EA010595B1 - Производные простагландинов - Google Patents
Производные простагландинов Download PDFInfo
- Publication number
- EA010595B1 EA010595B1 EA200601099A EA200601099A EA010595B1 EA 010595 B1 EA010595 B1 EA 010595B1 EA 200601099 A EA200601099 A EA 200601099A EA 200601099 A EA200601099 A EA 200601099A EA 010595 B1 EA010595 B1 EA 010595B1
- Authority
- EA
- Eurasian Patent Office
- Prior art keywords
- compound
- group
- general formula
- defined above
- integer
- Prior art date
Links
- 150000003180 prostaglandins Chemical class 0.000 title abstract description 16
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 14
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 10
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 95
- -1 substituted Chemical class 0.000 claims description 46
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 22
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 22
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 22
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 21
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 16
- 208000010412 Glaucoma Diseases 0.000 claims description 15
- 150000002828 nitro derivatives Chemical class 0.000 claims description 14
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 12
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 10
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 claims description 9
- 125000002993 cycloalkylene group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 9
- 230000004410 intraocular pressure Effects 0.000 claims description 9
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 9
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 8
- 230000003993 interaction Effects 0.000 claims description 8
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 claims description 6
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000002876 beta blocker Substances 0.000 claims description 5
- 229940097320 beta blocking agent Drugs 0.000 claims description 5
- 239000003489 carbonate dehydratase inhibitor Substances 0.000 claims description 4
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 4
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 4
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 4
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 3
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 229960002368 travoprost Drugs 0.000 claims description 3
- MKPLKVHSHYCHOC-AHTXBMBWSA-N travoprost Chemical compound CC(C)OC(=O)CCC\C=C/C[C@H]1[C@@H](O)C[C@@H](O)[C@@H]1\C=C\[C@@H](O)COC1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 MKPLKVHSHYCHOC-AHTXBMBWSA-N 0.000 claims description 3
- 229960004317 unoprostone Drugs 0.000 claims description 3
- TVHAZVBUYQMHBC-SNHXEXRGSA-N unoprostone Chemical compound CCCCCCCC(=O)CC[C@H]1[C@H](O)C[C@H](O)[C@@H]1C\C=C/CCCC(O)=O TVHAZVBUYQMHBC-SNHXEXRGSA-N 0.000 claims description 3
- VJGGHXVGBSZVMZ-QIZQQNKQSA-N Cloprostenol Chemical compound C([C@H](O)\C=C\[C@@H]1[C@H]([C@@H](O)C[C@H]1O)C\C=C/CCCC(O)=O)OC1=CC=CC(Cl)=C1 VJGGHXVGBSZVMZ-QIZQQNKQSA-N 0.000 claims description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000000048 adrenergic agonist Substances 0.000 claims description 2
- 229960004409 cloprostenol Drugs 0.000 claims description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 claims description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 claims description 2
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 claims description 2
- MGSRCZKZVOBKFT-UHFFFAOYSA-N thymol Chemical class CC(C)C1=CC=C(C)C=C1O MGSRCZKZVOBKFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 229940122072 Carbonic anhydrase inhibitor Drugs 0.000 claims 1
- 239000005844 Thymol Substances 0.000 claims 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims 1
- 229960000790 thymol Drugs 0.000 claims 1
- 125000002088 tosyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1C([H])([H])[H])S(*)(=O)=O 0.000 claims 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 abstract description 3
- 206010018307 Glaucoma and ocular hypertension Diseases 0.000 abstract 1
- 229960001160 latanoprost Drugs 0.000 description 30
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- GGXICVAJURFBLW-CEYXHVGTSA-N latanoprost Chemical compound CC(C)OC(=O)CCC\C=C/C[C@H]1[C@@H](O)C[C@@H](O)[C@@H]1CC[C@@H](O)CCC1=CC=CC=C1 GGXICVAJURFBLW-CEYXHVGTSA-N 0.000 description 26
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N ether Substances CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 19
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 17
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 16
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 13
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 11
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 10
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 10
- SQGYOTSLMSWVJD-UHFFFAOYSA-N silver(1+) nitrate Chemical compound [Ag+].[O-]N(=O)=O SQGYOTSLMSWVJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 9
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 8
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 7
- 239000000047 product Substances 0.000 description 7
- KSEBMYQBYZTDHS-HWKANZROSA-M (E)-Ferulic acid Natural products COC1=CC(\C=C\C([O-])=O)=CC=C1O KSEBMYQBYZTDHS-HWKANZROSA-M 0.000 description 6
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N Acrylic acid Chemical compound OC(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229920002125 Sokalan® Polymers 0.000 description 6
- 210000001742 aqueous humor Anatomy 0.000 description 6
- 229960001631 carbomer Drugs 0.000 description 6
- 229940114124 ferulic acid Drugs 0.000 description 6
- 235000001785 ferulic acid Nutrition 0.000 description 6
- KSEBMYQBYZTDHS-UHFFFAOYSA-N ferulic acid Natural products COC1=CC(C=CC(O)=O)=CC=C1O KSEBMYQBYZTDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 6
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 6
- QURCVMIEKCOAJU-UHFFFAOYSA-N trans-isoferulic acid Natural products COC1=CC=C(C=CC(O)=O)C=C1O QURCVMIEKCOAJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HNPFPERDNWXAGS-LZCJLJQNSA-N (e)-7-[3,5-dihydroxy-2-(3-hydroxy-5-phenylpentyl)cyclopentyl]hept-5-enoic acid Chemical compound C=1C=CC=CC=1CCC(O)CCC1C(O)CC(O)C1C\C=C\CCCC(O)=O HNPFPERDNWXAGS-LZCJLJQNSA-N 0.000 description 5
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 5
- MWUXSHHQAYIFBG-UHFFFAOYSA-N Nitric oxide Chemical compound O=[N] MWUXSHHQAYIFBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 150000001338 aliphatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 5
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 5
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 5
- 229940094443 oxytocics prostaglandins Drugs 0.000 description 5
- 229910001961 silver nitrate Inorganic materials 0.000 description 5
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IKDHVMDABUMCLO-UHFFFAOYSA-N 4-bromobutyl nitrate Chemical compound [O-][N+](=O)OCCCCBr IKDHVMDABUMCLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 4-toluenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 4
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010046851 Uveitis Diseases 0.000 description 4
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 4
- 238000009434 installation Methods 0.000 description 4
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 4
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 4
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 4
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 4
- HJUGFYREWKUQJT-UHFFFAOYSA-N tetrabromomethane Chemical compound BrC(Br)(Br)Br HJUGFYREWKUQJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical group ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 4
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N (3S)-3-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[5-[(3aS,6aR)-2-oxo-1,3,3a,4,6,6a-hexahydrothieno[3,4-d]imidazol-4-yl]pentanoylamino]-3-methylbutanoyl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)propanoyl]amino]-4-[1-bis(4-chlorophenoxy)phosphorylbutylamino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound CCCC(NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](Cc1ccc(O)cc1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CCCCC1SC[C@@H]2NC(=O)N[C@H]12)C(C)C)P(=O)(Oc1ccc(Cl)cc1)Oc1ccc(Cl)cc1 QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N 0.000 description 3
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000001644 13C nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 3
- SIJLYRDVTMMSIP-UHFFFAOYSA-N 4-Bromo-1-butanol Chemical compound OCCCCBr SIJLYRDVTMMSIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010020565 Hyperaemia Diseases 0.000 description 3
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 3
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102100037580 Sesquipedalian-1 Human genes 0.000 description 3
- 101710169844 Sesquipedalian-1 Proteins 0.000 description 3
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940006133 antiglaucoma drug and miotics carbonic anhydrase inhibitors Drugs 0.000 description 3
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 3
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 3
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 3
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 3
- UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N diisopropylamine Chemical compound CC(C)NC(C)C UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 3
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 3
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 3
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 3
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 3
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Substances N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 3
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 3
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 3
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000001301 oxygen Chemical group 0.000 description 3
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 3
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 3
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 3
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 3
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 3
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 3
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011593 sulfur Chemical group 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- GCKBVYBCFQGKGP-UHFFFAOYSA-N (3-hydroxyphenyl)methyl nitrate Chemical compound OC1=CC=CC(CO[N+]([O-])=O)=C1 GCKBVYBCFQGKGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,6,7,8,9,10-octahydropyrimido[1,2-a]azepine Chemical compound C1CCCCN2CCCN=C21 GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JHQONOCFAYZOEQ-UHFFFAOYSA-N 3-(bromomethyl)phenol Chemical compound OC1=CC=CC(CBr)=C1 JHQONOCFAYZOEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- 201000004569 Blindness Diseases 0.000 description 2
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IOVCWXUNBOPUCH-UHFFFAOYSA-M Nitrite anion Chemical compound [O-]N=O IOVCWXUNBOPUCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KYQCOXFCLRTKLS-UHFFFAOYSA-N Pyrazine Chemical compound C1=CN=CC=N1 KYQCOXFCLRTKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 2
- ZCCIPPOKBCJFDN-UHFFFAOYSA-N calcium nitrate Chemical compound [Ca+2].[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O ZCCIPPOKBCJFDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- 230000001713 cholinergic effect Effects 0.000 description 2
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 150000002009 diols Chemical class 0.000 description 2
- KPUWHANPEXNPJT-UHFFFAOYSA-N disiloxane Chemical class [SiH3]O[SiH3] KPUWHANPEXNPJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KSEBMYQBYZTDHS-HWKANZROSA-N ferulic acid Chemical compound COC1=CC(\C=C\C(O)=O)=CC=C1O KSEBMYQBYZTDHS-HWKANZROSA-N 0.000 description 2
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 2
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 2
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 2
- 201000001881 impotence Diseases 0.000 description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 2
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- IIPYXGDZVMZOAP-UHFFFAOYSA-N lithium nitrate Chemical compound [Li+].[O-][N+]([O-])=O IIPYXGDZVMZOAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YIXJRHPUWRPCBB-UHFFFAOYSA-N magnesium nitrate Chemical compound [Mg+2].[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O YIXJRHPUWRPCBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 2
- 125000001893 nitrooxy group Chemical group [O-][N+](=O)O* 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 208000028591 pheochromocytoma Diseases 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- FGIUAXJPYTZDNR-UHFFFAOYSA-N potassium nitrate Chemical compound [K+].[O-][N+]([O-])=O FGIUAXJPYTZDNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 2
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 2
- VWDWKYIASSYTQR-UHFFFAOYSA-N sodium nitrate Chemical compound [Na+].[O-][N+]([O-])=O VWDWKYIASSYTQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 125000000475 sulfinyl group Chemical group [*:2]S([*:1])=O 0.000 description 2
- ONDPHDOFVYQSGI-UHFFFAOYSA-N zinc nitrate Chemical compound [Zn+2].[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O ONDPHDOFVYQSGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000008 (C1-C10) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- TWBNMYSKRDRHAT-RCWTXCDDSA-N (S)-timolol hemihydrate Chemical compound O.CC(C)(C)NC[C@H](O)COC1=NSN=C1N1CCOCC1.CC(C)(C)NC[C@H](O)COC1=NSN=C1N1CCOCC1 TWBNMYSKRDRHAT-RCWTXCDDSA-N 0.000 description 1
- KIHQZLPHVZKELA-UHFFFAOYSA-N 1,3-dibromopropan-2-ol Chemical compound BrCC(O)CBr KIHQZLPHVZKELA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VSOJWGJCPFPODA-UHFFFAOYSA-N 1,3-dinitropropane-1,2,3-triol Chemical class [O-][N+](=O)C(O)C(O)C(O)[N+]([O-])=O VSOJWGJCPFPODA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VXNZUUAINFGPBY-UHFFFAOYSA-N 1-Butene Chemical group CCC=C VXNZUUAINFGPBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WEGOLYBUWCMMMY-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-2-propanol Chemical compound CC(O)CBr WEGOLYBUWCMMMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VCUXVXLUOHDHKK-UHFFFAOYSA-N 2-(2-aminopyrimidin-4-yl)-4-(2-chloro-4-methoxyphenyl)-1,3-thiazole-5-carboxamide Chemical compound ClC1=CC(OC)=CC=C1C1=C(C(N)=O)SC(C=2N=C(N)N=CC=2)=N1 VCUXVXLUOHDHKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LDLCZOVUSADOIV-UHFFFAOYSA-N 2-bromoethanol Chemical compound OCCBr LDLCZOVUSADOIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VZIQXGLTRZLBEX-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-1-propanol Chemical compound CC(Cl)CO VZIQXGLTRZLBEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YOETUEMZNOLGDB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropyl carbonochloridate Chemical compound CC(C)COC(Cl)=O YOETUEMZNOLGDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZOOGRGPOEVQQDX-UUOKFMHZSA-N 3',5'-cyclic GMP Chemical compound C([C@H]1O2)OP(O)(=O)O[C@H]1[C@@H](O)[C@@H]2N1C(N=C(NC2=O)N)=C2N=C1 ZOOGRGPOEVQQDX-UUOKFMHZSA-N 0.000 description 1
