NO339685B1 - Prostaglandinnitrooksyderivater, fremgangsmåte for fremstilling derav, anvendelse derav, samt farmasøytisk sammensetning som innbefatter slike derivater - Google Patents
Prostaglandinnitrooksyderivater, fremgangsmåte for fremstilling derav, anvendelse derav, samt farmasøytisk sammensetning som innbefatter slike derivater Download PDFInfo
- Publication number
- NO339685B1 NO339685B1 NO20151341A NO20151341A NO339685B1 NO 339685 B1 NO339685 B1 NO 339685B1 NO 20151341 A NO20151341 A NO 20151341A NO 20151341 A NO20151341 A NO 20151341A NO 339685 B1 NO339685 B1 NO 339685B1
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- compound
- formula
- pharmaceutical composition
- general formula
- group
- Prior art date
Links
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims description 10
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 9
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 50
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 26
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 13
- 229910004679 ONO2 Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 8
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 7
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 7
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 6
- 206010018307 Glaucoma and ocular hypertension Diseases 0.000 claims description 5
- 239000002876 beta blocker Substances 0.000 claims description 5
- 229940097320 beta blocking agent Drugs 0.000 claims description 5
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 claims description 4
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 4
- 150000002828 nitro derivatives Chemical class 0.000 claims description 4
- 125000001893 nitrooxy group Chemical group [O-][N+](=O)O* 0.000 claims description 4
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000003489 carbonate dehydratase inhibitor Substances 0.000 claims description 3
- 229960002368 travoprost Drugs 0.000 claims description 3
- MKPLKVHSHYCHOC-AHTXBMBWSA-N travoprost Chemical compound CC(C)OC(=O)CCC\C=C/C[C@H]1[C@@H](O)C[C@@H](O)[C@@H]1\C=C\[C@@H](O)COC1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 MKPLKVHSHYCHOC-AHTXBMBWSA-N 0.000 claims description 3
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 claims description 3
- TWBNMYSKRDRHAT-RCWTXCDDSA-N (S)-timolol hemihydrate Chemical compound O.CC(C)(C)NC[C@H](O)COC1=NSN=C1N1CCOCC1.CC(C)(C)NC[C@H](O)COC1=NSN=C1N1CCOCC1 TWBNMYSKRDRHAT-RCWTXCDDSA-N 0.000 claims description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000000048 adrenergic agonist Substances 0.000 claims description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 claims description 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 claims description 2
- 229960004605 timolol Drugs 0.000 claims description 2
- 125000002088 tosyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1C([H])([H])[H])S(*)(=O)=O 0.000 claims description 2
- 229940122072 Carbonic anhydrase inhibitor Drugs 0.000 claims 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims 1
- 125000003259 prostaglandin group Chemical group 0.000 claims 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 claims 1
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 150000003180 prostaglandins Chemical class 0.000 description 10
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- -1 prostaglandin nitroderivatives Chemical class 0.000 description 9
- 208000010412 Glaucoma Diseases 0.000 description 8
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 7
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 7
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229940094443 oxytocics prostaglandins Drugs 0.000 description 6
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 6
- 150000001338 aliphatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 5
- 230000004410 intraocular pressure Effects 0.000 description 5
- GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,6,7,8,9,10-octahydropyrimido[1,2-a]azepine Chemical compound C1CCCCN2CCCN=C21 GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 4-toluenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 4
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 4
- SQGYOTSLMSWVJD-UHFFFAOYSA-N silver(1+) nitrate Chemical compound [Ag+].[O-]N(=O)=O SQGYOTSLMSWVJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Substances ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960000549 4-dimethylaminophenol Drugs 0.000 description 3
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010030043 Ocular hypertension Diseases 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N diisopropylamine Chemical compound CC(C)NC(C)C UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 3
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylpyridin-2-amine Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=N1 PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 3
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 3
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 3
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 3
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 1-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide Chemical compound CCN=C=NCCCN(C)C LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000004569 Blindness Diseases 0.000 description 2
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KYQCOXFCLRTKLS-UHFFFAOYSA-N Pyrazine Chemical compound C1=CN=CC=N1 KYQCOXFCLRTKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 2
- 229940006133 antiglaucoma drug and miotics carbonic anhydrase inhibitors Drugs 0.000 description 2
- 229940006138 antiglaucoma drug and miotics prostaglandin analogues Drugs 0.000 description 2
- ZCCIPPOKBCJFDN-UHFFFAOYSA-N calcium nitrate Chemical compound [Ca+2].[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O ZCCIPPOKBCJFDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- 230000001713 cholinergic effect Effects 0.000 description 2
- 150000002009 diols Chemical class 0.000 description 2
- KPUWHANPEXNPJT-UHFFFAOYSA-N disiloxane Chemical class [SiH3]O[SiH3] KPUWHANPEXNPJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000001881 impotence Diseases 0.000 description 2
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 2
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 2
- IIPYXGDZVMZOAP-UHFFFAOYSA-N lithium nitrate Chemical compound [Li+].[O-][N+]([O-])=O IIPYXGDZVMZOAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YIXJRHPUWRPCBB-UHFFFAOYSA-N magnesium nitrate Chemical compound [Mg+2].[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O YIXJRHPUWRPCBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- FGIUAXJPYTZDNR-UHFFFAOYSA-N potassium nitrate Chemical compound [K+].[O-][N+]([O-])=O FGIUAXJPYTZDNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910001961 silver nitrate Inorganic materials 0.000 description 2
- VWDWKYIASSYTQR-UHFFFAOYSA-N sodium nitrate Chemical compound [Na+].[O-][N+]([O-])=O VWDWKYIASSYTQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 125000000475 sulfinyl group Chemical group [*:2]S([*:1])=O 0.000 description 2
- ONDPHDOFVYQSGI-UHFFFAOYSA-N zinc nitrate Chemical compound [Zn+2].[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O ONDPHDOFVYQSGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000006527 (C1-C5) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- PXGPLTODNUVGFL-BRIYLRKRSA-N (E,Z)-(1R,2R,3R,5S)-7-(3,5-Dihydroxy-2-((3S)-(3-hydroxy-1-octenyl))cyclopentyl)-5-heptenoic acid Chemical compound CCCCC[C@H](O)C=C[C@H]1[C@H](O)C[C@H](O)[C@@H]1CC=CCCCC(O)=O PXGPLTODNUVGFL-BRIYLRKRSA-N 0.000 description 1
