JP2010524933A - アデノシン誘導体を有効成分として含有する緑内障治療剤 - Google Patents
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Abstract
【化1】
Description
R2は水素原子、アルキル基、シクロアルキル基、アルキルカルボニル基又はアルキルオキシカルボニル基を示し、;
RaとRbは同一又は異なって水素原子、水酸基、ハロゲン原子、アルキル基、アルコキシ基、シクロアルキル基又はシクロアルコキシ基を示す。]
R2は水素原子、アルキル基、シクロアルキル基、アルキルカルボニル基又はアルキルオキシカルボニル基を示し、;
RaとRbは同一又は異なって水素原子、水酸基、ハロゲン原子、アルキル基、アルコキシ基、シクロアルキル基又はシクロアルコキシ基を示す。]
また、本発明の他の態様は、薬理上有効量の下記一般式(1)で表される化合物又はその塩を有効成分として患者へ投与することを含む緑内障若しくは高眼圧症の予防又は治療方法である。
R2は水素原子、アルキル基、シクロアルキル基、アルキルカルボニル基又はアルキルオキシカルボニル基を示し、;
RaとRbは同一又は異なって水素原子、水酸基、ハロゲン原子、アルキル基、アルコキシ基、シクロアルキル基又はシクロアルコキシ基を示す。]
また、本発明の他の態様は、緑内障若しくは高眼圧症を予防又は治療するための下記一般式(1)で表される化合物又はその塩である。
R2は水素原子、アルキル基、シクロアルキル基、アルキルカルボニル基又はアルキルオキシカルボニル基を示し、;
RaとRbは同一又は異なって水素原子、水酸基、ハロゲン原子、アルキル基、アルコキシ基、シクロアルキル基又はシクロアルコキシ基を示す。]
また、本発明の他の態様は、緑内障若しくは高眼圧症の予防又は治療剤を製造するための、下記一般式(1)で表される化合物又はその塩の使用である。
R2は水素原子、アルキル基、シクロアルキル基、アルキルカルボニル基又はアルキルオキシカルボニル基を示し、;
RaとRbは同一又は異なって水素原子、水酸基、ハロゲン原子、アルキル基、アルコキシ基、シクロアルキル基又はシクロアルコキシ基を示す。]
特許請求の範囲及び明細書中で使用される各基は、特許請求の範囲及び明細書全体を通して下記の意味を有するものとする。
(a3)R2は水素原子、アルキル基又はシクロアルキル基を示し、;及び/又は
(a4)RaとRbは同一又は異なって水素原子、ハロゲン原子又はアルコキシ基を示す。
(b2)R1はメトキシ基、エトキシ基、イソプロポキシ基、イソブトキシ基、シクロブトキシ基、(シクロプロピル)アルコキシ基、4−フルオロフェニルオキシ基、2−メトキシフェニルオキシ基、4−メトキシフェニルオキシ基又は3,4−ジフルオロフェニルオキシ基を示し、;及び/又は
(b3)R2はエチル基又はシクロプロピル基を示す。
下記式(2)で示される4−{3−[6−アミノ−9−((2R,3R,4S,5S)−5−シクロプロピルカルバモイル−3,4−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−2−イル)−9H−プリン−2−イル]−2−プロピニル}−ピペリジン−1−カルボン酸メチルエステル、
下記式(3)で示される4−{3−[6−アミノ−9−((2R,3R,4S,5S)−5−エチルカルバモイル−3,4−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−2−イル)−9H−プリン−2−イル]−2−プロピニル}−ピペリジン−1−カルボン酸メチルエステル、
下記式(4)で示される4−{3−[6−アミノ−9−((2R,3R,4S,5S)−5−エチルカルバモイル−3,4−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−2−イル)−9H−プリン−2−イル]−2−プロピニル}−ピペリジン−1−カルボン酸イソブチルエステル、
下記式(5)で示される4−{3−[6−アミノ−9−((2R,3R,4S,5S)−5−エチルカルバモイル−3,4−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−2−イル)−9H−プリン−2−イル]−2−プロピニル}−シクロヘキサン−1−カルボン酸メチルエステル、
下記式(6)で示される4−{3−[6−アミノ−9−((2R,3R,4S,5S)−5−エチルカルバモイル−3,4−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−2−イル)−9H−プリン−2−イル]−2−プロピニル}−ピペリジン−1−カルボン酸エチルエステル、
下記式(7)で示される4−{3−[6−アミノ−9−((2R,3R,4S,5S)−5−エチルカルバモイル−3,4−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−2−イル)−9H−プリン−2−イル]−2−プロピニル}−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル、
下記式(8)で示される4−{3−[6−アミノ−9−((2R,3R,4S,5S)−5−シクロプロピルカルバモイル−3,4−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−2−イル)−9H−プリン−2−イル]−2−プロピニル}−ピペリジン−1−カルボン酸 4−フルオロフェニルエステル、