- DFRAKBCRUYUFNT-UHFFFAOYSA-N 3,8-dicyclohexyl-2,4,7,9-tetrahydro-[1,3]oxazino[5,6-h][1,3]benzoxazine Chemical compound C1CCCCC1N1CC(C=CC2=C3OCN(C2)C2CCCCC2)=C3OC1 DFRAKBCRUYUFNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RQFUZUMFPRMVDX-UHFFFAOYSA-N 3-Bromo-1-propanol Chemical compound OCCCBr RQFUZUMFPRMVDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKVJCVWFVRATSG-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxybenzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC(O)=C1 OKVJCVWFVRATSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IWKLPOJPPIBQHO-FNORWQNLSA-N 4-bromobutyl (e)-3-(4-hydroxy-3-methoxyphenyl)prop-2-enoate Chemical compound COC1=CC(\C=C\C(=O)OCCCCBr)=CC=C1O IWKLPOJPPIBQHO-FNORWQNLSA-N 0.000 description 1
- FCMCSZXRVWDVAW-UHFFFAOYSA-N 6-bromo-1-hexanol Chemical compound OCCCCCCBr FCMCSZXRVWDVAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GDUANFXPOZTYKS-UHFFFAOYSA-N 6-bromo-8-[(2,6-difluoro-4-methoxybenzoyl)amino]-4-oxochromene-2-carboxylic acid Chemical compound FC1=CC(OC)=CC(F)=C1C(=O)NC1=CC(Br)=CC2=C1OC(C(O)=O)=CC2=O GDUANFXPOZTYKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000004384 Alopecia Diseases 0.000 description 1
- XYLJNLCSTIOKRM-UHFFFAOYSA-N Alphagan Chemical compound C1=CC2=NC=CN=C2C(Br)=C1NC1=NCCN1 XYLJNLCSTIOKRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 1
- 201000002862 Angle-Closure Glaucoma Diseases 0.000 description 1
- 241000252073 Anguilliformes Species 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- GJSURZIOUXUGAL-UHFFFAOYSA-N Clonidine Chemical class ClC1=CC=CC(Cl)=C1NC1=NCCN1 GJSURZIOUXUGAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GSNUFIFRDBKVIE-UHFFFAOYSA-N DMF Natural products CC1=CC=C(C)O1 GSNUFIFRDBKVIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BWLUMTFWVZZZND-UHFFFAOYSA-N Dibenzylamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNCC1=CC=CC=C1 BWLUMTFWVZZZND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100027094 Echinoderm microtubule-associated protein-like 1 Human genes 0.000 description 1
- 206010014418 Electrolyte imbalance Diseases 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 206010015946 Eye irritation Diseases 0.000 description 1
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M Fluoride anion Chemical compound [F-] KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000012981 Hank's balanced salt solution Substances 0.000 description 1
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 description 1
- 101001057941 Homo sapiens Echinoderm microtubule-associated protein-like 1 Proteins 0.000 description 1
- 101000587820 Homo sapiens Selenide, water dikinase 1 Proteins 0.000 description 1
- 101000701815 Homo sapiens Spermidine synthase Proteins 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- NNJVILVZKWQKPM-UHFFFAOYSA-N Lidocaine Chemical compound CCN(CC)CC(=O)NC1=C(C)C=CC=C1C NNJVILVZKWQKPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910017976 MgO 4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 101000653787 Mus musculus Protein S100-A11 Proteins 0.000 description 1
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-diisopropylethylamine Substances CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000028389 Nerve injury Diseases 0.000 description 1
- 102100030569 Nuclear receptor corepressor 2 Human genes 0.000 description 1
- 101710153660 Nuclear receptor corepressor 2 Proteins 0.000 description 1
- 206010030348 Open-Angle Glaucoma Diseases 0.000 description 1
- 101150061175 PYGB gene Proteins 0.000 description 1
- PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N Phenazine Natural products C1=CC=CC2=NC3=CC=CC=C3N=C21 PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940099471 Phosphodiesterase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108091006629 SLC13A2 Proteins 0.000 description 1
- 201000001880 Sexual dysfunction Diseases 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 102100030413 Spermidine synthase Human genes 0.000 description 1
- RDHSYXFAOVTAEH-UHFFFAOYSA-N [4-(bromomethyl)phenyl]methanol Chemical compound OCC1=CC=C(CBr)C=C1 RDHSYXFAOVTAEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000000172 allergic effect Effects 0.000 description 1
- WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K aluminium hydroxide Chemical class [OH-].[OH-].[OH-].[Al+3] WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 1
- 208000022531 anorexia Diseases 0.000 description 1
- 230000003276 anti-hypertensive effect Effects 0.000 description 1
- 229940006138 antiglaucoma drug and miotics prostaglandin analogues Drugs 0.000 description 1
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 description 1
- 229960002610 apraclonidine Drugs 0.000 description 1
- IEJXVRYNEISIKR-UHFFFAOYSA-N apraclonidine Chemical compound ClC1=CC(N)=CC(Cl)=C1NC1=NCCN1 IEJXVRYNEISIKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000006615 aromatic heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 1
- 229960000686 benzalkonium chloride Drugs 0.000 description 1
- CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N benzyl(dimethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].C[NH+](C)CC1=CC=CC=C1 CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004324 betaxolol Drugs 0.000 description 1
- CHDPSNLJFOQTRK-UHFFFAOYSA-N betaxolol hydrochloride Chemical compound [Cl-].C1=CC(OCC(O)C[NH2+]C(C)C)=CC=C1CCOCC1CC1 CHDPSNLJFOQTRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002470 bimatoprost Drugs 0.000 description 1
- AQOKCDNYWBIDND-FTOWTWDKSA-N bimatoprost Chemical compound CCNC(=O)CCC\C=C/C[C@H]1[C@@H](O)C[C@@H](O)[C@@H]1\C=C\[C@@H](O)CCC1=CC=CC=C1 AQOKCDNYWBIDND-FTOWTWDKSA-N 0.000 description 1
- 238000011325 biochemical measurement Methods 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 230000036471 bradycardia Effects 0.000 description 1
- 208000006218 bradycardia Diseases 0.000 description 1
- 229960003679 brimonidine Drugs 0.000 description 1
- 229960000722 brinzolamide Drugs 0.000 description 1
- HCRKCZRJWPKOAR-JTQLQIEISA-N brinzolamide Chemical compound CCN[C@H]1CN(CCCOC)S(=O)(=O)C2=C1C=C(S(N)(=O)=O)S2 HCRKCZRJWPKOAR-JTQLQIEISA-N 0.000 description 1
- 229940124630 bronchodilator Drugs 0.000 description 1
- 239000000168 bronchodilator agent Substances 0.000 description 1
- FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L caesium carbonate Chemical compound [Cs+].[Cs+].[O-]C([O-])=O FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002327 cardiovascular agent Substances 0.000 description 1
- 229940125692 cardiovascular agent Drugs 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- FZFAMSAMCHXGEF-UHFFFAOYSA-N chloro formate Chemical compound ClOC=O FZFAMSAMCHXGEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 201000005682 chronic closed-angle glaucoma Diseases 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid group Chemical class C(CC(O)(C(=O)O)CC(=O)O)(=O)O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000012839 conversion disease Diseases 0.000 description 1
- 239000006184 cosolvent Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 125000004956 cyclohexylene group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004979 cyclopentylene group Chemical group 0.000 description 1
- 206010061428 decreased appetite Diseases 0.000 description 1
- 239000012024 dehydrating agents Substances 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 229940043279 diisopropylamine Drugs 0.000 description 1
- USIUVYZYUHIAEV-UHFFFAOYSA-N diphenyl ether Chemical compound C=1C=CC=CC=1OC1=CC=CC=C1 USIUVYZYUHIAEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 239000003792 electrolyte Substances 0.000 description 1
- 238000005430 electron energy loss spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N ethyl chloroformate Chemical compound CCOC(Cl)=O RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 231100000013 eye irritation Toxicity 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 230000005714 functional activity Effects 0.000 description 1
- 239000003126 guanylate cyclase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- 208000024963 hair loss Diseases 0.000 description 1
- 230000003676 hair loss Effects 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 229910000042 hydrogen bromide Inorganic materials 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000003018 immunoassay Methods 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 150000002497 iodine compounds Chemical class 0.000 description 1
- MVFCKEFYUDZOCX-UHFFFAOYSA-N iron(2+);dinitrate Chemical compound [Fe+2].[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O MVFCKEFYUDZOCX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002427 irreversible effect Effects 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229960000831 levobunolol Drugs 0.000 description 1
- IXHBTMCLRNMKHZ-LBPRGKRZSA-N levobunolol Chemical compound O=C1CCCC2=C1C=CC=C2OC[C@@H](O)CNC(C)(C)C IXHBTMCLRNMKHZ-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
- 229960004194 lidocaine Drugs 0.000 description 1
- 208000018769 loss of vision Diseases 0.000 description 1
- 231100000864 loss of vision Toxicity 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N methanol Substances OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003604 miotic agent Substances 0.000 description 1
- 150000004682 monohydrates Chemical class 0.000 description 1
- PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylpyridin-2-amine Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=N1 PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YGBMCLDVRUGXOV-UHFFFAOYSA-N n-[6-[6-chloro-5-[(4-fluorophenyl)sulfonylamino]pyridin-3-yl]-1,3-benzothiazol-2-yl]acetamide Chemical compound C1=C2SC(NC(=O)C)=NC2=CC=C1C(C=1)=CN=C(Cl)C=1NS(=O)(=O)C1=CC=C(F)C=C1 YGBMCLDVRUGXOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000008764 nerve damage Effects 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000269 nucleophilic effect Effects 0.000 description 1
- 125000002347 octyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 210000001328 optic nerve Anatomy 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 208000035824 paresthesia Diseases 0.000 description 1
- 125000004817 pentamethylene group Chemical group [H]C([H])([*:2])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[*:1] 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 239000002571 phosphodiesterase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 235000011007 phosphoric acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000003016 phosphoric acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000019612 pigmentation Effects 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010333 potassium nitrate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004323 potassium nitrate Substances 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000000750 progressive effect Effects 0.000 description 1
- 125000004805 propylene group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([*:1])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 1
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 1
- 239000000018 receptor agonist Substances 0.000 description 1
- 229940044601 receptor agonist Drugs 0.000 description 1
- 239000013557 residual solvent Substances 0.000 description 1
- 102220075111 rs147516123 Human genes 0.000 description 1
- 231100000872 sexual dysfunction Toxicity 0.000 description 1
- 229910052709 silver Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000004332 silver Substances 0.000 description 1
- 239000002356 single layer Substances 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000010344 sodium nitrate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004317 sodium nitrate Substances 0.000 description 1
- GGCZERPQGJTIQP-UHFFFAOYSA-N sodium;9,10-dioxoanthracene-2-sulfonic acid Chemical compound [Na+].C1=CC=C2C(=O)C3=CC(S(=O)(=O)O)=CC=C3C(=O)C2=C1 GGCZERPQGJTIQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- IMCGHZIGRANKHV-AJNGGQMLSA-N tert-butyl (3s,5s)-2-oxo-5-[(2s,4s)-5-oxo-4-propan-2-yloxolan-2-yl]-3-propan-2-ylpyrrolidine-1-carboxylate Chemical compound O1C(=O)[C@H](C(C)C)C[C@H]1[C@H]1N(C(=O)OC(C)(C)C)C(=O)[C@H](C(C)C)C1 IMCGHZIGRANKHV-AJNGGQMLSA-N 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- ILMRJRBKQSSXGY-UHFFFAOYSA-N tert-butyl(dimethyl)silicon Chemical group C[Si](C)C(C)(C)C ILMRJRBKQSSXGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005207 tetraalkylammonium group Chemical group 0.000 description 1
- 229960004605 timolol Drugs 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000002211 ultraviolet spectrum Methods 0.000 description 1
- 229940124549 vasodilator Drugs 0.000 description 1
- 239000003071 vasodilator agent Substances 0.000 description 1
- 230000000007 visual effect Effects 0.000 description 1
- 230000004393 visual impairment Effects 0.000 description 1
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C405/00—Compounds containing a five-membered ring having two side-chains in ortho position to each other, and having oxygen atoms directly attached to the ring in ortho position to one of the side-chains, one side-chain containing, not directly attached to the ring, a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, and the other side-chain having oxygen atoms attached in gamma-position to the ring, e.g. prostaglandins ; Analogues or derivatives thereof
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C405/00—Compounds containing a five-membered ring having two side-chains in ortho position to each other, and having oxygen atoms directly attached to the ring in ortho position to one of the side-chains, one side-chain containing, not directly attached to the ring, a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, and the other side-chain having oxygen atoms attached in gamma-position to the ring, e.g. prostaglandins ; Analogues or derivatives thereof
- C07C405/0008—Analogues having the carboxyl group in the side-chains replaced by other functional groups
- C07C405/0016—Analogues having the carboxyl group in the side-chains replaced by other functional groups containing only hydroxy, etherified or esterified hydroxy groups
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/04—Nitro compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/557—Eicosanoids, e.g. leukotrienes or prostaglandins
- A61K31/5575—Eicosanoids, e.g. leukotrienes or prostaglandins having a cyclopentane, e.g. prostaglandin E2, prostaglandin F2-alpha
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
- A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
Abstract
Приведено описание нитропроизводных простагландинов общей формулы (I)где R означает остаток простагландина формулы (II)значения L, X и Y определены в формуле изобретения, или его фармацевтически приемлемая соль, или стереоизомер, имеющие повышенную фармакологическую активность и улучшенную переносимость. Соединения могут быть использованы для лечения глаукомы и гипертензии глаза.
