BRPI0809953A2 - Agente de prevenção ou agente terapêutico para glaucoma ou hipertensão ocular, método para prevenção ou tratamento de glaucoma ou hipertensão ocular, composto, e uso de um composto representado pela fórmula geral (1) a seguir ou de um sal do mesmo - Google Patents
Agente de prevenção ou agente terapêutico para glaucoma ou hipertensão ocular, método para prevenção ou tratamento de glaucoma ou hipertensão ocular, composto, e uso de um composto representado pela fórmula geral (1) a seguir ou de um sal do mesmo Download PDFInfo
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Description
I AGENTE DE PREVENÇÃO OU AGENTE TERAPÊUTICO PARA GLAUCOMA OU
HIPERTENSÃO OCULAR, MÉTODO PARA PREVENÇÃO OU TRATAMENTO DE
GLAUCOMA OU HIPERTENSÃO OCULAR, COMPOSTO, E USO DE UM COMPOSTO REPRESENTADO PELA FÓRMULA GERAL (I) A SEGUIR OU DE UM SAL DO MESMO
10
Area Técnica
A presente invenção refere-se a um agente preventivo ou terapêutico para glaucoma ou hipertensão ocular, contendo um composto representado pela seguinte fórmula geral (1) ou um sal do mesmo como ingrediente ativo.
15
Na fórmula,
X representa CH ou N;
Ri representa um átomo de hidrogênio, um grupo hidróxi, um átomo de halogênio, um grupo alquila, um grupo alcóxi, um grupo cicloalquila, um grupo (cicloalquil)alcóxi
ou
Ra
-Rb
R2 representa um átomo de hidrogênio, um grupo alquila, um grupo cicloalquila, um grupo alquilcarbonila ou um grupo alquilóxicarbonila; e Ra e Rb são idênticos ou diferentes e representam um átomo de hidrogênio, um grupo hidróxi, um átomo de halogênio, um grupo alquila, um grupo alcóxi, um grupo cicloalquila ou um grupo cicloalcóxi.
Técnica Anterior
0 glaucoma é uma doença ocular para a qual não existe tratamento, que se manifesta na forma de uma crescente pressão intra-ocular devida a uma variedade de fatores, e envolve um risco de evolução para a cegueira. É 10 sabido que a incidência do glaucoma aumenta com a idade, e o avanço de lesões do nervo ótico também acelera com a idade.
Na Publicação de Patente Norte-Americana N0 US 2006-0100169, no documento de patente internacional n° WO 15 2006/015357, no documento de patente internacional n° WO 2006/101920 e na revista Neuroscience, 141, 2029-2039 (2006), o éster metilico de ácido 4-{3-[6-amino-9- ((2R, 3R, 4S,5S)-5-ciclopropilcarbamoil-3,4-
dihidróxitetrahidrofuran-2-il)-9H-purin-2-il]-2-propinil}piperidina-l-carboxílico, que é um composto representado pela fórmula geral (1), é divulgado, em que o composto é sugerido como agente anti-inflamatório, um vaso-dilatador da artéria coronária, um agente neuro-protetor ou similar.
No documento internacional n° WO 03/029264 e na revista Neuroscience, 141, 2029-2039 (2006), o éster metilico de ácido 4-{3-[6-amino-9-((2R,3R, 4S, 5S)-5- etilcarbamoil-3,4-dihidróxitetrahidrofuran-2-il)-9H-purin2-il]-2-propinil}-piperidina-l-carboxíIico e o éster isobutilico de ácido 4-{3-[6-amino-9-((2R,3R,4S,5S)-5- etilcarbamoil-3,4-dihidróxitetrahidrofuran-2-il)-9H-purin2-il)-2-propinil}-piperidina-l-carboxilico, ambos
5 constituindo um composto representado pela fórmula geral (1) , são divulgados, e no documento n° JP-T-2002-536300, o éster metilico de ácido 4 — {3—[6-amino-9-((2R,3R,4S,5S)-5- etilcarbamoil-3,4-dihidróxitetrahidrofuran-2-il)-9H-purin2-il]-2-propinil}-ciclohexano-l-carboxilico, que é um 10 composto representado pela fórmula geral (1), se encontra divulgado. Adicionalmente, nestes documentos, estes compostos são sugeridos como sendo úteis como agentes antiinflamatórios.
Entretanto, em relatos relacionados com o composto 15 representado pela fórmula geral (1), não é relatada nenhuma ação farmacológica do composto quanto ao glaucoma ou hipertensão ocular, e adicionalmente não existe nenhuma sugestão de qual tipo de derivado de adenosina com essa estrutura apresente uma ação de redução de pressão intra20 ocular.
Divulgação da Invenção Problemas a serem solucionados
Desta forma, constitui um tema de pesquisa muito interessante a busca de um novo uso medicinal de um composto representado pela fórmula geral (1). Meios para solução do Problema
Os presentes inventores realizara estudos intensos de pesquisa de um novo uso medicinal de um composto representado pela fórmula geral (1) ou um sal do mesmo (doravante os mesmos serão aqui referidos coletivamente como "o presente composto"), e como resultado, descobriram que o presente composto apresenta um excelente efeito de redução da pressão intra-ocular em um teste de redução de pressão intra-ocular, sendo dessa forma realizada a presente invenção. Adicionalmente, no teste, foi descoberto que o presente composto apresenta uma tendência para redução do valor de pressão através do meio intra-ocular ("through intraocular pressure") (um valor de pressão intra-ocular antes de a subseqüente administração ser realizada em administrações repetidas) mediante administração repetida, e em particular, o Composto A demonstra uma intensa ação de redução. Isto é, o presente composto tem uma tendência para aumentar a ação redutora de pressão intra-ocular mediante administração repetida, e também apresenta um excelente prolongamento de eficácia.
Ou seja, a presente invenção refere-se a um agente de prevenção ou terapêutico para glaucoma ou hipertensão intra-ocular contendo um composto representado pela fórmula geral (1) ou um sal do mesmo como ingrediente ativo. Na fórmula,
X representa CH ou N;
Ri representa um átomo de hidrogênio, um grupo hidróxi, um átomo de halogênio, um grupo alquila, um grupo alcóxi, um grupo cicloalquila, um grupo cicloalcóxi, um
Ra
grupo (cilcloalquil)alcóxi, ou
R2 representa um átomo de hidrogênio, um grupo alquila, um grupo cicloalquila, um grupo alquilcarbonila ou um grupo alquilóxicarbonila; e
Ra e Rb são idênticos ou diferentes e representam um átomo de hidrogênio, um grupo hidróxi, um átomo de halogênio, um grupo alquila, um grupo alcóxi, um grupo cicloalquila ou um grupo cicloalcóxi.
Adicionalmente, uma outra configuração da presente
invenção consiste em um método para prevenção ou tratamento de glaucoma ou hipertensão ocular compreendendo a administração de uma quantidade farmacologicamente eficaz de um composto representado pela seguinte fórmula geral (1) 2 0 ou um sal do mesmo como ingrediente ativo a um paciente. Na fórmula, X representa CH ou N;
Ri representa um átomo de hidrogênio, um grupo
hidróxi, um átomo de halogênio, um grupo alquila, um grupo
alcóxi, um grupo cicloalquila, um grupo cicloalcóxi, um
grupo (cilcloalquil)alcóxi, ou
R2 representa um átomo de hidrogênio, um grupo alquila, um grupo cicloalquila, um grupo alquilcarbonila ou um grupo alquilóxicarbonila; e
Ra e Rb são idênticos ou diferentes e representam um átomo de hidrogênio, um grupo hidróxi, um átomo de halogênio, um grupo alquila, um grupo alcóxi, um grupo cicloalquila ou um grupo cicloalcóxi.