下記式(9)で示される4−{3−[6−アミノ−9−((2R,3R,4S,5S)−5−シクロプロピルカルバモイル−3,4−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−2−イル)−9H−プリン−2−イル]−2−プロピニル}−ピペリジン−1−カルボン酸 2−メトキシフェニルエステル、
下記式(10)で示される4−{3−[6−アミノ−9−((2R,3R,4S,5S)−5−シクロプロピルカルバモイル−3,4−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−2−イル)−9H−プリン−2−イル]−2−プロピニル}−ピペリジン−1−カルボン酸 4−メトキシフェニルエステル、
下記式(11)で示される4−{3−[6−アミノ−9−((2R,3R,4S,5S)−5−シクロプロピルカルバモイル−3,4−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−2−イル)−9H−プリン−2−イル]−2−プロピニル}−ピペリジン−1−カルボン酸 3,4−ジフルオロフェニルエステル、又は、
下記式(12)で示される4−{3−[6−アミノ−9−((2R,3R,4S,5S)−5−シクロプロピルカルバモイル−3,4−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−2−イル)−9H−プリン−2−イル]−2−プロピニル}−ピペリジン−1−カルボン酸シクロブチルエステル、
が挙げられる。
本発明の緑内障若しくは高眼圧症の予防又は治療剤は、経口でも、非経口でも投与することができる。
・4−{3−[6−アミノ−9−((2R,3R,4S,5S)−5−シクロプロピルカルバモイル−3,4−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−2−イル)−9H−プリン−2−イル]−2−プロピニル}−ピペリジン−1−カルボン酸メチルエステル(以下、「化合物A」ともいう)、
・4−{3−[6−アミノ−9−((2R,3R,4S,5S)−5−エチルカルバモイル−3,4−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−2−イル)−9H−プリン−2−イル]−2−プロピニル}−シクロヘキサン−1−カルボン酸メチルエステル(以下、「化合物B」ともいう)
・4−{3−[6−アミノ−9−((2R,3R,4S,5S)−5−エチルカルバモイル−3,4−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−2−イル)−9H−プリン−2−イル]−2−プロピニル}−ピペリジン−1−カルボン酸メチルエステル(以下、「化合物C」ともいう)、
・4−{3−[6−アミノ−9−((2R,3R,4S,5S)−5−エチルカルバモイル−3,4−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−2−イル)−9H−プリン−2−イル]−2−プロピニル}−ピペリジン−1−カルボン酸エチルエステル(以下、「化合物D」ともいう)、
・4−{3−[6−アミノ−9−((2R,3R,4S,5S)−5−エチルカルバモイル−3,4−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−2−イル)−9H−プリン−2−イル]−2−プロピニル}−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル(以下、「化合物E」ともいう)、
・4−{3−[6−アミノ−9−((2R,3R,4S,5S)−5−シクロプロピルカルバモイル−3,4−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−2−イル)−9H−プリン−2−イル]−2−プロピニル}−ピペリジン−1−カルボン酸 4−フルオロフェニルエステル(以下、「化合物F」ともいう)、
・4−{3−[6−アミノ−9−((2R,3R,4S,5S)−5−シクロプロピルカルバモイル−3,4−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−2−イル)−9H−プリン−2−イル]−2−プロピニル}−ピペリジン−1−カルボン酸 2−メトキシフェニルエステル(以下、「化合物G」ともいう)、
・4−{3−[6−アミノ−9−((2R,3R,4S,5S)−5−シクロプロピルカルバモイル−3,4−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−2−イル)−9H−プリン−2−イル]−2−プロピニル}−ピペリジン−1−カルボン酸 4−メトキシフェニルエステル(以下、「化合物H」ともいう)、
・4−{3−[6−アミノ−9−((2R,3R,4S,5S)−5−シクロプロピルカルバモイル−3,4−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−2−イル)−9H−プリン−2−イル]−2−プロピニル}−ピペリジン−1−カルボン酸 3,4−ジフルオロフェニルエステル(以下、「化合物I」ともいう)、及び、
