PT1884234E

PT1884234E - Agente profiláctico ou terapêutico para distúrbio corneano e conjuntival

Info

Publication number: PT1884234E
Application number: PT06746500T
Authority: PT
Inventors: Masatsugu Nakamura; Atsushi Yoshida; Shinichirou Hirai
Original assignee: Santen Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 2005-05-17
Filing date: 2006-05-17
Publication date: 2012-07-26
Also published as: WO2006123676A1; ES2389566T3; RU2007146688A; EP1884234B1; KR20080016556A; US8222283B2; CN101175487A; CA2608457A1; DK1884234T3; CY1113161T1; RU2406499C2; PL1884234T3; US8536207B2; NO20076398L; CA2608457C; US20120232119A1; SI1884234T1; CN101175487B; EP1884234A1; EP1884234A4

Description

DESCRIÇÃO

"AGENTE PROFILÁCTICO OU TERAPÊUTICO PARA DISTÚRBIO CORNEANO E CONJUNTIVAL"

Campo Técnico A presente invenção refere-se a um agente preventivo ou terapêutico para utilização no tratamento de um distúrbio queratoconjuntival, tal como olho seco, compreendendo 2-fenil-1,2-benzoisoselenazol-3(2H)-ona ou um seu sal, como um ingrediente activo.

Antecedentes da Técnica A córnea é um tecido avascular transparente, que tem um diâmetro de cerca de 1 cm e uma espessura de cerca de 1 mm, enquanto a conjuntiva é uma membrana mucósica que cobre a superfície do globo ocular posterior à margem corneana e a face oposta da pálpebra. A córnea e a conjuntiva são conhecidas por afectarem significativamente a função visual. Os distúrbios queratoconjuntivais, provocados devido a uma variedade de doenças, tais como úlcera corneana, queratite, conjuntivite e olho seco, podem afectar adversamente a construção normal do epitélio e podem, ainda, comprometer estruturas e funções do estroma e endotélio corneanos, quando a reparação destes distúrbios é retardada, alternativamente quando estes distúrbios são prolongados, sem a realização de reparação por algumas 1 razões. Isto é porque a córnea e a conjuntiva são tecidos ligados. Nestes anos, com o desenvolvimento da biologia celular, foram elucidados factores que participam na proliferação, migração, adesão, extensão, diferenciação celulares e semelhantes e foi referido que estes factores desempenham papéis importantes na reparação de distúrbios corneanos (Japanese Review of Clinicai Ophthalmology, 46, 738-743 (1992), Ophthalmic Surgery, 5, 719-727 (1992)).

Por outro lado, Proc. Natl. Acad. Sei. USA, 100 (13), 7919-7924 (2003) descreve que a 2-fenil-1,2-benzoisoselenazol-3(2H)-ona (nome genérico: ebseleno, a seguir referido como "ebseleno") tem uma actividade antioxidante e o documento JP-A-2001-261555 descreve que o ebseleno é eficaz como um agente terapêutico para arteriosclerose cerebral e insuficiência circulatória cerebral crónica. O documento US-A-4778814 divulga a utilização de 2-fenil-1,2-benzoisoselenazol-3(2H)-ona para o tratamento da alergia ocular.

Contudo, não há referência de estudo sobre um efeito farmacológico desse composto numa doença ocular, tal como um distúrbio queratoconjuntival.

Divulgação da invenção

Problemas a serem Resolvidos É um assunto interessante pesquisar uma nova utilização medicinal do ebseleno. 2

Meios de Resolver Problemas A presente requerente realizou estudos intensivos, de modo a pesquisar uma nova utilização medicinal do composto acima mencionado e, em resultado, verificou que o composto acima mencionado ou um seu sal, apresenta um excelente efeito de prevenção e melhoramento de uma lesão corneana, num teste para efeito terapêutico utilizando modelos de distúrbios corneanos e, deste modo, a presente invenção foi concretizada. Incidentalmente, o mesmo teste também foi efectuado utilizando compostos conhecidos que têm um efeito antioxidante semelhante ao ebseleno, contudo, o ebseleno apresentou um efeito muito superior a estes compostos conhecidos, o que suporta a excelente utilidade do ebseleno.

Isto é, a presente invenção é dirigida a um agente preventivo ou terapêutico, para utilização no tratamento de um distúrbio queratoconjuntival, tal como olho seco, compreendendo ebseleno ou um seu sal, como um ingrediente activo. 0 ebseleno da presente invenção é um composto heterocíclico condensado, representado pela seguinte fórmula química estrutural [I] .

