JP2004525945A - サポゲニン誘導体、サポゲニン誘導体の合成および使用、ならびにサポゲニン誘導体の使用に基づく方法 - Google Patents
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Abstract
本発明はある種のステロイド性サポゲニンおよびその誘導体、非認識的な神経変性、非認識的な神経筋変性、および認識的な神経および神経筋の損傷がない場合における、受容体の損失などの認識障害の治療におけるステロイド性サポゲニンおよびその誘導体の使用を開示する。また、合成方法、治療、および薬剤組成物が開示されている。
Description
【技術分野】
【0001】
本発明は、サポゲニンおよびその誘導体、サポゲニン誘導体の合成および使用、ならびにサポゲニン誘導体の使用に基づく方法に関する。
【0002】
サポゲニンおよびその誘導体は、認識障害、非認識的な神経変性、非認識的な神経筋変性、および受容体の損失の治療において使用され、本発明はそのような治療において使用される組成物に関する。
【背景技術】
【0003】
認識障害は、アルツハイマー病(AD)、アルツハイマー型老年痴呆(SDAT)、老年性記憶障害、レビー小体型痴呆、および血管型痴呆などの痴呆症状ならびに痴呆症候群の特徴の1つである。さらに、より軽度の認識障害は、軽度認識障害(MCI)、加齢に関連する記憶障害(AAMI)、および自閉症などのある種の非痴呆症状および非痴呆症候群の1つの特徴である。
【0004】
非認識的な神経変性(すなわち、認識障害がない場合における神経変性)および非認識的な神経筋変性(すなわち、認識障害がない場合における神経筋変性)は、パーキンソン病、顔面肩甲上腕型筋ジストロフィー(FSH),デュッセン(Duchenne)型筋ジストロフィー,ベッカー(Becker)型筋ジストロフィーおよびブルース型(Bruce’s)筋ジストロフィーを含む筋ジストロフィー、フューチ型(Fuchs’)ジストロフィー、筋強直性ジストロフィー、角膜変性症、反射性交感神経性萎縮症(RSDSA)、神経血管ジストロフィー、重症筋無力症、ランバート−イートン病、ハンチントン舞踏病、筋萎縮性側索硬化症(ALS)、および多発性硬化症などの症状ならびに症候群の特徴の1つである。
【0005】
受容体の損失−特に、ニコチン受容体および/またはムスカリン受容体および/またはドーパミン受容体および/またはアドレナリン受容体の損失は、上記症状および症候群のうちいくつかまたはすべての特徴の1つである。認識的な神経および神経筋の損傷がない場合における上記受容体の損失はまた、起立性低血圧、慢性疲労症候群、喘息、心不全への罹患性、および黄斑変性などの症状ならびに症候群の特徴の1つである。
【0006】
平均寿命の上昇および後天的な病気の制御により、上記症状および症候群は、すべての社会において深刻でかつ増大している問題であり、人口プロファイルがより高齢人口へと伸長している。このような疾患の調整または防止において、処置または手助けとなる薬剤が緊急に必要とされている。
【0007】
WO−A−01/23406はここで開示されたものとし、その内容はこの参照、クレーム、他の化合物、一般式(I)で表されるサポゲニン誘導体、およびこれらの立体異性体および光学異性体、ならびにこれらの薬剤学的に許容しうるプロドラッグおよび塩、ならびにこれらの化合物を薬剤として使用することによって開示に含まれる。前記薬剤は、ヒトまたはヒト以外の動物において、ムスカリン受容体の数を増加させるため、あるいはムスカリン受容体の機能を高めるためのものであり、特に、病気の機能障害の治療のため、特に、AD,SDAT,パーキンソン病,レビー小体型痴呆、自閉症、重症筋無力症、ランバート−イートン病、起立性低血圧、慢性疲労症候群、および加齢に伴う病気および疾患に罹患している患者の認識障害の治療のためのものである。
【0008】
【化2】
【0009】
一般式(I)において、−R1,R2,R3,R4,R5,R6,R7,R8,R10はそれぞれ独立に、H,OH,=O,およびORのいずれかであり、ここで、Rは、任意に置換されたアルキル基、任意に置換されたアシル基、任意に置換されたカルバモイル基、アルコキシカルボニル基であり、
−R9,R12,R11,R13はH,OH,ORのいずれかであり、ここで、Rは、任意に置換されたアルキル基、任意に置換されたアシル基、任意に置換されたカルバモイル基、アルコキシカルボニル基であり、
−R14は、任意に置換されたアルキル基であり、
【0010】
【数1】
【0011】
は、任意の二重結合である。
【0012】
しかし、同時に、
−R1=R2=R4=R5=R6=R7=R8=R10=R11=R9=R12=R13=H,
−R3=βOH,
−R14=CH3,
−C22位のメチル基がα,
−C20がαでかつC25位がS配置である
ことを除く。
【0013】
WO−A−01/23406の記載に含まれる定義によると、上記式(I)の可変基において、
「アシル基」はH−CO−基またはアルキル−CO−基を意味し、前記アルキル基は以下のように定義される。好ましいアシル基は低級アルキル基を含む。アシル基は例えば、ホルミル基、アセチル基、プロパノイル基、2−メチルプロパノイル基、ブタノイル基、およびパルミトイル基を含む。
【0014】
「アルキル基」は、鎖中に約1〜約20の炭素原子を有し、任意に直鎖状または分岐状である脂肪族炭化水素基を意味する。好ましいアルキル基は鎖中に1〜約12の炭素原子を有する。「分岐状」とは、メチル基、エチル基またはプロピル基などの1以上の低級アルキル基が、線状のアルキル鎖に結合していることを意味する。「低級アルキル基」とは、鎖中の約1〜約4の炭素原子を意味し、直鎖状または分岐状であってもよい。アルキル基は例えば、メチル基、エチル基、n−プロピル基、i−プロピル基、n−ブチル基、t−ブチル基、n−ペンチル基、3−ペンチル基を含む。
【0015】
「任意に置換された」とは、前記基が1以上の置換基によって置換されていてもよいことを意味し、前記置換基は同一でも異なっていてもよく、ハロゲン原子,アルキル基,環状アルキル基、水酸基、アルコキシル基、アミノ基、アシルアミノ基、アリール基、アロイルアミノ基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、アラルコキシカルボニル基、ヘレロアラルコキシカルボニル基、任意に置換されたカルバモイル基を含む。
【0016】
「薬剤学的に許容しうる」とは、医学的見地および獣医学的見地の範囲内において、過度の毒性、炎症、アレルギー反応およびそれと同様のものが発生することなく、ヒトおよび下等動物の細胞と接触させて使用するのに適していることを意味し、合理的な利点/リスクの比と同様である。「薬剤学的に許容しうるプロドラッグ」とは、医学的および獣医学的見地からの範囲内において、過度の毒性、炎症、アレルギー反応およびそれと同様のものが発生することなく、ヒトおよび下等動物の組織と接触させて使用するのに適していることを意味し、合理的な利点/リスク比と同様であり、可能であれば化合物が双極性イオンの形態であるとともに、目的とする用途に効果的であることをいう。「プロドラッグ」なる用語は、インビボ(in vivo)にて上記式で表される親化合物へと速やかに変換される化合物を意味し、前記変換は、例えば血液中の加水分解によって引き起こされる。代謝的な開裂によって、速やかに変換され得る官能基は、インビボでカルボキシル基と反応するある種の基を形成する。化合物において代謝的に開裂可能な基がインビボで開裂しやすいため、このような基を生じる化合物はプロドラッグとして機能する。プロドラッグについての解説は次に示されている。H.バンドガード編,「プロドラッグの設計」,1985年,エルセバイアー社(H. Bundgaard, ed., Elsevier, 1985)、K.ウィダー他編,「酵素学における方法」,1985年,第42号,309−396頁,アカデミックプレス社("Methods in Enzymology", K. Widder et al, Ed., Academic Press, 42, p.309-396, 1985)、クロッッグスガード−ラーセンおよびH.バンドガード編,「ドラック設計およびその発展に関するテキストブック」, 第5章("A Textbook of Drug design and Development", Krogsgaard-Larsen and H. Bundgaard, ed., Chapter 5)、「プロドラッグの設計と応用」,1991年,113−191頁("Design and Applications of Prodrugs", p.113-191, 1991)、H.バンドガード,「応用のドラックデリバリー総説」,1992年,第8号,1−38頁(Advanced Drug Delivery Reviews, 8, p.1-38, 1992)、ジャーナル・オブ・ファーマスーティカル・サイエンセス,1988年,第77号,285頁(Journal of Pharmaceutical Sciences, 77, p.285, 1988)、N.ナケヤ他,ケム・ファーム・ブリテン,1984年,第32号,692頁(Chem. Pharm. Bull., N. Nakeya et al, 32, p.692, 1984)、T.ヒグチおよびV.ステラ,「新規なデリバリーシステムとしてのプロドラッグ」,A.C.S.シンポジウムシリーズ第14巻("Pro-drugs as Novel Delivery Systems", T. Higuchi and V. Stella, Vol. 14 of the A.C.S. Symposium Series)、およびエドワード B ロシュ編,「ドラッグデザインにおけるバイオリバーシブルなキャリア」,1987年,アメリカ薬学会およびパーガモン出版("Bioreversible Carriers in Drug Design", Edward B. Roche, ed., American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987)。これらは参照によって含まれる。
【0017】
「薬剤学的に許容しうる塩」とは、相対的に非毒性、非有機物で、かつ、前記化合物の有機酸添加塩および前記化合物の塩基添加塩である。これらの塩は、前記化合物の最終的な分離精製中にインシチュ(in situ)で調製可能である。特に、酸添加塩は、遊離塩基の形態で精製された化合物を、適当な有機酸または非有機酸と分離して反応させ、このように形成された塩を単離することにより調製することができる。例えば、S.M.バージ他,「薬剤塩」,1977年,ジャーナル・ファーム・サイエンス,第66号,1−19頁(S. M. Berge, et al., Pharmaceutical Salt, J. Pharm. Sci., 66, p.1-19, 1977)を参照されたい。この文献はここで参照として含まれる。塩基添加塩はまた、酸の形態で精製された化合物を適当な有機塩基または非有機塩基と分離して反応させ、このように形成された塩を単離することにより調製することができる。塩基添加塩は、薬剤学的に許容しうる金属塩およびアミン塩を含む。
【0018】
WO−A−01/23406における記載によれば、一般式Iで表されるサポゲニン(その立体異性体および光学異性体、ならびにその薬剤学的に許容しうるプロドラッグおよび塩を含む)の効果は、少なくともその一部は化合物の活性に起因する。前記活性は、受容体の数を正常化(すなわち、受容体数の経時的な減少を防止すること)したり、また、受容体数を減少した数から正常なレベル(本願の国際特許出願の英文明細書20頁、6−9行目に相当する箇所を参照)へと戻したりすることをいう。
【0019】
DE−A−4303214はここで参照として開示されたものとし、このDE−A−4303214には、幅広い範囲のウイルス性の病気の治療において、非常に幅広い範囲のサポニンおよびサポゲニンを使用することが記載されているが、特定のウイルス性の病気のためにより好ましい化合物を当業者が選択できることを示すデータは記載されていない。アルツハイマー病およびパーキンソン病が記載されているけれども、これらの症状はウイルスが原因ではないことが知られている。以上により、このDE−A−4303214には、本発明と関連する教示が記載されていないと理解するべきである。
【0020】
WO−A−16786(1999年4月8日に発行)はここで参照として開示されたものとし、このWO−A−16786には、痴呆症の治療のために天然サポニンを使用することが記載されている。サポゲニンは脂溶性であるのに対して、サポニンは水溶性の傾向を有する。このため、サポニンは血液−脳関門を通過する際の効果がより小さい。
【0021】
中国特許出願番号第CN−A−1096031号はここで参照として開示されたものとし、この出願には、β−アドレナリン受容体およびM−コリネジック受容体の双方向制御において、スピロスタンサポゲニン、サルササポゲニンを使用することが記載されている。特定の薬理活性は示されていない。しかしながら、「化合物の合成および応用」,1998年,315−320頁("Synthesis and Applications of Isotopically Labeled Compounds", 1998, page 315-320)において、イ他は、サルササポゲニンを老年痴呆の治療に使用することについて述べている。
【0022】
しかしながら、パーキンソン病、重症筋無力症、ランバート−イートン病、起立性低血圧、および慢性疲労症候群の場合、認識障害は主要な症状ではなく、可能性がある多くの二次的な症状のうちの1つとして発生し得る。そのうえ、これらの症状はウイルス性の病気または痴呆ではない。これらの疾患のうちの多くがいわゆる「広範な範囲の(spectrum)」病気であり、それ自体広範囲で比較的重篤である広範囲な症状の組み合わせである。このため、多くの事例において、認識障害(例えば、痴呆)のための治療は必要ではない。
【0023】
本発明は、ある種のサポゲニンおよびその誘導体であって、WO−A−01/23406で定義された式Iに含まれる化合物を含むものが、認識的な神経および神経筋の損傷がない場合における受容体の損失とともに、非認識的な神経変性および非認識的な神経筋変性に対して驚異的な活性を有することを見出したことに基づく。この発見は、認識障害が主要な症状でないある種の非ウイルス性の広範囲(spectrum)および広範囲でない疾患(例えば、パーキンソン病、顔面肩甲上腕型筋ジストロフィー(FSH),デュッセン型筋ジストロフィー,ベッカー型筋ジストロフィーおよびブルース型筋ジストロフィーを含む筋ジストロフィー、フューチ型ジストロフィー、筋強直性ジストロフィー、角膜変性症、反射性交感神経性萎縮症(RSDSA)、神経血管ジストロフィー、重症筋無力症、ランバート−イートン病、ハンチントン舞踏病、筋萎縮性側索硬化症(ALS)、多発性硬化症、起立性低血圧、慢性疲労症候群、喘息、心不全への罹患性、および黄斑変性など)の治療を改善することができる。
【発明の開示】
【0024】
[発明の簡潔な説明]
本発明の一態様によれば、一般式IIで表される化合物の使用を提供する。
【0025】
【化3】
【0026】
式中、Rは水素原子、アルキルカルボニル基、アルコキシカルボニル基から選択され、いずれのアルキル基も任意に、アリール基、アミノ基、モノまたはジアルキルアミノ基、カルボン酸残基(−COOH)、あるいはこれらの組み合わせで置換され、
前記化合物には、すべての立体異性体および光学異性体、ならびにこれらの薬剤学的に許容しうる塩が含まれ、
ヒトおよびヒト以外の動物についての、(i)非認識的な神経変性、(ii)非認識的な神経筋変性、または(iii)認識的な神経および神経筋の損傷がない場合における、受容体の損失の治療または予防あるいは治療または予防のための組成物の調製(例えば、薬剤組成物、食品、サプリメント食品、および飲料)における使用であって、前記ヒトおよび前記ヒト以外の動物は前記(i)、 (ii)、または(iii)に罹患しているかまたは罹患しやすい。
【0027】
特に、前記治療は、パーキンソン病、顔面肩甲上腕型筋ジストロフィー(FSH),デュッセン型筋ジストロフィー,ベッカー型筋ジストロフィーおよびブルース型筋ジストロフィーを含む筋ジストロフィー、フューチ型ジストロフィー、筋強直性ジストロフィー、角膜変性症、反射性交感神経性萎縮症(RSDSA)、神経血管ジストロフィー、重症筋無力症、ランバート−イートン病、ハンチントン舞踏病、筋萎縮性側索硬化症(ALS)、多発性硬化症、起立性低血圧、慢性疲労症候群、喘息、心不全への罹患性、および黄斑変性のいずれかに罹患しているヒトおよびヒト以外の動物に適用可能である。
【0028】
本発明のさらなる態様によれば、式IIで表される化合物の使用であって、式II中、Rが水素原子、アルキルカルボニル基、アルコキシカルボニル基から選択され、いずれのアルキル基も任意に、アリール基、アミノ基、モノアルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基、カルボン酸残基(−COOH)、あるいはこれらの組み合わせで置換され、
C3位の立体化学がαでかつC25位の立体化学がSである場合に限り、Rは水素原子または無置換のアセチル基であり、
C3位の立体化学がS(β)でかつC25位の立体化学がRである場合、Rは無置換のエトキシカルボニル基ではなく、
C3位の立体化学がS(β)でかつC25位の立体化学がSである場合、あるいはC3位の立体化学がR(α)でかつC25位の立体化学がRである場合、Rはスクシニル基ではなく、
(上記条件を満たしたうえで、前記化合物には、すべての立体異性体および光学異性体が含まれ、)ならびに前記化合物には、これらの薬剤学的に許容しうる塩が含まれ、
ヒトおよびヒト以外の動物についての、(i)認識障害、(ii)非認識的な神経変性、(iii)非認識的な神経筋変性、または(iv)認識的な神経および神経筋の損傷がない場合における、受容体の損失の治療または予防あるいは治療または予防のための組成物の調製(例えば、薬剤組成物、食品、サプリメント食品、および飲料)における使用であって、前記ヒトおよび前記ヒト以外の動物は前記(i)、 (ii)、(iii)または(iv)に罹患しているかまたは罹患しやすい。
【0029】
1つの態様では、C25位のメチル基がS配置であり、本発明に係るこれらの化合物は、サルササポゲニンおよびエピサルササポゲニンまたはこれらの誘導体である。別の態様では、C25位のメチル基がR配置であり、本発明に係るこれらの化合物は、スミラゲニンおよびエピスミラゲニンまたはこれらの誘導体である。
【0030】
本発明はまた、ヒトおよびヒト以外の動物の治療のための相応な方法、および前記治療方法で使用される活性物質を含む。そのうえ、活性物質を調製する方法において使用されるある種の中間体と同様に、ある種の活性物質は新規であり、そして、活性物質を調製する方法と同様に、これらはそれ自体で本発明のさらなる態様を構成する。これらの態様については後で詳述する。
【0031】
本発明の活性物質は、必要に応じて、1種以上の付加的な活性物質(例えば、コリンエステラーゼ阻害剤およびL−ドーパ)とともに投与してもよい。
【0032】
[発明の簡潔な説明]
(活性物質)
式IIについての上記定義において、
アルキル基の任意の置換基であるアミノ基、モノ−アルキル−アミノ基、ジ−アルキル−アミノ基は、好ましくはアルキル基のα位に結合する1個の置換基(単置換基)である。
【0033】
アルキル基の任意の置換基である−COOHは、アルキル基の末端または他のいずれかの位置に結合していてもよい。
【0034】
「アルキル基」は、鎖中に約1〜約20の炭素原子を有する脂肪族炭化水素基であって、該脂肪族炭化水素基は直鎖状または分岐状であってもよいことを意味する。好ましいアルキル基は鎖中に1〜約12の炭素原子を有する。「分岐状」とは、メチル基、エチル基またはプロピル基などの1以上の低級アルキル基が、線状のアルキル鎖に結合していることを意味する。「低級アルキル基」とは、鎖中の約1〜約4の炭素原子であって、直鎖状または分岐状であってもよいことを意味する。アルキル基は例えば、メチル基、エチル基、n−プロピル基、i−プロピル基、n−ブチル基、t−ブチル基、s−ブチル基、n−ペンチル基、3−ペンチル基を含む。
【0035】
「アリール基」は芳香族環、または連結した環からなる芳香族系を含む基を意味し、好ましくは12個以下の炭素原子を含む。アリール基は例えば、フェニル基である。アリール基は、任意に単置換または多置換されていてもよく、例えば、ハロゲン原子(例えば、塩素原子または臭素原子)、アルキル基、環状アルキル基、水酸基、アルコキシル基、アミノ基、ニトロ基、アシルアミノ基、カルボキシル基、およびアルコキシカルボニル基から独立して選ばれる置換基によって置換されていてもよい。
【0036】
「カルボン酸残基」は−COOH基を意味する。
【0037】
「薬剤学的に許容しうる塩」とは、相対的に非毒性、非有機物で、かつ、本発明の化合物に係る有機酸添加塩および塩基添加塩である。これらの塩は、前記化合物の最終的な分離精製中にインシチュ(in situ)で調製可能である。特に、酸添加塩は、遊離塩基の形態で精製された化合物を、適当な有機酸または非有機酸と分離して反応させ、このようにして形成された塩を単離することにより調製することができる。例えば、S.M.バージ他,「薬剤塩」,1977年,ジャーナル・ファーム・サイエンス,66号,1−19頁(S. M. Berge, et al., "Pharmaceutical Salt", J. Pharm. Sci., 66, p.1-19, 1977)を参照されたい。この文献はここで参照として含まれる。塩基添加塩はまた、酸の形態で精製された化合物を、適当な有機塩基または非有機塩基と分離して反応させ、このようにして形成された塩を単離することにより調製することができる。塩基添加塩は、薬剤学的に許容しうる金属塩およびアミン塩を含む。適当な酸添加塩の例としては、塩酸、硫酸、リン酸、および硝酸から選ばれる酸を用いて形成された塩が挙げられる。適当な塩基添加塩の例としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、および水酸化アンモニウムから選ばれる塩基を用いて形成された塩が挙げられる。
【0038】
「薬剤学的に許容しうる」とは、医学的見地および獣医学的見地の範囲内において、過度の毒性、炎症、アレルギー反応およびそれと同様のものが発生することなく、ヒトおよび下等動物の細胞と接触させて使用するのに適していることをいい、合理的な利点/リスクの比と同様である。
【0039】
上記式IIにおいて、−ORは例えば、以下のものから選択してもよい(条件によって排除されない限り):水酸基、カチレート(エトキシカルボニルオキシ:カチル酸塩)、アセテート(酢酸塩)、スクシネート(コハク酸塩)、プロピオネート、ブチレート、バレレート、イソバレレート、カプロレート、イソカプロンレート、ジエチルアセテート、オクタノエート、デナノエート、ラウレート、ミリステート、パルミテート、ステアレート、ベンゾエート、フェニルアセテート、フェニルプロピオネート、シンナメート、p−ニトロベンゾイルオキシ、3,5−ジニトロベンゾイルオキシ、p−クロロベンゾイルオキシ、2,4−ジクロロベンゾイルオキシ、p−ブロモベンゾイルオキシ、m−ブロモベンゾイルオキシ、p−メトキシベンゾイルオキシ、フタルイル、グリシネート、アラニネート、バリネート、フェニルアラニネート、イソロイシネート、メチオニネート、アルギニネート、アスパルテート、システイネート、グルタミネート、ヒスチジネート、リジネート、プロリネート、セリネート、スレオニネート、トリプトファネート、チロシネート、フマレート、およびマレエート。
【0040】
上記式IIにおいて、Rは例えば、低級アルキル基および低級アルコキシル基から選択してもよく、末端カルボン酸(−COOH)残基で任意に置換されてよい。
【0041】
一般式IIで表される化合物およびその薬剤学的に許容しうる塩は、特に好ましくは以下の化合物である(条件によって排除されない限り):
サルササポゲニン、
サルササポゲニンのカチル酸塩、
サルササポゲニンの酢酸塩、
サルササポゲニンのコハク酸塩およびその薬剤学的に許容しうる塩、
エピサルササポゲニン、
エピサルササポゲニンのカチル酸塩、
エピサルササポゲニンの酢酸塩、
エピサルササポゲニンのコハク酸塩およびその薬剤学的に許容しうる塩、
スミラゲニン、
スミラゲニンのカチル酸塩、
スミラゲニンの酢酸塩、
スミラゲニンのコハク酸塩およびその薬剤学的に許容しうる塩、
エピスミラゲニン、
エピスミラゲニンのカチル酸塩、
エピスミラゲニンの酢酸塩、および
エピスミラゲニンのコハク酸塩およびその薬剤学的に許容しうる塩、
サルササポゲニングリシネートおよびその薬剤学的に許容しうる塩、
エピサルササポゲニングリシネートおよびその薬剤学的に許容しうる塩、
スミラゲニングリシネートおよびその薬剤学的に許容しうる塩、
エピスミラゲニングリシネートおよびその薬剤学的に許容しうる塩、
サルササポゲニンアラニネートおよびその薬剤学的に許容しうる塩、
エピサルササポゲニンアラニネートおよびその薬剤学的に許容しうる塩、
スミラゲニンアラニネートおよびその薬剤学的に許容しうる塩、
エピスミラゲニンアラニネートおよびその薬剤学的に許容しうる塩、
サルササポゲニンバリネートおよびその薬剤学的に許容しうる塩、
エピサルササポゲニンバリネートおよびその薬剤学的に許容しうる塩、
スミラゲニンバリネートおよびその薬剤学的に許容しうる塩、
エピスミラゲニンバリネートおよびその薬剤学的に許容しうる塩、
サルササポゲニンフェニルアラニネートおよびその薬剤学的に許容しうる塩、
エピサルササポゲニンフェニルアラニネートおよびその薬剤学的に許容しうる塩、
スミラゲニンフェニルアラニネートおよびその薬剤学的に許容しうる塩、
エピスミラゲニンフェニルアラニネートおよびその薬剤学的に許容しうる塩、
サルササポゲニンイソロイシネートおよびその薬剤学的に許容しうる塩、
エピサルササポゲニンイソロイシネートおよびその薬剤学的に許容しうる塩、
スミラゲニンイソロイシネートおよびその薬剤学的に許容しうる塩、
エピスミラゲニンイソロイシネートおよびその薬剤学的に許容しうる塩、
サルササポゲニンメチオニネートおよびその薬剤学的に許容しうる塩、
エピサルササポゲニンメチオニネートおよびその薬剤学的に許容しうる塩、
スミラゲニンメチオニネートおよびその薬剤学的に許容しうる塩、および
エピスミラゲニンメチオニネートおよびその薬剤学的に許容しうる塩。
【0042】
特に好ましい活性物質はエピサルササポゲニンおよびそのカチレート(cathylate; カチル酸塩)、アセテート(acetate; 酢酸塩)、グリシネート(glycinate)、アラニネート(alaninate)、バリネート(valinate)、フェニルアラニネート(phenylalaninate)、イソロイシネート(isoleucinate)、およびメチオニネート(methioninate)、ならびにこれらの薬剤学的に許容しうる塩である。
【0043】
活性物質は薬剤学的に許容しうるプロドラックとして、輸送のために「製剤化(formulated)」することもでき、このことは、上述したように、WO−A−01/23406に定義された方法と同様の方法で理解することができる。このようなプロドラッグの例には、3位にOH基を有する形態を含み、3位の分子がスルホニル基(−SO3H)、ホスホニル基(−OP(O)(OH)2))、任意に置換されたアリールカルボニルオキシ基、または任意に置換されたアルキル−カルバモイルオキシ基であるものを含む。
【0044】
(組成物および使用)
本発明のさらなる態様によれば、必要としているヒトまたはヒト以外の動物について、非認識的な神経変性、非認識的な神経筋変性、または認識的な神経または神経筋の損傷がない場合における、受容体の損失を治療または予防する方法であって、上述したように定義された一般式IIで表される化合物またはその薬剤学的に許容しうる塩を有効な量、前記ヒトまたは前記ヒト以外の動物に投与すること、を含む方法を提供する。
【0045】
本発明のさらなる態様によれば、必要としているヒトまたはヒト以外の動物について、認識障害を治療または予防する方法であって、上述したように定義された一般式IIで表される化合物またはその薬剤学的に許容しうる塩を有効な量、前記ヒトまたは前記ヒト以外の動物に投与すること、を含み、C3位の立体化学がαでかつC25位の立体化学がSである場合に限り、Rは水素原子または無置換のアセチル基であり、C3位の立体化学がS(β)でかつC25位の立体化学がRである場合、Rは無置換のエトキシカルボニル基ではなく、C3位の立体化学がS(β)でかつC25位の立体化学がSである場合、あるいはC3位の立体化学がR(α)でかつC25位の立体化学がRである場合、Rはスクシニル基ではない方法を提供する。
【0046】
活性物質は、活性物質および適当な付加的成分を含む組成物の形態で投与してもよい。前記組成物は、例えば、薬剤組成物(薬物)、食品、サプリメント食品、または飲料であってもよい。そのような組成物は特定の化合物および/またはこれらの薬剤学的に許容しうる塩の混合物を含んでいてもよい。
【0047】
本発明のさらなる態様によれば、ヒトまたはヒト以外の動物について、非認識的な神経変性、非認識的な神経筋変性、または認識的な神経または神経筋の損傷がない場合における、受容体の損失に対する活性を有する組成物であって、上述したように定義された一般式IIで表される化合物またはその薬剤学的に許容しうる塩を有効な量含む組成物を提供する。
【0048】
本発明のさらなる態様によれば、ヒトまたはヒト以外の動物について、認識障害に対する活性を有する組成物であって、上述したように定義された一般式IIで表される化合物またはその薬剤学的に許容しうる塩を有効な量含み、C3位の立体化学がαでかつC25位の立体化学がSである場合に限り、Rは水素原子または無置換のアセチル基であり、C3位の立体化学がS(β)でかつC25位の立体化学がRである場合、Rは無置換のエトキシカルボニル基ではなく、C3位の立体化学がS(β)でかつC25位の立体化学がSである場合、あるいはC3位の立体化学がR(α)でかつC25位の立体化学がRである場合、Rはスクシニル基ではない組成物を提供する。
【0049】
本発明の文脈中、「薬剤組成物(pharmaceutical composition)」なる用語は、活性物質を含む組成物を意味し、投与および投与量の形態に応じて、保存剤、フィラー、分解剤、保湿剤、乳化剤、懸濁剤、甘味料、調味料、香料、抗菌剤、抗かび剤、潤滑剤、および調合剤などの薬剤学的に許容しうるキャリア、希釈剤、補助剤、添加剤、または賦形剤を付加的に含む。
【0050】