・4−{3−[6−アミノ−9−((2R,3R,4S,5S)−5−シクロプロピルカルバモイル−3,4−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−2−イル)−9H−プリン−2−イル]−2−プロピニル}−ピペリジン−1−カルボン酸シクロブチルエステル(以下、「化合物J」ともいう)は優れた眼圧下降効果を発揮することが示された。すなわち、本化合物は緑内障若しくは高眼圧症の予防又は治療剤として有用である。
(1)カニクイザルを用いた眼圧下降試験
本化合物の緑内障若しくは高眼圧症の予防又は治療剤としての有用性を調べるため、カニクイザル(性別:雄性)に本化合物を投与した時の眼圧下降効果を評価検討した。被験化合物としては化合物A、化合物B、化合物C、化合物D、化合物E、化合物F、化合物G、化合物H及び化合物Iを使用した。
1)被験液の投与直前に0.4%塩酸オキシブプロカイン点眼液を実験動物の両眼に各々1滴点眼し、局所麻酔を施し、圧平式眼圧測定器を用いて眼圧を測定した。この眼圧を初期眼圧とした。
下記計算式により各測定時間における被験化合物投与群の眼圧下降度を算出した。得られた各測定時間における眼圧下降度から、最大値のものを最大眼圧下降度とした。
眼圧下降度(mmHg)=|IOP(D−t)−IOP(D−0)|
IOP(D−t):被験化合物投与t時間後の被験化合物投与眼の眼圧
IOP(D−0):被験化合物投与眼の初期眼圧
(結果及び考察)
化合物A、化合物B、化合物C、化合物D、化合物E、化合物F、化合物G、化合物H及び化合物Iを用いた場合の試験結果[最大眼圧下降度(mmHg)]を表1に示す。表1から明らかなように、いずれの化合物も優れた眼圧下降作用を示した。すなわち、化合物A、化合物B等に代表される本化合物は緑内障若しくは高眼圧症の予防又は治療剤として特に有用であることが分かった。特に、化合物Aは本化合物の中でも顕著に高い眼圧下降作用を示すことが分かった。また、本化合物は反復点眼(BID)によりトラフ眼圧値の低下を示す傾向にあり、特に、化合物Aが高い下降作用を示した。具体的には、化合物Aは、7日目のトラフ眼圧値が基剤投与群のトラフ眼圧値と比べて1.0mmHgも低く、顕著な下降作用を示した。
本化合物の緑内障若しくは高眼圧症の予防又は治療剤としての有用性を調べるため、日本白色ウサギ(性別:雄性)に本化合物を投与した時の眼圧下降効果を評価検討した。被験化合物としては化合物A、化合物B、化合物C、化合物E、化合物I及び化合物Jを使用した。
前述の点眼剤の調製方法により、化合物A(0.003%(W/V))、化合物B(0.2%(W/V))、化合物C(0.01%(W/V))、化合物E(0.01%(W/V))、化合物I(0.01%(W/V))又は化合物J(0.01%(W/V))を含む各被験液を調製した。具体的には、10mMリン酸バッファー又は1.7%ホウ酸バッファーにポリソルベート80及び被験化合物を加えて溶解又は分散後、水酸化ナトリウム及び/又は希塩酸でpH5に調整し、各被験化合物を含有する被験液を調整した(化合物Bの被験液のみpH7)。
1)被験液の投与直前に0.4%塩酸オキシブプロカイン点眼液を実験動物の両眼に各々1滴点眼し、局所麻酔を施し、圧平式眼圧測定器を用いて眼圧を測定した。この眼圧を初期眼圧とした。
下記計算式により、各測定時間における被験化合物投与群の眼圧下降度を算出した。
眼圧下降度(mmHg)=|IOP(Ad−t)−IOP(Ad−0)|
IOP(Ad−t):被験化合物投与t時間後の被験化合物投与眼の眼圧
IOP(Ad−0):被験化合物投与眼の初期眼圧
(結果及び考察)
化合物A、化合物B、化合物C、化合物E、化合物I及び化合物Jを用いた場合の試験結果[最も眼圧が低下した点眼後2又は4時間の眼圧下降度(mmHg)]を表2に示す。表2から明らかなように、いずれの化合物も優れた眼圧下降作用を示した。すなわち、化合物A、化合物B等に代表される本化合物は緑内障若しくは高眼圧症の予防又は治療剤として特に有用であることが分かった。特に、化合物A及び化合物Jは本化合物の中でも顕著に高い眼圧下降作用を示すことが分かった。
以下に本化合物を用いた代表的な製剤例を示す。
製剤例を挙げて本発明の薬剤をさらに具体的に説明するが、本発明はこれらの製剤例にのみ限定されるものではない。
100ml中
化合物A 0.1g
濃グリセリン 2.6g
リン酸二水素ナトリウム 適量
ポリソルベート80 適量
水酸化ナトリウム 適量
希塩酸 適量
滅菌精製水 適量
滅菌精製水に化合物A及びそれ以外の上記成分を加え、これらを十分に混合して点眼剤を調製する。化合物Aの添加量を変えることにより、濃度が0.01%(w/v)、0.03%(w/v)、0.05%(w/v)、0.3%(w/v)の点眼剤を調製できる。
100ml中
化合物B 0.1g
ホウ酸 2.0g
ポリソルベート80 適量
水酸化ナトリウム 適量
希塩酸 適量
滅菌精製水 適量
滅菌精製水に化合物B及びそれ以外の上記成分を加え、これらを十分に混合して点眼剤を調製する。化合物Bの添加量を変えることにより、濃度が0.01%(w/v)、0.03%(w/v)、0.05%(w/v)、0.3%(w/v)の点眼剤を調製できる。
Claims (16)
- 一般式(1)において、
