DE60106953T2 - Adenosinderivate und deren verwendung - Google Patents

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Description

  • Technisches Gebiet
  • Die vorliegende Erfindung betrifft Adenosin-Derivate, die zur Heilung von Glaukom und Augenüberdruck geeignet sind, und Arzneimittel, die die Derivate als wirksame Bestandteile enthalten.
  • Stand der Technik
  • 2-Alkinyladenosin-Derivate, die eine Alkinylgruppe in 2-Stellung der Adenosin-Base aufweisen, sind als zur Heilung von Kreislaufstörungen, wie z.B. Bluthochdruck, brauchbar angesehen worden (japanisches Patent Nr. 3053908). Auch für die 2-Alkinyladenosin-Derivate ist es bekannt, dass sie eine hervorragende Wirkung zeigen, und dass sie zur Heilung von Augenerkrankungen, insbesondere für Glaukom und Augenüberdruck, geeignet sind (WO 00/12098).
  • Die 2-Alkinyladenosin-Derivate, von denen berichtet wurde, dass sie eine Wirkung zur Erniedrigung des Augendrucks zeigen, weisen jedoch das Problem auf, dass sie im allgemeinen eine schlechte Löslichkeit in Wasser besitzen. Eine schlechte Löslichkeit in Wasser erfordert die Zugabe großer Mengen eines Lösungsvermittlers, wenn ein flüssiges Arzneimittel (z.B. eine Augentropfenlösung) hergestellt wird, was zu unerwünschten Effekten auf die Stabilität und im Hinblick auf die Reizwirkung führt. Zusätzlich kann oft eine Wechselwirkung zwischen dem Lösungsvermittler und anderen Additiven auftreten, wodurch sich Beschränkungen im Hinblick auf die Herstellung von Arzneimitteln ergeben.
  • Eine Aufgabenstellung der vorliegenden Erfindung ist es deshalb, ein Adenosin-Derivat bereitzustellen, das hervorragende pharmazeutische Wirkungen zeigt, wie z.B. eine Wirkung zur Erniedrigung des Augendrucks, und das eine hohe Löslichkeit in Wasser aufweist, und Arzneimittel, die das Derivat als aktiven Bestandteil enthalten.
  • Beschreibung der Erfindung
  • Im Hinblick auf die vorstehenden Ausführungen haben die Erfinder der vorliegenden Anmeldung eine große Zahl von Adenosin-Derivaten synthetisiert, die eine Cyangruppe am Endteil der Alkinylgruppe aufweisen, wie dies durch die folgende Formel dargestellt wird, und untersuchten ihre Wirkungen im Hinblick auf die Erniedrigung des Augendrucks und ihre Löslichkeit in Wasser:
    Figure 00010001
    worin n eine ganze Zahl von 2 oder mehr bedeutet.
  • Überraschenderweise wurde gefunden, dass 2-(6-Cyano-1-hexin-1-yl)adenosin (n = 4) und sein Phosphat das gleiche Ausmaß einer Wirkung zur Erniedrigung des Augendrucks, wie die in WO 00/12098 beschriebenen 2-Alkinyladenosin-Derivate zeigen, und Wirkungen zur Durchblutung der Retina und zur Vorbeugung eines Sehnervenschadens, und eine einige bis einige hundert Mal bessere Löslichkeit in Wasser. Die Erfinder der vorliegenden Anmeldung haben gefunden, dass die erwähnten Verbindungen brauchbar sind zur Heilung von Glaukom und Augenüberdruck, insbesondere wenn sie als Augentropfenlösungen formuliert sind, was zur Erfindung führte.
  • Die vorliegende Erfindung stellt deshalb 2-(6-Cyano-1-hexin-1-yl)adenosin, 2-(6-Cyano-1-hexin-1-yl)adenosin-5'-monophosphat oder Salze davon bereit, und Arzneimittel, die eine dieser Verbindungen als Wirkstoff enthalten.
  • Beste erfindungsgemäße Ausführungsformen
  • Beispiele für die Salze von 2-(6-Cyano-1-hexin-1-yl)adenosin oder 2-(6-Cyano-1-hexin-1-yl)adenosin-5'-monophosphat der vorliegenden Erfindung umfassen Säure-Additionssalze, wie z.B. organische Säuresalze (z.B. Hydrochloride, Sulfate und Hydrobromide), und organische Säuresalze (z.B. Oxalate, Citrat und Malate); Alkalimetallsalze, wie z.B. Natriumsalze und Kaliumsalze; Erdalkalimetallsalze, wie z.B. Calciumsalze und Magnesiumsalze; Ammoniumsalze; und organische Aminsalze, wie z.B: Triethylammoniumsalze.
  • Das erfindungsgemäße 2-(6-Cyano-1-hexin-1-yl)adenosin der vorliegenden Erfindung kann gemäß der im japanischen Patent Nr. 3 053 908 beschriebenen Methode hergestellt werden; durch Umsetzung von 2-Halogenadenosin mit 6-Cyano-1-hexin in einem Lösungsmittel in Gegenwart eines Palladium-Katalysators und einer Kupferverbindung.
  • Beispiele des Lösungsmittels umfassen basische Lösungsmittel, wie z.B. Triethylamin, Tributylamin, N,N-Diisopropylethylamin, Trioctylamin, N,N,N',N'-Tetramethyl-1,8-naphthalindiamin, N,N-Dimethylanilin, N,N-diethylanilin und Pyridin; und aprotische polare Lösungsmittel, wie z.B. Acetonitril, N,N-Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid, N,N-Dimethylacetamid, Tetrahydrofuran und 1,4-Dioxan. Diese Lösungsmittel können einzeln oder in Kombination verwendet werden.