Adicionalmente, uma outra configuração da presente invenção consiste em um composto representado pela fórmula geral (1) a seguir ou um sal do mesmo para prevenção ou tratamento de glaucoma ou hipertensão ocular. Na fórmula, X representa CH ou N;
Ri representa um átomo de hidrogênio, um grupo
hidróxi, um átomo de halogênio, um grupo alquila, um grupo
alcóxi, um grupo cicloalquila, um grupo cicloalcóxi, um
Ra
grupo (cilcloalquil)alcóxi, ou
R2 representa um átomo de hidrogênio, um grupo alquila, um grupo cicloalquila, um grupo alquilcarbonila ou um grupo alquilóxicarbonila; e
Ra e Rb são idênticos ou diferentes e representam um átomo de hidrogênio, um grupo hidróxi, um átomo de halogênio, um grupo alquila, um grupo alcóxi, um grupo cicloalquila ou um grupo cicloalcóxi.
Adicionalmente, uma outra configuração da presente invenção consiste no uso de um composto representado pela fórmula geral (1) a seguir ou um sal do mesmo para produção de um agente de prevenção ou terapêutico para glaucoma ou hipertensão ocular. Na fórmula, X representa CH ou N;
Ri representa um átomo de hidrogênio, um grupo
hidróxi, um átomo de halogênio, um grupo alquila, um grupo
alcóxi, um grupo cicloalquila, um grupo cicloalcóxi, um
grupo (cilcloalquil)alcóxi, ou
R2 representa um átomo de hidrogênio, um grupo alquila, um grupo cicloalquila, um grupo alquilcarbonila ou um grupo alquilóxicarbonila; e
Ra e Rb são idênticos ou diferentes e representam um átomo de hidrogênio, um grupo hidróxi, um átomo de halogênio, um grupo alquila, um grupo alcóxi, um grupo cicloalquila ou um grupo cicloalcóxi.
Os respectivos grupos conforme utilizados nas reivindicações e no relatório descritivo possuem os mesmos significados de princípio a fim das reivindicações e do relatório descritivo.
0 "átomo de halogênio" refere-se a flúor, cloro, bromo ou iodo.
A "alquila" refere-se a alquila linear ou ramificada possuindo de 1 até 6 átomos de carbono. Exemplos
5V
Rb específicos da mesma incluem metil, etil, n-propil, nbutil, n-pentil, n-hexil, isopropil, isobutil, sec-butil, terc-butil, isopentil e similares.
A "cicloalquila" refere-se a uma cicloalquila possuindo de 3 até 8 átomos de carbono. Exemplos específicos da mesma incluem ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclohexila, cicloheptila, ciclooctila e similares.
0 termo "alcóxi" refere-se a alcóxi linear ou ramificado possuindo de 1 até 6 átomos de carbono. Exemplos específicos do mesmo incluem metóxi, etóxi, n-propóxi, nbutóxi, n-pentóxi, n-hexilóxi, isopropóxi, isobutóxi, secbutóxi, terc-butóxi, isopentilóxi e similares.
O termo "cicloalcóxi" refere-se a um cicloalcóxi possuindo de 3 até 8 átomos de carbono. Exemplos específicos do mesmo incluem ciclopropóxi, ciclobutóxi, ciclopentóxi, ciclohexilóxi, cicloheptolóxi, ciclooctilóxi e similares.
O "(cicloalquil)alcóxi" refere-se a uma cicloalquila possuindo de 3 até 8 átomos de carbono e alcóxi conforme definido acima, exemplos específicos do mesmo incluem (ciclopropil)metóxi, (ciclobutil)metóxi, (ciclopentil)metóxi, (ciclohexil)metóxi,
(cicloheptil)metóxi, (ciclooctil)metóxi e similares.
A "alquilcarbonila" refere-se a uma alquilcarbonila
linear ou ramificada possuindo de 2 até 7 átomos de carbono. Exemplos específicos da mesma incluem metilcarbonila, etilcarbonila, n-propilcarbonila, nbutilcarbonila, n-pentilcarbonila, n-hexilcarbonila,
isopropilcarbonila, isobutilcarbonila, sec-butilcarbonila, terc-butilcarbonila, isopentilcarbonila e similares.
A "alquilóxicarbonila" refere-se a uma
alquilóxicarbonila linear ou ramificada possuindo de 2 até 7 átomos de carbono. Exemplos específicos da mesma incluem metóxicarbonila, etóxicarbonila, n-propóxicarbonila, nbutóxicarbonila, n-pentóxicarbonila, n-hexilóxicarbonila, isopropóxicarbonila, isobutóxicarbonila, sec
butóxicarbonila, terc-butóxicarbonila, isopentóxicarbonila e similares.
O "sal" do presente composto não é particularmente limitado desde que seja um sal farmaceuticamente aceitável, e exemplos do mesmo incluem sais com um ácido inorgânico tal como ácido clorídrico, ácido hidrobrômico, ácido hidroiódico, ácido nítrico, ácido sulfúrico ou ácido fosfórico; sais com um ácido orgânico tal como ácido acético, ácido fumálico, ácido maléico, ácido succínico, ácido cítrico, ácido tartárico, ácido adípico, ácido glicônico, ácido glicoheptônico, ácido glicorônico, ácido tereftálico, ácido metanosulfônico, ácido láctico, ácido hipúrico, ácido 1,2-etanodissulfônico, ácido isetiônico, ácido lactobiônico, ácido oléico, ácido pamóico, ácido poligalacturônico, ácido esteárico, ácido tânico, ácido trifluorometanosulfônico, ácido benzenosulfônico, ácido ptoluenosulfônico, lauril sulfato, metil sulfato, ácido naftalenosulfônico ou ácido sulfosalicílico; sais de amônio quaternário tais como brometo de metila, iodeto de metila; sais com um íon de halogênio tais como um ion de bromo, um íon de cloro ou um íon de iodo; sais com um metal alcalino 5 tal como lítio, sódio ou potássio; sais com um metal alcalino terroso tal como cálcio ou magnésio; sais com um metal tal como ferro ou zinco; sais com amônia; sais com uma amina orgânica tal como trietilenodiamina, 2- aminoetanol, 2,2-iminobis(etanol) , 1-deóxi-l-(metilamino)10 2-D-sorbitol, 2-amino-2-(hidróximetil)-1-3-propanodiol,
procaína ou N,N-bis(fenilmetil)-1,2-etanodiamina, e similares.
No caso em que existam isômeros geométricos ou isômeros óticos no presente composto, estes isômeros encontram-se igualmente incluídos no escopo da presente invenção.
Adicionalmente, o presente composto pode encontrarse na forma de um hidrato ou de um solvato. Adicionalmente, no caso em que existir tautomerismo ou poliformismo no presente composto, estes compostos encontram-se igualmente incluídos no escopo da presente invenção.
(a) Os exemplos preferenciais do presente composto incluem compostos nos quais os respectivos grupos são conforme definidos abaixo nos compostos representados pela fórmula geral (1) e sais dos mesmos.
