CN116925171A - 含环丙甲基甾体类季铵盐化合物、中间体及其制备方法和应用 - Google Patents

含环丙甲基甾体类季铵盐化合物、中间体及其制备方法和应用 Download PDF

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CN116925171A CN202310837472.1A CN202310837472A CN116925171A CN 116925171 A CN116925171 A CN 116925171A CN 202310837472 A CN202310837472 A CN 202310837472A CN 116925171 A CN116925171 A CN 116925171A
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Abstract

本发明公开了一种如式(I)所示的含环丙甲基甾体类季铵盐化合物及其制备方法，该类化合物可应用于制备非去极化的短效肌肉松驰剂，该短效肌肉松驰剂与目前临床广泛使用的罗库溴铵相比，起效与持续时间相近，但药物代谢显著更快，肌肉松弛时间显著缩短，具有更好的安全性，可望能大为减少严重影响术后病人安全的高发生率的术后残余肌松效应。

Description

含环丙甲基甾体类季铵盐化合物、中间体及其制备方法和 应用
技术领域
本发明涉及医药技术领域，尤其涉及一种含环丙甲基甾体类季铵盐化合物、中间体及其制备方法和应用。
背景技术
非极化肌肉松弛剂(Nondepolarizing Muscle Relaxant，NDMR)通过作用于神经肌肉接头，阻止神经肌肉信号传递，从而引起相关肌肉麻痹。与去极化型分子不同，非去极化分子的作用大多可被乙酰胆碱酯酶抑制剂逆转。临床上肌松药常与麻醉剂联合使用，以配合气管插管或在腹部、胸部手术中使肌肉松弛等。临床常用的药物根据作用时效不同，分为超短效、短效、中效和长效药物，常用的药物有罗库溴铵(Rocuronium)、维库溴铵(Vecuronium)、阿曲库铵(Atracurium)、顺阿曲库铵(Cisatracurium)等，其中罗库溴铵是起效最快的非去极化肌松药，可以维持较为稳定的血药浓度，从而为外科手术操作提供合理满意的肌松状态，在手术中可以安全应用，也避免了肌松药物不足和过量现象的发生。且相比于维库溴铵等，罗库溴铵在进行麻醉诱导时，起效快，肌松条件满意，可很好地满足快速双腔气管插管时需要的肌松条件【刘齐宁，赵鸽，朱宇麟罗库溴铵用于快速双腔气管插管的临床研究中国现代医学杂志2004，22，124-125】，从而成为目前临床快速气管插管和术中肌松维持的最常用药物。
肌松药最常见的副作用是术后残余肌松，术后残余肌松系指接受全身麻醉的患者，在手术过程中使用了肌松药，在手术结束拔除气管内导管后出现残余的神经肌肉阻滞作用，为全麻术后呼吸系统并发症，一般可使上气道功能失调，导致肺炎、肺不张、负压性肺水肿、支气管痉挛以及呼吸衰竭，严重时甚至危及患者生命。其可能的机制包括呼吸肌肌肉还没有完全恢复，患者通气量不足；同时上气道的呼吸肌张力降低，出现上气道梗阻，呼吸中枢不敏感，对缺氧的反应性减低等。
Debaene等【Debaene,B.；Frasca,D.；Moreillon,F.；et al.100Hz-5stetanicstimulation to illustrate the presence of"residual paralysis"co-existing withaccelerometric 0.90train-of-four ratio-A proof-of-conceptstudy.Anaesth.Crit.Care Pain Med.2021,40(4),100903】报道，526例术中给予一次性插管剂量(2倍的ED95)的维库溴铵、罗库溴铵和阿曲库铵，患者术后残余肌松效应指标TOF比率<0.7为16％，TOF比率<0.9为45％。Naguib等【Naguib,M.；Kopman,A.F.；Ensor,J.E.Neuromuscular monitoring and postoperative residual curarisation:a meta-analysis.Br.J.Anaesth.2007,98(3),302-316】Meta分析结果表明，中时效肌肉松弛药且在监测条件下，肌松药残余作用比率TOF<0.9为34.8％。Murphy等【Murphy,G.S.；Szokol,J.W.；Marymont,J.H.；et al.Residual paralysis at the time of trachealextubation.Anesth.Analg.2005,100(6),1840-1845】报道的术后残余肌松的发生率为32％。杨建辉等【杨建辉，张树波胸科手术患者罗库溴铵术后残余肌松的临床研究中文科技期刊数据库(全文版)医药卫生2022,10,0072-0075】在胸科手术患者罗库溴铵术后残余肌松的临床研究中，发现罗库溴铵术后残余肌松的发生率高达56.25％。