XはCH又はNを示し、;
R1はメトキシ基、エトキシ基、イソプロポキシ基、イソブトキシ基、シクロブトキシ基、(シクロプロピル)メトキシ基、4−フルオロフェニルオキシ基、2−メトキシフェニルオキシ基、4−メトキシフェニルオキシ基又は3,4−ジフルオロフェニルオキシ基を示し、;
R2はエチル基又はシクロプロピル基を示す、
請求項1記載の予防又は治療剤。 - 一般式(1)で表される化合物が、
・4−{3−[6−アミノ−9−((2R,3R,4S,5S)−5−シクロプロピルカルバモイル−3,4−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−2−イル)−9H−プリン−2−イル]−2−プロピニル}−ピペリジン−1−カルボン酸メチルエステル、
・4−{3−[6−アミノ−9−((2R,3R,4S,5S)−5−エチルカルバモイル−3,4−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−2−イル)−9H−プリン−2−イル]−2−プロピニル}−ピペリジン−1−カルボン酸メチルエステル、
・4−{3−[6−アミノ−9−((2R,3R,4S,5S)−5−エチルカルバモイル−3,4−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−2−イル)−9H−プリン−2−イル]−2−プロピニル}−ピペリジン−1−カルボン酸イソブチルエステル、
・4−{3−[6−アミノ−9−((2R,3R,4S,5S)−5−エチルカルバモイル−3,4−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−2−イル)−9H−プリン−2−イル]−2−プロピニル}−シクロヘキサン−1−カルボン酸メチルエステル、
・4−{3−[6−アミノ−9−((2R,3R,4S,5S)−5−エチルカルバモイル−3,4−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−2−イル)−9H−プリン−2−イル]−2−プロピニル}−ピペリジン−1−カルボン酸エチルエステル、
・4−{3−[6−アミノ−9−((2R,3R,4S,5S)−5−エチルカルバモイル−3,4−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−2−イル)−9H−プリン−2−イル]−2−プロピニル}−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル、
・4−{3−[6−アミノ−9−((2R,3R,4S,5S)−5−シクロプロピルカルバモイル−3,4−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−2−イル)−9H−プリン−2−イル]−2−プロピニル}−ピペリジン−1−カルボン酸 4−フルオロフェニルエステル、
・4−{3−[6−アミノ−9−((2R,3R,4S,5S)−5−シクロプロピルカルバモイル−3,4−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−2−イル)−9H−プリン−2−イル]−2−プロピニル}−ピペリジン−1−カルボン酸 2−メトキシフェニルエステル、
・4−{3−[6−アミノ−9−((2R,3R,4S,5S)−5−シクロプロピルカルバモイル−3,4−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−2−イル)−9H−プリン−2−イル]−2−プロピニル}−ピペリジン−1−カルボン酸 4−メトキシフェニルエステル、
・4−{3−[6−アミノ−9−((2R,3R,4S,5S)−5−シクロプロピルカルバモイル−3,4−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−2−イル)−9H−プリン−2−イル]−2−プロピニル}−ピペリジン−1−カルボン酸 3,4−ジフルオロフェニルエステル、又は、
・4−{3−[6−アミノ−9−((2R,3R,4S,5S)−5−シクロプロピルカルバモイル−3,4−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−2−イル)−9H−プリン−2−イル]−2−プロピニル}−ピペリジン−1−カルボン酸シクロブチルエステル、
である請求項1記載の予防又は治療剤。 - 剤型が、点眼剤又は眼軟膏である請求項1〜4いずれか1記載の予防又は治療剤。
- 一般式(1)において、
XはCH又はNを示し、;
R1はメトキシ基、エトキシ基、イソプロポキシ基、イソブトキシ基、シクロブトキシ基、(シクロプロピル)メトキシ基、4−フルオロフェニルオキシ基、2−メトキシフェニルオキシ基、4−メトキシフェニルオキシ基又は3,4−ジフルオロフェニルオキシ基を示し、;
R2はエチル基又はシクロプロピル基を示す、
請求項6記載の予防又は治療方法。 - 一般式(1)で表される化合物が、
・4−{3−[6−アミノ−9−((2R,3R,4S,5S)−5−シクロプロピルカルバモイル−3,4−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−2−イル)−9H−プリン−2−イル]−2−プロピニル}−ピペリジン−1−カルボン酸メチルエステル、