(al) X representa CH ou N; e/ou (a2) Ri representa um grupo hidróxi, um grupo alcóxi, um grupo cicloalcóxi, um grupo (cicloalquil)alcóxi,
(a3) R2 representa um grupo alquila ou um grupo cicloalquila; e/ou
(a4) Ra e Rb são idênticos ou diferentes e representam um átomo de hidrogênio, um átomo de halogênio ou um grupo alcóxi.
Isto é, nos compostos representados pela fórmula geral (1), os exemplos preferenciais incluem compostos que compreendem uma ou cada combinação de dois ou mais compostos selecionados dos compostos (al), (a2), (a3), e (a4) mencionados acima, e sais dos mesmos.
composto incluem compostos nos quais os respectivos grupos são conforme definidos abaixo nos compostos representados pela fórmula geral (1) e sais dos mesmos.
(bl) X representa CH ou N; e/ou
(b2) Ri representa um grupo metóxi, um grupo etóxi, um grupo isopropóxi, um grupo isobutóxi, um grupo ciclobutóxi, um grupo (ciclopropil)alcóxi, um grupo Afluorofenilóxi, um grupo 2-metóxifenilóxi, um grupo Ametóxifenilóxi ou um grupo 3,4-difluorofenilóxi; e/ou
(b3) R2 representa um grupo etila ou um grupo ciclopropila.
ou
; e/ou
(b) Os exemplos mais preferenciais do presente Isto é, nos compostos representados pela fórmula geral (1), os exemplos preferenciais incluem compostos que compreendem uma ou cada combinação de dois ou mais compostos selecionados dos compostos (bl), (b2), e (b3) 5 mencionados acima, e sais dos mesmos.
Os exemplos mais preferenciais do presente composto
incluem:
éster metilico de ácido 4-{3-[6-amino-9- ((2R,3R,4S,5S)-5-ciclopropilcarbamoil-3,Adihidróxitetrahidrofuran-2-il)-9H-purin-2-il]-2-propinil}piperidina-l-carboxílico, que é um composto representado pela fórmula (2) a seguir;
éster metilico de ácido A-{3-[6-amino-9- ((2R,3R,4S,5S)-5-etilcarbamoil-3,4- dihidróxitetrahidrofuran-2-il)-9H-purin-2-il]-2-propinil}piperidina-l-carboxílico representado pela fórmula (3) a seguir;
éster isobutílico de ácido A-{3-[6-amino-9- ((2R,3R,4S,5S)-5-etilcarbamoil-3,A2 0 dihidróxitetrahidrofuran-2-il)-9H-purin-2-il)-2-propinil}piperidina-l-carboxílico representado pela fórmula (4) a seguir;
éster metilico de ácido A-{3-[6-amino-9- ((2R,3R,4S,5S)-5-etilcarbamoil-3,Adihidróxitetrahidrofuran-2-il)-9H-purin-2-il]-2-propinil}ciclohexano-l-carboxílico representado pela fórmula (5) a seguir; éster etilico de ácido 4-{3-[6-amino-9- ((2R,3R,4S,5S)-5-etilcarbamoil-3,A
dihidróxitetrahidrofuran-2-il)-9H-purin-2-il]-2-propinil}piperidina-l-carboxilico representado pela fórmula (6) a seguir;
éster isopropilico de ácido A-{3-[6-amino-9- ((2R,3R,4S,5S)-5-etilcarbamoil-3,A
dihidróxitetrahidrofuran-2-il)-9H-purin-2-il]-2-propinil}piperidina-l-carboxilico representado pela fórmula (7) a seguir;
éster 4-fluorofenilico de ácido A-{3-[6-amino-9- ((2R,3R,4S,5S)-5-ciclopropilcarbamoil-3,A
dihidróxitetrahidrofuran-2-il)-9H-purin-2-il]-2-propinil}piperidina-l-carboxilico representado pela fórmula (8) a seguir;
éster 2-metóxifenílico de ácido A-{3-[6-amino-9- ((2R,3R,4S,5S)-5-ciclopropilcarbamoil-3,A
dihidróxitetrahidrofuran-2-il)-9H-purin-2-il]-2-propinil}piperidina-l-carboxilico representado pela fórmula (9) a seguir;
éster 4-metóxifenílico de ácido A-{3-[6-amino-9- ((2R,3R,4S,5S)-5-ciclopropilcarbamoil-3,A
dihidróxitetrahidrofuran-2-il)-9H-purin-2-il]-2-propinil}piperidina-l-carboxilico representado pela fórmula (10) a seguir;
éster 3,4-difluorofenilico de ácido 4-{3-[6-amino9-((2R,3R,4S,5S)-5-ciclopropilcarbamoil-3,Adihidróxitetrahidrofuran-2-il)-9H-purin-2-il]-2-propinil}piperidina-l-carboxilico representado pela fórmula (11) a seguir; e
éster ciclobutílico de ácido 4-{3-[6-amino-9- ((2R,3R,4S,5S)-5-ciclopropilcarbamoil-3,4-
dihidróxitetrahidrofuran-2-il)-9H-purin-2-il]-2-propinil}piperidina-l-carboxilico representado pela fórmula (12) a seguir.
JL
(2)
10
Λ
Me
(3) O presente composto pode ser produzido de acordo
com um procedimento comum na área de química orgânica sintética, e pode igualmente ser produzido com base no método descrito nos documentos internacionais e japoneses n° WO 2003/029264, n° JP-T-2005-508933, n° WO 2006/015357, n° WO 2007/136817 ou n° JP-T-2002-536300.
seco, trifosgeno (0,34 eq) sob agitação em THF a 0o C em atmosfera inerte, o álcool (1,0 eq) e dimetilanilina (1,1 eq). Após dez minutos, a reação é aquecida para a temperatura ambiente e submetida a agitação durante um período adicional de 3 horas. É então adicionado DCM e a mistura é vertida lentamente sobre uma solução de Nhidróxisuccinamida (1,3 eq) em DCM seco a 0o C. A reação é lentamente aquecida para a temperatura ambiente e submetida a agitação durante a noite. É adicionada água à mistura, e após agitação durante um período adicional de 3 horas, a solução é diluída com EtOAc. A camada orgânica é lavada 3 vezes com água, uma vez com salmoura, sendo então submetida a secagem (MgSO4), e concentrada. O óleo resultante (que pode consistir em uma mistura do carbonato e anidrido simétrico) foi conduzido diretamente para a etapa seguinte.
0 composto de fórmula (12) pode ser preparado da
5 seguinte forma.
São adicionados lentamente como solução em THF O derivado de piperidina (0,75 eq) é dissolvido em THF seco e TEA (excesso) é adicionado lentamente à temperatura ambiente em uma atmosfera inerte. 0 composto de carbonato (1,0 eq) é diluído com THF e adicionado na forma de gotas à solução de piperidina. A mistura é submetida a agitação durante 24 horas, sendo então concentrada para aplicação a cromatografia de sílica gel (gradiente começando em 100% de hexanos até 80% DCM em hexanos) . O óleo resultante (~60% de rendimento de produção) é armazenado a 4o C aguardando utilização adicional.