Description
Настоящее изобретение относится к новым производным простагландинов. Более конкретно, настоящее изобретение относится к нитрооксипроизводным простагландинов, к содержащим их фармацевтическим композициям и их применению в качестве лекарственных средств для лечения глаукомы и гипертензии глаза.
Глаукома представляет собой повреждение оптического нерва, часто связанное с повышенным внутриглазным давлением (ΙΟΡ), которое приводит к прогрессирующей, необратимой потере зрения.
Почти 3 млн человек в Соединенных Штатах и 14 млн человек во всем мире имеют глаукому; это третья основная причина слепоты в мире.
Глаукома возникает в том случае, когда нарушение баланса выработки и оттока жидкости в глазу (водянистой влаги) приводит к увеличению глазного давления до опасных уровней.
Известно, что повышенное ΙΟΡ, по меньшей мере, частично можно регулировать введением лекарственных средств, которые либо уменьшают выработку водянистой влаги в глазу, либо увеличивают отток жидкости, такие как β-блокаторы, α-агонисты, холинергические агенты, ингибиторы карбоангидразы или аналоги простагландина.
С лекарственными средствами, обычно используемыми для лечения глаукомы, связано несколько побочных эффектов.
Использование β-блокаторов для местного применения приводит к серьезным побочным эффектам в легких, депрессии, утомлению, спутанности сознания, импотенции, выпадению волос, сердечной недостаточности и брадикардии.
α-Агонисты для местного применения имеют довольно высокую частоту возникновения аллергических или токсических реакций; холинергические агенты для местного применения (миотические средства) могут вызывать зрительные побочные эффекты.
Побочные эффекты, связанные с пероральными ингибиторами карбоангидразы, включают утомление, анорексию, депрессию, парестезию и аномалии уровня электролитов в сыворотке (ТИе Мегск Мапиа1 οί Ωίαβηοδίδ апб Тйегару, 8еуеп1ееп1й Εάίΐίοη, М.Н. Веегк апб К.. Вегкоте Ебйогк, 8ес. 8, СИ. 100).
Наконец, топические аналоги простагландинов (биматопрост, латанопрост, травопрост и унопростон), используемые при лечении глаукомы, могут вызывать офтальмологические побочные эффекты, такие как повышенная пигментация радужной оболочки, раздражение глаза, гиперемия конъюнктивы, воспаление радужной оболочки глаза, увеит и отек пятна (Магйпба1е, ТЫг1у-(Ыгб ебйюп, р. 1445).
В патенте США № 3922293 описаны монокарбоксиацилаты простагландинов Е-типа и их 15в-изомеры в положении С-9 и способы их получения; в патенте США № 6417228 описаны 13-азапростагландины, обладающие функциональной активностью агонистов рецептора РОЕ2а, и их применение при лечении глаукомы и гипертензии глаза.
В заявке на выдачу патента ΧΥΟ 90/02553 описано применение производных простагландинов РОЛ, РОВ, РОЕ и РОЕ, в которых омега-цепь содержит циклическую структуру, для лечения глаукомы или гипертензии глаза.
В \УО 00/51978 описаны новые нитрозированные и/или нитрозилированные простагландины, в частности новые производные РОЕЬ новые композиции и их применение для лечения половых дисфункций.
В патенте США № 5625083 описаны динитроглицериновые сложные эфиры простагландинов, которые могут быть использованы в качестве сосудорасширяющих средств, противогипертонических сердечно-сосудистых средств или бронхорасширяющих средств.
В патенте США № 6211233 описаны соединения общей формулы Α-Χ1-ΝΟ2, где А содержит остаток простагландина, в частности РОЕ!, а Χ1 означает бивалентный связывающий мостик, и их применение для лечения импотенции.
Объектом настоящего изобретения являются новые производные простагландинов, способные не только исключить или, по меньшей мере, уменьшить побочные эффекты, связанные с такими соединениями, но также обладающие улучшенной фармакологической активностью. Неожиданно обнаружено, что нитропроизводные простагландинов имеют значительно улучшенный общий профиль по сравнению с нативными простагландинами как в смысле более широкой фармакологической активности, так и улучшенной переносимости. В частности, установлено, что нитропроизводные простагландинов согласно настоящему изобретению могут быть использованы для лечения глаукомы и гипертензии глаза. Соединения согласно настоящему изобретению показаны для уменьшения внутриглазного давления у пациентов с открытоугольной глаукомой или с хронической закрытоугольной глаукомой, которые перенесли периферическую иридотомию или лазерную иридопластику.
Поэтому объектом настоящего изобретения являются нитропроизводные простагландинов общей формулы (I) и их фармацевтически приемлемые соли или стереоизомеры κ-χ-υ-ονο2 (I) где К означает остаток простагландина формулы (II)
- 1 010595
где символ---означает одинарную связь или двойную связь;
Ь выбран из следующих групп:
X означает -О-, -8- или -ΝΉ-;
Υ означает двухвалентный радикал, имеющий следующее значение:
а) С1-С20алкилен с прямой или разветвленной цепью, предпочтительно С1-С10, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из атомов галогена, гидроксигруппы, -ОNО2 или Т, где Т означает -ОС(О) (С1-С10алкил)-ОNО2 или -О(С1-С10алкил)-ОNО2;
циклоалкилен с 5-7 атомами углерода в цикле циклоалкилена, при этом цикл необязательно замещен боковыми цепями Ть где Т1 означает С1-С10алкил с прямой или разветвленной цепью, предпочтительно СН3;
где η является целым числом от 0 до 20 и п1 является целым числом от 1 до 20;
где Х1=-ОСО- или -СОО-;
К2 означает Н или СН3;
Ζ означает -(СН)п 1- или двухвалентный радикал, определенный выше в п.Ь), п1 имеет значение, определенное выше и п2 является целым числом от 0 до 2;
где Υ1 означает -СН2-СН2-(СН2)п2- или -СН=СН-(СН2)п 2-;
Ζ означает -(СН)п 1- или двухвалентный радикал, определенный выше в п.Ь), п1, п2, К2 и Х1 имеют значения, определенные выше;
где п1 и К2 имеют значения, определенные выше;
К3 означает Н или -СОСН3;
при условии, что когда Υ выбран из двухвалентных радикалов, указанных в пп.Ь)-Г). концевая группа -ОЫО2 связана с группой -(СН2)п 1-;
- 2 010595
9)
-С^-Х^^Н-СНгг г —(СНг-СН-Хр^-СНг-СН—т где Х2 означает -О- или -8-;
п3 является целым числом от 1 до 6, предпочтительно от 1 до 4;
К2 имеет значение, определенное выше;
Ь)
Г г “1С]~[С]л—
К6 К7 где п4 является целым числом от 0 до 10;
п5 является целым числом от 1 до 10;
К4, К5, К6, К7 являются одинаковыми или разными и означают Н или С1-С4алкил с прямой или разветвленной цепью, предпочтительно К4, К5, К6, К7 означают Н;
где группа -ΟΝΟ2 связана с где п5 имеет значение, определенное выше;
Υ2 означает гетероциклическое насыщенное, ненасыщенное или ароматическое 5- или 6-членное кольцо, содержащее один или несколько гетероатомов, выбранных из азота, кислорода, серы, и выбран из
Термин «С1-С20алкилен» в контексте данного описания относится к С1-С20углеводороду с разветвленной или прямой цепью, предпочтительно имеющему от 1 до 10 атомов углерода, такому как метилен, этилен, пропилен, изопропилен, н-бутилен, пентилен, н-гексилен и т.п.
Термин «С1-С10алкил» в контексте данного описания относится к алкильным группам с разветвленной или прямой цепью, содержащим от одного до десяти атомов углерода, включая метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, трет-бутил, пентил, гексил, октил и т.п.
Термин «циклоалкилен» в контексте данного описания относится к циклу, имеющему от 5 до 7 атомов углерода, включая, но не ограничивая указанным, циклопентилен, циклогексилен, необязательно замещенный боковыми цепями, такими как (С1-С10)алкил с прямой или разветвленной цепью, предпочтительно СН3.
Термин «гетероциклический» в контексте данного описания относится к насыщенному, ненасыщенному или ароматическому 5- или 6-членному циклу, содержащему один или несколько гетероатомов, выбранных из азота, кислорода, серы, такому как, например, пиридин, пиразин, пиримидин, пирролидин, морфолин, имидазол и т.п.
- 3 010595
Как указано выше, изобретение также относится к фармацевтически приемлемым солям соединений формулы (I) и их стереоизомерам.
Примерами фармацевтически приемлемых солей являются либо соли неорганических оснований, таких как гидроксиды натрия, калия, кальция и алюминия, либо органических оснований, таких как лизин, аргинин, триэтиламин, дибензиламин, пиперидин и другие приемлемые органические амины.
Соединения согласно настоящему изобретению в том случае, когда они содержат в молекуле один солеобразующий атом азота, могут быть преобразованы в соответствующие соли в результате взаимодействия в органическом растворителе, таком как ацетонитрил, тетрагидрофуран, с соответствующими органическими или неорганическими кислотами.
Примерами органических кислот являются щавелевая, винная, малеиновая, янтарная, лимонная кислоты. Примерами неорганических кислот являются азотная, хлористоводородная, серная, фосфорная кислоты. Предпочтительны соли с азотной кислотой.
Соединения согласно изобретению, которые имеют один или несколько асимметричных атомов углерода, могут существовать в виде оптически чистых энантиомеров, чистых диастереомеров, смесей энантиомеров, смесей диастереомеров, рацемических смесей энантиомеров, рацематов или рацемических смесей. В объем изобретения также входят все возможные изомеры, стереоизомеры и их смеси соединений формулы (I), включая смеси, обогащенные конкретным изомером.
Предпочтительными соединениями формулы (I) являются соединения, в которых К, Ь, X имеют значения, определенные в п.1, и Υ означает двухвалентный радикал, имеющий следующее значение:
а) С1-С20алкилен с прямой или разветвленной цепью, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из атомов галогена, гидроксигруппы, -ОЫО2 или Т, где Т означает -ОС(О)(С1-С10алкил)-ОЫО2 или -О(С1-С10алкил)-ОЫО2;
циклоалкилен с 5-7 атомами углерода в цикле циклоалкилена, при этом цикл необязательно замещен боковыми цепями Т1, где Т1 означает С1-С10алкил с прямой или разветвленной цепью;
где η является целым числом от 0 до 20 и п1 является целым числом от 1 до 20;
где η1 имеет значение, определенное выше, и η2 является целым числом от 0 до 2; Х1=-ОСО- или -СОО- и К2 означает Н или СН3;
где η1, п2, К2 и Х1 имеют значения, определенные выше; Υ1 означает -СН2-СН2- или -СН=СН-(СН2)П 2-;
где п1 и К2 имеют значения, определенные выше;
К3 означает Н или -СОСН3;
при условии, что когда Υ выбран из двухвалентных радикалов, указанных в пп.Ь)-Г). группа -ОЫО2 связана с группой
- 4 010595
где Х2 означает -О- или -8-;
п3 является целым числом от 1 до 6 и К2 имеет значение, определенное выше;
т | Ϊ |
— [С]?- | -Υ*—[С]~ |
К.6 | Я’ |
где п4 является целым числом от 0 до 10;
п5 является целым числом от 1 до 10;
К4, К5, К6, К7 являются одинаковыми или разными и означают Н или С1-С4алкил с прямой или разветвленной цепью;
где группа -ОNО2 связана с
где п5 имеет значение, определенное выше;
Υ2 означает гетероциклическое насыщенное, ненасыщенное или ароматическое 5- или 6-членное кольцо, содержащее один или несколько гетероатомов, выбранных из азота, кислорода, серы, и выбран из
Предпочтительными соединениями формулы (I) являются соединения, в которых остаток простагландина К выбран из группы, состоящей из латанопроста, травопроста, унопростона и клопростенола, предпочтительно К означает латанопрост.
X предпочтительно означает -О- или -8-.
Предпочтительной группой соединений общей формулы (I) являются соединения, в которых Υ означает двухвалентный радикал, имеющий следующее значение:
а) С2-С6алкилен с прямой или разветвленной цепью, необязательно замещенный -ОNО2 или Т, где Т имеет значение, определенное выше; Ь)
где п является целым числом от 0 до 5; п1 является целым числом от 1 до 5;
- 5 010595
где Х2 означает -О- или -8-; η3 равно 1;
В2 имеет значение, определенное выше.
Наиболее предпочтительными значениями Υ являются:
а) разветвленный С2-С6алкилен или С2-С6алкилен с прямой или разветвленной цепью, необязательно замещенный -ΟNΟ2 или Т, где Т имеет значение, определенное в п.1;
где η равно 0;
η1 равно 1.
