틸 아세트아미드(DMA)로 구성된 군으로부터 선택되는 것인 약학 조성물.
  15. 암 및 바이러스성 증상으로부터 선택된 상태를 치료하는 방법으로서, 상기 상태를 갖는 것으로 의심되는 대상체를, 하기 화학식 Ia의 화합물 및 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 이성체, 호변이성체, 대사산물, 유사체 또는 프로드럭, 및 사이클로덱스트린, 계면활성제 및 공-용매로 구성된 군 중 1개 이상을 포함하는 약학 조성물로 치료하는 단계를 포함하는 방법:
    화학식 Ia
    Figure 112009049833594-PCT00021
    상기 식 중,
    R1, R2, R3, R4, 및 R5는 수소, 하이드록시, 아미노, 니트로, 요오도, 브로모, 플루오로, 클로로, (C1-C6) 알킬, (C1-C6) 알콕시, (C3-C7) 사이클로알킬 및 페닐로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되며, 여기서 5개의 R1, R2, R3, R4, 및 R5 치환 기 중 2개 이상은 항상 수소이고, 5개의 치환기 중 1개 이상은 항상 니트로이며, 니트로에 인접하게 위치한 1개 이상의 치환기는 항상 요오도이다.
  16. 제15항에 있어서, 화학식 Ia의 화합물은 경구로 투여하는 것인 방법.
  17. 제15항에 있어서, 화학식 Ia의 화합물은 비경구로 투여하는 것인 방법.
  18. 제15항에 있어서, 사이클로덱스트린은 하이드록시프로필-β-사이클로덱스트린, 하이드록시프로필-γ-사이클로덱스트린, 및 설포부틸 에테르-β-사이클로덱스트린으로 구성된 군으로부터 선택하는 것인 방법.
  19. 제15항에 있어서, 계면활성제는 폴리소르베이트 80, 폴리소르베이트 20, 크레모포어 EL, 크레모포어 RH40, 폴록사머 118 및 솔루톨 HS-15로 구성된 군으로부터 선택하는 것인 방법.
  20. 제15항에 있어서, 공-용매는 에탄올, 글리코푸롤, 글리세린 포르말, 벤질 알콜, PEG 400, 프로필렌 글리콜, 및 N,N-디메틸 아세트아미드(DMA)로 구성된 군으로부터 선택하는 것인 방법.
  21. 제15항에 있어서, 상태는 암이고, 암은 부신피질암, 항문암, 재생불량성 빈 혈, 담관암, 방광암, 골암, 골전이, CNS 종양, 말초 CNS 암, 유방암, 캐슬맨병(Castleman's Disease), 자궁경부암, 소아 비호지킨 림프종(non-Hodgkin lymphoma), 결장 및 직장암, 자궁내막암, 식도암, 유잉계 종양(Ewing's family of cancer), 안암, 담낭암, 위장관 카르시노이드 종양, 위장관 기질 종양, 임신성 융모성 질환, 모상 세포 백혈병, 호지킨병, 카포시 육종(Karposi's sarcoma), 신장암, 후두 및 하인두암, 급성 림프구성 백혈병, 급성 골수성 백혈병, 소아 백혈병, 만성 림프구성 백혈병, 만성 골수성 백혈병, 간암, 폐암, 폐 카르시노이드 종양, 비호지킨 림프종, 남성 유방암, 악성 중피종, 다발성 골수종, 골수이형성 증후군, 골수증식 장애, 비강 및 부비동암, 비인두암, 신경아세포종, 구강 및 구인두암, 골육종, 난소암, 췌장암, 음경암, 뇌하수체 종양, 전립선암, 망막아종, 횡문근육종, 타액선암, 육종(성인 연조직암), 흑색종 피부암, 비흑색종 피부암, 위암, 고환암, 흉선암, 갑상선암, 자궁 육종, 질암, 외음부암, 발덴스트룀 마크로글로불린혈증(Waldenstrom's macroglobulinemia) 및 바이러스 기원의 암으로부터 선택하는 것인 방법.
  22. 하기 화학식 Ia의 화합물 및 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 이성체, 호변이성체, 대사산물, 유사체 또는 프로드럭, 및 사이클로덱스트린, 계면활성제, 공-용매 또는 이들의 혼합물을 포함하는 키트:
    화학식 Ia
    Figure 112009049833594-PCT00022
    상기 식 중,
    R1, R2, R3, R4, 및 R5는 수소, 하이드록시, 아미노, 니트로, 요오도, 브로모, 플루오로, 클로로, (C1-C6) 알킬, (C1-C6) 알콕시, (C3-C7) 사이클로알킬 및 페닐로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되며, 여기서 5개의 R1, R2, R3, R4, 및 R5 치환기 중 2개 이상은 항상 수소이고, 5개의 치환기 중 1개 이상은 항상 니트로이며, 니트로에 인접하게 위치한 1개 이상의 치환기는 항상 요오도이다.
  23. 제22항에 있어서, 사이클로덱스트린은 하이드록시프로필-β-사이클로덱스트린, 하이드록시프로필-γ-사이클로덱스트린, 및 설포부틸 에테르-β-사이클로덱스트린으로 구성된 군으로부터 선택되는 것인 키트.
  24. 제22항에 있어서, 계면활성제는 폴리소르베이트 80, 폴리소르베이트 20, 크레모포어 EL, 크레모포어 RH40, 폴록사머 118 및 솔루톨 HS-15로 구성된 군으로부 터 선택되는 것인 키트.
  25. 제22항에 있어서, 공-용매는 에탄올, 글리코푸롤, 글리세린 포르말, 벤질 알콜, PEG 400, 프로필렌 글리콜, 및 N,N-디메틸 아세트아미드(DMA)로 구성된 군으로부터 선택되는 것인 키트.
