JP4573157B2 - 治療方法ならびにサポゲニンおよびその誘導体の使用 - Google Patents
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Description
[発明の簡単な説明]
本発明の一態様によれば、(i)非認知的な神経変性、(ii)非認知的な神経筋変性、(iii)運動−感覚神経変性、(iv)認知的な神経および神経筋の障害がない場合の受容体の機能障害または損失に罹患しているか、あるいは罹患しやすいヒトおよびヒト以外の動物における、前記症状の治療または予防、あるいは治療または予防のための組成物(例えば、医薬組成物、食品、サプリメント食品、および飲料)の調製における(本発明で定義する)活性物質(active agent)の使用が提供される。
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R10、R13、R18、R19、R20、R21、R22、R23、R24、R26、R27、R28、R29、R30、R31、R32は、それぞれ独立に、H、OH、=O、ハロゲン原子、(Me−S−)、(Me−SO−)、(Me−SO2−)、N3−、NH2−、MeSO2NH−、またはアルキル基であるか、または存在しないか、またはOR(Rはアルキル基またはアシル基を示す)であり;
R9、R11、R12、R14、R15、R16、R17、R25、R33は、H、OH、ハロゲン原子、(Me−S−)、(Me−SO−)、(Me−SO2−)、N3−、NH2−、MeSO2NH−、またはアルキル基であるか、または存在しないか、またはOR(Rはアルキル基またはアシル基を示す)であり;
.....は任意の二重結合を表し;
上記の定義に加え、
R33またはR14はアルキル基である。
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R10、R13、R18、R19、R20、R21、R22、R23、R24、R26、R27、R28、R29、R30、R31、R32、R34は、それぞれ独立に、H、OH、=O、ハロゲン原子、(Me−S−)、(Me−SO−)、(Me−SO2−)、N3−、NH2−、MeSO2NH−、アルキル基、またはOR(Rはアルキル基またはアシル基を示す)であるか、または存在せず;
R9、R11、R12、R14、R15、R16、R17、R25、R33、R35は、H、OH、ハロゲン原子、(Me−S−)、(Me−SO−)、(Me−SO2−)、N3−、NH2−、MeSO2NH−、アルキル基、またはOR(Rはアルキル基またはアシル基を示す)であるか、または存在せず;
.....は任意の二重結合を表し;
上記の定義に加え、
R33またはR14はアルキル基である。
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R10、R13、R14、R18、R19、R20、R21、R22、R23、R24、R26、R27、R28、R29、R30、R31、R32、R33、R34、R35、R36、R37は、それぞれ独立に、H、OH、=O、ハロゲン原子、(Me−S−)、(Me−SO−)、(Me−SO2−)、N3−、NH2−、MeSO2NH−、アルキル基、またはOR(Rはアルキル基またはアシル基を示す)であるか、または存在せず;
R9、R11、R12、R15、R16、R17、R25は、H、OH、ハロゲン原子、(Me−S−)、(Me−SO−)、(Me−SO2−)、N3−、NH2−、MeSO2NH−、アルキル基、またはOR(Rはアルキル基またはアシル基を示す)であるか、または存在せず;
.....は任意の二重結合を表し;
上記の定義に加え、
R33またはR14はアルキル基であり、かつ、
R25の立体配置はβ配向である。
Xは以下の群から選択されるサポゲニン誘導体:
ハロゲン原子、
(Me−S−)、(Me−SO−)、(Me−SO2−)、
N3−、NH2−、MeSO2NH−、および
アルキル基;ならびに
上記化合物の誘導体であって、3位の炭素原子(すなわち、R3に結合する炭素、または式では示さずに上記に定義されたサポゲニン誘導体における対応する位置)、または式(II)および(III)の場合には、3位の炭素原子、26位の炭素原子(すなわちR34に結合する炭素)、または3位の炭素原子および26位の炭素原子のそれぞれがO糖部分を有し、該糖が単糖、二糖または三糖である。
[発明の詳細な説明]
[活性物質の例]
以下の活性物質が特に例示される。
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R10、R13、R18、R19、R20、R21、R22、R23、R24、R26、R27、R28、R29、R30、R31、R32は、それぞれ独立に、H、OH、=O、ハロゲン原子、(Me−S−)、(Me−SO−)、(Me−SO2−)、N3−、NH2−、MeSO2NH−、またはアルキル基であるか、または存在しないか、またはOR(Rはアルキル基またはアシル基を示す)であり;
R9、R11、R12、R14、R15、R16、R17、R25、R33は、H、OH、ハロゲン原子、(Me−S−)、(Me−SO−)、(Me−SO2−)、N3−、NH2−、MeSO2NH−、またはアルキル基であるか、または存在しないか、またはOR(Rはアルキル基またはアシル基を示す)であり;
.....は任意の二重結合を表し;
上記の定義に加え、
R33またはR14はアルキル基であり、
R25の立体配置はβ配向である。
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R10、R13、R18、R19、R20、R21、R22、R23、R24、R26、R27、R28、R29、R30、R31、R32は、それぞれ独立に、H、OH、=O、ハロゲン原子、(Me−S−)、(Me−SO−)、(Me−SO2−)、N3−、NH2−、MeSO2NH−、またはアルキル基であるか、または存在しないか、またはOR(Rはアルキル基またはアシル基を示す)であり;
R9、R12、R15、R16、R17はHであり;
R11、R14、R25、R33は、H、OH、ハロゲン原子、(Me−S−)、(Me−SO−)、(Me−SO2−)、N3−、NH2−、MeSO2NH−、アルキル基であるか、または存在しないか、またはOR(Rはアルキル基またはアシル基を示す)であり;
.....は任意の二重結合を表し;
上記の定義に加え、
R33またはR14はアルキル基であり、
R25の立体配置はβ配向である。
R1、R2、R4、R5、R6、R7、R8、R10、R11、R9、R12、R13、R15、R16、R17、R18、R19、R20、R21、R22、R23、R24、R25、R26、R27、R28、R29、R30、R31、R32、R33はHであり;
R33またはR14はCH3であり、
.....は任意の一重結合を表し;
C25位のメチル基はR配置またはS配置であり;
R25の立体配置はβ配向であり;
上記の定義に加え、
R3およびR23の少なくとも1つはXラジカルであり、可能性のある残りの置換基はH、OH、=O、OR(Rはアルキル基またはアシル基を示す)であるか、または存在せず;
Xは以下の群から選択される:
ハロゲン原子、
(Me−S−)、(Me−SO−)、(Me−SO2−)、
N3−、NH2−、MeSO2NH−、
アルキル基。
R1、R2、R4、R5、R6、R7、R8、R10、R11、R9、R12、R13、R15、R16、R17、R18、R19、R20、R21、R22、R23、R24、R25、R26、R27、R28、R29、R30、R31、R32はHであり;
R14およびR33はCH3であり;
.....は任意の一重結合を表し;
R25の立体配置はβ配向であり;
上記の定義に加え、
R3およびR23の少なくとも1つはXラジカルであり、可能性のある残りの置換基はH、OH、=O、OR(Rはアルキル基またはアシル基を示す)であるか、または存在せず;
Xは以下の群から選択される:
ハロゲン原子、
(Me−S−)、(Me−SO−)、(Me−SO2−)、
N3−、NH2−、MeSO2NH−、
アルキル基。
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R10、R13、R18、R19、R20、R21、R22、R23、R24、R26、R27、R28、R29、R30、R31、R32、R34は、それぞれ独立に、H、OH、=O、ハロゲン原子、(Me−S−)、(Me−SO−)、(Me−SO2−)、N3−、NH2−、MeSO2NH−、アルキル基あるいはOR(Rはアルキル基またはアシル基を示す)であるか、または存在せず;
R9、R11、R12、R14、R15、R16、R17、R25、R33、R35は、H、OH、ハロゲン原子、(Me−S−)、(Me−SO−)、(Me−SO2−)、N3−、NH2−、MeSO2NH−、アルキル基、OR(Rはアルキル基またはアシル基を示す)であるか、または存在せず;
.....は任意の二重結合を表し;
上記の定義に加え、
R33またはR14はアルキル基であり、
R25の立体配置はβ配向である。
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R10、R13、R18、R19、R20、R21、R22、R23、R24、R26、R27、R28、R29、R30、R31、R32は、それぞれ独立に、H、OH、=O、ハロゲン原子、(Me−S−)、(Me−SO−)、(Me−SO2−)、N3−、NH2−、MeSO2NH−、アルキル基、OR(Rはアルキル基またはアシル基を示す)であるか、または存在せず;
R9、R12、R15、R16、R17はHであり;
R34はH、OH、=O、OR(Rはアルキル基、アシル基または炭水化物を示す)であり;
R11、R14、R25、R33、R35は、H、OH、ハロゲン原子、(Me−S−)、(Me−SO−)、(Me−SO2−)、N3−、NH2−、MeSO2NH−、アルキル基あるいはOR(Rはアルキル基またはアシル基を示す)であるか、または存在せず;
.....は任意の二重結合を表し;
上記の定義に加え、
R33またはR14はアルキル基であり、
R25の立体配置はβ配向である。
R1、R2、R4、R5、R6、R7、R8、R10、R11、R9、R12、R13、R15、R16、R17、R18、R19、R20、R21、R22、R23、R24、R25、R26、R27、R28、R29、R30、R31、R32、R33はHであり;
R14はCH3であり;
R34はOHまたはOR(Rはアルキル基、アシル基または炭水化物を示す)であり;
R35はHであるか、または存在せず;
.....は任意の二重結合を表し;
C25位のメチル基はR配置またはS配置であり;
R25の立体配置はβ配向であり;
上記の定義に加え、
R3およびR23の少なくとも1つはXラジカルであり、可能性のある残りの置換基はH、OH、=O、OR(Rはアルキル基またはアシル基を示す)であるか、または存在せず;
Xは以下の群から選択される:
ハロゲン原子、
(Me−S−)、(Me−SO−)、(Me−SO2−)、
N3−、NH2−、MeSO2NH−、
アルキル基。
R1、R2、R4、R5、R6、R7、R8、R10、R11、R9、R12、R13、R15、R16、R17、R18、R19、R20、R21、R22、R23、R24、R25、R26、R27、R28、R29、R30、R31、R32、R33はHであり;
R14およびR33はCH3であり;
R34はOHまたはOR(Rはアルキル基、アシル基または炭水化物を示す)であり;
R35はHであるか、または存在せず;
.....は任意の二重結合を表し;
R25の立体配置はβ配向であり;
上記の定義に加え、
R3およびR23の少なくとも1つはXラジカルであり、可能性のある残りの置換基はH、OH、=O、OR(Rはアルキル基またはアシル基を示す)であるか、または存在せず;
Xは以下の群から選択される:
ハロゲン原子、
(Me−S−)、(Me−SO−)、(Me−SO2−)、
N3−、NH2−、MeSO2NH−、
アルキル基。
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R10、R13、R18、R19、R20、R21、R22、R23、R24、R26、R27、R28、R29、R30、R31、R32、R33、R34、R35、R36、R37は、それぞれ独立に、H、OH、=O、ハロゲン原子、(Me−S−)、(Me−SO−)、(Me−SO2−)、N3−、NH2−、MeSO2NH−、アルキル基、OR(Rはアルキル基またはアシル基を示す)であるか、または存在せず;
R9、R11、R12、R15、R16、R17、R25は、H、OH、ハロゲン原子、(Me−S−)、(Me−SO−)、(Me−SO2−)、N3−、NH2−、MeSO2NH−、アルキル基、OR(Rはアルキル基またはアシル基を示す)であるか、または存在せず;
.....は任意の二重結合を表し;
上記の定義に加え、
R33またはR14はアルキル基であり、
R25の立体配置はβ配向である。
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R10、R13、R14、R18、R19、R20、R21、R22、R23、R24、R26、R27、R28、R29、R30、R31、R32、R33、R35、R36、R37は、それぞれ独立に、H、OH、=O、ハロゲン原子、(Me−S−)、(Me−SO−)、(Me−SO2−)、N3−、NH2−、MeSO2NH−、アルキル基、OR(Rはアルキル基またはアシル基を示す)であるか、または存在せず;
R9、R12、R15、R16、R17は水素原子であり;
R34は、H、OH、=O、ハロゲン原子、(Me−S−)、(Me−SO−)、(Me−SO2−)、N3−、NH2−、MeSO2NH−、アルキル基あるいはOR(Rはアルキル基、アシル基または炭水化物を示す)であるか、または存在せず;
R11およびR25は、H、OH、ハロゲン原子、(Me−S−)、(Me−SO−)、(Me−SO2−)、N3−、NH2−、MeSO2NH−、アルキル基あるいはOR(Rはアルキル基またはアシル基を示す)を示すか、または存在せず;
.....は任意の二重結合を表し;
上記の定義に加え、
R33またはR14はアルキル基であり、
R25の立体配置はβ配向である。
R1、R2、R4、R5、R6、R7、R8、R10、R11、R9、R12、R13、R15、R16、R17、R18、R19、R20、R21、R22、R23、R24、R25、R26、R27、R28、R29、R30、R31、R32、R33はHであり;
R14はCH3であり;
R34はOHまたはOR(Rはアルキル基、アシル基または炭水化物を示す)であり;
R35はHであるか、または存在せず;
R37はH、OHまたは=Oであり;
R36はHまたはOHであり;
.....は任意の一重結合を表し;
C25位のメチル基はR配置またはS配置であり;
R25の立体配置はβ配向であり;
上記の定義に加え、
R3およびR23の少なくとも1つはXラジカルであり、可能性のある残りの置換基はH、OH、=O、OR(Rはアルキル基またはアシル基を示す)であるか、または存在せず;
Xは以下の群から選択される:
ハロゲン原子、
(Me−S−)、(Me−SO−)、(Me−SO2−)、
N3−、NH2−、MeSO2NH−、
アルキル基。
R1、R2、R4、R5、R6、R7、R8、R10、R11、R9、R12、R13、R15、R16、R17、R18、R19、R20、R21、R22、R23、R24、R25、R26、R27、R28、R29、R30、R31、R32、R19、R20はHであり;
R14およびR33はCH3であり;
R34はOHまたはOR(Rはアルキル基、アシル基または炭水化物を示す)であり;
R35はHであるか、または存在せず;
R37はH、OHまたは=Oであり;
R36はHまたはOHであり;
.....は任意の一重結合を表し;
C25位のメチル基はR配置またはS配置であり;
R25の立体配置はβ配向であり;
上記の定義に加え、
R3およびR23の少なくとも1つはXラジカルであり、可能性のある残りの置換基はH、OH、=O、OR(Rはアルキル基またはアシル基を示す)であるか、または存在せず;
Xは以下の群から選択される:
ハロゲン原子、
(Me−S−)、(Me−SO−)、(Me−SO2−)、
N3−、NH2−、MeSO2NH−、
アルキル基。
ハロゲン原子、
(Me−S−)、(Me−SO−)、(Me−SO2−)、
N3−、NH2−、MeSO2NH−、および
アルキル基。
(3β−フルオロ−5β,20α,22α,25R−スピロスタン)、(3,3−ジフルオロ−5β,20α,22α,25R−スピロスタン)、(3α−メチルスルホニルアミノ−5β,20α,22α,25R−スピロスタン)、(3α−アジド−5β,20α,22α,25R−スピロスタン)、(3α−アミノ−5β,20α,22α,25R−スピロスタン)、それらの立体異性体およびラセミ混合物、それらの薬学的に許容しうるプロドラッグおよび塩。
「任意に置換された」とは、前記基が1以上の置換基によって置換されていてもよいことを意味し、前記置換基は同一でも異なっていてもよく、好ましくは、前記置換基はそれぞれ、置換された親基よりも小さいサイズ(例えば、最大分子寸法の約20%未満)を有する1以上の置換基によって置換されている。好適な置換基には、ハロゲン原子(例えば、塩素または臭素),アルキル基、シクロアルキル基、水酸基、アルコキシル基、アミノ基、アシルアミノ基、アリール基、アロイルアミノ基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、アラルコキシカルボニル基、ヘテロアラルコキシカルボニル基、および任意に置換されたカルバモイル基が含まれ、好ましくは上述のサイズ制限に適合するものである。
「薬学的に許容しうる塩」とは、相対的に無毒な、本発明の化合物の無機および有機酸付加塩および塩基付加塩である。これらの塩は、前記化合物の最終的な単離精製時にin situで調製することができる。特に、酸付加塩は、遊離塩基の形態で精製された化合物を、適当な有機酸または無機酸と反応させ、生成された塩を単離することによって調製することができる。例えば、S.M.バージ(Berge)他「薬剤塩(Pharmaceutical Salt)」,J.Pharm.Sci.,66,1−19頁,1977年を参照されたい。その内容はこの参照によって含まれるものとする。また、塩基付加塩は、酸の形態の精製化合物を、適当な有機塩基または無機塩基と反応させ、生成された塩を単離することによって調製することができる。塩基付加塩は、薬学的に許容しうる金属塩およびアミン塩を含む。適当な酸付加塩の例としては、塩酸、硫酸、リン酸、および硝酸から選択される酸を使用して形成された塩が挙げられる。好適な塩基付加塩の例としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、および水酸化アンモニウムから選択される塩基を使用して形成された塩が挙げられる。
サルササポゲニン、
サルササポゲニンカチレート、