ここで使用される「食品」、「サプリメント食品」、および「飲料」なる用語は、これらの用語の通常の意味を有し、薬学的な調剤に限定されない。
【0051】
活性物質の投与量は、治療または予防の対象となる症状の重篤さに応じて幅広く変更可能である。適切な投与量を選択することは、過度な負荷なしにいわゆる当業者の能力の範囲内である。活性物質の投与量は例えば、体重1kgあたり約0.3mgより多くすることができ、好ましくは1日1回投与する。より典型的には、投与量を約1〜約25mg/kgの間(例えば、約1〜約10mg/kgの間)にし、好ましくは1日1回投与することができる。前記組成物は、単位投与の形式として適当に調合することができ、患者あたり約1〜約10mg/kgを1単位投与として投与するように調節され、所定時間内における投与回数および投与頻度が指定される。ヒトに使用する場合、投与量は、好適には、1日あたり約70〜約700mgである。
【0052】
「薬剤学的に許容しうる投与形式」とは、本発明の化合物の投与形式または本発明の組成物の投与形式を意味し、例えば、注射のための液体調剤のみならず、錠剤、糖衣錠、粉末、エリキシル剤、シロップ、懸濁液、スプレー、吸入剤、ドロップ、乳化液、溶液、顆粒、カプセル、座薬、およびリポゾーム調剤を含む。技術および調合は一般に、レミングトン,「薬科学」,マーク出版社,イーストン,PA,最新版(Remington, Pharmaceutical Science, Mark Publishing Co., Easton, PA, latest edition.)に記載されている。
【0053】
ここで、一般に、特定群の化合物のうち1つが存在するということは、このような化合物が2種以上混合して存在することの中に含まれる。
【0054】
本発明のさらなる態様によれば、アルツハイマー病(AD)、アルツハイマー型老年痴呆(SDAT)、加齢に関連する記憶障害(AAMI)、レビー小体型痴呆、または自閉症のうち1つに罹患する患者の認識障害を治療する方法であって、一般式IIで表される化合物またはその薬剤学的に許容しうる塩を薬理学的に有効な量投与することを含み、一般式IIにおいて、C3位の立体化学がαでかつC25位の立体化学がSである場合に限り、Rは水素原子または無置換のアセチル基であり、C3位の立体化学がS(β)でかつC25位の立体化学がRである場合、Rは無置換のエトキシカルボニル基ではなく、C3位の立体化学がS(β)でかつC25位の立体化学がSである場合、あるいはC3位の立体化学がR(α)でかつC25位の立体化学がRである場合、Rはスクシニル基ではない方法を提供する。
【0055】
本発明のさらなる態様によれば、ヒトまたはヒト以外の動物における認識機能を高める方法であって、一般式IIで表される化合物またはその薬剤学的に許容しうる塩を有効な量、患者に投与すること、を含み、一般式IIにおいて、C3位の立体化学がαでかつC25位の立体化学がSである場合に限り、Rは水素原子または無置換のアセチル基であり、C3位の立体化学がS(β)でかつC25位の立体化学がRである場合、Rは無置換のエトキシカルボニル基ではなく、C3位の立体化学がS(β)でかつC25位の立体化学がSである場合、あるいはC3位の立体化学がR(α)でかつC25位の立体化学がRである場合、Rはスクシニル基ではない方法を提供する。この治療は、健常被験者の認識機能を高めるために、該健常被験者に施される非治療的方法であることができる。
【0056】
本発明のさらなる態様によれば、患者であるヒトまたはヒト以外の動物について、(i)非認識的な神経変性、(ii)非認識的な神経筋変性、または(iii)認識的な神経または神経筋の損傷がない場合における、受容体の損失を治療する方法であって、前記患者は、パーキンソン病、顔面肩甲上腕型筋ジストロフィー(FSH),デュッセン型筋ジストロフィー,ベッカー型筋ジストロフィーおよびブルース型筋ジストロフィーを含む筋ジストロフィー、フューチ型ジストロフィー、筋強直性ジストロフィー、角膜変性症、反射性交感神経性萎縮症(RSDSA)、神経血管ジストロフィー、重症筋無力症、ランバート−イートン病、ハンチントン舞踏病、筋萎縮性側索硬化症(ALS)、多発性硬化症、起立性低血圧、慢性疲労症候群、喘息、心不全への罹患性、および黄斑変性のうち1つに罹患し、一般式IIで表される化合物またはその薬剤学的に許容しうる塩を薬理学的に有効な量、前記患者に投与すること、を含む、方法を提供する。
【0057】
認識機能または神経機能を高める方法、および上述したように定義されたある種の症状を治療する方法は、場合に応じて、薬剤組成物、食品、サプリメント食品または飲料の形態として、化合物または組成物あるいは薬剤を投与することによって達成することができる。
【0058】
本発明はまた、パーキンソン病、顔面肩甲上腕型筋ジストロフィー(FSH),デュッセン型筋ジストロフィー,ベッカー型筋ジストロフィーおよびブルース型筋ジストロフィーを含む筋ジストロフィー、フューチ型ジストロフィー、筋強直性ジストロフィー、角膜変性症、反射性交感神経性萎縮症(RSDSA)、神経血管ジストロフィー、重症筋無力症、ランバート−イートン病、ハンチントン舞踏病、筋萎縮性側索硬化症(ALS)、多発性硬化症、起立性低血圧、慢性疲労症候群、喘息、心不全への罹患性、および黄斑変性を治療する方法において、薬剤組成物、食品、サプリメント食品、または飲料中で、一般式IIで表される1種以上の化合物またはその薬剤学的に許容しうる塩を成分とする使用を提供する。
【0059】
本発明はまた、アルツハイマー病、SDAT、AAMI、MCI、および自閉症の治療方法において、薬剤組成物、食品、サプリメント食品、または飲料中における、一般式IIで表される1種以上の化合物またはその薬剤学的に許容しうる塩の使用であって、一般式IIにおいて、C3位の立体化学がαでかつC25位の立体化学がSである場合に限り、Rは水素原子または無置換のアセチル基であり、C3位の立体化学がS(β)でかつC25位の立体化学がRである場合、Rは無置換のエトキシカルボニル基ではなく、C3位の立体化学がS(β)でかつC25位の立体化学がSである場合、あるいはC3位の立体化学がR(α)でかつC25位の立体化学がRである場合、Rはスクシニル基ではない、使用を提供する。
【0060】
(本発明の使用のための化合物の調製)
スミラゲニン、エピスミラゲニン、サルササポゲニン、およびエピサルササポゲニンは商業的に入手可能な材料である。供給者としては、例えば、シグマ アルドリッチ(Sigma Ardrich)、リサーチプラスインク(Reseach Plus Inc.)、およびステラロイズインク(Steraloids Inc.)を含む。これらの材料の調製方法はまた、文献に記載されている(例えば、エピサルササポゲニンの調製がジャーナル・オブ・ケミカル・ソサイエティ,1959年,5225頁(JACS, p.5225, 1959)に記載されている)。エピサルササポゲニンは、金属水素化物の還元剤を用いてサルササポゲニンを還元することにより調製することができる。サルササポゲニンは、ラジスらの方法(ステロイド,1993年,第58巻,378−389頁(Lajis et al, Steroids, 1993, 58, 387-389))を用いることにより調製することができる。
【0061】
また、出発物質として、無置換のサポゲニンは幅広い植物種において天然に存在しており、特筆すべき植物としては、サリトリイバラ属、アスパラガス、ハナスゲ、ヤマノイモ、イトラン、またはリュウゼツランがある。スミラゲニンまたはサルササポゲニンは、本発明にしたがって使用され、サリトリイバラ属、アスパラガス、ハナスゲ、ヤマノイモ、イトラン、またはリュウゼツランから誘導された植物抽出物または乾燥粉末状植物材料の形態をとることができる。
【0062】
式IIで表される化合物であって、Rが水素原子であるもの以外は、Rが水素原子である化合物から従来の方法を用いて調製することができる。好ましい反応は求核置換反応であり、この求核置換反応では、式IIで表される化合物のうちRが水素原子である化合物を、下記式で表される化合物と反応させる。
【0063】
L−R
上記式において、Rは水素原子、アルキルカルボニル基、アルコキシカルボニル基から選択され、アルキル基はアリール基、アミノ基、モノ−アルキル−アミノ基、ジ−アルキル−アミノ基、カルボン酸残基(−COOH)、またはこれらの組み合わせで任意に置換され、Lは求核置換に適した条件下で脱離基である。
【0064】
L−Rで表される化合物は例えば、カルボン酸、または適切であれば、無水物またはハロゲン化アシル(例えば、塩化アシル)であってもよい。例えば、L−Rで表される化合物において、Rはカチレート(エトキシカルボニル)部位であり、L−Rで表される化合物は好適には、クロロギ酸エチルである。
【0065】
この反応は、好適には、ピリジンなどの塩基中で行なわれ、任意に、塩酸などの酸存在下で行なわれる。
【0066】
求核置換反応の詳細はよく知られている。例えば、RC ラロック,「総括的な有機変換」,1989年,VCH出版(RC Larock, "in Comprehensive Organic, Transformations", VCH publishers, 1989)を参照されたい。
【0067】
ここで言及された反応においては、反応性の官能基(例えば、水酸基、カルボキシル基、またはアミノ基)を保護することが必要な場合がある。前記反応において不必要な関与を防ぐために、これらの反応性の官能基は最終生成物に必要とされる。例えば、TW グリーンおよびPGM ワッツ,「有機化学における保護基」,1991年,ジョン ウイリー&ソンズ(TW Green and PGM Wuts, "Protective Groups in Organic Chemistry", John Wiley & Sons, 1991)、およびJFW マクオミー,「有機化学における保護基」,1973年,プレナム プレス(JFW McOmie, "Protective Groups in Organic Chemistry", Plenum Press, 1973)を参照されたい。式L−Rで表される化合物中のアミノ置換基であって、Rが置換されたアミノ基であるものを保護するためには、アルコキシカルボニル保護基を使用することが好ましい。これにより、アミノ官能基は、合成工程において、乾燥溶媒中、酸条件下で脱保護されるまでは、アルコキシカルボニルアミノ基(好ましくは、tert−ブトキシカルボニルアミノ基)として存在する。
【0068】
このようにして調製された前記化合物は、従来の手法にて反応混合物から取り出すことができる。例えば、前記反応混合物から溶媒を蒸留留去するか、あるいは必要に応じて前記反応混合物から溶媒を蒸留留去した後、得られた残渣を水に加え、次いで、水と混和する溶媒を用いて抽出し、前記抽出物から溶媒を蒸留留去することにより、前記化合物を取り出すことができる。付加的に、希望に応じて、再結晶、再沈殿、または種々のクロマトグラフィー技術(特筆すべきは、カラムクロマトグラフィーまたはプレパラティブ薄層クロマトグラフィー)などの種々の公知の技術を用いて、前記生産物をさらに精製することができる。
【0069】
(新規な化合物)
一般式IIで表されるある種の化合物、これらを調製する方法における保護された中間体、およびこれらの塩はそれ自体新規であり、そしてこれらの新規な化合物は、本発明のさらなる態様に相当する。
【0070】
本発明のさらなる態様によれば、一般式IIで表される化合物を提供する。一般式IIにおいて、Rはアルキルカルボニル基、アルコキシカルボニル基から選択され、アルキル基はアリール基、アミノ基、アルコキシカルボニルアミノ基、モノ−アルキル−アミノ基、ジ−アルキル−アミノ基、N−アルキル基、N−アルコキシカルボニル−アミノ基、またはカルボン酸残基(−COOH)、あるいはこれらの組み合わせと任意に置換され、
C3位の立体化学がαでかつC25位の立体化学がSである場合に限り、Rは無置換のアセチル基であり、
C3位の立体化学がS(β)でかつC25位の立体化学がRである場合、Rは無置換のエトキシカルボニル基ではなく、
C3位の立体化学がS(β)でかつC25位の立体化学がSである場合、あるいはC3位の立体化学がR(α)でかつC25位の立体化学がRである場合、Rはスクシニル基ではなく、
C25位の立体化学がRでかつC3位の立体化学がS(β)である場合、Rはプロピオニル基、ブチリル基、バレリル基、イソバレリル基、カプロイル基、イソカプロイル基、ジエチルアセチル基、オクタノイル基、デカノイル基、ラウリル基、ミリスチル基、パルミトイル基、ステアリル基、ベンゾイル基、フェニルアセチル基、フェニルプロピオネート基、シンナメート基、p−ニトロベンゾエート基、3,5−ジニトロベンゾエート基、p−クロロベンゾエート基、2,4−ジクロロベンゾイル基、p−ブロモベンゾイル基、m−ブロモベンゾイル基、p−メトキシベンゾイル基、ベンゼンスルホニル基、p−トルエンスルホニル基、シクロペンチルプロピオニル基、フロイル基、またはフタルイル基ではない;
(上記条件を満たしたうえで、前記化合物には、すべての立体異性体および光学異性体、ならびにこれらの薬剤学的に許容しうる塩が含まれる)。
【0071】
式IIで表される化合物であって、Rがアセチル基以外の上述したように定義された基であるものを、新規な化合物として特に言及することができる。
【0072】
それ自体が薬剤学的に許容しうるものでないものを含む、一般式IIで表される化合物の新規な塩は、一般式IIで表される化合物およびその薬剤学的な許容しうる塩を調製する方法において、中間体としての用途を見いだすことができる。
【0073】
(活性に対する原理の検討)
理論に縛れることを望まずに、上述したように定義された化合物は、受容体を制御する能力を発揮すると考えられている。例えば、これらの化合物のうちのいくつかは、脳内でムスカリン受容体またはドーパミン受容体の損失を防止または抑制することが明らかになっている。治療を施されている動物において、前記化合物は、受容体の数または機能あるいはターンオーバーにおける欠陥を修復することによって機能していると考えられている。
【0074】
前記化合物は、脳由来成長因子および/または神経成長因子などの神経栄養因子の合成または放出を増加させるか、または前記神経栄養因子の分解率を低下させているという1つの仮説がある。成長因子に対する効果は、細胞質ゾル受容体または核受容体に対する化合物の影響、またはプロモーター領域に対する化合物の結合に起因すると考えられ、最終的な効果は、成長因子に対するmRNAの生産率に直接影響するか、あるいは別の物質因子の生産の増加という結果として表れる。
【0075】
アミロイド前駆体タンパク質(APP)の増加した表出(expression)および/または異常な発生(processing)は、アミロイド斑や脳血管性アミロイド沈着の形成と関連付けられる。アミロイド斑や脳血管性アミロイド沈着の形成は、アルツハイマー病の主要な形態学的特徴である。APPのタンパク質分解を制御してアミロイド発生断片および非アミロイド発生断片を形成するプロセスは特に興味深い。タンパク質のβアミロイド配列中でα−セクレターゼ酵素によってAPPが開裂する結果、非アミロイド発生断片のC−末端断片および可溶性のAPPSα断面が形成される。後者の断片(可溶性のAPPSα断面)は、大脳室(ICV)内に注入するとマウスの記憶を高めるとともに神経活性および神経保護活性を有することが示されている。これに対して、βセクレターゼによるAPPの発生は、βアミロイドのN末端を露出させる。このβアミロイドは、可変C−末端にてγ−セクレターゼによって放出される。その結果得られるβ−アミロイドのペプチドは39−43個のアミノ酸を含み、かつ神経毒性を示し、さらに内部ニュ−ロン結合(inter-neurone connection)を阻害する斑内に堆積されることが明らかになっている。
【0076】
ムスカリン受容体の刺激がα−セクレターゼの活性を増加させることを示す数多くの研究がなされている。結果として、APPが処理されることで、神経保護効果とともにAPPSαの発生が増加している。同時に、β−セクレターゼおよびγ−セクレターゼによるAPPの処理は減少し、結果としてβ−アミロイドが減少する。ブラジキニンおよびバソプレシンと同様に、神経成長因子(NGF)および脳由来成長因子(BDNF)などの他の転写因子は、APPSαへと処理されるAPPの割合を増加させる点で類似する効果を有するかもしれない。NGFの効果に関与する因子は数多く存在するかもしれない。このNGFの効果には、チロシンキナーゼ受容体(TrkA)への因子の結合、ならびに引き続いて起こるリン酸化を用いたホスホリパーゼCγの刺激、プロテインキナーゼC(PKC)の活性化、およびα−セクレターゼの相対的な活性の増加が含まれる。
【0077】
本発明に係る化合物は、ムスカリン受容体数の減少を抑制し、および/またはムスカリン受容体数を増加させるため、特に有用性が高い。本発明に係る化合物の特徴は、以下のように3つのパートに示すことができる。
1.ムスカリン受容体数の増加は、シナプスの転写を増加させる。これにより、ニコチン受容体数の減少が抑制されるか、および/またはニコチン受容体数が増加する。ニコチン受容体はシナプス間隙の上流に配置され、シナプス間隙へのアセチルコリンの放出を誘導すると考えられている。これにより、ムスカリン受容体の活動が促進されるため、全体の効果が増幅される。
2.副次的に、受容体数の増加はα−セクレターゼの活動を結果的に増加させる。これにより、
2.1 β−アミロイドの産生が減少し、その結果、斑の形成およびニューロンの損失が減少する。
2.2 APPSαが増加し、その結果、大脳機能が改善される。大脳機能の改善は、短期間および長期間の記憶が改善されたことに裏付けられる。
【0078】
[図面および実施例の詳細な説明]
限定されない実施例によって、本発明をさらに説明するために、添付する図面および以下に示す実施例に対して参照が作成されるだろう。
【0079】
図1に示す図面によれば、本発明の化合物の機能の概略説明が示されている。前記化合物は主に細胞の核に作用すると考えられている。しかしながら、本発明は特定の作用様式に限定されるわけではない。活性物質を投与した結果、観察された受容体数の増加は、ムスカリン受容体タンパク質(および/またはニコチン受容体タンパク質および/またはドーパミン受容体タンパク質)の発生の増加を誘導したと解釈された。セクレターゼとβ−アミロイドとの間で関連する可能性が、前記図面において示唆された。
【0080】
図2〜図5は以下に詳述するとおりであり、実施例の説明に関連する。
【0081】
エピスミラゲニンのカチル酸塩、エピスミラゲニンの酢酸塩、サルササポゲニンのカチル酸塩、エピサルササポゲニンのコハク酸塩、エピサルササポゲニンのエチルコハク酸塩(エチルサクシネート;比較例)、サルササポゲニン、エピサルササポゲニン、スミラゲニン、およびエピスミラゲニンについて、多くのインビトロおよびインビボアッセイにおいて、活性に関する試験がなされた。受容体数の調節において可能性のある活性を決定する際に重要な鍵となるアッセイ/実験は以下の通りである。
【0082】
アッセイ1:細胞系アッセイ
チャイニーズハムスターの卵巣(CHO)細胞に、ムスカリン受容体および/またはβ−アドレナリン受容体をコードするベクターを形質移入した。大部分の実験で用いられた細胞系は、ムスカリン受容体を発生する細胞系だった。
【0083】
アッセイ2:アルツハイマー病モデル
β−アミロイドおよびイボテン酸をラットの脳に注入したアルツハイマー病のインビボモデルである。
【0084】
アッセイ3:学習および記憶試験
試験化合物を投与したラットについて学習および記憶をテストするために、Y−迷路(Y−maze)を用いた。引き続いてラットを殺し、二重サイト競合的結合法(dual-site competitive binding)によって脳内のムスカリン受容体の密度をアッセイし、Y−迷路の行動、受容体の密度、および活性物質の活性とを相関させた。
【0085】
アッセイ4:培養したニューロンの神経保護
試験化合物について、ニューロンにとって好ましくない環境下での傷害に対してニューロンを保護する能力をインビトロでテストした。
【0086】
(方法および結果)
これらの実験の方法および結果は以下の実施例に示されており、この実施例はまた、合成方法の実施例を提供する。
【実施例1】
【0087】
[細胞系アッセイ]
ムスカリン受容体に対応するベクターを移植したCHO細胞中のムスカリン受容体の発現に対する、エピスミラゲニンのカチル酸塩、サルササポゲニンのカチル酸塩、エピサルササポゲニンのカチル酸塩、エピサルササポゲニンのコハク酸塩、エピスミラゲニンの酢酸塩、およびサルササポゲニンの効果を調べた。受容体の数は、[3H]NMS結合を用いてアッセイされ、非特異的な結合を差し引いた。前記化合物は、ジメチルスルホキシド(DMSO)に溶解させ、DMSOがコントロール(対照)として用いられた。
【0088】
方法:
高レベルのムスカリン受容体(〜2.2pmolmg/タンパク質)を発現するチャイニーズハムスターの卵巣(CHO)細胞を、実験開始前1日に、24ウエルプレートに接種した。培地は溶媒(DMSO)または化合物を含む培養液と交換した。細胞は2/3日間インキュベートし、次いで培養液を交換した後、さらに2/3日間インキュベートした。細胞は、飽和濃度の標識N−メチル−スコポラミン(3[H]NMS)とともにインキュベートした。細胞は氷冷したリン酸緩衝生理食塩水(PBS)(3x)で洗浄した後、液体シンチレーション計測により、RIPA緩衝液を用いて受容体を溶解させることにより、結合[3H]NMSが決定された。
【0089】
図5に示される結果は、CHO細胞系を使用しており、このCHO細胞系は同時形質移入され、β2アドレナリン受容体およびm3ムスカリン受容体の両方を発現する。β2アドレナリン受容体およびm3ムスカリン受容体を測定するために、[3H]NMSおよび[3H]CGPが使用された。
【0090】
結果:
結果は下記の表1および図5に示されている。培養時間中、エピスミラゲニンのカチル酸塩、エピサルササポゲニンのカチル酸塩、サルササポゲニンのカチル酸塩、エピサルササポゲニンのコハク酸塩、およびサルササポゲニンを用いた処理はそれぞれ、ムスカリン受容体の数の減少を抑制した。同時形質移入した細胞系と、エピスミラゲニンの酢酸塩とのコインキュベーション(co-incubation)では、m3受容体の密度は大きく変化しなかったが、エピスミラゲニンの酢酸塩はβ2アドレナリン受容体の減少を有意に抑制した。
【0091】
【表1】
【0092】
このように、前記実験は、エピスミラゲニンのカチル酸塩、エピサルササポゲニンのカチル酸塩、エピサルササポゲニンのコハク酸塩、エピスミラゲニンの酢酸塩、およびサルササポゲニンは、インビトロで培養されたCHO細胞に発現されたムスカリン受容体の数またはアドレナリン受容体の数を増加させることができることを示唆している。本発明の化合物は受容体の数を正常化させる機能を有する。すなわち、本発明の化合物は受容体の数が経時的に減少するのを抑制する傾向があり、かつ、受容体のレベルが減少した細胞において、受容体の数を正常なレベルに回復させる傾向を有する。
【実施例2】
【0093】
[アルツハイマー病モデル]
アルツハイマー病のインビボモデルが使用された。このアルツハイマー病モデルでは、βアミロイドおよびイボテン酸がラットの脳内に注入されて、脳内での受容体の損失および認識障害が引き起こされる。従来の研究では、ラットの脳の基底核(nucleus vasalis)にβアミロイドを局所注射することで、術後2ヶ月までにコリン作動性の機能低下および行動障害が引き起こされる(ジオバンネリ他,1995年,ニューロサイエンス,66,781−792頁(Giovannneli, et al., 1995, Neuroscience, 66, 781-792))。加えて、βアミロイドを少量のイボテン酸とともにラットの海馬に同時注入することにより、注入部位に隣接する箇所だけではなく、注入部位から離れている箇所においても、神経膠細胞が浸潤するとともにニューロンが減少する(モリモト他,1998年,ニューロサイエンス,84,479−487(Morimoto et al., 1998, Neuroscience, 84, 479-487))。
【0094】
方法:
我々の研究では、モリモトの方法(モリモト他,1998年,ニューロサイエンス,84,479−487(Morimoto et al., 1998, Neuroscience, 84, 479-487))に、いくつかの修正(双方向注入のかわりに一方向注入を用いた)を加えた方法を使用した。3ヶ月齢のSprague Dawleyラットを各群にランダムに分けた。β1−40アミロイドおよびイボテン酸(両方ともシグマより入手した)を定位的な装置(ストールティング(Stoelting)(株)製)によって注入し、座標はAP=−0.5mm(正中線に対して右)、L=−2.8mm(ブレグマから後方)、H=−7.0mm(硬膜の腹側)であった。各ラットへの投与量は、生理食塩水1μl中にβ1−40アミロイドが4μgおよびイボテン酸が1μgであった。注入は20分間で完了し、注射針は10分後に引き抜かれた。次に、皮膚を縫合した。
【0095】
8群は、
通常の生理食塩水が注入された手術コントロール(コントロール)
モデル(βアミロイドおよびイボテン酸が注入されたコントロール)
モデル+エピサルササポゲニンのカチル酸塩(18mg/kg/日)*
モデル+サルササポゲニンのカチル酸塩(18mg/kg/日)*
モデル+エピサルササポゲニンのエチルコハク酸塩(18mg/kg/日)(比較例)
モデル+エピサルササポゲニン(18mg/kg/日)*
モデル+エピスミラゲニン(18mg/kg/日)*
モデル+ジイソゲニン(18mg/kg/日)
*を付した化合物は本発明の化合物
[薬物投与]
エピサルササポゲニンのカチル酸塩、サルササポゲニンのカチル酸塩、エピサルササポゲニンのエチルコハク酸塩(比較例の化合物)、エピサルササポゲニン、エピスミラゲニン、およびジオスゲニン(投与量はすべて18mg/kg/日)が、胃管を通してカルボキシメチルセルロースのナトリウム塩(CMC−ナトリウム)(0.5%)中の安定な懸濁液として動物に1日1回投与された。コントロールおよびアルツハイマー病モデル群は1日1回、同体積のCMC−ナトリウムを投与された。薬物および溶媒は、手術の20日前から2ヶ月間与えられた。
【0096】
[ムスカリン受容体の密度の測定]
脳サンプルはホモジナイズされ、遠心分離されて、27000×gにて遠心分離のペレットを再度ホモジナイズした後、測定に用いられた。3H−QNBの濃度は飽和範囲で選択された。インキュベーションおよび分離後、結合部分を液体シンチレーションカウンタにて測定した。
【0097】
[ステップスルーテスト]
試験化合物の記憶に関する効果はステップスルーテストを用いて評価された。A60×15×15cmの箱を2つの均等な大きさの部屋に仕切り、そのうちの1つの部屋は銅棒の基盤を有し、使用時に電気的にチャージ(交流40V)される暗室とし、もう1つの部屋は電気的にチャージされない明室とした。2つの部屋の間には、ラットが通過できる開口部(穴)が設けられた。実験は各ラットにつき2日間連続して行なわれた。第1日目は訓練用であり、ラットを初めの3分間で箱の中に慣れさせ、次に明室に入れ、ラットが穴へと入ると、暗室の銅棒を5分間チャージした。第2日目は試験用であり、5分間に横断した回数が記録された。記憶の改善が横断した回数の減少によって示された。
【0098】
[結果]
アルツハイマー病モデルの脳におけるムスカリン受容体の密度は、コントロールと比較して有意に低かった。エピスミラゲニンのカチル酸塩、サルササポゲニンのカチル酸塩、エピサルササポゲニン、およびエピスミラゲニンは、脳のムスカリン受容体の密度を有意に増加させたのに対し、ジオスゲニンおよびエピサルササポゲニンのエチルコハク酸塩はムスカリン受容体の濃度を大きく変化させなかった。これにより、前記実験は、本発明の化合物が受容体の数を正常化する機能を有していること、すなわち、受容体のレベルが減少した細胞に本発明の化合物を投与した場合、本発明の化合物が受容体の数を正常なレベルに回復させる傾向を有することを示唆している。
【0099】
5分間の誤った応答数(錯誤数)は、コントロール群と比較してアルツハイマー病モデル群のほうが有意に高かったことから、記憶障害が示唆された(表2を参照)。エピスミラゲニン、エピサルササポゲニンのカチル酸塩、エピサルササポゲニン、およびサルササポゲニンのコハク酸塩はそれぞれ、誤った応答の数を有意に減少させたのに対し、ジオスゲニンおよびエピサルササポゲニンのエチルコハク酸塩はいずれも、誤った応答の数を減少させるのに効果的でなかった。
【0100】
【表2】
【0101】
統計的分析は対応のないt検定(unpaired Student t test)を使用した。*はp<0.05を示す。
【実施例3】
【0102】
学習および記憶試験
老齢Sprague Dawleyラットを4群(1つのコントロール群とサルササポゲニン、エピサルササポゲニンのカチル酸塩、またはスミラゲニン(18mg/kg/日,n=10)を3ヶ月間投与する群)にランダムに分けた。投与していない若齢ラットのコントロール群(n=14)も研究に含めた。薬物の1日用量は最小限の餌に混ぜ、毎朝各ラットに別々に投与した。
【0103】
Y−迷路装置は学習および記憶試験に用いられた。Y−迷路装置の各アームの床には、必要なときにいつでも、調節された電圧を付加することにより電流を付加するための銅棒が配列している。各アームは長さ45cmであり、末端に15Wのランプを有し、このランプの電源を必要なときにオンにする。薬物の投与を3ヶ月行なった後、以下のように、各ラットを7日間連続して訓練した。各訓練期間において、ラットをY−迷路装置のアームに入れ、その2分後に電流を銅棒に流して、時計回りのアームのランプを灯して、非刺激領域を示した。ラットがそのアームへと進む場合、1つの正しい反応として記録され、一方、そうでない場合、1つの誤った反応として記録される。この刺激−反応試験は毎日20回繰り返され、2回の連続した試験の間には5秒の休憩を挟んだ。学習能力を示すために、7日目における20回の試験後の正しい反応の数が用いられた(正しい反応の数が多いほど学習能力が高い)。次いで、ラットは30日間休憩させて、もう一度この手順を繰り返した。記憶能力を表すために、30日間の試験期間後の20回の試験における正しい反応の数が用いられた。
【0104】
[脳内のムスカリン受容体の密度の測定]
組織の調製:脳は断頭した後即座に摘出し、ドライアイス中で凍らせて、冷凍庫へと移動させた。脳はホモジナイズし、ペレットを最終的に緩衝液中で懸濁させた。
【0105】