显然，术后残余肌松极高的发生率严重影响了患者的术后安全【何自静,李密,陈静,等乳腺癌患者全麻术后残余肌松的发生率及危险因素：前瞻性队列研究解放军医学杂志2016,41(3),243-247】，而术后残余肌松率的高低与药物在人体的代谢速度显著相关。研究报道【罗库溴铵注射液说明书(2021.09.23修订版Merck Sharp&Dohme,B.V.】罗库溴铵健康成年人平均分布半衰期为73分钟(66-80分钟)，血浆清除率为3.7(3.5-3.9)mL/kg/min，老年及儿童半衰期更长，增加30分钟，血浆清除率也下降至1mL/kg/min，而多器官衰竭病人半衰期显著延长至21.5小时。因此，研究开发起效及药效持续时间与罗库溴铵相似，但能够更快被代谢，以降低术后肌松残余发生率，减少麻醉相关并发症，提高患者术后安全性具有重要意义。
发明内容
本发明提供了一种含环丙甲基甾体类季铵盐化合物及其制备方法，该类化合物可应用于制备非去极化的短效肌肉松驰剂，该短效肌肉松驰剂与目前临床广泛使用的罗库溴铵相比，起效与持续时间相近，但药物代谢显著加快，肌肉松弛时间显著缩短，具有更好的安全性。
本发明的技术方案如下：
一种如式(I)所示化合物、或其晶型、或其溶剂合物、或其立体异构体、或其同位素替代物、或其盐：
其中，R为氢或C1-C6的烷酰基；X为氧、环丙亚基、环丁亚基或1,3-二氧环戊-2-亚基。
优选的，所述的R为氢或C4-C6的烷酰基；X为氧或1,3-二氧环戊-2-亚基。
进一步优选的，所述的如式(I)所示化合物选自：
溴化1-[17β-乙酰氧基-2β-(1,4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-8-基)-3α-羟基-5α-雄甾烷-16β-基]-1-(环丙基甲基)吡咯烷盐(Ⅰa)；
溴化1-[17β-乙酰氧基-2β-(吗啉-4-基)-3α-羟基-5α-雄甾烷-16β-基]-1-(环丙基甲基)吡咯烷盐(Ⅰb)；
溴化1-[17β-乙酰氧基-2β-(吗啉-4-基)-3α-(2-甲基丙酰氧基)-5α-雄甾烷-16β-基]-1-(环丙基甲基)吡咯烷盐(Ⅰc)；
溴化1-[17β-乙酰氧基-2β-(吗啉-4-基)-3α-(2-乙基丁酰氧基)-5α-雄甾烷-16β-基]-1-(环丙基甲基)吡咯烷盐(Ⅰd)。
如式(Ia)所示化合物的制备方法为：
按文献US20070117975的方法，把化合物Ⅱ与4-乙二缩酮哌啶在水中酸催化下回流反应得到化合物Ⅲ，然后用乙酸酐将化合物Ⅲ在17-位的羟基进行乙酰化成酯Ⅳ，该酯溶于乙腈中与环丙甲基溴反应得到化合物Ⅰa。
如式(Ib)所示化合物的制备方法为：
按文献US20070117975的方法，把化合物Ⅱ与吗啉在水中酸催化下回流反应得到化合物Ⅴ，然后用乙酸酐将化合物Ⅴ在17-位的羟基进行乙酰化成酯Ⅵ，该酯溶于乙腈中与环丙甲基溴反应得到化合物Ⅰb。
如式(Ic)或如式(Id)所示化合物的制备方法为：
按文献US4894369的方法，把化合物Ⅵ与异丁酰氯反应得到3-异丁酰氧基化合物Ⅶ，该双酯溶于乙腈中与环丙甲基溴反应得到化合物Ⅰc；把化合物Ⅵ与2-乙基丁酰氯反应得到3-(2-乙基)丁酰氧基化合物Ⅷ，该双酯溶于乙腈中与环丙甲基溴反应得到化合物Ⅰd。
本发明还提供了一种中间体化合物，具有式(VII)或式(VIII)所示的结构，
如式(VII)或式(VIII)所示的中间体化合物可用于制备如式(I)所示化合物。
本发明还提供了一种药物组合物，包括如式(I)所示化合物、或其晶型、或其溶剂合物、或其立体异构体、或其同位素替代物、或其盐，以及药学上可接受辅料。
如式(I)所示化合物具有肌肉松弛作用，可作为肌肉松弛剂，在给动物或人类进行手术使用。
本发明还提供了如式(I)所示化合物、或其晶型、或其溶剂合物、或其立体异构体、或其同位素替代物、或其盐在制备用于肌肉松弛药物中用途。
本发明还提供了所述药物组合物在制备用于肌肉松弛药物中用途。