  26. 하기 화학식 Ia의 화합물 및 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 이성체, 호변이성체, 대사산물, 유사체 또는 프로드럭, 및 사이클로덱스트린, 계면활성제, 공-용매 또는 이들의 혼합물을 포함하는 수용액:
    화학식 Ia
    Figure 112009049833594-PCT00023
    상기 식 중,
    R1, R2, R3, R4, 및 R5는 수소, 하이드록시, 아미노, 니트로, 요오도, 브로모, 플루오로, 클로로, (C1-C6) 알킬, (C1-C6) 알콕시, (C3-C7) 사이클로알킬 및 페닐로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되며, 여기서 5개의 R1, R2, R3, R4, 및 R5 치환 기 중 2개 이상은 항상 수소이고, 5개의 치환기 중 1개 이상은 항상 니트로이며, 니트로에 인접하게 위치한 1개 이상의 치환기는 항상 요오도이다.
  27. 하기 화학식 Ia의 화합물 및 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 이성체, 호변이성체, 대사산물, 유사체 또는 프로드럭, 및 하나 이상의 약학적으로 허용되는 가용화제를 포함하는 단위 투약형(unit dosage):
    화학식 Ia
    Figure 112009049833594-PCT00024
    상기 식 중,
    R1, R2, R3, R4, 및 R5는 수소, 하이드록시, 아미노, 니트로, 요오도, 브로모, 플루오로, 클로로, (C1-C6) 알킬, (C1-C6) 알콕시, (C3-C7) 사이클로알킬 및 페닐로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되며, 여기서 5개의 R1, R2, R3, R4, 및 R5 치환기 중 2개 이상은 항상 수소이고, 5개의 치환기 중 1개 이상은 항상 니트로이며, 니트로에 인접하게 위치한 1개 이상의 치환기는 항상 요오도이다.
  28. 제27항에 있어서, 가용화제는 계면활성제 및 임의로 사이클로덱스트린, 공-용매 지질 또는 이들의 혼합물 중 하나 이상을 포함하는 것인 단위 투약형.
  29. 제27항에 있어서, 화학식 Ia의 화합물의 용해도는 순수한 물 중에서의 화학식 Ia의 화합물의 용해도의 약 1.5 배 이상인 것인 단위 투약형.
  30. 제27항에 있어서, 화학식 Ia의 화합물의 용해도는 순수한 물 중에서의 화학식 Ia의 화합물의 용해도의 약 2 배 이상인 것인 단위 투약형.
  31. 제27항에 있어서, 화학식 Ia의 화합물의 용해도는 순수한 물 중에서의 화학식 Ia의 화합물의 용해도의 약 5 배 이상인 것인 단위 투약형.
  32. 제27항에 있어서, 화학식 Ia의 화합물의 용해도는 순수한 물 중에서의 화학식 Ia의 화합물의 용해도의 약 10 배 이상인 것인 단위 투약형.
  33. 제27항에 있어서, 화학식 Ia의 화합물의 용해도는 순수한 물 중에서의 화학식 Ia의 화합물의 용해도의 약 50 배 이상인 것인 단위 투약형.
  34. 제27항에 있어서, 계면활성제는 하기 화학식 II 또는 화학식 III의 하나 이상의 화합물인 단위 투약형:
    화학식 II
    Figure 112009049833594-PCT00025
    화학식 III
    Figure 112009049833594-PCT00026
    상기 식 중,
    M은 양전하 m+를 갖는 금속 이온이고,
    m은 1, 2 또는 3의 값의 정수이며,
    n은 1 내지 11의 값의 정수이고,
    p는 1 내지 10의 값이다.
  35. 제27항에 있어서, 계면활성제는 하나 이상의 폴록사머, 폴리소르베이트, 폴리에톡시화 트리글리세라이드 또는 폴리에톡시화 지방산을 포함하는 것인 단위 투약형.
  36. 제35항에 있어서, 계면활성제는 폴리소르베이트 80, 폴리소르베이트 20, 크레모포어 EL, 크레모포어 RH40, 폴록사머 118 및 솔루톨 HS-15로 구성된 군으로부터 선택되는 것인 단위 투약형.
  37. 하기 화학식 Ia의 화합물 및 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 이성체, 호변이성체, 대사산물, 유사체 또는 프로드럭; 사이클로덱스트린; 및 물을 포함하는 비경구용 약학 조성물:
    화학식 Ia
    Figure 112009049833594-PCT00027
    상기 식 중,
    R1, R2, R3, R4, 및 R5는 수소, 하이드록시, 아미노, 니트로, 요오도, 브로모, 플루오로, 클로로, (C1-C6) 알킬, (C1-C6) 알콕시, (C3-C7) 사이클로알킬 및 페닐로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되며, 여기서 5개의 R1, R2, R3, R4, 및 R5 치환기 중 2개 이상은 항상 수소이고, 5개의 치환기 중 1개 이상은 항상 니트로이며, 니트로에 인접하게 위치한 1개 이상의 치환기는 항상 요오도이다.
  38. 제37항에 있어서, 사이클로덱스트린은 하이드록시프로필-β-사이클로덱스트린, 하이드록시프로필-γ-사이클로덱스트린, 및 설포부틸 에테르-β-사이클로덱스트린으로 구성된 군으로부터 선택되는 것인 비경구용 약학 조성물.
  39. 제37항에 있어서, 추가로 공-용매를 포함하는 비경구용 약학 조성물.
  40. 제39항에 있어서, 공-용매는 에탄올, 글리코푸롤, 글리세린 포르말, 벤질 알콜, PEG 400, 프로필렌 글리콜, 및 N,N-디메틸 아세트아미드(DMA)로 구성된 군으로부터 선택되는 것인 비경구용 약학 조성물.
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