・4−{3−[6−アミノ−9−((2R,3R,4S,5S)−5−エチルカルバモイル−3,4−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−2−イル)−9H−プリン−2−イル]−2−プロピニル}−ピペリジン−1−カルボン酸メチルエステル、
・4−{3−[6−アミノ−9−((2R,3R,4S,5S)−5−エチルカルバモイル−3,4−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−2−イル)−9H−プリン−2−イル]−2−プロピニル}−ピペリジン−1−カルボン酸イソブチルエステル、
・4−{3−[6−アミノ−9−((2R,3R,4S,5S)−5−エチルカルバモイル−3,4−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−2−イル)−9H−プリン−2−イル]−2−プロピニル}−シクロヘキサン−1−カルボン酸メチルエステル、
・4−{3−[6−アミノ−9−((2R,3R,4S,5S)−5−エチルカルバモイル−3,4−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−2−イル)−9H−プリン−2−イル]−2−プロピニル}−ピペリジン−1−カルボン酸エチルエステル、
・4−{3−[6−アミノ−9−((2R,3R,4S,5S)−5−エチルカルバモイル−3,4−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−2−イル)−9H−プリン−2−イル]−2−プロピニル}−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル、
・4−{3−[6−アミノ−9−((2R,3R,4S,5S)−5−シクロプロピルカルバモイル−3,4−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−2−イル)−9H−プリン−2−イル]−2−プロピニル}−ピペリジン−1−カルボン酸 4−フルオロフェニルエステル、
・4−{3−[6−アミノ−9−((2R,3R,4S,5S)−5−シクロプロピルカルバモイル−3,4−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−2−イル)−9H−プリン−2−イル]−2−プロピニル}−ピペリジン−1−カルボン酸 2−メトキシフェニルエステル、
・4−{3−[6−アミノ−9−((2R,3R,4S,5S)−5−シクロプロピルカルバモイル−3,4−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−2−イル)−9H−プリン−2−イル]−2−プロピニル}−ピペリジン−1−カルボン酸 4−メトキシフェニルエステル、
・4−{3−[6−アミノ−9−((2R,3R,4S,5S)−5−シクロプロピルカルバモイル−3,4−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−2−イル)−9H−プリン−2−イル]−2−プロピニル}−ピペリジン−1−カルボン酸 3,4−ジフルオロフェニルエステル、又は、
・4−{3−[6−アミノ−9−((2R,3R,4S,5S)−5−シクロプロピルカルバモイル−3,4−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−2−イル)−9H−プリン−2−イル]−2−プロピニル}−ピペリジン−1−カルボン酸シクロブチルエステル、
である請求項6記載の予防又は治療方法。 - 剤型が、点眼剤又は眼軟膏である請求項6〜9いずれか1記載の予防又は治療方法。
- 一般式(1)において、
XはCH又はNを示し、;
R1はメトキシ基、エトキシ基、イソプロポキシ基、イソブトキシ基、シクロブトキシ基、(シクロプロピル)メトキシ基、4−フルオロフェニルオキシ基、2−メトキシフェニルオキシ基、4−メトキシフェニルオキシ基又は3,4−ジフルオロフェニルオキシ基を示し、;
R2はエチル基又はシクロプロピル基を示す、
請求項11記載の化合物又はその塩。 - 一般式(1)で表される化合物が、
・4−{3−[6−アミノ−9−((2R,3R,4S,5S)−5−シクロプロピルカルバモイル−3,4−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−2−イル)−9H−プリン−2−イル]−2−プロピニル}−ピペリジン−1−カルボン酸メチルエステル、
・4−{3−[6−アミノ−9−((2R,3R,4S,5S)−5−エチルカルバモイル−3,4−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−2−イル)−9H−プリン−2−イル]−2−プロピニル}−ピペリジン−1−カルボン酸メチルエステル、
・4−{3−[6−アミノ−9−((2R,3R,4S,5S)−5−エチルカルバモイル−3,4−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−2−イル)−9H−プリン−2−イル]−2−プロピニル}−ピペリジン−1−カルボン酸イソブチルエステル、