二重サイト競合的結合法:3H−QNB(キヌクリニジル ベンジレート)が、インビトロでムスカリン受容体のサブタイプに非選択的な放射性リガンドとして用いられた。ピレンジピンが選択的な非放射性競合剤として用いられた。タンパク質の濃度がマイクロロウリー(micro-Lowry)法によって決定された。
【0106】
結果を図2および図3に示した。Y−迷路実験から、老齢ラットでは学習能力および記憶能力の両方とも悪いことが明らかになった。サルササポゲニン、エピサルササポゲニンのカチル酸塩、およびスミラゲニンを老齢ラットに投与することにより、学習能力および記憶能力が回復した。老齢ラットではムスカリン受容体の密度は有意に減少した。サルササポゲニン、エピサルササポゲニンのカチル酸塩、およびスミラゲニンはムスカリン受容体の数を大幅に回復させた。
【0107】
[結論]
サルササポゲニン、エピサルササポゲニンのカチル酸塩、およびスミラゲニンは、老齢ラットの脳内でのムスカリン受容体の数を、若齢ラットのムスカリン受容体の数まで回復させた。老齢ラットの脳内における、サルササポゲニン、エピサルササポゲニンのカチル酸塩、およびスミラゲニンによるムスカリン受容体の密度の回復は、学習能力および記憶能力の増加と関連があった。
【実施例4】
【0108】
[サルササポゲニン、エピサルササポゲニンのカチル酸塩、およびスミラゲニンの神経保護効果]
本研究の目的は、グルタメートを用いて処理したラットの初代大脳皮質培養の生存率に関するサルササポゲニン、エピサルササポゲニンのカチル酸塩、およびスミラゲニンの効果を検査することであった。グルタメートは神経変性を誘導するものとして知られている。
【0109】
[皮質ニューロンの初代培養]
ラットの皮質ニューロンは10日間培養された。10日目に、培地を無血清の規定培地に交換した。12日目に、グルタメートを添加する24時間前に、培養細胞を洗浄して、陽性コントロール(β−オエストラジオール)、試験化合物(サルササポゲニン、エピサルササポゲニンのカチル酸塩、またはスミラゲニン)または溶媒のコントロール(DMSO,0.25%)を含む新しい培地と交換した。
【0110】
13日目に、グルタメートを培地に添加した。
【0111】
インキュベーション期間の後、培養細胞を新たな培養液で洗浄し、新たな培地中に入れた後、関連する化合物または溶媒を添加して、グルタメート投与後24時間における前記試験化合物の保護効果を評価した。
【0112】
神経細胞の生存率は、試験化合物またはグルタメートと試験化合物の添加後24時間において、培地中に遊離された乳酸デヒドロゲナーゼ(LDH)活性を測定することにより、サイトトックス(Cytotox)96非放射性キットを使用して、450nmでの吸収波長を測定することにより定量した。
【0113】
[結果]
グルタメートを用いたラット初代皮質培養の処理では、処理後24時間において皮質ニューロンを有意に変性させた。このことは、培地中への乳酸デヒドロゲナーゼの遊離が増加したことにより実証された。
【0114】
サルササポゲニン、エピサルササポゲニンのカチル酸塩、およびスミラゲニンを用いて前処理を24時間行なった初代皮質培養においては、グルタメートにより誘導された神経変性が有意に減少した(図4)。
【0115】
サルササポゲニン、エピサルササポゲニンのカチル酸塩、およびスミラゲニンはいずれも、インビトロでのラット一次皮質ニューロンにおいて、グルタメートにより誘導された神経変性に対して、顕著な神経保護効果を発揮した。
【実施例5】
【0116】
サルササポゲニンのカチル酸塩(3−エトキシカルボニル −5β,20α,22α,25S−スピロスタン−3β−オール)の合成
サルササポゲニン (2.08 g, 5.0 mmol)を溶解させた乾燥ジクロロメタン溶液 (20 ml)および乾燥ピリジン (1.02 g, 12.9 mmol)を攪拌しながら、ギ酸クロロエチル (1.40 g, 12.9 mmol) を滴下した。混合液を室温で18時間攪拌し、次いで水 (30 ml)およびジクロロメタンの間で分液処理を行なった。水層をジクロロメタンで2回抽出した後、有機層をあわせて水で洗浄した後、硫酸マグネシウムを用いて乾燥させた。溶媒を減圧蒸留して、灰白色の固体 (2.6 g)を得た。この物質を、酢酸エチル−ヘキサン(1:9)による溶出を用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した後、アセトン(2x)から再結晶することにより、サルササポゲニンのカチル酸塩 (0.72 g, 29%)を得た;m/z 488 (M+for C30H48O5);1H-NMR (270 MHz, CDCl3) δ0.76 (3H, s, 18-CH3), 0.98 (3H, s, 19-CH3), 0.99 (3H, d, J=6.4 Hz, 21-CH3), 1.08 (3H, d, J=7.0 Hz, 27-CH3), 1.09-2.10 (27H, complex m, aliphatic H)は1.31 (3H, t, J=7 Hz, CO2-C-CH3)と重複, 3.30 (1H, brd, 26-OCHH), 3.95 (1H, brdd, J=2.7, 10.9 Hz, 26-OCHH), 4.18 (2H, q, J=7 Hz, CO2CH2), 4.40 (1H, brdd, J=8.8, 7.2 Hz, 16-OCH), 4.95 (1H, brピーク, H-3) ppm;;13C NMR (67 MHz, CDCl3) δ14.3 (C-21, C-C-O2C), 16.1, 16.5, 20.9, 23.7, 25.0, 25.8, 26.0, 26.3, 26.4, 27.1, 30.5, 30.6, 31.7, 35.0, 35.3, 37.1, 40.0, 40.3, 40.7, 42.1, 56.4 (C-14), 62.1 (C-17), 63.5 (C-O2C), 65.1 (C-26), 74.8 (C-3), 81.0 (C-16), 109.7 (C-22), 154.8 (carbonyl) ppm;Rf0.7 (シリカ, 酢酸エチル−ヘキサン,1:4)。
【実施例6】
【0117】
エピサルササポゲニンのカチル酸塩(3−エトキシカルボニル −5β,20α,22α,25S−スピロスタン−3α−オール)の合成
リチウム トリ−tert−ブトキシアルミノハイドライドのテトラヒドロフラン溶液 (1M, 150 ml, 0.15 mol)を、サルササポゲノン (41.4 g, 0.10 mol)(サルササポゲノンはラジス(Lajis)他の方法により製造された;ラジス他,ステロイド,1993年,58,387−389頁(Lajis et al, Steroids, 1993, 58, 387-389))の乾燥テトラヒドロフラン (400 ml)溶液に、乾燥窒素雰囲気下20±5℃で注意深く(20分間より長く)滴下した。反応混合物を室温で2時間攪拌した。得られた溶液を硫酸ナトリウムの飽和水溶液 (50 ml)で注意深くクエンチし、ハイフロ(hyflo)パッドでろ過することにより無機塩を除去し、テトラヒドロフラン(THF)で洗浄した。溶媒を減圧除去し、残渣 (約40 g)を酢酸エチル (500 ml)と1M塩酸 (200 ml)との間で分液処理した。2つの溶媒の界面に溶解せずに残った白い物質をろ過により除去し、水 (2 x 100 ml)で洗浄し真空乾燥した。固体を酢酸エチル (2 x 250 ml, 各5分間)で二度こねて、溶媒の上澄みを静かに捨てて、不溶性の物質を真空炉内で乾燥させた。以上により、粗エピサルササポゲニン (23.1 g)を得、これをアセトン (1,500 ml)から再結晶することにより、エピサルササポゲニン (12.6 g, 30%)を白色結晶として得た。
【0118】
融点 214-216℃; m/z 416 (M+for C27H44O3);1H NMR (270 MHz, CDCl3) δ0.75 (3H, s, 18-CH3), 0.94 (3H, s, 19-CH3), 0.99 (3H, d, J=6.6 Hz, 21-CH3), 1.08 (3H, d, J=7.3 Hz, 27-CH3), 1.1-2.1 (27H, complex m, aliphatic H), 3.30 (1H, brd, J=11.0 Hz, 26-OCHH), 3.55-3.72 (1H, 7 line m, J=11.0, 5.5, 5.5 Hz, H-3), 3.95 (1H, dd, J=11.0 , 2.6 Hz, 26-OCHH), 4.40 (1H, dd, J=8.0, 5.5 Hz, 16-OCH) ppm;13C NMR (67 MHz, CDCl3)δ14.3 (C-21), 16.1 (C-27), 16.5 (C-18), 20.6 (C-11), 23.4 (C-19), 25.8 (C-24), 26.0 (C-23), 26.7 (C-6), 27.1 (C-25,C-7), 30.5 (C-2), 31.8 (C-15), 34.7 (C-10), 35.4 (C-1), 35.5 (C-8), 36.5 (C-4), 40.3 (C-12), 40.5 (C-9), 40.6 (C-13), 42.0 (C-5), 42.1 (C-20), 56.4 (C-14), 62.1 (C-17), 65.1 (C-26), 71.8 (C-3), 81.0 (C-16), 109.7 (C-22) ppm; Rf0.35 (シリカ, 酢酸エチル−ヘキサン, 1:4)。
【0119】
二次収集物 (5.2 g)が引き続いて得られた。上記実験で得られた酢酸エチル抽出物が約1/5の体積に濃縮されて、エピサルササポゲニン (3.6 g)がさらに得られた。
【0120】
エピサルササポゲニン (10.0 g, 0.024 mol)を溶解させた乾燥ジクロロメタン溶液 (200 ml)および乾燥ピリジン (10.2 g, 0.13 mol)を攪拌しながら、ギ酸クロロエチル (14.0 g, 0.13 mol)を滴下した。桃色の混合液を室温で18時間攪拌し、次いで水(30 ml)およびジクロロメタンの間で分液処理を行なった。水層をジクロロメタンで2回抽出した後、有機層をあわせて水で洗浄した後、硫酸マグネシウムを用いて乾燥させた。溶媒を減圧蒸留して、灰白色の固体 (13.4 g)を得た。この物質をアセトン (約300 ml)から再結晶することにより、エピサルササポゲニンのカチル酸塩(8.9 g, 76%)を得た;融点:154-156℃; m/z 488 (M+ for C30H48O5);1H NMR (270 MHz, CDCl3) δ0.75 (3H, s, 18-CH3), 0.95 (3H, s, 19-CH3), 0.99 (3H, d, J=6.6 Hz, 21-CH3), 1.08 (3H, d, J=7.0 Hz, 27-CH3), 1.1-2.1 (27H, complex m, aliphatic H)は1.30 (3H, t, J=7.1 Hz, CO2-C-CH3)と重複, 3.30 (1H, brd, J=11.0 Hz, 26-OCHH), 3.95 (1H, dd, J=11.0, 2.6 Hz, 26-OCHH), 4.18 (2H, q, J=7 Hz, CO2CH2), 4.41 (1H, brdd, J=8.0, 6.3 Hz, 16-OCH), 4.51-4.66 (1H, 7 line m, H-3) ppm;13C NMR (67 MHz, CDCl3) δ14.3 (C-C-O2C), 14.4 (C-21), 16.1, 16.5, 20.6, 23.3, 25.8, 26.0, 26.5, 26.6, 26.9, 27.1, 31.7, 32.1, 32.8, 34.7, 35.0, 35.4, 40.3, 40.5, 40.6, 41.8, 42.1, 56.4 (C-14), 62.1 (C-17), 63.6 (C-O2C), 65.1 (C-26), 77.9 (C-3), 81.0 (C-16), 109.7 (C-22), 154.6 (carbonyl) ppm;Rf0.75 (シリカ, 酢酸エチル−ヘキサン,1:4)。
【実施例7】
【0121】
エピサルササポゲニンのコハク酸塩(モノ−3α,5β,20α,25S−スピロスタニル)の合成
エピサルササポゲニン(8.0 g, 19.2 mmol)およびコハク酸無水物 (8.0 g; 80 mmol)を、微細な粒子からなる均一な混合物が得られるまで、乳棒および乳鉢を用いて粉砕した。この粉末状の混合物に乾燥ピリジンを滴下しながら攪拌し、オイルバス上で80℃に加熱した。混合物をオイルバスの温度を120±5℃に昇温して窒素雰囲気下で攪拌して、「溶解」した状態を得、この溶解物を30分間この温度に維持した。冷却後、残った固体を水(300 ml)中で粉砕し、1M塩酸を加えて酸性にし、前記混合物を粉砕した。得られた薄灰色の固体をろ過により集め、水で洗浄し、メタノール(c a. 400 ml)から再結晶し、熱時ろ過によって炭素を脱色して、エピサルササポゲニンのコハク酸塩を白色結晶(7.46 g, 75%)として得た;融点:195-197℃; m/z 516 (M+for C31H48O6);1H NMR (270 MHz, CDCl3) δ0.76 (3H, s, 18-CH3), 0.95 (3H, s, 19-CH3), 1.00 (3H, d, J=6.2 Hz, 21-CH3), 1.08 (3H, d, J=7.0 Hz, 27-CH3), 1.2-2.1 (27H, complex m, aliphatic H), 2.63 (4H, m, COCH2CH2CO), 3.31 (1H, brd, J=11.0 Hz, 26-OCHH), 3.96 (1H, dd, J=11.0, 2.6 Hz, 26-OCHH), 4.42 (1H, brdd, J=8.0, 6.4Hz, 16-OCH), 4.75 (1H, m, H-3) ppm;13C NMR (67 MHz, CDCl3) δ14.3 (C-21), 16.1 (C-27), 16.5 (C-18), 20.6 (C-11), 23.4 (C-19), 25.8, 25.9, 26.6, 27.0, 27.1, 29.1, 29.3, 31.7 (CCO2), 32.1 (CCO2), 34.7, 35.1, 35.5, 40.2, 40.6, 40.7, 41.9, 42.2, 56.3 (C-14), 62.1 (C-17), 65.1 (C-26), 74.9 (C-3), 81.0 (C-16), 109.8 (C-22), 171.7 (ester carbonyl), 177.9 (carbonyl) ppm; Rf0.14 (シリカ, 酢酸エチル−ヘキサン,3:7)。
【実施例8】
【0122】
エピスミラゲニンのカチル酸塩(3−エトキシカルボニル −5β,20α,22α,25R−スピロスタン−3α−オール)の合成
エピスミラゲニン (1.0 g, 2.4 mmol)を溶解させた乾燥ジクロロメタン溶液 (30 ml)および乾燥ピリジン (1.02 g, 12.9 mmol)を攪拌しながら、ギ酸クロロエチル (1.40g, 12.9 mmol)を滴下した。桃色の混合液を室温で4時間攪拌し、次いで水 (50 ml)およびジクロロメタンの間で分液処理を行なった。水層をジクロロメタンで2回抽出した後このジクロロメタンを有機層とあわせて水で洗浄した後、硫酸マグネシウムを用いて乾燥させた。溶媒を減圧蒸留して、薄黄色の固体 (1.1 g)を得た。この化合物をアセトンから再結晶することにより、エピスミラゲニンのカチル酸塩 (0.47 g, 40%)を結晶として得た;融点:176-179℃; m/z 488 (M+for C30H48O5)1H NMR (270 MHz, CDCl3) δ0.75 (3H, s, 18-CH3), 0.79 (3H, d, J=6.2 Hz, 27-CH3), 0.95 (3H, s, 19-CH3), 0.96 (3H, d, J=7.3 Hz, 21-CH3), 1.0-2.05 (27H, complex m, aliphatic H) は1.30 (3H, t, J=7.3 Hz, CO2-C-CH3)と重複, 3.37 (1H, t, J=11.0 Hz, 26-OCHH), 3.48 (1H, m, 26-OCHH), 4.17 (2H, q, J=7.3 Hz, CO2CH2), 4.40 (1H, m, 16-OCH), 4.58 (1H, 7 line m, H-3) ppm;13C NMR (67 MHz, CDCl3) δ14.3 (C-C-O2C), 14.5 (C-21), 16.5 (C-18), 17.2 (C-27), 20.6 (C-11), 23.3 (C-19), 26.5, 26.6, 26.9, 28.8, 30.3, 31.4, 31.8, 32.1, 34.7, 35.0, 35.4, 40.2, 40.5, 40.6, 41.6, 41.8, 56.4 (C-14), 62.2 (C-17), 63.6 (C-O2C), 66.8 (C-26), 77.9 (C-3), 80.9 (C-16), 109.2 (C-22), 154.6 (carbonyl) ppm; Rf0.8 (シリカ, 酢酸エチル−ヘキサン,1:4)。
【実施例9】
【0123】
エピサルササポゲニンのグリシネート塩酸塩の合成
N−tert−ブトキシカルボニル 5β,20α,22α,25S−スピロスタン−3α−イル グリシネート(エピサルササポゲニン BOC グリシネート)
ジシクロヘキシルカルボジイミド (0.68 g, 3.3 mmol)を1分間かけて、エピサルササポゲニン (1.0 g, 2.4 mmol),N−tert−ブトキシカルボニルグリシン (0.53 g, 3.0 mmol),4−ジメチルアミノピリジン(10 mg, 0.1 mmol),および乾燥ジクロロメタン (20ml)の攪拌した混合物に0−5℃で滴下した。混合物を室温で一晩攪拌し、ジシクロヘキシルウレアをろ過により除去し、次いで炭酸水素ナトリウム溶液 (水20 mlに1.5 gを溶解)およびジクロロメタン (15 ml)との間で分液処理を行なった。有機層を分離し、1N塩酸(15 ml)、次いで水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧留去し、灰白色の泡状物を得た。この物質を粉砕して、エーテル (25 ml)中で3時間攪拌させた。一晩静置して、(残留するジシクロヘキシルウレアを除去するため)ろ過を行ない、ろ液を減圧留去して、灰白色の固体(約1.1 g)を得た。メタノール(約30 ml)から再結晶して、BOCグリシネート誘導体を白色微細結晶(0.40 g)として得た。
【0124】
融点:171-173℃; m/z 573.5 (M+for C34H55NO6) δH(270 MHz, CDCl3) 0.76 (3H, s, 18-CH3), 0.95 (3H, s, 19-CH3), 0.99 (3H, d, J=6.2 Hz, 21-CH3), 1.08 (3H, d, J=7.0 Hz, 27-CH3), 1.1-2.1 (27H, complex m, aliphatic H) は1.46 (9H, s, C(CH3)3)と重複, 3.30 (1H, brd, J=11.0 Hz, 26-OC"H"H), 3.86 (2H, brd, J=4.8 Hz, CH2N), 3.95 (1H, dd, J=11.0, 2.6 Hz, 26-OCH"H"), 4.42 (1H, m, 16-OCH), 4.79 (1H, 7 line m, H-3), 5.04 (1H, brs,NH). δc (270 MHz, CDCl3) 14.3 (C-21), 16.1 (C-27), 16.5 (C-18), 20.7 (C-11), 23.3 (C-19), 25.8, 26.0, 26.6, 26.9, 27.1, 28.4, 31.8, 32.2, 34.7, 35.0, 35.5, 40.2, 40.6, 40.7, 41.9, 42.2, 42.8, 56.4 (C-14), 62.2 (C-17), 65.2 (C-26), 75.6 (C-3), 79.9 (CH2N), 81.0 (C-16), 109.7 (C-22), 155.7 (carbamate carbonyl), 169.8 (ester carbonyl); Rf0.4 (シリカ, 酢酸エチル−ヘキサン,1:8)。
【0125】
5β,20α,22α,25S−スピロスタン−3α−イル グリシネート塩酸塩(エピサルササポゲニンのグリシネート塩酸塩)
N−tert−ブトキシカルボニル 5β,20α,22α,25S−スピロスタン−3α−イル グリシネート (0.40 g, 0.78 mmol)の乾燥アセトン−エーテル混合液(1/8, 24ml)を攪拌しながら、禁水条件下0−5℃で塩化水素を一定にゆっくりと吹き込んだ。45分後、反応混合物を飽和させ(過剰のガスはトラップにて不活化した)、塩化水素の供給を切断した。攪拌を続け、混合物を室温まで昇温させた。TLCから、除蛋白反応が約2−3時間で完了したことが示唆された。得られた白色懸濁液を3時間放置し、粉末状の白色固体をろ過により除去してエーテルで洗浄した。この物質を空気乾燥し、次いで、一定の重量になるまで塩化カルシウムを入れた真空デシケータ内で乾燥して、白色微細結晶固体 (0.24g)を得た。
【0126】
融点:270-272℃(分解), m/z 473 (M+for C29H47NO4) HCl塩,M=510.2δH(270 MHz, CDCl3) 0.76 (3H, s, 18-CH3), 0.95 (3H, s, 19-CH3), 0.99 (3H, d, J=6.2 Hz, 21-CH3), 1.08 (3H, d, J=7.0 Hz, 27-CH3), 1.1-2.1 (27H, complex m, aliphatic H) は1.46 (9H, s, C(CH3)3)と重複, 3.30 (1H, brd, J=11.0 Hz, 26-OC"H"H), 3.86 (2H, brd, J=4.8 Hz, CH2N), 3.95 (1H, dd, J=11.0, 2.6 Hz, 26-OCH"H"), 4.42 (1H, m, 16-OCH), 4.79 (1H, 7 line m, H-3), 5.04 (1H, brs,NH);δc(270 MHz, CDCl3) 14.3 (C-21), 16.1 (C-27), 16.5 (C-18), 20.7 (C-11), 23.3 (C-19), 25.8, 26.0, 26.6, 26.9, 27.1, 28.4, 31.8, 32.2, 34.7, 35.0, 35.5, 40.2, 40.6, 40.7, 41.9, 42.2, 42.8, 56.4 (C-14), 62.2 (C-17), 65.2 (C-26), 75.6 (C-3), 79.9 (CH2N), 81.0 (C-16), 109.7 (C-22), 155.7 (carbamate carbonyl), 169.8 (ester carbonyl); Rf0.6 (シリカ, ジクロロメタン−メタノール−0.88アンモニア, 9:1:0.1)
【実施例10】
【0127】
サルササポゲニンのグリシネート塩酸塩の合成
表題化合物は、実施例9におけるエピサルササポゲニンのかわりにサルササポゲニンを出発物質として、実施例9の合成と類似の合成により得られた。
【0128】
中間体であるN−tert−ブトキシカルボニル 5β,20α,22α,25S−スピロスタン−3β−イル グリシネート(サルササポゲニン BOC グリシネート)は白色微細結晶として得られた;m/z 573.5 (M+for C34H55NO6), Rf0.45 (シリカ, 酢酸エチル−ヘキサン,1:4), そして、表題化合物は自由流動性(free-flowing)の微細結晶固体として得られた;融点:2 59-261℃(分解);m/z 473 (M+for C29H47NO4)塩酸塩 M=510.2; Rf0.5 (シリカ, ジクロロメタン−メタノール−0.88アンモニア,12:1:0.1)。
【実施例11】
【0129】
エピスミラゲニンのグリシネート塩酸塩の合成
表題化合物は、実施例9におけるエピサルササポゲニンのかわりにエピスミラゲニンを出発物質として、実施例9の合成と類似の合成により得られた。
【0130】
中間体であるN−tert−ブトキシカルボニル 5β,20α,22α,25R−スピロスタン−3α−イル グリシネート(エピスミラゲニン BOC グリシネート)は白色微細結晶として得られた;mp 100-103℃; m/z 573.5 (M+for C34H55NO6) ; δH(500MHz, CDCl3) 0.75 (3H, s, 18-CH3), 0.79 (3H, d, J=6.3 Hz, 27-CH3), 0.95 (3H, s, 19-CH3), 0.96 (3H, d, J=6.9 Hz, 21-CH3), 1.0-2.0 (27H, complex m, aliphatic H)は1.45 (9H, s, C(CH3)3)と重複, 3.37 (1H, t, J=10.9 Hz, 26-OC"H"H), 3.47 (1H, m, 26-OCH"H"), 3.87 (2H, J=5.3 Hz, CH2N), 4.40 (1H, m, 16-OCH), 4.79 (1H, 7 line m, H-3), 5.04 (1H, br peak, NH);δc (270 MHz, CDCl3) 14.7 (C-21), 16.6 (C-18), 17.3 (C-27), 20.8 (C-11), 23.5 (C-19), 26.7, 26.8, 27.1, 28.5, 29.0, 30.5, 31.6, 32.0, 32.3, 34.9, 35.2, 35.6, 40.4, 40.7, 40.8, 41.8, 42.0, 42.9, 56.5 (C-14), 62.4 (C-17), 67.0 (C-26), 75.7 (C-3), 80.1 (CO2C), 81.1 (C-16), 109.4 (C-22), 155.9 (carbamate carbonyl), 170.0 (ester carbonyl); Rf0.46 (シリカ, 酢酸エチル−ヘキサン,1:4)。
【0131】
表題化合物は自由流動性(free-flowing)の微細結晶固体として得られた;融点:273-275℃(分解); m/z 473 (M+for C29H47NO4)塩酸塩 M=510.2;H[500MHz, (CD3)2SO] 0.71 (3H, s, 18-CH3), 0.75 (3H, d, J=6.3 Hz, 27-CH3), 0.91 (3H, d, J=6.9 Hz, 21-CH3), 0.92 (3H, s, 19-CH3), 1.0-2.0 (27H, complex m, aliphatic H) , 3.20 (1H, t, J=11.1 Hz, 26-OC"H"H), 3.41 (1H, m, 26-OCH"H"), 3.71 (2H, brs, CH2N), 4.28 (1H, m, 16-OCH), 4.75 (1H, 7 line m, H-3), 8.54 (3H, s, NH3);δc [125MHz, (CD3)2SO] 14.6 (C-21), 16.1 (C-18), 17.0 (C-27), 20.1 (C-11), 22.9 (C-19), 26.0, 26.2, 26.4, 28.5, 29.7, 30.9, 31.4, 31.6, 34.2, 34.3, 34.9, 41.0, 41.1, 55.5 (C-14), 61.9 (C-17), 65.9 (C-26), 75.4 (C-3), 80.2 (C-16), 108.3 (C-22), 166.9 (carbonyl);Rf0.5 (シリカ, ジクロロメタン−メタノール−0.88アンモニア,12:1:0.1)。
【実施例12】
【0132】
エピスミラゲニンのL−アラニネート塩酸塩の合成
表題化合物は、実施例9におけるエピサルササポゲニンのかわりに、エピスミラゲニンおよびN−tert−ブトキシカルボニル−L−アラニンを出発物質として、実施例9の合成と類似の合成により得られた。
【0133】
中間体であるN−tert−ブトキシカルボニル 5β,20α,22α,25R−スピロスタン−3α−イル L−アラニネート(エピスミラゲニン BOC L−アラニネート)は白色微細結晶として得られた;融点:171-173℃; m/z 587.5 (M+for C35H57NO6) ;δH(500MHz, CDCl3):0.76 (3H, s, 18-CH3), 0.79 (3H, d, J=6.4 Hz, 27-CH3), 0.95 (3H, s, 19-CH3), 0.97 (3H, d, J=7.0 Hz, 21-CH3), 1.0-2.03 (27H, complex m, aliphatic H)は1.37 (3H, d, J=7.1 Hz)および1.45 (9H, s, C(CH3)3)と重複, 3.38 (1H, t, J=10.9 Hz, 26-OC"H"H), 3.47 (1H, m, 26-OCH"H"), 4.25 (1H, m, CHN), 4.40 (1H, m, 16-OCH), 4.76 (1H, 7 line m, H-3), 5.06 (1H, br d, J=5.7 Hz, NH);δc (125 MHz, CDCl3):14.7 (C-21), 16.6 (C-18), 17.3 (C-27), 19.0 (CH3-C-N), 20.8 (C-11), 23.5 (C-19), 26.7, 26.8, 27.1, 28.5, 29.0, 30.5, 31.6, 32.0, 32.3, 34.9, 35.2, 35.6, 40.4, 40.7, 40.9, 41.8, 42.0, 49.6, 56.5 (C-14), 62.5 (C-17), 67.0 (C-26), 75.5 (C-3), 79.9 (CO2C), 81.1 (C-16), 109.4 (C-22), 155.3 (carbamate carbonyl), 173.1 (ester carbonyl); Rf0.53 (シリカ, 酢酸エチル−ヘキサン,1:4)。
【0134】