- VSOJWGJCPFPODA-UHFFFAOYSA-N 1,3-dinitropropane-1,2,3-triol Chemical class [O-][N+](=O)C(O)C(O)C(O)[N+]([O-])=O VSOJWGJCPFPODA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VXNZUUAINFGPBY-UHFFFAOYSA-N 1-Butene Chemical group CCC=C VXNZUUAINFGPBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YOETUEMZNOLGDB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropyl carbonochloridate Chemical compound CC(C)COC(Cl)=O YOETUEMZNOLGDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)propyliminomethylidene-ethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN=C=NCCCN(C)C FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000004384 Alopecia Diseases 0.000 description 1
- XYLJNLCSTIOKRM-UHFFFAOYSA-N Alphagan Chemical compound C1=CC2=NC=CN=C2C(Br)=C1NC1=NCCN1 XYLJNLCSTIOKRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000002862 Angle-Closure Glaucoma Diseases 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- GJSURZIOUXUGAL-UHFFFAOYSA-N Clonidine Chemical class ClC1=CC=CC(Cl)=C1NC1=NCCN1 GJSURZIOUXUGAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010051625 Conjunctival hyperaemia Diseases 0.000 description 1
- GSNUFIFRDBKVIE-UHFFFAOYSA-N DMF Natural products CC1=CC=C(C)O1 GSNUFIFRDBKVIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- BWLUMTFWVZZZND-UHFFFAOYSA-N Dibenzylamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNCC1=CC=CC=C1 BWLUMTFWVZZZND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010014418 Electrolyte imbalance Diseases 0.000 description 1
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M Fluoride anion Chemical compound [F-] KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000001344 Macular Edema Diseases 0.000 description 1
- 206010025415 Macular oedema Diseases 0.000 description 1
- 206010030348 Open-Angle Glaucoma Diseases 0.000 description 1
- 208000030768 Optic nerve injury Diseases 0.000 description 1
- PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N Phenazine Natural products C1=CC=CC2=NC3=CC=CC=C3N=C21 PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000001880 Sexual dysfunction Diseases 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010046851 Uveitis Diseases 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000000172 allergic effect Effects 0.000 description 1
- WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K aluminium hydroxide Chemical class [OH-].[OH-].[OH-].[Al+3] WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 208000022531 anorexia Diseases 0.000 description 1
- 230000003276 anti-hypertensive effect Effects 0.000 description 1
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 description 1
- 229960002610 apraclonidine Drugs 0.000 description 1
- IEJXVRYNEISIKR-UHFFFAOYSA-N apraclonidine Chemical compound ClC1=CC(N)=CC(Cl)=C1NC1=NCCN1 IEJXVRYNEISIKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008135 aqueous vehicle Substances 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 1
- 229960004324 betaxolol Drugs 0.000 description 1
- CHDPSNLJFOQTRK-UHFFFAOYSA-N betaxolol hydrochloride Chemical compound [Cl-].C1=CC(OCC(O)C[NH2+]C(C)C)=CC=C1CCOCC1CC1 CHDPSNLJFOQTRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002470 bimatoprost Drugs 0.000 description 1
- AQOKCDNYWBIDND-FTOWTWDKSA-N bimatoprost Chemical compound CCNC(=O)CCC\C=C/C[C@H]1[C@@H](O)C[C@@H](O)[C@@H]1\C=C\[C@@H](O)CCC1=CC=CC=C1 AQOKCDNYWBIDND-FTOWTWDKSA-N 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 230000036471 bradycardia Effects 0.000 description 1
- 208000006218 bradycardia Diseases 0.000 description 1
- 229960003679 brimonidine Drugs 0.000 description 1
- 229960000722 brinzolamide Drugs 0.000 description 1
- HCRKCZRJWPKOAR-JTQLQIEISA-N brinzolamide Chemical compound CCN[C@H]1CN(CCCOC)S(=O)(=O)C2=C1C=C(S(N)(=O)=O)S2 HCRKCZRJWPKOAR-JTQLQIEISA-N 0.000 description 1
- 229940124630 bronchodilator Drugs 0.000 description 1
- 239000000168 bronchodilator agent Substances 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L caesium carbonate Chemical compound [Cs+].[Cs+].[O-]C([O-])=O FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000024 caesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- WUILYKHTEDWVOM-UHFFFAOYSA-N carboxy prop-2-enoate Chemical class OC(=O)OC(=O)C=C WUILYKHTEDWVOM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002327 cardiovascular agent Substances 0.000 description 1
- 229940125692 cardiovascular agent Drugs 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- FZFAMSAMCHXGEF-UHFFFAOYSA-N chloro formate Chemical compound ClOC=O FZFAMSAMCHXGEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000005682 chronic closed-angle glaucoma Diseases 0.000 description 1
- 125000002993 cycloalkylene group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004956 cyclohexylene group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004979 cyclopentylene group Chemical group 0.000 description 1
- 206010061428 decreased appetite Diseases 0.000 description 1
- 239000012024 dehydrating agents Substances 0.000 description 1
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 1
- 229940043279 diisopropylamine Drugs 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N ethyl chloroformate Chemical compound CCOC(Cl)=O RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 1
- 208000024963 hair loss Diseases 0.000 description 1
- 230000003676 hair loss Effects 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 1
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 150000002497 iodine compounds Chemical class 0.000 description 1
- 201000004614 iritis Diseases 0.000 description 1
- MVFCKEFYUDZOCX-UHFFFAOYSA-N iron(2+);dinitrate Chemical compound [Fe+2].[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O MVFCKEFYUDZOCX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002427 irreversible effect Effects 0.000 description 1
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229960001160 latanoprost Drugs 0.000 description 1
- GGXICVAJURFBLW-CEYXHVGTSA-N latanoprost Chemical compound CC(C)OC(=O)CCC\C=C/C[C@H]1[C@@H](O)C[C@@H](O)[C@@H]1CC[C@@H](O)CCC1=CC=CC=C1 GGXICVAJURFBLW-CEYXHVGTSA-N 0.000 description 1
- 229960000831 levobunolol Drugs 0.000 description 1
- IXHBTMCLRNMKHZ-LBPRGKRZSA-N levobunolol Chemical compound O=C1CCCC2=C1C=CC=C2OC[C@@H](O)CNC(C)(C)C IXHBTMCLRNMKHZ-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
- 208000018769 loss of vision Diseases 0.000 description 1
- 231100000864 loss of vision Toxicity 0.000 description 1
- 201000010230 macular retinal edema Diseases 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- FJQXCDYVZAHXNS-UHFFFAOYSA-N methadone hydrochloride Chemical compound Cl.C=1C=CC=CC=1C(CC(C)N(C)C)(C(=O)CC)C1=CC=CC=C1 FJQXCDYVZAHXNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003604 miotic agent Substances 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Substances N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000269 nucleophilic effect Effects 0.000 description 1
- 125000002347 octyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Chemical group 0.000 description 1
- 208000035824 paresthesia Diseases 0.000 description 1
- 125000004817 pentamethylene group Chemical group [H]C([H])([*:2])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[*:1] 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 230000019612 pigmentation Effects 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010333 potassium nitrate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004323 potassium nitrate Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000000750 progressive effect Effects 0.000 description 1
- 125000004805 propylene group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([*:1])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 1
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 1
- 239000000018 receptor agonist Substances 0.000 description 1