NH,
O derivado iodo (1,0 eq) é dissolvido em uma solução de DMF:ACN:TEA 5:5:1 (todo o solvente vigorosamente desgaseificado) e agitado à temperatura ambiente em atmosfera inerte. São adicionados catalisador de paládio (~5 mole %) e iodeto de cobre [I] (1,05 eq) seguidos pelo derivado de alquila (4,0 eq). A solução escura resultante é submetida a agitação durante a noite, sendo então concentrada para aplicação a cromatografia de silica gel (gradiente começando em 100% DCM até 10% de MeOH em DCM). O óleo resultante foi adicionalmente purificado por HPLC 5 preparativa para obtenção de um sólido de cor esbranquiçada (~30% de rendimento de produção).
1H NMR (DDMSO) δ 8,56 (s, IH) , 8,30 (s, IH) , 7,52 (s, 2H) , 5,97 (d, IH, J=6,6), 5,67 (dd, 2H, J=21,3, 4,8), 4,84 (p, IH, J=5,9), 4,64 (q, IH, J=4,8), 4,30 (d, IH, 10 J=2,1) , 4,21 (m, IH) , 4,00 (d, 2H, J=12,9), 3,12 (m, IH) , 2,719 (m, 4H) , 2, 430 (d, 2H, J=6, 3), 2, 272 (m, 2H) , 2,00 (m, 2H) , 1,77 (m, 2H) , 1,56 (m, 2H) , 1, 207 (m, 2H) , 0,68 (m, IH) , 0,50 (m, IH) . LRMS ESI (M+H+) 540, 35. HPLC: MeOH 20-95% de gradiente em água durante 4 minutos a 40° C, 6 15 minutos no total. Tempo de Retenção=3,04 min (método de 6 min) .
0 agente de prevenção ou terapêutico para glaucoma ou hipertensão ocular da presente invenção pode ser administrado seja oralmente, seja por via parentérica.
Exemplos da forma de dosagem incluem gotas
oftálmicas, ungüentos oftálmicos, injeções, comprimidos, cápsulas, grânulos, pós e similares. Em particular, as gotas oftálmicas são preferenciais. Estas podem ser preparadas mediante utilização de quaisquer técnicas de uso 25 geral. Por exemplo, no caso de gotas oftálmicas, uma gota oftálmica desejada pode ser preparada mediante adição do presente composto a água purificada ou um tampão ou similar, com agitação da mistura e subseqüente ajuste do pH da solução com um agente de ajuste de pH. Adicionalmente, um aditivo geralmente utilizado em gotas oftálmicas pode ser utilizado conforme for necessário. Por exemplo, a 5 formulação do mesmo pode ser realizada com utilização de um agente tonificante tal como cloreto de sódio ou glicerina concentrada, um tampão tal como fosfato de sódio, acetato de sódio, ácido bórico, bórax ou ácido citrico, um agente tensoativo tal como polióxietileno sorbitan monooleato, 10 polioxil estearato ou óleo de rícino hidrogenado com polioxietileno, um agente de estabilização tal como citrato de sódio ou edetato de sódio, um agente preservante tal como cloreto de benzalcônio ou paraben, e similares. 0 pH das gotas oftálmicas é permitido desde que se situe dentro 15 da faixa aceitável para uma preparação oftálmica, porém situa-se preferencialmente na faixa de 3 até 8.
Os ungüentos oftálmicos podem ser preparados com uma base geralmente utilizada tal como vaselina ("petrolatum") branca ou parafina líquida. Além disso, 20 preparações orais tais como comprimidos, cápsulas, grânulos e pós podem ser preparadas mediante adição de um agente de extensão tal como lactose, celulose cristalina, amido ou óleo vegetal, um lubrificante tal como estearato de magnésio ou talco, um agente aglutinante tal como 25 hidróxipropil celulose ou polivinil pirrolidona, um agente de desintegração tal como carbóximetil celulose cálcio ou hidróxipropilmetil celulose com substituição baixa, um agente de revestimento tal como hidróxipropilmetil celulose, macrogol ou uma resina de silicone, um agente formador de filme ou película tal como um filme de gelatina, e similares, conforme for necessário.
A dose do presente composto pode ser adequadamente
alterada dependendo da forma de dosagem, da gravidade dos sintomas, da faixa etária do paciente, do peso corporal de um paciente ao qual o composto será administrado, dependendo da avaliação do médico, e similares. No caso de 10 uma gota oftálmica, uma gota oftálmica contendo um ingrediente ativo em uma concentração de geralmente desde 0,000001 até 10% (peso/volume), preferencialmente desde 0,00001 até 3% (peso/volume), mais preferencialmente 0,0001 até 1% (peso/volume) , ainda mais preferencialmente desde 15 0, 001 até 0,1% (peso/volume) poderá ser instilada em um adulto entre uma e várias vezes ao dia. No caso de administração oral, o presente composto pode ser administrado a um adulto em uma única vez ou dividido em várias vezes em uma dose de geralmente desde 0,01 até 5000 20 mg por dia, preferencialmente desde 0,1 até 2500 mg por dia, mais preferencialmente desde 1 até 1000 mg por dia.
Vantagem da Invenção
Conforme será descrito detalhadamente na seção de testes farmacológicos mais abaixo, quando foi realizado um teste de redução de pressão intra-ocular utilizando símios cynomolgus ou coelhos brancos japoneses, foi demonstrado que os compostos éster metilico de ácido A-{3-[6-amino-9- ((2R,3R,4S,5S)-5-ciclopropilcarbamoil-3,A
dihidróxitetrahidrofuran-2-il)-9H-purin-2-il]-2-propinil}piperidina-l-carboxilico (doravante aqui também referido como "Composto A"),
éster metilico de ácido 4-{3-[6-amino-9- ((2R,3R,4S,5S)-5-etilcarbamoil-3,A
dihidróxitetrahidrofuran-2-il)-9H-purin-2-il]-2-propinil}ciclohexano-l-carboxílico (doravante aqui também referido como "Composto B") ,
éster metilico de ácido 4-{3-[6-amino-9- ((2R,3R,4S,5S)-5-etilcarbamoil-3,4-
dihidróxitetrahidrofuran-2-il)-9H-purin-2-il]-2-propinil}piperidina-l-carboxilico (doravante aqui também referido como "Composto C") ,
éster etilico de ácido 4-{3-[6-amino-9- ((2R,3R,4S,5S)-5-etilcarbamoil-3,A
dihidróxitetrahidrofuran-2-il)-9H-purin-2-il]-2-propinil}piperidina-l-carboxilico (doravante aqui também referido como "Composto D") ,
éster isopropilico de ácido 4-{3-[6-amino-9- ((2R,3R,4S,5S)-5-etilcarbamoil-3,A
dihidróxitetrahidrofuran-2-il)-9H-purin-2-il]-2-propinil}piperidina-l-carboxilico (doravante aqui também referido como "Composto E") ,
éster 4-fluorofenilico de ácido A-{3-[6-amino-9- ((2R,3R,4S,5S)-5-ciclopropilcarbamoil-3,Adihidróxitetrahidrofuran-2-il)-9H-purin-2-il]-2-propinil}piperidina-l-carboxilico (doravante aqui também referido como "Composto F") ,
éster 2-metóxifenílico de ácido 4-{3-[6-amino-9- ((2R,3R,4S,5S)-5-ciclopropilcarbamoil-3,4-
dihidróxitetrahidrofuran-2-il)-9H-purin-2-il]-2-propinil}piperidina-l-carboxilico (doravante aqui também referido como "Composto G") ,
éster 4-metóxifenílico de ácido 4-{3-[6-amino-9- ((2R,3R,4S,5S)-5-ciclopropilcarbamoil-3,4-
dihidróxitetrahidrofuran-2-il)-9H-purin-2-il]-2-propinil}piperidina-l-carboxilico (doravante aqui também referido como "Composto H"),
éster 3,4-difluorofenilico de ácido 4-{3-[6-amino9-((2R,3R,4S,5S)-5-ciclopropilcarbamoil-3,4-
dihidróxitetrahidrofuran-2-il)-9H-purin-2-il]-2-propinil}piperidina-l-carboxilico (doravante aqui também referido como "Composto I"), e
éster ciclobutilico de ácido 4-{3-[6-amino-9- ((2R,3R,4S,5S)-5-ciclopropilcarbamoil-3,4-
dihidróxitetrahidrofuran-2-il)-9H-purin-2-il]-2-propinil}piperidina-l-carboxilico (doravante aqui também referido como "Composto J") apresentam um excelente efeito de redução de pressão intra-ocular. Isto é, os presentes 25 compostos são úteis como agentes de prevenção ou agentes terapêuticos para glaucoma ou hipertensão ocular. Modo Preferencial para Prática da Invenção
Doravante serão aqui descritos resultados de teste farmacológico e exemplos de preparação, entretanto estes exemplos são descritos com o propósito de proporcionarem um 5 melhor entendimento da presente invenção e não são destinados a limitar o escopo da presente invenção.