表題化合物は自由流動性(free-flowing)の微細結晶固体として得られた;融点:233-235℃(分解); m/z 487 (M+for C30H49NO4)塩酸塩;M =524.2;δH[500 MHz, (CD3)2SO] 0.71 (3H, s, 18-CH3), 0.74 (3H, d, J=6.3 Hz, 27-CH3), 0.90 (3H, d, J=6.9 Hz, 21-CH3), 0.92 (3H, s, 19-CH3), 1.0-1.95 (27H, complex m, aliphatic H) overlapping with 1.42 (3H, d, J=7.2 Hz, CH3-C-N) , 3.21 (1H, t, J=11.0 Hz, 26-OC"H"H), 3.41 (1H, m, 26-OCH"H"), 3.96 (1H, q, J=7.0 Hz, CHN), 4.29 (1H, m, 16-OCH), 4.73 (1H, 7 line m, H-3), 8.66 (3H, s, NH3);δc [125 MHz, (CD3)2SO] 14.5 (C-21), 15.6 (Ala Me), 16.0 (C-18), 17.0 (C-27), 20.1 (C-11), 22.8 (C-19), 25.9, 26.1, 26.4, 28.4, 29.7, 30.9, 31.3, 31.5, 34.2, 34.9, 40.9, 41.0, 47.8, 55.5 (C-14), 61.9 (C-17), 65.8 (C-26), 75.4 (C-3), 80.2 (C-16), 108.2 (C-22), 169.3 (carbonyl)。4つのシグナルが検出されなかったが、おそらく溶媒のピークに隠れている。Rf0.56 (シリカ, ジクロロメタン−メタノール−0.88アンモニア,12:1:0.1)。
【実施例13】
【0135】
エピスミラゲニンのL−バリネート塩酸塩の合成
表題化合物は、実施例9におけるエピサルササポゲニンのかわりに、エピスミラゲニンおよびN−tert−ブトキシカルボニル−L−バリンを出発物質として、実施例9の合成と類似の合成により得られた。
【0136】
中間体であるN−tert−ブトキシカルボニル 5β,20α,22α,25R−スピロスタン−3α−イル L−バリネート(エピスミラゲニン BOC L−バリネート)は白色微細結晶として得られた;融点:68-71℃;m/z 615.5 (M+for C37H61NO6);δH(500MHz, CDCl3) 0.76 (3H, s, 18-CH3), 0.79 (3H, d, J=6.4 Hz, 27-CH3), 0.89 (6H, d, J=6.9 Hz, C(CH3)2), 0.95 (3H, s, 19-CH3), 0.96 (3H, d, J=6.9 Hz, 21-CH3), 1.0-2.2 (28H, complex m, aliphatic H)は1.43, 1.45 (9H, 2 x s, C(CH3)3), 3.38 (1H, t, J=10.9 Hz, 26-OC"H"H), 3.47 (1H, m, 26-OCH"H"), 4.17 (1H, dd, J=9.9, 4.1 Hz, CHN), 4.40 (1H, m, 16-OCH), 4.79 (1H, 7 line m, H-3), 5.01 (1H, br t, J=9.9 Hz, NH);δc(125 MHz, CDCl3) 14.7 (C-21), 16.6 (C-18), 17.3 (C-27), 17.7 (Val Me), 19.2 (Val Me), 20.8 (C-11), 23.5 (C-19), 26.7, 26.9, 27.1, 28.5 (t-butyl Me), 29.0, 30.5, 31.6, 32.0, 32.4, 34.9, 35.2, 35.7, 40.4, 40.7, 40.9, 41.8, 42.0, 56.4 (C-14), 58.8 (CHN), 62.5 (C-17), 67.1 (C-26), 75.4 (C-3), 79.8 (CO2C), 81.1 (C-16), 109.4 (C-22), 155.9 (carbamate carbonyl), 172.1 (ester carbonyl); Rf0.60 (シリカ, 酢酸エチル−ヘキサン,1:4)。
【0137】
表題化合物は自由流動性(free-flowing)の微細結晶固体として得られた;融点:171-173℃(分解);m/z 515.7 (M+for C32H53NO4)塩酸塩M =552.2;δH[500 MHz, (CD3)2SO] 0.71 (3H, s, 18-CH3), 0.74 (3H, d, J=6.4 Hz, 27-CH3), 0.90 (3H, d, J=6.9 Hz, 21-CH3), 0.93 (3H, s, 19-CH3), 0.95 (3H, d, J=6.9 Hz, バリン-CH3), 1.00 (3H, d, J=6.9 Hz, バリン-CH3), 1.01-2.0 (27H, complex m, aliphatic H), 2.22 (1H, m, CH-C-N), 3.21 (1H, t, J=11.0 Hz, 26-OCHH), 3.41 (1H, m, 26-OCHH), 3.75 (1H, m, CHN), 4.28 (1H, m, 16-OCH), 4.77 (1H, 7 line m, H-3), 8.6 (3H, br peak, NH3);δc [125 MHz, (CD3)2SO] 14.5 (C-21), 16.0 (C-18), 17.0 (C-27), 17.4 (Val Me), 18.4 (Val Me), 20.1 (C-11), 22.9 (C-19), 26.1, 26.2, 26.4, 28.4 (t-Bu), 29.2, 29.7, 30.9, 31.3, 31.7, 34.2, 34.9, 41.0, 41.1, 55.5 (C-14), 57.1 (CHN), 61.9 (C-17), 65.8 (C-26), 75.4 (C-3), 80.2 (C-16), 108.3 (C-22), 168.0 (carbonyl)。4つのシグナルが検出されなかったが、おそらく溶媒のピークに隠れている。Rf0.64 (シリカ, ジクロロメタン−メタノール−0.88アンモニア,12:1:0.1)。
【実施例14】
【0138】
エピスミラゲニンのL−イソロイシネート塩酸塩の合成
表題化合物は、実施例9におけるエピサルササポゲニンのかわりに、エピスミラゲニンおよびN−tert−ブトキシカルボニル−L−イソロイシンを出発物質として、実施例9の合成と類似の合成により得られた。
【0139】
中間体であるN−tert−ブトキシカルボニル 5β,20α,22α,25R−スピロスタン−3α−イル L−イソロイシネート(エピスミラゲニン BOC L−イソロイシネート)は白色微細結晶として得られた;融点:67-70℃; m/z 629.5 (M+for C38H63NO6), Rf0.6 (シリカ, 酢酸エチル−ヘキサン,1:4)。
【0140】
表題化合物は自由流動性(free-flowing)の微細結晶固体として得られた;融点:169-171℃(分解);m/z 529.7 (M+for C33H55NO4) 塩酸塩M=566.2; Rf0.7 (シリカ, ジクロロメタン−メタノール−0.88アンモニア,12:1:0.1)。
【実施例15】
【0141】
エピスミラゲニンのL−フェニルアラニネート塩酸塩の合成
表題化合物は、実施例9におけるエピサルササポゲニンのかわりに、エピスミラゲニンおよびN−tert−ブトキシカルボニル−L−フェニルアラニンを出発物質として、実施例9の合成と類似の合成により得られた。
【0142】
中間体であるN−tert−ブトキシカルボニル 5β,20α,22α,25R−スピロスタン−3α−イル L−フェニルアラニネート(エピスミラゲニン BOC L−フェニルアラニネート)は白色微細結晶として得られた;融点:66-68℃; m/z 663.5 (M+for C41H61NO6); Rf0.6 (シリカ, 酢酸エチル−ヘキサン,1:5)。
【0143】
表題化合物は自由流動性(free-flowing)の微細結晶固体として得られた;融点:254-256℃ (分解); m/z 563.5 (M+for C36H53NO4)塩酸塩 M=600.2; Rf0.6 (シリカ, ジクロロメタン−メタノール−0.88アンモニア,12:1:0.1)。
【実施例16】
【0144】
エピスミラゲニンのL−メチオニネート塩酸塩の合成
表題化合物は、実施例9におけるエピサルササポゲニンのかわりに、エピスミラゲニンおよびN−tert−ブトキシカルボニル−L−メチオニンを出発物質として、実施例9の合成と類似の合成により得られた。
【0145】
中間体であるN−tert−ブトキシカルボニル 5β,20α,22α,25R−スピロスタン−3α−イル L−メチオニネート(エピスミラゲニン BOC L−メチオニネート)は白色微細結晶として得られた;融点:76-79℃; m/z 647.9 (M+for C37H61NO6S), Rf0.5 (シリカ, 酢酸エチル−ヘキサン,1:5)。
【0146】
表題化合物は自由流動性(free-flowing)の微細結晶固体として得られた;融点:173-176℃(分解); m/z 547.8 (M+for C32H53NO4S)塩酸塩 M=584.3, Rf0.5 (シリカ, ジクロロメタン−メタノール−0.88アンモニア,12 :1:0.1)。
【図面の簡単な説明】
【0147】
【図1】図1は、本発明の方法によって実行された化合物のための仮説的な作用様式を説明する図である。
【図2】図2は、老齢ラットの学習能力および記憶に対する、サルササポゲニン、エピサルササポゲニンのカチル酸塩、およびスミラゲニンの効果を示す図である。
【図3】図3は、ムスカリン受容体の数に対する、サルササポゲニン、エピサルササポゲニンのカチル酸塩、およびスミラゲニンの効果を示す図である。
【図4】図4は、ラット初代皮質ニューロンでのグルタメート誘導神経変性に対する、サルササポゲニン、エピサルササポゲニンのカチル酸塩、およびスミラゲニンの効果を示す図である。
【図5】図5は、CHOのβ2アドレナリン受容体とm3ムスカリン受容体とが同時形質移入された細胞系中において、5日目のm3ムスカリン受容体およびβ2アドレナリン受容体に対するエピスミラゲニンのアセチル化物の効果を示す図である。
【0001】
本発明は、サポゲニンおよびその誘導体、サポゲニン誘導体の合成および使用、ならびにサポゲニン誘導体の使用に基づく方法に関する。
【0002】
サポゲニンおよびその誘導体は、認識障害、非認識的な神経変性、非認識的な神経筋変性、および受容体の損失の治療において使用され、本発明はそのような治療において使用される組成物に関する。
【背景技術】
【0003】
認識障害は、アルツハイマー病(AD)、アルツハイマー型老年痴呆(SDAT)、老年性記憶障害、レビー小体型痴呆、および血管型痴呆などの痴呆症状ならびに痴呆症候群の特徴の1つである。さらに、より軽度の認識障害は、軽度認識障害(MCI)、加齢に関連する記憶障害(AAMI)、および自閉症などのある種の非痴呆症状および非痴呆症候群の1つの特徴である。
【0004】
非認識的な神経変性(すなわち、認識障害がない場合における神経変性)および非認識的な神経筋変性(すなわち、認識障害がない場合における神経筋変性)は、パーキンソン病、顔面肩甲上腕型筋ジストロフィー(FSH),デュッセン(Duchenne)型筋ジストロフィー,ベッカー(Becker)型筋ジストロフィーおよびブルース型(Bruce’s)筋ジストロフィーを含む筋ジストロフィー、フューチ型(Fuchs’)ジストロフィー、筋強直性ジストロフィー、角膜変性症、反射性交感神経性萎縮症(RSDSA)、神経血管ジストロフィー、重症筋無力症、ランバート−イートン病、ハンチントン舞踏病、筋萎縮性側索硬化症(ALS)、および多発性硬化症などの症状ならびに症候群の特徴の1つである。
【0005】
受容体の損失−特に、ニコチン受容体および/またはムスカリン受容体および/またはドーパミン受容体および/またはアドレナリン受容体の損失は、上記症状および症候群のうちいくつかまたはすべての特徴の1つである。認識的な神経および神経筋の損傷がない場合における上記受容体の損失はまた、起立性低血圧、慢性疲労症候群、喘息、心不全への罹患性、および黄斑変性などの症状ならびに症候群の特徴の1つである。
【0006】
平均寿命の上昇および後天的な病気の制御により、上記症状および症候群は、すべての社会において深刻でかつ増大している問題であり、人口プロファイルがより高齢人口へと伸長している。このような疾患の調整または防止において、処置または手助けとなる薬剤が緊急に必要とされている。
【0007】
WO−A−01/23406はここで開示されたものとし、その内容はこの参照、クレーム、他の化合物、一般式(I)で表されるサポゲニン誘導体、およびこれらの立体異性体および光学異性体、ならびにこれらの薬剤学的に許容しうるプロドラッグおよび塩、ならびにこれらの化合物を薬剤として使用することによって開示に含まれる。前記薬剤は、ヒトまたはヒト以外の動物において、ムスカリン受容体の数を増加させるため、あるいはムスカリン受容体の機能を高めるためのものであり、特に、病気の機能障害の治療のため、特に、AD,SDAT,パーキンソン病,レビー小体型痴呆、自閉症、重症筋無力症、ランバート−イートン病、起立性低血圧、慢性疲労症候群、および加齢に伴う病気および疾患に罹患している患者の認識障害の治療のためのものである。
【0008】
【化2】
【0009】
一般式(I)において、−R1,R2,R3,R4,R5,R6,R7,R8,R10はそれぞれ独立に、H,OH,=O,およびORのいずれかであり、ここで、Rは、任意に置換されたアルキル基、任意に置換されたアシル基、任意に置換されたカルバモイル基、アルコキシカルボニル基であり、
−R9,R12,R11,R13はH,OH,ORのいずれかであり、ここで、Rは、任意に置換されたアルキル基、任意に置換されたアシル基、任意に置換されたカルバモイル基、アルコキシカルボニル基であり、
−R14は、任意に置換されたアルキル基であり、
【0010】
【数1】
【0011】
は、任意の二重結合である。
【0012】
しかし、同時に、
−R1=R2=R4=R5=R6=R7=R8=R10=R11=R9=R12=R13=H,
−R3=βOH,
−R14=CH3,
−C22位のメチル基がα,
−C20がαでかつC25位がS配置である
ことを除く。
【0013】
WO−A−01/23406の記載に含まれる定義によると、上記式(I)の可変基において、
「アシル基」はH−CO−基またはアルキル−CO−基を意味し、前記アルキル基は以下のように定義される。好ましいアシル基は低級アルキル基を含む。アシル基は例えば、ホルミル基、アセチル基、プロパノイル基、2−メチルプロパノイル基、ブタノイル基、およびパルミトイル基を含む。
【0014】
「アルキル基」は、鎖中に約1〜約20の炭素原子を有し、任意に直鎖状または分岐状である脂肪族炭化水素基を意味する。好ましいアルキル基は鎖中に1〜約12の炭素原子を有する。「分岐状」とは、メチル基、エチル基またはプロピル基などの1以上の低級アルキル基が、線状のアルキル鎖に結合していることを意味する。「低級アルキル基」とは、鎖中の約1〜約4の炭素原子を意味し、直鎖状または分岐状であってもよい。アルキル基は例えば、メチル基、エチル基、n−プロピル基、i−プロピル基、n−ブチル基、t−ブチル基、n−ペンチル基、3−ペンチル基を含む。
【0015】
「任意に置換された」とは、前記基が1以上の置換基によって置換されていてもよいことを意味し、前記置換基は同一でも異なっていてもよく、ハロゲン原子,アルキル基,環状アルキル基、水酸基、アルコキシル基、アミノ基、アシルアミノ基、アリール基、アロイルアミノ基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、アラルコキシカルボニル基、ヘレロアラルコキシカルボニル基、任意に置換されたカルバモイル基を含む。
【0016】
「薬剤学的に許容しうる」とは、医学的見地および獣医学的見地の範囲内において、過度の毒性、炎症、アレルギー反応およびそれと同様のものが発生することなく、ヒトおよび下等動物の細胞と接触させて使用するのに適していることを意味し、合理的な利点/リスクの比と同様である。「薬剤学的に許容しうるプロドラッグ」とは、医学的および獣医学的見地からの範囲内において、過度の毒性、炎症、アレルギー反応およびそれと同様のものが発生することなく、ヒトおよび下等動物の組織と接触させて使用するのに適していることを意味し、合理的な利点/リスク比と同様であり、可能であれば化合物が双極性イオンの形態であるとともに、目的とする用途に効果的であることをいう。「プロドラッグ」なる用語は、インビボ(in vivo)にて上記式で表される親化合物へと速やかに変換される化合物を意味し、前記変換は、例えば血液中の加水分解によって引き起こされる。代謝的な開裂によって、速やかに変換され得る官能基は、インビボでカルボキシル基と反応するある種の基を形成する。化合物において代謝的に開裂可能な基がインビボで開裂しやすいため、このような基を生じる化合物はプロドラッグとして機能する。プロドラッグについての解説は次に示されている。H.バンドガード編,「プロドラッグの設計」,1985年,エルセバイアー社(H. Bundgaard, ed., Elsevier, 1985)、K.ウィダー他編,「酵素学における方法」,1985年,第42号,309−396頁,アカデミックプレス社("Methods in Enzymology", K. Widder et al, Ed., Academic Press, 42, p.309-396, 1985)、クロッッグスガード−ラーセンおよびH.バンドガード編,「ドラック設計およびその発展に関するテキストブック」, 第5章("A Textbook of Drug design and Development", Krogsgaard-Larsen and H. Bundgaard, ed., Chapter 5)、「プロドラッグの設計と応用」,1991年,113−191頁("Design and Applications of Prodrugs", p.113-191, 1991)、H.バンドガード,「応用のドラックデリバリー総説」,1992年,第8号,1−38頁(Advanced Drug Delivery Reviews, 8, p.1-38, 1992)、ジャーナル・オブ・ファーマスーティカル・サイエンセス,1988年,第77号,285頁(Journal of Pharmaceutical Sciences, 77, p.285, 1988)、N.ナケヤ他,ケム・ファーム・ブリテン,1984年,第32号,692頁(Chem. Pharm. Bull., N. Nakeya et al, 32, p.692, 1984)、T.ヒグチおよびV.ステラ,「新規なデリバリーシステムとしてのプロドラッグ」,A.C.S.シンポジウムシリーズ第14巻("Pro-drugs as Novel Delivery Systems", T. Higuchi and V. Stella, Vol. 14 of the A.C.S. Symposium Series)、およびエドワード B ロシュ編,「ドラッグデザインにおけるバイオリバーシブルなキャリア」,1987年,アメリカ薬学会およびパーガモン出版("Bioreversible Carriers in Drug Design", Edward B. Roche, ed., American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987)。これらは参照によって含まれる。
【0017】
「薬剤学的に許容しうる塩」とは、相対的に非毒性、非有機物で、かつ、前記化合物の有機酸添加塩および前記化合物の塩基添加塩である。これらの塩は、前記化合物の最終的な分離精製中にインシチュ(in situ)で調製可能である。特に、酸添加塩は、遊離塩基の形態で精製された化合物を、適当な有機酸または非有機酸と分離して反応させ、このように形成された塩を単離することにより調製することができる。例えば、S.M.バージ他,「薬剤塩」,1977年,ジャーナル・ファーム・サイエンス,第66号,1−19頁(S. M. Berge, et al., Pharmaceutical Salt, J. Pharm. Sci., 66, p.1-19, 1977)を参照されたい。この文献はここで参照として含まれる。塩基添加塩はまた、酸の形態で精製された化合物を適当な有機塩基または非有機塩基と分離して反応させ、このように形成された塩を単離することにより調製することができる。塩基添加塩は、薬剤学的に許容しうる金属塩およびアミン塩を含む。
【0018】
WO−A−01/23406における記載によれば、一般式Iで表されるサポゲニン(その立体異性体および光学異性体、ならびにその薬剤学的に許容しうるプロドラッグおよび塩を含む)の効果は、少なくともその一部は化合物の活性に起因する。前記活性は、受容体の数を正常化(すなわち、受容体数の経時的な減少を防止すること)したり、また、受容体数を減少した数から正常なレベル(本願の国際特許出願の英文明細書20頁、6−9行目に相当する箇所を参照)へと戻したりすることをいう。
【0019】
DE−A−4303214はここで参照として開示されたものとし、このDE−A−4303214には、幅広い範囲のウイルス性の病気の治療において、非常に幅広い範囲のサポニンおよびサポゲニンを使用することが記載されているが、特定のウイルス性の病気のためにより好ましい化合物を当業者が選択できることを示すデータは記載されていない。アルツハイマー病およびパーキンソン病が記載されているけれども、これらの症状はウイルスが原因ではないことが知られている。以上により、このDE−A−4303214には、本発明と関連する教示が記載されていないと理解するべきである。
【0020】
WO−A−16786(1999年4月8日に発行)はここで参照として開示されたものとし、このWO−A−16786には、痴呆症の治療のために天然サポニンを使用することが記載されている。サポゲニンは脂溶性であるのに対して、サポニンは水溶性の傾向を有する。このため、サポニンは血液−脳関門を通過する際の効果がより小さい。
【0021】
中国特許出願番号第CN−A−1096031号はここで参照として開示されたものとし、この出願には、β−アドレナリン受容体およびM−コリネジック受容体の双方向制御において、スピロスタンサポゲニン、サルササポゲニンを使用することが記載されている。特定の薬理活性は示されていない。しかしながら、「化合物の合成および応用」,1998年,315−320頁("Synthesis and Applications of Isotopically Labeled Compounds", 1998, page 315-320)において、イ他は、サルササポゲニンを老年痴呆の治療に使用することについて述べている。
【0022】
しかしながら、パーキンソン病、重症筋無力症、ランバート−イートン病、起立性低血圧、および慢性疲労症候群の場合、認識障害は主要な症状ではなく、可能性がある多くの二次的な症状のうちの1つとして発生し得る。そのうえ、これらの症状はウイルス性の病気または痴呆ではない。これらの疾患のうちの多くがいわゆる「広範な範囲の(spectrum)」病気であり、それ自体広範囲で比較的重篤である広範囲な症状の組み合わせである。このため、多くの事例において、認識障害(例えば、痴呆)のための治療は必要ではない。
【0023】
本発明は、ある種のサポゲニンおよびその誘導体であって、WO−A−01/23406で定義された式Iに含まれる化合物を含むものが、認識的な神経および神経筋の損傷がない場合における受容体の損失とともに、非認識的な神経変性および非認識的な神経筋変性に対して驚異的な活性を有することを見出したことに基づく。この発見は、認識障害が主要な症状でないある種の非ウイルス性の広範囲(spectrum)および広範囲でない疾患(例えば、パーキンソン病、顔面肩甲上腕型筋ジストロフィー(FSH),デュッセン型筋ジストロフィー,ベッカー型筋ジストロフィーおよびブルース型筋ジストロフィーを含む筋ジストロフィー、フューチ型ジストロフィー、筋強直性ジストロフィー、角膜変性症、反射性交感神経性萎縮症(RSDSA)、神経血管ジストロフィー、重症筋無力症、ランバート−イートン病、ハンチントン舞踏病、筋萎縮性側索硬化症(ALS)、多発性硬化症、起立性低血圧、慢性疲労症候群、喘息、心不全への罹患性、および黄斑変性など)の治療を改善することができる。
【発明の開示】
【0024】
[発明の簡潔な説明]
本発明の一態様によれば、一般式IIで表される化合物の使用を提供する。
【0025】
【化3】
【0026】
式中、Rは水素原子、アルキルカルボニル基、アルコキシカルボニル基から選択され、いずれのアルキル基も任意に、アリール基、アミノ基、モノまたはジアルキルアミノ基、カルボン酸残基(−COOH)、あるいはこれらの組み合わせで置換され、
前記化合物には、すべての立体異性体および光学異性体、ならびにこれらの薬剤学的に許容しうる塩が含まれ、
ヒトおよびヒト以外の動物についての、(i)非認識的な神経変性、(ii)非認識的な神経筋変性、または(iii)認識的な神経および神経筋の損傷がない場合における、受容体の損失の治療または予防あるいは治療または予防のための組成物の調製(例えば、薬剤組成物、食品、サプリメント食品、および飲料)における使用であって、前記ヒトおよび前記ヒト以外の動物は前記(i)、 (ii)、または(iii)に罹患しているかまたは罹患しやすい。
【0027】
特に、前記治療は、パーキンソン病、顔面肩甲上腕型筋ジストロフィー(FSH),デュッセン型筋ジストロフィー,ベッカー型筋ジストロフィーおよびブルース型筋ジストロフィーを含む筋ジストロフィー、フューチ型ジストロフィー、筋強直性ジストロフィー、角膜変性症、反射性交感神経性萎縮症(RSDSA)、神経血管ジストロフィー、重症筋無力症、ランバート−イートン病、ハンチントン舞踏病、筋萎縮性側索硬化症(ALS)、多発性硬化症、起立性低血圧、慢性疲労症候群、喘息、心不全への罹患性、および黄斑変性のいずれかに罹患しているヒトおよびヒト以外の動物に適用可能である。
【0028】
本発明のさらなる態様によれば、式IIで表される化合物の使用であって、式II中、Rが水素原子、アルキルカルボニル基、アルコキシカルボニル基から選択され、いずれのアルキル基も任意に、アリール基、アミノ基、モノアルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基、カルボン酸残基(−COOH)、あるいはこれらの組み合わせで置換され、
C3位の立体化学がαでかつC25位の立体化学がSである場合に限り、Rは水素原子または無置換のアセチル基であり、
C3位の立体化学がS(β)でかつC25位の立体化学がRである場合、Rは無置換のエトキシカルボニル基ではなく、
C3位の立体化学がS(β)でかつC25位の立体化学がSである場合、あるいはC3位の立体化学がR(α)でかつC25位の立体化学がRである場合、Rはスクシニル基ではなく、
(上記条件を満たしたうえで、前記化合物には、すべての立体異性体および光学異性体が含まれ、)ならびに前記化合物には、これらの薬剤学的に許容しうる塩が含まれ、
ヒトおよびヒト以外の動物についての、(i)認識障害、(ii)非認識的な神経変性、(iii)非認識的な神経筋変性、または(iv)認識的な神経および神経筋の損傷がない場合における、受容体の損失の治療または予防あるいは治療または予防のための組成物の調製(例えば、薬剤組成物、食品、サプリメント食品、および飲料)における使用であって、前記ヒトおよび前記ヒト以外の動物は前記(i)、 (ii)、(iii)または(iv)に罹患しているかまたは罹患しやすい。
【0029】
1つの態様では、C25位のメチル基がS配置であり、本発明に係るこれらの化合物は、サルササポゲニンおよびエピサルササポゲニンまたはこれらの誘導体である。別の態様では、C25位のメチル基がR配置であり、本発明に係るこれらの化合物は、スミラゲニンおよびエピスミラゲニンまたはこれらの誘導体である。
【0030】
本発明はまた、ヒトおよびヒト以外の動物の治療のための相応な方法、および前記治療方法で使用される活性物質を含む。そのうえ、活性物質を調製する方法において使用されるある種の中間体と同様に、ある種の活性物質は新規であり、そして、活性物質を調製する方法と同様に、これらはそれ自体で本発明のさらなる態様を構成する。これらの態様については後で詳述する。
【0031】
本発明の活性物質は、必要に応じて、1種以上の付加的な活性物質(例えば、コリンエステラーゼ阻害剤およびL−ドーパ)とともに投与してもよい。
【0032】
[発明の簡潔な説明]
(活性物質)
式IIについての上記定義において、
アルキル基の任意の置換基であるアミノ基、モノ−アルキル−アミノ基、ジ−アルキル−アミノ基は、好ましくはアルキル基のα位に結合する1個の置換基(単置換基)である。
【0033】
アルキル基の任意の置換基である−COOHは、アルキル基の末端または他のいずれかの位置に結合していてもよい。
【0034】
「アルキル基」は、鎖中に約1〜約20の炭素原子を有する脂肪族炭化水素基であって、該脂肪族炭化水素基は直鎖状または分岐状であってもよいことを意味する。好ましいアルキル基は鎖中に1〜約12の炭素原子を有する。「分岐状」とは、メチル基、エチル基またはプロピル基などの1以上の低級アルキル基が、線状のアルキル鎖に結合していることを意味する。「低級アルキル基」とは、鎖中の約1〜約4の炭素原子であって、直鎖状または分岐状であってもよいことを意味する。アルキル基は例えば、メチル基、エチル基、n−プロピル基、i−プロピル基、n−ブチル基、t−ブチル基、s−ブチル基、n−ペンチル基、3−ペンチル基を含む。
【0035】
「アリール基」は芳香族環、または連結した環からなる芳香族系を含む基を意味し、好ましくは12個以下の炭素原子を含む。アリール基は例えば、フェニル基である。アリール基は、任意に単置換または多置換されていてもよく、例えば、ハロゲン原子(例えば、塩素原子または臭素原子)、アルキル基、環状アルキル基、水酸基、アルコキシル基、アミノ基、ニトロ基、アシルアミノ基、カルボキシル基、およびアルコキシカルボニル基から独立して選ばれる置換基によって置換されていてもよい。
【0036】
「カルボン酸残基」は−COOH基を意味する。
【0037】