  • Beispiele für den Palladium-Katalysator umfassen Bis(acetonitril)palladium-dichlorid, Bis(triphenylphosphin)palladium-dichlorid, Bis(benzonitril)palladium-dichlorid, Tetrakis(triphenylphospin)palladium und Bis(triphenylphosphin)palladium-diacetat. Der Palladium-Katalysator wird vorzugsweise in einer 0,001– bis 0,1-fachen molaren Menge der Menge an 2-Halogenadenosin verwendet.
  • Beispiele für die Kupferverbindung umfassen Kupferhalogenid, wie z.B. Kupfer(I)-iodid und Kupfer(I)-bromid. Die Kupferverbindung wird vorzugsweise in ca. der 0,06-fachen molaren Menge der Menge an 2-Halogenadenosin verwendet.
  • Die Umsetzung wird unter Verwendung von 6-Cyano-1-hexin in einer 1- bis 3-fachen molaren Menge der Menge von 2-Halogenadenosin bei 100 bis 130°C während 1 bis 100 Stunden in Gegenwart eines Palladium-Katalysators und einer Kupferverbindung durchgeführt. Nach Vervollständigung der Umsetzung kann das Produkt einem konventionellen Verfahren, wie z.B. Adsorptionschromatographie oder Umkristallisation, gereinigt und isoliert werden.
  • Das erfindungsgemäße 2-(6-Cyano-1-hexin-1-yl)adenosin-5'-monophosphat kann hergestellt werden durch eine Umsetzung von 2-(6-Cyano-1-hexin-1-yl)adenosin mit Phosphoroxyhalogenid, z.B. gemäß der Yoshikawa-Methode [Tetrahedron Letters, 50, 5065–5068 (1997)].
  • Beispiele des Lösungsmittels umfassen Triester von Phosphorsäure, wie z.B. Trimethylphosphat und Triethylphosphat. Es kann eine Lösungsmittelmischung aus irgendeinem dieser Lösungsmittel und Wasser verwendet werden. Beispiele für Phosphoroxyhalogenid umfassen Phosphoroxychlorid, wie z.B. Phosphorylchlorid (Phosphoroxychlorid). Die Reaktion wird bei –10 bis 10°C für 0,5 bis 6 Stunden durchgeführt. Zur Abtrennung der Zielverbindung aus der erhaltenen Reaktionsmischung wird vorzugsweise eine Neutralisation, Salzbildung oder irgendeine andere geeignete Reaktion durchgeführt, wodurch die in ein Phosphat oder ein Phosphatsalz überführte Zielverbindung erhalten wird. Durch eine geeignete Kombination von Neutralisation und Salzbildungsreaktion kann die Zielverbindung mit hoher Reinheit erhalten werden. Die Reaktionsmischung wird mit einem organischen Amin umgesetzt, um ein organisches Aminsalz der Zielverbindung auszubilden, und das Salz wird dann abgetrennt. Danach wird das Salz vorzugsweise, je nach Notwendigkeit, neutralisiert und, je nach Erfordernis, in andere Salze überführt.
  • Wenn die Zielverbindung als organisches Aminsalz abgetrennt wird, wird vorzugsweise eine Chromatographie unter Verwendung einer Lösung des organischen Amins als Eluens durchgeführt.
  • Das so erhaltene organische Aminsalz wird in Gegenwart von Mineralsäure (z.B. Chlorwasserstoffsäure, Schwefelsäure oder Phosphorsäure) bei –10 bis 10°C mit Wasser reagieren gelassen, wodurch sich die Zielverbindung als Phosphatsalzform ergibt.
  • Andere Phosphatsalzformen der Zielverbindung können über irgendeine der bekannten Salzbildungsreaktionen hergestellt werden. Ein Phosphat-Alkalimetallsalz kann hergestellt werden aus einem Phosphat durch Umsetzung mit einem Alkalimetallhydroxid (z.B. Lithiumhydroxid, Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid) in einem Lösungsmittel (z.B. einem Alkohol, wie z.B. Methanol oder Ethanol, N,N-Dimethylformamid, Wasser oder einer Mischung davon) bei 0°C bis Raumtemperatur. Die so hergestellten Phosphatsalzverbindungen sind aufgrund ihrer hohen Löslichkeit in Wasser bevorzugt.
  • Die so erhaltene Verbindung kann auf eine zu der vorstehend beschriebenen Weise ähnliche Weise isoliert und gereinigt werden.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen zeigen hervorragende Wirkungen bei der Erniedrigung des Augendrucks, der Förderung der Durchblutung der Retina und zum Schutz von Sehnervschäden und sind in Wasser sehr gut löslich. Die Verbindungen sind deshalb für pharmazeutische Mittel, wie z.B. Heilmittel für Glaukom und Augenüberdruck, geeignet.
  • Die Arzneimittel der vorliegenden Erfindung werden vorzugsweise nicht oral verabreicht, können aber oral verabreicht werden. Beispiele für Produkte für eine nicht-orale Verabreichung umfassen Augentropfenlösungen, Augensalben und Injektionen, wobei Augentropfenlösungen bevorzugt sind. Beispiele für Produkte für eine orale Verabreichung umfassen feste Produkte, wie z.B. Pulver, Granulate, Kapseln und Tabletten. Diese Produkte können nach einem allgemeinen Verfahren hergestellt werden, und zu den erfindungsgemäßen Verbindungen können pharmazeutisch annehmbare Additive zugegeben werden.