где Х2 означает -О- или -8-; η3 равно 1; В2 означает водород. Другой предпочтительной группой соединений общей формулы (I) являются соединения, в которых Υ означает двухвалентный радикал, имеющий следующее значение:
где Х1=-ОСО- или -СОО-;
В2 означает Н или СН3;
Ζ означает -(СН)П 1- или двухвалентный радикал, определенный выше в п.Ь), где η является целым числом от 0 до 5;
η1 является целым числом от 1 до 5 и η2 является целым числом от 0 до 2;
где Υ1 означает -СН2-СН2-(СН2)п2- или -СН=СН-(СН2)п 2-;
Ζ означает -(СН)п 1- или двухвалентный радикал, определенный выше в п.Ь); η1, η2, В2 и Х1 имеют значения, определенные выше;
где η1 и В2 имеют значения, определенные выше, В3 означает Н или СОСН3;
при условии, что когда Υ выбран из двухвалентных радикалов, указанных в пп.Ь)-Г), группа -ΟΝΟ2 связана с группой -(СН2)П 1-;
- 6 010595
где п4 является целым числом от 0 до 3; п5 является целым числом от 1 до 3;
К4, К5, К6, К7 имеют одинаковое значение и являются Н; и где группа -ОNО2 связана с
Υ2 означает 6-членное насыщенное, ненасыщенное или ароматическое гетероциклическое кольцо, содержащее один или два атома азота и выбранное, например, из
Следующие соединения являются предпочтительными соединениями согласно настоящему изобретению:
- 7 010595
- 8 010595
- 9 010595
- 10 010595
- 11 010595
(49}
- 12 010595
(50)
(51)
(52) (53)
(54)
(56)
- 13 010595
- 14 010595
- 15 010595
- 16 010595
- 17 010595
- 18 010595
- 19 010595
Как указано выше, объектом настоящего изобретения также являются фармацевтические композиции, содержащие, по меньшей мере, соединение согласно настоящему изобретению формулы (I) вместе с нетоксичными адъювантами и/или носителями, обычно используемыми в области фармации.
Предпочтительным путем введения является местное введение.
Соединения согласно настоящему изобретению можно вводить в виде растворов, суспензий или эмульсий (дисперсий) в офтальмологически приемлемом наполнителе. Термин «офтальмологически приемлемый наполнитель» в контексте данного описания относится к любому веществу или комбинации веществ, которые не взаимодействуют с соединениями и подходят для введения пациенту.
Предпочтительными являются водные наполнители, подходящие для местного применения на гла зах пациента.
Другие ингредиенты, которые могут быть необходимы для применения в офтальмологических композициях согласно настоящему изобретению, включают противомикробные агенты, консерванты, сорастворители, поверхностно-активные вещества и агенты для получения определенной вязкости.
Изобретение также относится к способу лечения глаукомы или гипертензии глаза, при этом указанный способ заключается в осуществлении контакта эффективного количества композиции, снижающего внутриглазное давление, с глазом, чтобы уменьшить глазное давление и чтобы поддерживать указанное давление на пониженном уровне.
Дозы нитропроизводных простагландинов могут быть определены стандартными клиническими способами и находятся в таком же диапазоне или ниже, чем дозы, описанные для соответствующих недериватизованных, коммерчески доступных соединений простагландинов, которые описаны в Рйу81С1ап'8
Эехк КеГегепсе, МеЛса1 Есопоткб Сотрапу, 1пс., Огабе11, Ν.Τ, 58'1' Εά., 2004; Т11С ркагтасо1од1са1 Ьа818 оГ
1кегареийс8, Сообтап апб С11тап, ТС. Нагбтап, Ь.Е. ЫтЬЕТ 104Ь Εά.
- 20 010595
Композиции содержат 0,1-0,30 мкг, главным образом 1-10 мкг активного соединения в расчете на применение.
Лечение преимущественно можно осуществлять, вводя в глаз пациента по одной капле композиции, соответствующей 30 мкг, примерно 1-2 раза в день.
Дополнительно предполагается, что соединения согласно настоящему изобретению можно применять с другими лекарственными средствами, которые, как известно, полезны при лечении глаукомы или гипертензии глаза, либо отдельно, либо в комбинации. Например, соединения согласно настоящему изобретению можно комбинировать с (ί) β-блокаторами, такими как тимолол, бетаксолол, левобунолол и т.п. (см. патент США № 4952581); (ίί) ингибиторами карбоангидразы, такими как бринзоламид; (ш) адренергическими агонистами, включая производные клонидина, такие как апраклонидин или бримонидин (см. патент США № 5811443). Также предполагается комбинация с нитрооксипроизводными указанных выше соединений, например нитрооксипроизводными β-блокаторов, таких как соединения, описанные в патенте США № 6242432.
Соединения согласно настоящему изобретению могут быть синтезированы следующим образом.
Способ синтеза.
Соединения общей формулы (I), которые определены выше, могут быть получены:
ί) в результате взаимодействия соединения формулы (III)
где Ь имеет значение, определенное выше;
Р означает Н или защитную группу гидроксила, такую как силильные эфиры, такие как триметилсилил, трет-бутилдиметилсилил, или ацетил и группы, описанные в Т.^. Огеепе РгоГесНуе дгоирк ίΐ'ΐ огдашс купШешк, Нагуагб ИшуегШу. Ргекк, 1980, 2'1 ебШоп, р. 14-118;
означает -ΟΗ, С1 или -Οί.'(Ο)Β|, где Κι означает линейный или разветвленный С1 -С5алкил;
с соединением формулы (IV) Ζ-Υ-р, где Υ имеет значение, определенное выше, Ζ означает ΗΧ или Ζι, при этом X имеет значение, определенное выше, и Ζ1 выбран из группы, состоящей из хлора, брома, йода, мезила, тозила;
О означает -ΟΝΟ2 или Ζ1; и ίί) в том случае, когда О означает Ζμ превращением соединения, полученного на стадии ί), в нитропроизводное в результате взаимодействия с источником нитрата, таким как нитрат серебра, нитрат лития, нитрат натрия, нитрат калия, нитрат магния, нитрат кальция, нитрат железа, нитрат цинка или нитрат тетраалкиламмония (в котором алкил является С1-С10алкилом), в подходящем органическом растворителе, таком как ацетонитрил, тетрагидрофуран, метилэтилкетон, этилацетат, ДМФА, реакцию осуществляют в темноте при температуре от комнатной температуры до температуры кипения растворителя.
Предпочтительным источником нитрата является нитрат серебра; и
ш) необязательно удалением защиты соединений, полученных на стадии ί) или ίί), как описано в Т.^. Огеепе РгоГесДуе дгоирк ш огдашс купШекщ, Нагуагб ИшуегШу Ргекк, 1980, 2п<| ебйюп, р. 68-86. Использование фторид-иона является предпочтительным способом удаления защитной группы в виде силильного эфира.
Взаимодействие соединения формулы (III), в которой ^=ЮН, Р и X! имеют значение, определенные выше, с соединением формулы (IV), в котором Υ и О имеют значения, определенные выше, Ζ означает НХ, можно осуществить в присутствии дегидратирующего агента, такого как дициклогексилкарбодиимид (ЭСС) или гидрохлорид №-(3-диметиламинопропил)-Ы-этилкарбодиимида (ЕЭАС), и катализатора, такого как Ν,Ν-диметиламинопиридин (ЭМАР). Реакцию осуществляют в безводном инертном органическом растворителе, таком как Ν,Ν'-диметилформамид, тетрагидрофуран, бензол, толуол, диоксан, полигалогенированный алифатический углеводород, при температуре от -20 до 40°С. Реакцию завершают в интервале времени от 30 мин до 36 ч.
Соединения формулы (III), в которых \V=-ΟΗ и Р=Н, являются коммерчески доступными.
Соединения формулы (III), в которых \V=-ΟΗ и Р означает защитную группу гидроксила, могут быть получены из соответствующих соединений, в которых Р=Н, как хорошо известно в данной области, например, как описано в Т.^. Огеепе РгоГесНуе дгоирк ш огдашс купШеык, Нагуагб ИшуегШу Ргекк, 1980, 211'1 ебйюп, р. 14-118.
- 21 010595
Взаимодействие соединения формулы (III), в котором ^=-ОС(О)К1, где К1 имеет значение, определенное выше, и Р=Н или является защитной группой гидроксила, с соединением формулы (IV), в котором Υ имеет значение, определенное выше, Ζ означает -ОН и О означает -ОЫО2, можно осуществить в присутствии катализатора, такого как Ν,Ν-диметиламинопиридин (ΌΜΑΡ). Реакцию осуществляют в инертном органическом растворителе, таком как Ν,Ν'-диметилформамид, тетрагидрофуран, бензол, толуол, диоксан, полигалогенированный алифатический углеводород, при температуре от -20 до 40°С. Реакцию завершают в интервале времени от 30 мин до 36 ч.
Соединения формулы (III), в которых ^=-ОС(О)К1 и Р=Н, могут быть получены из соответствующих кислот, в которых ^=-ОН, в результате взаимодействия с хлорформиатом, таким как изобутилхлорформиат, этилхлорформиат, в присутствии ненуклеофильного основания, такого как триэтиламин, в инертном органическом растворителе, таком как Ν,Ν'-диметилформамид, тетрагидрофуран, полигалогенированный алифатический углеводород при температуре от -20 до 40°С. Реакцию завершают в интервале времени от 1 до 8 ч.
Взаимодействие соединения формулы (III), в котором \У=-ОН и Р=Н, с соединением формулы (IV), в котором Υ имеет значение, определенное выше, Ζ означает Ζ1 и О означает -ОNО2, можно осуществить в присутствии органического основания, такого как 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен (ΌΒυ), Ν,Ν-диизопропилэтиламин, диизопропиламин, или неорганического основания, такого как карбонат или гидроксид щелочно-земельного металла, карбонат калия, карбонат цезия, в инертном органическом растворителе, таком как Ν,Ν'-диметилформамид, тетрагидрофуран, ацетон, метилэтилкетон, ацетонитрил, полигалогенированный алифатический углеводород, при температуре от -20 до 40°С, предпочтительно от 5 до 25°С. Реакцию завершают в интервале времени от 1 до 8 ч. Когда Ζ1 выбран из хлора или брома, реакцию осуществляют в присутствии соединения йода, такого как КТ
Взаимодействие соединения формулы (III), в котором ^=С1 и Р имеет значение, определенное выше, с соединением формулы (IV), в котором Υ имеет значение, определенное выше, Ζ означает -ОН и О означает -ОNО2, можно осуществить в присутствии органического основания, такого как Ν,Νдиметиламинопиридин (ОМАР), триэтиламин, пиридин. Реакцию осуществляют в инертном растворителе, таком как Ν,Ν'-диметилформамид, тетрагидрофуран, бензол, толуол, диоксан, полигалогенированный алифатический углеводород, при температуре от -20 до 40°С. Реакцию завершают в интервале времени от 30 мин до 36 ч.
Соединения формулы (III), в которых ^=С1, можно получить из соответствующих кислот, в которых ^=-ОН, в результате взаимодействия с тионил- или оксалилхлоридом, галогенидами Рш или Р\ в растворителях, таких как толуол, хлороформ, ДМФА.
Соединения формулы НО-Υ-ОNО2, в которых Υ имеет значение, определенное выше, могут быть получены следующим образом. Соответствующее производное диола, коммерчески доступное или синтезированное в результате хорошо известных реакций, превращают в НО-Υ-Ζμ где Ζ1 имеет значение, определенное выше, в результате хорошо известных реакций, например, в результате взаимодействия с тионил- или оксалилхлоридом, галогенидами Рш или Р\ мезилхлоридом, тозилхлоридом, в инертных растворителях, таких как толуол, хлороформ, ДМФА и т.д. Превращение в нитропроизводное осуществляют как описано выше. Альтернативно производное диола может быть нитрировано в результате взаимодействия с азотной кислотой и уксусным ангидридом в диапазоне температур от -50 до 0°С согласно способам, хорошо известным в литературе.
Соединения формулы Ζ1-Υ-ОNО2, в которых Υ и Ζ1 имеют значения, определенные выше, можно получить из галогенпроизводного Ζι-Υ-На!, коммерчески доступного или синтезированного согласно способам, хорошо известным в литературе, превращением в нитропроизводное как описано выше.
Соединения формулы Н-Х-Υ-Ζμ в которых X, Υ и Ζ1 имеют значения, определенные выше, можно получить из гидроксилпроизводного Π-Χ-Υ-ОН, коммерчески доступного или синтезированного согласно способам, хорошо известным в литературе, в результате хорошо известных реакций, например, в результате взаимодействия с тионил- или оксалилхлоридом, галогенидами Рш или Р\ мезилхлоридом, тозилхлоридом, в инертных растворителях, таких как толуол, хлороформ, ДМФА и т. д.
Следующие примеры предназначены для дополнительной иллюстрации изобретения без его ограничения.
Пример 1. Синтез 4-(нитроокси)бутилового эфира [1К-[1а^),2а(К*),3а,5а]]-7-[3,5-дигидрокси-2(3-гидрокси-5-фенилпентил)циклопентил]-5-гептеновой кислоты (соединение 1).
I. Путь синтеза
МЧУ 153.02
Вг
МЧУ72.11
МЧУ 198.02
- 22 010595
II. Эксперимент.
II. 1. Получение 4-бромбутанол.
Тетрагидрофуран (12,5 г - 173 ммоль) в атмосфере азота загружали в реактор, охлажденный до 5-10°С. Затем медленно добавляли бромистый водород (7,0 г, 8 6,5 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение периода времени, составляющего 4,5 ч, при 5-10°С. Смесь разбавляли 22,5 г холодной воды и рН полученного раствора доводили до 5-7 добавлением 27,65% гидроксида натрия (2,0 г), поддерживая температуру при 5-10°С. Затем раствор дважды экстрагировали дихлорметаном (13,25 г). Объединенные органически фазы промывали 25% раствором соли (7,5 г), рН доводили до 6-7, используя 27,65% гидроксид натрия и сушили над сульфатом магния. Дихлорметан отгоняли и неочищенный 4-бромбутанол (10,3 г, 66,9 ммоль) получали с выходом примерно 77%.