・4−{3−[6−アミノ−9−((2R,3R,4S,5S)−5−エチルカルバモイル−3,4−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−2−イル)−9H−プリン−2−イル]−2−プロピニル}−シクロヘキサン−1−カルボン酸メチルエステル、
・4−{3−[6−アミノ−9−((2R,3R,4S,5S)−5−エチルカルバモイル−3,4−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−2−イル)−9H−プリン−2−イル]−2−プロピニル}−ピペリジン−1−カルボン酸エチルエステル、
・4−{3−[6−アミノ−9−((2R,3R,4S,5S)−5−エチルカルバモイル−3,4−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−2−イル)−9H−プリン−2−イル]−2−プロピニル}−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル、
・4−{3−[6−アミノ−9−((2R,3R,4S,5S)−5−シクロプロピルカルバモイル−3,4−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−2−イル)−9H−プリン−2−イル]−2−プロピニル}−ピペリジン−1−カルボン酸 4−フルオロフェニルエステル、
・4−{3−[6−アミノ−9−((2R,3R,4S,5S)−5−シクロプロピルカルバモイル−3,4−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−2−イル)−9H−プリン−2−イル]−2−プロピニル}−ピペリジン−1−カルボン酸 2−メトキシフェニルエステル、
・4−{3−[6−アミノ−9−((2R,3R,4S,5S)−5−シクロプロピルカルバモイル−3,4−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−2−イル)−9H−プリン−2−イル]−2−プロピニル}−ピペリジン−1−カルボン酸 4−メトキシフェニルエステル、
・4−{3−[6−アミノ−9−((2R,3R,4S,5S)−5−シクロプロピルカルバモイル−3,4−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−2−イル)−9H−プリン−2−イル]−2−プロピニル}−ピペリジン−1−カルボン酸 3,4−ジフルオロフェニルエステル、又は、
・4−{3−[6−アミノ−9−((2R,3R,4S,5S)−5−シクロプロピルカルバモイル−3,4−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−2−イル)−9H−プリン−2−イル]−2−プロピニル}−ピペリジン−1−カルボン酸シクロブチルエステル、
である請求項11記載の化合物又はその塩。 - 剤型が、点眼剤又は眼軟膏である請求項11〜14いずれか1記載の化合物又はその塩。
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Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2012108489A1 (ja) * | 2011-02-10 | 2012-08-16 | 参天製薬株式会社 | 親水性薬物の薬物移行性を改善した水性組成物 |
Families Citing this family (8)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US7985754B2 (en) * | 2006-07-17 | 2011-07-26 | Trovis Pharmaceuticals, Llc | Selective antagonists of A2A adenosine receptors |
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Citations (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2005508933A (ja) * | 2001-10-01 | 2005-04-07 | ユニバーシティ オブ バージニア パテント ファウンデーション | A2aアゴニスト活性を有する2−プロピルアデノシン・アナログおよびその組成物 |
WO2005034998A2 (en) * | 2003-09-12 | 2005-04-21 | Allergan, Inc. | Methods and compositions for the treatment of pain and other alpha 2 adrenergic-mediated conditions |
US20050182018A1 (en) * | 1999-02-01 | 2005-08-18 | Linden Joel M. | Method to reduce inflammatory response in transplanted tissue |