Teste farmacológico
(I) Teste de redução de pressão intra-ocular utilizando símios cynomolgus Para exame da utilidade do presente composto como
agente de prevenção ou agente terapêutico para glaucoma ou hipertensão ocular, foi avaliado e estudado um efeito de redução de pressão intra-ocular quando o presente composto foi administrado a macacos (simios) cynomolgus (sexo: 15 masculino). Como compostos de teste foram utilizados o Composto A, o Composto B, o Composto C, o Composto D, o Composto E, o Composto F, o Composto G, o Composto Heo Composto I.
(Método de teste de avaliação de redução de pressão intraocular)
1) Imediatamente antes da administração de um liquido de teste, uma gota oftálmica de 0,4% de hidrocloreto de óxibuprocaína foi instilada em ambos os olhos de cada animal do experimento para obtenção de 25 anestesia local, e a pressão intra-ocular foi medida mediante utilização de um tonômetro por aplanamento ("aplanômetro") . Esta pressão intra-ocular foi determinada como constituindo uma pressão intra-ocular inicial.
2) Foi preparado um liquido de teste de 0,1% (peso/volume) (uma solução ou suspensão), e o liquido de 5 teste foi instilado em um olho de cada animal do experimento duas vezes ao dia durante 7 dias. 0 outro olho foi deixado sem tratamento, ou alternativamente foi instilado um veículo no olho de acordo com a mesma programação. Incidentalmente, o líquido de teste foi 10 preparado de acordo com o método de preparação para uma gota oftálmica descrito acima. Especificamente, foram adicionados e dissolvidos ou dispersos na mesma 10 mM de tampão de fosfato ou tampão de 1,7% de borato, polisorbato 80 e qualquer um dos compostos de teste. Em seguida, o pH 15 da solução ou dispersão resultante foi ajustado para 5 com hidróxido de sódio e/ou ácido clorídrico diluído, sendo dessa forma preparado um líquido de teste contendo cada composto de teste (somente no caso do Composto B, o pH do líquido de teste foi ajustado para 7).
3) Após o líquido de teste ser administrado, a
pressão intra-ocular de ambos os olhos de cada animal do experimento foi medida em momentos previamente determinados (2, 4, 6 e 8 horas após a administração) (somente no caso do Composto B, a pressão intra-ocular foi medida 1, 2, 4 e 25 6 horas após a administração) . Incidentalmente, anteriormente à medição, uma gota oftálmica de 0,4% de hidrocloreto de óxibuprocaína foi instilada em ambos os olhos de cada animal do experimento para obtenção de anestesia local.
(Fórmula de cálculo para grau de redução de pressão intraocular)
0 grau de redução de pressão intra-ocular de cada
grupo de administração do composto de teste em cada momento de medição foi calculado com base na fórmula de cálculo a seguir. Entre os graus de redução de pressão intra-ocular obtidos em respectivos momentos de medição, o valor máximo 10 foi determinado como um grau máximo de redução de pressão intra-ocular.
Equação 1
Grau de redução de pressão intra-ocular (mmHg) = I IOP (D-t) - IOP (D-O) I IOP (D-t) : Pressão intra-ocular do olho em que o composto de teste foi administrado t horas após a administração do composto de teste
IOP (D-O) : Pressão intra-ocular inicial do olho em que o composto de teste foi administrado
(Resultados e discussão)
Os resultados de teste (grau máximo de redução de pressão intra-ocular (mmHg)) no caso da utilização do Composto A, Composto B, Composto C, Composto D, Composto E, Composto F, Composto G, Composto H e Composto I encontram
se ilustrados na Tabela 1. Conforme é aparente na Tabela 1, cada um dos compostos apresentou uma excelente ação de redução de pressão intra-ocular. Isto é, foi descoberto que os presentes compostos conforme tipificados pelo Composto A, pelo Composto B, e similares, são particularmente úteis como agentes de prevenção ou agentes terapêuticos para glaucoma ou hipertensão ocular. Foi descoberto que em 5 particular, o Composto A apresentou uma ação de redução de pressão intra-ocular significativamente mais intensa entre os presentes compostos. Adicionalmente, os presentes compostos apresentam uma tendência para exibirem uma redução da pressão através do meio intra-ocular ("through 10 intraocular pressure") mediante instilação repetida (BID) , e particularmente o Composto A apresentou uma forte ação redutora. Especificamente, no caso do Composto A, o valor da redução de pressão através do meio intra-ocular ("through intraocular pressure") no dia 7 foi inferior em
1,0 mmHg relativamente ao grupo de administração do veículo, e o Composto A apresentou uma ação redutora significativa. Tabela I
Composto de Teste Grau máximo de redução de pressão intra-ocular (mmHg) Composto A 4,9 Composto B 2,2 Composto C 2,7 Composto D 2,9 Composto E 2,9 Composto F 2,7 Composto G 2,7 Composto H 2,3 Composto I 1,8 *: Incidentalmente, o grau máximo de redução de pressão
intra-ocular é representado pelo valor médio para cada grupo consistindo em 5 a 6 casos.
(2) Teste de redução de pressão intra-ocular utilizando coelhos brancos japoneses
Para exame da utilidade do presente composto como agente de prevenção ou agente terapêutico para glaucoma ou hipertensão ocular, foi avaliado e estudado um efeito de 10 redução de pressão intra-ocular quando o presente composto foi administrado a coelhos brancos japoneses (sexo: masculino). Como compostos de teste, foram utilizados o Composto A, o Composto B, o Composto C, o Composto E, o Composto Ieo Composto J. (Preparação de liquido de teste)
De acordo com o método de preparação para uma gota oftálmica descrito acima, foi realizada a preparação de cada liquido de teste contendo o Composto A (0,003% 5 (peso/volume)), o Composto B (0,2% (peso/volume)), o Composto C (0,01% (peso/volume)), o Composto E (0,01% (peso/volume)), o Composto I (0,01% (peso/volume)), ou o Composto J (0,01% (peso/volume)). Especificamente, foram adicionados foram adicionados e dissolvidos ou dispersos na 10 mesma 10 mM de tampão de fosfato ou tampão de 1,7% de borato, polisorbato 80 e qualquer um dos compostos de teste. Em seguida, o pH da solução ou dispersão resultante foi ajustado para 5 com hidróxido de sódio e/ou ácido clorídrico diluído, sendo dessa forma preparado um líquido 15 de teste contendo cada composto de teste (somente no caso do Composto B, o pH do líquido de teste foi ajustado para 7) .