П.2. Получение 4-бромбутилнитрата.
В реакторе, охлажденном до температуры от -5 до 5°С, медленно добавляли дымящую азотную кислоту (8,5 г, 135 ммоль) к раствору 98% серной кислоты (13,0 г, 130 ммоль) в дихлорметане (18,0 г, 212 ммоль). Затем к полученной смеси добавляли 4-бромбутанол (10,2 г, 66,6 ммоль) и реакционную среду перемешивали при температуре от -5 до 5°С в течение периода времени 2-5 ч. Смесь быстро вливали в холодную воду (110 г), поддерживая температуру от -5 до 3°С. После декантирования верхнюю водную фазу экстрагировали дихлорметаном и объединенные органические фазы промывали водой, доводили до рН 6-7 добавлением 27,65% гидроксида натрия, промывали насыщенным раствором соли и сушили над сульфатом магния. Дихлорметан отгоняли в вакууме и неочищенный 4-бромбутилнитрат (12,7 г, 64,1 ммоль) извлекали с выходом примерно 96%.
Π.3. Получение 4-(нитроокси)бутилового эфира [1В-[1а^),2в(В*),3а,5а]]-7-[3,5-дигидрокси-2-(3гидрокси-5-фенилпентил)циклопентил]-5-гептеновой кислоты.
Кислоту латанопроста (97,7%, 8-изомер <1%) (213 мг, 0,54 ммоль) растворяли в 5,0 г безводного ДМФА. Добавляли К2СО3 (206 мг, 1,49 ммоль), XI (77 мг, 0,46 ммоль) и 4-бромбутилнитрат (805 мг, 25% (мас./мас.) в метиленхлориде, 1,02 ммоль). Реакционную смесь нагревали и перемешивали в роторном испарителе при 45-50°С.
Через 1,5 ч ТСХ (81, СН2С12-МеОН, 5%) показала отсутствие исходной кислоты.
Реакционную смесь разбавляли 100 мл этилацетата, промывали насыщенным раствором соли (3x50 мл), сушили над Мд8О4 и выпаривали, получая желтоватое масло (420 мг).
1Н-ЯМР/13С-ЯМР показал наличие целевой молекулы как основного продукта вместе с некоторым количеством исходного 4-бромбутилнитрата и ДМФА. ВЭЖХ показала отсутствие исходной кислоты. Остаточный растворитель, 4-бромбутилнитрат и целевой сложный эфир давали основные пики. Сложный эфир бутилнитрат имел сходный с латанопростом УФ-спектр и ожидаемое относительное время удерживания.
Прибор: Вгикег 300 МГц.
Растворитель: СЭС13.
!Н-ЯМР (СЭС13) δ: 7,29-7,19 (5Н, м, Аг); 5,45 (1Н, м, СН=СН); 5,38 (1Н, м, СН=СН); 4,48 (2Н, т, СН2-О^2); 4,18 (1Н, м, СН-ОН); 4,10 (2Н, т, СООСН2); 3,95 (1Н, м, СН-ОН); 3,68 (1Н, м, СН-ОН); 2,872,60 (2Н, м); 2,35 (2Н, т); 2,25 (2Н, м); 2,13 (2Н, м); 1,90-1,35 (16Н, м).
13С-ЯМР (СЭС13) м.д.: 173,94 (С=О); 142,14; 129,55 (С5); 129,50 (С6); 128,50; 125,93; 78,80 (Сп); 74,50 (С9); 72,70 (С-О^2); 71,39 (С15); 63,57; 52,99 (С12); 51,99 (С8); 41,30 (С10); 39,16 (С16); 33,66; 32,21; 29,73; 27,04; 26,70; 25,04; 24,91; 23,72; 15,37.
Пример 2. Синтез [2-метокси-4-[2-пропеноилокси(4-нитрооксибутил)]]фенилового эфира.
[1В-[1а^),2в(В*),3а,5а]]-7-[3,5-дигидрокси-2-(3-гидрокси-5-фенилпентил)циклопентил]-5гептеновой кислоты (соединение 11).
А) Получение 4-(бром)бутилового эфира феруловой кислоты.
К раствору феруловой кислоты (1 г, 5,15 ммоль) в тетрагидрофуране (40 мл) добавляли трифенилфосфин (2,7 г, 10,3 ммоль) и тетрабромметан (3,41 г, 10,3 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч. Смесь фильтровали и растворитель выпаривали в вакууме. Сырой остаток очищали хроматографией на силикагеле, элюент н-гексан/этилацетат 7/3. Получали продукт (0,77 г) в виде желтого твердого вещества (выход 46%).
- 23 010595
Т.пл.=83-88°С.
B) Получение 4-(нитроокси)бутилового эфира феруловой кислоты.
Раствор соединения А (0,8 г, 2,43 ммоль) и нитрата серебра (1,2 г, 7,29 ммоль) в ацетонитриле (50 мл) перемешивали при 40°С в темноте в течение 16 ч. Осадок (соли серебра) отфильтровывали и растворитель выпаривали в вакууме. Остаток очищали флэш-хроматографией, элюент н-гексан/этилацетат 75/25. Получали продукт (0,4 г) в виде белого порошка (выход 53%).
Т.пл.=63-64°С.
C) . Получение [2-метокси-4-[2-пропеноилокси(4-нитрооксибутил)]]фенилового эфира [1К-[1а(2),2в(К*),3а,5а]]-7-[3,5-дигидрокси-2-(3-гидрокси-5-фенилпентил)циклопентил]-5-гептеновой кислоты.
К раствору кислоты латанопроста (0,2 г, 0,51 ммоль) в безводном тетрагидрофуране (10 мл) в инертной атмосфере добавляли 4-(нитроокси)бутиловый эфир феруловой кислоты (0,32 г, 1,02 ммоль) и ΌΜΆΡ (каталитическое количество). Реакционную смесь охлаждали до 0°С и добавляли ЕЭЛС (0,14 г, 0,76 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 24 ч. Раствор обрабатывали водой и хлороформом, органические слои обезвоживали сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали флэш-хроматографией, элюент н-гексан/этилацетат 3/7. Получали продукт (0,2 г).
Ή-ЯМР (СПС13) δ: 7,55 (1Н, д, СН=СНСО); 7,30-7,03 (8Н, м, Аг); 6,35 (1Н, д, СН=СНСО); 5,48 (2Н, м, СН=СН); 4,52 (2Н, т, СН2-О^2); 4,25 (2Н, т, СОО-СН2); 4,17 (1Н, м, СН-ОН); 3,95 (1Н, м, СН-ОН); 3,85 (3Н, с, ОСН3); 3,65 (1Н, м, СН-ОН); 2,75 (2Н, м); 2,61 (2Н, т); 2,48-2,20 (5Н, м); 1,9-1,20 (19Н, м).
13С-ЯМР (СБС1з) м.д: 171,62 (С=О); 166,69 (С=О); 151,40; 144,36; 142,04; 141,55; 133,21; 129,62; 129,41; 128,40; 125,85, 123,27; 121,27; 117,96; 111,32; 78,81; 74,84; 72,64 (С-О^2); 71,32; 63,61; 55,94; 52,99; 51,91; 42,54; 39,08; 35,79; 33,37; 32,12; 29,68; 27,03; 26,53; 25,09; 24,90; 23,73.
Пример 3.
Синтез 3-(нитрооксиметил)фенилового эфира [1К-[1а(2),2в(К*),3а,5а]]-7-[3,5-дигидрокси-2-(3гидрокси-5-фенилпентил)циклопентил]-5-гептеновой кислоты (соединение 4).
1. Получение 3-[(бром)метил]фенола.
3-[(Гидрокси)метил] фенол растворяли в ацетонитриле (300 мл) и дихлорметане (900 мл) и полученную в результате смесь вливали в колбу в атмосфере аргона, включали магнитную мешалку. Затем раствор охлаждали на бане со льдом и добавляли четырехбромистый углерод и трифенилфосфин. Последний добавляли небольшими порциями, чтобы поддерживать температуру примерно 2-3°С.
Раствор перемешивали в течение 1 ч при 2-3°С и затем еще час при комнатной температуре.
После указанного периода времени реакционное превращение (проверяемое по ТСХ с использованием в качестве элюента смеси ЕЮАс/петролейный эфир 3/7) было завершено. Полученную смесь упаривали при пониженном давлении и добавляли 500 мл петролейного эфира и 500 мл ЕЮАс к полученному в результате желтому густому маслу в круглой колбе объемом 2 л. Образовывалось смолистое твердое вещество. Смесь выдерживали при перемешивании при комнатной температуре в течение ночи и затем фильтровали и концентрировали при пониженном давлении, получая примерно 50 г маслянистого остатка. Масло очищали флэш-хроматографией на 600 г силикагеля, используя в качестве элюента смесь ЕЮАс/петролейный эфир 2/8. Дополнительную очистку осуществляли кристаллизацией полученного в результате бромида из петролейного эфира. Получали белое твердое вещество (24 г, 64%).
Анализ.
ТСХ: (ЕЮАс/петролейный эфир 3/7), КГ=0.4.
Чистота по данным ВЭЖХ: >98%;
РТ-ИК (КВг, см-1): 3252, 1589, 1479, 1392, 1270, 1208, 1155, 952, 880, 791, 741, 686.
2. Получение 3-[(нитроокси)метил] фенола.
3-[(Бром)метил] фенол растворяли в 30 мл ацетонитрила и вливали в колбу, которая находилась вдали от источников света при 0-5°С в атмосфере аргона; включали магнитную мешалку. Затем добавляли нитрат серебра при указанных условиях, поддерживая температуру ниже 5°С. За ходом реакции следили с помощью ТСХ (ЕЮАс/петролейный эфир 3/7 в качестве элюента). Через 4 ч 30 мин превращение было завершено. Затем реакционную смесь фильтровали, осажденное твердое вещество промывали ЕеО и фильтрат разделяли на две партии. Первую партию (15 мл) хранили в атмосфере аргона и в растворе ацетонитрила при -20°С. Вторую партию (15 мл) обрабатывали следующим образом. Раствор ацетонитрила концентрировали при пониженном давлении и полученное в результате масло растворяли в дихлорметане (15 мл) и промывали насыщенным раствором соли (15 мл). Органическую фазу отделяли, а водную фазу дважды экстрагировали дихлорметаном (2x25 мл). Затем объединенные органические фазы сушили над Мд§О4, фильтровали и упаривали. Остаток очищали флэш-хроматографией на 40 г силикагеля, используя в качестве элюента смесь ЕЮАс/петролейный эфир 2/8. Получали нитрат в виде масла (0,6 г, 67%).
- 24 010595
Анализ.
ТСХ: (ЕЮАс/петролейный эфир 3/7), Ш=0,35.
Чистота по данным ВЭЖХ: >98%.
МС (Ε8Ι-): 168 (М+-1).
РТ-ИК (неразбавленное масло, см-1): 3365, 1632, 1599, 1459, 1282, 1160, 923, 867, 793, 757.
Ή-ЯМР (СВС1з, 300 МГц) δ 5,31 (2Н, с), 5,45 (1Н, уш.с), 6,78-6,84 (2Н, м), 6,87-6,92 (1Н, м), 7,177,24 (1Н, м).
3. Получение 3-(нитрооксиметил) фенилового эфира [1К.-[1а(2),2в(К*),3а,5а]]-7-[3,5-дигидрокси2-(3 -гидрокси-5 -фенилпентил)циклопентил]-5 -гептеновой кислоты.
К раствору кислоты латанопроста (0,11 г, 0,28 ммоль) в хлороформе (20 мл) в инертной атмосфере добавляли 3-(нитрооксиметил)фенол (0,01 г, 0,56 ммоль) и ΌΜΆΡ (каталитическое количество). Реакционную смесь охлаждали до 0°С и добавляли ΕΩΛΟ (0,08 г, 0,42 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 24 ч. Раствор обрабатывали водой, органические слои обезвоживали сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали флэшхроматографией, элюент н-гексан/этилацетат 3/7. Получали продукт (0,1 г).
Ή-ЯМР (ΟΩΟ13) δ: 7,41 (1Н, т, Аг); 7,31-7,10 (8Н, м, Аг); 5,48 (2Н, м, СН=СН); 5,43 (2Н, с, 0Η2-ΟΝΟ2); 4,16 (1Н, м, СН-ОН); 3,95 (1Н, м, СН-ОН); 3,65 (1Н, м, СН-ОН); 2,75 (2Н, м); 2,61 (2Н, т); 2,48-2,20 (5Н, м); 1,9-1,20 (11Н, м).
Пример 4. Синтез 4-(нитрооксиметил)бензилового эфира [1Κ-[1α(Ζ),2β(Κ*),3α,5α]]-7-[3,5дигидрокси-2-(3-гидрокси-5-фенилпентил)циклопентил]-5-гептеновой кислоты (соединение 9).
A) 4-(Бромметил) бензиловый эфир [1К.-[1а^),2в(К*),3а,5а]]-7-[3,5-дигидрокси-2-(3-гидрокси-5фенилпентил)циклопентил]-5-гептеновой кислоты.