WO2006011915A1 (en) * | 2004-06-30 | 2006-02-02 | Allergan, Inc. | Methods and compositions for the treatment of pain and other alpha 2 adrenergic-mediated conditions |
WO2006015357A2 (en) * | 2004-08-02 | 2006-02-09 | University Of Virginia Patent Foundation | 2-propynyl adenosine analogs with modified 5'-ribose groups having a2a agonist activity |
US20060100169A1 (en) * | 1999-02-01 | 2006-05-11 | Rieger Jayson M | Method to reduce an inflammatory response from arthritis |
WO2008133129A1 (ja) * | 2007-04-16 | 2008-11-06 | Santen Pharmaceutical Co., Ltd. | アデノシンa2a受容体アゴニストを有効成分として含有する緑内障治療剤 |
Family Cites Families (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US6322771B1 (en) * | 1999-06-18 | 2001-11-27 | University Of Virginia Patent Foundation | Induction of pharmacological stress with adenosine receptor agonists |
US7368439B2 (en) * | 2005-06-15 | 2008-05-06 | Bar - Ilan University | Dinucleoside poly(borano)phosphate derivatives and uses thereof |
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Patent Citations (8)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US20050182018A1 (en) * | 1999-02-01 | 2005-08-18 | Linden Joel M. | Method to reduce inflammatory response in transplanted tissue |
US20060100169A1 (en) * | 1999-02-01 | 2006-05-11 | Rieger Jayson M | Method to reduce an inflammatory response from arthritis |
JP2005508933A (ja) * | 2001-10-01 | 2005-04-07 | ユニバーシティ オブ バージニア パテント ファウンデーション | A2aアゴニスト活性を有する2−プロピルアデノシン・アナログおよびその組成物 |
WO2005034998A2 (en) * | 2003-09-12 | 2005-04-21 | Allergan, Inc. | Methods and compositions for the treatment of pain and other alpha 2 adrenergic-mediated conditions |
WO2006011915A1 (en) * | 2004-06-30 | 2006-02-02 | Allergan, Inc. | Methods and compositions for the treatment of pain and other alpha 2 adrenergic-mediated conditions |
WO2006015357A2 (en) * | 2004-08-02 | 2006-02-09 | University Of Virginia Patent Foundation | 2-propynyl adenosine analogs with modified 5'-ribose groups having a2a agonist activity |
WO2008133129A1 (ja) * | 2007-04-16 | 2008-11-06 | Santen Pharmaceutical Co., Ltd. | アデノシンa2a受容体アゴニストを有効成分として含有する緑内障治療剤 |
JP2008285478A (ja) * | 2007-04-16 | 2008-11-27 | Santen Pharmaceut Co Ltd | アデノシンa2a受容体アゴニストを有効成分として含有する緑内障治療剤 |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2012108489A1 (ja) * | 2011-02-10 | 2012-08-16 | 参天製薬株式会社 | 親水性薬物の薬物移行性を改善した水性組成物 |
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