(Método de administração e método de medição)
1) Imediatamente antes da administração de qualquer 20 um dos líquidos de teste, uma gota oftálmica de 0,4% de hidrocloreto de óxibuprocaína foi instilada em ambos os olhos de cada animal do experimento para obtenção de anestesia local, e a pressão intra-ocular foi medida mediante utilização de um tonômetro por aplanamento 25 ("aplanômetro"). Esta pressão intra-ocular foi determinada como constituindo uma pressão intra-ocular inicial. 2) Qualquer um dos líquidos de teste foi administrado a um olho de cada animal do experimento duas vezes em uma dose única. 0 outro olho foi deixado sem tratamento, ou alternativamente foi instilado um veículo no
olho de acordo com a mesma programação, solução ou
3) Após o líquido de teste ser administrado, a pressão intra-ocular de ambos os olhos de cada animal do experimento foi medida em momentos previamente determinados (1, 2, 4 e 6 horas após a administração). Incidentalmente,
anteriormente à medição, uma gota oftálmica de 0,4% de hidrocloreto de óxibuprocaína foi instilada em ambos os olhos de cada animal do experimento para obtenção de anestesia local.
(Fórmula de cálculo para grau de redução de pressão intraocular)
O grau de redução de pressão intra-ocular de cada grupo de administração do composto de teste em cada momento de medição foi calculado com base na fórmula de cálculo a seguir.
2 0 Equação 2
Grau de redução de pressão intra-ocular (mmHg) = | IOP (Ad-t) - IOP (Ad-O) |
IOP (Ad-t) : Pressão intra-ocular do olho em que o composto de teste foi administrado t horas após a administração do composto de teste
IOP (Ad-O) : Pressão intra-ocular inicial do olho em que o composto de teste foi administrado (Resultados e discussão)
Os resultados de teste (grau máximo de redução de pressão intra-ocular (mmHg)) 2 ou 4 horas após a instilação quando ocorreu o maior decréscimo de pressão intra-ocular) no caso da utilização do Composto A, Composto B, Composto C, Composto E, Composto I e Composto J encontram-se ilustrados na Tabela 2. Conforme é aparente na Tabela 2, cada um dos compostos apresentou uma excelente ação de redução de pressão intra-ocular. Isto é, foi descoberto que os presentes compostos conforme tipificados pelo Composto A, pelo Composto B, e similares, são particularmente úteis como agentes de prevenção ou agentes terapêuticos para glaucoma ou hipertensão ocular. Foi descoberto que em particular, o Composto A apresentou uma ação de redução de pressão intra-ocular significativamente mais intensa entre os presentes compostos.
Tabela 1
Composto de Teste Grau máximo de redução de pressão intra-ocular (mmHg) Composto A 3,8 Composto B 2,1 Composto C 2,8 Composto E 2, 6 Composto I 1,7 Composto J 4,1 *: Incidentalmente, o grau máximo de redução de pressão intra-ocular é representado pelo valor médio para cada grupo consistindo em 5 a 6 casos.
Exemplos de Preparação Doravante serão aqui apresentados exemplos de
preparação representativos utilizando o presente composto. Exemplos de Preparação
Um agente medicinal da presente invenção será mais especificamente descrito com referência a exemplos de preparação, entretanto, a invenção não se encontra limitada somente a estes exemplos de preparação.
Exemplo de formulação I: Gota oftálmica
Em 100 ml,
Composto A 0,1 g
Glicerina concentrada 2,6 g
Sódio dihidrogênio fosfato q.b.
Polisorbato 80 q.b.
Hidróxido de sódio q.b.
Ácido clorídrico diluído q.b.
Água purificada esterilizada q.b.
0 Composto A e os outros componentes descritos acima foram adicionados a água purificada esterilizada, e estes componentes foram bem misturados, sendo dessa forma preparada uma gota oftálmica. Mediante alteração da 25 quantidade do Composto A a ser adicionada, é possível preparar uma gota oftálmica em uma concentração de 0,01% (peso/volume), 0,03% (peso/volume), 0,05% (peso/volume) ou 0,3% (peso/volume).
Exemplo de formulação 2: Gota oftálmica
Em 100 ml
Composto B 0,1 g
Ácido bórico 2,0 g
Polisorbato 80 q.b.
Hidróxido de sódio q.b.
Ácido clorídrico diluído q.b.
Água purificada esterilizada q.b.
O Composto B e os outros componentes descritos acima foram adicionados a água purificada esterilizada, e estes componentes foram bem misturados, sendo dessa forma preparada uma gota oftálmica. Mediante alteração da 15 quantidade do Composto B a ser adicionada, é possível preparar uma gota oftálmica em uma concentração de 0,01% (peso/volume), 0,03% (peso/volume), 0,05% (peso/volume) ou
0,3% (peso/volume).
Claims (16)
1. AGENTE DE PREVENÇÃO OU AGENTE TERAPÊUTICO PARA GLAUCOMA OU HIPERTENSÃO OCULAR, caracterizado por compreender um composto representado pela fórmula (1) a seguir ou um sal do mesmo como ingrediente ativo: <formula>formula see original document page 36</formula> em que X representa CH ou N; Ri representa um átomo de hidrogênio, um grupo hidróxi, um átomo de halogênio, um grupo alquila, um grupo alcóxi, um grupo cicloalquila, um grupo (cicloalquil)alcóxi <formula>formula see original document page 36</formula> R2 representa um átomo de hidrogênio, um grupo alquila, um grupo cicloalquila, um grupo alquilcarbonila ou um grupo alquilóxicarbonila; e Ra e Rb são idênticos ou diferentes e representam um átomo de hidrogênio, um grupo hidróxi, um átomo de halogênio, um grupo alquila, um grupo alcóxi, um grupo cicloalquila ou um grupo cicloalcóxi.
2. Agente de prevenção ou agente terapêutico, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por, na fórmula geral (1), X representar CH ou N; Ri representar um grupo hidróxi, um grupo alcóxi, um grupo cicloalcóxi, um grupo (cilcloalquil)alcóxi, ou <formula>formula see original document page 37</formula> R2 representar um grupo alquila ou um grupo cicloalquila; e Ra e Rb são idênticos ou diferentes e representarem um átomo de hidrogênio, um átomo de halogênio ou um grupo alcóxi.
3. Agente de prevenção ou agente terapêutico, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por, na fórmula geral (1), X representar CH ou N; Ri representar um grupo metóxi, um grupo etóxi, um grupo isopropóxi, um grupo isobutóxi, um grupo ciclobutóxi, um grupo (ciclopropil)metóxi, um grupo 4-fluorofenilóxi, um grupo 2-metóxifenilóxi, um grupo 4-metóxifenilóxi ou um grupo 3,4-difluorofenilóxi; e R2 representar um grupo etila ou um grupo ciclopropila.