К раствору кислоты латанопроста (0,5 г, 1,2 ммоль) в хлороформе (50 мл) в инертной атмосфере добавляли 4-(бромметил)бензиловый спирт (0,4 г, 1,92 ммоль) и ΩΜΑΡ (каталитическое количество). Реакционную смесь охлаждали до 0°С и добавляли ΕΩΑί'.' (0,37 г, 1,92 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 5 ч.
Раствор обрабатывали водой, органические слои обезвоживали сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении.
Остаток очищали флэш-хроматографией, элюент н-гексан/этилацетат 3/7. Получали продукт (0,47 г).
B) 4-(Нитрооксиметил) бензиловый эфир [1К.-[1а^),2в(К*),3а,5а]]-7-[3,5-дигидрокси-2-(3гидрокси-5-фенилпентил)циклопентил]-5-гептеновой кислоты.
Раствор соединения А (0,4 г, 0,7 ммоль) и нитрата серебра (0,23 г, 1,4 ммоль) в ацетонитриле (50 мл) перемешивали при 40°С в темноте в течение 4 ч. Выпавшие в осадок (соли серебра) отфильтровывали и растворитель выпаривали в вакууме. Остаток очищали флэш-хроматографией, элюент нгексан/этилацетат 7/3. Получали продукт (0,15 г) в виде масла.
Ή-ЯМР δ: 7,39 (4Н, с, Аг); 7,31-7,17 (5Н, м, Аг); 5,44 (2Н, м, СН=СН); 5,42 (2Н, с, СН2-О^2); 5,30 (2Н, с, О-СН2-Аг); 4,15 (1Н, м, СН-ОН); 3,95 (1Н, м, СН-ОН); 3,67 (1Н, м, СН-ОН); 2,75 (2Н, м); 2,41 (2Н, т); 2,48-1,20 (16Н, м).
Пример 5. Синтез 3-(нитроокси)пропилового эфира [1К.-[1а^),2в(К*),3а,5а]]-7-[3,5-дигидрокси-2(3-гидрокси-5-фенилпентил)циклопентил]-5-гептеновой кислоты (соединение 78).
Соединение синтезировали, используя способ, описанный в примере 4, начиная с кислоты латанопроста и 3-бромпропанола.
Пример 6. Синтез 2-(нитроокси)этилового эфира [1К.-[1а^),2в(К*),3а,5а]]-7-[3,5-дигидрокси-2-(3гидрокси-5-фенилпентил)циклопентил]-5-гептеновой кислоты (соединение 77).
Соединение синтезировали, используя способ, описанный в примере 4, начиная с кислоты латанопроста и 2-бромэтанола.
Пример 7. Синтез 6-(нитроокси)гексилового эфира [1К.-[1а^),2в(К*),3а,5а]]-7-[3,5-дигидрокси-2(3-гидрокси-5-фенилпентил)циклопентил]-5-гептеновой кислоты (соединение 79).
Соединение синтезировали, используя способ, описанный в примере 4, начиная с кислоты латанопроста и 6-бромгексанола.
Пример 8. Синтез 2-(нитроокси)-1-метилэтилового эфира [1Κ.-[1α(Ζ),2β(Κ*),3α,5α]]-7-[3,5дигидрокси-2-(3-гидрокси-5-фенилпентил)циклопентил]-5-гептеновой кислоты (соединение 80).
Соединение синтезировали, используя способ, описанный в примере 4, начиная с кислоты латанопроста и 1-бром-2-пропанола.
Пример 9.
Синтез 2-(нитроокси)пропилового эфира [1К.-[1а^),2в(К*),3а,5а]]-7-[3,5-дигидрокси-2-(3гидрокси-5-фенилпентил)циклопентил]-5-гептеновой кислоты (соединение 81).
Соединение синтезировали, используя способ, описанный в примере 4, начиная с кислоты латанопроста и 2-хлор-1-пропанола.
- 25 010595
Пример 10. Синтез 2-(нитроокси)-1-(нитрооксиметил)этилового эфира [1Κ.-[1α(Ζ),2β(Κ*),3α,5α]]-7[3,5-дигидрокси-2-(3-гидрокси-5-фенилпентил)циклопентил]-5-гептеновой кислоты (соединение 82).
Соединение синтезировали, используя способ, описанный в примере 4, начиная с кислоты латанопроста и 1,3-дибром-2-пропанола.
Пример 11. Синтез [2-метокси-4-[2-пропеноилокси(2-нитрооксиэтил)]] фенилового эфира [1К.-[1а^),2в(К*),3а,5а]]-7-[3,5-дигидрокси-2-(3-гидрокси-5-фенилпентил)циклопентил]-5-гептеновой кислоты (соединение 83).
Соединение синтезировали, используя способ, описанный в примере 2, начиная с кислоты латанопроста и 2-(нитроокси)этилового эфира феруловой кислоты.
Пример 12. Синтез 2-метокси-4-[2-пропеноилокси(3-нитрооксиметилфенил)]]фенилового эфира [1К.-[1а^),2в(К*),3а,5а]]-7-[3,5-дигидрокси-2-(3-гидрокси-5-фенилпентил)циклопентил]-5-гептеновой кислоты (соединение 84).
Соединение синтезировали, используя способ, описанный в примере 2, начиная с кислоты латанопроста и 3-(нитрооксиметил)фенилового эфира феруловой кислоты.
Пример 13. Синтез 2-метокси-4-[2-пропеноилокси(4-нитрооксиметилбензил)]]фенилового эфира [1К.-[1а^),2в(К*),3а,5а]]-7-[3,5-дигидрокси-2-(3-гидрокси-5-фенилпентил)циклопентил]-5-гептеновой кислоты (соединение 85).
Соединение синтезировали, используя способ, описанный в примере 2, начиная с кислоты латанопроста и 4-(нитрооксиметил)бензилового эфира феруловой кислоты.
Пример 14. Синтез (4-нитрооксиметил)фенилового эфира [1Κ.-[1α(Ζ),2β(Κ*),3α,5α]]-7-[3,5дигидрокси-2-(3-гидрокси-5-фенилпентил)циклопентил]-5-гептеновой кислоты (соединение 6).
Соединение синтезировали, используя способ, описанный в примере 4, начиная с 4-(хлорметил)фенилового эфира кислоты латанопроста.
Пример 15. Синтез (3-нитрооксиметил)бензилового эфира [1Κ-[1α(Ζ),2β(Κ*),3α,5α]]-7-[3,5дигидрокси-2-(3-гидрокси-5-фенилпентил)циклопентил]-5-гептеновой кислоты (соединение 8).
Соединение синтезировали, используя способ, описанный в примере 4, начиная с 4-(бромметил)бензилового эфира кислоты латанопроста.
Пример 16. Получение офтальмологической композиции с использованием 4-(нитроокси)бутилового эфира [1К.-[1а^),2а(К*),3а,5а]]-7-[3,5-дигидрокси-2-(3-гидрокси-5фенилпентил)циклопентил]-5-гептеновой кислоты (соединение 1)
Ингредиент | Количество (мг/мл) |
Соединение 1 | 0,1 |
Твин 80 | 5 |
Хлорид бензалкония | 0,2 |
Буфер | д.5. |
Буфер:
ЫаС1 4,1 мг/мл
ЫаН2РО4 (безводный) 4,74 мг/мл №Н2РО4 (моногидрат) 4,6 мг/мл
Вода для инъекций с.|5.
Пример 17. Оценка опосредованной оксидом азота активности.
Образование циклического гуанозин-3',5'-монофосфата (еОМР) в клетках глаза вовлечено в регулирование потока водянистой влаги. Таким образом, повышение уровней еОМР приводит к пониженной выработке водянистой влаги и уменьшению внутриглазного давления.
Авторы измеряли влияние тестируемых лекарственных средств на образованием еОМР в хорошо разработанном клеточном анализе.
Использовали недифференцированные клетки феохромоцитомы (РС12). Клетки в монослое инкубировали в течение 45 мин в сбалансированном солевом растворе Хенка с добавлением 10 мМ Нсрсб. 5 мМ МдС12 и 0,05% аскорбиновой кислоты с конечным значением рН 7,4 и содержащем 100 мкМ ингибитора фосфодиэстеразы, изометилбутилксантина (1ВМХ), 30 мкМ ингибитора гуанилилциклазы УС-1 и тестируемые лекарственные средства в соответствующей концентрации. Реакцию останавливали удалением буфера для инкубации с последующим добавлением 50 мкл 100% ледяного этанола. Затем планшет сушили в потоке горячего воздуха и остаток растворяли, экстрагировали и анализировали, используя коммерчески доступный набор для ферментного иммуноанализа циклического еОМР.
Результаты представлены в табл. 1. Сопутствующее применение разных концентраций различных нитропроизводных латанопроста (1-50 мкМ) вызывало накопление еОМР зависимым от концентрации образом.
- 26 010595
Полученные эффекты не являются общими с исходным лекарственным средством латанопростом, свидетельствуя, что такие эффекты зависят от высвобождения экзогенного NО.
Таблица 1
Активность и эффективность латанопроста и соответствующих нитропроизводных в отношении накопления сСМР в клеткам феохромоцитомы крыс
Лекарственное средство | ЕС50 (мкМ) | Ещах (¾ по сравнению с наполнителем) |
Латанопрост | Не эффективен | Не эффективен |
Соединение 1 (пример 1) | 2,4 | 290 |
Соединение 4 (пример 3) | 4,4 | 450 |
Соединение 11 (пример 2) | 1,5 | 480 |
ЕС50=эффективная концентрация, вызывающая половину максимального ответа. Етах=максимальный эффект.
Пример 18. Оценка эффективности действия нитропроизводного латанопроста на внутриглазное давление.
В данном исследовании использовали самцов кроликов ΝΖν с массой тела в пределах 3-5 кг. Коротко, способность нитропроизводного латанопроста (соединение 4, пример 3) понижать внутриглазное давление (1ОР) тестировали у животных, предварительно обработанных посредством инъекции внутрь камеры 0,25% инсталлирующего раствора карбомера, до тех пор пока не достигали стабильного увеличения внутриглазного давления. В данном конкретном исследовании тестируемые лекарственные средства вводили в один глаз по схеме дозирования 1 капля/глаз/сутки 5 дней в неделю, используя физиологический раствор, содержащий 0,005% контрольного или тестируемого соединений. 1ОР исследовали через 3 ч после применения лекарственного средства два-три раза в неделю всего в течение 4 недель. Указанную концентрацию выбрали потому, что она соответствует концентрации изопропилового эфира латанопроста, используемого в настоящее время в клинике для лечения повышения 1ОР, наблюдаемого у пациентов с глаукомой. Кроме того, при каждом посещении собирали примерно 200 мкл водянистой влаги, используя иглу 30 калибра, из обоих глаз при анестезии лидокаином для дальнейшей биохимической оценки содержания сСМР, сАМР и нитрита/нитрата.
Инсталляция 0,25% раствора карбомера в глаз приводила к сильному увеличению 1ОР до примерно 40 мм Нд, которое после этого оставалось стабильным. Однако введение соединения 4 (пример 3) по схеме дозировании, указанной в разделе способы, снижало внутриглазное давление у указанных животных примерно на 50% за 7 дней повторяющихся обработок и более чем на 65% к концу исследования (см. табл. 2). В отличие от этого ни кислота латанопроста (данные не показаны), ни ее изопропильное производное не вызывали никакого заметного изменения (см. табл. 2). Учитывая имеющиеся в литературе документальные подтверждения того, что латанопрост фактически не эффективен у кроликов, наблюдаемые эффекты, по-видимому, связаны с присутствием компонента оксида азота ^О) в нитропроизводном латанопроста, а не исходного соединения.
Биохимические измерения сСМР, сАМР и NОx во внутриглазной водянистой влаге дополнительно свидетельствуют о роли NО в снижении 1ОР у указанных животных. Действительно, как показано в табл. 3, количество сСМР и NОx увеличивалось после применения соединения 4 (пример 3) в ходе 4недельной обработки. Указанные эффекты оказались высоко специфичными, так как количество внутриглазного сАМР оставалось неизменным у исследованных животных. Изопропиловый эфир латанопроста значимо не влиял ни на уровни сСМР, сАМР, ни на уровни нитритов при введении в эквимолярных дозах по отношению к дозам ответствующего нитропроизводного (см. табл. 3).
Таблица 2
Реверсия вызванного карбомером увеличения 1ОР до (предварительная обработка) и после инсталляции глаза эквимолярными количествами изопропилового эфира латанопроста или соответствующего нитропроизводного
ЮР мм Нд | Предварительная обработка* | День 2 | День 7 | День 10 | День 15 | День 17 | День 23 | День 25 |
Изопропиловый эфир латанопрста | 37+2 | 34±2 | 33±3 | 30±1 | 31±2 | 30±2 | 32±2 | 30+2 |
Соединение 4 (пример 3) | 42±2 | 31±1 | 26±1 | 20±1 | 18±2 | 16+1 | 15±1 | 14±1 |
*Значения для предварительной обработки соответствовали исходному уровню 1ОР, вызванному внутрикамерной инсталляцией 0,25% раствора карбомера.