  • Bei der Herstellung von Augentropfenlösungen, können, wenn erforderlich, die folgende Additive zu den erfindungsgemäßen Verbindungen zugegeben werden: Isotonie-Mittel, wie z.B. Natriumchlorid und Glycerin; Stabilisatoren, wie z.B. Natriumedetat; Konservierungsmittel, wie z.B. Benzalkoniumchlorid und Para ben; oder pH-Einstellmittel, wie z.B. Natriumhydrogenphosphat, Natriumdihydrogenphosphat, Borsäure, Natriumtetraborat (Borax), Chlorwasserstoffsäure und Natriumhydroxid. Diese Augentropfenlösungen können nach einem allgemeinen Verfahren hergestellt werden. Die erfindungsgemäßen Verbindungen, die eine hohe Löslichkeit in Wasser besitzen, erfordern zur Herstellung von Arzneimitteln keine Lösungsvermittler und sind deshalb besonders zur Herstellung solcher Augentropfenpräparate geeignet, die sehr stabil sind und keinen Reiz verursachen.
  • Bei der Herstellung von Injektionslösungen wird eine der erfindungsgemäßen Verbindungen in Wasser zur Injektion gelöst, wenn erforderlich, zusammen mit pH-Einstellmitteln, wie z.B. Chlorwasserstoffsäure, Natriumhydroxid, Natriumhydrogenphosphat oder Natriumdihydrogenphosphat; oder mit Isotonie-Mitteln, wie z.B. Natriumchlorid. Die resultierende Lösung wird einer Filtration unter sterilen Bedingungen unterworfen und dann in Ampullen gefüllt. Zusätzlich kann die Lösung mit Mannit oder Gelatine gemischt und dann unter Vakuum gefriergetrocknet werden; in diesem Fall wird das resultierende Produkt bei der Verwendung in eine Injektionslösung überführt.
  • Bei der Herstellung der Festprodukte zur oralen Verabreichung können die erfindungsgemäßen Verbindungen gemischt werden mit, wie erforderlich, Trägersubstanzen, wie z.B. Lactose, Stärke, kristalline Cellulose, Calciumlactat oder Calciumhydrogenphosphat; Bindemitteln, wie z.B. Sucrose, Hydroxypropylcellulose oder Polyvinylpyrrolidon; Zerfallsmitteln, wie z.B. Carmellose-Calcium; oder Schmiermitteln, wie z.B. Magnesiumstearat oder Talk, wodurch nach einem allgemeinen Verfahren das Produkt hergestellt wird. Diese festen Produkte können mite enterischen Basen, wie z.B. Hydroxypropylmethylcellulosephthalat und einem Methacrylsäure/Methylmethacrylat-Copolymer, beschichtet sein, um dadurch enterische Arzneimittel herzustellen.
  • Die Dosis des 2-(6-Cyano-1-hexin-1-yl)adenosins, des 2-(6-Cyano-1-hexin-1-yl)adenosin-5'-monophosphats oder eines Salzes davon, die ein Wirkstoff des erfindungsgemäßen Arzneimittels sind, ergibt sich zweckmäßig nach dem Alter, Gewicht und den pathologischen Zuständen des Patienten und der Produktform des Arzneimittels. Augentropfenformulierungen, die die erfindungsgemäßen Verbindungen in einer Menge von 0,0001 bis 10% (w/v) enthalten, werden vorzugsweise ein oder mehrmals am Tage installiert oder appliziert. Im Falle von oralen Mitteln oder Mitteln zur Injektion beträgt die tägliche Dosis der erfindungsgemäßen Verbindungen üblicherweise 0,001 bis 1.000 mg pro Person und pro Tag, und die tägliche Dosis wird vorzugsweise in einer Einzeldosis oder in mehreren Teildosierungen verabreicht.
  • Beispiele
  • Die vorliegende Erfindung wird als nächstes detaillierter durch Beispiele beschrieben, die die Erfindung aber keinesfalls darauf beschränken sollen.
  • Beispiel 1: Herstellung von 2-(6-Cyano-1-hexin-1-yl)adenosin
  • Unter Argon wurden zu einer Lösung von 2-Iodadenosin (420 mg, 1,07 mmol) und Bis(triphenylphosphin)palladiumdichlorid (75 mg, 10 mol%), gelöst in N,N-Dimethylformamid (10 ml), Diisopropylamin (0,18 ml, 1,28 mmol, 1,2 Äq.) und 2-(6-Cyano-1-hexin (137 mg, 1,28 mmol, 1,2 Äq.) zugegeben, und unter Eiskühlung Kupfer(I)-iodid (10 mg, 5 mol%) zugegeben und danach bei 50°C 24 Stunden gerührt. Die Reaktionsmischung wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und das Lösungsmittel dann unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde mittels Silikagel-Säulenchromatographie (Trockenfüllung) (Ethylacetat: Methanol = 10:1) gereinigt, und eine erfindungsgemäße Verbindung als blassgelbes Pulver erhalten (Ausbeute: 217 mg, Prozentausbeute: 55%).