- 229940044601 receptor agonist Drugs 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 231100000872 sexual dysfunction Toxicity 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000004317 sodium nitrate Substances 0.000 description 1
- 235000010344 sodium nitrate Nutrition 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Chemical group 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- IMCGHZIGRANKHV-AJNGGQMLSA-N tert-butyl (3s,5s)-2-oxo-5-[(2s,4s)-5-oxo-4-propan-2-yloxolan-2-yl]-3-propan-2-ylpyrrolidine-1-carboxylate Chemical compound O1C(=O)[C@H](C(C)C)C[C@H]1[C@H]1N(C(=O)OC(C)(C)C)C(=O)[C@H](C(C)C)C1 IMCGHZIGRANKHV-AJNGGQMLSA-N 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001981 tert-butyldimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([H])(C([H])([H])[H])[*]C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000005207 tetraalkylammonium group Chemical group 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229960004317 unoprostone Drugs 0.000 description 1
- TVHAZVBUYQMHBC-SNHXEXRGSA-N unoprostone Chemical compound CCCCCCCC(=O)CC[C@H]1[C@H](O)C[C@H](O)[C@@H]1C\C=C/CCCC(O)=O TVHAZVBUYQMHBC-SNHXEXRGSA-N 0.000 description 1
- 229940124549 vasodilator Drugs 0.000 description 1
- 239000003071 vasodilator agent Substances 0.000 description 1
- 230000000007 visual effect Effects 0.000 description 1
- 230000004393 visual impairment Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C405/00—Compounds containing a five-membered ring having two side-chains in ortho position to each other, and having oxygen atoms directly attached to the ring in ortho position to one of the side-chains, one side-chain containing, not directly attached to the ring, a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, and the other side-chain having oxygen atoms attached in gamma-position to the ring, e.g. prostaglandins ; Analogues or derivatives thereof
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C405/00—Compounds containing a five-membered ring having two side-chains in ortho position to each other, and having oxygen atoms directly attached to the ring in ortho position to one of the side-chains, one side-chain containing, not directly attached to the ring, a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, and the other side-chain having oxygen atoms attached in gamma-position to the ring, e.g. prostaglandins ; Analogues or derivatives thereof
- C07C405/0008—Analogues having the carboxyl group in the side-chains replaced by other functional groups
- C07C405/0016—Analogues having the carboxyl group in the side-chains replaced by other functional groups containing only hydroxy, etherified or esterified hydroxy groups
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/04—Nitro compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/557—Eicosanoids, e.g. leukotrienes or prostaglandins
- A61K31/5575—Eicosanoids, e.g. leukotrienes or prostaglandins having a cyclopentane, e.g. prostaglandin E2, prostaglandin F2-alpha
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
- A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
Description
Foreliggende oppfinnelse angår nye prostaglandinderivater. Mer spesielt angår foreliggende oppfinnelse prostaglandinnitrooksyderivater, farmasøytiske sammensetninger som inneholder dem og deres anvendelse som legemidler for behandling av glukom og okkulær hypertensjon. Oppfinnelsen angår også en framgangsmåte for fremstilling av prostaglandinderivatene.
Glaukom er en optisk nerveskade, ofte assosiert med økt intraokkulært trykk (IOP), som fører til progressivt, irreversibelt tap av syn.
Nesten 3 millioner mennesker i USA og 14 millioner mennesker verden over har glaukom; som er den tredje mest vanlige årsaken til blindhet verden over.
Glaukom opptrer når det er en misbalanse i produksjon og drenering av fluid i øyet (vandigvæske) øker øyetrykket til skadelige nivåer.
Det er kjent at hevet IOP kan i det minste delvis kontrolleres ved å administrere legemidler som enten reduserer produksjon av vandig væske i øyet eller øker fluiddrenering, slik som beta-blokkere, a-agonister, kolinergiske midler, karbonanhydraseinhibitorer eller prostaglandinanaloger.
Flere bivirkninger er assosiert med legemidlene som vanligvis anvendes for behandling av glukom.
Topiske beta-blokkere viser alvorlige lungebivirkninger, depresjon, svekkelse, konfusjon, impotens, hårtap, hjertesvikt og bradykardi.
Topiske a-agonister har en relativt høy forekomst av allergiske eller toksiske reaksjoner; topiske kolinergiske midler (miotiske midler) kan forårsake visuelle bivirkninger.
Bivirkninger assosisert med orale karbonanhydraseinhibitorer inkluderer svekkelse, anoreksi, depresjon, parestesier og serumelektrolyttabnormaliteter ("The Merck Manual of Diagnosis and Therapy", 17. utgave, M. H. Beers and R. Berkow redaktører, Sec. 8, Ch. 100).
Til slutt kan de topiske prostaglandinanalogene (bimatoprost, latanoprost, travoprost og unoproston) ved anvendelse av glaukom gi okkulære bivirkninger, slik som økt pigmentering av iris, okkulær irritasjon, konjungtival hyperaemi, irititt, uveititt og makulær ødem (Martindale, 33. utgave, s. 1445).
US patent nr. 3.922.293 beskriver monokarboksyakrylater av prostaglandiner F-type og deres 150 isomerer, ved C-9 posisjon, og fremgangsmåter for fremstilling av dem for; US patent nr. 6.417.228 beskriver 13-aza prostaglandiner som har funksjonell PGF2«reseptoragonistaktivitet og deres anvendelser for behandling av glaukom og okkulær hypertensjon.
WO 90/02553 beskriver anvendelse av prostaglandinderivater av PGA, PGB, PGE og PGF, hvori omegakjeden inneholder en ringstruktur, for behandling av glaukom eller okkulær hypertensjon.
WO 00/51978 beskriver nye nitrosaterte og/eller nitrosylerte prostaglandiner, særlig nye derivater av PGEi, nye sammensetninger og deres anvendelse for behandling av seksuelle dysfunsjoner.
US patent nr. 5.625.083 beskriver dinitroglyserolestere av prostaglandiner som kan anvendes som vasodilatorer, antihypertensive kardiovaskulære midler og bronkodilatorer.
US patent nr. 6.211.233 beskriver forbindelser med generell formel A-X1-NO2, hvori A inneholder et prostaglandinresidue, særlig PGEi, og Xi er en bivalent forbindende bro, og deres anvendelse for behandling av impotens.
Det er et formål med foreliggende oppfinnelse å tilveiebringe nye derivater av prostaglandiner som er i stand til ikke bare å eliminere eller i det minste redusere bivirkninger assosiert med disse forbindelsene, men også å fremvise en forbedret farmakologisk aktivitet. Det er overraskende blitt funnet at prostaglandinnitroderivater har en signifikant forbedret total profil sammenlignet med opprinnelige prostaglandiner både når det gjelder bredere farmakologisk aktivitet og forbedret tolererbarhet. Særlig har det blitt funnet at prostaglandinnitroderivatene ifølge oppfinnelsen kan anvendes for behandling av glukom og okkulær hypertensjon. Forbindelsene ifølge oppfinnelsen er indikert for reduksjon av intraokkulært trykk hos pasienter med åpen-vinkel glukom eller med kronisk vinkel-lukning glukom som gjennomgår periferal iridotomi eller laseriridoplasti.
Et formål med foreliggende oppfinnelse er derfor prostaglandinnitroderivater med generell formel (I) og farmasøytisk akseptable salter eller stereoisomerer derav
hvori R er prostaglandinresiduet av travoprost med formel (II):
hvori
symbolet ™ representerer en enkeltbinding eller en dobbeltbinding;
L er valgt fra følgende gruppe:
X er -O-;
Y er et bivalent radikal som har følgende betydning:
a) rett eller forgrenet C1-C20alkylen, som eventuelt er substituert med en eller flere av substituentene valgt fra gruppen som består av: halogenatomer, hydroksy, -ONO2eller T, hvori T er -OC(O)(Ci-Ci0alkyl)-ON02eller-O(Ci-Ci0alkyl)-ON02.
Begrepet "C1-C20alkylen" slik det anvendes heri refererer til forgrenet eller rettkjedet C1-C20hydrokarbon, som foretrukket har fra 1 til 10 karbonatomer slik som metylen, etylen, propylen, isopropylen, n-butylen, pentylen, n-heksylen og lignende.
Begrepet "C1-C10alkyl" slik det anvendes heri refererer til forgrenet eller rettkjedet alkylgrupper som innbefatter en til ti karbonatomer, som inkluderer metyl, etyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, t-butyl, pentyl, heksyl, octyl og lignende.
Begrepet "cykloalkylen" slik det anvendes heri refererer til ring som har fra 5 til 7 karbonatomer som inkluderer, men er ikke begrenset til, cyklopentylen, cykloheksylen eventuelt substituert med sidekjeder slik som rett eller forgrenet (Ci-Cio)-alkyl, foretrukket CH3.
Begrepet "heterocyklisk" slik det anvendes heri refererer til mettet, umettet eller aromatisk 5- eller 6-leddet ring, inneholdende en eller flere heteroatomer valgt fra nitrogen, oksygen, svovel, slik som for eksempel pyridin, pyrazin, pyrimidin, pyrrolidin, morfolin, imidazol og lignende.
Slik det er angitt ovenfor inkluderer oppfinnelsen også farmasøytisk akseptable salter av forbindelsen med formel (I) og stereoisomerer derav.
Eksempler på farmasøytisk akseptable salter er enten de med uorganiske baser, slik som natrium, kalium, kalsiumog aluminiumhydroksider, eller med organiske baser, slik som lysin, arginin, trietylamin, dibenzylamin, piperidin og andre akseptable organiske aminer.
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen, når de inneholder i molekylet et forsaltbart nitrogenatom, kan omdannes til de korresponderende saltene ved reaksjon i et organisk løsemiddel slik som acetonitril, tetrahydrofuran med de korresponderende organiske eller uorganiske syrene.
Eksempler på organiske syrer er: oksalsyre, vinsyre, maleinsyre, ravsyre, sitronsyre. Eksempler på uorganiske syrer er: salpetersyre, saltsyre, sovelsyre, fosforsyre. Salter med salpetersyre er foretrukket.
Forbindelsen ifølge oppfinnelsen som har et eller flere asymmetriske karbonatomer kan eksistere som optisk rene enantiomerer, rene diastereomerer, enantiomere blandinger, diastereomere blandinger, enantiomere racemiske blandinger, racemater eller racemiske blandinger. Innenfor omfanget av oppfinnelsen er også alle mulige isomerer, stereoisomerer og deres blandinger av forbindelsene med formel (I), som inkluderer blandinger anriket i en spesiell isomer.
Følgende er foretrukne forbindelser ifølge oppfinnelsen:
Som nevnt ovenfor er formålet med foreliggende oppfinnelse også farmasøytiske sammensetninger som inneholder minst en forbindelse ifølge oppfinnelsen med formel (I) sammen med ikke-toksiske adjuvanser og/eller bærere som vanligvis anvendes innenfor det farmasøytiske feltet.
Den foretrukne administrasjonsruten er topisk. Forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan administreres som løsninger, suspensjoner eller emulsjoner (dispersjoner) i en oftalmisk akseptabel vehikkel. Uttrykket "oftalmisk akseptabel vehikkel" slik det anvendes heri refererer til en hvilken som helst substans eller kombinasjon av substanser som er ikke-reaktive med forbindelsene og egnet for administrasjon til pasient.
Foretrukket er vandige vehikler egnet for topisk anvendelse på pasientens øyne.
Andre ingredienser som kan være ønskelige å anvende i oftalmiske sammensetninger ifølge oppfinnelsen inkluderer antimikrobielle midler, konserveringsmidler, ko-løsemidler, surfaktanter og viskositetsbyggende midler.
Oppfinnelsen angår også forbindelsene med formel (I) og de nevnte farmasøytiske sammensetninger for behandling av glaukom eller okkulær hypertensjon. En effektiv intraokkulær trykkreduserende mengde av en sammensetning bringes i kontakt med øyet for å redusere øyetrykket og for å opprettholde nevnte trykk på et redusert nivå. Dosene av prostaglandinnitroderivater kan bestemmes ved standard kliniske teknikker og er innenfor samme området eller mindre enn det som er beskrevet for de korresponderende ikke-derivatiserte kommersielt tilgjengelige prostaglandinforbindelsene som rapportert i: "Physician's Desk Reference", Medical Economics Company, Inc., Oradell, N.J., 58. utgave, 2004; "The pharmacological basis of therapeutics", Goodman og Gilman, J. G. Hardman, L. e. Limbird, 10. utgave.
Sammensetningene inneholder 0,1-0,30 \ ig, særlig 1-10 \ ig, pr. anvendelse av aktiv forbindelse.
Behandlingen kan fordelaktig utføres ved at en dråpe av sammensetningen som korresponderer til ca. 30 ul, administreres ca. 1 til 2 ganger daglig til pasientens øye.
Det er videre tiltenkt at forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan anvendes med andre medikamenter som er kjente for å være anvendelige innenfor feltet glaukom eller okkulær hypertensjon, enten separat eller i kombinasjon. For eksempel kan forbindelsen ifølge oppfinnelsen kombineres med (i) beta-blokker, slik som timolol, betaxolol, levobunolol og lignende (se US-patent nr. 4,952,581); (ii) karbonanhydratinhibitorer, slike som brinzolamid; (iii) adrenergiske agonister som inkluderer klonidinderivater, slike som apraklonidin eller brimonidin (se US-patent 5,811,443). Også tiltenkt i kombinasjonen med nitrooksyderivativer av de ovenfor rapporterte forbindelsene, for eksempel nitrooksyderivater av beta-blokkere slike som de som er beskrevet i US-patent nr. 6,242,432.
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan syntetiseres på følgende måte.
Forbindelsene med generell formel (I) som definert ovenfor kan oppnås:
i) ved omsetning av en forbindelse med formel (III)
hvori
L er som definert ovenfor; P er H eller en hydroksylbeskyttende gruppe slik som silyletere, slik som trimetylsilyl, tert-butyl-dimetylsilyl eller acetyl og de som er beskrevet i T. W. Greene "Protective groupes in organic synthesis", Harvard University Press, 1980, 2. utgave, s. 14-118;
W er -OH, Cl, eller -OC(0)Rihvori Ri er et lineært eller forgrenet C1-C5alkyl;
med en forbindelse med formel (IV) Z-Y-Q hvori Y er som definert ovenfor, Z er HX eller Zi, værende X som definert ovenfor og Zi valgt fra gruppen som består av: klor, brom, jod, mesyl, tosyl;
Q er -ON02eller Zx og
ii) når Q er Zi, ved omdanning av forbindelsen oppnådd i trinn i) til nitroderivat ved reaksjon med en nitratkilde slik som sølvnitrat, litiumnitrat, natriumnitrat, kaliumnitrat, magnesiumnitrat, kalsiumnitrat, jernnitrat, sinknitrat eller tetraalkylammoniumnitrat (hvori alkyl er Ci-Cioalkyl) i et passende organisk løsemiddel slik som acetonitril, tetrahydrofuran, metyletylketon, etylacetat, DMF, hvor reaksjonen utføres i mørket ved en temperatur fra romtemperatur til koketemperatur til løsemidlet. Foretrukken nitratkilde er sølvnitrat og
iii) eventuelt avbeskytte forbindelsen oppnådd i trinn i) eller ii) som beskrevet i T. W. Greene "Protective groups in organic synthesis", Harvard University Press, 1980, 2, utgave, s. 68-86. Fluoridion er den foretrukne fremgangsmåten for å fjerne den silyleter beskyttende gruppe. - Reaksjon med en forbindelse med formel (III) hvori W = -0H, P og Xi er som definert ovenfor, med en forbindelse med formel (IV) hvori Y og Q er som definert ovenfor, Z er HX, kan utføres under nærvær av et dehydreringsmiddel slike som dicykloheksyl-karbodiimid (DCC) eller N'-(3-dimetylaminopropyl)-N-etylkarbodiimidhydroklorid (EDAC) og en katalysator, slik som N,N-dimetylaminopyridin (DMAP). Reaksjonen utføres i et inert organisk løsemiddel tørt slik som N,N'-dimetylformamid, tetrahydrofuran, benzen, toluen, dioksan, et polyhalogenert alifatisk hydrokarbon, ved en temperatur fra -20°C og 40°C. Reaksjonen blir fullstendig i løpet av en tidsperiode på fra 30 minutter til 36 timer.
Forbindelsene med formel (HI) hvori W = -OH og P = H er kommersielt tilgjengelig.
Forbindelsene med formel (m) hvori W = -OH og P er en hydroksylbeskyttende gruppe kan fremstilles fra de korresponderende forbindelsene hvori P = H så vel som de som er kjent i litteraturen, for eksempel som beskrevet i T. W. Greene "Protective groups in organic synthesis", Harvard University Press, 1980, 2. utgave, s.14-118.
Reaksjonen mellom en forbindelse med formel (DI) hvori W = -OC(0)Rihvori Ri er som definert ovenfor og P = H eller en hydroksylbeskyttende gruppe, og en forbindelse med formel (IV) hvori Y er som definert ovenfor, Z er -OH og Q er -ONO2kan utføres under nærvær av en katalysator, slik som N,N-dimetylaminopyridin (DMAP). - Reaksjonen utføres i et inert organisk løsemiddel slik som N,N'-dimetylformamid, tetrahydrofuran, benzen, toluen, dioksan, et polyhalogenert alifatisk hydrokarbon, ved en temperatur fra -20°C og 40°C. Reaksjonen er fullstendig i løpe tav et tidsområde på 30 minutter til 36 timer. - Forbindelsen med formel (m) hvori W = -OC(0)Riog P = H kan oppnås fra de korresponderende syrene hvori W = -OH ved reaksjon med et klorformat slik som isobutylklorformat, etylklorformat under nærvær av en ikke-nukleofil base slik som trietylamin i et inert organisk løsemiddel slik som N,N'-dimetylformamid, tetrahydrofuran, et polyhalogenert alifatisk hydrokarbon, ved en temperatur fra -20°C til 40°C. Reaksjonen er fullstendig i løpet av et tidsområde på 1 til 8 timer. Reaksjonen mellom en forbindelse med formel (UT) hvori W = -OH og P = H,
med en forbindelse med formel (IV) hvori Y er som definert ovenfor, Z er Zi og Q er -ONO2kan utføres under nærvær av en organisk base slik som 1,8-diazabicyklo[5.4.0]undec-7-en (DBU), N,N-diisopropyletylamin, diisopropylamin eller uorganisk base slik som jordalkalimetallkarbonat eller hydroksid, kaliumkarbonat, cesiumkarbonat, i et inert organisk løsemiddel slik som N,N'-dimetylformamid, tetrahydrofuran, aceton, metyletylketon, acetonitril, et polyhalogenert alifatisk hydrokarbon ved en temperatur på fra -20°C til 40°C, foretrukket fra 5°C til 25°C. Reaksjonen er fullstendig innenfor et tidsområde på fra 1 til 8 timer. Når Zi er valgt blant klor eller bom, blir reaksjonen utført under nærvær av en jodforbindelse slik som Kl. - Reaksjonen mellom en forbindelse med formel (HI) hvori W = Cl og P er som definert ovenfor, og en forbindelse med formel (IV) hvori Y er som definert ovenfor, Z er -OH og Q er -ONO2kan utføres under nærvær av en organisk base slik som N,N-dimetylaminopyridin (DMAP), trietylamin, pyridin. Reaksjonen utføres i et inert organisk løsemiddel slik som N,N'-dimetylformamid, tetrahydrofuran, benzen, toluen, dioksan, et polyhalogenert alifatisk hydrokarbon ved en temperatur fra -20°C til 40°C. Reaksjonen er fullstendig i løpet av et tidsområde på 30 minutter til 36 timer. - Forbindelser med formel (III) hvori W = Cl kan oppnås fra de korresponderende syrene hvori W = -OH ved reaksjon med et tionyl eller oksalylklorid, halider av Pm eller P<v>i løsemidler inerte slike som toluen, klorform, DMF.
Forbindelsene med formel HO-Y-ONO2, hvori Y er som definert ovenfor, kan oppnås som følger. Det korresponderende diolderivatet, kommersielt tilgjengelig eller syntetisert via godt kjente fremgangsmåter, omdannes til HO-Y-Zi, hvori Zi er som definert ovenfor, ved godt kjente reaksjoner, for eksempel ved reaksjon med tionyl eller oksalylklorid, halider av Pm eller P<v>, mesylklorid, tosylklorid i løsemidler inerte slike som toluen, klorform, DMF, etc. Omdanning til nitroderivatet utføres som ovenfor beskrevet. Alternativt kan diolderivatet nitreres ved reaksjon med salpetersyre og eddiksyreanhydrid i et temperaturområde fra -50°C til 0°C i henhold til fremgangsmåter godt kjente i litteraturen. - Forbindelsene med formel Z1-Y-ONO2, hvori Y og Zi er som definert over, kan oppnås fra halogenderivatet Zi-Y-Hal, kommersielt tilgjengelig eller syntetisert i henhold til fremgangsmåter kjente i litteraturen, ved omdanning til nitroderivatet som ovenfor beskrevet.
Forbindelsene med formel H-X-Y-Zi, hvori X, Y og Zi er som definert ovenfor,
kan oppnås fra hydroksylderivatet H-X-Y-OH, kommersielt tilgjengelig eller syntetisert i henhold til fremgangsmåter godt kjente i litteraturen, ved godt kjente reaksjoner, for eksempel ved reaksjon med tionylklorid eller oksalylklorid, halider av P<111>eller Pv , mesylklorid, tosylklorid, i løsemidler inerte slik som toluen, klorform, DMF, etc.
Claims (11)
1.
Forbindelse,karakterisert vedgenerell formel (I) eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller stereoisomer derav
hvori R er prostaglandinresiduet av travoprost med formel (II):
hvori
symbolet ™ representerer en enkel- eller en dobbeltbinding; L er valgt fra følgende gruppe:
X er -0-;
Y er et bivalent radikal som har følgende betydning: a) - rett eller forgrenet C1-C20alkylen, som eventuelt er substituert med en eller flere av substituentene valgt fra gruppen som består av: halogenatomer, hydroksy, -ONO2eller T, hvori T er -OC(O)(Ci-Ci0alkyl)-ON02eller -O(Ci-Ci0alkyl)-ONO.
2.
Forbindelse ifølge krav 1,karakterisert vedat den er valgt fra gruppen som består av:
HO I HO
\-'^V#SS%s^^ 0I^^>é!t~^S^ 0 0N02 HO = I HO I ?
OH JL OH JL 6.,,,<x. (91) (92)
3.
Fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse med generell formel (I) som definert i krav 1,karakterisert vedat fremgangsmåten innbefatter: i) å omsette en forbindelse med formel (HI)
W
O
po [I L 0(P)
(in)
hvori
L er er som definert i krav 1;
P er H eller en hydroksylbeskyttende gruppe og W er -OH, Cl, eller -OC(0)Rihvori Ri er et lineært eller forgrenet C1-C5alkyl;
med en forbindelse med formel (IV) Z-Y-Q hvori Y er som definert i krav 1, Z er HX eller Zi, X er som definert i krav 1 og Zi er valgt fra gruppen som består av: klor, brom, jod, mesyl, tosyl; Q er -ONO2eller Zx og ii) når Q er Z\, å omdanne forbindelsen oppnådd i trinn i) til nitroderivatet ved reaksjon med en nitratkilde og iii) eventuelt å avbeskytte forbindelsene oppnådd i trinn i) eller ii).
4. Forbindelse med generell formel (I) ifølge krav 1 eller 2, for bruk som et medikament.
5. Forbindelse ifølge krav 1 eller 2, for behandling av glaukom og okkulær hypertensjon.
6. Farmasøytisk sammensetning,karakterisert vedat den innbefatter en farmasøytisk akseptabel bærer og en farmasøytisk effektiv mengde av en forbindelse med generell formel (I) og/eller et salt eller stereoisomer derav som definert i krav 1 til 2.
7. Farmasøytisk sammensetning ifølge krav 6,karakterisert vedat den er i en egnet form for topisk administrasjon.
8. Farmasøytisk sammensetning ifølge krav 6 eller 7,karakterisert vedat forbindelsen med generell formel (I) administreres som en løsning, suspensjon eller emulsjon i en oftalmisk akseptabel vehikkel.
9. Farmasøytisk sammensetning ifølge et hvilket som helst av krav 6 til 8, for behandling av glaukom og okkulær hypertensjon.
10. Farmasøytisk sammensetning,karakterisert vedat den innbefatter en blanding av en forbindelse med formel (I) som definert i krav 1 og (i) en beta-blokker eller (ii) en karbonanhydraseinhibitor eller (iii) en adrenergisk agonist eller et nitrooksyderivat derav.
11. Farmasøytisk sammensetning,karakterisert vedat den innbefatter en blanding av en forbindelse med formel (I) som definert i krav 1 og timolol eller et nitrooksyderivat derav.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP04100001 | 2004-01-05 | ||
| PCT/EP2004/014820 WO2005068421A1 (en) | 2004-01-05 | 2004-12-27 | Prostaglandin nitrooxyderivatives |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO20151341A1 NO20151341A1 (no) | 2006-09-07 |
| NO339685B1 true NO339685B1 (no) | 2017-01-23 |
Family
ID=34778199
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO20063567A NO337217B1 (no) | 2004-01-05 | 2006-08-07 | Prostaglandinnitrooksyderivater, fremgangsmåte for fremstilling derav, anvendelse derav, samt farmasøytisk sammensetning som innbefatter slike derivater |
| NO20151341A NO339685B1 (no) | 2004-01-05 | 2015-10-08 | Prostaglandinnitrooksyderivater, fremgangsmåte for fremstilling derav, anvendelse derav, samt farmasøytisk sammensetning som innbefatter slike derivater |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO20063567A NO337217B1 (no) | 2004-01-05 | 2006-08-07 | Prostaglandinnitrooksyderivater, fremgangsmåte for fremstilling derav, anvendelse derav, samt farmasøytisk sammensetning som innbefatter slike derivater |
Country Status (40)
| Country | Link |
|---|---|
| US (5) | US7273946B2 (no) |
| EP (3) | EP3002277B1 (no) |
| JP (1) | JP3984283B2 (no) |
| KR (2) | KR100854838B1 (no) |
| CN (1) | CN100469765C (no) |
| AP (1) | AP2006003638A0 (no) |
| AR (2) | AR047081A1 (no) |
| AU (1) | AU2004313688B2 (no) |
| BR (1) | BRPI0418245B8 (no) |
| CA (1) | CA2551409C (no) |
| CR (2) | CR8498A (no) |
| CY (1) | CY1117417T1 (no) |
| DK (1) | DK1704141T3 (no) |
| EA (1) | EA010595B1 (no) |
| EC (1) | ECSP066684A (no) |
| ES (2) | ES2767136T3 (no) |
| GE (1) | GEP20094780B (no) |
| GT (1) | GT200500293A (no) |
| HK (1) | HK1096084A1 (no) |
| HR (1) | HRP20160500T1 (no) |
| HU (1) | HUE027357T2 (no) |
| IL (1) | IL176416A (no) |
| MA (1) | MA28284A1 (no) |
| ME (1) | ME02433B (no) |
| MX (1) | MXPA06007678A (no) |
| MY (1) | MY147181A (no) |
| NO (2) | NO337217B1 (no) |
| NZ (1) | NZ548271A (no) |
| OA (1) | OA13356A (no) |
| PA (1) | PA8620901A1 (no) |
| PE (1) | PE20051052A1 (no) |
| PL (1) | PL1704141T3 (no) |
| RS (1) | RS54717B1 (no) |
| SI (1) | SI1704141T1 (no) |
| TN (1) | TNSN06210A1 (no) |
| TW (1) | TWI337994B (no) |
| UA (1) | UA84726C2 (no) |
| UY (1) | UY28709A1 (no) |
| WO (1) | WO2005068421A1 (no) |
| ZA (1) | ZA200605354B (no) |
Families Citing this family (39)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP3002277B1 (en) | 2004-01-05 | 2019-11-06 | Nicox S.A. | Prostaglandin derivatives |
| CA2613748A1 (en) * | 2005-06-29 | 2007-01-04 | Pfizer Inc. | Prostaglandin derivatives |
| CA2613010A1 (en) * | 2005-06-29 | 2007-01-04 | Pfizer Inc. | Fluoroprostaglandins nitroderivatives |
| WO2007126609A1 (en) * | 2006-03-29 | 2007-11-08 | Nitromed, Inc. | Nitric oxide enhancing prostaglandin compounds, compositions and methods of use |
| US20090238763A1 (en) | 2006-07-09 | 2009-09-24 | Chongxi Yu | High penetration compositions and uses thereof |
| US20090221703A1 (en) | 2006-07-09 | 2009-09-03 | Chongxi Yu | High penetration composition and uses thereof |
| DE102006052755A1 (de) * | 2006-11-08 | 2008-05-15 | N-Zyme Biotec Gmbh | Michaelsysteme als Transglutaminaseinhibitoren |
| US20100063035A1 (en) | 2006-12-15 | 2010-03-11 | Nicox S.A. | Carbonic anhydrase inhibitors derivatives |
| WO2008071421A1 (en) * | 2006-12-15 | 2008-06-19 | Nicox S.A. | Nitrate esters of carbonic anhydrase inhibitors |
| JP2010529101A (ja) | 2007-06-04 | 2010-08-26 | テックフィールズ インコーポレイテッド | 非常に速い皮膚及び膜浸透速度を有するｎｓａｉａプロドラッグ及びその新規医薬使用 |
| WO2009035565A1 (en) * | 2007-09-07 | 2009-03-19 | Qlt Plug Delivery, Inc | Prostaglandin analogues for implant devices and methods |
| RU2010121880A (ru) * | 2007-10-31 | 2011-12-10 | Памела ЛИПКИН (US) | Композиции аналогов простагландина и способы лечения состояний, затрагивающих эпителий |
| AR076731A1 (es) * | 2008-05-09 | 2011-07-06 | Pfizer | Prostamidas donadoras de oxido nitrico, uso de los mismos y composiciones farmaceuticas |
| US7807716B2 (en) * | 2008-09-24 | 2010-10-05 | Oral Delivery Technology Ltd. | Nitric oxide amino acid ester compound, compositions for increasing nitric oxide levels and method of use |
| MX362949B (es) | 2008-12-04 | 2019-02-27 | Yu Chongxi | Composiciones de alta penetracion y sus aplicaciones. |
| WO2010077101A2 (ko) | 2008-12-30 | 2010-07-08 | 조선대학교산학협력단 | 신규한 티아졸리딘디온 유도체 및 그의 용도 |
| WO2011032936A1 (en) * | 2009-09-15 | 2011-03-24 | Dsm Ip Assets B.V. | Nitrooxyesters, their preparation and use |
| CN101885684B (zh) * | 2010-07-01 | 2013-10-30 | 南京中医药大学 | 带有一氧化氮供体的芳香酸前体药物及其制备方法和其应用 |
| EP3290024B1 (en) | 2011-08-29 | 2019-04-17 | Mati Therapeutics Inc. | Sustained release delivery of active agents to treat glaucoma and ocular hypertension |
| HU231203B1 (hu) * | 2011-12-21 | 2021-10-28 | CHINOIN Gyógyszer és Vegyészeti Termékek Gyára Zrt. | Új eljárás travoprost előállítására |
| WO2013164671A1 (en) | 2012-05-03 | 2013-11-07 | Qlt Inc. | Drug delivery system and methods of treating open angle glaucoma and ocular hypertension |
| ES2841993T3 (es) * | 2012-10-23 | 2021-07-12 | Nicox Sa | Compuestos donantes de óxido nítrico a base de quinona para uso oftálmico |
| WO2014170264A1 (en) * | 2013-04-18 | 2014-10-23 | Nicox Science Ireland | Quinone based nitric oxide donating compounds for ophthalmic use |
| US9913849B2 (en) | 2014-01-10 | 2018-03-13 | Manistee Partners Llc | Treatment of migraines |
| CN112022856A (zh) * | 2014-10-15 | 2020-12-04 | 爱尔康公司 | 用于治疗青光眼和眼压过高的前列腺素偶联物和衍生物 |
| WO2016156104A1 (en) | 2015-03-31 | 2016-10-06 | Nicox S.A. | Nitric oxide donating derivatives of latanoprost free acid |
| US10280138B2 (en) | 2015-03-31 | 2019-05-07 | Nicox S.A. | Nitric oxide donating derivatives of fluprostenol |
| EP3088388A1 (en) | 2015-04-30 | 2016-11-02 | NicOx S.A. | Nitric oxide donating derivatives of prostaglandins |
| MX2018003462A (es) | 2015-09-22 | 2018-09-06 | Graybug Vision Inc | Compuestos y composiciones para el tratamiento de trastornos oculares. |
| HU231175B1 (hu) * | 2015-12-04 | 2021-06-28 | CHINOIN Gyógyszer és Vegyészeti Termékek Gyára Zrt. | Tetszőleges, előre meghatározott minőségű Latanoprostene bunod előállítása gravitációs kromatográfiával |
| BR112019009330A2 (pt) | 2016-11-08 | 2019-07-30 | Bausch & Lomb | composto |
| KR102069205B1 (ko) * | 2017-08-09 | 2020-01-22 | 연성정밀화학(주) | 라타노프로스틴 부노드의 제조 방법 및 그를 위한 중간체 |
| RU2718744C2 (ru) * | 2018-05-17 | 2020-04-14 | Общество с ограниченной ответственностью "Гурус БиоФарм" | Производные простагландина F2альфа для снижения внутриглазного давления |
| CN109988089B (zh) * | 2018-05-29 | 2022-04-26 | 上海凡秦医药科技有限公司 | 一种前列腺素化合物、制备方法及其用途 |
| CN108892624B (zh) * | 2018-06-20 | 2020-12-15 | 重庆威鹏药业有限公司 | 沙库巴曲硝基氧衍生物及其制备方法和应用 |
| US11332433B2 (en) | 2020-07-24 | 2022-05-17 | Chirogate International Inc. | Process for the preparation of latanoprostene bunod and intermediate thereof and compositions comprising the same |
| CN113943266A (zh) * | 2021-11-18 | 2022-01-18 | 广州楷石医药有限公司 | 一种氧化氮供体型贝前列素类衍生物及其药物组合物和用途 |
| CN116444377A (zh) * | 2022-01-07 | 2023-07-18 | 广州楷石医药有限公司 | 一种氧化氮供体型曲前列尼尔类衍生物及其药物组合物和用途 |
| CA3195291A1 (en) * | 2022-04-13 | 2023-10-13 | Caravel Therapeutics, Inc. | Preservative-free ophthalmic pharmaceutical emulsion and its application |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5625083A (en) * | 1995-06-02 | 1997-04-29 | Bezuglov; Vladimir V. | Dinitroglycerol esters of unsaturated fatty acids and prostaglandins |
| US6211233B1 (en) * | 1997-06-19 | 2001-04-03 | Nicox S.A. | Prostaglandin pharmaceutical compositions |
Family Cites Families (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3922293A (en) | 1971-12-30 | 1975-11-25 | Upjohn Co | Prostaglandin F-type 9-monoacylates |
| US4952581A (en) | 1987-04-03 | 1990-08-28 | The Trustees Of Columbia University In The City Of New York | Use of a prostaglandin in combination with an adrenergic blocking agent for reduction of intraocular pressure |
| JP2721414B2 (ja) | 1988-09-06 | 1998-03-04 | フアーマシア・アンド・アツプジヨン・アー・ベー | 縁内障または眼圧亢進の治療のためのプロスタグランジン誘導体 |
| ATE153855T1 (de) | 1992-10-13 | 1997-06-15 | Alcon Lab Inc | Zusammensetzungen zur behandlung von glaukoma die prostaglandine und clonidinderivate enthalten |
| US5328933A (en) * | 1992-10-28 | 1994-07-12 | Allergan, Inc. | Cyclopentane heptenylnitro and heptanylnitro-2-aliphatic or aryl aliphatic derivatives and homologues |
| IT1295694B1 (it) | 1996-11-14 | 1999-05-27 | Nicox Sa | Nitrossi derivati per la preparazione di medicamenti ad attivita antitrombinica |
| US6417228B1 (en) | 1998-11-02 | 2002-07-09 | Alcon Manufacturing, Ltd.. | 13-Aza prostaglandins for the treatment of glaucoma and ocular hypertension |
| WO2000051978A1 (en) | 1999-03-01 | 2000-09-08 | Nitromed, Inc. | Nitrosated and nitrosylated prostaglandins, compositions and metods of use |
| AR035541A1 (es) | 2000-11-13 | 2004-06-16 | Pharmacia Ab | Un metodo de tratamiento para pacientes que sufren de glaucoma severo o necesitan una reduccion de la presion intraocular (pio) y el uso de una combinacion de agentes reductores de la pio |
| BR0209063A (pt) | 2001-04-19 | 2004-08-10 | Teika Pharmaceutical Co Ltd | Medicamentos e kits de uso medicinal |
| EP3002277B1 (en) | 2004-01-05 | 2019-11-06 | Nicox S.A. | Prostaglandin derivatives |
-
2004
- 2004-12-27 EP EP15194684.5A patent/EP3002277B1/en active Active
- 2004-12-27 DK DK04804405.1T patent/DK1704141T3/en active
- 2004-12-27 OA OA1200600221A patent/OA13356A/en unknown
- 2004-12-27 CN CNB2004800398051A patent/CN100469765C/zh active Active
- 2004-12-27 NZ NZ548271A patent/NZ548271A/en unknown
- 2004-12-27 EP EP19196238.0A patent/EP3643702A1/en not_active Withdrawn
- 2004-12-27 JP JP2006546105A patent/JP3984283B2/ja active Active
- 2004-12-27 HU HUE04804405A patent/HUE027357T2/en unknown
- 2004-12-27 EA EA200601099A patent/EA010595B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2004-12-27 WO PCT/EP2004/014820 patent/WO2005068421A1/en active Application Filing
- 2004-12-27 RS RS20160251A patent/RS54717B1/en unknown
- 2004-12-27 SI SI200432309T patent/SI1704141T1/sl unknown
- 2004-12-27 AU AU2004313688A patent/AU2004313688B2/en active Active
- 2004-12-27 UA UAA200607454A patent/UA84726C2/ru unknown
- 2004-12-27 ES ES15194684T patent/ES2767136T3/es active Active
- 2004-12-27 AP AP2006003638A patent/AP2006003638A0/xx unknown
- 2004-12-27 KR KR1020087000325A patent/KR100854838B1/ko active IP Right Grant
- 2004-12-27 ME MEP-2016-79A patent/ME02433B/me unknown
- 2004-12-27 PL PL04804405T patent/PL1704141T3/pl unknown
- 2004-12-27 KR KR1020067013440A patent/KR100850133B1/ko active IP Right Grant
- 2004-12-27 GE GEAP20049494A patent/GEP20094780B/en unknown
- 2004-12-27 BR BRPI0418245A patent/BRPI0418245B8/pt active IP Right Grant
- 2004-12-27 EP EP04804405.1A patent/EP1704141B1/en active Active
- 2004-12-27 CA CA2551409A patent/CA2551409C/en active Active
- 2004-12-27 ES ES04804405.1T patent/ES2566800T3/es active Active
- 2004-12-27 MX MXPA06007678A patent/MXPA06007678A/es active IP Right Grant
- 2004-12-31 TW TW093141786A patent/TWI337994B/zh active
-
2005
- 2005-01-03 MY MYPI20050009A patent/MY147181A/en unknown
- 2005-01-03 AR ARP050100012A patent/AR047081A1/es active IP Right Grant
- 2005-01-04 UY UY28709A patent/UY28709A1/es not_active Application Discontinuation
- 2005-01-04 PA PA20058620901A patent/PA8620901A1/es unknown
- 2005-01-04 PE PE2005000037A patent/PE20051052A1/es active IP Right Grant
- 2005-01-05 US US11/029,698 patent/US7273946B2/en active Active
- 2005-10-18 GT GT200500293A patent/GT200500293A/es unknown
-
2006
- 2006-06-19 IL IL176416A patent/IL176416A/en active IP Right Grant
- 2006-06-28 ZA ZA200605354A patent/ZA200605354B/xx unknown
- 2006-06-29 EC EC2006006684A patent/ECSP066684A/es unknown
- 2006-06-30 CR CR8498A patent/CR8498A/es unknown
- 2006-07-04 TN TNP2006000210A patent/TNSN06210A1/fr unknown
- 2006-07-05 MA MA29169A patent/MA28284A1/fr unknown
- 2006-08-07 NO NO20063567A patent/NO337217B1/no unknown
-
2007
- 2007-03-30 HK HK07103447.6A patent/HK1096084A1/xx unknown
- 2007-08-20 US US11/841,628 patent/US7449469B2/en active Active
-
2008
- 2008-09-15 US US12/210,975 patent/US7629345B2/en active Active
-
2009
- 2009-11-06 US US12/613,985 patent/US7910767B2/en active Active
-
2011
- 2011-02-11 US US13/025,740 patent/US8058467B2/en active Active
- 2011-03-11 CR CR20110131A patent/CR20110131A/es unknown
-
2014
- 2014-12-22 AR ARP140104875A patent/AR098931A2/es not_active Application Discontinuation
-
2015
- 2015-10-08 NO NO20151341A patent/NO339685B1/no unknown
-
2016
- 2016-04-26 CY CY20161100340T patent/CY1117417T1/el unknown
- 2016-05-11 HR HRP20160500TT patent/HRP20160500T1/hr unknown
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5625083A (en) * | 1995-06-02 | 1997-04-29 | Bezuglov; Vladimir V. | Dinitroglycerol esters of unsaturated fatty acids and prostaglandins |
| US6211233B1 (en) * | 1997-06-19 | 2001-04-03 | Nicox S.A. | Prostaglandin pharmaceutical compositions |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| NO339685B1 (no) | Prostaglandinnitrooksyderivater, fremgangsmåte for fremstilling derav, anvendelse derav, samt farmasøytisk sammensetning som innbefatter slike derivater | |
| US7718656B2 (en) | Prostaglandin derivatives | |
| JP2009500315A (ja) | フルオロプロスタグランジンのニトロ誘導体 | |
| WO2008071421A1 (en) | Nitrate esters of carbonic anhydrase inhibitors | |
| US20080318965A1 (en) | Derivatives of Alpha2-Adrenergic Receptor Agonist | |
| WO2008075155A2 (en) | Carbonic anhydrase inhibitors derivatives |