肌肉松弛剂的给药可以一定的制剂形式，包括治疗活性量的肌肉松弛剂或者包含一种药学上可接受的载体或添加剂，例如稳定剂、增溶剂、pH调节剂、赋形剂或溶剂等。本领域技术人员可以根据广泛应用的方法和药物组合物的形式选择用于制剂的合适添加物以制备药物组合物所需的形式。剂量方案可以调整，例如药物可以优选以0.01-1.0mg/kg(基于化合物的重量和施用途径)，以提供最佳治疗响应。液体制剂，例如注射剂，包括注射液或冻干粉针，其可以在使用时溶于或悬浮于水或其它合适的溶剂(例如生理盐水或葡萄糖输液)中。
所述的肌肉松弛剂的制剂类型为注射剂或其他任何在药物上可接受的剂型。
与现有技术相比，本发明的有益效果为：
罗库溴铵在进行麻醉诱导时，起效快，肌松条件满意，可很好地满足快速双腔气管插管时需要的肌松条件，但是罗库溴铵术后残余肌松的发生率高达56.25％。
本发明的在16-位的吡咯基氮上为环丙甲基季铵化的如式(I)所示化合物，具有起效快、作用时间短，与临床在广泛使用的罗库溴铵相比起效时间和持续时间相近，但是药物代谢迅速，肌松残余效应小，安全性更高，具有巨大的使用潜力，可望能大为减少严重影响术后病人安全的高发生率的术后残余肌松效应。
具体实施方式
以下将结合具体实施例对本发明的内容作进一步详细的说明,但这些实施例并非限制本发明的范围。
试剂来源为市场购买，已知化合物的合成按文献方法进行。未知化合物结构解析基于1H-NMR和13C-NMR谱完成(核磁测试仪器为JNM-ECZ series FT NMR system，ECZ-400S/L1)。
合成实施例
实施例1
化合物溴化1-[17β-乙酰氧基-2β-(1,4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-8-基)-3α-羟基-5α-雄甾烷-16β-基]-1-(环丙基甲基)吡咯烷盐Ⅰa的合成
a：化合物1-[2β-(1,4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-8-基)-3α,17β-二羟基-5α-雄甾烷-16β-基]-1-吡咯烷Ⅲ的合成
将化合物1-[(2α,3α)-2,3-环氧-17β-羟基-5α-雄甾烷-16β-基]-1-吡咯烷Ⅱ(9.0g)、4-哌啶酮缩乙二醇(35.8g)和纯化水(6.3g)，在氮气保护下搅拌成悬浊液，然后加入对甲苯磺酸(6.19g)。搅拌并升温至回流反应46h。将反应液降温至室温后，加入到搅拌的2％碳酸钠的水溶液中，析出固体。过滤，用适量的水洗涤一次。将得到的固体经甲醇重结晶，过滤，干燥，得化合物Ⅲ(5.9g)，收率46.9％。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ,3.94(s,4H),3.83-2.72(m,2H),3.36(d,J＝8.8Hz,1H),2.91(q,J＝8.8Hz,1H),2.80-2.62(m,5H),2.56-2.42(m,4H),1.92-1.61(m,14H),1.57-1.22(m,9H),1.19-1.03(m,2H),0.89-0.65(m,3H),0.82(s,3H),0.68(s,3H)。
b：化合物1-[17β-乙酰氧基-2β-(1,4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-8-基)-3α-羟基-5α-雄甾烷-16β-基]-1-吡咯烷Ⅳ的合成
在氮气保护下，将Ⅲ(2.3g)溶解于二氯甲烷(115mL)中，再加三乙胺(1.39g)，室温搅拌下滴加乙酸酐(0.93g)，加完后，继续搅拌反应16小时。用5％的碳酸钠水溶液(46mL)淬灭后，分去水相。有机相再用水(460mL)洗两次后，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压除去溶剂后，再加入二氯甲烷(10mL)溶解，再加入乙腈(46mL)，然后减压浓缩至约40mL，降温至0-5℃继续搅拌0.5h，析出固体，过滤，并用乙腈洗1次。所得固体加入丙酮(25mL)中，升温至55℃溶解，然后降温至0-5℃继续搅拌0.5h，析出固体，过滤，并用丙酮洗1次。所得固体于35-40℃真空干燥12h，得白色粉末固体Ⅳ(0.82g)，收率32.9％。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ,4.79(d,J＝9.2Hz,1H),3.94(s,4H),3.83-2.74(m,1H),2.92(q,J＝8.8Hz,1H),2.75-2.63(m,3H),2.62-2.43(m,6H),2.10(s,3H),1.87-1.62(m,12H),1.57-1.06(m,11H),0.94-0.77(m,2H),0.87(s,3H),0.81(s,3H),0.76-0.68(m,1H)。