    • Schmp.: 91–94°C
    • ESI-MS m/z: 373 (M+H)+
    • 1H-NMR (DMSO-d6+D2O, 300 MHz) δ: 1,65–1,81 (m, 4H), 2,45–2,57 (m, 4H), 3,58 (dd, 1H, J = 3,1 Hz, 12,3 Hz), 3,70 (dd, 1H, J = 2,9 Hz, 12,3 Hz), 4,00 (ddd, 1H, J = 2,8 Hz, 2,9 Hz, 3,1 Hz), 4,16 (dd, 1H, J = 2,8 Hz, 4,9 Hz), 4,54 (dd, 1H, J = 4,9 Hz, 6,1 Hz), 5,88 (d, 1H, J = 6,1 Hz), 8,35 (s, 1H)
    • IR νmax (KBr): 3332, 2931, 2240, 1646, 1589, 1454, 1388, 1330, 1272, 1214, 1126, 1083 cm–1
  • Beispiel 2: Herstellung von Triethylammonium-2-(cyano-1-hexin-1-yl)adenosin-5'-monophosphat
  • Unter Argon wurde 2-(6-Cyano-1-hexin-1-yl)adenosin (2,41 g) in Triethylphosphat (15 ml) gelöst, und dazu unter Eiskühlung Phosphoroxychlorid (25,2 ml, 3,9 Äq.) zugegeben und danach bei der gleichen Temperatur 5 Stunden lang gerührt. Die Reaktionsmischung wurde tropfenweise zu einer 10%-Natriumhydroxidlösung (300 ml) zugegeben, und die resultierende Mischung mit Ether gewaschen. Die wässerige Schicht wurde abgetrennt und das Wasser unter vermindertem Druck entfernt, und der Rückstand durch C18-Silikagel-Säulenchromatographie (0,1 M Triethylammoniumacetat-Puffer: Acetonitril = 100:0 bis 60:40) gereinigt. Die so erhaltene Fraktion wurde aufkonzentriert und das Konzentrat einer C18-Silikagel-Säulenchromatographie (Wasser:Acetonitril = 100:0 bis 60:40) unterworfen, um dadurch den Triethylammoniumacetat-Puffer zu entfernen. Der Rückstand wurde gefriergetrocknet und ergab 1,14 g der vorstehenden Titelverbindung als farblose amorphe Substanz.
    • 1H-NMR (D2O) δ: 1,10 (t, 9H, J = 7,3 Hz), 1,57–1,74 (m, 4H), 2,34–2,42 (m, 4H), 3,02 (q, 6H, J = 7,3 Hz), 3,91–4,03 (m, 2H), 4,20–4,22 (m, 1H), 4,32 (dd, 1H, J = 4,4 Hz, 4,9 Hz), 4,52 (dd, 1H, J = 4,9 Hz, 5,3 Hz), 5,89 (d, 1H, J = 5,3 Hz), 8,28 (s, 1H)
    • 31P-NMR (D2O) δ : -2,25 (s)
    • IR(KBr) νmax: 3337, 3179, 2938, 2678, 2243, 1654, 1637, 1594, 1457, 1380, 1068, 919 cm–1
  • Beispiel 3: Herstellung von 2-(6-Cyano-1-hexin-1-yl)adenosin-5'-monophosphat
  • Triethylammonium-2-(6-cyano-1-hexin-1-yl)adenosin-5'-monophosphat (1,1 g) wurde in Wasser (20 ml) gelöst und unter Eiskühlung 1 N HCl-Lösung (2 ml) zugegeben und danach 10 Minuten stehen gelassen. Nach Verdünnen mit Wasser (20 ml) wurde die resultierende Mischung filtriert. Der Rückstand wurde mit Wasser (20 ml) und dann mit Ethanol (2 × 20 ml) gewaschen und ergab 617 mg der vorstehenden Titelverbindung als farblose amorphe Substanz.
    • 1H-NMR (D2O+NaOD) δ: 1,59–1,75 (m, 4H), 2,36–2,42 (m, 4H), 3,44–3,51 (m, 2H), 4,09–4,10 (m, 1H), 4,49 (dd, 1H, J = 4,4 Hz, 4,9 Hz), 4,65 (dd, 1H, J = 4,9 Hz, 5,5 Hz), 5,73 (d, 1H, J = 5,5 Hz), 8,41 (s, 1H)
    • 31P-NMR (D2O+NaOD) δ: 1,44 (s)
    • IR(KBr) νmax: 3330, 3125, 2934, 2241, 1690, 1592, 1398, 1227, 1081, 967 cm–1
  • Beispiel 4: Herstellung von Mononatrium-2-(6-cyano-1-hexin-1-yl)adenosin-5'-monophosphat und Dinatrium-2-(6-cyano-1-hexin-1-yl)adenosin-5'-monophosphat
  • 2-(6-Cyano-1-hexin-1-yl)adenosin-5'-monophosphat (800 mg) wurde in Wasser (8 ml) dispergiert und dazu 1 N Natriumhydroxidlösung (1,8 ml) zugegeben und danach 0,5 Stunden gerührt. Nach Verdünnen mit Wasser (10 ml) wurde die resultierende Mischung mittels C18-Silikagel-Säulenchromatographie (Wasser:Acetonitril = 100:0 bis 40:60) gereinigt und der Rückstand gefriergetrocknet, wodurch 130 mg Mononatrium-2-(6-cyano-1-hexin-1-yl)adenosin-5'-monophosphat und 709 mg Dinatrium-2-(6-cyano-1-hexin-1-yl)adenosin-5'-monophosphat, beide als farblose amorphe Substanz, erhalten wurden.