4. Agente de prevenção ou agente terapêutico, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por o composto representado pela fórmula geral (1) consistir em éster metílico de ácido 4-{3-[6-amino-9- ((2R, 3R, 4S,5S)-5-ciclopropilcarbamoil-3,4- dihidróxitetrahidrofuran-2-il)-9H-purin-2-il]-2-propinil}piperidina-l-carboxíIico; éster metílico de ácido 4-{3-[6-amino-9- ((2R,3R,4S,5S)-5-etilcarbamoil-3,4- dihidróxitetrahidrofuran-2-il)-9H-purin-2-il]-2-propinil}piperidina-l-carboxílico; éster isobutílico de ácido 4-{3-[6-amino-9- ((2R,3R,4S,5S)-5-etilcarbamoil-3,4- dihidróxitetrahidrofuran-2-il)-9H-purin-2-il)-2-propinil}piperidina-l-carboxílico; éster metílico de ácido 4-{3-[6-amino-9- ((2R,3R,4S,5S)-5-etilcarbamoil-3,4- dihidróxitetrahidrofuran-2-il)-9H-purin-2-il]-2-propinil}ciclohexano-l-carboxílico; éster etílico de ácido 4-{3-[6-amino-9- ((2R,3R,4S,5S)-5-etilcarbamoil-3,4- dihidróxitetrahidrofuran-2-il)-9H-purin-2-il]-2-propinil}piperidina-l-carboxílico; éster isopropílico de ácido 4-{3-[6-amino-9- ((2R,3R,4S,5S)-5-etilcarbamoil-3,4- dihidróxitetrahidrofuran-2-il)-9H-purin-2-il]-2-propinil}piperidina-l-carboxílico; éster 4-fluorofenílico de ácido 4-{3-[6-amino-9- ((2R,3R,4S,5S)-5-ciclopropilcarbamoil-3,4- dihidróxitetrahidrofuran-2-il)-9H-purin-2-il]-2-propinil}piperidina-l-carboxílico; éster 2-metóxifenílico de ácido 4-{3-[6-amino-9- ((2R, 3R, 4S,5S)-5-ciclopropilcarbamoil-3,Adihidróxitetrahidrofuran-2-il)-9H-purin-2-il]-2-propinil}piperidina-l-carboxílico; éster 4-metóxifenílico de ácido 4-{3-[6-amino-9- ((2R,3R,4S,5S)-5-ciclopropilcarbamoil-3,Adihidróxitetrahidrofuran-2-il)-9H-purin-2-il]-2-propinil}piperidina-l-carboxílico; éster 3,4-difluorofeníIico de ácido 4-{3-[6-amino.9-((2R,3R,4S,5S)-5-ciclopropilcarbamoil-3,Adihidróxitetrahidrofuran-2-il)-9H-purin-2-il]-2-propinil}piperidina-l-carboxílico; ou éster ciclobutílico de ácido A-{3-[6-amino-9- ((2R,3R,4S,5S)-5-ciclopropilcarbamoil-3,Adihidróxitetrahidrofuran-2-il)-9H-purin-2-il]-2-propinil}piperidina-l-carboxílico.
5. Agente de prevenção ou agente terapêutico, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizado por a forma de dosagem consistir em uma gota oftálmica ou um ungüento oftálmico.
6. MÉTODO PARA PREVENÇÃO OU TRATAMENTO DE GLAUCOMA OU HIPERTENSÃO OCULAR, caracterizado por compreender a administração de uma quantidade farmacologicamente eficaz de um composto representado pela fórmula geral (1) a seguir ou um sal do mesmo como ingrediente ativo a um paciente: <formula>formula see original document page 40</formula>X representa CH ou N; Ri representa um átomo de hidrogênio, um grupo hidróxi, um átomo de halogênio, um grupo alquila, um grupo alcóxi, um grupo cicloalquila, um grupo cicloalcóxi, um grupo (cilcloalquil)alcóxi, ou<formula>formula see original document page 40</formula> ; R2 representa um átomo de hidrogênio, um grupo alquila, um grupo cicloalquila, um grupo alquilcarbonila ou um grupo alquilóxicarbonila; e Ra e Rb são idênticos ou diferentes e representam um átomo de hidrogênio, um grupo hidróxi, um átomo de halogênio, um grupo alquila, um grupo alcóxi, um grupo cicloalquila ou um grupo cicloalcóxi.
7. Método de prevenção ou tratamento, de acordo com a reivindicação 6, caracterizado por, na fórmula geral (1), X representar CH ou N; Ri representar um grupo metóxi, um grupo etóxi, um grupo isopropóxi, um grupo isobutóxi, um grupo ciclobutóxi, um grupo (ciclopropil)alcóxi, um grupo 4-fluorofenilóxi, um grupo 2-metóxifenilóxi, um grupo 4-metóxifenilóxi ou um grupo 3,4-difluorofenilóxi; e R2 representar um grupo etila ou um grupo ciclopropila.
8.de reivindicação desaparecida.
9. Metodo de prevengao ou tratamento, de acordo com a reivindicagao 6, caracterizado por 〇 composto representado pela formula geral (1) consistir em ester metilico de acido 4-{3-[6-amino-9-((2R,3R,4S,5S)-5-ciclopropilcarbamoil-3,4- dihidroxitetrahidrofuran-2-il)-9H-purin-2-il]-2-propinil}-piperidina-l-carboxilico; ester metilico de acido 4-{3-[6-amino-9-((2R,3R,4S,5S)-5-etilcarbamoil-3,4- dihidroxitetrahidrofuran-2-il)-9H-purin-2-il]-2-propinil}-piperidina-l-carboxilico; ester isobutilico de acido 4-{3-[6-amino-9-((2R,3R,4S,5S)-5-etilcarbamoil-3,Adihidroxitetrahidrofuran-2-il)-9H-purin-2-il)-2-propinil}-piperidina-l-carboxilico; ester metilico de acido 4-{3-[6-amino-9-((2R, 3R,4S,5S)-5-etilcarbamoil-3,Adihidroxitetrahidrofuran-2-il)-9H-purin-2-il]-2-propinil}-ciclohexano-1-carboxilico; ester etilico de acido 4-{3-[6-amino-9-((2R,3Rr4S,5S)-5-etilcarbamoil-3,4- dihidroxitetrahidrofuran-2-il)-9H-purin-2-il]-2-propinil}-piperidina-l-carboxilico; ester isopropilico de acido 4-{3-[6-amino-9-((2R,3R,4S,5S)-5-etilcarbamoil-3,4- dihidróxitetrahidrofuran-2-il)-9H-purin-2-il]-2-propinil}piperidina-l-carboxílico; éster 4-fluorofeníIico de ácido 4-{3-[6-amino-9- ((2R, 3R,4S,5S)-5-ciclopropilcarbamoil-3,4- dihidróxitetrahidrofuran-2-il)-9H-purin-2-il]-2-propinil}piperidina-l-carboxílico; éster 2-metóxifenílico de ácido 4-{3-[6-amino-9- ((2R, 3R, 4S,5S)-5-ciclopropilcarbamoil-3,4- dihidróxitetrahidrofuran-2-il)-9H-purin-2-il]-2-propinil}piperidina-l-carboxílico; éster 4-metóxifeníIico de ácido 4-{3-[6-amino-9- ((2R, 3R,4S,5S)-5-ciclopropilcarbamoil-3,4- dihidróxitetrahidrofuran-2-il)-9H-purin-2-il]-2-propinil}piperidina-l-carboxílico; éster 3,4-difluorofeníIico de ácido 4-{3-[6-amino .9-((2R,3R,4S,5S)-5-ciclopropilcarbamoil-3,4- dihidróxitetrahidrofuran-2-il)-9H-purin-2-il]-2-propinil}piperidina-l-carboxílico; ou éster ciclobutílico de ácido 4-{3-[6-amino-9- ((2R,3R,4S,5S)-5-ciclopropilcarbamoil-3,4- dihidróxitetrahidrofuran-2-il)-9H-purin-2-il]-2-propinil}piperidina-l-carboxílico.