0 sal do composto acima mencionado não está particularmente limitado, desde que seja um sal farmaceuticamente aceitável e os seus exemplos incluem sais com um ácido inorgânico, tais como 3 ácido clorídrico, ácido nítrico ou ácido sulfúrico, sais com um ácido orgânico, tais como ácido acético, ácido fumárico, ácido maleico, ácido succínico ou ácido tartárico e semelhantes. Incidentalmente, o composto acima mencionado pode ser na forma de um solvato.

Na presente invenção, o distúrbio queratoconjuntival significa olho seco. Além disso, olho seco, como aqui referido, significa diminuição de produção de lágrima, xeroftalmia, deficiência de lágrima, síndrome de Sjogren, queratoconjuntivite seca, síndrome de Stevens-Johnson, disfunção de glândula lacrimal, disfunção de glândula Meibomiana, blefarite, um distúrbio queratoconjuntival devido a operação de VDT (terminal de exibição visual), cirurgia, um fármaco, uma lesão externa, utilização de lentes de contacto ou sintomas acompanhados do distúrbio queratoconjuntival.

0 agente preventivo ou terapêutico para um distúrbio queratoconjuntival da presente invenção pode ser administrado oralmente ou parentericamente (instilação, administração transdérmica ou semelhantes). Os exemplos da forma de dosagem incluem colírios, pomadas oftálmicas, pomadas para a pele, injecções, comprimidos, cápsulas, grânulos, grânulos finos, pós. Estes podem ser preparados utilizando qualquer das técnicas largamente utilizadas. Por exemplo, o colírio pode ser preparado utilizando um agente de tonicidade, tais como cloreto de sódio ou glicerina concentrada, um tampão, tais como fosfato de sódio ou acetato de sódio, um tensioactivo, tais como monooleato de polioxietileno e sorbitano, estearato de polioxil 40 ou óleo de rícino hidrogenado de polioxietileno, um estabilizante, tais como citrato de sódio ou edetato de sódio, um conservante, tais como cloreto de benzalcónio ou parabeno, conforme necessário. O 4 pH do colírio é permitido, desde que se encontre na gama que é aceitável como uma preparação oftálmica mas é, de um modo preferido, na gama de 4 a 8. A pomada oftálmica pode ser preparada com um veículo largamente utilizado, tais como vaselina branca ou parafina líquida. As preparações orais, tais como comprimidos, cápsulas, grânulos, grânulos finos e pós, podem ser preparadas utilizando um agente de extensão, tais como lactose, celulose cristalina, amido ou óleo vegetal, um lubrificante, tais como estearato de magnésio ou talco, um aglutinante, tais como hidroxipropilcelulose ou polivinilpirrolidona, um desagregante, tais como carboximetilcelulose de cálcio ou hidroxipropilmetilcelulose de baixa substituição, um agente de revestimento, tais como hidroxipropilmetilcelulose, macrogol ou uma resina de silicone, um agente de formação de filme, tal como filme de gelatina, conforme necessário. A dose do composto acima mencionado pode ser apropriadamente seleccionada, dependendo dos sintomas, idade, forma de dosagem e semelhantes. No caso de um colírio, pode ser instilado uma a várias vezes ao dia, a uma concentração de 0,000001 a 1% (p/v), de um modo preferido desde 0,0001 a 0,1% (p/v) . No caso de uma preparação oral, pode ser administrada uma vez ou dividida em várias vezes, em geral a uma dose desde 0,1 a 5000 mg por dia, de um modo preferido desde 1 a 1000 mg por dia. 5

Vantagem da Invenção

Como será descrito abaixo, quando o seguinte teste farmacológico foi efectuado, o ebseleno apresentou um excelente efeito de prevenção e melhoramento nos modelos de distúrbios corneanos. Por conseguinte, o ebseleno é útil como um agente preventivo ou terapêutico para um distúrbio queratoconjuntival, tal como olho seco.

Melhor Modo para Realizar a Invenção A seguir, serão descritos resultados de um teste farmacológico e exemplos de preparação.

[Teste Farmacológico] 1. Teste para o efeito terapêutico na lesão corneana, utilizando ratos nos quais a glândula lacrimal exorbitai foi removida

Utilizando ratos SD macho, os modelos de distúrbios corneanos foram produzidos de acordo com o método de Fujihara et al. (Invest. Ophthalmol. Vis. Sei. 42 (1): 96-100 (2001)). Após a produção dos modelos de distúrbios corneanos, a taxa de melhoramento de lesão corneana foi avaliada por um método (Journal of the eye 21 (1): 87-90 (2004)) modificado a partir do método de Miyata et al. (Japanese Review of Clinicai

Ophthalmology 48 (2): 183-188 (1994)). 6 (Método de Teste)

Ratos SD macho foram sistemicamente anestesiados por uma administração de Nembutal. Subsequentemente, a glândula lacrimal exorbitai de cada rato foi removida e uma lesão corneana foi induzida, ao longo de um período de 2 meses.

Subsequentemente, o ebseleno foi administrado como se segue. Como compostos comparativos, 3-metil-l-fenil-2-pirazolin-5-ona, representada pela seguinte fórmula (II] (a seguir referida como "edaravona") e ácido (3R)-1,2-ditiolano-3-pentanóico, representado pela seguinte fórmula [III] (a seguir referido como "ácido α-lipóico"), foram administrados como se segue. A edaravona e o ácido α-lipóico são conhecidos por terem um efeito antioxidante (J. Radiat. Res., 45, 319-323 (2004), J. Nutr., 133, 3327-3330 (2003)). O ebseleno também tem o mesmo efeito que o descrito acima, por conseguinte, ebseleno, edaravona e ácido a-lipóico, têm todos uma característica comum em termos de terem esse efeito.

[II]

7

Grupo de Administração de Ebseleno:

Uma solução de soro fisiológico contendo ebseleno (25 μΜ) foi instilada dentro de ambos os olhos, 6 vezes ao dia, durante 14 dias (um grupo consistindo em 8 animais).

Grupo de Administração de Edaravona:

Uma solução de soro fisiológico contendo edaravona (200 μΜ) foi instilada dentro de ambos os olhos, 6 vezes ao dia, durante 14 dias (um grupo consistindo em 8 animais).

Grupo de Administração de ácido a-Lipóico:

Uma solução de soro fisiológico contendo ácido oí-lipóico (200 μΜ) foi instilada dentro de ambos os olhos, 6 vezes ao dia, durante 14 dias (um grupo consistindo em 8 animais).

Num grupo de controlo, solução de soro fisiológico foi instilada dentro de ambos os olhos, 6 vezes ao dia, durante 14 dias (um grupo consistindo em 8 animais).

Catorze dias após o inicio da instilação, as partes lesionadas da córnea foram coradas com fluoresceína. Para cada das partes superior, média e inferior da córnea, o grau de coloração de fluoresceína foi avaliado através de pontuação de acordo com os critérios mostrados abaixo e a taxa de melhoramento da lesão corneana foi calculada a partir do valor médio das pontuações totais para cada das partes acima mencionadas. (Critérios de Avaliação) 0: Sem coloração pontuada 1: Coloração dispersa (estando a coloração pontuada separada) 2: Coloração moderada (estando uma parte de coloração pontuada adjacente) 3: Coloração forte (estando a coloração pontuada escassamente separada)

Incidentalmente, os valores intermédios (a intervalos de 0,5) foram fixados entre as respectivas pontuações. (Resultados)

Tomando-se o valor médio das pontuações para o grupo de controlo (solução de soro fisiológico) como um padrão (taxa de melhoramento: 0%) e de acordo com a equação de cálculo mostrada abaixo, as taxas de melhoramento para o grupo de administração de ebseleno (25 μΜ) e o grupo de administração de edaravona (200 μΜ) e grupo de administração de ácido a-lipóico (200 μΜ) foram calculadas, respectivamente, as quais são mostradas na Tabela 1. Incidentalmente, o valor médio das pontuações é uma média dos 8 casos em cada grupo.

Taxa de melhoramento (%) = {(controlo) - (composto administrado)} / grau de lesão x 100

Grau de lesão = (controlo) - (olho normal) 9

Tabela 1

Grupo de teste Taxa de melhoramento (%) Grupo de administração de ebseleno (25 μΜ) 76,5 Grupo de administração de edaravona (200 μΜ) 36,9 Grupo de administração de ácido a-lipóico (200 μΜ) 30,8 (Discussão)

Como evidente a partir dos resultados do teste farmacológico acima mencionado utilizando ratos, o ebseleno apresenta uma taxa de melhoramento mais notável, comparada com edaravona e ácido α-lipóico. Em particular, é um resultado surpreendente que o ebseleno apresenta uma taxa de melhoramento que é mais de duas vezes mais elevada que as de edaravona e ácido α-lipóico, embora o ebseleno fosse administrado numa quantidade de um oitavo da concentração de edaravona e ácido a-lipóico. Deste modo, mostrou-se que o ebseleno tem um efeito assinalável de melhoramento de um distúrbio queratoconjuntival. 2. Teste farmacológico utilizando SAMP10

Utilizando o modelo PIO de murganho de senescência acelerada (a seguir referido como SAMP10), um efeito de ebseleno numa lesão corneana foi avaliado de acordo com o método de Hirai, Shibagaki et al. (documento JP-A-2006-104913). 10

Incidentalmente, como um animal de controlo, foi utilizado SAMR1 com senescência normal. (Método de teste) 0 SAMP10 desenvolve um distúrbio corneano com envelhecimento. Consequentemente, foi avaliada uma lesão corneana de SAMP10 fêmea, às 16 semanas de idade (antes de ser observada uma alteração provocada por envelhecimento) e, depois, foi iniciada a administração de uma solução de ebseleno ou o seu veículo. Às 8 semanas após o início da administração (às 24 semanas de idade), foi novamente efectuada a mesma avaliação. Do mesmo modo, foi avaliada uma lesão corneana de SAMR1 fêmea às 16 semanas de idade e, a seguir, foi iniciada a administração do veículo acima mencionado. Depois, às 8 semanas após o início da administração (às 24 semanas de idade) , foi novamente efectuada a mesma avaliação. (Método de administraçao)

As suspensões de ebseleno, obtidas através da sua suspensão numa solução aquosa de metilcelulose a 1% (p/v) (preparada por dissolução de metilcelulose em água ultrapura), a uma concentração de 0,45 mg/mL e 4,5 mg/mL, respectivamente, foram oralmente administradas a SAMP10 fêmea, uma vez ao dia, a uma dose de 6,6 7 pL por g de peso corporal de murganho. Ambos os grupos de administração foram determinados como sendo um grupo de 3 mg/kg e um grupo de 30 mg/kg, respectivamente. A administração foi efectuada 5 dias por semana (Seg, Ter, Qua,

Qui, Sex) , ao longo de um período de 8 semanas. Como controlo, 11 uma solução aquosa de metilcelulose a 1% (p/v), foi oralmente administrada a SAMP10 do mesmo modo, a uma dose de 6,67 pL por g de peso corporal de murganho. Além disso, ao animal de controlo, SAMR1 fêmea, uma solução aquosa de metilcelulose a 1% (p/v) foi oralmente administrada do mesmo modo. Incidentalmente, o número de animais em cada grupo de SAMP10 é 22 olhos (11 murganhos) e o número de SAMR1 é 16 olhos (8 murganhos). (Método de avaliação)

As partes lesionadas da córnea de SAMP10 e SAMR1 foram coradas com fluoresceína, imediatamente antes e às 8 semanas após o início da administração. Para cada das partes superior, média e inferior da córnea, o grau de coloração de fluoresceína foi avaliado através de pontuação de acordo com os critérios de avaliação descritos em "1. Teste para o efeito terapêutico na lesão corneana, utilizando modelos de rato, nos quais a glândula lacrimal exorbitai foi removida" e a pontuação do grau de lesão corneana (uma pontuação máxima de 9 pontos) foi efectuada através da obtenção das pontuações totais para cada das partes acima mencionadas. (Resultados)

As pontuações de coloração de fluoresceína de SAMP10 e SAMR1, às 16 e 24 semanas de idade, são mostradas na Tabela 2. Incidentalmente, as pontuações na tabela são expressas como média ± erro-padrão em cada grupo. 12

Tabela 2

Estirpe Agente administrado Pontuação de coloração de fluoresceína 16 semanas de idade 24 semanas de idade SAMR1 Veículo 2,44 ± 0,34 1,69 ± 0,31 Veículo 2,25 ± 0,22 4,23 ± 0,43** SAMP10 Ebseleno, 3 mg/kg 2,61 ± 0,38 2,95 ± 0,45* Ebseleno, 30 mg/kg 2,45 ± 0,30 2,68 ± 0,33* **p < 0,01: Comparação com SAMR1 (Teste t de Student) *p < 0,05: Comparação com o grupo de administração de veículo de SAMP10 (Teste de Dunnett) (Discussão)

Como evidente a partir da Tabela 2, às 16 semanas de idade, não houve diferença significativa entre o grupo de administração de veículo de SAMR1 e o grupo de administração de veículo de SAMP10 (Teste t de Student) e também não foi observada uma diferença significativa entre os respectivos grupos de administração de fármaco de SAMP10 (Teste de Tukey). Às 24 semanas de idade, foi observado que a pontuação de coloração está significativamente aumentada no grupo de administração de veículo de SAMP10, comparada com o grupo de administração de veículo de SAMR1. Isto é, foi confirmado que SAMP10 desenvolve um distúrbio corneano com envelhecimento. Nestas condições, foi observado que a pontuação de coloração está significativamente diminuída em ambos os grupos de administração de ebseleno de 13 3 mg/kg e 30 mg/kg, comparada com o grupo de administração de veiculo de SAMP10. Isto é, foi confirmado que o ebseleno tem um efeito na prevenção e melhoramento de um distúrbio corneano.

[Exemplos de Preparação] A seguir, serão mostrados exemplos de preparaçao representativos utilizando ebseleno.

Exemplo de preparação 1: Colírio Em 100 mL,

Ebseleno 10 mg

Cloreto de Sódio 900 mg Água estéril purificada q.s.

Através da alteração da quantidade de ebseleno a ser adicionado, pode ser preparado um colírio a uma concentração de 0,001% (p/v), 0,03% (p/v), 0,1% (p/v), 0,3% (p/v) ou 1,0% (p/v).

Exemplo de preparação 2: Colírio Em 100 mL,

Ebseleno 100 mg Cloreto de Sódio 800 mg Hidrogenofosfato dissódico 100 mg Di-hidrogenofosfato de sódio q.s, Água estéril purificada q.s, 14

Através da alteração da quantidade de ebseleno a ser adicionado, pode ser preparado um colírio a uma concentração de 0,05% (p/v), 0,3% (p/v), 0,5% (p/v) ou 1% (p/v).

Exemplo de preparação 3: Pomada oftálmica Em 100 g,

Ebseleno 0,3 g

Parafina líquida 10,0 g

Parafina branca macia q.s.

Através da alteração da quantidade de ebseleno a ser adicionado, pode ser preparada uma pomada oftálmica a uma concentração de 1% (p/p) ou 3% (p/p).

Exemplo de preparação 4: Comprimido Em 100 mg,

Ebseleno 1 mg Lactose 66,4 mg Amido de milho 2 0 mg Carboximetilcelulose de cálcio 6 mg Hidroxipropilcelulose 6 mg Estearato de magnésio 0,6 mg O ebseleno e lactose são misturados num misturador, carboximetilcelulose de cálcio e hidroxipropilcelulose são a ele 15 adicionados e a mistura resultante é granulada. Os grânulos obtidos são secos e o tamanho de grânulo é seleccionado. Depois, estearato de magnésio é adicionado e misturado com os grânulos com tamanho seleccionado e a mistura resultante é submetida à forma de comprimido com uma máquina de preparar comprimidos. Além disso, através da alteração da quantidade de ebseleno a ser adicionado, pode ser preparado um comprimido com um teor de ebseleno de 0,1 mg, 10 mg ou 50 mg em 100 mg.

Lisboa, 19 de Julho de 2012 16

Claims

REIVINDICAÇÕES 1.
2-Fenil-l,2-benzoisoselenazol-3(2H)-ona ou um seu sal, para utilização na prevenção ou tratamento de um distúrbio queratoconjuntival, em que o distúrbio queratoconjuntival é olho seco e um método de administração é administração por instilação ou administração oral. 2. 2-Fenil-l,2-benzoisoselenazol-3(2H)-ona ou um seu sal, para utilização de acordo com a reivindicação 1, em que um método de administração é administração oral.
3. 2-Fenil-l,2-benzoisoselenazol-3(2H)-ona ou um seu sal, para utilização de acordo com a reivindicação 1, em que a administração é efectuada utilizando um colírio, uma pomada oftálmica, um comprimido, um grânulo fino ou uma cápsula.
4. 2-Fenil-l,2-benzoisoselenazol-3(2H)-ona ou um seu sal, para utilização de acordo com a reivindicação 2, em que a administração é efectuada utilizando um comprimido, um grânulo fino ou uma cápsula.
5. Utilização de 2-fenil-l,2-benzoisoselenazol-3(2H)-ona ou um seu sal, para o fabrico de um agente preventivo ou terapêutico para o tratamento de um distúrbio queratoconjuntival, em que o distúrbio queratoconjuntival é olho seco e um método de administração é administração por instilação ou administração oral.
6. Utilização de acordo com a reivindicação 5, em que um método de administração é administração oral. 1 Utilização de acordo com a reivindicação 5 em que a forma 7. de dosagem é um colírio, uma pomada oftálmica, comprimido, um grânulo fino ou uma cápsula. 8. Utilização de acordo com a reivindicação 6, em que administração é efectuada utilizando um comprimido, grânulo fino ou uma cápsula. um a um Lisboa, 19 de Julho de 2012 2