    • a: Mononatrium-2-(6-cyano-1-hexin-1-yl)adenosin-5'-monophosphat
    • MS(ESI-)m/z: 451 (M+)-H-Na
    • 1H-NMR (D2O) δ: 1,60–1,76 (m, 4H), 2,37–2,46 (m, 4H), 3,95–4,09 (m, 2H), 4,23–4,26 (m, 1H), 4,35 (dd, 1H, J = 4,2 Hz, 4,9 Hz), 4,55 (dd, 1H, J = 4,9 Hz, 5,3 Hz), 5,92 (d, 1H, J = 5,3 Hz), 8,31 (s, 1H)
    • 31P-NMR (D2O) δ: 0,56 (s)
    • IR(KBr)νmax: 3338, 3190, 2942, 2244, 1647, 1594, 1383, 1070, 923 cm–1
    • UV(H2O)λmax: 270, 232 nm
    • b: Dinatrium-2-(6-cyano-1-hexin-1-yl)adenosin-5'-monophosphat
    • MS(ESI-)m/z: 451 (M+)-H-2Na
    • 1H-NMR (D2O) δ: 1,58–1,77 (m, 4H), 2,38–2,45 (m, 4H), 3,86–3,88 (m, 2H), 4,20–4,25 (m, 1H), 4,36 (dd, 1H, J = 4,2 Hz, 4,9 Hz), 4,62 (dd, 1H, J = 4,9 Hz, 5,5 Hz), 5,94 (d, 1H, J = 5,5 Hz), 8,48 (s, 1H)
    • 31P-NMR (D2O) δ: 1,33 (s)
    • IR(KBr)νmax: 3368, 2244, 1654, 1593, 1368, 1089, 978 cm–1
    • UV(H2O)λmax: 270, 232 nm
  • Bezugsbeispiel 1: Herstellung von 2-(7-Cyano-1-heptin-1-yl)adenosin
  • Unter Argon wurden zu einer Lösung von 2-Iodadenosin (200 mg, 0,51 mmol) und Bis(triphenylphosphin)palladium-dichlorid (36 mg, 10 mol%), gelöst in N,N-Dimethylformamid (5 ml), Triethylamin (0,09 ml, 0,61 mmol, 1,2 Äq.) und 7-Cyano-1-heptin (74 mg, 0,1 mmol, 1,2 Äq.) zugegeben, und unter Eiskühlung Kupfer(I)-iodid (10 mg, 5 mol%) zugegeben und danach bei 60°C 24 Stunden lang gerührt. Die Reaktionsmischung wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und das Lösungsmittel dann unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde durch Silikagel-Säulenchromatographie (Trockenfüllung) (Chloroform: Methanol = 10:1) gereinigt, und die vorstehende Titelverbindung als blassgelbes Pulver erhalten (Ausbeute: 77 mg, Prozentausbeute: 39%).
    • Schmp.: 99–101 °C
    • ESI-MS m/z: 387 (M+H)+
    • 1H-NMR (DMSO-d6+D2O, 300 MHz) δ: 1,51–1,67 (m, 6H), 2,40–2,52 (m, 4H), 3,56 (dd, 1H, J = 3,5 Hz, 12,3 Hz), 3,68 (dd, 1H, J = 3,3 Hz, 12,3 Hz), 3,97 (ddd, 1H, J = 3,1 Hz, 3,3 Hz, 3,5 Hz), 4,13 (dd, 1H, J = 3,1 Hz, 5,0 Hz), 4,53 (dd, 1H, J = 5,0 Hz, 6,0 Hz), 5,86 (d, 1H, J = 6,0 Hz), 8,37 (s, 1H)
    • IR νmax (KBr): 3332, 2931, 2865, 2240, 1646, 1589, 1454, 1388, 1330, 1272, 1218, 1122, 1083 cm–1
    • In den nachstehenden Testbeispielen wurden die folgenden Verbindungen verwendet
  • In Testbeispiel 1
    • Verbindung 1 (erfindungsgemäß): 2-(6-Cyano-1-hexin-1-yl)adenosin (in Beispiel 1 synthetisiert)
    • Verbindung 2 (erfindungsgemäß): Dinatrium-2-(6-cyano-1-hexin-1-yl)adenosin-5'-monophosphat (in Beispiel 4 synthetisiert)
    • Bezugsverbindung 1: 2-(5-Cyano-1-pentin-1-yl)adenosin (beschrieben im japanischen Patent Nr. 3053908)
    • Bezugsverbindung 2: 2-(7-Cyano-1-heptin-1-yl)adenosin (synthetisiert in Bezugsbeispiel 1)
    • Bezugsverbindung 3: 2-Cyclopentylethinyladenosin
    • Bezugsverbindung 4: 2-(1-Octin-1-yl)adenosin
    • Bezugsverbindung 5: 2-(6-Phthalimidyl-1-hexin-1-yl)adenosin
    • Bezugsverbindung 6: 2-(1-Hexin-1-yl)adenosin-4'-methylcarboxamid (diese vier Verbindungen werden in WO 00/12098 beschrieben)
  • In Testbeispiel 2
    • Verbindung 1 (erfindungsgemäß): 2-(6-Cyano-1-hexin-1-yl)adenosin (in Beispiel 1 synthetisiert)
    • Verbindung 2 (erfindungsgemäß): Dinatrium-2-(6-cyano-1-hexin-1-yl)adenosin-5'-monophosphat (in Beispiel 4 synthetisiert)
    • Bezugsverbindung 3: 2-Cyclopentylethinyladenosin
    • Bezugsverbindung 4: 2-(1-Octin-1-yl)adenosin
    • Bezugsverbindung 5: 2-(6-Phthalimidyl-1-hexin-1-yl)adenosin
    • Bezugsverbindung 6: 2-(1-Hexin-1-yl)adenosin-4'-methylcarboxamid (diese vier Verbindungen werden in WO 00/12098 beschrieben)
  • Testbeispiel 1
  • Jede der genannten Verbindungen wurde in Salzlösung, die Polysorbat 80 enthält (nachfolgend wird die Salzlösung als "Augentropfenbasis A" bezeichnet) oder einem Borat-Puffer (pH 7,0), der Polysorbat 80 enthält (nachfolgend wird die Lösung als "Augentropfenbasis B" bezeichnet) (Polysorbat 80-Gehalt jeder Base: 5 mg/ml) gelöst.
  • Japanische weiße Kaninchen (männlich; Kitayama Labes Co., Ltd.) (Gewicht: 2,7 bis 3,9 kg) wurden im Test zur Messung des Augendrucks verwendet. Die Kaninchen wurden während des Tests in einer kastenartigen Fixiereinrichtung gehalten.
  • Der Augendruck jedes Kaninchens wurde unter Verwendung eines Model 30 Classic-Pneumatonometers (Produkt von Mentor) ohne Anästhesie gemessen. Vor der Messung des Augendrucks wurden 0,4% Oxybuprocainhydrochlorid (Benoxil 0,4% Augentropfenlösung, Produkt von Santen Pharmaceutical Co., Ltd.) in die Augen jedes Kaninchens instilliert, um die Oberfläche der Cornea zu anästhesieren. Der Augendruck jedes Kaninchens wurde mehrere Male in bestimmen Intervallen gemessen. Drei Messungen des Augendrucks, gemessen bei Erreichung eines konstanten Wertes, wurden gemittelt, und der Mittelwert wurde als den Augendruck repräsentierender Wert verwendet.
  • Eine 0,1%-Lösung jeder Testverbindung (50 μl) wurde in ein Auge jedes der Kaninchen eingebracht und gleichzeitig wurde die Augentropfenbasis (50 μl) ins andere Auge eingebracht. Der Augendruck beider Augen wurde gemessen 60 Minuten vor dem Einbringen der Testverbindung; 0 Minuten unmittelbar vor dem Einbringen; und 30, 60, 90, 120, 150, 180, 240, 300, 420 und 480 Minuten nach dem Einbringen. Für jede Testverbindung wurden vier bis sechs Kaninchen verwendet. Zur Kontrolle wurde jede Augentropfenbasis in beide Augen von Kaninchen eingebracht, und ihr Augendruck auf ähnliche Weise wie vorstehend beschrieben gemessen.
  • Für jede Testverbindung wurde die Wirkung der Verringerung des Augendrucks auf Basis der folgenden Werte ermittelt: Fläche unter der Kurve der Zeit versus Veränderung in der Differenz zwischen dem Augendruck des Auges, in das die Testverbindung eingebracht wurde, und dem des Auges, in das die Augentropfenbasis eingebracht wurde (nachfolgend wird die Fläche mit AUC abgekürzt (mmHg·min)); und maximaler Wert der Differenz zwischen dem Augendruck des Auges, in das die Testverbindung eingebracht wurde, und dem des Auges, in das die Augentropfenbasis eingebracht wurde (nachfolgend wird der Wert als Emax (mmHg) abgekürzt).
  • AUC und Emax jeder Testverbindung sind in der Tabelle 1 angegeben.
  • Tabelle 1
    Figure 00080001
  • Testbeispiel 2
  • Jede der Testverbindungen wurde in einem isotonischen Borat-Puffer (pH 7,0) dispergiert. Die resultierende Mischung wurde bei 20°C 6 Stunden lang geschüttelt und dann zentrifugiert. Die Konzentration der Testverbindung im Überstand wurde mittels HPLC zur Berechnung der Sättigungslöslichkeit der Verbindung gemessen. Die Ergebnisse sind in der Tabelle 2 angegeben.
  • Messbedingungen
    • Detektor: UV-Absorptiometer (Wellenlänge: 270 nm)
    • Säule: ODS-Säule (Innendurchmesser 4,6 mm, Länge 15 cm)
    • Mobile Phase: Acetonitril/Triethylammoniumacetat-Puffer (pH 7)
    • Fließgeschwindigkeit: 0,8 ml/min
  • Tabelle 2
    Figure 00090001
  • Wie aus Tabelle 1 ersichtlich, zeigen die erfindungsgemäßen Verbindungen im Vergleich zu Verbindungen mit einer analogen Struktur (Bezugsverbindungen 1 und 2) eine höhere Wirkung bei der Verringerung des Augendrucks und eine mit den in WO 00/12098 beschriebenen Verbindungen vergleichbare Aktivität. Außerdem zeigt Tabelle 2, dass die erfindungsgemäßen Verbindungen im Vergleich zu den in WO 00/12098 beschriebenen Verbindungen eine hervorragende Löslichkeit zeigen. Die erfindungsgemäßen Verbindungen erfüllen somit die erwähnten Erfordernisse, d.h., Wirkung der Erniedrigung des Augendrucks und Löslichkeit in Wasser.