「薬剤学的に許容しうる塩」とは、相対的に非毒性、非有機物で、かつ、本発明の化合物に係る有機酸添加塩および塩基添加塩である。これらの塩は、前記化合物の最終的な分離精製中にインシチュ(in situ)で調製可能である。特に、酸添加塩は、遊離塩基の形態で精製された化合物を、適当な有機酸または非有機酸と分離して反応させ、このようにして形成された塩を単離することにより調製することができる。例えば、S.M.バージ他,「薬剤塩」,1977年,ジャーナル・ファーム・サイエンス,66号,1−19頁(S. M. Berge, et al., "Pharmaceutical Salt", J. Pharm. Sci., 66, p.1-19, 1977)を参照されたい。この文献はここで参照として含まれる。塩基添加塩はまた、酸の形態で精製された化合物を、適当な有機塩基または非有機塩基と分離して反応させ、このようにして形成された塩を単離することにより調製することができる。塩基添加塩は、薬剤学的に許容しうる金属塩およびアミン塩を含む。適当な酸添加塩の例としては、塩酸、硫酸、リン酸、および硝酸から選ばれる酸を用いて形成された塩が挙げられる。適当な塩基添加塩の例としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、および水酸化アンモニウムから選ばれる塩基を用いて形成された塩が挙げられる。
【0038】
「薬剤学的に許容しうる」とは、医学的見地および獣医学的見地の範囲内において、過度の毒性、炎症、アレルギー反応およびそれと同様のものが発生することなく、ヒトおよび下等動物の細胞と接触させて使用するのに適していることをいい、合理的な利点/リスクの比と同様である。
【0039】
上記式IIにおいて、−ORは例えば、以下のものから選択してもよい(条件によって排除されない限り):水酸基、カチレート(エトキシカルボニルオキシ:カチル酸塩)、アセテート(酢酸塩)、スクシネート(コハク酸塩)、プロピオネート、ブチレート、バレレート、イソバレレート、カプロレート、イソカプロンレート、ジエチルアセテート、オクタノエート、デナノエート、ラウレート、ミリステート、パルミテート、ステアレート、ベンゾエート、フェニルアセテート、フェニルプロピオネート、シンナメート、p−ニトロベンゾイルオキシ、3,5−ジニトロベンゾイルオキシ、p−クロロベンゾイルオキシ、2,4−ジクロロベンゾイルオキシ、p−ブロモベンゾイルオキシ、m−ブロモベンゾイルオキシ、p−メトキシベンゾイルオキシ、フタルイル、グリシネート、アラニネート、バリネート、フェニルアラニネート、イソロイシネート、メチオニネート、アルギニネート、アスパルテート、システイネート、グルタミネート、ヒスチジネート、リジネート、プロリネート、セリネート、スレオニネート、トリプトファネート、チロシネート、フマレート、およびマレエート。
【0040】
上記式IIにおいて、Rは例えば、低級アルキル基および低級アルコキシル基から選択してもよく、末端カルボン酸(−COOH)残基で任意に置換されてよい。
【0041】
一般式IIで表される化合物およびその薬剤学的に許容しうる塩は、特に好ましくは以下の化合物である(条件によって排除されない限り):
サルササポゲニン、
サルササポゲニンのカチル酸塩、
サルササポゲニンの酢酸塩、
サルササポゲニンのコハク酸塩およびその薬剤学的に許容しうる塩、
エピサルササポゲニン、
エピサルササポゲニンのカチル酸塩、
エピサルササポゲニンの酢酸塩、
エピサルササポゲニンのコハク酸塩およびその薬剤学的に許容しうる塩、
スミラゲニン、
スミラゲニンのカチル酸塩、
スミラゲニンの酢酸塩、
スミラゲニンのコハク酸塩およびその薬剤学的に許容しうる塩、
エピスミラゲニン、
エピスミラゲニンのカチル酸塩、
エピスミラゲニンの酢酸塩、および
エピスミラゲニンのコハク酸塩およびその薬剤学的に許容しうる塩、
サルササポゲニングリシネートおよびその薬剤学的に許容しうる塩、
エピサルササポゲニングリシネートおよびその薬剤学的に許容しうる塩、
スミラゲニングリシネートおよびその薬剤学的に許容しうる塩、
エピスミラゲニングリシネートおよびその薬剤学的に許容しうる塩、
サルササポゲニンアラニネートおよびその薬剤学的に許容しうる塩、
エピサルササポゲニンアラニネートおよびその薬剤学的に許容しうる塩、
スミラゲニンアラニネートおよびその薬剤学的に許容しうる塩、
エピスミラゲニンアラニネートおよびその薬剤学的に許容しうる塩、
サルササポゲニンバリネートおよびその薬剤学的に許容しうる塩、
エピサルササポゲニンバリネートおよびその薬剤学的に許容しうる塩、
スミラゲニンバリネートおよびその薬剤学的に許容しうる塩、
エピスミラゲニンバリネートおよびその薬剤学的に許容しうる塩、
サルササポゲニンフェニルアラニネートおよびその薬剤学的に許容しうる塩、
エピサルササポゲニンフェニルアラニネートおよびその薬剤学的に許容しうる塩、
スミラゲニンフェニルアラニネートおよびその薬剤学的に許容しうる塩、
エピスミラゲニンフェニルアラニネートおよびその薬剤学的に許容しうる塩、
サルササポゲニンイソロイシネートおよびその薬剤学的に許容しうる塩、
エピサルササポゲニンイソロイシネートおよびその薬剤学的に許容しうる塩、
スミラゲニンイソロイシネートおよびその薬剤学的に許容しうる塩、
エピスミラゲニンイソロイシネートおよびその薬剤学的に許容しうる塩、
サルササポゲニンメチオニネートおよびその薬剤学的に許容しうる塩、
エピサルササポゲニンメチオニネートおよびその薬剤学的に許容しうる塩、
スミラゲニンメチオニネートおよびその薬剤学的に許容しうる塩、および
エピスミラゲニンメチオニネートおよびその薬剤学的に許容しうる塩。
【0042】
特に好ましい活性物質はエピサルササポゲニンおよびそのカチレート(cathylate; カチル酸塩)、アセテート(acetate; 酢酸塩)、グリシネート(glycinate)、アラニネート(alaninate)、バリネート(valinate)、フェニルアラニネート(phenylalaninate)、イソロイシネート(isoleucinate)、およびメチオニネート(methioninate)、ならびにこれらの薬剤学的に許容しうる塩である。
【0043】
活性物質は薬剤学的に許容しうるプロドラックとして、輸送のために「製剤化(formulated)」することもでき、このことは、上述したように、WO−A−01/23406に定義された方法と同様の方法で理解することができる。このようなプロドラッグの例には、3位にOH基を有する形態を含み、3位の分子がスルホニル基(−SO3H)、ホスホニル基(−OP(O)(OH)2))、任意に置換されたアリールカルボニルオキシ基、または任意に置換されたアルキル−カルバモイルオキシ基であるものを含む。
【0044】
(組成物および使用)
本発明のさらなる態様によれば、必要としているヒトまたはヒト以外の動物について、非認識的な神経変性、非認識的な神経筋変性、または認識的な神経または神経筋の損傷がない場合における、受容体の損失を治療または予防する方法であって、上述したように定義された一般式IIで表される化合物またはその薬剤学的に許容しうる塩を有効な量、前記ヒトまたは前記ヒト以外の動物に投与すること、を含む方法を提供する。
【0045】
本発明のさらなる態様によれば、必要としているヒトまたはヒト以外の動物について、認識障害を治療または予防する方法であって、上述したように定義された一般式IIで表される化合物またはその薬剤学的に許容しうる塩を有効な量、前記ヒトまたは前記ヒト以外の動物に投与すること、を含み、C3位の立体化学がαでかつC25位の立体化学がSである場合に限り、Rは水素原子または無置換のアセチル基であり、C3位の立体化学がS(β)でかつC25位の立体化学がRである場合、Rは無置換のエトキシカルボニル基ではなく、C3位の立体化学がS(β)でかつC25位の立体化学がSである場合、あるいはC3位の立体化学がR(α)でかつC25位の立体化学がRである場合、Rはスクシニル基ではない方法を提供する。
【0046】
活性物質は、活性物質および適当な付加的成分を含む組成物の形態で投与してもよい。前記組成物は、例えば、薬剤組成物(薬物)、食品、サプリメント食品、または飲料であってもよい。そのような組成物は特定の化合物および/またはこれらの薬剤学的に許容しうる塩の混合物を含んでいてもよい。
【0047】
本発明のさらなる態様によれば、ヒトまたはヒト以外の動物について、非認識的な神経変性、非認識的な神経筋変性、または認識的な神経または神経筋の損傷がない場合における、受容体の損失に対する活性を有する組成物であって、上述したように定義された一般式IIで表される化合物またはその薬剤学的に許容しうる塩を有効な量含む組成物を提供する。
【0048】
本発明のさらなる態様によれば、ヒトまたはヒト以外の動物について、認識障害に対する活性を有する組成物であって、上述したように定義された一般式IIで表される化合物またはその薬剤学的に許容しうる塩を有効な量含み、C3位の立体化学がαでかつC25位の立体化学がSである場合に限り、Rは水素原子または無置換のアセチル基であり、C3位の立体化学がS(β)でかつC25位の立体化学がRである場合、Rは無置換のエトキシカルボニル基ではなく、C3位の立体化学がS(β)でかつC25位の立体化学がSである場合、あるいはC3位の立体化学がR(α)でかつC25位の立体化学がRである場合、Rはスクシニル基ではない組成物を提供する。
【0049】
本発明の文脈中、「薬剤組成物(pharmaceutical composition)」なる用語は、活性物質を含む組成物を意味し、投与および投与量の形態に応じて、保存剤、フィラー、分解剤、保湿剤、乳化剤、懸濁剤、甘味料、調味料、香料、抗菌剤、抗かび剤、潤滑剤、および調合剤などの薬剤学的に許容しうるキャリア、希釈剤、補助剤、添加剤、または賦形剤を付加的に含む。
【0050】
ここで使用される「食品」、「サプリメント食品」、および「飲料」なる用語は、これらの用語の通常の意味を有し、薬学的な調剤に限定されない。
【0051】
活性物質の投与量は、治療または予防の対象となる症状の重篤さに応じて幅広く変更可能である。適切な投与量を選択することは、過度な負荷なしにいわゆる当業者の能力の範囲内である。活性物質の投与量は例えば、体重1kgあたり約0.3mgより多くすることができ、好ましくは1日1回投与する。より典型的には、投与量を約1〜約25mg/kgの間(例えば、約1〜約10mg/kgの間)にし、好ましくは1日1回投与することができる。前記組成物は、単位投与の形式として適当に調合することができ、患者あたり約1〜約10mg/kgを1単位投与として投与するように調節され、所定時間内における投与回数および投与頻度が指定される。ヒトに使用する場合、投与量は、好適には、1日あたり約70〜約700mgである。
【0052】
「薬剤学的に許容しうる投与形式」とは、本発明の化合物の投与形式または本発明の組成物の投与形式を意味し、例えば、注射のための液体調剤のみならず、錠剤、糖衣錠、粉末、エリキシル剤、シロップ、懸濁液、スプレー、吸入剤、ドロップ、乳化液、溶液、顆粒、カプセル、座薬、およびリポゾーム調剤を含む。技術および調合は一般に、レミングトン,「薬科学」,マーク出版社,イーストン,PA,最新版(Remington, Pharmaceutical Science, Mark Publishing Co., Easton, PA, latest edition.)に記載されている。
【0053】
ここで、一般に、特定群の化合物のうち1つが存在するということは、このような化合物が2種以上混合して存在することの中に含まれる。
【0054】
本発明のさらなる態様によれば、アルツハイマー病(AD)、アルツハイマー型老年痴呆(SDAT)、加齢に関連する記憶障害(AAMI)、レビー小体型痴呆、または自閉症のうち1つに罹患する患者の認識障害を治療する方法であって、一般式IIで表される化合物またはその薬剤学的に許容しうる塩を薬理学的に有効な量投与することを含み、一般式IIにおいて、C3位の立体化学がαでかつC25位の立体化学がSである場合に限り、Rは水素原子または無置換のアセチル基であり、C3位の立体化学がS(β)でかつC25位の立体化学がRである場合、Rは無置換のエトキシカルボニル基ではなく、C3位の立体化学がS(β)でかつC25位の立体化学がSである場合、あるいはC3位の立体化学がR(α)でかつC25位の立体化学がRである場合、Rはスクシニル基ではない方法を提供する。
【0055】
本発明のさらなる態様によれば、ヒトまたはヒト以外の動物における認識機能を高める方法であって、一般式IIで表される化合物またはその薬剤学的に許容しうる塩を有効な量、患者に投与すること、を含み、一般式IIにおいて、C3位の立体化学がαでかつC25位の立体化学がSである場合に限り、Rは水素原子または無置換のアセチル基であり、C3位の立体化学がS(β)でかつC25位の立体化学がRである場合、Rは無置換のエトキシカルボニル基ではなく、C3位の立体化学がS(β)でかつC25位の立体化学がSである場合、あるいはC3位の立体化学がR(α)でかつC25位の立体化学がRである場合、Rはスクシニル基ではない方法を提供する。この治療は、健常被験者の認識機能を高めるために、該健常被験者に施される非治療的方法であることができる。
【0056】
本発明のさらなる態様によれば、患者であるヒトまたはヒト以外の動物について、(i)非認識的な神経変性、(ii)非認識的な神経筋変性、または(iii)認識的な神経または神経筋の損傷がない場合における、受容体の損失を治療する方法であって、前記患者は、パーキンソン病、顔面肩甲上腕型筋ジストロフィー(FSH),デュッセン型筋ジストロフィー,ベッカー型筋ジストロフィーおよびブルース型筋ジストロフィーを含む筋ジストロフィー、フューチ型ジストロフィー、筋強直性ジストロフィー、角膜変性症、反射性交感神経性萎縮症(RSDSA)、神経血管ジストロフィー、重症筋無力症、ランバート−イートン病、ハンチントン舞踏病、筋萎縮性側索硬化症(ALS)、多発性硬化症、起立性低血圧、慢性疲労症候群、喘息、心不全への罹患性、および黄斑変性のうち1つに罹患し、一般式IIで表される化合物またはその薬剤学的に許容しうる塩を薬理学的に有効な量、前記患者に投与すること、を含む、方法を提供する。
【0057】
認識機能または神経機能を高める方法、および上述したように定義されたある種の症状を治療する方法は、場合に応じて、薬剤組成物、食品、サプリメント食品または飲料の形態として、化合物または組成物あるいは薬剤を投与することによって達成することができる。
【0058】
本発明はまた、パーキンソン病、顔面肩甲上腕型筋ジストロフィー(FSH),デュッセン型筋ジストロフィー,ベッカー型筋ジストロフィーおよびブルース型筋ジストロフィーを含む筋ジストロフィー、フューチ型ジストロフィー、筋強直性ジストロフィー、角膜変性症、反射性交感神経性萎縮症(RSDSA)、神経血管ジストロフィー、重症筋無力症、ランバート−イートン病、ハンチントン舞踏病、筋萎縮性側索硬化症(ALS)、多発性硬化症、起立性低血圧、慢性疲労症候群、喘息、心不全への罹患性、および黄斑変性を治療する方法において、薬剤組成物、食品、サプリメント食品、または飲料中で、一般式IIで表される1種以上の化合物またはその薬剤学的に許容しうる塩を成分とする使用を提供する。
【0059】
本発明はまた、アルツハイマー病、SDAT、AAMI、MCI、および自閉症の治療方法において、薬剤組成物、食品、サプリメント食品、または飲料中における、一般式IIで表される1種以上の化合物またはその薬剤学的に許容しうる塩の使用であって、一般式IIにおいて、C3位の立体化学がαでかつC25位の立体化学がSである場合に限り、Rは水素原子または無置換のアセチル基であり、C3位の立体化学がS(β)でかつC25位の立体化学がRである場合、Rは無置換のエトキシカルボニル基ではなく、C3位の立体化学がS(β)でかつC25位の立体化学がSである場合、あるいはC3位の立体化学がR(α)でかつC25位の立体化学がRである場合、Rはスクシニル基ではない、使用を提供する。
【0060】
(本発明の使用のための化合物の調製)
スミラゲニン、エピスミラゲニン、サルササポゲニン、およびエピサルササポゲニンは商業的に入手可能な材料である。供給者としては、例えば、シグマ アルドリッチ(Sigma Ardrich)、リサーチプラスインク(Reseach Plus Inc.)、およびステラロイズインク(Steraloids Inc.)を含む。これらの材料の調製方法はまた、文献に記載されている(例えば、エピサルササポゲニンの調製がジャーナル・オブ・ケミカル・ソサイエティ,1959年,5225頁(JACS, p.5225, 1959)に記載されている)。エピサルササポゲニンは、金属水素化物の還元剤を用いてサルササポゲニンを還元することにより調製することができる。サルササポゲニンは、ラジスらの方法(ステロイド,1993年,第58巻,378−389頁(Lajis et al, Steroids, 1993, 58, 387-389))を用いることにより調製することができる。
【0061】
また、出発物質として、無置換のサポゲニンは幅広い植物種において天然に存在しており、特筆すべき植物としては、サリトリイバラ属、アスパラガス、ハナスゲ、ヤマノイモ、イトラン、またはリュウゼツランがある。スミラゲニンまたはサルササポゲニンは、本発明にしたがって使用され、サリトリイバラ属、アスパラガス、ハナスゲ、ヤマノイモ、イトラン、またはリュウゼツランから誘導された植物抽出物または乾燥粉末状植物材料の形態をとることができる。
【0062】
式IIで表される化合物であって、Rが水素原子であるもの以外は、Rが水素原子である化合物から従来の方法を用いて調製することができる。好ましい反応は求核置換反応であり、この求核置換反応では、式IIで表される化合物のうちRが水素原子である化合物を、下記式で表される化合物と反応させる。
【0063】
L−R
上記式において、Rは水素原子、アルキルカルボニル基、アルコキシカルボニル基から選択され、アルキル基はアリール基、アミノ基、モノ−アルキル−アミノ基、ジ−アルキル−アミノ基、カルボン酸残基(−COOH)、またはこれらの組み合わせで任意に置換され、Lは求核置換に適した条件下で脱離基である。
【0064】
L−Rで表される化合物は例えば、カルボン酸、または適切であれば、無水物またはハロゲン化アシル(例えば、塩化アシル)であってもよい。例えば、L−Rで表される化合物において、Rはカチレート(エトキシカルボニル)部位であり、L−Rで表される化合物は好適には、クロロギ酸エチルである。
【0065】
この反応は、好適には、ピリジンなどの塩基中で行なわれ、任意に、塩酸などの酸存在下で行なわれる。
【0066】
求核置換反応の詳細はよく知られている。例えば、RC ラロック,「総括的な有機変換」,1989年,VCH出版(RC Larock, "in Comprehensive Organic, Transformations", VCH publishers, 1989)を参照されたい。
【0067】
ここで言及された反応においては、反応性の官能基(例えば、水酸基、カルボキシル基、またはアミノ基)を保護することが必要な場合がある。前記反応において不必要な関与を防ぐために、これらの反応性の官能基は最終生成物に必要とされる。例えば、TW グリーンおよびPGM ワッツ,「有機化学における保護基」,1991年,ジョン ウイリー&ソンズ(TW Green and PGM Wuts, "Protective Groups in Organic Chemistry", John Wiley & Sons, 1991)、およびJFW マクオミー,「有機化学における保護基」,1973年,プレナム プレス(JFW McOmie, "Protective Groups in Organic Chemistry", Plenum Press, 1973)を参照されたい。式L−Rで表される化合物中のアミノ置換基であって、Rが置換されたアミノ基であるものを保護するためには、アルコキシカルボニル保護基を使用することが好ましい。これにより、アミノ官能基は、合成工程において、乾燥溶媒中、酸条件下で脱保護されるまでは、アルコキシカルボニルアミノ基(好ましくは、tert−ブトキシカルボニルアミノ基)として存在する。
【0068】
このようにして調製された前記化合物は、従来の手法にて反応混合物から取り出すことができる。例えば、前記反応混合物から溶媒を蒸留留去するか、あるいは必要に応じて前記反応混合物から溶媒を蒸留留去した後、得られた残渣を水に加え、次いで、水と混和する溶媒を用いて抽出し、前記抽出物から溶媒を蒸留留去することにより、前記化合物を取り出すことができる。付加的に、希望に応じて、再結晶、再沈殿、または種々のクロマトグラフィー技術(特筆すべきは、カラムクロマトグラフィーまたはプレパラティブ薄層クロマトグラフィー)などの種々の公知の技術を用いて、前記生産物をさらに精製することができる。
【0069】
(新規な化合物)
一般式IIで表されるある種の化合物、これらを調製する方法における保護された中間体、およびこれらの塩はそれ自体新規であり、そしてこれらの新規な化合物は、本発明のさらなる態様に相当する。
【0070】
本発明のさらなる態様によれば、一般式IIで表される化合物を提供する。一般式IIにおいて、Rはアルキルカルボニル基、アルコキシカルボニル基から選択され、アルキル基はアリール基、アミノ基、アルコキシカルボニルアミノ基、モノ−アルキル−アミノ基、ジ−アルキル−アミノ基、N−アルキル基、N−アルコキシカルボニル−アミノ基、またはカルボン酸残基(−COOH)、あるいはこれらの組み合わせと任意に置換され、
C3位の立体化学がαでかつC25位の立体化学がSである場合に限り、Rは無置換のアセチル基であり、
C3位の立体化学がS(β)でかつC25位の立体化学がRである場合、Rは無置換のエトキシカルボニル基ではなく、
C3位の立体化学がS(β)でかつC25位の立体化学がSである場合、あるいはC3位の立体化学がR(α)でかつC25位の立体化学がRである場合、Rはスクシニル基ではなく、
C25位の立体化学がRでかつC3位の立体化学がS(β)である場合、Rはプロピオニル基、ブチリル基、バレリル基、イソバレリル基、カプロイル基、イソカプロイル基、ジエチルアセチル基、オクタノイル基、デカノイル基、ラウリル基、ミリスチル基、パルミトイル基、ステアリル基、ベンゾイル基、フェニルアセチル基、フェニルプロピオネート基、シンナメート基、p−ニトロベンゾエート基、3,5−ジニトロベンゾエート基、p−クロロベンゾエート基、2,4−ジクロロベンゾイル基、p−ブロモベンゾイル基、m−ブロモベンゾイル基、p−メトキシベンゾイル基、ベンゼンスルホニル基、p−トルエンスルホニル基、シクロペンチルプロピオニル基、フロイル基、またはフタルイル基ではない;
(上記条件を満たしたうえで、前記化合物には、すべての立体異性体および光学異性体、ならびにこれらの薬剤学的に許容しうる塩が含まれる)。
【0071】
式IIで表される化合物であって、Rがアセチル基以外の上述したように定義された基であるものを、新規な化合物として特に言及することができる。
【0072】
それ自体が薬剤学的に許容しうるものでないものを含む、一般式IIで表される化合物の新規な塩は、一般式IIで表される化合物およびその薬剤学的な許容しうる塩を調製する方法において、中間体としての用途を見いだすことができる。
【0073】
(活性に対する原理の検討)
理論に縛れることを望まずに、上述したように定義された化合物は、受容体を制御する能力を発揮すると考えられている。例えば、これらの化合物のうちのいくつかは、脳内でムスカリン受容体またはドーパミン受容体の損失を防止または抑制することが明らかになっている。治療を施されている動物において、前記化合物は、受容体の数または機能あるいはターンオーバーにおける欠陥を修復することによって機能していると考えられている。
【0074】
前記化合物は、脳由来成長因子および/または神経成長因子などの神経栄養因子の合成または放出を増加させるか、または前記神経栄養因子の分解率を低下させているという1つの仮説がある。成長因子に対する効果は、細胞質ゾル受容体または核受容体に対する化合物の影響、またはプロモーター領域に対する化合物の結合に起因すると考えられ、最終的な効果は、成長因子に対するmRNAの生産率に直接影響するか、あるいは別の物質因子の生産の増加という結果として表れる。
【0075】
アミロイド前駆体タンパク質(APP)の増加した表出(expression)および/または異常な発生(processing)は、アミロイド斑や脳血管性アミロイド沈着の形成と関連付けられる。アミロイド斑や脳血管性アミロイド沈着の形成は、アルツハイマー病の主要な形態学的特徴である。APPのタンパク質分解を制御してアミロイド発生断片および非アミロイド発生断片を形成するプロセスは特に興味深い。タンパク質のβアミロイド配列中でα−セクレターゼ酵素によってAPPが開裂する結果、非アミロイド発生断片のC−末端断片および可溶性のAPPSα断面が形成される。後者の断片(可溶性のAPPSα断面)は、大脳室(ICV)内に注入するとマウスの記憶を高めるとともに神経活性および神経保護活性を有することが示されている。これに対して、βセクレターゼによるAPPの発生は、βアミロイドのN末端を露出させる。このβアミロイドは、可変C−末端にてγ−セクレターゼによって放出される。その結果得られるβ−アミロイドのペプチドは39−43個のアミノ酸を含み、かつ神経毒性を示し、さらに内部ニュ−ロン結合(inter-neurone connection)を阻害する斑内に堆積されることが明らかになっている。
【0076】
ムスカリン受容体の刺激がα−セクレターゼの活性を増加させることを示す数多くの研究がなされている。結果として、APPが処理されることで、神経保護効果とともにAPPSαの発生が増加している。同時に、β−セクレターゼおよびγ−セクレターゼによるAPPの処理は減少し、結果としてβ−アミロイドが減少する。ブラジキニンおよびバソプレシンと同様に、神経成長因子(NGF)および脳由来成長因子(BDNF)などの他の転写因子は、APPSαへと処理されるAPPの割合を増加させる点で類似する効果を有するかもしれない。NGFの効果に関与する因子は数多く存在するかもしれない。このNGFの効果には、チロシンキナーゼ受容体(TrkA)への因子の結合、ならびに引き続いて起こるリン酸化を用いたホスホリパーゼCγの刺激、プロテインキナーゼC(PKC)の活性化、およびα−セクレターゼの相対的な活性の増加が含まれる。
【0077】
本発明に係る化合物は、ムスカリン受容体数の減少を抑制し、および/またはムスカリン受容体数を増加させるため、特に有用性が高い。本発明に係る化合物の特徴は、以下のように3つのパートに示すことができる。
1.ムスカリン受容体数の増加は、シナプスの転写を増加させる。これにより、ニコチン受容体数の減少が抑制されるか、および/またはニコチン受容体数が増加する。ニコチン受容体はシナプス間隙の上流に配置され、シナプス間隙へのアセチルコリンの放出を誘導すると考えられている。これにより、ムスカリン受容体の活動が促進されるため、全体の効果が増幅される。
2.副次的に、受容体数の増加はα−セクレターゼの活動を結果的に増加させる。これにより、
2.1 β−アミロイドの産生が減少し、その結果、斑の形成およびニューロンの損失が減少する。
2.2 APPSαが増加し、その結果、大脳機能が改善される。大脳機能の改善は、短期間および長期間の記憶が改善されたことに裏付けられる。
【0078】
[図面および実施例の詳細な説明]
限定されない実施例によって、本発明をさらに説明するために、添付する図面および以下に示す実施例に対して参照が作成されるだろう。
【0079】
図1に示す図面によれば、本発明の化合物の機能の概略説明が示されている。前記化合物は主に細胞の核に作用すると考えられている。しかしながら、本発明は特定の作用様式に限定されるわけではない。活性物質を投与した結果、観察された受容体数の増加は、ムスカリン受容体タンパク質(および/またはニコチン受容体タンパク質および/またはドーパミン受容体タンパク質)の発生の増加を誘導したと解釈された。セクレターゼとβ−アミロイドとの間で関連する可能性が、前記図面において示唆された。
【0080】
図2〜図5は以下に詳述するとおりであり、実施例の説明に関連する。
【0081】
エピスミラゲニンのカチル酸塩、エピスミラゲニンの酢酸塩、サルササポゲニンのカチル酸塩、エピサルササポゲニンのコハク酸塩、エピサルササポゲニンのエチルコハク酸塩(エチルサクシネート;比較例)、サルササポゲニン、エピサルササポゲニン、スミラゲニン、およびエピスミラゲニンについて、多くのインビトロおよびインビボアッセイにおいて、活性に関する試験がなされた。受容体数の調節において可能性のある活性を決定する際に重要な鍵となるアッセイ/実験は以下の通りである。
【0082】
アッセイ1:細胞系アッセイ
チャイニーズハムスターの卵巣(CHO)細胞に、ムスカリン受容体および/またはβ−アドレナリン受容体をコードするベクターを形質移入した。大部分の実験で用いられた細胞系は、ムスカリン受容体を発生する細胞系だった。
【0083】
アッセイ2:アルツハイマー病モデル
β−アミロイドおよびイボテン酸をラットの脳に注入したアルツハイマー病のインビボモデルである。
【0084】
アッセイ3:学習および記憶試験
試験化合物を投与したラットについて学習および記憶をテストするために、Y−迷路(Y−maze)を用いた。引き続いてラットを殺し、二重サイト競合的結合法(dual-site competitive binding)によって脳内のムスカリン受容体の密度をアッセイし、Y−迷路の行動、受容体の密度、および活性物質の活性とを相関させた。
【0085】
アッセイ4:培養したニューロンの神経保護
試験化合物について、ニューロンにとって好ましくない環境下での傷害に対してニューロンを保護する能力をインビトロでテストした。
【0086】
(方法および結果)
これらの実験の方法および結果は以下の実施例に示されており、この実施例はまた、合成方法の実施例を提供する。
【実施例1】
【0087】
[細胞系アッセイ]
ムスカリン受容体に対応するベクターを移植したCHO細胞中のムスカリン受容体の発現に対する、エピスミラゲニンのカチル酸塩、サルササポゲニンのカチル酸塩、エピサルササポゲニンのカチル酸塩、エピサルササポゲニンのコハク酸塩、エピスミラゲニンの酢酸塩、およびサルササポゲニンの効果を調べた。受容体の数は、[3H]NMS結合を用いてアッセイされ、非特異的な結合を差し引いた。前記化合物は、ジメチルスルホキシド(DMSO)に溶解させ、DMSOがコントロール(対照)として用いられた。
【0088】
方法:
高レベルのムスカリン受容体(〜2.2pmolmg/タンパク質)を発現するチャイニーズハムスターの卵巣(CHO)細胞を、実験開始前1日に、24ウエルプレートに接種した。培地は溶媒(DMSO)または化合物を含む培養液と交換した。細胞は2/3日間インキュベートし、次いで培養液を交換した後、さらに2/3日間インキュベートした。細胞は、飽和濃度の標識N−メチル−スコポラミン(3[H]NMS)とともにインキュベートした。細胞は氷冷したリン酸緩衝生理食塩水(PBS)(3x)で洗浄した後、液体シンチレーション計測により、RIPA緩衝液を用いて受容体を溶解させることにより、結合[3H]NMSが決定された。