10. Método de prevenção ou terapêutico, de acordo com qualquer uma das reivindicações 6 a 9, caracterizado por a forma de dosagem consistir em uma gota oftálmica ou um ungüento oftálmico.
11. COMPOSTO, caracterizado por ser representado pela fórmula geral (1) a seguir ou um sal do mesmo, para prevenção ou tratamento de glaucoma ou hipertensão ocular: <formula>formula see original document page 43</formula>em que X representa CH ou N; Ri representa um átomo de hidrogênio, um grupo hidróxi, um átomo de halogênio, um grupo alquila, um grupo alcóxi, um grupo cicloalquila, um grupo cicloalcóxi, um grupo (cilcloalquil)alcóxi, ou <formula>formula see original document page 43</formula>; R2 representa um átomo de hidrogênio, um grupo alquila, um grupo cicloalquila, um grupo alquilcarbonila ou um grupo alquilóxicarbonila; e Ra e Rb são idênticos ou diferentes e representam um átomo de hidrogênio, um grupo hidróxi, um átomo de halogênio, um grupo alquila, um grupo alcóxi, um grupo cicloalquila ou um grupo cicloalcóxi.
12. Composto ou sal do mesmo, de acordo com a reivindicação 11, caracterizado por, na fórmula geral (1), X representar CH ou N; Ri representar um grupo hidróxi, um grupo alcóxi, um grupo cicloalcóxi, um grupo (cicloalquil)alcóxi, ou <formula>formula see original document page 44</formula> R2 representar um grupo alquila ou um grupo cicloalquila. Ra e Rb serem idênticos ou diferentes e representarem um átomo de hidrogênio, um átomo de halogênio, ou um grupo alcóxi.
13. Composto ou sal do mesmo, de acordo com a reivindicação 11, caracterizado por, na fórmula geral (1), X representar CH ou N; Ri representar um grupo metóxi, um grupo etóxi, um grupo isopropóxi, um grupo isobutóxi, um grupo ciclobutóxi, um grupo (ciclopropil)metóxi, um grupo 4-fluorofenilóxi, um grupo 2-metóxifenilóxi, um grupo 4-metóxifenilóxi ou um grupo 3,4-difluorofenilóxi; e R2 representar um grupo etila ou um grupo ciclopropila.
14. Composto ou sal do mesmo, de acordo com a reivindicação 11, caracterizado por o composto representado pela fórmula geral (1) consistir em éster metílico de ácido 4-{3-[6-amino-9- ((2R,3R,4S,5S)-5-ciclopropilcarbamoil-3,4- dihidróxitetrahidrofuran-2-il)-9H-purin-2-il]-2-propinil}piperidina-l-carboxílico; éster metílico de ácido A-{3-[6-amino-9- ((2R,3R,4S,5S)-5-etilcarbamoil-3, Adihidróxitetrahidrofuran-2-il)-9H-purin-2-il]-2-propinil}piperidina-l-carboxílico; éster isobutílico de ácido 4-{3-[6-amino-9- ((2R,3R,4S,5S)-5-etilcarbamoil-3,Adihidróxitetrahidrofuran-2-il)-9H-purin-2-il)-2-propinil}piperidina-l-carboxílico; éster metílico de ácido 4-{3-[6-amino-9- ((2R,3R,4S,5S)-5-etilcarbamoil-3,4- dihidróxitetrahidrofuran-2-il)-9H-purin-2-il]-2-propinil}ciclohexano-l-carboxílico; éster etílico de ácido 4-{3-[6-amino-9- ((2R,3R,4S,5S)-5-etilcarbamoil-3,Adihidróxitetrahidrofuran-2-il)-9H-purin-2-il]-2-propinil}piperidina-l-carboxíIico; éster isopropílico de ácido 4-{3-[6-amino-9- ((2R,3R,4S,5S)-5-etilcarbamoil-3,Adihidróxitetrahidrofuran-2-il)-9H-purin-2-il]-2-propinil}piperidina-l-carboxílico; éster 4-fluorofeníIico de ácido 4-{3-[6-amino-9- ((2R, 3R, 4S,5S)-5-ciclopropilcarbamoil-3,Adihidróxitetrahidrofuran-2-il)-9H-purin-2-il]-2-propinil}piperidina-l-carboxílico; éster 2-metóxifeníIico de ácido A-{3-[6-amino-9- ((2R, 3R, 4S,5S)-5-ciclopropilcarbamoil-3,Adihidróxitetrahidrofuran-2-il)-9H-purin-2-il]-2-propinil}piperidina-l-carboxílico; éster 4-metóxifenílico de ácido 4-{3-[6-amino-9- ((2R,3R,4S,5S)-5-ciclopropilcarbamoil-3,Adihidróxitetrahidrofuran-2-il)-9H-purin-2-il]-2-propinil}piperidina-l-carboxílico; éster 3,4-difluorofenílico de ácido 4-{3-[6-amino.9-((2R,3R,4S,5S)-5-ciclopropilcarbamoil-3,Adihidróxitetrahidrofuran-2-il)-9H-purin-2-il]-2-propinil}piperidina-l-carboxílico; ou éster ciclobutíIico de ácido A-{3-[6-amino-9- ((2R,3R,4S,5S)-5-ciclopropilcarbamoil-3,Adihidróxitetrahidrofuran-2-il)-9H-purin-2-il]-2-propinil}piperidina-l-carboxílico.
15. Composto ou sal do mesmo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 11 a 14, caracterizado por a forma de dosagem consistir em uma gota oftálmica ou um ungüento oftálmico.
16. USO DE UM COMPOSTO REPRESENTADO PELA FÓRMULA GERAL (I) A SEGUIR OU DE UM SAL DO MESMO, caracterizado por ser destinado a produzir um agente de prevenção ou um agente terapêutico para glaucoma ou hipertensão ocular: em que X representa CH ou N; Ri representa um átomo de hidrogênio, um grupo hidróxi, um átomo de halogênio, um grupo alquila, um grupo alcóxi, um grupo cicloalquila, um grupo cicloalcóxi, um grupo (cilcloalquil)alcóxi, ou<formula>formula see original document page 47</formula> R2 representa um átomo de hidrogênio, um grupo alquila, um grupo cicloalquila, um grupo alquilcarbonila ou um grupo alquilóxicarbonila; e átomo de hidrogênio, um grupo hidróxi, um átomo de halogênio, um grupo alquila, um grupo alcóxi, um grupo cicloalquila ou um grupo cicloalcóxi. Ra e Rb são idênticos ou diferentes e representam um
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