TWI337994B

TWI337994B - Prostaglandin derivatives

Info

Publication number: TWI337994B
Application number: TW093141786A
Authority: TW
Inventors: Ennio Ongini; Francesca Benedini; Valerio Chiroli; Soldato Piero Del
Original assignee: Nicox Sa
Priority date: 2004-01-05
Filing date: 2004-12-31
Publication date: 2011-03-01
Also published as: SI1704141T1; EA200601099A1; TNSN06210A1; OA13356A; US8058467B2; CA2551409C; EP1704141A1; KR100850133B1; NO20063567L; US20110136904A1; ME02433B; CY1117417T1; KR100854838B1; CR8498A; ECSP066684A; CN100469765C; JP2007518716A; MA28284A1; GT200500293A; JP3984283B2

Description

1337994 (1) 九、發明說明【發明所屬之技術領域】本發明係關於新穎前列腺素衍生物類。更特定言之，本發明係關於前列腺素硝氧基衍生物類、包括彼等之醫藥組成物及彼等作爲治療青光眼和高眼壓之藥物的用途。【先前技術】青光眼係常與增加的眼內壓（IOP )有關聯的視覺神經損傷，其造成視覺退化，不可逆的視覺喪失。在美國有幾乎3百萬人及1千4百萬的全世界人口具有青光眼，其係在全世界造成失明的第三個原因。當眼睛中的流體（水樣液）產生及排除不平衡而使眼壓增加至不健康的程度時，則發生青光眼。已知以投予或減少眼睛內的水樣液的產生或增加流體排除的藥物可使上升的I ◦ P至少部份受到控制，如以/5 — 阻斷劑、α -促動劑、膽鹼能劑、碳酸酐酶抑制劑或前列腺素類似物。許多副作用與慣例用於治療青光眼的藥物有關聯。局部用yS -阻斷劑出現嚴重的眼科副作用、抑鬱、疲勞、慌亂、陽萎、落髮、心臟衰竭及心跳徐緩。局部用a -促動劑具有相當高的過敏或毒性反應發生率；局部用膽鹼能劑（縮瞳劑）可能造成視覺副作用。與口服碳酸酐酶抑制劑有關聯的副作用包括疲勞、厭食、抑鬱、感覺異常及血淸電解質不正常（The Merck -5- (2) (2)1337994

Manual of Diagnosis and Therapy, 17 版，Μ. H. Beers and R. Berkow Editors, Sec. 8，C h. 10)。最後’在治療青光眼所使用的局部用前列腺素類似物 (比馬前列胺（b i m a t 〇 p r 〇 s t )、拉坦前列腺素（ 1 a t a η o p r o s t )、區佛前列胺（t r a v o p r 〇 s t ) 和烏諾前列酮 (u η o p r o s t ο n e ))可以造成眼部副作用，如增加虹膜色素 · 沉積、眼部刺激、眼結膜充血、虹膜炎、葡萄膜炎及黃斑點水腫（Martindale，33 版第 1445 頁）。 _ 美國專利第3,922,293號說明前列腺素類F-型的單羧基丙烯酸鹽和其在C-9位置的15/5異構物，以及彼等的製法；美國專利第6,4 1 7,228號揭示具有PGF2<1受體促動劑活性機能的1 3 -氮雜前列腺素類，以及彼等治療青光眼和高眼壓的用途。 WO 90/25 5 3 揭示 PGA、PGB、PGE 及 PGF 的前列腺素衍生物類用於治療青光眼或高眼壓的用途，其中Ω鏈包括環結構。 _ WO 00/5 1 978說明新穎亞硝化及/或亞硝醯化前列腺素類（特別係PGE ,之新穎衍生物類）、新穎組成物及彼等治療性功能障礙的用途。 - 美國專利第5,625,083號揭示前列腺素衍類的二硝基 . 甘油酯，可以用作血管擴張劑、抗高血壓心血管劑或支氣管擴張劑。美國專利第6,211,233號揭示通式A— X】—N〇2之化合物，其中A包括前列腺素殘基，特別係PGE,，及X,係 -6- (3) (3)1337994 二價連接橋；以及彼等治療陽萎的用途。【發明內容】本發明的目的係提供新穎前列腺素衍生物類，其不僅消除或至少減低與這些化合物的副作用，並也具有改進的藥理活性。以更寬的藥理活性及增強的耐受性兩者爲角度與天然的前列腺素類比較，驚訝地發現前列腺素硝基衍生物類具有顯著改進的整體分布。特定言之，應認知可以使用本發明的前列腺素硝基衍生物類治療青光眼和高眼壓。需要以本發明的化合物減低在接受周邊虹膜切開術或雷射虹膜整型術之具有隅角開放性青光眼或慢性隅角閉鎖性青光眼之病患的眼內壓。【實施方式】因此，本發明的目的係通式（I )之前列腺素硝基衍生物類及其在醫藥上可接受之鹽類或立體異構物： r-x-y-ono2. (I) 其中R係式（II )之前列腺素殘基：

(II) (4)1337994 其中符號=代表單鍵或雙鍵； L係選自以下的基： cf3 - —CH2-H^ ^

Cl . --_厂洱，-o-^ ； X 係—Ο— S- 或—NH—; φ Υ係具有以下意義的二價基： a ) —直鏈或支鏈h-CM伸烷基，以較佳，將其隨意以一或多個選自：鹵素原子、羥基、-〇N02或T之取代基取代，其中T係一 0C(〇) (C, — C1()烷基） -0N02 或—0 ( C, - C,。烷基）—0N02 ; -在環伸烷基環中具有5至7個碳原子的環伸烷基，將

該環隨意以側鏈ΤΊ取代，其中T!係直鏈或支鏈C! - C10 烷基，以C Η 3較佳； b)

其中η係從〇至2 0之整數，以及η1係從1至2 0之整數 -8-

1337994 其中： Χι = - 0C0- 或- COO 及 R2 係 Η 或 CH3; Z係一（CH) / _或以上述b)定義之二價基， η1係如上述之定義及η2係從0至2之整數；

其中： Υ1 係-ch2-ch2- (ch2) n2- 或 -CH = CH - ( CH2 ) n2 -； Z係一（CH) n1—或以上述b)定義之二價基， η 1、η2、R2及X ,係如上述之定義； f)

其中： η1及R2係如上述之定義，R3係Η或_ COCH3 ; 其先決條件係當Y係選自以b ) - f)所述之二價基則將末端一〇N02基與一（CH2 ) ,/結合； (6) (6)1337994 g) —(『-ch2-x2)^-『-ch 厂 —-(CH2-CH-X2)^rCH2-CH — 其中X2係_ 0 —或—S -，n3係從1至6之整數，以從1 . 至4較佳，R2係如上述之定義； h)

R4 RS

I I —[C]—Y2—[C] — R6 R7 其屮： n4係從0至10之整數； η5係從1至10之整數； R4、R5、R6、R7相同或不相同，並係Η或直鏈或支鏈C, —C4烷基，R4、R5、R6、R7係以Η較佳； β 其中將一 0Ν02基與

I 1C] 5 I η _ 連結，其中η5係如上述之定義； _ Υ2係包括一或多個選自氮、氧、硫的雜原子之雜環系飽和、不飽和或芳族5或6員環，並選自： -10- (7)1337994

(Yl) (Y2)

I

(Y6)

(Υ13) 如本文所使用的a C , - C2G伸烷基〃術語係指直鏈或支鏈c i — C 2 〇烴，以具有從1至1 0個碳原子較佳，如伸甲基、伸乙基、伸丙基、伸異丙基、伸正丁基、伸戊基、伸正己基及類似物。如本文所使用的” C , - C , 〇烷基〃術語係指包含丨至 10個碳原子之直鏈或支鏈烷基，包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基'特丁基、戊基、己基'辛基及類似物。如本文所使用的1環伸烷基〃術語係指具有從5至7 個碳原子之環，包括（但不限於此）環伸戊基、環伸己基，將其隨意以側鏈取代，如直鏈或支鏈（C, 一 C , ϋ )-院基，以ch3較佳。 -11 - (8) (8)1337994 如本文所使用的A雜環系〃術語係指包括一或多個選自氮、氧、硫的雜原子之飽和、不飽和或芳族5或6員環，如例如吡啶、吡哄、嘧啶、吡咯啶、嗎啉、咪唑及類似物。如以上所述，本發明也包括式（I )化合物在醫藥上可接受之鹽類及其立體異構物。在醫藥上可接受之鹽類的實例係或那些具有無機鹼的鹽類，如氫氧化鈉、鉀、鈣和鋁；或具有有機鹼的鹽類，如賴胺酸、精胺酸、三乙胺、二苯甲胺、六氫吡啶和其它可接受之有機胺。當根據本發明的化合物在分子中包括一個可成鹽氮原子時’則可將該化合物轉變成對應的鹽類，其係藉由與對應的有機或無機酸在有機溶劑中（如乙腈、四氫呋喃）反應。有機酸的實例係：草酸 '酒石酸、馬來酸、琥珀酸、檸檬酸。無機酸的實例係：硝酸、氫氯酸、硫酸、磷酸。以具有硝酸之鹽類較佳。具有一或多個不對稱碳原子的本發明化合物可以旋光純對映異構物、純非對映異構物、對映異構物混合物、非對映異構物混合物、對映異構物外消旋性混合物、外消旋物或外消旋物混合物存在。式（I )化合物所有可能的異構物、立體異構物及其混合物（包括富含特殊異構物的混合物）也在本發明的範圍內。較佳的式（I )化合物係那些其中R、L、X係如申請專利範圍第丨項之定義，以及 -12- (9) 1337994 Y係具有以下意義的二價基： a ) -直鏈或支鏈Ci-C^伸烷基，將其隨意以一或多個選自：鹵素原子、羥基、一 ON 02或T之取代基取代，其中 T 係-0C(0) (Ci—Cu 烷基）一 0N02 或-0 ( C, — Cl0 烷基）—〇N02 ; -在環伸烷基環中具有5至7個碳原子的環伸烷基，將該環隨意以側鏈T |取代，其中T |係直鏈或支鏈C i — C ! 〇烷基： b)

C) 1 3~^CH2)n1 —(CHX COOH . 1 ,一… 其中η係從0至20之整數，以及η1係從1至20之整數

d) -(CH2)nr 其中： η 1係如上述之定義及η2係從0至2之整數 Χ, = — OCO- 或—COO 及 R2 係 Η 或 CH3; -13- (10)1337994 e) 其中： η1 、 η2 、 R2 y1 係-ch2 f) 卜、--Y1—X】一(CH2)n — X i係如上述之定義； CH2 -或一CH=CH- ( CH2 ) η2 -；

其中： n1及R2係如其先決條件ί 則將—ΟΝΟ2 g) 上述之定義，R3係Η或-COCH3 ; S當 Y係選自以b ) - f)所述之二價基時，基與-(CH2 ) η1結合；

其中x2 R2係如上述. —(CH2-CH-X2)7 CH2-CH— 係一 ο -或—S -，n3係從1至6之整數，及匕定義； •14- (11) 1337994 h) R4 R5 I I ——[Q—Y2——[CJ — R6 R7 其中： n4係從〇至10 η5係從1至10 R4 、 R5 、 R6 、 Ρ _ C 4院基；其中將一ono2 連結，其中η5 Υ2係包括一或和、不飽和或5 之整數；

之整數： 7相同或不相同，並係Η或直鏈或支鏈G 基與一 Ρ 系如上述之定義；

(Υ6) 多個選自氮、氧、硫的雜原子之雜環系飽 :族5或6員環，並選自：

-15- (12)1337994

Η Η | / t 較佳的式（ϊ )化合物係那些其中前列腺素殘基R係選自拉坦前列腺素、區佛前列胺、烏諾前列酮及氯前列醇 (cloprostenol)之化合物’ R係以拉坦前列腺素較佳。 X係以—〇_或一S -較佳；較佳的通式（I )化合物群組係那些其中γ係具有以下意義的二價基： a ) —直鏈或支鏈C：2— C6伸烷基，將其隨意以-〇Ν02或τ 取代，其中Τ係如上述之定義； b)

其中η係從0至5之整數，以及η1係從1至5之整數； g) (^H-CH2-X2h-^H-CH2 f P2 ——(CH2-CH-X2)^rCH2-CH — 其中X2係—0 —或_S—，n3係1，R2係如上述之定義 Y的最佳意義係： a )支鏈C2 — C6伸烷基，或直鏈或支鏈C2 - C6伸烷基’ 將其隨意以〜〇N02或T取代，其中T係如申請專利範園 -16- (13)1337994 第1項之定義 b)

g) 其中x2係一 ◦—或_ S —，n3係1，R2係氫。另一個較佳的通式（I )化合物群組係那些其中 Y係具有以下意義的二價基： d)

—V (〇R2)n z 其中： X,= — 0C0 —或一 COO 及 R2 係 Η 或 CH3; Z係_ (CH) J —或以上述b)定義之二價基，其中n係從〇至5之整數； η 1係從1至5之整數及η2係從0至2之整數； e)

其中： Y1 係- ch2- ch2- ( ch2 ) n2-或 -C Η = C Η - ( CH2 ) η2 -； -17- (14)1337994 Z係—（CH) η1-或以上述b)定義之二價基； n1、n2、R2及X,係如上述之定義； f)

NHR3 (ch2)— 其中： η1及R2係如上述之定義，R3係Η或COCH3 ;

其先決條件係當 Y係選自以b ) — f)所述之二價基時，則將一 ON02基與—（CH2 ) J結合； h) R4 R5

I I —[C]—Y2—[C] — R6 R7 其中：

η4係從0至3之整數； η5係從1至3之整數； R4 ' R5、R6、R7 相同，並係 Η : 以及其中將一ονο2基與

I —[C] 5

I 連結； Υ2係包括一或二個氮之6員飽和、不飽和或芳族雜環系環，並選自例如： -18 - (15) 1337994

〕Λ γ -t I Ν / (Υ1) (Υ2) (Υ4) (Υ5) 以下係根據本發明較佳的化合物：

-19 - (16)1337994

HO

、〇/n^ono2

ch2ono2

4 ch3ono,

ch2ono2 (8)

HO

or ch2ono2

OMe

0 〇、 ONO, -20- (17)1337994 ΟΝΟ,

^\^〇N〇2

ΟΝΟ,

HO

-21 - (18)1337994

HO

ono2 /ONO,

(20) (21)

CH,ONO,

ra CHjONOj

(28) -22- (19)1337994

(29}

(32)

(33) (34) (20)1337994 OMe

、0N02

O ONO,

ONO. (38)

HO

HO ONO, (39) ,ΟΝΟ,

〇^.〇-^/〇N〇, HO *

HO ~ CHjONOj

Cl (41)

HO CH2〇N〇2

ho' 〆〇.

(43) (44) -24 (21)1337994

(47)

-25- (22)1337994

ΟΝΟ,

(52)

〇^^ono2〇v^kxON°2

Cl OMe ONO,

ono2 ono2

HO

(57)

HO

ONO,

,〇NO, -26 (23)1337994

HO

CH，ONO,

CH,ONO,

CH20N02

〇Xl CHjON〇2 (64) (65)

HO

〇ja CH,ONO, (66) NHCOCH,

ONO, (68)

ONO, -27- (69) (24)1337994

HO

.0N0o

ONO, (71)

(72) ONOj NO, OMe ONO,

ono2 HO (75)

ono2 28- (25)1337994

OMe

〇Vs^^.CH2〇N02 ΟΝΟ,

(86) (26)1337994

(88)

HO

ΟΝΟ,

(94) (27)1337994 OMe

〇Xr 〇、 ΟΝΟ, CH,ONO, Όνο. 2

HO

0、^v_ONO,

ono2

ΟΝΟ,

-31 (28)1337994

HO

0N02 (103)

(105)

(109) (110) -32 - (29) 1337994

(113)

ch2ono2

如以上所述，本發明的目的也係包括至少一種本發明的式（I )化合物與經常在醫藥領域內所使用的無毒性佐劑及/或載體之醫藥組成物。較佳的投藥途徑係局部投藥。可將本發明的化合物以在眼藥可接受之媒劑中的溶液、懸浮液或乳液（分散液）投藥。如本文所使用的"眼藥可接受之媒劑〃術語係指不與化合物反應及適合投予病患的任何物質或物質之組合物 -33 - (30) (30)1337994 以適合於局部應用於病患眼睛的水媒劑較佳。希望在本發明的眼藥組成物中使用的其它成份包括抗微生物劑、保存劑、共溶劑、界面活性劑及黏度構成劑。本發明也關於治療青光眼或高眼壓的方法，該方法包含以有效的眼內壓減低量之組成物與眼睛接觸，以便於減低眼壓及使該壓力維持在該減低値。前列腺素硝基衍生物類的劑量可以標準的臨床技術決定，以及該量係在與：Physician’s Desk Reference， Medical Economics Company, Inc., 0 rad el 1, N. J.,第 58 版·，2 004 ； The pharmacological basis of therapeutics, Goodman and Gilman, J. G. Hardman, L. e. Limbird,第 10 版所報導以市售取得的對應的未衍化前列腺素化合物所述的那些量相同的範圍內或更少。每一次應用的組成物包括〇 · 1 - 0 · 3 0微克活性化合物，尤其係1 一 1 0微克。最好可以每天約1至2次以相當於約3 0微升的1滴組成物投予病患眼睛的方式完成治療。本發明進一步涵蓋可以使用本發明的化合物與已知有用治療青光眼或高眼壓的其它藥劑，或單獨使用或組合使用。例如，可將本發明的化合物與（i ) /3 _阻斷劑，如淸眼露（timolol )、貝特寧（betaxolol )、貝他眼（ levobunolol)和類似物（參考美國專利第4,952,58]號） ;(ii )碳酸酐酶抑制劑，如布柔爾醯胺（brinzolamide )；(i i i )膽鹼能促動劑，包括可樂定（c 1 ο n i d i n e )衍生 -34 - (31) 1337994 物，如阿可樂定（apraclonidine)或布莫尼定（ brimonidine)(參考美國專利第5,811,443號）組合。也涵蓋上述報導之化合物的硝氧基衍生物的組合物，例如冷 -阻斷劑的硝氧基衍生物，如美國專利第6,2 4 2，4 3 2號所述的那些衍生物。可如以下合成本發明的化合物。

合成步驟可如以下獲得如上述定義之通式（I)化合物： i )將式（111 )化合物

W

其中 L係如上述之定義；1>係η或羥基系保護基，如甲矽烷基醚’如三甲基甲矽烷基、特丁基二甲基甲矽烷基或乙醯基及 T. w. Greene ' Protective groups in organic synthesis"，Harvard University Press, 1 9 80,第 2 版第 Μ- ΐ 1 8 頁所述的那些保護基； w 係 - OH 、 Cl 或 -OC(O) Ri’其中Ri係直鏈或支鏈c5烷基；與式（1V ) z - Y - Q之化合物反應，其中Y係如上述之定義；Z係Η X或Z】，X係如上述之定義及Z,係選自： -35- (32) (32)1337994 氯、溴、碘、甲磺醯基、甲苯磺醯基； Q係- 0N02或Z,;及 i i )當Q係Z!時，則將步驟i )所獲得的化合物轉換成硝基衍生物，其係藉由與硝酸鹽來源（如硝酸銀、硝酸鋰、硝酸鈉、硝酸鉀、硝酸鎂、硝酸鈣、硝酸鐵、硝酸鋅或四烷基硝酸銨，其中烷基係Ci-CM烷基）在適合的有機溶劑中（如乙腈、四氫呋喃、甲乙酮、醋酸乙酯、DMF )反應，在從室溫至溶劑沸點的溫度下於暗處完成反應。較佳的硝酸鹽來源係硝酸銀；及 iii )隨意去保護以步驟i )或Π )所獲得的化合物，如T. W. Greene Protective groups in organic synthesis ^ ,

Harvard University Press, 1980,第 2 版第 68-86 頁所述》氟化物離子係移除甲矽烷基醚保護基的較佳方法。 —在脫水劑（如二環己基碳化二醯亞胺（DCC)或 _ (3_二甲基胺基丙基）_N -乙基碳化二醯亞胺氫氯酸鹽（EDAC ))及觸媒（如N，N -二甲基胺基吡啶（ DMAP ))的存在下可以完成式（ΠΙ)化合物（其中 W = —0H、P及X係如上述之定義）與式（IV)化合物（其中Y及Q係如上述之定義，Z係HX )的反應。在從-20 °C至40°C之溫度下於無水的惰性有機溶劑中（如N，N 一 —二甲基甲醯胺、四氫呋喃、苯、甲苯、二噁烷、多鹵化脂肪族烴）完成反應。在從3 0分鐘至3 6小時之時間範圍內完成反應。其中W = — OH及P = Η之式（III )化合物係市售取 -36 - (33) (33)1337994 得的化合物；如本技藝熟知的方式，例如，如T. W. Greene " Protective groups in organic synthesis " ， Harvard

University Press，1980,第 2 版第 14-118 頁所述，自其中 P=H的對應化合物可以製備其中W=— OH及P係羥基系保護基之式（III)化合物。 -在觸媒（如N，N-二甲基胺基吡啶（DMAP ))的存在下可以完成式（III )化合物（其中W = 一 0C(0) R,，其中R,係如上述之定義，及P=H或羥基系保護基）與式（IV )化合物（其中 Y係如上述之定義，Z係一 0H及Q係一 0N02 )的反應。在從一 20°C至40°C 之溫度下於惰性有機溶劑中（如N，N < —二甲基甲醯胺、四氫呋喃、苯、甲苯、二噁烷、多鹵化脂肪族烴）完成反應。在從3 0分鐘至3 6小時之時間範圍內完成反應。可自其中W=—0H的對應酸獲得其中W=— (^((^心及 P = Η之式（III )化合物，其係藉由在非親核性鹼（如三乙胺）的存在下在從_ 2 0 °C至4 0 °C之溫度下於惰性有機溶劑中（如N，N ——二甲基甲醯胺、四氫呋喃、多鹵化脂肪族烴）與氯基甲酸酯（如氯基甲酸異丁酯，氯基甲酸乙酯）的反應。在從1至8小時之時間範圍內完成反應。 —在有機鹼（如1，8-二氮雜雙環[5.4.0]十一碳—7 -烯（DBU) 、Ν，Ν -二異丙基乙胺、二異丙胺）或無機鹼（如碳酸或氫氧化鹼土金屬鹽、碳酸鉀、碳酸絶）的存在下在從- 2 0 °C至4 0 °C之溫度下（以從5 t至2 5 °C較佳 -37- (34) (34)1337994 )於惰性有機溶劑中（如N，Ν β _二甲基甲醯胺 '四氫呋喃、丙酮 '甲乙酮、乙腈、多鹵化脂肪族烴）可以完成式（ΠΙ)化合物（其中 W=— 0Η及P=H)與式（IV) 化合物（其中Y係如上述之定義，Z係Z,及Q係-0N02 )的反應。在從1至8小時之時間範圍內完成反應。當 Zi係選自於氯或溴時，則在碘化合物（如KI )的存在下反應。一在有機鹼（如 N，N -二甲基胺基吡啶（DMAP )、三乙胺、吡啶）的存在下可以完成式（111 )化合物（其中W=C1及P係如上述之定義）與式（IV)化合物（其中Y係如上述之定義，Z係-0H及Q係-0N02)的反應。在從-2 0 °C至4 0 °C之溫度下於惰性有機溶劑中（如N ’N/—二甲基甲醯胺、四氫呋喃、苯、甲苯、二噁烷、多鹵化脂肪族烴）完成反應。在從3 0分鐘至3 6小時之時間範圍內完成反應。自其中W=— 0H的對應酸可以獲得其中W=C1之式 (ΙΠ)化合物，其係藉由與亞磺醯或草醯氯、P111或Pv 鹵化物在惰性溶劑中（如甲苯、氯仿、D M F )的反應。可如以下獲得其中Υ係如上述定義之式Η0 - Υ — 〇Ν〇2化合物。將以市售取得或以熟知的反應所合成的對應二元醇衍生物以熟知的反應轉換成其中Ζ,係如上述定義之HO - Υ — Ζ,，例如’藉由與亞磺醯或草醯氯、piu或 PV鹵化物、甲磺醯氯、甲苯磺醯氯在惰性溶劑中（如甲苯、氯仿、DMF等）的反應。如以上所述完成成爲硝基 -38 - (35) (35)1337994 衍生物的轉換作用。另一選擇係根據文獻中熟知的方法使二元醇衍生物硝酸化，其係藉由硝酸與醋酸酐在從一 5 0 °C 至〇 t之溫度範圍下反應。如以上所述成爲硝基衍生物的轉化作用，可自市售取得或根據文獻中熟知的方法所合成的鹵素衍生物Zi-Y- Ha丨獲得其中Y及Ζι係如上述定義之式Zi — Y - 〇no2化合物。可自市售取得或根據文獻中熟知的方法所合成的羥基衍生物H—X—Y - 〇H以熟知的反應獲得其中X、丫及Z, 係如上述定義之式Η — X - Y — Z 1化合物’例如’藉由與亞磺醯或草醯氯、ΡΠΙ或ρν鹵化物、甲磺醯氯、甲苯磺醯氯在惰性溶劑中（如甲苯、氯仿、DMF等）的反應。由以下的實例進一步例證本發明，不是限制本發明。實例1 [1 R - [1 a (z) ' 2 a (R*) ' 3α > 5α]]-7-[3> 5- 二經基_2- （3 -經基一 5 —苯戊基）環戊基]—5 —庚酸 4—(硝氧基）丁酯（化合物1)的合成作用 I合成路徑 (36) 1337994 ό— MW 72.11

MW 153.02

OH HNOj/HjSO·

MW 198.02 0N02

II實驗 n.l 4 —溴基丁醇的製備作用將四氫呋喃（12.5公克_173毫莫耳）裝入在氮氣下冷卻至5 — 1 0 °C之反應器中。接著緩慢加入溴化氫（7 · 〇公克—86.5毫莫耳）及將反應介質在5 — 10°C下攪拌4.5 小時。將混合物以22.5公克冷水稀釋，並使該溶液的pH 以加入27.65%氫氧化鈉（2.0公克）調整至pH=5_ 7, 使溫度維持在5 - 1 0 °C。接著將溶液以二氯甲烷（1 3.2 5 公克）萃取兩次。將合倂的有機相以2 5 %食鹽水（7. 5公克）淸洗，以2 7.6 5 %氫氧化鈉調整至p Η = 6 — 7及經硫酸鎂乾燥。將二氯甲烷蒸餾，並獲得約77%產率之粗4-溴基丁醇（1 〇 . 3公克一 6 6.9毫莫耳）。 11 · 2硝酸4 -溴丁酯的製備作用將發烟硝酸（8 · 5公克-]3 5毫莫耳）緩慢加入在冷 ~ 40 - (37) (37)1337994 卻至一 5— 5 t：之反應器中在二氯甲烷（18.0公克—212毫莫耳）中的98%硫酸（13.0公克—130毫莫耳）之溶液中。接著將4 一溴基丁醇（10.2公克-66.6毫莫耳）加入該混合物中及將反應介質在- 5至5 t下攪拌2 - 5小時。將混合物倒入冷水（Π 0公克）中，使溫度維持在介於一 5 °C至3 °C之間。在傾析之後，將上層水相以二氯甲烷萃取 ’並將合倂的有機相以水淸洗，以加入27.65 %氫氧化鈉調整至pH = 6 — 7，以食鹽水淸洗及經硫酸鎂乾燥。將二氣甲院在真空下蒸飽，並回收約96%產率之粗硝酸4 -溴丁酯（12.7公克— 64.1毫莫耳）。 Π.3 [ 1 R - [ 1 α ( Ζ ) ，2 β ( R* ) < 3 a - 5 α ] ] - 7 - [3 > 5 —二羥基_2 -（3 —羥基—5_苯戊基）環戊基]一 5 —庚酸4一（硝氧基）丁酯的製備作用將拉坦前列腺素酸（9 7.7 %，S -異構物< 1 % )( 213毫克，0.54毫莫耳）溶解在5.0公克無水DMF中。加入 K2CO3(206 毫克，1.49 毫莫耳）、KI(77 毫克，0.46 毫莫耳）及硝酸4 -溴丁酯（805毫克，在二氯甲烷中的 25重量/重量％，1 .02毫莫耳）。將反應混合物加熱及在4 5- 5 0 °C之旋轉蒸發器上攪拌。在 1.5 小時之後，TLC(Si，CH2C12— MeOH，5%) 顯示沒有任何原料酸。將反應混合物以1 00毫升醋酸乙酯稀釋，以食鹽水（ 3 x 5 〇毫升）淸洗，經MgS〇4乾燥及蒸發，得到略成黃色 -41 - (38) 1337994 的油（4 2 0毫克）。 4 NMR/I3C NMR顯示成爲主要產物的標的分子與一些硝酸4_溴丁酯及DMF原料。HPLC顯示沒有任何原料酸。殘餘溶劑、硝酸4 _溴丁酯及標的酯係主峰。硝酸丁酯顯示與拉坦前列腺素類似的U V光譜及具有如預期的相對逗留時間。儀器：Bruker 300MHz

溶劑：CDC13 1Η - NMR ( CDC13 ) δ : 7.29 — 7.19 ( 5H，m，Ar) ；5.45 ( 1H - m > CH= CH) ； 5.3 8 ( 1 H > m > CH = CH )

:4.48 ( 2H > t - CH2 - 0N02 ) ； 4.18 ( 1 H > m « CH - OH )；4.10 ( 2H > t，COOCH2 ) ； 3.95 ( 1 H · m，CH - OH )；3.68 (1H - m-CH-OH) ； 2.8 7 - 2.6 0 ( 2 H > m )； 2.35(2H，t) ； 2.25 ( 2H > m ) ： 2.13 ( 2H > m ) ； 1.90 -1 .3 5 ( 1 6H，m )。

13C-NMR(CDC13) ppm: 1 73.94 ( C = 0 ) ； 142.14 ;1 29.5 5 (C5) ： 1 29.50 (C6) ； 1 28.5 0 ； 1 25.93 78.80 ( C,,) ; 74.50 (C9) : 72.70 (C-ON02) ； 71.39 ( C15 ) ；63.57 ； 52.99 ( C,2) : 5 1.99 ( C8 ) ； 41.3 ( C,〇 )； 39.16 ( Ci6 ) ； 3 3.66 ； 32.21 ； 29.73 ； 27.04 ； 26.70 ； 25.04 ； 24.91 ； 23.72 ； 15.37 ° 實例2 [1 R - [la ( Z ) ，2 β ( R* ) - 3 a > 5a]]-7-[3^ 5- -42 - (39) 1337994 二羥基一 2— (3 —羥基_5-苯戊基）環戊基]一 5 [2_甲氧基一 4 一 [2-丙醯氧基（4 —硝氧基丁基） (化合物1 1 )的合成作用 A) 阿魏酸4—(溴基）丁醇的製備作用將三苯膦（2.7公克，10.3毫莫耳）及四溴基 3.41公克’ 10.3毫莫耳）加入在四氫呋喃（40毫的阿魏酸（1公克，5.15毫莫耳）之溶液中。將混室溫下攪拌4小時。將混合物過濾及將溶劑在真空。將粗殘餘物以7 / 3之正己烷/醋酸乙酯洗提劑色層分離法純化·>獲得成爲黃色固體的產物（0.7 7 (46%產率）。

熔點=8 3 — 8 8 °C B) 阿魏酸4-（溴氧基）丁醇的製備作用將在乙腈（50毫升）中的化合物Α(〇·8公克毫莫耳）與硝酸銀（1.2公克，7.29毫莫耳）之溶名 °C之暗處攪拌1 6小時。將沉澱物（銀鹽）過濾及在真空下蒸發。將殘餘物以75/25之正己烷/醋洗提劑之閃蒸色層分離法純化。獲得成爲白色粉末 (0.4公克）（53%產率）。

熔點=63 - 64 °C C) [1R— [ία (Ζ) - 2 β ( R* ) - 3 a - 5 α ]] - 7 - 一二羥基—2- （3 -羥基一5_苯戊基）環戊基]— 一庚酸 ]]苯酯甲烷（升）中合物在下蒸發之矽膠公克），2.43 庚在40 將溶劑酸乙酯的產物 [3 - 5 5 —庚 -43- (40) (40)1337994 酸[2 —甲氧基—4 一 [2-丙醯氧基（4_硝氧基丁基）]]苯酯將阿魏酸4一（硝氧基）丁酯（0.32公克，1.02毫莫耳）及D M A P (觸媒量）加入在惰性氣體中在無水四氫呋喃（10毫升）中的拉坦前列腺素酸（0.2公克，0.51毫莫耳）之溶液中。將反應在〇°C下冷卻及加入EDAC ( 0.14 公克，0.76毫莫耳）。將反應在室溫下攪拌24小時。將溶液以水及氯仿處理，將有機層以硫酸鈉乾燥及在減壓下濃縮。將粗殘餘物以3 / 7之正己烷/醋酸乙酯洗提劑之閃蒸色層分離法純化。獲得產物（0.2公克）。 1H-NMR(CDC13) δ : 7.55 (1H，d，CH=CHCO) ;7.30-7.03 ( 8H，m，Ar) ; 6.35 ( 1H，d，CH=CHCO );5.48 ( 2H，m，CH = CH ) ； 4.52 ( 2H，t，CH2 - ON 〇2 ) ; 4.25 ( 2H > t，COO— CH2) ； 4.17 ( 1H，m， CH - OH ) ； 3.95 ( 1H- CH-OH) ;3.85(3H，s， OCH3) ： 3.65 ( 1H > m > CH-OH ) ； 2.75 ( 2H > m )； 2.61 ( 2H > t ) ； 2.48 - 2.20 ( 5 H > m ) ； 1.9 - 1.20 ( 19H ，m ) 〇 l3C- NMR ( CDC13) ppm ： 17 1.62 ( C = 0 ) ； 166.69 (C= O) ； 151.40； 144.36； 142.04 ； 141.55 ； 133.21 ： 129.62 ； 129.41 ; 128.40 ; 125.85 ； 123.27 ； 121.27 ； 117.96 ； 111.32 ； 78.81 ； 74.84 ； 72.64 ( C- 0N02); 71.32 ； 63.61 ； 5 5.94 ； 5 2.99 ； 51.91 ； 42.54 ； 3 9.08 ； 35.79 ； 33.37 ； 32.12 ； 29.68 ； 27.03 ； 26.53 ； 25.09 ； -44 - (41) (41)1337994 24.90; 23.73° 實例3 [IR-Πα (Z) ' 2 β ( R* ) ’3α’5α]]~~7— [3，5 — 二羥基_2 - （3-羥基_5_苯戊基）環戊基]—庚酸 3_ (硝氧基甲基）苯酯（化合物4)的合成作用 1.3 — [(溴基）甲基]酚的製備作用將3_[(羥基）甲基]酚溶解在乙腈（3〇〇毫升）及二氯甲烷（900毫升）中’並將所得混合物倒入維持在· 氣下的燒瓶中’進行磁攪拌。接著將溶液以冰浴冷卻，並加入四溴化碳及三苯膦。將後者以小份量加入，以便於使溫度維持在約2 _ 3 °C。將溶液在2 - 3 °C下搜拌1小時及接著在室溫下再攪拌1小時。在該期間之後，完成反應轉換作用（以TLC檢查，使用3/7之EtOAc/石油醚作爲洗提劑）。將所獲得的混合物在減壓下蒸發，並將500毫升石油_及500毫升EtOAc加入在2公升圓底燒瓶中的所得黃色稠油中。形成黏稠的固體。將混合物維持在室溫下攪拌隔夜，並接著過濾及在減壓下濃縮，得到約5 0公克油狀殘餘物。將油在使用2/ 8之EtOAc/石油醚作爲洗提劑的6 0 0公克矽膠上以閃蒸色層分離法純化。自石油醚結晶所得溴化物，達成進一步的純化作用。獲得白色固體（24公克，64% )。分析 TLC: (3/7 之 EtOAc/ 石油醚）Rf=0.4 -45 - (42) (42)1337994 HPLC 純度：>98% FT — IR ( KBr，公分-1 ) : 3 252，1 5 89，1 479，1392 ，1270， 1208， 1155， 952， 880， 791 ， 741， 686° 2. 3-[(溴氧基）甲基]酚的製備作用將3_[(溴基）甲基]酚溶解在30毫升乙腈中及倒入維持在〇 °C之氮氣下遠離光源的燒瓶中，進行磁攪拌。接著在這些條件下加入硝酸銀，使溫度維持在5 °C以下。以 TLC (以3/ 7之EtOAc/石油醚作爲洗提劑）追蹤反應過程。在4小時又3 0分鐘之後，完成轉換作用。接著將反應混合物過濾，將所沉澱的固體以Et20淸洗及將過濾物分成兩批。將第一批（15毫升）維持在氬氣下及-20 °C之乙腈溶液中。將第二批（1 5毫升）整理如下。將乙腈溶液在減壓下濃縮，並將所得油溶解在二氯甲烷（1 5 毫升）中及以食鹽水（1 5毫升）淸洗。將有機相分開及將水相以二氯甲烷（2 X 2 5毫升）萃取兩次。接著將合倂的有機相經MgS04乾燥，過濾及蒸發。將殘餘物在使用2 /8之EtOAc/石油醚作爲洗提劑的40公克矽膠上以閃蒸色層分離法純化。獲得成爲油的硝酸鹽（0.6公克，67 % )。分析 TLC ： ( 3/ 7 之 EtOAc/ 石油醚）Rf= 0.35 HPLC 純度：>98% -46 - (43) (43)1337994 MS ( ESI - ) : 1 68 ( M+ - 1 ) FT— IR (淨油，公分-1) : 3365， 1632， 1599, 1459， 1282， 1160， 923， 867， 793， 757 〇 1HNMR ( CDC13，300MHz ) 5 5.31 ( 2H，s) ，5.45 (lH，brs) ，6.78-6.84 (2H，m) ，6.87-6.92 ( 1H， m ) ，7.1 7 - 7.24 ( 1 H，m )。 3. [1 R- [1 a ( Z ) · 2 β ( R* ) > 3 a ，5a]]-7-[3，5 一二羥基一 2_ (3_羥基-5—苯戊基）環戊基]—5 —庚酸3-(硝氧基甲基）苯酯的製備作用將3— （硝氧基甲基）酚（0.01公克，0.56毫莫耳）及DM AP (觸媒量）加入在惰性氣體中在氯仿（20毫升）中的拉坦前列腺素酸（0 · 1 1公克，0.2 8毫莫耳）之溶液中。將反應在〇°C下冷卻及加入EDAC(0.08公克，0.42 毫莫耳）。將反應在室溫下攪拌24小時。將溶液以水處理，將有機層以硫酸鈉乾燥及在減壓下濃縮。將殘餘物以 3/7之正己烷/醋酸乙酯洗提劑之閃蒸色層分離法純化。獲得產物（〇·1公克）。 1H NMR ( CDC13 ) (57.41 (lH，t，Ar) ； 7.31-7.10 (8H，m，Ar) ； 5.48 (2H> m> CH=CH) ； 5.43 ( 2 H ' s，CH2-0N02) ;4.16(lH，m，CH—OH) ； 3.95 ( 1 H ，m，CH-〇H) ;3.65(lH，m，CH-〇H) ； 2.75 ( 2H ，m) ; 2.61 (2H，t) ； 2.48 - 2.20 ( 5H > m) :1.9-1 .20 ( 1 1 H，m )。 -47 - (44) (44)1337994 實例4 [lR-[la ( Z ) - 2 β ( R* ) > 3 a，5α]]-7— [3，5- 二羥基_2— (3 —羥基_5 —苯戊基）環戊基]—5 -庚酸 4—(硝氧基甲基）苯甲酯（化合物9)的合成作用 · A ) [ 1 R - [Ια ( Z ) > 2 β ( R* ) > 3 a 1 5 α ]] - 7 - [3 > ^ 5 — —經基—2— (3 —經基一 5_苯戊基）環戊基]_5-庚酸4一（溴甲基）苯甲酯 · 將4—(溴甲基）苯甲醇（〇·4公克，1.92毫莫耳）及DMAP (觸媒量）加入在惰性氣體中在氯仿（5〇毫升）中的拉坦前列腺素酸（0 · 5公克，1 ·2毫莫耳）之溶液中。將反應在〇°C下冷卻及加入EDAC (0.37公克，1.92毫莫耳）。將反應在室溫下攪拌5小時。將溶液以水處理，將有機層以硫酸鈉乾燥及在減壓下濃縮。將殘餘物以3 / 7之正己烷/醋酸乙酯洗提劑之閃蒸色層分離法純化。獲得產物（0.47公克）。 ♦ B ) [1R- [ία (Ζ) > 2 β ( R* ) - 3 a > 5 α ]] - 7 - [3 - 5 —二經基一 2 - （3_羥基—5-苯戊基）環戊基]—5 —庚 - 酸4—(硝氧基甲基）苯甲酯 - 將在乙腈（50毫升）中的化合物A(0.4〇公克，0.7 毫莫耳）與硝酸銀（0.23公克，1.4毫莫耳）之溶液在4 0 °C下於暗處攪拌4小時。將所沉澱的（銀鹽）過濾及將溶劑在真空下蒸發。將殘餘物以7/ 3之正己烷/醋酸乙酯 -48- (45) (45)1337994 洗提劑之閃蒸色層分離法純化。獲得產物（〇 · 1 5公克）。 1 Η - NMR δ : 7.39 ( 4Η > s，Ar) ； 7.3 1 - 7.17 ( 5H ，m，Ar) ;5.44(2H，m，CH=CH) ； 5.42 ( 2H - s - CH2 - 0N02 ) ;5.30(2H，s，〇— CH2-Ar) ； 4.15 ( 1 H -m - CH - OH ) ；3.95(lH-m-CH-OH) ； 3.67 ( 1 H ，m，CH-OH) ； 2.75 ( 2H - m ) ； 2.4 1 ( 2H - t ) ； 2.48 -1.20 ( 16H - m)。實例5 [1 R - [1 a ( Z ) > 2 β ( R* ) ，3α ，5a]]— 7— [3，5- 二羥基-2- (3 -羥基—5 -苯戊基）環戊基]-5 -庚酸 3— （硝氧基）丙酯（化合物78)的合成作用使用實例4所述的步驟，自拉坦前列腺素酸及3 -溴基丙醇開始合成化合物。實例6 [1R - [1 a ( Z ) - 2 β ( R* ) > 3 a > 5α]]-7-[3> 5- 二經基一 2_ (3 -羥基一 5_苯戊基）環戊基]—5 -庚酸 2- （硝氧基）乙酯（化合物77)的合成作用使用實例4所述的步驟，自拉坦前列腺素酸及2 -溴基乙醇開始合成化合物。實例7 [1 R - [Ια ( Ζ ) > 2 β ( R* ) ，3α ，5α]]-7— [3，5 — (46) (46)1337994 二羥基一 2 - （3_羥基-5_苯戊基）環戊基]一 5_庚酸 6 —(硝氧基）己酯（化合物79 )的合成作用使用實例4所述的步驟，自拉坦前列腺素酸及6 -溴基己醇開始合成化合物。實例8 [1 R - [1 α ( Ζ ) > 2 β ( R* ) - 3 α ，5α]]-7-[3，5- 二羥基_2_ (3 -羥基_5_苯戊基）環戊基]_5_庚酸 2- （硝氧基）_1_甲基乙酯（化合物80)的合成作用使用實例4所述的步驟，自拉坦前列腺素酸及1 -溴基一2 -丙醇開始合成化合物。實例9 [1 R - [1 a ( Z ) ，2 β ( R* ) > 3 a ，5α]]-7—[3，5 — 二羥基一 2 - （3 -羥基—5 -苯戊基）環戊基]_5_庚酸 2 -(硝氧基）丙酯（化合物8 1 )的合成作用使用實例4所述的步驟，自拉坦前列腺素酸及2 -氯基一 1 -丙醇開始合成化合物。實例10 [1 R - [1 α ( Ζ ) - 2 β ( R* ) ，3α，5α]]-7-[3，5- 一經基一 2_ (3 -經基_5 -苯戊基）環戊基]一 5 -庚酸 2 — （硝氧基）-1 —(硝氧基甲基）乙酯（化合物82) 的合成作用 -50 - (47) (47)1337994 使用實例4所述的步驟，自拉坦前列腺素酸及1，3 -二溴基一 2 -丙醇開始合成化合物。實例1 1 [1 R - [1 a ( Z ) > 2 β ( R* ) > 3 a > 5α]]-7-[3> 5- 一經基一 2_ (3_羥基一 5_苯戊基）環戊基]_5—庚酸 [2—甲氧基一 4一 [2—丙醯氧基（2-硝氧基乙基）]]苯酯 (化合物8 3 )的合成作用使用實例2所述的步驟，自拉坦前列腺素酸及阿魏酸 2 -(硝氧基）乙酯開始合成化合物。實例1 2 [1 R - [1 a ( Z ) > 2 β ( R* ) ，3α，5α]]-7-[3，5 — 二羥基_2- （3 —羥基—5 -苯戊基）環戊基]一 5 —庚酸 [2-甲氧基一 4一 [2—丙醯氧基（3 -硝氧基甲基苯基）]] 苯酯（化合物84)的合成作用 φ 使用實例2所述的步驟，自拉坦前列腺素酸及阿魏酸 3 - （硝氧基甲基）苯酯開始合成化合物。實例13 [1 R - [1 a ( Z ) - 2 β ( R* ) ，3α > 5α]]-7-[3> 5- 二羥基一 2— (3 -羥基_5-苯戊基）環戊基]—5 -庚酸 [2-甲氧基一 4 一 [2-丙醯氧基（4_硝氧基甲基苯甲基） ]]苯酯（化合物8 5 )的合成作用 -51 - (48) (48)1337994 使用實例2所述的步驟，自拉坦前列腺素酸及阿魏酸 4 - （硝氧基甲基）苯甲酯開始合成化合物。實例1 4 [1 R - [1 a ( Z ) > 2 β ( R* ) > 3 α ，5α]]-7-[3，5- 二羥基_2- (3_羥基一 5_苯戊基）環戊基]一 5 —庚酸 (4 -硝氧基甲基）苯酯（化合物6)的合成作用使用實例4所述的步驟，自拉坦前列腺素酸及4 -( 氯甲基）苯酯開始合成化合物。實例1 5 [1R - [1 a ( Z ) ，2 β ( R* ) ，3α ，5α]]-7-[3，5- 二羥基_2_ (3_羥基—5 -苯戊基）環戊基]-5-庚酸 (3 -硝氧基甲基）苯甲酯（化合物8)的合成作用使用實例4所述的步驟，自拉坦前列腺素酸及4 ~ ( 溴甲基）苯甲酯開始合成化合物。實例1 6 使用[lR-[la (Ζ) - 2 β ( R+ ) ，3α ，5α]]— 7-[3, 5 — _•經基_2— (3_經基一5 -苯戊基）環戊基]_5—庚酸（4 一硝氧基）丁酯（化合物1 )製備眼藥組成物 -52- (49) 1337994 成份量（毫克/毫升）化合物1 0.1 Tween 8 0 5 氯化苯二甲烴胺 0.2 緩衝液加滿緩衝液：

NaCl

4.1毫克/毫升

NaH2P04(無水） 4.76毫克/毫升

NaH2P〇4(單水合物）4.6毫克/毫升用於注射的水加滿實例1 7 以氧化氮介入的活性評估在眼睛細胞中的環系鳥苷一 3 — ，5 / -單磷酸（ cGMP )的形成作用涉及水樣液流動的調節作用。因此’ cGMP値的上升造成水樣液的產生降低及減低眼內壓。吾等在完整建立的細胞檢定法中測量試驗藥物對 cGMP形成的效應。使用未分化的嗜鉻性細胞瘤細胞（P C 1 2 )。將單層細胞在最終pH 7.4的富含10 mM Hepes' 5 mM MgC】2和〇.〇5，％抗壞血酸及包括1 〇〇 μ M磷酸二酯酶抑制劑、異甲基丁基黃嘌呤（ΙΒΜΧ) 、Μ鳥苷環化酶抑制劑、 -53- (50) 1337994 - 1及適當濃度的試驗藥物的漢克氏（Hank's )平衡鹽溶液中培育45分鐘。以移除培育緩衝液及接著加入50公升之1 〇〇 %以冰冷卻之乙醇的方式終止反應。接著將平盤在熱空氣流下乾燥，並將殘餘物溶解，萃取及使用市售取得的環系cGMP酵素免疫檢定組分析。 ’ 將結果報告在表1中。各種拉坦前列腺素硝基衍生物 ‘ 類（1 - 5 0 // Μ )以不同濃度的並存應用引起以濃度依賴性方式的cGMP累積作用。 φ 這些效應不爲母體藥物拉坦前列腺素所共有，暗示這些效應係依賴於外源NO的釋放。表1 拉坦前列腺素及各個硝基衍生物類在老鼠的嗜鉻性細胞瘤細胞中對cGMP累積作用的效力及功效 ______ 藥物 EC 5〇( β Μ) Ε„^χ(超越媒劑的％) 拉坦前列腺素無效無效化合物1 (實例1 ) 2.4 290 化合物4 (實例3 ) 4.4 45 0 _ 化合物1 1 (實例2 ) 1.5 480

EC5Q=產生1/2最大回應的有效濃度 Emax =最大效應實例1 8 -54 - (51) (51)1337994 拉坦前列腺素硝基衍生物類對眼內壓的功效評估在該硏究使用在從3 - 5公斤體重範圍內的NZW公兔。簡言之，事先將動物以經眼內注射置入的0 · 2 5 %卡波姆 (carbomer )溶液處理，直到眼內壓達到穩定增加之後，測試拉坦前列腺素硝基衍生物（化合物4，實例3 )減低眼內壓的能力。在該特殊的硏究中，將試驗藥物以包括 0.005 %控制品或試驗化合物的生理溶液投予一隻眼睛，以1滴/眼睛/天的劑量時間表一週投予5天。在投藥之後，監控3小時的IOP，每週2 — 3次，共計4週。選擇反映出目前在臨床上用於治療在青光眼病患中所觀察到增加的IOP之拉坦前列腺素異丙酯濃度。而且，在每一次視察時，在利多卡因（lidocaine )麻醉下使用30號針自兩隻眼睛收集約200微升水樣液，進一步以生化評估cGMP 、cAMP及亞硝酸鹽/硝酸鹽含量。以置入眼睛內的0.2 5 %卡波姆溶液造成10 P明顯增加至約40毫米汞柱，然後維持穩定。但是，以在該方法期間的用藥時間表投予化合物4 (實例3)會使這些動物的眼內壓在重複治療的7天內降低約5 0 %，並在硏究結束時降低6 5 %以上（參考表2 )。相對之下，拉坦前列腺素酸（未展示數據）或其異丙基衍生物皆不會引起任何少許的變化（參考表2 )。以可取得的編錄文獻提供可取拉坦前列腺素事實上對兔子無效，所觀察的效應有可能歸因於在拉坦前列腺素硝基衍生物上存在的氧化氮（Ν Ο ) ’ 而非母體化合物。 -55- (52) (52)1337994 以眼內水樣液中的c G M p、c A M p及N 0 x生化測量値進—步支持NO降低這些動物的IOP的角色。事實上，如表3所示，在以化合物4 (實例3 )施予4週治療之後’ c G Μ Ρ及Ν Ο X的含量增力D °這些效應判爲非常特殊，因爲在這些動物眼內的cAMP量維持不變。在提供與各個硝基衍生物相等的莫耳劑量時，拉坦前列腺素異丙酯對或 cGMP、cAMP或NOx値沒有明顯的影響（參考表3)。表2

掲發在以等莫耳拉坦前列腺素異丙酯或各個硝基衍生物置入眼睛之前（預處理）及之後以卡波姆刺激物引起增加的IOP ΪΟΡ 毫米汞柱預處理1 2天 7天 10天 15天 17天 23天 25天拉坦前列腺素異丙酯 37+2 34±2 33+3 30±1 31±2 30±2 32+2 30±2 化合物4 (實例3) 42±2 31±1 26+1 20±1 18±2 16±1 15±1 14±1 1 預處理値相當於在眼內置入0.2 5 %卡波姆溶液之後引起的10 P基準値。 (53) (53)1337994 表3 拉坦前列腺素異丙酯及各個硝基衍生物對以卡波姆處理的兔子中的cGMP、cAMP及NOx含量的效應 IOP 毫米汞柱預處理* I週 Π週 III週 IV週 cGMP(非莫耳/毫克前列腺素）拉坦前列腺素異丙酯 87±6 88±6 98±6 99±6 100±6 化合物4(實例3) 88±5 102+5 125±5 140+5 160±5 cAMP(非莫耳/毫克前列腺素）拉坦前列腺素異丙酯 510±18 550122 600±30 620±31 625±31 化合物4(實例3) 520±20 600±25 650±31 680±28 660+22 NOx(非莫耳/毫克前列腺素）拉坦前列腺素異丙酯 16±1 18±2 18+1 19±2 19±2 化合物4(實例3) 17±1 22±2 25±3 26±3 28+3 *預處理値相當於在眼內置入0.25%卡波姆溶液之後引起的I Ο P基準値。 -57-

Claims

1337994 告本補附件 3A "''"^WWTTTl 7 8 6號申請專利範圍修正本民國99年1 1月18日修正十、申請專利範圍 1. 一種通式（I)化合物或其醫藥上可接受之鹽或立體異構物： r-x-y-ono2 ⑴ 其中R係式（II )之前列腺素殘基：

其中符號=代表單鍵或雙鍵； L係 -CH2~0 . 9 X 係 — S-或—NH_ ; γ係具有以下意義的二價基： a ) -直鏈或支鏈G - C2〇伸烷基，其隨意地經一或多個選自鹵素原子、羥基、一〇N02或T之取代基取代，其中T 係—oc(o) ((^—(^。烷基）—0N02 或 1337994 一 0(Ci— C|〇院基）—ON〇2; -在環伸烷基環中具有5至7個碳原子的環伸烷基，該環隨意地經側鏈T ,取代，其中T !係直鏈或支鏈C , 一 C , 〇 :院基: b)

<CH2)nT 其中η係從0至20之整數，且η1係從1至20之整數； d)

—Xj——z — (〇R2V 其中： = —OCO —或一 COO 且 R2 係 H 或 CH3; Z係—（CH) η1—或上述b)定義之二價基； η 1係如上述之定義且η2係從0至2之整數； e) — γι—Χι — z — (ORV 其中： Y1 係-ch2-ch2- (ch2) n2-或 -CH = CH - ( CH2 ) n2 -: Z係-(CH) J -或上述b)定義之二價基； η1、n2、R2及Χι係如上述之定義； -2- 1337994 唯其當Y係選自b ) - e )所述之二價基時，f 與—（CH2) J結合； g) —(『-ch2-x2)^h-ch2— Γ ρ ——(CH2-CH-X2)^tCH2-CH — 其中χ2係_ ◦—或—S —，η3係從1至6 R2係如上述之定義。 2.如申請專利範圍第1項之通式（I )化藥上可接受之鹽或立體異構物，其中R、L、專利範圍第1項之定義，且 Υ係具有以下意 a -直鏈或支鏈C, - C2Q伸烷基，其隨意地經自鹵素原子、羥基、-（^02或T之取代基取係—0C(0) (Ci-C,。烷基）- 0N02 或 —0(Ci— C|〇院基）—ON〇2; -在環伸烷基環中具有5至7個碳原子的環環隨意地經側鏈T i取代，其中T i係直鏈或支院基； b) <CH2)nr 一 ono2 基之整數，且合物或其醫 X係如申請義的二價基一或多個選代，其中T 伸烷基，該鍵 C 1 — C 1 〇 1337994 其中η係從0至2 0之整數，且η1係從1至2 0之整數； d)

_ ΛΛ _/OLJ \ .- 八 1 (〇R2)„2 其中： η 1係如上述之定義且η2係從0至2之整數；

Xi^—OCO —或—COO 且 R2 係 Η 或 CH3; e)

-Yi—X,—(CH2)d — (〇R2)n2 其中： η1、η2、R2及X,係如上述之定義； Y1 係- CH2— CH2 —或—CH=CH— ( CH2 ) η2 -; 唯其當Υ係選自b ) — e )所述之二價基時，則_ 0Ν02基與-(CH2 ) J結合； g) —(^H-CH2-X2h-^H-CH2— ——(ch2-ch-X2)7Ch2-ch—— 其中乂2係—Ο —或—S-，n3係從1至6之整數，且R2 係如上述之定義。 3.如申請專利範圍第1或2項之通式（I )化合物或其醫藥上可接受之鹽或立體異構物，其中殘基R係拉坦前 -4- 1337994

4.如申請專利範圍第1或2項之通式（I )化合物或其醫藥上可接受之鹽或立體異構物，其中X係-〇-或- 5 .如申請專利範圍第1或2項之通式（I )化合物或其醫藥上可接受之鹽或立體異構物，其中 Y係具有以下意義的二價基： a )直鏈或支鏈C2 - C6伸烷基，其隨意地經 -0N 02或T取代，其中T係如申請專利範圍第1項所定義者；

b) (ch2x^ ^ 其中η係從0至5之整數，且η1係從1至5之整數； g)

其中X2係—0 —或一 S —，η3係1，R2係如申請專利範圍第1項所定義者。 6.如申請專利範圍第1或2項之通式（I )化合物或其醫藥上可接受之鹽或立體異構物，其中 Υ係具有以下意義的二價基： a )直鏈或支鏈C2 - C6伸烷基，其隨意地經 -ON 02或T取代，其中T係如申請專利範圍第1項所定 -5- 1337994 義者 ^ /

——(CH-CH,-X,h- CH-CH,— 1 n l

> 其中x 2係—〇 —或一s -，n3係1，R2係氫。 7.如申請專利範園第1或2項之通式（I )化合物或其醫藥上可接受之鹽或立體異構物，其中 Y係具有以下意義的二價基： -Ο— ^ (〇R2)n2 • 其中： Xi=— 0C0 —或—C00 且 R2 係 Η 或 CH3; Z係一（C Η ) π 1 -或如申請專利範圍第1項之b )定義之二價基，其中η係從0至5之整數； η1係從1至5之整數且η2係從0至2之整數； e)

其中： (ch2) n2-或 Y1 係一ch2 - ch2 — 1337994 -CH = CH - ( CH2 ) n2 -; Z係一（CH) n1—或上述b)定義之二價基； η1、η2、R2及X,係如上述之定義；唯其一〇N02基係與—（CH2 ) J結合。 8.如申請專利範圍第1項之化合物或其醫藥上可接受之鹽或立體異構物，其係選自：

(9) 1337994 QMe

C、 ΟΝΟ,

〇^k/〇N02

OMe

ΟΝΟ,

8 1337994 HO

ΟΝΟ,

ΟΝΟ, ΟΝΟ, (82)

HO

OMe

0 ONO,

OMe

ChUONO,

HO

OMe

〇ja ch2ono2 o -9- 1337994

9. 一種製備如申請專利範圍第1項之通式（η化合物的方法，該方法包含： !)將式（111 )化合物

其中： L係如申請專利範圍第1項之定義；Ρ係Η或羥基系保護基且W係—OH、C1或- 0C(0) R,，其中1^係直鏈或支鍵Cl— C5院基；與式（IV ) Z _ Y - Q之化合物反應，其中Y係如申請專利範圍第1項之定義：Z係HX或Z i，該X係如申請專利範圍第1項之定義且Ζι係選自氯、溴、碘、甲磺醯基或甲苯磺醯基； Q 係-Ο N 0 2 或 Z ,; Π )當Q係Z i時，則將步驟i )所獲得的化合物轉換成硝基衍生物，其係藉由與硝酸鹽來源反應：及 iii )隨意去保護經步驟i )或ii )所獲得的化合物。 -10- 1 11337994 1 〇·如申請專利範圍第1或2項之通式（I)化合物或其醫藥上可接受之鹽或立體異構物，其係作爲治療青光眼和高眼壓之藥劑。 11· 一種如申請專利範圍第1 - 8項中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽或立體異構物於製備用於治療青光眼和高眼壓之藥劑上之用途。 12. —種用於治療青光眼和高眼壓之醫藥組成物，其包含醫藥上可接受之載體及醫藥上有效量之如申請專利範圔第1 一 8項中任一項之通式（Π化合物及/或其鹽或立體異構物。 1 3 ·如申請專利範圍第1 2項之醫藥組成物，其爲適於局部投藥的形式。 1 4.如申請專利範圍第1 2或1 3項之醫藥組成物，其中將通式（I )化合物係藉在眼藥可接受之媒劑中的溶液、懸浮液或乳液投藥。 -11 -