【0089】
図5に示される結果は、CHO細胞系を使用しており、このCHO細胞系は同時形質移入され、β2アドレナリン受容体およびm3ムスカリン受容体の両方を発現する。β2アドレナリン受容体およびm3ムスカリン受容体を測定するために、[3H]NMSおよび[3H]CGPが使用された。
【0090】
結果:
結果は下記の表1および図5に示されている。培養時間中、エピスミラゲニンのカチル酸塩、エピサルササポゲニンのカチル酸塩、サルササポゲニンのカチル酸塩、エピサルササポゲニンのコハク酸塩、およびサルササポゲニンを用いた処理はそれぞれ、ムスカリン受容体の数の減少を抑制した。同時形質移入した細胞系と、エピスミラゲニンの酢酸塩とのコインキュベーション(co-incubation)では、m3受容体の密度は大きく変化しなかったが、エピスミラゲニンの酢酸塩はβ2アドレナリン受容体の減少を有意に抑制した。
【0091】
【表1】
【0092】
このように、前記実験は、エピスミラゲニンのカチル酸塩、エピサルササポゲニンのカチル酸塩、エピサルササポゲニンのコハク酸塩、エピスミラゲニンの酢酸塩、およびサルササポゲニンは、インビトロで培養されたCHO細胞に発現されたムスカリン受容体の数またはアドレナリン受容体の数を増加させることができることを示唆している。本発明の化合物は受容体の数を正常化させる機能を有する。すなわち、本発明の化合物は受容体の数が経時的に減少するのを抑制する傾向があり、かつ、受容体のレベルが減少した細胞において、受容体の数を正常なレベルに回復させる傾向を有する。
【実施例2】
【0093】
[アルツハイマー病モデル]
アルツハイマー病のインビボモデルが使用された。このアルツハイマー病モデルでは、βアミロイドおよびイボテン酸がラットの脳内に注入されて、脳内での受容体の損失および認識障害が引き起こされる。従来の研究では、ラットの脳の基底核(nucleus vasalis)にβアミロイドを局所注射することで、術後2ヶ月までにコリン作動性の機能低下および行動障害が引き起こされる(ジオバンネリ他,1995年,ニューロサイエンス,66,781−792頁(Giovannneli, et al., 1995, Neuroscience, 66, 781-792))。加えて、βアミロイドを少量のイボテン酸とともにラットの海馬に同時注入することにより、注入部位に隣接する箇所だけではなく、注入部位から離れている箇所においても、神経膠細胞が浸潤するとともにニューロンが減少する(モリモト他,1998年,ニューロサイエンス,84,479−487(Morimoto et al., 1998, Neuroscience, 84, 479-487))。
【0094】
方法:
我々の研究では、モリモトの方法(モリモト他,1998年,ニューロサイエンス,84,479−487(Morimoto et al., 1998, Neuroscience, 84, 479-487))に、いくつかの修正(双方向注入のかわりに一方向注入を用いた)を加えた方法を使用した。3ヶ月齢のSprague Dawleyラットを各群にランダムに分けた。β1−40アミロイドおよびイボテン酸(両方ともシグマより入手した)を定位的な装置(ストールティング(Stoelting)(株)製)によって注入し、座標はAP=−0.5mm(正中線に対して右)、L=−2.8mm(ブレグマから後方)、H=−7.0mm(硬膜の腹側)であった。各ラットへの投与量は、生理食塩水1μl中にβ1−40アミロイドが4μgおよびイボテン酸が1μgであった。注入は20分間で完了し、注射針は10分後に引き抜かれた。次に、皮膚を縫合した。
【0095】
8群は、
通常の生理食塩水が注入された手術コントロール(コントロール)
モデル(βアミロイドおよびイボテン酸が注入されたコントロール)
モデル+エピサルササポゲニンのカチル酸塩(18mg/kg/日)*
モデル+サルササポゲニンのカチル酸塩(18mg/kg/日)*
モデル+エピサルササポゲニンのエチルコハク酸塩(18mg/kg/日)(比較例)
モデル+エピサルササポゲニン(18mg/kg/日)*
モデル+エピスミラゲニン(18mg/kg/日)*
モデル+ジイソゲニン(18mg/kg/日)
*を付した化合物は本発明の化合物
[薬物投与]
エピサルササポゲニンのカチル酸塩、サルササポゲニンのカチル酸塩、エピサルササポゲニンのエチルコハク酸塩(比較例の化合物)、エピサルササポゲニン、エピスミラゲニン、およびジオスゲニン(投与量はすべて18mg/kg/日)が、胃管を通してカルボキシメチルセルロースのナトリウム塩(CMC−ナトリウム)(0.5%)中の安定な懸濁液として動物に1日1回投与された。コントロールおよびアルツハイマー病モデル群は1日1回、同体積のCMC−ナトリウムを投与された。薬物および溶媒は、手術の20日前から2ヶ月間与えられた。
【0096】
[ムスカリン受容体の密度の測定]
脳サンプルはホモジナイズされ、遠心分離されて、27000×gにて遠心分離のペレットを再度ホモジナイズした後、測定に用いられた。3H−QNBの濃度は飽和範囲で選択された。インキュベーションおよび分離後、結合部分を液体シンチレーションカウンタにて測定した。
【0097】
[ステップスルーテスト]
試験化合物の記憶に関する効果はステップスルーテストを用いて評価された。A60×15×15cmの箱を2つの均等な大きさの部屋に仕切り、そのうちの1つの部屋は銅棒の基盤を有し、使用時に電気的にチャージ(交流40V)される暗室とし、もう1つの部屋は電気的にチャージされない明室とした。2つの部屋の間には、ラットが通過できる開口部(穴)が設けられた。実験は各ラットにつき2日間連続して行なわれた。第1日目は訓練用であり、ラットを初めの3分間で箱の中に慣れさせ、次に明室に入れ、ラットが穴へと入ると、暗室の銅棒を5分間チャージした。第2日目は試験用であり、5分間に横断した回数が記録された。記憶の改善が横断した回数の減少によって示された。
【0098】
[結果]
アルツハイマー病モデルの脳におけるムスカリン受容体の密度は、コントロールと比較して有意に低かった。エピスミラゲニンのカチル酸塩、サルササポゲニンのカチル酸塩、エピサルササポゲニン、およびエピスミラゲニンは、脳のムスカリン受容体の密度を有意に増加させたのに対し、ジオスゲニンおよびエピサルササポゲニンのエチルコハク酸塩はムスカリン受容体の濃度を大きく変化させなかった。これにより、前記実験は、本発明の化合物が受容体の数を正常化する機能を有していること、すなわち、受容体のレベルが減少した細胞に本発明の化合物を投与した場合、本発明の化合物が受容体の数を正常なレベルに回復させる傾向を有することを示唆している。
【0099】
5分間の誤った応答数(錯誤数)は、コントロール群と比較してアルツハイマー病モデル群のほうが有意に高かったことから、記憶障害が示唆された(表2を参照)。エピスミラゲニン、エピサルササポゲニンのカチル酸塩、エピサルササポゲニン、およびサルササポゲニンのコハク酸塩はそれぞれ、誤った応答の数を有意に減少させたのに対し、ジオスゲニンおよびエピサルササポゲニンのエチルコハク酸塩はいずれも、誤った応答の数を減少させるのに効果的でなかった。
【0100】
【表2】
【0101】
統計的分析は対応のないt検定(unpaired Student t test)を使用した。*はp<0.05を示す。
【実施例3】
【0102】
学習および記憶試験
老齢Sprague Dawleyラットを4群(1つのコントロール群とサルササポゲニン、エピサルササポゲニンのカチル酸塩、またはスミラゲニン(18mg/kg/日,n=10)を3ヶ月間投与する群)にランダムに分けた。投与していない若齢ラットのコントロール群(n=14)も研究に含めた。薬物の1日用量は最小限の餌に混ぜ、毎朝各ラットに別々に投与した。
【0103】
Y−迷路装置は学習および記憶試験に用いられた。Y−迷路装置の各アームの床には、必要なときにいつでも、調節された電圧を付加することにより電流を付加するための銅棒が配列している。各アームは長さ45cmであり、末端に15Wのランプを有し、このランプの電源を必要なときにオンにする。薬物の投与を3ヶ月行なった後、以下のように、各ラットを7日間連続して訓練した。各訓練期間において、ラットをY−迷路装置のアームに入れ、その2分後に電流を銅棒に流して、時計回りのアームのランプを灯して、非刺激領域を示した。ラットがそのアームへと進む場合、1つの正しい反応として記録され、一方、そうでない場合、1つの誤った反応として記録される。この刺激−反応試験は毎日20回繰り返され、2回の連続した試験の間には5秒の休憩を挟んだ。学習能力を示すために、7日目における20回の試験後の正しい反応の数が用いられた(正しい反応の数が多いほど学習能力が高い)。次いで、ラットは30日間休憩させて、もう一度この手順を繰り返した。記憶能力を表すために、30日間の試験期間後の20回の試験における正しい反応の数が用いられた。
【0104】
[脳内のムスカリン受容体の密度の測定]
組織の調製:脳は断頭した後即座に摘出し、ドライアイス中で凍らせて、冷凍庫へと移動させた。脳はホモジナイズし、ペレットを最終的に緩衝液中で懸濁させた。
【0105】
二重サイト競合的結合法:3H−QNB(キヌクリニジル ベンジレート)が、インビトロでムスカリン受容体のサブタイプに非選択的な放射性リガンドとして用いられた。ピレンジピンが選択的な非放射性競合剤として用いられた。タンパク質の濃度がマイクロロウリー(micro-Lowry)法によって決定された。
【0106】
結果を図2および図3に示した。Y−迷路実験から、老齢ラットでは学習能力および記憶能力の両方とも悪いことが明らかになった。サルササポゲニン、エピサルササポゲニンのカチル酸塩、およびスミラゲニンを老齢ラットに投与することにより、学習能力および記憶能力が回復した。老齢ラットではムスカリン受容体の密度は有意に減少した。サルササポゲニン、エピサルササポゲニンのカチル酸塩、およびスミラゲニンはムスカリン受容体の数を大幅に回復させた。
【0107】
[結論]
サルササポゲニン、エピサルササポゲニンのカチル酸塩、およびスミラゲニンは、老齢ラットの脳内でのムスカリン受容体の数を、若齢ラットのムスカリン受容体の数まで回復させた。老齢ラットの脳内における、サルササポゲニン、エピサルササポゲニンのカチル酸塩、およびスミラゲニンによるムスカリン受容体の密度の回復は、学習能力および記憶能力の増加と関連があった。
【実施例4】
【0108】
[サルササポゲニン、エピサルササポゲニンのカチル酸塩、およびスミラゲニンの神経保護効果]
本研究の目的は、グルタメートを用いて処理したラットの初代大脳皮質培養の生存率に関するサルササポゲニン、エピサルササポゲニンのカチル酸塩、およびスミラゲニンの効果を検査することであった。グルタメートは神経変性を誘導するものとして知られている。
【0109】
[皮質ニューロンの初代培養]
ラットの皮質ニューロンは10日間培養された。10日目に、培地を無血清の規定培地に交換した。12日目に、グルタメートを添加する24時間前に、培養細胞を洗浄して、陽性コントロール(β−オエストラジオール)、試験化合物(サルササポゲニン、エピサルササポゲニンのカチル酸塩、またはスミラゲニン)または溶媒のコントロール(DMSO,0.25%)を含む新しい培地と交換した。
【0110】
13日目に、グルタメートを培地に添加した。
【0111】
インキュベーション期間の後、培養細胞を新たな培養液で洗浄し、新たな培地中に入れた後、関連する化合物または溶媒を添加して、グルタメート投与後24時間における前記試験化合物の保護効果を評価した。
【0112】
神経細胞の生存率は、試験化合物またはグルタメートと試験化合物の添加後24時間において、培地中に遊離された乳酸デヒドロゲナーゼ(LDH)活性を測定することにより、サイトトックス(Cytotox)96非放射性キットを使用して、450nmでの吸収波長を測定することにより定量した。
【0113】
[結果]
グルタメートを用いたラット初代皮質培養の処理では、処理後24時間において皮質ニューロンを有意に変性させた。このことは、培地中への乳酸デヒドロゲナーゼの遊離が増加したことにより実証された。
【0114】
サルササポゲニン、エピサルササポゲニンのカチル酸塩、およびスミラゲニンを用いて前処理を24時間行なった初代皮質培養においては、グルタメートにより誘導された神経変性が有意に減少した(図4)。
【0115】
サルササポゲニン、エピサルササポゲニンのカチル酸塩、およびスミラゲニンはいずれも、インビトロでのラット一次皮質ニューロンにおいて、グルタメートにより誘導された神経変性に対して、顕著な神経保護効果を発揮した。
【実施例5】
【0116】
サルササポゲニンのカチル酸塩(3−エトキシカルボニル −5β,20α,22α,25S−スピロスタン−3β−オール)の合成
サルササポゲニン (2.08 g, 5.0 mmol)を溶解させた乾燥ジクロロメタン溶液 (20 ml)および乾燥ピリジン (1.02 g, 12.9 mmol)を攪拌しながら、ギ酸クロロエチル (1.40 g, 12.9 mmol) を滴下した。混合液を室温で18時間攪拌し、次いで水 (30 ml)およびジクロロメタンの間で分液処理を行なった。水層をジクロロメタンで2回抽出した後、有機層をあわせて水で洗浄した後、硫酸マグネシウムを用いて乾燥させた。溶媒を減圧蒸留して、灰白色の固体 (2.6 g)を得た。この物質を、酢酸エチル−ヘキサン(1:9)による溶出を用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した後、アセトン(2x)から再結晶することにより、サルササポゲニンのカチル酸塩 (0.72 g, 29%)を得た;m/z 488 (M+for C30H48O5);1H-NMR (270 MHz, CDCl3) δ0.76 (3H, s, 18-CH3), 0.98 (3H, s, 19-CH3), 0.99 (3H, d, J=6.4 Hz, 21-CH3), 1.08 (3H, d, J=7.0 Hz, 27-CH3), 1.09-2.10 (27H, complex m, aliphatic H)は1.31 (3H, t, J=7 Hz, CO2-C-CH3)と重複, 3.30 (1H, brd, 26-OCHH), 3.95 (1H, brdd, J=2.7, 10.9 Hz, 26-OCHH), 4.18 (2H, q, J=7 Hz, CO2CH2), 4.40 (1H, brdd, J=8.8, 7.2 Hz, 16-OCH), 4.95 (1H, brピーク, H-3) ppm;;13C NMR (67 MHz, CDCl3) δ14.3 (C-21, C-C-O2C), 16.1, 16.5, 20.9, 23.7, 25.0, 25.8, 26.0, 26.3, 26.4, 27.1, 30.5, 30.6, 31.7, 35.0, 35.3, 37.1, 40.0, 40.3, 40.7, 42.1, 56.4 (C-14), 62.1 (C-17), 63.5 (C-O2C), 65.1 (C-26), 74.8 (C-3), 81.0 (C-16), 109.7 (C-22), 154.8 (carbonyl) ppm;Rf0.7 (シリカ, 酢酸エチル−ヘキサン,1:4)。
【実施例6】
【0117】
エピサルササポゲニンのカチル酸塩(3−エトキシカルボニル −5β,20α,22α,25S−スピロスタン−3α−オール)の合成
リチウム トリ−tert−ブトキシアルミノハイドライドのテトラヒドロフラン溶液 (1M, 150 ml, 0.15 mol)を、サルササポゲノン (41.4 g, 0.10 mol)(サルササポゲノンはラジス(Lajis)他の方法により製造された;ラジス他,ステロイド,1993年,58,387−389頁(Lajis et al, Steroids, 1993, 58, 387-389))の乾燥テトラヒドロフラン (400 ml)溶液に、乾燥窒素雰囲気下20±5℃で注意深く(20分間より長く)滴下した。反応混合物を室温で2時間攪拌した。得られた溶液を硫酸ナトリウムの飽和水溶液 (50 ml)で注意深くクエンチし、ハイフロ(hyflo)パッドでろ過することにより無機塩を除去し、テトラヒドロフラン(THF)で洗浄した。溶媒を減圧除去し、残渣 (約40 g)を酢酸エチル (500 ml)と1M塩酸 (200 ml)との間で分液処理した。2つの溶媒の界面に溶解せずに残った白い物質をろ過により除去し、水 (2 x 100 ml)で洗浄し真空乾燥した。固体を酢酸エチル (2 x 250 ml, 各5分間)で二度こねて、溶媒の上澄みを静かに捨てて、不溶性の物質を真空炉内で乾燥させた。以上により、粗エピサルササポゲニン (23.1 g)を得、これをアセトン (1,500 ml)から再結晶することにより、エピサルササポゲニン (12.6 g, 30%)を白色結晶として得た。
【0118】
融点 214-216℃; m/z 416 (M+for C27H44O3);1H NMR (270 MHz, CDCl3) δ0.75 (3H, s, 18-CH3), 0.94 (3H, s, 19-CH3), 0.99 (3H, d, J=6.6 Hz, 21-CH3), 1.08 (3H, d, J=7.3 Hz, 27-CH3), 1.1-2.1 (27H, complex m, aliphatic H), 3.30 (1H, brd, J=11.0 Hz, 26-OCHH), 3.55-3.72 (1H, 7 line m, J=11.0, 5.5, 5.5 Hz, H-3), 3.95 (1H, dd, J=11.0 , 2.6 Hz, 26-OCHH), 4.40 (1H, dd, J=8.0, 5.5 Hz, 16-OCH) ppm;13C NMR (67 MHz, CDCl3)δ14.3 (C-21), 16.1 (C-27), 16.5 (C-18), 20.6 (C-11), 23.4 (C-19), 25.8 (C-24), 26.0 (C-23), 26.7 (C-6), 27.1 (C-25,C-7), 30.5 (C-2), 31.8 (C-15), 34.7 (C-10), 35.4 (C-1), 35.5 (C-8), 36.5 (C-4), 40.3 (C-12), 40.5 (C-9), 40.6 (C-13), 42.0 (C-5), 42.1 (C-20), 56.4 (C-14), 62.1 (C-17), 65.1 (C-26), 71.8 (C-3), 81.0 (C-16), 109.7 (C-22) ppm; Rf0.35 (シリカ, 酢酸エチル−ヘキサン, 1:4)。
【0119】
二次収集物 (5.2 g)が引き続いて得られた。上記実験で得られた酢酸エチル抽出物が約1/5の体積に濃縮されて、エピサルササポゲニン (3.6 g)がさらに得られた。
【0120】
エピサルササポゲニン (10.0 g, 0.024 mol)を溶解させた乾燥ジクロロメタン溶液 (200 ml)および乾燥ピリジン (10.2 g, 0.13 mol)を攪拌しながら、ギ酸クロロエチル (14.0 g, 0.13 mol)を滴下した。桃色の混合液を室温で18時間攪拌し、次いで水(30 ml)およびジクロロメタンの間で分液処理を行なった。水層をジクロロメタンで2回抽出した後、有機層をあわせて水で洗浄した後、硫酸マグネシウムを用いて乾燥させた。溶媒を減圧蒸留して、灰白色の固体 (13.4 g)を得た。この物質をアセトン (約300 ml)から再結晶することにより、エピサルササポゲニンのカチル酸塩(8.9 g, 76%)を得た;融点:154-156℃; m/z 488 (M+ for C30H48O5);1H NMR (270 MHz, CDCl3) δ0.75 (3H, s, 18-CH3), 0.95 (3H, s, 19-CH3), 0.99 (3H, d, J=6.6 Hz, 21-CH3), 1.08 (3H, d, J=7.0 Hz, 27-CH3), 1.1-2.1 (27H, complex m, aliphatic H)は1.30 (3H, t, J=7.1 Hz, CO2-C-CH3)と重複, 3.30 (1H, brd, J=11.0 Hz, 26-OCHH), 3.95 (1H, dd, J=11.0, 2.6 Hz, 26-OCHH), 4.18 (2H, q, J=7 Hz, CO2CH2), 4.41 (1H, brdd, J=8.0, 6.3 Hz, 16-OCH), 4.51-4.66 (1H, 7 line m, H-3) ppm;13C NMR (67 MHz, CDCl3) δ14.3 (C-C-O2C), 14.4 (C-21), 16.1, 16.5, 20.6, 23.3, 25.8, 26.0, 26.5, 26.6, 26.9, 27.1, 31.7, 32.1, 32.8, 34.7, 35.0, 35.4, 40.3, 40.5, 40.6, 41.8, 42.1, 56.4 (C-14), 62.1 (C-17), 63.6 (C-O2C), 65.1 (C-26), 77.9 (C-3), 81.0 (C-16), 109.7 (C-22), 154.6 (carbonyl) ppm;Rf0.75 (シリカ, 酢酸エチル−ヘキサン,1:4)。
【実施例7】
【0121】
エピサルササポゲニンのコハク酸塩(モノ−3α,5β,20α,25S−スピロスタニル)の合成
エピサルササポゲニン(8.0 g, 19.2 mmol)およびコハク酸無水物 (8.0 g; 80 mmol)を、微細な粒子からなる均一な混合物が得られるまで、乳棒および乳鉢を用いて粉砕した。この粉末状の混合物に乾燥ピリジンを滴下しながら攪拌し、オイルバス上で80℃に加熱した。混合物をオイルバスの温度を120±5℃に昇温して窒素雰囲気下で攪拌して、「溶解」した状態を得、この溶解物を30分間この温度に維持した。冷却後、残った固体を水(300 ml)中で粉砕し、1M塩酸を加えて酸性にし、前記混合物を粉砕した。得られた薄灰色の固体をろ過により集め、水で洗浄し、メタノール(c a. 400 ml)から再結晶し、熱時ろ過によって炭素を脱色して、エピサルササポゲニンのコハク酸塩を白色結晶(7.46 g, 75%)として得た;融点:195-197℃; m/z 516 (M+for C31H48O6);1H NMR (270 MHz, CDCl3) δ0.76 (3H, s, 18-CH3), 0.95 (3H, s, 19-CH3), 1.00 (3H, d, J=6.2 Hz, 21-CH3), 1.08 (3H, d, J=7.0 Hz, 27-CH3), 1.2-2.1 (27H, complex m, aliphatic H), 2.63 (4H, m, COCH2CH2CO), 3.31 (1H, brd, J=11.0 Hz, 26-OCHH), 3.96 (1H, dd, J=11.0, 2.6 Hz, 26-OCHH), 4.42 (1H, brdd, J=8.0, 6.4Hz, 16-OCH), 4.75 (1H, m, H-3) ppm;13C NMR (67 MHz, CDCl3) δ14.3 (C-21), 16.1 (C-27), 16.5 (C-18), 20.6 (C-11), 23.4 (C-19), 25.8, 25.9, 26.6, 27.0, 27.1, 29.1, 29.3, 31.7 (CCO2), 32.1 (CCO2), 34.7, 35.1, 35.5, 40.2, 40.6, 40.7, 41.9, 42.2, 56.3 (C-14), 62.1 (C-17), 65.1 (C-26), 74.9 (C-3), 81.0 (C-16), 109.8 (C-22), 171.7 (ester carbonyl), 177.9 (carbonyl) ppm; Rf0.14 (シリカ, 酢酸エチル−ヘキサン,3:7)。
【実施例8】
【0122】
エピスミラゲニンのカチル酸塩(3−エトキシカルボニル −5β,20α,22α,25R−スピロスタン−3α−オール)の合成
エピスミラゲニン (1.0 g, 2.4 mmol)を溶解させた乾燥ジクロロメタン溶液 (30 ml)および乾燥ピリジン (1.02 g, 12.9 mmol)を攪拌しながら、ギ酸クロロエチル (1.40g, 12.9 mmol)を滴下した。桃色の混合液を室温で4時間攪拌し、次いで水 (50 ml)およびジクロロメタンの間で分液処理を行なった。水層をジクロロメタンで2回抽出した後このジクロロメタンを有機層とあわせて水で洗浄した後、硫酸マグネシウムを用いて乾燥させた。溶媒を減圧蒸留して、薄黄色の固体 (1.1 g)を得た。この化合物をアセトンから再結晶することにより、エピスミラゲニンのカチル酸塩 (0.47 g, 40%)を結晶として得た;融点:176-179℃; m/z 488 (M+for C30H48O5)1H NMR (270 MHz, CDCl3) δ0.75 (3H, s, 18-CH3), 0.79 (3H, d, J=6.2 Hz, 27-CH3), 0.95 (3H, s, 19-CH3), 0.96 (3H, d, J=7.3 Hz, 21-CH3), 1.0-2.05 (27H, complex m, aliphatic H) は1.30 (3H, t, J=7.3 Hz, CO2-C-CH3)と重複, 3.37 (1H, t, J=11.0 Hz, 26-OCHH), 3.48 (1H, m, 26-OCHH), 4.17 (2H, q, J=7.3 Hz, CO2CH2), 4.40 (1H, m, 16-OCH), 4.58 (1H, 7 line m, H-3) ppm;13C NMR (67 MHz, CDCl3) δ14.3 (C-C-O2C), 14.5 (C-21), 16.5 (C-18), 17.2 (C-27), 20.6 (C-11), 23.3 (C-19), 26.5, 26.6, 26.9, 28.8, 30.3, 31.4, 31.8, 32.1, 34.7, 35.0, 35.4, 40.2, 40.5, 40.6, 41.6, 41.8, 56.4 (C-14), 62.2 (C-17), 63.6 (C-O2C), 66.8 (C-26), 77.9 (C-3), 80.9 (C-16), 109.2 (C-22), 154.6 (carbonyl) ppm; Rf0.8 (シリカ, 酢酸エチル−ヘキサン,1:4)。
【実施例9】
【0123】
エピサルササポゲニンのグリシネート塩酸塩の合成
N−tert−ブトキシカルボニル 5β,20α,22α,25S−スピロスタン−3α−イル グリシネート(エピサルササポゲニン BOC グリシネート)
ジシクロヘキシルカルボジイミド (0.68 g, 3.3 mmol)を1分間かけて、エピサルササポゲニン (1.0 g, 2.4 mmol),N−tert−ブトキシカルボニルグリシン (0.53 g, 3.0 mmol),4−ジメチルアミノピリジン(10 mg, 0.1 mmol),および乾燥ジクロロメタン (20ml)の攪拌した混合物に0−5℃で滴下した。混合物を室温で一晩攪拌し、ジシクロヘキシルウレアをろ過により除去し、次いで炭酸水素ナトリウム溶液 (水20 mlに1.5 gを溶解)およびジクロロメタン (15 ml)との間で分液処理を行なった。有機層を分離し、1N塩酸(15 ml)、次いで水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧留去し、灰白色の泡状物を得た。この物質を粉砕して、エーテル (25 ml)中で3時間攪拌させた。一晩静置して、(残留するジシクロヘキシルウレアを除去するため)ろ過を行ない、ろ液を減圧留去して、灰白色の固体(約1.1 g)を得た。メタノール(約30 ml)から再結晶して、BOCグリシネート誘導体を白色微細結晶(0.40 g)として得た。
【0124】
融点:171-173℃; m/z 573.5 (M+for C34H55NO6) δH(270 MHz, CDCl3) 0.76 (3H, s, 18-CH3), 0.95 (3H, s, 19-CH3), 0.99 (3H, d, J=6.2 Hz, 21-CH3), 1.08 (3H, d, J=7.0 Hz, 27-CH3), 1.1-2.1 (27H, complex m, aliphatic H) は1.46 (9H, s, C(CH3)3)と重複, 3.30 (1H, brd, J=11.0 Hz, 26-OC"H"H), 3.86 (2H, brd, J=4.8 Hz, CH2N), 3.95 (1H, dd, J=11.0, 2.6 Hz, 26-OCH"H"), 4.42 (1H, m, 16-OCH), 4.79 (1H, 7 line m, H-3), 5.04 (1H, brs,NH). δc (270 MHz, CDCl3) 14.3 (C-21), 16.1 (C-27), 16.5 (C-18), 20.7 (C-11), 23.3 (C-19), 25.8, 26.0, 26.6, 26.9, 27.1, 28.4, 31.8, 32.2, 34.7, 35.0, 35.5, 40.2, 40.6, 40.7, 41.9, 42.2, 42.8, 56.4 (C-14), 62.2 (C-17), 65.2 (C-26), 75.6 (C-3), 79.9 (CH2N), 81.0 (C-16), 109.7 (C-22), 155.7 (carbamate carbonyl), 169.8 (ester carbonyl); Rf0.4 (シリカ, 酢酸エチル−ヘキサン,1:8)。
【0125】
5β,20α,22α,25S−スピロスタン−3α−イル グリシネート塩酸塩(エピサルササポゲニンのグリシネート塩酸塩)
N−tert−ブトキシカルボニル 5β,20α,22α,25S−スピロスタン−3α−イル グリシネート (0.40 g, 0.78 mmol)の乾燥アセトン−エーテル混合液(1/8, 24ml)を攪拌しながら、禁水条件下0−5℃で塩化水素を一定にゆっくりと吹き込んだ。45分後、反応混合物を飽和させ(過剰のガスはトラップにて不活化した)、塩化水素の供給を切断した。攪拌を続け、混合物を室温まで昇温させた。TLCから、除蛋白反応が約2−3時間で完了したことが示唆された。得られた白色懸濁液を3時間放置し、粉末状の白色固体をろ過により除去してエーテルで洗浄した。この物質を空気乾燥し、次いで、一定の重量になるまで塩化カルシウムを入れた真空デシケータ内で乾燥して、白色微細結晶固体 (0.24g)を得た。
【0126】
融点:270-272℃(分解), m/z 473 (M+for C29H47NO4) HCl塩,M=510.2δH(270 MHz, CDCl3) 0.76 (3H, s, 18-CH3), 0.95 (3H, s, 19-CH3), 0.99 (3H, d, J=6.2 Hz, 21-CH3), 1.08 (3H, d, J=7.0 Hz, 27-CH3), 1.1-2.1 (27H, complex m, aliphatic H) は1.46 (9H, s, C(CH3)3)と重複, 3.30 (1H, brd, J=11.0 Hz, 26-OC"H"H), 3.86 (2H, brd, J=4.8 Hz, CH2N), 3.95 (1H, dd, J=11.0, 2.6 Hz, 26-OCH"H"), 4.42 (1H, m, 16-OCH), 4.79 (1H, 7 line m, H-3), 5.04 (1H, brs,NH);δc(270 MHz, CDCl3) 14.3 (C-21), 16.1 (C-27), 16.5 (C-18), 20.7 (C-11), 23.3 (C-19), 25.8, 26.0, 26.6, 26.9, 27.1, 28.4, 31.8, 32.2, 34.7, 35.0, 35.5, 40.2, 40.6, 40.7, 41.9, 42.2, 42.8, 56.4 (C-14), 62.2 (C-17), 65.2 (C-26), 75.6 (C-3), 79.9 (CH2N), 81.0 (C-16), 109.7 (C-22), 155.7 (carbamate carbonyl), 169.8 (ester carbonyl); Rf0.6 (シリカ, ジクロロメタン−メタノール−0.88アンモニア, 9:1:0.1)
【実施例10】
【0127】
サルササポゲニンのグリシネート塩酸塩の合成
表題化合物は、実施例9におけるエピサルササポゲニンのかわりにサルササポゲニンを出発物質として、実施例9の合成と類似の合成により得られた。
【0128】
中間体であるN−tert−ブトキシカルボニル 5β,20α,22α,25S−スピロスタン−3β−イル グリシネート(サルササポゲニン BOC グリシネート)は白色微細結晶として得られた;m/z 573.5 (M+for C34H55NO6), Rf0.45 (シリカ, 酢酸エチル−ヘキサン,1:4), そして、表題化合物は自由流動性(free-flowing)の微細結晶固体として得られた;融点:2 59-261℃(分解);m/z 473 (M+for C29H47NO4)塩酸塩 M=510.2; Rf0.5 (シリカ, ジクロロメタン−メタノール−0.88アンモニア,12:1:0.1)。
【実施例11】
【0129】
エピスミラゲニンのグリシネート塩酸塩の合成
表題化合物は、実施例9におけるエピサルササポゲニンのかわりにエピスミラゲニンを出発物質として、実施例9の合成と類似の合成により得られた。
【0130】
中間体であるN−tert−ブトキシカルボニル 5β,20α,22α,25R−スピロスタン−3α−イル グリシネート(エピスミラゲニン BOC グリシネート)は白色微細結晶として得られた;mp 100-103℃; m/z 573.5 (M+for C34H55NO6) ; δH(500MHz, CDCl3) 0.75 (3H, s, 18-CH3), 0.79 (3H, d, J=6.3 Hz, 27-CH3), 0.95 (3H, s, 19-CH3), 0.96 (3H, d, J=6.9 Hz, 21-CH3), 1.0-2.0 (27H, complex m, aliphatic H)は1.45 (9H, s, C(CH3)3)と重複, 3.37 (1H, t, J=10.9 Hz, 26-OC"H"H), 3.47 (1H, m, 26-OCH"H"), 3.87 (2H, J=5.3 Hz, CH2N), 4.40 (1H, m, 16-OCH), 4.79 (1H, 7 line m, H-3), 5.04 (1H, br peak, NH);δc (270 MHz, CDCl3) 14.7 (C-21), 16.6 (C-18), 17.3 (C-27), 20.8 (C-11), 23.5 (C-19), 26.7, 26.8, 27.1, 28.5, 29.0, 30.5, 31.6, 32.0, 32.3, 34.9, 35.2, 35.6, 40.4, 40.7, 40.8, 41.8, 42.0, 42.9, 56.5 (C-14), 62.4 (C-17), 67.0 (C-26), 75.7 (C-3), 80.1 (CO2C), 81.1 (C-16), 109.4 (C-22), 155.9 (carbamate carbonyl), 170.0 (ester carbonyl); Rf0.46 (シリカ, 酢酸エチル−ヘキサン,1:4)。
【0131】
表題化合物は自由流動性(free-flowing)の微細結晶固体として得られた;融点:273-275℃(分解); m/z 473 (M+for C29H47NO4)塩酸塩 M=510.2;H[500MHz, (CD3)2SO] 0.71 (3H, s, 18-CH3), 0.75 (3H, d, J=6.3 Hz, 27-CH3), 0.91 (3H, d, J=6.9 Hz, 21-CH3), 0.92 (3H, s, 19-CH3), 1.0-2.0 (27H, complex m, aliphatic H) , 3.20 (1H, t, J=11.1 Hz, 26-OC"H"H), 3.41 (1H, m, 26-OCH"H"), 3.71 (2H, brs, CH2N), 4.28 (1H, m, 16-OCH), 4.75 (1H, 7 line m, H-3), 8.54 (3H, s, NH3);δc [125MHz, (CD3)2SO] 14.6 (C-21), 16.1 (C-18), 17.0 (C-27), 20.1 (C-11), 22.9 (C-19), 26.0, 26.2, 26.4, 28.5, 29.7, 30.9, 31.4, 31.6, 34.2, 34.3, 34.9, 41.0, 41.1, 55.5 (C-14), 61.9 (C-17), 65.9 (C-26), 75.4 (C-3), 80.2 (C-16), 108.3 (C-22), 166.9 (carbonyl);Rf0.5 (シリカ, ジクロロメタン−メタノール−0.88アンモニア,12:1:0.1)。
【実施例12】
【0132】
エピスミラゲニンのL−アラニネート塩酸塩の合成
表題化合物は、実施例9におけるエピサルササポゲニンのかわりに、エピスミラゲニンおよびN−tert−ブトキシカルボニル−L−アラニンを出発物質として、実施例9の合成と類似の合成により得られた。
【0133】
中間体であるN−tert−ブトキシカルボニル 5β,20α,22α,25R−スピロスタン−3α−イル L−アラニネート(エピスミラゲニン BOC L−アラニネート)は白色微細結晶として得られた;融点:171-173℃; m/z 587.5 (M+for C35H57NO6) ;δH(500MHz, CDCl3):0.76 (3H, s, 18-CH3), 0.79 (3H, d, J=6.4 Hz, 27-CH3), 0.95 (3H, s, 19-CH3), 0.97 (3H, d, J=7.0 Hz, 21-CH3), 1.0-2.03 (27H, complex m, aliphatic H)は1.37 (3H, d, J=7.1 Hz)および1.45 (9H, s, C(CH3)3)と重複, 3.38 (1H, t, J=10.9 Hz, 26-OC"H"H), 3.47 (1H, m, 26-OCH"H"), 4.25 (1H, m, CHN), 4.40 (1H, m, 16-OCH), 4.76 (1H, 7 line m, H-3), 5.06 (1H, br d, J=5.7 Hz, NH);δc (125 MHz, CDCl3):14.7 (C-21), 16.6 (C-18), 17.3 (C-27), 19.0 (CH3-C-N), 20.8 (C-11), 23.5 (C-19), 26.7, 26.8, 27.1, 28.5, 29.0, 30.5, 31.6, 32.0, 32.3, 34.9, 35.2, 35.6, 40.4, 40.7, 40.9, 41.8, 42.0, 49.6, 56.5 (C-14), 62.5 (C-17), 67.0 (C-26), 75.5 (C-3), 79.9 (CO2C), 81.1 (C-16), 109.4 (C-22), 155.3 (carbamate carbonyl), 173.1 (ester carbonyl); Rf0.53 (シリカ, 酢酸エチル−ヘキサン,1:4)。
【0134】
表題化合物は自由流動性(free-flowing)の微細結晶固体として得られた;融点:233-235℃(分解); m/z 487 (M+for C30H49NO4)塩酸塩;M =524.2;δH[500 MHz, (CD3)2SO] 0.71 (3H, s, 18-CH3), 0.74 (3H, d, J=6.3 Hz, 27-CH3), 0.90 (3H, d, J=6.9 Hz, 21-CH3), 0.92 (3H, s, 19-CH3), 1.0-1.95 (27H, complex m, aliphatic H) overlapping with 1.42 (3H, d, J=7.2 Hz, CH3-C-N) , 3.21 (1H, t, J=11.0 Hz, 26-OC"H"H), 3.41 (1H, m, 26-OCH"H"), 3.96 (1H, q, J=7.0 Hz, CHN), 4.29 (1H, m, 16-OCH), 4.73 (1H, 7 line m, H-3), 8.66 (3H, s, NH3);δc [125 MHz, (CD3)2SO] 14.5 (C-21), 15.6 (Ala Me), 16.0 (C-18), 17.0 (C-27), 20.1 (C-11), 22.8 (C-19), 25.9, 26.1, 26.4, 28.4, 29.7, 30.9, 31.3, 31.5, 34.2, 34.9, 40.9, 41.0, 47.8, 55.5 (C-14), 61.9 (C-17), 65.8 (C-26), 75.4 (C-3), 80.2 (C-16), 108.2 (C-22), 169.3 (carbonyl)。4つのシグナルが検出されなかったが、おそらく溶媒のピークに隠れている。Rf0.56 (シリカ, ジクロロメタン−メタノール−0.88アンモニア,12:1:0.1)。
【実施例13】
【0135】
エピスミラゲニンのL−バリネート塩酸塩の合成
表題化合物は、実施例9におけるエピサルササポゲニンのかわりに、エピスミラゲニンおよびN−tert−ブトキシカルボニル−L−バリンを出発物質として、実施例9の合成と類似の合成により得られた。
【0136】
中間体であるN−tert−ブトキシカルボニル 5β,20α,22α,25R−スピロスタン−3α−イル L−バリネート(エピスミラゲニン BOC L−バリネート)は白色微細結晶として得られた;融点:68-71℃;m/z 615.5 (M+for C37H61NO6);δH(500MHz, CDCl3) 0.76 (3H, s, 18-CH3), 0.79 (3H, d, J=6.4 Hz, 27-CH3), 0.89 (6H, d, J=6.9 Hz, C(CH3)2), 0.95 (3H, s, 19-CH3), 0.96 (3H, d, J=6.9 Hz, 21-CH3), 1.0-2.2 (28H, complex m, aliphatic H)は1.43, 1.45 (9H, 2 x s, C(CH3)3), 3.38 (1H, t, J=10.9 Hz, 26-OC"H"H), 3.47 (1H, m, 26-OCH"H"), 4.17 (1H, dd, J=9.9, 4.1 Hz, CHN), 4.40 (1H, m, 16-OCH), 4.79 (1H, 7 line m, H-3), 5.01 (1H, br t, J=9.9 Hz, NH);δc(125 MHz, CDCl3) 14.7 (C-21), 16.6 (C-18), 17.3 (C-27), 17.7 (Val Me), 19.2 (Val Me), 20.8 (C-11), 23.5 (C-19), 26.7, 26.9, 27.1, 28.5 (t-butyl Me), 29.0, 30.5, 31.6, 32.0, 32.4, 34.9, 35.2, 35.7, 40.4, 40.7, 40.9, 41.8, 42.0, 56.4 (C-14), 58.8 (CHN), 62.5 (C-17), 67.1 (C-26), 75.4 (C-3), 79.8 (CO2C), 81.1 (C-16), 109.4 (C-22), 155.9 (carbamate carbonyl), 172.1 (ester carbonyl); Rf0.60 (シリカ, 酢酸エチル−ヘキサン,1:4)。
【0137】
表題化合物は自由流動性(free-flowing)の微細結晶固体として得られた;融点:171-173℃(分解);m/z 515.7 (M+for C32H53NO4)塩酸塩M =552.2;δH[500 MHz, (CD3)2SO] 0.71 (3H, s, 18-CH3), 0.74 (3H, d, J=6.4 Hz, 27-CH3), 0.90 (3H, d, J=6.9 Hz, 21-CH3), 0.93 (3H, s, 19-CH3), 0.95 (3H, d, J=6.9 Hz, バリン-CH3), 1.00 (3H, d, J=6.9 Hz, バリン-CH3), 1.01-2.0 (27H, complex m, aliphatic H), 2.22 (1H, m, CH-C-N), 3.21 (1H, t, J=11.0 Hz, 26-OCHH), 3.41 (1H, m, 26-OCHH), 3.75 (1H, m, CHN), 4.28 (1H, m, 16-OCH), 4.77 (1H, 7 line m, H-3), 8.6 (3H, br peak, NH3);δc [125 MHz, (CD3)2SO] 14.5 (C-21), 16.0 (C-18), 17.0 (C-27), 17.4 (Val Me), 18.4 (Val Me), 20.1 (C-11), 22.9 (C-19), 26.1, 26.2, 26.4, 28.4 (t-Bu), 29.2, 29.7, 30.9, 31.3, 31.7, 34.2, 34.9, 41.0, 41.1, 55.5 (C-14), 57.1 (CHN), 61.9 (C-17), 65.8 (C-26), 75.4 (C-3), 80.2 (C-16), 108.3 (C-22), 168.0 (carbonyl)。4つのシグナルが検出されなかったが、おそらく溶媒のピークに隠れている。Rf0.64 (シリカ, ジクロロメタン−メタノール−0.88アンモニア,12:1:0.1)。
【実施例14】
【0138】
エピスミラゲニンのL−イソロイシネート塩酸塩の合成
表題化合物は、実施例9におけるエピサルササポゲニンのかわりに、エピスミラゲニンおよびN−tert−ブトキシカルボニル−L−イソロイシンを出発物質として、実施例9の合成と類似の合成により得られた。
【0139】
中間体であるN−tert−ブトキシカルボニル 5β,20α,22α,25R−スピロスタン−3α−イル L−イソロイシネート(エピスミラゲニン BOC L−イソロイシネート)は白色微細結晶として得られた;融点:67-70℃; m/z 629.5 (M+for C38H63NO6), Rf0.6 (シリカ, 酢酸エチル−ヘキサン,1:4)。
【0140】
表題化合物は自由流動性(free-flowing)の微細結晶固体として得られた;融点:169-171℃(分解);m/z 529.7 (M+for C33H55NO4) 塩酸塩M=566.2; Rf0.7 (シリカ, ジクロロメタン−メタノール−0.88アンモニア,12:1:0.1)。
【実施例15】
【0141】
エピスミラゲニンのL−フェニルアラニネート塩酸塩の合成
表題化合物は、実施例9におけるエピサルササポゲニンのかわりに、エピスミラゲニンおよびN−tert−ブトキシカルボニル−L−フェニルアラニンを出発物質として、実施例9の合成と類似の合成により得られた。
【0142】
中間体であるN−tert−ブトキシカルボニル 5β,20α,22α,25R−スピロスタン−3α−イル L−フェニルアラニネート(エピスミラゲニン BOC L−フェニルアラニネート)は白色微細結晶として得られた;融点:66-68℃; m/z 663.5 (M+for C41H61NO6); Rf0.6 (シリカ, 酢酸エチル−ヘキサン,1:5)。
【0143】
表題化合物は自由流動性(free-flowing)の微細結晶固体として得られた;融点:254-256℃ (分解); m/z 563.5 (M+for C36H53NO4)塩酸塩 M=600.2; Rf0.6 (シリカ, ジクロロメタン−メタノール−0.88アンモニア,12:1:0.1)。
【実施例16】
【0144】
エピスミラゲニンのL−メチオニネート塩酸塩の合成
表題化合物は、実施例9におけるエピサルササポゲニンのかわりに、エピスミラゲニンおよびN−tert−ブトキシカルボニル−L−メチオニンを出発物質として、実施例9の合成と類似の合成により得られた。
【0145】
中間体であるN−tert−ブトキシカルボニル 5β,20α,22α,25R−スピロスタン−3α−イル L−メチオニネート(エピスミラゲニン BOC L−メチオニネート)は白色微細結晶として得られた;融点:76-79℃; m/z 647.9 (M+for C37H61NO6S), Rf0.5 (シリカ, 酢酸エチル−ヘキサン,1:5)。
【0146】
表題化合物は自由流動性(free-flowing)の微細結晶固体として得られた;融点:173-176℃(分解); m/z 547.8 (M+for C32H53NO4S)塩酸塩 M=584.3, Rf0.5 (シリカ, ジクロロメタン−メタノール−0.88アンモニア,12 :1:0.1)。
【図面の簡単な説明】
【0147】
【図1】図1は、本発明の方法によって実行された化合物のための仮説的な作用様式を説明する図である。
【図2】図2は、老齢ラットの学習能力および記憶に対する、サルササポゲニン、エピサルササポゲニンのカチル酸塩、およびスミラゲニンの効果を示す図である。
【図3】図3は、ムスカリン受容体の数に対する、サルササポゲニン、エピサルササポゲニンのカチル酸塩、およびスミラゲニンの効果を示す図である。
【図4】図4は、ラット初代皮質ニューロンでのグルタメート誘導神経変性に対する、サルササポゲニン、エピサルササポゲニンのカチル酸塩、およびスミラゲニンの効果を示す図である。
【図5】図5は、CHOのβ2アドレナリン受容体とm3ムスカリン受容体とが同時形質移入された細胞系中において、5日目のm3ムスカリン受容体およびβ2アドレナリン受容体に対するエピスミラゲニンのアセチル化物の効果を示す図である。
Claims (43)
- 下記一般式IIで表される化合物の使用であって、
前記化合物には、すべての立体異性体および光学異性体、ならびにこれらの薬剤学的に許容しうる塩が含まれ、
ヒトおよびヒト以外の動物についての、(i)非認識的な神経変性、(ii)非認識的な神経筋変性、または(iii)認識的な神経および神経筋の損傷がない場合における、受容体の損失の治療または予防あるいは治療または予防のための組成物の調製における使用であって、前記ヒトおよび前記ヒト以外の動物は前記(i)、 (ii)、または(iii)に罹患しているかまたは罹患しやすい、使用。 - 請求項1において、
一般式IIで表される前記化合物は、
サルササポゲニン、
サルササポゲニンのカチル酸塩、
サルササポゲニンの酢酸塩、
サルササポゲニンのコハク酸塩およびその薬剤学的に許容しうる塩、
エピサルササポゲニン、
エピサルササポゲニンのカチル酸塩、
エピサルササポゲニンの酢酸塩、
エピサルササポゲニンのコハク酸塩およびその薬剤学的に許容しうる塩、
スミラゲニン、
スミラゲニンのカチル酸塩、
スミラゲニンの酢酸塩、
スミラゲニンのコハク酸塩およびその薬剤学的に許容しうる塩、
エピスミラゲニン、
エピスミラゲニンのカチル酸塩、
エピスミラゲニンの酢酸塩、および
エピスミラゲニンのコハク酸塩およびその薬剤学的に許容しうる塩
から選ばれる、使用。 - 請求項1において、
一般式IIで表される前記化合物は、
サルササポゲニングリシネートおよびその薬剤学的に許容しうる塩、
エピサルササポゲニングリシネートおよびその薬剤学的に許容しうる塩、
スミラゲニングリシネートおよびその薬剤学的に許容しうる塩、
エピスミラゲニングリシネートおよびその薬剤学的に許容しうる塩、
サルササポゲニンアラニネートおよびその薬剤学的に許容しうる塩、
エピサルササポゲニンアラニネートおよびその薬剤学的に許容しうる塩、
スミラゲニンアラニネートおよびその薬剤学的に許容しうる塩、
エピスミラゲニンアラニネートおよびその薬剤学的に許容しうる塩、
サルササポゲニンバリネートおよびその薬剤学的に許容しうる塩、
エピサルササポゲニンバリネートおよびその薬剤学的に許容しうる塩、
スミラゲニンバリネートおよびその薬剤学的に許容しうる塩、
エピスミラゲニンバリネートおよびその薬剤学的に許容しうる塩、
サルササポゲニンフェニルアラニネートおよびその薬剤学的に許容しうる塩、
エピサルササポゲニンフェニルアラニネートおよびその薬剤学的に許容しうる塩、
スミラゲニンフェニルアラニネートおよびその薬剤学的に許容しうる塩、
エピスミラゲニンフェニルアラニネートおよびその薬剤学的に許容しうる塩、
サルササポゲニンイソロイシネートおよびその薬剤学的に許容しうる塩、
エピサルササポゲニンイソロイシネートおよびその薬剤学的に許容しうる塩、
スミラゲニンイソロイシネートおよびその薬剤学的に許容しうる塩、
エピスミラゲニンイソロイシネートおよびその薬剤学的に許容しうる塩、
サルササポゲニンメチオニネートおよびその薬剤学的に許容しうる塩、
エピサルササポゲニンメチオニネートおよびその薬剤学的に許容しうる塩、
スミラゲニンメチオニネートおよびその薬剤学的に許容しうる塩、および
エピスミラゲニンメチオニネートおよびその薬剤学的に許容しうる塩
から選ばれる、使用。 - 請求項1で定義される一般式IIで表される化合物の使用であって、
一般式IIにおいて、C3位の立体化学がαでかつC25位の立体化学がSである場合に限り、Rは水素原子または無置換のアセチル基であり、C3位の立体化学がS(β)でかつC25位の立体化学がRである場合、Rは無置換のエトキシカルボニル基ではなく、C3位の立体化学がS(β)でかつC25位の立体化学がSである場合、あるいはC3位の立体化学がR(α)でかつC25位の立体化学がRである場合、Rはスクシニル基ではなく、
上記条件を満たしたうえで、前記化合物には、すべての立体異性体および光学異性体、ならびにこれらの薬剤学的に許容しうる塩が含まれ、
認識障害に罹患しているまたは罹患しやすいヒトおよびヒト以外の動物についての認識障害の治療または予防あるいは治療または予防のための組成物の調製における使用である、使用。 - 請求項4において、
一般式IIで表される前記化合物は、
サルササポゲニンのカチル酸塩、
エピサルササポゲニン、
エピサルササポゲニンのカチル酸塩、
エピサルササポゲニンの酢酸塩、
エピサルササポゲニンのコハク酸塩およびその薬剤学的に許容しうる塩、
エピスミラゲニンのカチル酸塩、
サルササポゲニングリシネートおよびその薬剤学的に許容しうる塩、
エピサルササポゲニングリシネートおよびその薬剤学的に許容しうる塩、
スミラゲニングリシネートおよびその薬剤学的に許容しうる塩、
エピスミラゲニングリシネートおよびその薬剤学的に許容しうる塩、
サルササポゲニンアラニネートおよびその薬剤学的に許容しうる塩、
エピサルササポゲニンアラニネートおよびその薬剤学的に許容しうる塩、
スミラゲニンアラニネートおよびその薬剤学的に許容しうる塩、
エピスミラゲニンアラニネートおよびその薬剤学的に許容しうる塩、
サルササポゲニンバリネートおよびその薬剤学的に許容しうる塩、
エピサルササポゲニンバリネートおよびその薬剤学的に許容しうる塩、
スミラゲニンバリネートおよびその薬剤学的に許容しうる塩、
エピスミラゲニンバリネートおよびその薬剤学的に許容しうる塩、
サルササポゲニンフェニルアラニネートおよびその薬剤学的に許容しうる塩、
エピサルササポゲニンフェニルアラニネートおよびその薬剤学的に許容しうる塩、
スミラゲニンフェニルアラニネートおよびその薬剤学的に許容しうる塩、
エピスミラゲニンフェニルアラニネートおよびその薬剤学的に許容しうる塩、
サルササポゲニンイソロイシネートおよびその薬剤学的に許容しうる塩、
エピサルササポゲニンイソロイシネートおよびその薬剤学的に許容しうる塩、
スミラゲニンイソロイシネートおよびその薬剤学的に許容しうる塩、
エピスミラゲニンイソロイシネートおよびその薬剤学的に許容しうる塩、
サルササポゲニンメチオニネートおよびその薬剤学的に許容しうる塩、
エピサルササポゲニンメチオニネートおよびその薬剤学的に許容しうる塩、
スミラゲニンメチオニネートおよびその薬剤学的に許容しうる塩、および
エピスミラゲニンメチオニネートおよびその薬剤学的に許容しうる塩
から選ばれる、使用。 - 請求項1ないし5のいずれかにおいて、
活性物質が、C25位にメチル基をR配置で有する、使用。 - 請求項1ないし5のいずれかにおいて、
活性物質が、C25位にメチル基をS配置で有する、使用。 - 請求項1にて定義される一般式IIで表される化合物であって、Rはアルキルカルボニル基、アルコキシカルボニル基から選択され、いずれのアルキル基が任意に、アリール基、アミノ基、アルコキシカルボニルアミノ基、モノ−アルキル−アミノ基、ジ−アルキル−アミノ基、N−アルキル基、N−アルコキシカルボニル−アミノ基、カルボン酸残基(−COOH)、あるいはこれらの組み合わせで置換され、
C3位の立体化学がαでかつC25位の立体化学がSである場合に限り、Rは無置換のアセチル基であり、
C3位の立体化学がS(β)でかつC25位の立体化学がRである場合、Rは無置換のエトキシカルボニル基ではなく、
C3位の立体化学がS(β)でかつC25位の立体化学がSである場合、あるいはC3位の立体化学がR(α)でかつC25位の立体化学がRである場合、Rはスクシニル基ではなく、
C25位の立体化学がRであり、かつC3位の立体化学がS(β)である場合、Rはプロピオニル基、ブチリル基、バレリル基、イソバレリル基、カプロイル基、イソカプロイル基、ジエチルアセチル基、オクタノイル基、デカノイル基、ラウリル基、ミリスチル基、パルミトイル基、ステアリル基、ベンゾイル基、フェニルアセチル基、フェニルプロピオネート基、シンナメート基、p−ニトロベンゾエート基、3,5−ジニトロベンゾエート基、p−クロロベンゾエート基、2,4−ジクロロベンゾイル基、p−ブロモベンゾイル基、m−ブロモベンゾイル基、p−メトキシベンゾイル基、フロイル基、およびフタルイル基ではなく、
上記条件を満たしたうえで、すべての立体異性体および光学異性体、ならびにこれらの薬剤学的に許容しうる塩を含む、化合物。 - 請求項1にて定義される一般式IIで表される化合物であって、Rが低級アルキルカルボニル基および低級アルコキシカルボニル基から選択され、末端カルボン酸(−COOH)残基が任意に置換されている、化合物。
- 請求項8または9において、
C25位のメチル基がR配置である、化合物。 - 請求項8または9において、
C25位のメチル基がS配置である、化合物。 - エピスミラゲニンのカチル酸塩、サルササポゲニンのカチル酸塩、エピサルササポゲニンのカチル酸塩、エピサルササポゲニンの酢酸塩、エピサルササポゲニンのコハク酸塩、サルササポゲニングリシネート、エピサルササポゲニングリシネート、スミラゲニングリシネート、エピスミラゲニングリシネート、サルササポゲニンアラニネート、エピサルササポゲニンアラニネート、スミラゲニンアラニネート、エピスミラゲニンアラニネート、サルササポゲニンバリネート、エピサルササポゲニンバリネート、スミラゲニンバリネート、エピスミラゲニンバリネート、サルササポゲニンフェニルアラニネート、エピサルササポゲニンフェニルアラニネート、スミラゲニンフェニルアラニネート、エピスミラゲニンフェニルアラニネート、サルササポゲニンイソロイシネート、エピサルササポゲニンイソロイシネート、スミラゲニンイソロイシネート、エピスミラゲニンイソロイシネート、サルササポゲニンメチオニネート、エピサルササポゲニンメチオニネート、スミラゲニンメチオニネート、エピスミラゲニンメチオニネート、およびそれらの薬剤学的に許容しうる塩から選ばれる、化合物。
- 請求項8ないし12のいずれかにおいて、薬物として使用される、化合物。
- 一般式IIで表される化合物の合成方法であって、該化合物はRが水素原子以外であり、
一般式IIで表され、Rが水素原子である化合物と、下記式で表される化合物とを反応させること、を含み、
L−R
上記式において、Rはアルキルカルボニル基、アルコキシカルボニル基から選択され、アルキル基はアリール基、アミノ基、モノ−アルキル−アミノ基、ジ−アルキル−アミノ基、カルボン酸残基(−COOH)、またはこれらの組み合わせから任意に置換され、Lは求核置換に適した条件下で脱離基である、化合物の合成方法。 - 請求項14において、
化合物L−Rはカルボン酸、無水物、またはハロゲン化アシルである、化合物の合成方法。 - 選択されたステロイド性サポゲニンを塩基存在下でクロロギ酸エチルで処理して、3−エトキシカルボニル誘導体を形成すること、を含む、ステロイド性サポゲニン誘導体の合成方法。
- 請求項16において、
前記塩基は、乾燥ジクロロメタンに溶解させた乾燥ピリジンからなる、ステロイド性サポゲニン誘導体の合成方法。 - クロロギ酸エチルまたは関連する試薬と塩基との反応による、エピスミラゲニンからエピスミラゲニンカチル酸塩の合成。
- クロロギ酸エチルまたは関連する試薬と塩基との反応による、サルササポゲニンからサルササポゲニンカチル酸塩の合成。
- クロロギ酸エチルまたは関連する試薬と塩基との反応による、エピサルササポゲニンからエピサルササポゲニンカチル酸塩の合成。
- コハク酸無水物または関連する試薬と塩基との反応による、エピサルササポゲニンからコハク酸エピサルササポゲニンの合成。
- ヒトまたはヒト以外の動物について、受容体の数またはターンオーバーを増加させるため、あるいは受容体の機能を高めるための薬物の製造における、請求項9ないし12のいずれかに記載された化合物またはその薬剤学的に許容しうる塩の使用。
- ヒトまたはヒト以外の動物について、非認識的な神経変性、非認識的な神経筋変性、または認識的な神経または神経筋の損傷がない場合における、受容体の損失に対する活性を有する組成物であって、請求項1ないし12のいずれかに定義される一般式IIで表される化合物またはその薬剤学的に許容しうる塩を有効な量含む、組成物。
- ヒトまたはヒト以外の動物について、認識障害に対する活性を有する組成物であって、
請求項1ないし12のいずれかに定義される一般式IIで表される化合物またはその薬剤学的に許容しうる塩を有効な量含み、
一般式IIにおいて、C3位の立体化学がαでかつC25位の立体化学がSである場合に限り、Rは水素原子または無置換のアセチル基であり、C3位の立体化学がS(β)でかつC25位の立体化学がRである場合、Rは無置換のエトキシカルボニル基ではなく、C3位の立体化学がS(β)でかつC25位の立体化学がSである場合、あるいはC3位の立体化学がR(α)でかつC25位の立体化学がRである場合、Rはスクシニル基ではない、組成物。 - 請求項8ないし12のいずれかに定義される一般式IIで表される1以上の化合物またはその薬剤学的に許容しうる塩を薬理学的に有効な量含む、薬剤組成物。
- 請求項8ないし12のいずれかに定義される一般式IIで表される1以上の化合物またはその薬剤学的に許容しうる塩を薬理学的に有効な量含む、食品、サプリメント食品、または飲料。
- エピスミラゲニンのカチル酸塩、サルササポゲニンのカチル酸塩、エピサルササポゲニンのカチル酸塩、エピサルササポゲニンの酢酸塩、エピサルササポゲニンのコハク酸塩、サルササポゲニングリシネート、エピサルササポゲニングリシネート、スミラゲニングリシネート、エピスミラゲニングリシネート、サルササポゲニンアラニネート、エピサルササポゲニンアラニネート、スミラゲニンアラニネート、エピスミラゲニンアラニネート、サルササポゲニンバリネート、エピサルササポゲニンバリネート、スミラゲニンバリネート、エピスミラゲニンバリネート、サルササポゲニンフェニルアラニネート、エピサルササポゲニンフェニルアラニネート、スミラゲニンフェニルアラニネート、エピスミラゲニンフェニルアラニネート、サルササポゲニンイソロイシネート、エピサルササポゲニンイソロイシネート、スミラゲニンイソロイシネート、エピスミラゲニンイソロイシネート、サルササポゲニンメチオニネート、エピサルササポゲニンメチオニネート、スミラゲニンメチオニネート、エピスミラゲニンメチオニネート、およびそれらの薬剤学的に許容しうる塩のうち1種以上を薬学的に有効な量含む、特性を高める認識機能を有する組成物。
- エピスミラゲニンのカチル酸塩、サルササポゲニンのカチル酸塩、エピサルササポゲニンのカチル酸塩、エピサルササポゲニンの酢酸塩、エピサルササポゲニンのコハク酸塩、サルササポゲニングリシネート、エピサルササポゲニングリシネート、スミラゲニングリシネート、エピスミラゲニングリシネート、サルササポゲニンアラニネート、エピサルササポゲニンアラニネート、スミラゲニンアラニネート、エピスミラゲニンアラニネート、サルササポゲニンバリネート、エピサルササポゲニンバリネート、スミラゲニンバリネート、エピスミラゲニンバリネート、サルササポゲニンフェニルアラニネート、エピサルササポゲニンフェニルアラニネート、スミラゲニンフェニルアラニネート、エピスミラゲニンフェニルアラニネート、サルササポゲニンイソロイシネート、エピサルササポゲニンイソロイシネート、スミラゲニンイソロイシネート、エピスミラゲニンイソロイシネート、サルササポゲニンメチオニネート、エピサルササポゲニンメチオニネート、スミラゲニンメチオニネート、エピスミラゲニンメチオニネート、およびそれらの薬剤学的に許容しうる塩のうち1種以上を含む、薬剤。
- 必要としているヒトまたはヒト以外の動物について、非認識的な神経変性、非認識的な神経筋変性、または認識的な神経または神経筋の損傷がない場合における受容体の損失を治療または予防する方法であって、
請求項1ないし12のいずれかに定義される一般式IIで表される化合物またはその薬剤学的に許容しうる塩を有効な量、前記ヒトまたは前記ヒト以外の動物に投与すること、を含む、方法。 - 必要としているヒトまたはヒト以外の動物について、認識障害を治療または予防する方法であって、
請求項1ないし12のいずれかに定義される一般式IIで表される化合物またはその薬剤学的に許容しうる塩を有効な量、前記ヒトまたは前記ヒト以外の動物に投与すること、を含み、
一般式IIにおいて、C3位の立体化学がαでかつC25位の立体化学がSである場合に限り、Rは水素原子または無置換のアセチル基であり、C3位の立体化学がS(β)でかつC25位の立体化学がRである場合、Rは無置換のエトキシカルボニル基ではなく、C3位の立体化学がS(β)でかつC25位の立体化学がSである場合、あるいはC3位の立体化学がR(α)でかつC25位の立体化学がRである場合、Rはスクシニル基ではない、方法。 - アルツハイマー病、アルツハイマー型老年痴呆、老年性記憶障害、レビー小体型痴呆、または自閉症に罹患している患者の認識障害を治療する方法であって、
請求項1ないし12のいずれかに定義される一般式IIで表される化合物またはその薬剤学的に許容しうる塩を薬理学的に有効な量前記患者に投与すること、を含み、
一般式IIにおいて、C3位の立体化学がαでかつC25位の立体化学がSである場合に限り、Rは水素原子または無置換のアセチル基であり、C3位の立体化学がS(β)でかつC25位の立体化学がRである場合、Rは無置換のエトキシカルボニル基ではなく、C3位の立体化学がS(β)でかつC25位の立体化学がSである場合、あるいはC3位の立体化学がR(α)でかつC25位の立体化学がRである場合、Rはスクシニル基ではない、方法。 - ヒトまたはヒト以外の動物における認識機能を高める方法であって、
請求項1ないし12のいずれかに定義される一般式IIで表される化合物またはその薬剤学的に許容しうる塩を有効な量、患者に投与すること、を含み、
一般式IIにおいて、C3位の立体化学がαでかつC25位の立体化学がSである場合に限り、Rは水素原子または無置換のアセチル基であり、C3位の立体化学がS(β)でかつC25位の立体化学がRである場合、Rは無置換のエトキシカルボニル基ではなく、C3位の立体化学がS(β)でかつC25位の立体化学がSである場合、あるいはC3位の立体化学がR(α)でかつC25位の立体化学がRである場合、Rはスクシニル基ではない、方法。 - 請求項32において、
治療は、健常被験者の認識機能を高めるために、該健常被験者に施される非治療的方法である、方法。 - 患者であるヒトまたはヒト以外の動物について、(i)非認識的な神経変性、(ii)非認識的な神経筋変性、または(iii)認識的な神経または神経筋の損傷がない場合における受容体の損失を治療する方法であって、
前記患者は、パーキンソン病、顔面肩甲上腕型筋ジストロフィー(FSH),デュッセン型筋ジストロフィー,ベッカー型筋ジストロフィーおよびブルース型筋ジストロフィーを含む筋ジストロフィー、フューチ型ジストロフィー、筋強直性ジストロフィー、角膜変性症、反射性交感神経性萎縮症(RSDSA)、神経血管ジストロフィー、重症筋無力症、ランバート−イートン病、ハンチントン舞踏病、筋萎縮性側索硬化症(ALS)、多発性硬化症、起立性低血圧、慢性疲労症候群、喘息、心不全への罹患性、および黄斑変性のうち1つに罹患し、
請求項1ないし12のいずれかに定義される一般式IIで表される化合物またはその薬剤学的に許容しうる塩を薬学的に有効な量、前記患者に投与すること、を含む、方法。 - パーキンソン病、顔面肩甲上腕型筋ジストロフィー(FSH),デュッセン型筋ジストロフィー,ベッカー型筋ジストロフィーおよびブルース型筋ジストロフィーを含む筋ジストロフィー、フューチ型ジストロフィー、筋強直性ジストロフィー、角膜変性症、反射性交感神経性萎縮症(RSDSA)、神経血管ジストロフィー、重症筋無力症、ランバート−イートン病、ハンチントン舞踏病、筋萎縮性側索硬化症(ALS)、多発性硬化症、起立性低血圧、慢性疲労症候群、喘息、心不全への罹患性、および黄斑変性を治療する方法において、薬剤組成物、食品、サプリメント食品、または飲料中で、請求項1ないし12のいずれかに定義される一般式IIで表される1種以上の化合物またはその薬剤学的に許容しうる塩を成分とする使用。
- アルツハイマー病、SDAT、AAMI、MCI、および自閉症の治療のための方法において、薬剤組成物、食品、サプリメント食品、または飲料中における、請求項1ないし12のいずれかに定義される一般式IIで表される1種以上の化合物またはその薬剤学的に許容しうる塩の使用であって、
一般式IIにおいて、C3位の立体化学がαでかつC25位の立体化学がSである場合に限り、Rは水素原子または無置換のアセチル基であり、C3位の立体化学がS(β)でかつC25位の立体化学がRである場合、Rは無置換のエトキシカルボニル基ではなく、C3位の立体化学がS(β)でかつC25位の立体化学がSである場合、あるいはC3位の立体化学がR(α)でかつC25位の立体化学がRである場合、Rはスクシニル基ではない、使用。 - 加齢に関連する認識障害に罹患する患者の認識機能を高める方法であって、請求項1ないし12のいずれかに定義される化合物を薬理学的に有効な量、前記患者に投与すること、を含む、方法。
- 請求項30、31、32、または36において、
アルツハイマー病またはアルツハイマー型老年痴呆の治療のための、方法。 - パーキンソン病、レビー小体型痴呆、起立性低血圧、自閉症、慢性疲労症候群、重症筋無力症、ランバート−イートン病、ハンチントン舞踏病、多発性硬化症、喘息、心不全、てんかん、および加齢に伴う病気および疾患のうち1つを治療する方法であって、請求項9ないし12のいずれかに定義される化合物またはその薬剤学的に許容しうる塩を薬理学的に有効な量、患者に投与すること、を含む、方法。
- パーキンソン病、レビー小体型痴呆、起立性低血圧、自閉症、慢性疲労症候群、重症筋無力症、ランバート−イートン病、ハンチントン舞踏病、多発性硬化症、喘息、心不全、てんかん、および加齢に伴う病気および疾患のうち1つを治療する方法であって、薬理学的に有効な量のサルササポゲニンを患者に投与すること、を含む、方法。
- 請求項40において、
前記サルササポゲニンは、植物抽出物または乾燥粉末植物材料の形態であり、かつ、サリトリイバラ属、アスパラガス、ハナスゲ、ヤマノイモ、イトラン、またはリュウゼツランから選ばれる植物から抽出された、方法。 - 請求項40または41において、
有効な量のサルササポゲニンを含む食品または飲料を投与すること、を含む、方法。 - パーキンソン病、レビー小体型痴呆、起立性低血圧、自閉症、慢性疲労症候群、重症筋無力症、ランバート−イートン病、ハンチントン舞踏病、多発性硬化症、喘息、心不全、てんかん、および加齢に伴う病気および疾患の治療のための方法における、食品または飲料中の成分としてのサルササポゲニンの使用。
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Cited By (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
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JP2005528370A (ja) * | 2002-03-27 | 2005-09-22 | フィトファーム・パブリック・リミテッド・カンパニー | 治療方法ならびにサポゲニンおよびその誘導体の使用 |
JP2008519020A (ja) * | 2004-11-05 | 2008-06-05 | フィトファーム・パブリック・リミテッド・カンパニー | サルササポゲニンの多形相 |
JP2015506929A (ja) * | 2011-12-27 | 2015-03-05 | セントロ デ インベスティガシオン イ デサロリョ デ ロス メディカメントス(サイデム)Centro De Investigacion Y Desarrollo De Los Medicamentos (Cidem) | 神経保護剤及び抗炎症剤として作用するスピロステロイド系 |
Families Citing this family (25)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB0000228D0 (en) * | 2000-01-06 | 2000-03-01 | Phytopharm Plc | Fluoro substituted sapogenins and their use |
EP2111864A3 (en) * | 2002-03-27 | 2009-12-30 | Phytopharm Plc | Therapeutic methods and uses of sapogenins and their derivatives |
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EP1618881A1 (en) * | 2004-07-20 | 2006-01-25 | Santhera Pharmaceuticals (Schweiz) GmbH | Use of non-glucocorticoid steroids for the treatment of muscular dystrophy |
CA2750510A1 (en) | 2009-01-24 | 2010-07-29 | Phytopharm Plc | Treatment of neurotrophic factor mediated disorders |
CN101768202B (zh) * | 2009-02-18 | 2013-10-30 | 沈阳药科大学 | 知母中菝葜皂苷元及其衍生物的制备方法及其医药新用途 |
CA2805693A1 (en) | 2010-07-20 | 2012-01-26 | Phytopharm Plc | Treatment of l-dopa, dopamine agonist and/or dopamine enhancer induced disorders |
TWI422378B (zh) * | 2010-11-18 | 2014-01-11 | Univ Chung Shan Medical | 使用薯蕷皂素來改善與停經期症候群有關聯的認知缺陷 |
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CN104324038B (zh) * | 2013-07-24 | 2018-11-06 | 四川京华创生物科技有限公司 | 一种薯蓣皂苷元-3-位衍生物的用途 |
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CA2991311A1 (en) | 2015-07-06 | 2017-01-12 | Sage Therapeutics, Inc. | Oxysterols and methods of use thereof |
PT3436022T (pt) | 2016-04-01 | 2022-07-04 | Sage Therapeutics Inc | Oxisteróis e métodos de utilização dos mesmos |
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Family Cites Families (45)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
BE794362A (fr) * | 1972-01-22 | 1973-07-23 | Merck Patent Gmbh | Sulfates hydrosolubles de sterine |
US3929769A (en) * | 1972-05-19 | 1975-12-30 | Ciba Geigy Corp | Process for the manufacture of steroid epoxides |
CA985172A (en) * | 1972-10-06 | 1976-03-09 | Dushan M. Dvornik | Compositions and methods for reducing blood cholesterol |
DE2416978A1 (de) * | 1974-04-08 | 1975-10-09 | Degussa | Arzneimittel mit dem hauptsapogenin der helleborus-arten als wirkstoff |
LU81256A1 (fr) * | 1979-05-15 | 1980-12-16 | Oreal | Composition cosmetique capillaire notamment pour le lavage et/ou le demelage des cheveux,a base d'un extrait de plantes contenant des saponosides |
JPS5855500A (ja) * | 1981-09-25 | 1983-04-01 | Tokiwa Yakuhin Kogyo Kk | 16−デヒドロプレグネノロンの製造法 |
US4602005A (en) * | 1982-05-17 | 1986-07-22 | Medical Research Foundation Of Oregon | Tigogenin cellobioside for treating hypercholesterolemia and atherosclerosis |
US4602003A (en) * | 1982-05-17 | 1986-07-22 | Medical Research Foundation Of Oregon | Synthetic compounds to inhibit intestinal absorption of cholesterol in the treatment of hypercholesterolemia |
US4562250A (en) * | 1982-09-13 | 1985-12-31 | Regents Of The University Of Minnesota | Steroidal glycosides produced by Yucca tissue culture |
US4546097A (en) * | 1983-11-04 | 1985-10-08 | The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services | Saponin-based polyether polyols, pharmaceutical compositions and a method of using same |
US4680289A (en) * | 1985-06-05 | 1987-07-14 | Progenics, Inc. | Treatment of obesity and diabetes using sapogenins |
US5017562A (en) * | 1987-02-11 | 1991-05-21 | Regents Of The University Of Minnesota | Crystalline saponin-containing complex |
DE3838716A1 (de) * | 1988-11-15 | 1990-05-17 | Kanoldt Arzneimittel Gmbh | Arzneimittelzubereitung aus esterderivaten des hecogenins und dessen verwendung zur behandlung von benigner prostatahyperplasie |
ATE188036T1 (de) * | 1990-01-18 | 2000-01-15 | Cura Nominees Pty Ltd | Glykoalkaloide |
US5252729A (en) * | 1991-10-23 | 1993-10-12 | Schering Corporation | Extraction of compounds from plant materials using supercritical fluids |
US5244887A (en) * | 1992-02-14 | 1993-09-14 | Straub Carl D | Stanols to reduce cholesterol absorption from foods and methods of preparation and use thereof |
JPH05246866A (ja) * | 1992-03-06 | 1993-09-24 | Ruibosuteii Japan:Kk | 脳代謝促進・脳機能改善剤 |
RU94046294A (ru) * | 1992-06-26 | 1996-10-10 | Пфайзер Инк. (US) | Стероидные гликозиды для лечения гиперхолестеринэмии |
DE4303214A1 (de) * | 1993-02-04 | 1994-08-11 | Wolfgang Marks | Behandlung von Erkrankungen viraler, viroidaler oder onkogener Genese durch Steroid-Saponine oder deren Aglykone |
BR9406332A (pt) * | 1993-04-28 | 1995-12-26 | Pfizer | Mono-hidrato cristalino de espirostanil-glicosidal |
US5589182A (en) * | 1993-12-06 | 1996-12-31 | Tashiro; Renki | Compositions and method of treating cardio-, cerebro-vascular and alzheimer's diseases and depression |
CA2180148A1 (en) * | 1993-12-28 | 1995-07-06 | Michael Paul Deninno | Hypocholesterolemic agents |
US5698526A (en) * | 1993-12-28 | 1997-12-16 | Pfizer Inc. | Steroidal glycosides |
US5856535A (en) * | 1994-08-18 | 1999-01-05 | Magainin Pharmaceuticals, Inc. | Aminosterol ester compounds |
US5840740A (en) * | 1995-06-07 | 1998-11-24 | Magainin Pharmaceuticals Inc. | Aminosterol compounds and a method of treating infection using the aminosterol compounds |
SI9520092A (en) * | 1994-08-30 | 1997-12-31 | Pfizer | Spirostanyl glycosidal crystals |
WO1996009827A2 (en) * | 1994-09-20 | 1996-04-04 | Pfizer Inc. | Combination of a cholesterol absorption inhibitor and a cholesterol synthesis inhibitor |
US5840936A (en) * | 1995-06-07 | 1998-11-24 | Magainin Pharmaceuticals Inc. | Aminosterol compounds useful as inhibitors of the sodium/proton exchanger (NHE) |
US5763430A (en) * | 1995-06-07 | 1998-06-09 | Magainin Pharmaceuticals Inc. | Method of treating a viral infection by administering a steroid compound |
US5847172A (en) * | 1995-06-07 | 1998-12-08 | Magainin Pharmaceuticals Inc. | Certain aminosterol compounds and pharmaceutical compositions including these compounds |
US5795885A (en) * | 1995-06-07 | 1998-08-18 | Magainin Pharmaceuticals Inc. | Method of inhibiting profileration of cells by administering an aminosterol compound |
US6143738A (en) * | 1995-06-07 | 2000-11-07 | Magainin Pharmaceuticals, Inc. | Therapeutic uses for an aminosterol compound |
US5792635A (en) * | 1995-06-07 | 1998-08-11 | Magainin Pharmaceuticals, Inc. | Method of inhibiting the sodium/proton exchanger NHE3 and method of inhibiting growth by administering squalamine |
ATE205490T1 (de) * | 1995-10-13 | 2001-09-15 | Banyu Pharma Co Ltd | Substituierte heteroaromatische derivate |
US6178679B1 (en) * | 1996-02-13 | 2001-01-30 | David M. Dundorf | Weather-proof readerboard signage system |
US5726179A (en) * | 1996-04-01 | 1998-03-10 | The University Of Toledo | Muscarinic agonists |
ATE281170T1 (de) * | 1996-05-09 | 2004-11-15 | Amrad Operations Pty Ltd | Verwendung von steroiden zur behandlung von asthma und atemwegerkrankungen |
US5804239A (en) * | 1996-07-26 | 1998-09-08 | Nouveau Technologies, Inc. | Method and composition for food flavoring |
JP3873097B2 (ja) * | 1997-11-06 | 2007-01-24 | 独立行政法人理化学研究所 | 抗肥満剤及び脂質代謝改善剤 |
CN1198622C (zh) * | 1998-03-26 | 2005-04-27 | 植物药物公共有限公司 | 用于治疗阿尔茨海默病的甾类皂苷及其衍生物 |
GB9905275D0 (en) * | 1999-03-08 | 1999-04-28 | Phytopharm Ltd | Treatment of conditions associated with membrane-bound receptors and their function |
GB9923076D0 (en) * | 1999-09-29 | 1999-12-01 | Phytopharm Plc | Sapogenin derivatives and their use |
GB2347676A (en) * | 1999-03-08 | 2000-09-13 | Phytopharm Plc | Screening method |
US6544566B1 (en) * | 1999-04-23 | 2003-04-08 | Protein Technologies International, Inc. | Composition containing plant sterol, soy protein and isoflavone for reducing LDL cholesterol |
US20050130948A1 (en) * | 2002-03-27 | 2005-06-16 | Daryl Rees | Therapeutic methods and uses of sapogenins and their derivatives |
-
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-
2004
- 2004-09-16 ZA ZA200407460A patent/ZA200407460B/xx unknown
Cited By (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2005528370A (ja) * | 2002-03-27 | 2005-09-22 | フィトファーム・パブリック・リミテッド・カンパニー | 治療方法ならびにサポゲニンおよびその誘導体の使用 |
JP2008519020A (ja) * | 2004-11-05 | 2008-06-05 | フィトファーム・パブリック・リミテッド・カンパニー | サルササポゲニンの多形相 |
JP2015506929A (ja) * | 2011-12-27 | 2015-03-05 | セントロ デ インベスティガシオン イ デサロリョ デ ロス メディカメントス(サイデム)Centro De Investigacion Y Desarrollo De Los Medicamentos (Cidem) | 神経保護剤及び抗炎症剤として作用するスピロステロイド系 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
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