13C-NMR(100MHz,CDCl3):δ,172.1,107.3,82.1,64.8,64.6,64.4(x 2),63.8,56.1,53.3(x 2),48.2,46.4(x 2),43.9,38.4,38.1,35.9,35.7(x 2),35.0,34.6,32.9,31.6,30.7,28.4,23.6(x 2),21.5,20.9,17.7,13.9。
c：化合物溴化1-[17β-乙酰氧基-2β-(1,4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-8-基)-3α-羟基-5α-雄甾烷-16β-基]-1-(环丙基甲基)吡咯烷盐Ⅰa的合成
将Ⅳ(1.0g)溶解于乙腈(10mL)中，再加入溴甲基环丙烷(0.74g)，氮气保护蔽光回流反应14天。降温至约30℃，并减压浓缩。将浓缩残余物用硅胶柱梯度层析分离(二氯甲烷:甲醇＝50:1→30:1→20:1→10:1)。将所得组份用二氯甲烷(10mL)溶解，加活性炭脱色。过滤，滤液减压浓缩至干得固体，在约40℃减压干燥12h，得黄色粉末固体Ia(0.75g)，收率60％，HPLC纯度98.1％。
1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ5.23(d,J＝9.2Hz,1H),4.81-4.74(m,1H),4.09-3.91(m,9H),3.62-3.55(m,1H),3.43-3.35(m,1H),3.32-3.15(brs,1H),3.14-2.86(brs,3H),2.47-2.15(brs,5H),2.19(s,3H),2.09-1.17(m,21H),1.17-0.92(m,2H),0.91-0.81(brs,3H),0.83(s,3H),0.78(s,3H),0.53(brs,2H)。
13C-NMR(100MHz,CDCl3):δ,169.1,105.6,78.3,65.0,64.6(x 2),64.1,55.1,50.8(x 2),46.8(x 3),45.4,38.4,37.7,36.1(x 2),35.9,34.3,34.2,33.9(x 2),31.2,28.3,27.9,24.5,17.6(x 2),13.7,5.9,5.5,4.8。
实施例2
化合物溴化1-[17β-乙酰氧基-2β-(吗啉-4-基)-3α-羟基-5α-雄甾烷-16β-基]-1-(环丙基甲基)吡咯烷盐Ⅰb的合成
a：化合物1-[2β-(吗啉-4-基)-3α,17β-二羟基-5α-雄甾烷-16β-基]-1-吡咯烷Ⅴ的合成
将化合物1-[(2α,3α)-2,3-环氧-17β-羟基-5α-雄甾烷-16β-基]-1-吡咯烷Ⅱ(9.0g)、吗啉(21.8g)和纯化水(6.3g)，在氮气保护下搅拌成悬浊液，然后加入对甲苯磺酸(6.19g)。搅拌并升温至回流反应46h。将反应液降温至室温后，加入到搅拌的2％碳酸钠的水溶液中，析出固体。过滤，用适量的水洗涤一次。将得到的固体经甲醇重结晶，过滤，干燥，得化合物Ⅴ(5.4g)，收率48.2％。
b：化合物1-[17β-乙酰氧基-2β-(吗啉-4-基)-3α-羟基-5α-雄甾烷-16β-基]-1-吡咯烷VI的合成
在氮气保护下，将Ⅴ(24.0g)溶解于二氯甲烷(1.2L)中，再加三乙胺(16.3g)，在室温搅拌溶清后，滴加乙酸酐(10.97g)，加完后，继续搅拌反应16小时。用5％的碳酸钠水溶液淬灭后，分去水相。有机相再用水洗两次后，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩至一定量后，加入乙腈(480mL)，再浓缩，然后搅拌下降温至0-5℃，析出大量白色固体，过滤，并用乙腈淋洗一次后，于40℃真空干燥，得白色粉末固体VI(21.2g)，收率80.6％。
1H-NMR(400MHz,CDCl3),δ,4.79(d,J＝9.2Hz,1H),3.88-3.83(m,1H),3.73-3.63(m,4H),2.95(q,J＝7.6Hz,1H),2.64-2.53(m,6H),2.45-2.40(m,2H),2.10(s,3H),1.85-1.64(m,8H),1.58-1.10(m,11H),0.94-0.79(m,2H),0.87(s,3H),0.85(s,3H),0.77-0.70(m,1H)。