- 27 010595
Таблица 3
Влияние изопропилового эфира латанопроста и соответствующего нитропроизводного на содержание сСМР. сАМР и ΝΟχ у обработанных карбомером кроликов
ЮР мм Нд | Предваритель ная обработка* | I неделя | II неделя | III неделя | IV неделя |
сСМР (фмоль/мг белка) Изопропиловый эфир латанопроста | 87±6 | 88 + 6 | 98±6 | 99+6 | 100±6 |
Соединение 4 (пример 3) | 88±5 | 102 + 5 | 125±5 | 140±5 | 160±5 |
сАМР (фмоль/мг белка) Изопропиловый эфир латанопроста | 510±18 | 550±22 | 600±30 | 620+31 | 625±31 |
Соединение 4 (пример 3) | 520+20 | 600+25 | 650+31 | 680+28 | 660±22 |
ΝΟχ (фмоль/мг белка) Изопропиловый эфир латанопроста | 16±1 | 18±2 | 18±1 | 19±2 | 19+2 |
Соединение 4 (пример 3) | 17±1 | 22±2 | 25±3 | 26±3 | 28±3 |
*Значения для предварительной обработки соответствовали исходному уровню ΙΟΡ. вызванному внутрикамерной инсталляцией 0.25% раствора карбомера
Claims (20)
- ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ1. Соединение общей формулы (I). или его фармацевтически приемлемая соль. или стереоизомерЬ выбран из следующих групп:X означает -Ο-. -8- или -ΝΗ-;Υ означает двухвалентный радикал. имеющий следующее значение:a) С1-С20алкилен с прямой или разветвленной цепью. необязательно замещенный одним или несколькими заместителями. выбранными из группы. состоящей из атомов галогена. гидроксигруппы. -ΟΝΟ2 или Т. где Т означает -οС(Ο)(С1-С10алкил)-ΟNΟ2 или -О(С1-С10алкил)-ΟNΟ2;циклоалкилен с 5-7 атомами углерода в цикле циклоалкилена. при этом цикл необязательно замещен боковыми цепями Т1. где Т1 означает С1-С10алкил с прямой или разветвленной цепью;b)- 28 010595 где Х1=-ОСО- или -СОО- и В2 означает Н или СН3;Ζ означает -(СНЦ1- или двухвалентный радикал, определенный выше в п.Ь); и1 имеет значение, определенное выше, и и2 является целым числом от 0 до 2;е) “0Η'-χ·-ζ(οκν где Υ1 означает -СН2-СН2-(СН2)п2- или -СН=СН-(СН2)П 2-;Ζ означает -(СНЦ1- или двухвалентный радикал, определенный выше в п.Ь); и1, и2, В2 и Χι имеют значения, определенные выше;при условии, что когда Υ выбран из двухвалентных радикалов, указанных в пп.Ь)-е), группа -ΟΝΟ2 связана с группой -(СН2)п-;ё) “ГГ г--(Сф-СН-Хг)—СНу-СИ-где Х2 означает -О- или -8-;и3 является целым числом от 1 до 6 и В2 имеет значение, определенное выше.
- 2. Соединение общей формулы (I) по п.1 или его фармацевтически приемлемая соль или стереоизомер, в котором В, Ь, X имеют значения, определенные в п.1, и Υ означает двухвалентный радикал, имеющий следующее значение:a) С1-С2оалкилен с прямой или разветвленной цепью, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из атомов галогена, гидроксигруппы, -ΟΝΟ2 или Т, где Т означает -ОС(0)(С1.С1оалкил)-ОЬЮ2 или -О(С|-С|Налкил)-ОХО2:циклоалкилен с 5-7 атомами углерода в цикле циклоалкилена, при этом цикл необязательно замещен боковыми цепями Ть где Τι означает С1-Сюалкил с прямой или разветвленной цепью;b) где и1 имеет значение, определенное выше, и и2 является целым числом от 0 до 2;Х1=-ОСО- или -СОО- и В2 означает Н или СН3;е) “0Η'-χ·-ζгде и1, и2, В2 и Χι имеют значения, определенные выше;Υ1 означает -СН2-СН2- или -СН=СН-(СН2)П 2-;при условии, что когда Υ выбран из двухвалентных радикалов, указанных в пп.Ь)-е), группа -ΟΝΟ2 связана с группой -(СТС),,1-:ё) —(СН-СЯ.-^Ц-СН-СН,— £ ЬГ —(О^-СН-Х^-гСНг-СН— где Х2 означает -О- или -8-;и3 является целым числом от 1 до 6 и В2 имеет значение, определенное выше;-29010595
- 3. Соединение общей формулы (I) по п.1 или 2, в котором Ь выбран из следующих групп:—(С^-СНз —о ί
- 4. Соединение общей формулы (I) по любому из пи. 1-3, в котором остаток К выбран из группы, состоящей из травопроста, унопростона и клопростенола.
- 5. Соединение общей формулы (I) по п.1 или 2, в котором остаток К означает латано прост.
- 6. Соединение общей формулы (I) по любому из пп.1-5, в котором X означает -О- или
- 7. Соединение общей формулы (I) по любому из пп.1-6, в котором Υ означает двухвалентный радикал, имеющий следующее значение:a) С2-С6алкилен с прямой или разветвленной цепью, необязательно замещенный -ΟΝΟ2 или Т, где Т имеет значение, определенное в п.1;b) где η является целым числом от 0 до 5 и п1 является целым числом от 1 до 5; ё) г г —(СН^-СН-Ха)—СНг-СН— где Х2 означает -О- или -8-; п3 равно 1;К2 имеет значение, определенное в п.1.
- 8. Соединение общей формулы (I) по любому из пп.1-6, в котором Υ означает двухвалентный радикал, имеющий следующее значение:a) С2-С6алкилен с прямой или разветвленной цепью, необязательно замещенный -ΟΝΟ2 или Т, где Т имеет значение, определенное в п.1;b) где η равно Они1 равно 1; ё) —(^Η-ΟΗ,-χ,Η-^Η-σΗ— где Х2 означает -О- или -8-;п3 равно 1;К2 означает водород.
- 9. Соединение формулы (I) по любому из пп.1-6, в котором Υ означает двухвалентный радикал, имеющий следующее значение:Ф где Х1=-ОСО- или -СОО- и К2 означает Н или СН3;Ζ означает -(СН)п1- или двухвалентный радикал, определенный в п.1 (значение Ь), где η является целым числом от 0 до 5; п1 является целым числом от 1 до 5 и п2 является целым числом от 0 до 2;е)-30010595Ό“ ζгде Υ1 означает -СН2-СН2-(СН2)П2- или -СН=СН-(СН2)П 2-;Ζ означает -(СН)п 1-или двухвалентный радикал, определенный выше в п.Ь);и1, и2, В2 и Χι имеют значения, определенные выше;при условии, что когда Υ выбран из двухвалентных радикалов, указанных в пп.Ь)-е), группа -ΟΝΟ2 связана с группой -(СНг)п1.
- 10. Соединение по π. 1, выбранное из группы, состоящей из (4) но (11)-31 010595
- 11. Способ получения соединения общей формулы (I) по п.1, включающий: ί) взаимодействие соединения формулы (III)- 32 010595 где Ь имеет значение, определенное в п.1;Ρ означает Н или защитную группу гидроксила;означает -ОН, С1 или -ОС(О)К1, где К1 означает линейный или разветвленный С1 -С5алкил;с соединением формулы (IV) Ζ-Υ-р, где Υ имеет значение, определенное в п.1, Ζ означает НХ или Ζι, при этом X имеет значение, определенное в п.1, и Ζ1 выбран из группы, состоящей из хлора, брома, йода, мезила, тозила;О означает -ΟNΟ2 или Ζ1;ίί) когда О означает Ζι, превращение соединения, полученного на стадии 1), в нитропроизводное в результате взаимодействия с источником нитрата и ϊϊΐ) необязательно удаление защиты соединений, полученных на стадии 1) или ίί).
- 12. Соединение общей формулы (I) по пп.1-10, предназначенное для применения в качестве лекарственного средства.
- 13. Применение соединения по пп.1-10 для получения лекарственного средства для лечения глаукомы и гипертензии глаза.
- 14. Фармацевтическая композиция, включающая фармацевтически приемлемый носитель и фармацевтически эффективное количество соединения общей формулы (I), и/или его соли, или стереоизомера по пп.1-10.
- 15. Фармацевтическая композиция по п.14 в форме, пригодной для местного введения.
- 16. Фармацевтическая композиция по пп.14, 15, предназначенная для лечения глаукомы и гипертензии глаза.
- 17. Фармацевтическая композиция по пп.15, 16, содержащая соединение общей формулы (I), форма введения которого представляет собой раствор, суспензию или эмульсию в офтальмологически приемлемом наполнителе.
- 18. Способ лечения глаукомы или гипертензии глаза, заключающийся в том, что осуществляют контакт глаза с эффективно снижающим внутриглазное давление количеством фармацевтической композиции по пп.14-17, чтобы уменьшить глазное давление и поддерживать указанное давление на пониженном уровне.
- 19. Фармацевтическая композиция, содержащая смесь соединения формулы (I) по п.1 и (ί) β-блокатора, или (ίί) ингибитора карбоангидразы, или (ιιι) адренергического агониста или его нитрооксипроизводного.
- 20. Фармацевтическая композиция, содержащая смесь соединения формулы (I) по п.1 и тимола или его нитрооксипроизводного.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
EP04100001 | 2004-01-05 | ||
PCT/EP2004/014820 WO2005068421A1 (en) | 2004-01-05 | 2004-12-27 | Prostaglandin nitrooxyderivatives |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
EA200601099A1 EA200601099A1 (ru) | 2006-10-27 |
EA010595B1 true EA010595B1 (ru) | 2008-10-30 |
Family
ID=34778199
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
EA200601099A EA010595B1 (ru) | 2004-01-05 | 2004-12-27 | Производные простагландинов |
Country Status (40)
Country | Link |
---|---|
US (5) | US7273946B2 (ru) |
EP (3) | EP3002277B1 (ru) |
JP (1) | JP3984283B2 (ru) |
KR (2) | KR100854838B1 (ru) |
CN (1) | CN100469765C (ru) |
AP (1) | AP2006003638A0 (ru) |
AR (2) | AR047081A1 (ru) |
AU (1) | AU2004313688B2 (ru) |
BR (1) | BRPI0418245B8 (ru) |
CA (1) | CA2551409C (ru) |
CR (2) | CR8498A (ru) |
CY (1) | CY1117417T1 (ru) |
DK (1) | DK1704141T3 (ru) |
EA (1) | EA010595B1 (ru) |
EC (1) | ECSP066684A (ru) |
ES (2) | ES2767136T3 (ru) |
GE (1) | GEP20094780B (ru) |
GT (1) | GT200500293A (ru) |
HK (1) | HK1096084A1 (ru) |
HR (1) | HRP20160500T1 (ru) |
HU (1) | HUE027357T2 (ru) |
IL (1) | IL176416A (ru) |
MA (1) | MA28284A1 (ru) |
ME (1) | ME02433B (ru) |
MX (1) | MXPA06007678A (ru) |
MY (1) | MY147181A (ru) |
NO (2) | NO337217B1 (ru) |
NZ (1) | NZ548271A (ru) |
OA (1) | OA13356A (ru) |
PA (1) | PA8620901A1 (ru) |
PE (1) | PE20051052A1 (ru) |
PL (1) | PL1704141T3 (ru) |
RS (1) | RS54717B1 (ru) |
SI (1) | SI1704141T1 (ru) |
TN (1) | TNSN06210A1 (ru) |
TW (1) | TWI337994B (ru) |
UA (1) | UA84726C2 (ru) |
UY (1) | UY28709A1 (ru) |
WO (1) | WO2005068421A1 (ru) |
ZA (1) | ZA200605354B (ru) |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2631316C2 (ru) * | 2011-12-21 | 2017-09-21 | Хиноин Дьедьсер Еш Ведьесети Термекек Дьяра Зрт. | Способ получения травопроста |
Families Citing this family (38)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
ME02433B (me) | 2004-01-05 | 2016-09-20 | Nicox Sa | Nitrooksiderivati prostaglandina |
JP2009500315A (ja) * | 2005-06-29 | 2009-01-08 | ファイザー・インク | フルオロプロスタグランジンのニトロ誘導体 |
CA2613748A1 (en) * | 2005-06-29 | 2007-01-04 | Pfizer Inc. | Prostaglandin derivatives |
EP2007705A4 (en) * | 2006-03-29 | 2011-09-07 | Nicox Sa | NITROGEN MONOXIDE REINFORCING PROSTAGLANDIN COMPOUNDS, COMPOSITION AND APPLICATION PROCESS |
US20090238763A1 (en) | 2006-07-09 | 2009-09-24 | Chongxi Yu | High penetration compositions and uses thereof |
US20090221703A1 (en) | 2006-07-09 | 2009-09-03 | Chongxi Yu | High penetration composition and uses thereof |
DE102006052755A1 (de) * | 2006-11-08 | 2008-05-15 | N-Zyme Biotec Gmbh | Michaelsysteme als Transglutaminaseinhibitoren |
JP2010513262A (ja) | 2006-12-15 | 2010-04-30 | ニコックス エス エイ | カルボニックアンヒドラーゼ阻害剤誘導体 |
WO2008071421A1 (en) * | 2006-12-15 | 2008-06-19 | Nicox S.A. | Nitrate esters of carbonic anhydrase inhibitors |