  • Aus der an Kaninchen durchgeführten Untersuchung der erfindungsgemäßen Verbindungen wurde außerdem gefunden, dass im Hinblick auf die Wirkungen auf den Blutgefäßdurchmesser in der Retina und den Wirkungen auf die Durchblutung die erfindungsgemäße Verbindung 1 besonders hervorragende Wirkung der Förderung der Vasodilatation und der Durchblutung in der Retina zeigt. Aus den an einem Modell der durch Reperfusion nach transistorischer ischämischer Attacke induzierten Retina-Insuffizienz in Ratten durchgeführten Untersuchungen der erfindungsgemäßen Verbindungen zeigte die erfindungsgemäße Verbindung 1 im Hinblick auf die Wirkungen auf eine Sehnervenschädigung besonders hervorragende Wirkungen eines Schutzes gegen eine Sehnerveninsuffizienz. Beispiel 5 (Augentropfenlösung)
    2-(6-Cyano-1-hexin-1-yl)adenosin 0,1 g
    Borsäure 1,19 g
    Borax (Decahydrat) 0,08 g
    Natriumchlorid 0,27 g
    Benzalkoniumchlorid 0,01 g
    Sterilisiertes Wasser passende Menge
    Insgesamt: 100 ml
  • Gemäß der vorstehend angegebenen Formulierung wurde eine Augentropfenlösung hergestellt. Die resultierende Augentropfenlösung wurde einer Sterilfiltration unterworfen und dann in Augentropfen-Behälter aus Polypropylen (5 ml für jeden Behälter) gegeben. Beispiel 6 (Augentropfenlösung)
    2-(6-Cyano-1-hexin-1-yl)adenosin 0,1 g
    Borsäure 1,19 g
    Borax (Decahydrat) 0,08 g
    Natriumchlorid 0,27 g
    Methyl-p-hydroxybenzoat 0,1 g
    Propyl-p-hydroxybenzoat 0,05 g
    Sterilisiertes Wasser passende Menge
    Insgesamt: 100 ml
  • Gemäß der vorstehend angegebenen Formulierung wurde eine Augentropfenlösung hergestellt. Die resultierende Augentropfenlösung wurde einer Sterilfiltration unterworfen und dann in Augentropfen-Behälter aus Polypropylen (5 ml für jeden Behälter) gegeben. Beispiel 7 (Augentropfenlösung)
    2-(6-Cyano-1-hexin-1-yl)adenosin 0,1 g
    Borsäure 1,19 g
    Borax (Decahydrat) 0,08 g
    Natriumchlorid 0,27 g
    Chlorbutanol 0,5 g
    Sterilisiertes Wasser passende Menge
    Insgesamt: 100 ml
  • Gemäß der vorstehend angegebenen Formulierung wurde eine Augentropfenlösung hergestellt. Die resultierende Augentropfenlösung wurde einer Sterilfiltration unterworfen und dann in Augentropfen-Behälter aus Polypropylen (5 ml für jeden Behälter) gegeben. Beispiel 8 (Lösung zur Injektion)
    2-(6-Cyano-1-hexin-1-yl)adenosin 0,5 g
    Natriumchlorid 9 g
    Wasser zur Injektion passende Menge
    Insgesamt: 100 ml
  • Gemäß der vorstehend angegebenen Formulierung wurde eine Lösung zur Injektion hergestellt. Die resultierende Lösung zur Injektion wurde einer Sterilfiltration unterworfen und dann in Glasampullen (2 ml pro Ampulle) gegeben. Beispiel 9 (Mittel zur oralen Verabreichung)
    2-(6-Cyano-1-hexin-1-yl)adenosin 5 mg
    Lactose 93 mg
    Kartoffelstärke 30 mg
    Kristalline Cellulose 15 mg
    Hydroxypropylcellulose 5 mg
    Magnesiumstearat 2 mg
    Insgesamt: 150 mg (pro Tablette)
  • Gemäß der vorstehend angegebenen Formulierung wurde die erfindungsgemäße Verbindung, Lactose, Kartoffelstärke, kristalline Cellulose und Hydroxypropylcellulose gemischt, und zur resultierenden Mischung Wasser zugegeben. Danach wurde die Mischung geknetet und dann durch Pressen durch einen Schirm granuliert. Nach Trocknen der resultierenden Granulate wurde zu den getrocknenten Granulaten Magnesiumstearat gegeben, um dadurch Tabletten herzustellen.
  • Testbeispiel 3 (Stabilität der Augentropfenlösungen)
  • Die in den Beispielen 5 bis 7 hergestellten Augentropfenlösungen wurden bei 40°C stehen gelassen. Nach 1 Monat wurde der Gehalt (Prozent Rückstand, %) der erfindungsgemäßen Verbindung in jeder der Lösungen mittels Hochleistungsflüssigkeitschromatographie (HPLC) unter den gleichen Bedingungen wie im Testbeispiel 2 gemessen. Die Ergebnisse sind in Tabelle 3 angegeben.
  • Tabelle 3
    Figure 00110001
  • Aus Tabelle 3 ist es ersichtlich, dass die erfindungsgemäßen Augentropfenlösungen eine hervorragende Stabilität besitzen.
  • Industrielle Anwendbarkeit
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen zeigen hervorragende Wirkungen bei der Erniedrigung des Augendrucks, der Förderung der Durchblutung der Retina und des Schutzes gegenüber einer Sehnerveninsuffizienz, und sie besitzen eine hohe Löslichkeit in Wasser. Aufgrund dieser Eigenschaften sind die vorstehenden Verbindungen für Arzneimittel, wie z.B. als Heilmittel für Glaukom und Augenüberdruck, geeignet. Wenn die erfindungsgemäßen Verbindungen in Form von wasserlöslichen flüssigen Mitteln verwendet werden, ist weder eine Zugabe eines Lösungsvermittlers oder anderer Mittel noch eine Hitzebehandlung erforderlich, wodurch die Qualität und die Stabilität der flüssigen Mittel verbessert werden. Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind insbesondere zur Verwendung für wässerige Arzneimittellösungen, wie z.B. Augentropfenlösungen oder Injektionslösungen, geeignet.

Claims (7)

  1. 2-(6-Cyano-1-hexin-1-yl)adenosin, 2-(6-Cyano-1-hexin-1-yl)adenosin-5'-monophosphat oder ein Salz einer dieser Verbindungen.
  2. Verbindung nach Anspruch 1, worin das Salz von 2-(6-Cyano-1-hexin-1-yl)adenosin-5'-monophosphat ein Mononatriumsalz von 2-(6-Cyano-1-hexin-1-yl)adenosin-5'-mono- phosphat oder das Dinatriumsalz von 2-(6-Cyano-1-hexin-1-yl)adenosin-5'-mono-phos- phat ist.
  3. Arzneimittel, enthaltend als aktiven Bestandteil 2-(6-Cyano-1-hexin-1-yl)adenosin, 2-(6-Cyano-1-hexin-1-yl)adenosin-5'-monophosphat oder ein Salz einer dieser Verbindungen.
  4. Arzneimittel nach Anspruch 3 zur Behandlung von Glaukom oder Augenüberdruck.
  5. Arzneimittel nach Anspruch 3 oder 4 als Augentropfen-Zubereitung.
  6. Pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend 2-(6-Cyano-1-hexin-1-yl)adenosin, 2-(6-Cyano-1-hexin-1-yl)adenosin-5'-monophosphat oder ein Salz einer dieser Verbindungen, und einen pharmakologisch annehmbaren Träger dafür.
  7. Verwendung von 2-(6-Cyano-1-hexin-1-yl)adenosin, 2-(6-Cyano-1-hexin-1-yl)adenosin-5'-monophosphat oder eines Salzes einer dieser Verbindungen zur Herstellung eines Arzneimittels.
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Families Citing this family (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6232297B1 (en) * 1999-02-01 2001-05-15 University Of Virginia Patent Foundation Methods and compositions for treating inflammatory response
US7378400B2 (en) * 1999-02-01 2008-05-27 University Of Virginia Patent Foundation Method to reduce an inflammatory response from arthritis
US7427606B2 (en) * 1999-02-01 2008-09-23 University Of Virginia Patent Foundation Method to reduce inflammatory response in transplanted tissue
EP1434782A2 (de) * 2001-10-01 2004-07-07 University of Virginia Patent Foundation 2-propynyladenosine-analoge mit a2a-agonistischer aktivität and diese enthaltende gemische
US20090170803A1 (en) * 2002-04-10 2009-07-02 Linden Joel M Adjunctive treatment of biological diseases
EP1464708A1 (de) * 2003-04-03 2004-10-06 Pro. Bio. Sint. S.p.A. Verfahren zur Herstellung von Fludarabinphosphat aus 2-Fluoroadenin
WO2006023272A1 (en) * 2004-08-02 2006-03-02 University Of Virginia Patent Foundation 2-polycyclic propynyl adenosine analogs having a2a agonist activity
US7576069B2 (en) * 2004-08-02 2009-08-18 University Of Virginia Patent Foundation 2-polycyclic propynyl adenosine analogs having A2A agonist activity
JP5046930B2 (ja) * 2004-08-02 2012-10-10 ユニバーシティ オブ バージニア パテント ファウンデーション Ａ２ａアゴニスト活性を有する修飾５’−リボース基を備えた２−プロピニルアデノシン類似体
WO2007092936A2 (en) * 2006-02-08 2007-08-16 University Of Virginia Patent Foundation Method to treat gastric lesions
WO2007120972A2 (en) 2006-02-10 2007-10-25 University Of Virginia Patent Foundation Method to treat sickle cell disease
US8188063B2 (en) * 2006-06-19 2012-05-29 University Of Virginia Patent Foundation Use of adenosine A2A modulators to treat spinal cord injury
US8058259B2 (en) * 2007-12-20 2011-11-15 University Of Virginia Patent Foundation Substituted 4-{3-[6-amino-9-(3,4-dihydroxy-tetrahydro-furan-2-yl)-9H-purin-2-yl]-prop-2-ynyl}-piperidine-1-carboxylic acid esters as A2AR agonists
KR20150138182A (ko) * 2013-03-15 2015-12-09 이노텍 파마슈티컬스 코포레이션 안구 신경보호를 제공하는 방법

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS57140716A (en) 1981-02-24 1982-08-31 Yamasa Shoyu Co Ltd Antiallergic agent
JPH07106983B2 (ja) 1987-12-02 1995-11-15 三共株式会社 グリゼオール酸ジエステル誘導体
US5270304A (en) 1988-11-15 1993-12-14 Yamasa Shoyu Kabushiki Kaisha Therapeutic 2-alkynyl adenosine agent for ischemic diseases of the heart or brain
US5039797A (en) 1989-10-13 1991-08-13 Yale University 2'-O-(4-benzoyl)benzoyl nucleoside cyclic monophosphate
US5189027A (en) 1990-11-30 1993-02-23 Yamasa Shoyu Kabushiki Kaisha 2-substituted adenosine derivatives and pharmaceutical compositions for circulatory diseases
JP3053908B2 (ja) * 1991-06-28 2000-06-19 ヤマサ醤油株式会社 ２‐アルキニルアデノシン誘導体
JP3025557B2 (ja) 1991-06-28 2000-03-27 ヤマサ醤油株式会社 ２‐アルキニルアデノシン誘導体
FR2685918B1 (fr) 1992-01-08 1995-06-23 Union Pharma Scient Appl Nouveaux derives de l'adenosine, leurs procedes de preparation, compositions pharmaceutiques les contenant.
IT1254915B (it) * 1992-04-24 1995-10-11 Gloria Cristalli Derivati di adenosina ad attivita' a2 agonista
JP2002173427A (ja) * 1998-09-01 2002-06-21 Yamasa Shoyu Co Ltd 眼疾患治療用医薬組成物
JP2003055395A (ja) 2001-08-10 2003-02-26 Toa Eiyo Ltd アデノシン誘導体

Also Published As

Publication number Publication date
ATE281464T1 (de) 2004-11-15
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US20040053881A1 (en) 2004-03-18
DE60106953D1 (de) 2004-12-09
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US20050130930A1 (en) 2005-06-16

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