13C-NMR(100MHz,CDCl3),δ,170.6,81.4，67.2,65.0,64.3,63.7,55.6，53.0,49.1，48.0,43.6,38.4,37.9,35.8,34.2,34.0,32.4,31.4,30.1,27.9,23.4,21.1,20.5,16.2,13.3。
c：化合物溴化1-[17β-乙酰氧基-2β-(吗啉-4-基)-3α-羟基-5α-雄甾烷-16β-基]-1-(环丙基甲基)吡咯烷盐Ⅰb的合成
将Ⅵ(4.0g)溶解于乙腈(40mL)中，再加入溴甲基环丙烷(3.3g)，氮气保护蔽光回流反应14天。将反应液降温至约30℃，并减压浓缩。再加入二氯甲烷(40mL)搅拌溶解后，加入2g 100～200目碱性氧化铝，搅拌0.5h，过滤。滤液滴入至搅拌下的乙醚(280mL)中，析出粉红色固体，过滤，在35-40℃真空干燥14h,得固体(4.3g)。将固体物用硅胶柱梯度层析分离(二氯甲烷:甲醇＝50:1→30:1→20:1→10:1)。将所得组份在约30℃减压除去溶剂，所得固体物在约40℃真空干燥14h，得黄色粉末固体Ⅰb(2.8g)，收率54.9％，HPLC纯度97.9％。
1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ5.24(d,J＝9.2Hz,1H),4.88-4.77(m,1H),4.10-3.70(m,10H),3.60(dd,J＝12.4,6.4Hz,1H),3.43(dd,J＝12.8,6.8Hz,1H),3.00-2.55(brs,4H),2.44-2.20(brs,5H),1.90(s,3H),1.90-0.95(m,18H),0.91-0.81(brs,6H),0.79(s,3H),0.53(brs,2H)。
13C-NMR(100MHz,CDCl3)δ,168.8,78.4,66.5(x 3),65.4,63.9(x 2),55.1,49.4(x2),46.9,45.5,38.5,37.9,36.1(x 2),34.9,34.8,33.9,31.4,28.4,27.8,24.6,24.1,21.4(x 2),20.9,16.8,13.8,6.1,5.5,4.9。
实施例3
化合物溴化1-[17β-乙酰氧基-2β-(吗啉-4-基)-3α-(2-甲基丙酰氧基)-5α-雄甾烷-16β-基]-1-(环丙基甲基)吡咯烷盐Ⅰc的合成
a：化合物1-[17β-乙酰氧基-2β-(吗啉-4-基)-3α-(2-甲基丙酰氧基)-5α-雄甾烷-16β-基]-1-吡咯烷Ⅶ的合成
在氮气保护下，将Ⅵ(3.0g)溶解于二氯甲烷(12mL)中，搅拌并降温至0～5℃，在该温度下慢慢滴加异丁酰氯(1.57g)的二氯甲烷(6mL)溶液。加完后，升温至15～25℃反应20h。加饱和碳酸氢钾水溶液(10mL)调节反应体系pH至7～8。静置，分液，有机相用水洗(10mL x 3)后，加无水硫酸钠干燥，过滤。滤液于20℃下减压浓缩至基本无馏分，然后再用油泵减压除去残留溶剂得淡黄色泡沫状固体Ⅶ(3.30g)，收率96.2％。
1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ 5.22(s,1H),4.81(d,J＝9.2Hz,1H),3.67(s,4H),2.97(brs,1H),2.70-2.45(m,9H),2.25(s,1H),2.11(s,3H),1.95(d,J＝12.0Hz,1H),1.88-1.65(m,7H),1.58-1.40(m,4H),1.37-1.12(m,7H),1.70(dd,J＝6.8,1.6Hz,6H),1.03(s,3H),0.99-0.90(m,2H),0.86(s,3H),0.75-0.66(m,1H)。
13C NMR(100Hz,CDCl3):δ,176.6,171.1,81.9,68.7,67.3(x 2),64.8,63.3,55.0,53.6,53.3,51.9(x 2),48.4,43.9,40.8,38.1,36.3,34.3,34.0,33.5,31.9,30.6,29.7,27.6,23.7(x 2),21.5,20.6,19.3,19.1,13.9,12.8。
b：化合物溴化1-[17β-乙酰氧基-2β-(吗啉-4-基)-3α-(2-甲基丙酰氧基)-5α-雄甾烷-16β-基]-1-(环丙基甲基)吡咯烷盐Ⅰc的合成
将Ⅶ(6.85g)溶解于乙腈(50mL)中，再加入溴甲基环丙烷(4.96g)，氮气保护蔽光回流反应12天。将反应液降温至约30℃，并减压浓缩。再加入二氯甲烷(60mL)搅拌溶解后，加入100～200目碱性氧化铝(4g)，搅拌0.5h，过滤。滤液滴入至搅拌下的乙醚(400mL)中，得粘性固体，过滤，在35-40℃真空干燥14h,得固体(4.3g)。将固体物用硅胶柱梯度层析分离(二氯甲烷:甲醇＝100:1→50:1→30:1→20:1→10:1)。将所得组份在约30℃减压除去溶剂，所得固体物在约40℃真空干燥14h，得浅黄色粉末固体Ⅰc(1.36g)，收率16.0％，HPLC纯度97.0％。
1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ,5.26-5.18(m,2H),4.90-4.79(m,1H),4.11-3.97(brs,1H),3.92-3.83(m,1H),3.71-3.51(m,5H),3.46-3.39(m,1H),2.61-2.42(brs,4H),2.39-2.20(m,5H),2.18(s,3H),1.97-1.87(m,1H),1.83-1.64(m,5H),1.63-1.47(m,4H),1.44-1.05(m,11H),1.17(d,J＝2.4Hz,3H),1.15(d,J＝2.4Hz,3H),1.01(s,3H),0.92-0.79(m,3H),0.77(s,3H),0.57-0.48(m,2H)。
13C-NMR(100MHz,CDCl3):δ,176.3,168.8,77.0,68.61,67.3(x 2),63.2,54.8,51.9(x 2),47.2,44.4,40.7,37.4,36.3,34.3,33.5,33.4,31.9,29.8,29.6,27.4,23.9,21.0,20.6,19.3,19.1,13.0,12.6,5.9,5.7。
实施例4
化合物溴化1-[17β-乙酰氧基-2β-(吗啉-4-基)-3α-(2-乙基丁酰氧基)-5α-雄甾烷-16β-基]-1-(环丙基甲基)吡咯烷盐Ⅰd的合成
a：化合物1-[17β-乙酰氧基-2β-(吗啉-4-基)-3α-(2-乙基丁酰氧基)-5α-雄甾烷-16β-基]-1-吡咯烷Ⅷ的合成
在氮气保护下，将Ⅵ(2.0g)溶解于二氯甲烷(12mL)中，搅拌并降温至0～5℃，在该温度下慢慢滴加2-乙基丁酰氯(1.99g)的二氯甲烷(6mL)溶液。加完后，升温至15～25℃反应20h。加饱和碳酸氢钾水溶液(10mL)调节反应体系pH至7～8。静置，分液，有机相用水洗(10mL x 3)后，加无水硫酸钠干燥，过滤。滤液于20℃下减压浓缩至基本无馏分，然后再用油泵减压除去残留溶剂得淡黄色泡沫状固体Ⅷ(2.18g)，收率90.8％。
1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ5.26(s,1H),4.88(d,J＝9.2Hz,1H),3.67(s,4H),2.82(brs,3H),2.52(s,4H),2.27-2.17(m,2H),2.15(s,3H),1.96(d,J＝15.2Hz,1H),1.92-1.42(m,17H),1.36-1.13(m,7H),1.03(s,3H),1.00-0.86(m,8H),0.87(s,3H),0.75-0.67(m,1H)。
13C NMR(100Hz,CDCl3):δ,175.6,170.9,81.4,68.7,67.3(x 2),65.0,63.4,54.9,53.4(x 2),51.9(x 2),49.8,48.6,44.3,40.8,38.1,36.3,33.8,32.0,30.0,29.8,27.5,25.5,25.3,25.2,23.8(x 2),21.4,20.6,13.8,12.7,12.0,11.7。
b：化合物溴化1-[17β-乙酰氧基-2β-(吗啉-4-基)-3α-(2-乙基丁酰氧基)-5α-雄甾烷-16β-基]-1-(环丙基甲基)吡咯烷盐Ⅰd的合成
将Ⅷ(5.75g)溶解于乙腈(57mL)中，再加入溴甲基环丙烷(3.97g)，氮气保护蔽光回流反应14天。将反应液降温至约30℃，并减压浓缩。再加入二氯甲烷(50mL)搅拌溶解后，加入100～200目碱性氧化铝(5g)，搅拌0.5h，过滤。滤液滴入至搅拌下的乙醚(500mL)中，得粘性固体，过滤，在35-40℃真空干燥14h,得固体(4.3g)。将固体物用硅胶柱梯度层析分离(二氯甲烷:甲醇＝100:1→50:1→30:1→20:1→10:1)。将所得组份在约30℃减压除去溶剂，所得固体物在约40℃真空干燥14h，得浅黄色粉末固体Id(1.33g)，收率18.8％，HPLC纯度99.8％。
1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ,5.28-5.18(m,2H),4.94-4.82(m,1H),4.12-3.96(brs,1H),3.93-3.82(brs,1H),3.72-3.51(m,5H),3.48-3.37(m,1H),2.58-2.45(brs,3H),2.39-2.19(m,5H),2.18(s,3H),1.97-1.63(m,8H),1.63-1.46(m,7H),1.45-1.34(m,1H),1.34-1.05(m,10H),1.01(s,3H),0.93-0.78(m,9H),0.77(s,3H),0.58-0.46(brs,2H)。
13C-NMR(100MHz,CDCl3):δ,175.7,168.8,78.4,68.4,67.2(x 2),63.2,54.2,51.8(x 2),49.2,47.1,45.5,40.5,37.7,36.2,33.4,33.2,31.7,29.8,29.7,28.4,27.2,25.2,25.1,24.7,21.4,20.6,13.8,12.6,11.9(x 2),6.0,5.5,4.7。
测试例1：药效学试验
1、受试药物
本发明制备的化合物和罗库溴铵对照品(购自MCE试剂公司)在4℃保存，其储液及工作液测试均采用生理盐水配置，当天现用现配。
2、实验动物
豚鼠(北京金牧阳实验动物养殖有限责任公司)，雄性，试验前体重为260-280g；饲养环境：恒温22±1℃，湿度56％-60％，12小时昼夜交替。试验动物可自由摄取标准饲料和饮水。
3、实验步骤
1)将实验动物称重后绑定在鼠手术床上，腹腔注射25％的乌拉坦(1.0mL/kg)麻醉，手术快速分离膈神经和膈肌，置入通有人工气饱和的Krebs溶液中，细致修剪，除去多余的组织和骨骼。
2)肌肉张力记录
a)离体肌肉张力记录：
膈神经-膈肌连接仪器：膈神经放置在与刺激器相连的刺激电极上，膈肌一端固定，另一端与张力换能器相连，采用PowerLab信号采集系统连续记录肌张力。
膈肌张力测试：以0.1Hz频率连续刺激膈神经并记录膈肌收缩，在孵育液中加入测试化合物，记录30min化合物对膈肌收缩的影响，当收缩幅度稳定后，更换孵育液洗脱并继续记录，直到收缩幅度接近基线水平。
b)在体肌肉张力记录：
在体手术及仪器连接：腹腔注射戊巴比妥钠麻醉豚鼠，有创气管插管进行机械通气(呼吸频率75次/分，潮气量1mL/100g)，颈静脉插管分别注射肝素化生理盐水和药物。分离大腿段的坐骨神经并置于刺激电极上，胫前肌远端肌腱连接张力换能器。
3)基线记录：采用2ms脉冲刺激，以0.1Hz频率刺激膈神经，逐渐增加刺激强度诱导出逐渐增加的膈肌收缩幅度。使用最大膈肌收缩力对应刺激强度作为后续实验的基础刺激强度。
4)实验指标：
取基础稳定后5次肌肉收缩的张力均值为对照数据点，给药稳定后5次肌肉收缩的张力均值为给药后数据点，两点比较求抑制率。所有数据用Mean±SEM表示，数据用GraphPad 8.0.2进行分析。
表1豚鼠在体坐骨神经-胫骨前肌各化合物ED50/ED90测定及体内药效结果
如表1所示，在体坐骨神经-胫骨前肌试验表明，与罗库溴铵相比，化合物Ia的ED50和ED90均小于罗库溴铵，药物起效剂量更低，持续时间相近。而化合物Ib活性与罗库溴铵相近，药物起效时间和持续稍长于罗库溴铵。
表2豚鼠离体膈神经-膈肌张力对比
药物 25％Recovery(s) 25％-75％Recovery(s) 90％Recovery(s)
罗库溴铵 50±8.8 320±50.1 670.0±190.8
化合物Ⅰa 40.0±26.5 236.7±37.9 606.7±86.2
化合物Ⅰb 43.3±11.5 246.7±90.7 530.0±131.1
如表2所示，离体膈神经-膈肋力试验表明，与罗库溴铵相比，化合物Ia与化合物Ib在最重要的恢复阶段25％-75％的时间均小于罗库溴铵，显示有更好的恢复趋势。
测试例2：大鼠药代动力学试验
雄性SD大鼠(180-250g)，试验前禁食12h，自由饮水，给药后4h统一进食。称取适量化合物，加入对应体积的生理盐水混合均匀，涡旋震荡溶解，0.2μm滤膜过滤后静脉给药。给药后分别于0.083，0.25，0.5，1.0，2.0，4.0，6.0，8.0和24h于颈静脉取血200μL 11000转/分钟离心5分钟分离血浆。取各时间点血浆，加入3-5倍量含内标的乙腈溶液混合，涡旋混合1分钟，13000转/分钟4℃离心10分钟，取上清液加入3倍量水混合，取适量混合液进行LC-MS/MS分析。主要药代动力学参数用WinNonlin 7.0软件非房室模型分析。