KR101853971B1 (ko) | 2007-06-04 | 2018-05-02 | 테크필즈 인크 | 매우 높은 피부 및 막 침투율을 가지는 비스테로이드성 소염제(nsaia) 약물전구체 및 이들의 새로운 의약적 용도 |
WO2009035565A1 (en) * | 2007-09-07 | 2009-03-19 | Qlt Plug Delivery, Inc | Prostaglandin analogues for implant devices and methods |
US7632868B2 (en) * | 2007-10-31 | 2009-12-15 | Meta Cosmetics, Llc | Prostaglandin analog compositions to treat epithelial-related conditions |
AR076731A1 (es) * | 2008-05-09 | 2011-07-06 | Pfizer | Prostamidas donadoras de oxido nitrico, uso de los mismos y composiciones farmaceuticas |
US7807716B2 (en) * | 2008-09-24 | 2010-10-05 | Oral Delivery Technology Ltd. | Nitric oxide amino acid ester compound, compositions for increasing nitric oxide levels and method of use |
BRPI0922263B1 (pt) | 2008-12-04 | 2021-08-31 | Chongxi Yu | Composição de alta penetração de um fármaco principal, e seus usos |
US8637558B2 (en) | 2008-12-30 | 2014-01-28 | Industry-Academic Cooperation Foundation, Chosun University | Thiazolidinedione derivative and use thereof |
CN102498088A (zh) * | 2009-09-15 | 2012-06-13 | 帝斯曼知识产权资产管理有限公司 | 硝基氧基酯及其制备和用途 |
CN101885684B (zh) * | 2010-07-01 | 2013-10-30 | 南京中医药大学 | 带有一氧化氮供体的芳香酸前体药物及其制备方法和其应用 |
EP3290024B1 (en) | 2011-08-29 | 2019-04-17 | Mati Therapeutics Inc. | Sustained release delivery of active agents to treat glaucoma and ocular hypertension |
JP6213560B2 (ja) | 2012-05-03 | 2017-10-18 | マティ セラピューティクス,インク. | 薬剤送達システムならびに開放隅角緑内障および高眼圧症を治療する方法 |
CN104994845B (zh) * | 2012-10-23 | 2017-11-17 | 尼科斯科学爱尔兰公司 | 用于眼科应用的醌基一氧化氮供体化合物 |
ES2624446T3 (es) * | 2013-04-18 | 2017-07-14 | Nicox Science Ireland | Compuestos donantes de óxido nítrico a base de quinona para uso oftalmológico |
US9913849B2 (en) | 2014-01-10 | 2018-03-13 | Manistee Partners Llc | Treatment of migraines |
CN107106573A (zh) * | 2014-10-15 | 2017-08-29 | 诺华股份有限公司 | 用于治疗青光眼和眼压过高的前列腺素偶联物和衍生物 |
US10047047B2 (en) | 2015-03-31 | 2018-08-14 | Nicox S.A. | Nitric oxide donating derivatives of latanoprost free acid |
WO2016155906A1 (en) * | 2015-03-31 | 2016-10-06 | Nicox S.A. | Nitric oxide donating derivatives of fluprostenol |
EP3088388A1 (en) | 2015-04-30 | 2016-11-02 | NicOx S.A. | Nitric oxide donating derivatives of prostaglandins |
CA2999766A1 (en) | 2015-09-22 | 2017-03-30 | Graybug Vision, Inc. | Compounds and compositions for the treatment of ocular disorders |
HU231175B1 (hu) * | 2015-12-04 | 2021-06-28 | CHINOIN Gyógyszer és Vegyészeti Termékek Gyára Zrt. | Tetszőleges, előre meghatározott minőségű Latanoprostene bunod előállítása gravitációs kromatográfiával |
CA3043000A1 (en) | 2016-11-08 | 2018-05-17 | Bausch & Lomb Incorporated | Nitric oxide releasing prostaglandin derivatives for treating normal tension glaucoma |
KR102069205B1 (ko) | 2017-08-09 | 2020-01-22 | 연성정밀화학(주) | 라타노프로스틴 부노드의 제조 방법 및 그를 위한 중간체 |
RU2718744C2 (ru) | 2018-05-17 | 2020-04-14 | Общество с ограниченной ответственностью "Гурус БиоФарм" | Производные простагландина F2альфа для снижения внутриглазного давления |
CN109988089B (zh) * | 2018-05-29 | 2022-04-26 | 上海凡秦医药科技有限公司 | 一种前列腺素化合物、制备方法及其用途 |
CN108892624B (zh) * | 2018-06-20 | 2020-12-15 | 重庆威鹏药业有限公司 | 沙库巴曲硝基氧衍生物及其制备方法和应用 |
US11332433B2 (en) * | 2020-07-24 | 2022-05-17 | Chirogate International Inc. | Process for the preparation of latanoprostene bunod and intermediate thereof and compositions comprising the same |
CN113943266A (zh) * | 2021-11-18 | 2022-01-18 | 广州楷石医药有限公司 | 一种氧化氮供体型贝前列素类衍生物及其药物组合物和用途 |
CN116444377A (zh) * | 2022-01-07 | 2023-07-18 | 广州楷石医药有限公司 | 一种氧化氮供体型曲前列尼尔类衍生物及其药物组合物和用途 |
CA3195291A1 (en) * | 2022-04-13 | 2023-10-13 | Caravel Therapeutics, Inc. | Preservative-free ophthalmic pharmaceutical emulsion and its application |
Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO1994010141A1 (en) * | 1992-10-28 | 1994-05-11 | Allergan, Inc. | Cyclopentane heptenylnitro and heptanylnitro-2-aliphatic or arylaliphatic derivatives and homologous |
US5625083A (en) * | 1995-06-02 | 1997-04-29 | Bezuglov; Vladimir V. | Dinitroglycerol esters of unsaturated fatty acids and prostaglandins |
WO1998058910A1 (en) * | 1997-06-19 | 1998-12-30 | Nicox S.A. | Prostaglandin pharmaceutical compositions |
Family Cites Families (10)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3922293A (en) | 1971-12-30 | 1975-11-25 | Upjohn Co | Prostaglandin F-type 9-monoacylates |
US4952581A (en) | 1987-04-03 | 1990-08-28 | The Trustees Of Columbia University In The City Of New York | Use of a prostaglandin in combination with an adrenergic blocking agent for reduction of intraocular pressure |
EP0569046B1 (en) | 1988-09-06 | 2002-11-13 | Pharmacia Aktiebolag | Prostaglandin derivatives for the treatment of glaucoma or ocular hypertension |
AU674038B2 (en) | 1992-10-13 | 1996-12-05 | Alcon Laboratories, Inc. | Combinations of prostaglandins and clonidine derivatives for the treatment of glaucoma |
IT1295694B1 (it) | 1996-11-14 | 1999-05-27 | Nicox Sa | Nitrossi derivati per la preparazione di medicamenti ad attivita antitrombinica |
US6417228B1 (en) | 1998-11-02 | 2002-07-09 | Alcon Manufacturing, Ltd.. | 13-Aza prostaglandins for the treatment of glaucoma and ocular hypertension |
AU3713600A (en) | 1999-03-01 | 2000-09-21 | Nitromed, Inc. | Nitrosated and nitrosylated prostaglandins, compositions and metods of use |
AR035541A1 (es) | 2000-11-13 | 2004-06-16 | Pharmacia Ab | Un metodo de tratamiento para pacientes que sufren de glaucoma severo o necesitan una reduccion de la presion intraocular (pio) y el uso de una combinacion de agentes reductores de la pio |
US7816399B2 (en) * | 2001-04-19 | 2010-10-19 | Teika Pharmaceutical Co., Ltd. | Medicines and medicinal kits |
ME02433B (me) * | 2004-01-05 | 2016-09-20 | Nicox Sa | Nitrooksiderivati prostaglandina |
-
2004
- 2004-12-27 ME MEP-2016-79A patent/ME02433B/me unknown
- 2004-12-27 AP AP2006003638A patent/AP2006003638A0/xx unknown
- 2004-12-27 DK DK04804405.1T patent/DK1704141T3/en active
- 2004-12-27 EP EP15194684.5A patent/EP3002277B1/en active Active
- 2004-12-27 WO PCT/EP2004/014820 patent/WO2005068421A1/en active Application Filing
- 2004-12-27 KR KR1020087000325A patent/KR100854838B1/ko active IP Right Grant
- 2004-12-27 SI SI200432309T patent/SI1704141T1/sl unknown
- 2004-12-27 BR BRPI0418245A patent/BRPI0418245B8/pt active IP Right Grant
- 2004-12-27 EP EP19196238.0A patent/EP3643702A1/en not_active Withdrawn
- 2004-12-27 CN CNB2004800398051A patent/CN100469765C/zh active Active
- 2004-12-27 EP EP04804405.1A patent/EP1704141B1/en active Active
- 2004-12-27 CA CA2551409A patent/CA2551409C/en active Active
- 2004-12-27 JP JP2006546105A patent/JP3984283B2/ja active Active
- 2004-12-27 EA EA200601099A patent/EA010595B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2004-12-27 OA OA1200600221A patent/OA13356A/en unknown
- 2004-12-27 AU AU2004313688A patent/AU2004313688B2/en active Active
- 2004-12-27 RS RS20160251A patent/RS54717B1/en unknown
- 2004-12-27 NZ NZ548271A patent/NZ548271A/en unknown
- 2004-12-27 ES ES15194684T patent/ES2767136T3/es active Active
- 2004-12-27 ES ES04804405.1T patent/ES2566800T3/es active Active
- 2004-12-27 HU HUE04804405A patent/HUE027357T2/en unknown
- 2004-12-27 UA UAA200607454A patent/UA84726C2/ru unknown
- 2004-12-27 GE GEAP20049494A patent/GEP20094780B/en unknown
- 2004-12-27 PL PL04804405T patent/PL1704141T3/pl unknown
- 2004-12-27 KR KR1020067013440A patent/KR100850133B1/ko active IP Right Grant
- 2004-12-27 MX MXPA06007678A patent/MXPA06007678A/es active IP Right Grant
- 2004-12-31 TW TW093141786A patent/TWI337994B/zh active
-
2005
- 2005-01-03 AR ARP050100012A patent/AR047081A1/es active IP Right Grant
- 2005-01-03 MY MYPI20050009A patent/MY147181A/en unknown
- 2005-01-04 PA PA20058620901A patent/PA8620901A1/es unknown
- 2005-01-04 UY UY28709A patent/UY28709A1/es not_active Application Discontinuation
- 2005-01-04 PE PE2005000037A patent/PE20051052A1/es active IP Right Grant
- 2005-01-05 US US11/029,698 patent/US7273946B2/en active Active
- 2005-10-18 GT GT200500293A patent/GT200500293A/es unknown
-
2006
- 2006-06-19 IL IL176416A patent/IL176416A/en active IP Right Grant
- 2006-06-28 ZA ZA200605354A patent/ZA200605354B/xx unknown
- 2006-06-29 EC EC2006006684A patent/ECSP066684A/es unknown
- 2006-06-30 CR CR8498A patent/CR8498A/es unknown
- 2006-07-04 TN TNP2006000210A patent/TNSN06210A1/fr unknown
- 2006-07-05 MA MA29169A patent/MA28284A1/fr unknown
- 2006-08-07 NO NO20063567A patent/NO337217B1/no unknown
-
2007
- 2007-03-30 HK HK07103447.6A patent/HK1096084A1/xx unknown
- 2007-08-20 US US11/841,628 patent/US7449469B2/en active Active
-
2008
- 2008-09-15 US US12/210,975 patent/US7629345B2/en active Active
-
2009
- 2009-11-06 US US12/613,985 patent/US7910767B2/en active Active
-
2011
- 2011-02-11 US US13/025,740 patent/US8058467B2/en active Active
- 2011-03-11 CR CR20110131A patent/CR20110131A/es unknown
-
2014
- 2014-12-22 AR ARP140104875A patent/AR098931A2/es not_active Application Discontinuation
-
2015
- 2015-10-08 NO NO20151341A patent/NO339685B1/no unknown
-
2016
- 2016-04-26 CY CY20161100340T patent/CY1117417T1/el unknown
- 2016-05-11 HR HRP20160500TT patent/HRP20160500T1/hr unknown
Patent Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO1994010141A1 (en) * | 1992-10-28 | 1994-05-11 | Allergan, Inc. | Cyclopentane heptenylnitro and heptanylnitro-2-aliphatic or arylaliphatic derivatives and homologous |
US5625083A (en) * | 1995-06-02 | 1997-04-29 | Bezuglov; Vladimir V. | Dinitroglycerol esters of unsaturated fatty acids and prostaglandins |
WO1998058910A1 (en) * | 1997-06-19 | 1998-12-30 | Nicox S.A. | Prostaglandin pharmaceutical compositions |
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
ALM A.: "Prostaglandin derivates as ocular hypotensive agents". PROGRESS IN RETINAL AND EYE RESEARCH, OXFORD, GB, vol. 17, no. 3, 1997, pages 291-312, XP002078919, ISSN: 1350-9462, the whole document * |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2631316C2 (ru) * | 2011-12-21 | 2017-09-21 | Хиноин Дьедьсер Еш Ведьесети Термекек Дьяра Зрт. | Способ получения травопроста |
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
EA010595B1 (ru) | Производные простагландинов | |
US7718656B2 (en) | Prostaglandin derivatives | |
WO2008071421A1 (en) | Nitrate esters of carbonic anhydrase inhibitors | |
JP2009500315A (ja) | フルオロプロスタグランジンのニトロ誘導体 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
TK4A | Corrections in published eurasian patents | ||
MM4A | Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s) |
Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM |