CN108892624B - 沙库巴曲硝基氧衍生物及其制备方法和应用 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种沙库巴曲硝基氧衍生物，具有式Ⅰ所示的化学结构：

Description

沙库巴曲硝基氧衍生物及其制备方法和应用
技术领域
本发明涉及药物化合物技术领域，尤其涉及一种沙库巴曲硝基氧衍生物及其制备方法和应用。
背景技术
心血管疾病是一种严重威胁人类，特别是中老年人健康的常见病，具有高患病率、高致残率和高死亡率的特点，全世界每年死于心脑血管疾病的人数高达1500万人，居各种死因的首位。心血管疾病包括心衰、心绞痛、冠心病、心肌梗死和高血压等疾病。
心力衰竭是一种心室充盈或射血能力受损的一组复杂临床综合征，主要临床表现为呼吸困难和活动耐量受限，以及液体潴留等。《上海医药》2010年第 9期p432报道中国心力衰竭患者数已经高达400万人，心力衰竭是30年来心血管疾病中患病人数和比例仍在不断增长的疾病。在中国，心衰是五大致死的心血管疾病之一，患病率高，患者住院次数高，经济负担重，生活质量差。
心力衰竭的治疗方法包括控制血压、减少容量负荷、有效控制心室率和强心等。心力衰竭的治疗传统药物类别包括血管紧张素转换酶抑制剂(angiotensin convertingenzyme inhibitor，ACEi)、血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂(angiotensin II receptorblocker，ARB)、硝酸酯、强心剂和利尿剂等。
血管紧张素转换酶抑制剂可以应用于治疗心力衰竭、心绞痛、高血压等心血管疾病，例如卡托普利、依那普利、雷米普利、福辛普利，在临床应用中不良反应，干咳最常见，发生率1～30％，最严重而罕见的副作用为血管神经性水肿。噻嗪类利尿剂也可以应用于治疗心力衰竭、心绞痛、高血压等心血管疾病，代表药物有氢氯噻嗪，噻嗪类利尿剂的不良反应包括：低钠血症、低钾血症、高血糖症、高尿酸血症。治疗心力衰竭的另一类药物强心剂如地高辛，常见的不良反应包括：促心律失常作用、胃纳不佳或恶心、呕吐(刺激延髓中枢)、下腹痛、异常的无力、软弱。
治疗心力衰竭的还有一类是有机硝酸酯类药物，该类药物在体内分解代谢释放一氧化氮(NO)，NO与内皮舒张因子相同，激活鸟苷酸环化酶，使平滑肌细胞内的环鸟苷酸(cGMP)增多，从而松弛血管平滑肌，使外周动脉和静脉扩张，对静脉的扩张作用更强。静脉扩张使血液潴留在外周，回心血量减少，左室舒张末压和和肺毛细血管楔嵌压(前负荷)减低。动脉扩张使外周血管阻力、收缩期动脉压和平均动脉压(后负荷)减低。冠状动脉扩张，使冠脉灌注量增加。总的效应是使心肌耗氧量减少，供氧量增多，心绞痛得以缓解。有机硝酸酯在临床上用于心衰的长期治疗，心绞痛的预防和治疗，与洋地黄和/或利尿剂等联合应用治疗慢性充血性心力衰竭。
有机硝酸酯类药物包括硝酸甘油(式B)，二硝酸异山梨酯(式C)，5- 单硝酸异山梨酯(式D)和2-单硝酸异山梨酯(式E)，硝酸甘油的代谢两种主要活性代谢产物1,2-二硝酸甘油(式F)和1,3-二硝酸甘油(式G)与母体药物相比，作用较弱，半衰期更长。
Figure BDA0001701298230000021
Figure BDA0001701298230000031
硝酸酯类药物在临床应用中观察到它的不良反应包括：头痛、眩晕、直立性低血压、反射性心动过速和耐药性等。
近年来脑啡肽酶(neprilysin)抑制剂沙库巴曲(Sacubitril)的上市为心力衰竭的治疗带来了新的选择。脑啡肽酶是一种中性内肽酶，负责机体内源性血管活性物质的降解，包括降解利钠肽(心钠素、脑钠肽BNP、C型钠尿肽)、缓激肽和肾上腺髓质素。BNP主要由心室肌细胞合成和分泌，具有较强的舒张血管的作用，可以促进排钠、排尿。沙库巴曲是瑞士诺华制药研发的一种脑啡肽酶抑制剂，美国专利第US5217996A1号公开了沙库巴曲作为脑啡肽酶抑制剂， 2015年7月，美国食品药品监督管理局(FDA)批准沙库巴曲的复方制剂诺欣妥(Entresto)用于心衰治疗；同年11月，欧盟委员会(EMA)也批准其用于心衰的治疗。诺欣妥是沙库巴曲和缬沙坦的复方片剂，缬沙坦是血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂(angiotensinII receptorblocker，ARB)。诺欣妥复方能够同时抑制脑啡肽酶和肾素-血管紧张素-醛固酮系统(renin-angiotensin-aldosterone system， RAAS)，减少BNP的降解，能较大地改善神经内分泌系统激活、水钠潴留和心室重构的发生。对心衰的治疗，与标准ACEi类药物依那普利合用相比，沙库巴曲与缬沙坦联合使用，可以减少心血管并发症的发生。沙库巴曲缬沙坦钠复合物的化学结构式为：
Figure BDA0001701298230000041
诺欣妥的临床试验中观察到它有不良反应，包括：血管性水肿、低血压、肾功能损害、高钾血症。
如上所述，目前治疗心力衰竭的所用各类药物包括美国最新上市的诺欣妥，都存在各自不同的副作用，所以心力衰竭等心血管疾病的临床治疗对疗效确切，副作用更小的新药仍有迫切需求。
发明内容
本发明的目的是针对上述问题提供一种沙库巴曲硝基氧衍生物及其制备方法和应用。
实现该目的技术方案是：
一种沙库巴曲硝基氧衍生物，所述衍生物具有式Ⅰ所示的化学结构：
Figure BDA0001701298230000042
式Ⅰ中，R1代表氢原子、甲基、乙基、药用羧酸盐的阳离子基团，所述阳离子基团为Na+、K+或NH4 +；
X是-O-、-S-或-NH-；
Y是具有a)或b)含义的二价基团：
a)
直链或支链C1-C18亚烷基，任选被一个或多个选自下列基团的取代基取代：卤原子、羟基、-ONO2或基团T，
所述的基团T是-C(O)(C1-C10烷基)-ONO2，或-(C1-C10烷基)-ONO2；或者基团T由5至7个碳原子形成环亚烷基环的环亚烷基，该环任选被侧链T1取代，所述侧链T1是直链或支链C1-C10烷基；
b)如式Ⅱ所示的1,4:3,6-二脱水-D-山梨醇的二价基团
Figure BDA0001701298230000051
式Ⅱ所示的化学结构为1,4:3,6-二脱水-D-山梨醇的二价基团，该化学结构为 非对称结构，具有手性，-ONO2基团与其2位键合，或与其5位键合，另一价 位与X键合，得到的化合物或其消旋体、立体异构体。
在上述技术方案中，式Ⅰ中，Y是具有a)含义的二价基团：直链或支链C1-C10 亚烷基。
在上述技术方案中，式Ⅰ中，Y是具有b)含义的二价基团，Y为如式Ⅲ或式Ⅳ所示的二价基团：
Figure BDA0001701298230000061
在上述技术方案中，式Ⅰ所示的衍生物为如下结构式中的任一种：
Figure BDA0001701298230000062
Figure BDA0001701298230000071
本发明还提供上述的沙库巴曲硝基氧衍生物的药用盐或其药学上可接受的溶剂化物。
本发明还提供了一种药物组合物，所述药物组合物包含药学可接受的载体、药学有效量的上述的沙库巴曲硝基氧衍生物和/或其盐或立体异构体。
前述的沙库巴曲硝基氧衍生物的制备方法，包括如下步骤：以式Ⅴ所示结构化合物与式Ⅵ所示结构化合物为原料反应，得到式Ⅰ所示结构的目标化合物；
Figure BDA0001701298230000081
式Ⅴ中R1与式Ⅰ中的R1相同，R2为羟基或卤素或氧负离子；
式Ⅵ中R3为氢原子或羟基或卤素或氨基，Y与式Ⅰ中的Y相同。
在上述技术方案中，式Ⅴ所示结构的化合物为沙库巴曲酸。
本发明还提供了上述的沙库巴曲硝基氧衍生物或其药用盐或其药学上可接受的溶剂化物在制备治疗心血管疾病的药物中的应用，其药用盐包括羧酸基团的碱金属盐，例如钠或钾盐，NH4 +等。
所述的心血管疾病包括心衰、心绞痛、冠心病、心肌梗死和高血压。
NO-cGMP信号通路作用于心肌细胞、血管平滑肌细胞等，NO激活可溶性鸟苷酸环化酶，使cGMP合成增多，cGMP参与血管平滑肌舒张。因此，cGMP水平提高导致房水产生血管扩张、血流通畅。在我们建立的细胞分析中，测量了试验药物对cGMP形成的影响。使用的是未分化的嗜铬细胞瘤细胞(PC12)。在富含 10mM Hepes、5mM MgCl2和0.05％抗坏血酸，最终pH值为7.4，包含100μM磷酸二酯酶抑制剂、异甲基-丁基-黄嘌呤(IBMX)、30μM鸟苷酰环化酶抑制剂、YC-1 和适当浓度试验药物的Hank’s平衡盐溶液中培养单层细胞45分钟。通过除去培养缓冲液随后加入50L 100％的冰冷乙醇终止反应。然后在热蒸汽下干燥培养皿，溶解残余物，萃取，并使用商业上可获得的环cGMP酶免疫测定试剂盒进行分析。各种沙库巴曲硝基衍生物(1-50μM)的不同浓度的伴随的应用以浓度依赖的方式引起cGMP积聚。母体药物沙库巴曲不具有这些作用，提示该作用依赖于外源性 NO的释放。
在人用方面，本发明化合物可单独服用，但通常是与药物可接收的载体混合而服用，载体的选择依据设计的给药途径和标准的药物实践。例如:口服给药可以用含有淀粉或乳糖等赋型剂的片剂剂型口服或舌下含服，或单独或与赋型剂混和的胶囊或卵圆囊剂型，或颗粒剂，溶液或含有调味剂或看色剂的悬浮剂剂型。它们还可以非肠道注射给药，例如:静脉，肌内，皮下。对于非肠道给药方式，最好是应用无茵水溶液剂型，其可合其它物质，如:足够的盐或葡萄糖以使其与血液等渗。
另外，该发明化合物还可以贴膜、气雾剂的方式给药，通过贴膜剂型药物持续缓慢地透过皮肤吸收至血液发挥作用，通过气雾剂药物在抛射剂的推动下，药液以雾状喷入口腔，从而迅速通过口腔黏膜吸收而发挥药效。
本发明的有益效果是：本发明的沙库巴曲的硝基氧衍生物具有药理活性，它们在包括人类的动物中具有药理作用，特别是该类化合物在治疗或预防心衰、心绞痛、冠心病和心肌梗死方面有用。沙库巴曲本身是脑啡肽酶抑制剂，不具备一氧化氮介导的活性，本申请设计和引入新的硝酸酯结构，增加其体内分解释放一氧化氮的功能，引入一氧化氮介导的药理活性，与脑啡肽酶抑制活性协同作用于心血管疾病的治疗。本发明的硝基氧衍生物，既具有脑啡肽酶抑制作用同时又能促进一氧化氮的释放作用，这样的双重药理学活性具有协同性，不仅可以减少用药剂量而同时提高疗效，消除或减少与脑啡肽酶抑制剂、有机硝酸酯类药物相关联的副作用，还能克服硝酸酯类药物的耐药性。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明作进一步说明，但并不因此而限制本发明。
实施例1
制备(2R，4S)-2-甲基-4-(4-(2,3-二(硝基氧基)丙氧基)-4-氧代丁酰胺基)-5-([1，1'-联苯基)-4-基]戊酸乙酯，操作如下：
Figure BDA0001701298230000101
取烘箱干燥的500mL三口烧瓶，装有机械搅拌器、氮气保护、温度计装置，向其中加入沙库巴曲酸(式A所示的化合物)(20.5g，0.05mol)，氯仿(120ml)， 1,2-二硝酸甘油(式F所示的化合物)(14.5g，0.08mol)和三乙胺(8.1g，0.08mol)。反应体系冷却到0～5℃，加入1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐 (EDAC盐酸盐)(15.3g，0.08mol)。撤除冰水浴，自然升至室温继续搅拌反应5 小时。
HPLC检测反应结束，反应体系加入自来水80ml，分层后取有机层，有机层以饱和盐水洗涤一次。有机层以MgSO4干燥并减压浓缩，通过快速色谱法纯化浓缩物，洗脱液是正己烷/乙酸乙酯3/2。得式H所示结构的目标化合物(22.5g， 78.2％)。
m/z：576(MH+)。
1H NMR(500MHz，CDCl3)：δ＝1.19-1.22(d，3H)，1.29-1.31(t，3H)，1.84-1.87(q，2H)，2.45-2.50(m，5H)，2.66-2.67(d，1H)，2.96-2.98(d，1H)，3.90-3.91(m， 1H)，3.96-3.99(m，1H)，4.11-4.12(d，1H)，4.21-4.23(q，2H)，4.35-4.37(d，1H)， 4.76-4.77(d，1H)，5.06-5.08(d， 1H)，7.35-7.37(d，2H)，7.40-7.42(m，3H)，7.51-7.52(m，4H)，8.03(s，1H)。元素分析实测值：C,56.13；H,5.86；N,7.51。C27H33N3O11理论值：C,56.34；H, 5.78；N,7.30。
实施例2
制备(2R，4S)-2-甲基-4-(4-(1,3-二(硝基氧基)丙氧基)-4-氧代丁酰胺基)-5-([1，1'-联苯基)-4-基]戊酸乙酯，操作如下：
Figure BDA0001701298230000111
Figure BDA0001701298230000121
取烘箱干燥的500mL三口烧瓶，装有机械搅拌器、氮气保护、温度计装置，向其中加入沙库巴曲酸(式A所示的化合物)(20.5g，0.05mol)，氯仿(120ml)，甘油1,3-二硝酸酯(式G所示的化合物)(14.5g，0.08mol)和三乙胺(8.1g，0.08mol)。反应体系冷却到0～5℃，加入EDAC盐酸盐(15.3g，0.08mol)。撤除冰水浴，自然升至室温继续搅拌反应5小时。
HPLC检测反应结束，反应体系加入自来水100ml，分层后取有机层，有机层以饱和盐水洗涤一次。有机层以MgSO4干燥并减压浓缩，通过快速色谱法纯化浓缩物，洗脱液是正己烷/乙酸乙酯3/2。得式J所示结构的目标化合物(19.6g， 68.1％)。
m/z：576(MH+)。
1H NMR(500MHz，CDCl3)：δ＝1.19-1.22(d，3H)，1.29-1.32(t，3H)，1.85-1.88(q，2H)，2.43-2.50(m，5H)，2.64-2.65(d，1H)，2.94-2.96(d，1H)，3.77-3.79(d， 4H)，3.96-3.99(m，1H)，4.13-4.15(t，1H)，4.21-4.25(q，2H)，7.35-7.37(d， 2H)，7.39-7.41(m，3H)，7.51-7.52(m，4H)，8.05(s，1H)。
元素分析实测值：C,56.18；H,5.89；N,7.21。C27H33N3O11理论值：C,56.34；H, 5.78；N,7.30。
实施例3
制备(2R，4S)-2-甲基-4-(4-(4-硝基氧基)丁氧基)-4-氧代丁酰胺基) -5-([1，1'-联苯基)-4-基]戊酸乙酯，按照如下步骤操作：
(a)制备4-溴丁基硝酸酯：
Figure BDA0001701298230000131
取烘箱干燥的500mL三口烧瓶，装有机械搅拌器、温度计装置，向其中加入四氢呋喃(86g，1.2mol)冰水浴冷却到0～10℃，滴加33％的溴化氢乙酸溶液 (120g，0.5mol)，滴毕撤除冰水浴，室温搅拌0.5～1小时，加热至40～50℃搅拌2.5～3小时，通过减压蒸馏回收过量的四氢呋喃和溶剂乙酸，浓缩物就得黄色油状物4-溴-1-丁醇(62.3g，81.4％)。
取250mL三口烧瓶，装有机械搅拌器、温度计装置，向其中加入98％硫酸 (65.0g，0.65mol)、二氯甲烷70mL，冰盐浴冷却到-5～5℃，向的溶液中缓慢加入发烟硝酸(42.5g，0.64mol)。然后将4-溴-1-丁醇(51g，0.33mol)滴加入该混合物中，在-5～5℃下搅拌该反应介质4～5小时。将混合物倾入冷水(500g)中，保持温度在-5～5℃之间。倾入之后，取有机相，水相中加入二氯甲烷120mL萃取，合并有机相，用水洗涤合并的有机相，通过加入8％氢氧化钠调节至pH＝6～ 7，用盐水洗涤，有机相用硫酸镁干燥。减压浓缩蒸除二氯甲烷，得到黄色油状物4-溴丁基硝酸酯(式K所示的化合物)(62g，94.9％)。
(b)制备(2R，4S)-2-甲基-4-(4-(4-硝基氧基)丁氧基)-4-氧代丁酰胺基)-5-([1，1'-联苯基)-4-基]戊酸乙酯：
Figure BDA0001701298230000141
取烘箱干燥的250mL三口烧瓶，装有机械搅拌器、氮气保护、温度计装置，向其中加入沙库巴曲酸(式A所示的化合物)(12.3g，0.03mol)，无水DMF (60mL)，室温下搅拌溶解，加入K2CO3(8.3g，0.06mol)、碘化钾1.0g，室温下滴加步骤(a)制备得到的4-溴丁基硝酸酯(式K所示的化合物)(8.0g，0.04mol)，室温搅拌3～3.5小时，加热至48～50℃搅拌2.5～3小时。
HPLC检测沙库巴曲酸反应结束，将反应体系倾入冷水(500g)中，向混合物中加入乙酸乙酯200mL，分层后取有机层，有机层以用自来水(80ml×3)洗涤，饱和盐水80ml洗涤一次。有机层以MgSO4干燥并减压浓缩，通过柱层析纯化浓缩物，洗脱液是正己烷/乙酸乙酯5/2。得式L所示结构的目标化合物(11.5g， 72.5％)。
m/z：529(MH+)。
1H NMR(500MHz，CDCl3)：δ＝1.19-1.22(d，3H)，1.29-1.31(t，3H)，1.52-1.62(m，4H)，1.85-1.88(q，2H)，2.46-2.51(m，5H)，2.65-2.67(d，1H)，2.95-2.97(d，1H)， 3.65-3.67(t，2H)，3.96-3.99(m，1H)，4.13-4.15(t，2H)，4.21-4.23(q，2H)，7.34-7.36 (d，2H)，7.40-7.42(m，3H)，7.51-7.52(m，4H)，8.05(s，1H)。
元素分析实测值：C,63.77；H,6.88；N,5.45。C28H36N2O8理论值：C,63.62；H,6.86；N,5.30。
实施例4
制备(2R，4S)-2-甲基-4-(3-(3-硝基氧基)丙氧基)-4-氧代丁酰胺基) -5-([1，1'-联苯基)-4-基]戊酸乙酯，按照如下步骤操作：
(a)制备3-溴丙基硝酸酯：
Figure BDA0001701298230000151
取烘箱干燥的500mL三口烧瓶，装有机械搅拌器、温度计装置，向其中加入98％硫酸(50.0g，0.5mol)、二氯甲烷60mL，冰盐浴冷却到-5～5℃，向的溶液中缓慢加入发烟硝酸(33.5g，0.5mol)。然后将3-溴-1-丙醇(46g，0.33mol)滴加入该混合物中，在-5～5℃下搅拌该反应介质4～5小时。将混合物倾入冷水 (350g)中，保持温度在-5～5℃之间。倾入之后，取有机相，水相中加入二氯甲烷80mL萃取，合并有机相，用水洗涤合并的有机相，通过加入8％氢氧化钠调节至pH＝6～7，用盐水洗涤，有机相用硫酸镁干燥。减压浓缩蒸除二氯甲烷，得到黄色油状物3-溴丙基硝酸酯(式M所示的化合物)(53.5g，88.1％)。
(b)制备(2R，4S)-2-甲基-4-(3-(3-硝基氧基)丙氧基)-4-氧代丁酰胺基)-5-([1，1'-联苯基)-4-基]戊酸乙酯：
Figure BDA0001701298230000152
取烘箱干燥的250mL三口烧瓶，装有机械搅拌器、氮气保护、温度计装置，向其中加入沙库巴曲酸(式A所示的化合物)(16.4g，0.04mol)，无水DMF (80mL)，室温下搅拌溶解，加入无水K2CO3(11g，0.08mol)、碘化钾1.0g，室温下滴加步骤(a)制备得到的3-溴丙基硝酸酯(式M所示的化合物)(11.0g， 0.06mol)，室温搅拌2～3小时，加热至48～50℃搅拌2.5～3小时。
HPLC检测沙库巴曲酸反应结束，将反应体系倾入冷水(650g)中，向混合物中加入乙酸乙酯200mL，分层后取有机层，有机层以用自来水(100ml×3)洗涤，饱和盐水100mL洗涤一次。有机层以无水MgSO4干燥并减压浓缩，通过柱层析纯化浓缩物，洗脱液是正己烷/乙酸乙酯5/2。得式N所示结构的目标化合物 (14.2g，69.0％)。
m/z：515(MH+)。
1H NMR(500MHz，CDCl3)：δ＝1.19-1.22(d，3H)，1.29-1.32(t，3H)，1.84-1.90(m，4H)，2.46-2.51(m，5H)，2.66-2.68(d，1H)，2.96-2.98(d，1H)，3.56-3.59(t， 2H)，3.96-3.99(m，1H)，4.14-4.16(t，2H)，4.21-4.23(q，2H)，7.34-7.36(d，2H)， 7.40-7.42(m，3H)，7.51-7.52(m，4H)，8.03(s，1H)。
元素分析实测值：C,63.22；H,6.77；N,5.31。C27H34N2O8理论值：C,63.02；H,6.66；N,5.44。
实施例5
制备(2R，4S)-2-甲基-4-(4-(((3R,3aR,6S,6aS)-6-(硝基氧)六氢呋喃并[3,2-b]呋喃-3-基)氧)-4-氧代丁酰胺基)-5-([1，1'-联苯基)-4-基]戊酸乙酯，操作如下：
Figure BDA0001701298230000161
Figure BDA0001701298230000171
取烘箱干燥的250mL三口烧瓶，装有机械搅拌器、氮气保护、温度计装置，向其中加入沙库巴曲酸(式A所示的化合物)(12.3g，0.03mol)，四氢呋喃(80ml)， 2-单硝酸异山梨酯(式E所示的化合物)(7.5g，0.04mol)。反应体系冷却到0～5℃，加入N,N'-二环己基碳二亚胺(DCC)(8.2g，0.04mol)。撤除冰水浴，自然升至室温继续搅拌反应0.5小时，反应体系加热到40～45℃继续搅拌反应4～5小时。
HPLC检测反应结束，反应体系用冰水冷却到5～10℃，减压过滤，滤液减压浓缩，通过快速色谱法纯化棕色浓缩物，洗脱液是正己烷/乙酸乙酯3/1。得式 P所示结构的黄色固体目标化合物(12.8g，73.0％)。
m/z：585(MH+)。
1H NMR(500MHz，CDCl3)：δ＝1.18-1.21(d，3H)，1.29-1.31(t，3H)，1.86-1.89(q，2H)，2.46-2.51(m，5H)，2.65-2.67(d，1H)，2.95-2.97(d，1H)，3.75-3.77(m， 2H)，3.87-3.92(m，2H)，3.97-3.99(m，1H)，4.03-4.04(m，1H)，4.11-4.13(m， 2H)，4.21-4.23(q，2H)，4.63-4.65(m，1H)，7.35-7.37(d，2H)，7.40-7.42(m， 3H)，7.51-7.52(m，4H)，8.09(s，1H)。
元素分析实测值：C,61.74；H,6.02；N,4.68。C30H36N2O10理论值：C,61.63；H, 6.21；N,4.79。
实施例6
制备(2R，4S)-2-甲基-4-(4-(((3S,3aR,6R,6aS)-6-(硝基氧)六氢呋喃并[3,2-b]呋喃-3-基)氧)-4-氧代丁酰胺基)-5-([1，1'-联苯基)-4-基]戊酸乙酯，操作如下：
Figure BDA0001701298230000181
取烘箱干燥的250mL三口烧瓶，装有机械搅拌器、氮气保护、温度计装置，向其中加入沙库巴曲酸(式A所示的化合物)(12.3g，0.03mol)，四氢呋喃(80ml)， 5-单硝酸异山梨酯(式D所示的化合物)(7.5g，0.04mol)。反应体系冷却到0～ 5℃，加入N,N'-羰基二咪唑(CDI)(6.5g，0.04mol)。撤除冰水浴，自然升至室温继续搅拌反应0.5小时，反应体系加热到40～45℃继续搅拌反应4～5小时。
HPLC检测反应结束，反应体系用冰水冷却到5～10℃，减压过滤，滤液减压浓缩得棕色胶状物，浓缩物通过快速色谱法纯化，洗脱液是正己烷/乙酸乙酯 3/1。得式Q所示结构的淡黄色固体目标化合物(13.2g，75.3％)。
m/z：585(MH+)。
1H NMR(500MHz，CDCl3)：δ＝1.19-1.22(d，3H)，1.29-1.31(t，3H)，1.85-1.88(q，2H)，2.46-2.51(m，5H)，2.65-2.67(d，1H)，2.95-2.97(d，1H)，3.75-3.77(m， 2H)，3.87-3.92(m，2H)，3.97-3.99(m，1H)，4.03-4.04(m，1H)，4.12-4.14(m， 2H)，4.21-4.23(q，2H)，4.63-4.65(m，1H)，7.35-7.37(d，2H)，7.40-7.42(m， 3H)，7.51-7.52(m，4H)，8.12(s，1H)。
元素分析实测值：C,61.82；H,6.23；N,4.59。C30H36N2O10理论值：C,61.63；H, 6.21；N,4.79。
实施例7
一氧化氮(NO)介导活性的评价
使用未分化的嗜铬细胞瘤细胞(PC12)，测量了试验药物对cGMP形成的影响。在富含10mM Hepes、5mM MgCl2和0.05％抗坏血酸，最终pH值为7.4，包含100μM磷酸二酯酶抑制剂、异甲基-丁基-黄嘌呤(IBMX)、30μM鸟苷酰环化酶抑制剂、YC-1和适当浓度试验药物的Hank’s平衡盐溶液中培养单层细胞 45分钟。通过除去培养缓冲液随后加入50L 100％的冰冷乙醇终止反应。然后在热蒸汽下干燥培养皿，溶解残余物，萃取，并使用商业上可获得的环cGMP酶免疫测定试剂盒进行分析。
各种沙库巴曲硝基衍生物(0.2-20μM)的不同浓度的伴随的应用以浓度依赖的方式引起cGMP积聚，EC50的测试结果见表1。
沙库巴曲母体药物不具有这些作用，测试结果提示该作用依赖于硝酸酯带来的外源性NO的释放。
表1沙库巴曲和各个沙库巴曲硝基氧衍生物对大鼠嗜铬细胞瘤细胞cGMP积聚的EC50
Figure BDA0001701298230000191
Figure BDA0001701298230000201
EC50＝产生半数最大应答的有效浓度
实施例8
制备1000个胶囊，每个胶囊含有50毫克活性成分，处方如下表2：
表2
Figure BDA0001701298230000202
制备方法：称取处方量的药物、淀粉、乳糖，微粉硅胶和硬脂酸镁所有粉末通过60目筛网。将药物物质放置在合适的搅拌器中，先与微粉硅胶和硬脂酸镁混合，然后与乳糖和淀粉混合均匀。用1号硬明胶胶囊用胶囊填充机填充300 毫克所述混合物，制备胶囊1000粒。
制备类似的胶囊，含有约10-500mg的其他化合物，如本申请实施例2-6所示化合物，制备方法如上所述。

Claims (7)

1.一种沙库巴曲硝基氧衍生物，其特征在于：所述衍生物为如下结构式中的一种：
Figure FDA0002668486170000011
2.如权利要求1所述的沙库巴曲硝基氧衍生物的药用盐。
3.一种药物组合物，其特征在于：所述药物组合物包含药学可接受的载体、药学有效量的权利要求1所述的沙库巴曲硝基氧衍生物和/或其盐或立体异构体。
4.如权利要求1所述的沙库巴曲硝基氧衍生物的制备方法，其特征在于：包括如下步骤：以式Ⅴ所示结构化合物与式Ⅵ所示结构化合物为原料反应，得到目标化合物；
Figure FDA0002668486170000012
Figure FDA0002668486170000021
其中，式Ⅵ为
Figure FDA0002668486170000022
5.如权利要求4所述的沙库巴曲硝基氧衍生物的制备方法，其特征在于：式Ⅴ所示结构的化合物为沙库巴曲酸。
6.权利要求1所述的沙库巴曲硝基氧衍生物或权利要求2所述的药用盐在制备治疗心血管疾病的药物中的应用。
7.如权利要求6所述的应用，其特征在于：所述的心血管疾病包括心衰、心绞痛、冠心病、心肌梗死和高血压。
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