表3大鼠静脉药代动力学结果
化合物 Cmax(nM) AUC0-t(h*nM) t1/2(h)
罗库溴铵 781 222 0.78
化合物Ia 171 47.2 0.15
化合物Ib 566 156 0.20
化合物Ic 503 182 8.23
化合物Id 161 54.2 0.54
如表3所示，罗库溴铵大鼠体内半衰期t1/2为0.78±0.47h，而化合物Ia和Ib半衰期t1/2分别为0.15±0.02h、0.20±0.08h，表明药物在大鼠体内代谢更快。
化合物Ic与Id为Ib的酯化物，药代动力学结果显示，酯化后半衰期显著延长。对化合物Ic与Id在大鼠体内的代谢产物作进一步研究，均可检测到水解后的活性代谢产物Ib，如表4和表5所示。
表4大鼠静脉注射给予化合物Ic后代谢物Ib的血浆浓度(nM)
表5大鼠静脉注射给予化合物Id后代谢物Ib的血浆浓度(nM)
综上所述，在本发明所提供的化合物中，化合物Ia、化合物Ib具有比临床广泛使用的罗库溴铵肌肉传导阻滞相当或更佳的活性，尤其是化合物Ia，体外活性显著强于罗库溴铵；另外，在药物代谢速率方面，化合物Ia、化合物Ib均显著快于罗库溴铵，这与体外试验中从25％抑制到75％抑制的恢复时间结果一致，而药物的起效时间与持续时间与罗库溴铵相当，这令人鼓舞的结果预示着该药具有巨大的使用潜力，可望能大为减少严重影响术后病人安全的高发生率的术后残余肌松效应。
以上所述的实施例对本发明的技术方案和有益效果进行了详细说明，应理解的是以上所述仅为本发明的具体实施例，并不用于限制本发明，凡在本发明的原则范围内所做的任何修改、补充和等同替换等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (9)

1.一种如式(I)所示化合物、或其晶型、或其溶剂合物、或其立体异构体、或其同位素替代物、或其盐：
其中，R为氢或C1-C6的烷酰基；X为氧、环丙亚基、环丁亚基或1,3-二氧环戊-2-亚基。
2.根据权利要求1所述的如式(I)所示化合物、或其晶型、或其溶剂合物、或其立体异构体、或其同位素替代物、或其盐，其特征在于，R为氢或C4-C6的烷酰基。
3.根据权利要求1所述的如式(I)所示化合物、或其晶型、或其溶剂合物、或其立体异构体、或其同位素替代物、或其盐，其特征在于，X为氧或1,3-二氧环戊-2-亚基。
4.根据权利要求1所述的根据权利要求1所述的如式(I)所示化合物、或其晶型、或其溶剂合物、或其立体异构体、或其同位素替代物、或其盐，其特征在于，所述的R为氢、C4的烷酰基或C6的烷酰基，X为氧或1,3-二氧环戊-2-亚基。
5.根据权利要求1所述的根据权利要求1所述的如式(I)所示化合物、或其晶型、或其溶剂合物、或其立体异构体、或其同位素替代物、或其盐，其特征在于，所述的如式(I)所示化合物选自：
溴化1-[17β-乙酰氧基-2β-(1,4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-8-基)-3α-羟基-5α-雄甾烷-16β-基]-1-(环丙基甲基)吡咯烷盐(Ⅰa)；
溴化1-[17β-乙酰氧基-2β-(吗啉-4-基)-3α-羟基-5α-雄甾烷-16β-基]-1-(环丙基甲基)吡咯烷盐(Ⅰb)；
溴化1-[17β-乙酰氧基-2β-(吗啉-4-基)-3α-(2-甲基丙酰氧基)-5α-雄甾烷-16β-基]-1-(环丙基甲基)吡咯烷盐(Ⅰc)；
溴化1-[17β-乙酰氧基-2β-(吗啉-4-基)-3α-(2-乙基丁酰氧基)-5α-雄甾烷-16β-基]-1-(环丙基甲基)吡咯烷盐(Ⅰd)。
6.一种中间体化合物，其特征在于，具有式(VII)或式(VIII)所示的结构，
7.一种药物组合物，其特征在于，包括如权利要求1-5任一项所述的如式(I)所示化合物、或其晶型、或其溶剂合物、或其立体异构体、或其同位素替代物、或其盐，以及药学上可接受辅料。
8.一种如权利要求1-5任一项所述的如式(I)所示化合物、或其晶型、或其溶剂合物、或其立体异构体、或其同位素替代物、或其盐在制备用于肌肉松弛药物中用途。
9.一种如权利要求7所述的药物组合物在制备用于肌肉松弛药物中用途。
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