サルササポゲニンアセテート、
サルササポゲニンスクシナートおよびその薬学的に許容しうる塩、
サルササポゲニングリシナートおよびその薬学的に許容しうる塩、
サルササポゲニンアラニナートおよびその薬学的に許容しうる塩、
サルササポゲニンバリナートおよびその薬学的に許容しうる塩、
サルササポゲニンフェニルアラニナートおよびその薬学的に許容しうる塩、
サルササポゲニンイソロイシナートおよびその薬学的に許容しうる塩、
サルササポゲニンメチオニナートおよびその薬学的に許容しうる塩、
エピサルササポゲニン、
エピサルササポゲニンカチレート、
エピサルササポゲニンアセテート、
エピサルササポゲニンスクシナートおよびその薬学的に許容しうる塩、
エピサルササポゲニングリシナートおよびその薬学的に許容しうる塩、
エピサルササポゲニンアラニナートおよびその薬学的に許容しうる塩、
エピサルササポゲニンバリナートおよびその薬学的に許容しうる塩、
エピサルササポゲニンフェニルアラニナートおよびその薬学的に許容しうる塩、
エピサルササポゲニンイソロイシナートおよびその薬学的に許容しうる塩、
エピサルササポゲニンメチオニナートおよびその薬学的に許容しうる塩、
スミラゲニン、
スミラゲニンカチレート、
スミラゲニンアセテート、
スミラゲニンスクシナートおよびその薬学的に許容しうる塩、
スミラゲニングリシナートおよびその薬学的に許容しうる塩、
スミラゲニンアラニナートおよびその薬学的に許容しうる塩、
スミラゲニンバリナートおよびその薬学的に許容しうる塩、
スミラゲニンフェニルアラニナートおよびその薬学的に許容しうる塩、
スミラゲニンイソロイシナートおよびその薬学的に許容しうる塩、
スミラゲニンメチオニナートおよびその薬学的に許容しうる塩、および
エピスミラゲニン、
エピスミラゲニンカチレート、
エピスミラゲニンアセテート、
エピスミラゲニンスクシナートおよびその薬学的に許容しうる塩、
エピスミラゲニングリシナートおよびその薬学的に許容しうる塩、
エピスミラゲニンアラニナートおよびその薬学的に許容しうる塩、
エピスミラゲニンバリナートおよびその薬学的に許容しうる塩、
エピスミラゲニンフェニルアラニナートおよびその薬学的に許容しうる塩、
エピスミラゲニンイソロイシナートおよびその薬学的に許容しうる塩、
エピスミラゲニンメチオニナートおよびその薬学的に許容しうる塩。
本発明は、ヒトまたはヒト以外の動物における、非認知的な神経変性、非認知的な神経筋変性、運動−感覚神経変性、または(限定されないが、特に、上述した特定の疾患状態と関連する)認知的な神経または神経筋の障害がない場合の受容体の機能障害または損失を治療または予防する方法であって、(本明細書で定義する)活性物質またはその薬学的に許容しうる塩を、前記ヒトまたはヒト以外の動物に有効な量で投与することを含む方法を可能にしかつ提供する。
スミラゲニン、エピスミラゲニン、およびサルササポゲニンは商業的に入手可能な材料である。例えば、供給元には、シグマアルドリッチ(Sigma Ardrich)、リサーチプラスインク(Reseach PlusInc.)、およびステラロイズインク(Steraloids Inc.)が含まれる。また、これらの材料の調製方法は文献に記載されている(例えば、エピサルササポゲニンの調製はJACS,5225頁、1959年)に記載されている)。エピサルササポゲニンは、金属水素化物還元剤を使用してサルササポゲニンを還元することによって調製することができる。サルササポゲニンは、ラジス(Lajis)らの他の方法(ステロイド(Steroids),58,387−389頁,1993年)によって調製することができる。
式中、Rはアルキルカルボニル基、アルコキシカルボニル基、アルキルカルバモイル基またはアリールカルボニル基から選択され、アルキル基はアリール基、アミノ基、モノ−アルキル−アミノ基、ジ−アルキル−アミノ基、カルボン酸残基(−COOH)、またはこれらの組み合わせから任意に置換され、Lは求核置換に適した条件下における脱離基である。
本発明の基礎にある治療用途は、後述する実施例において詳細に記述された多くの新規な観察から生じたものである。本発明の原理を理解するためには、これらの観察について要約し、上記に定義された活性物質の範囲にわたって本発明において請求された治療活性がどのようにして予測されたかを説明することは有益である。
ムスカリン性アセチルコリン(m)受容体のベクターまたはβ2受容体およびm3受容体のベクターをトランスフェクトさせたCHO細胞におけるm受容体またはCHO細胞におけるβ2受容体およびm3受容体の発現に対する、エピスミラゲニンカチレート、サルササポゲニンカチレート、エピサルササポゲニンカチレート、エピサルササポゲニンスクシナート、エピスミラゲニンアセテートおよびサルササポゲニンの作用を調べた。
本研究の目的は、グルタメートに暴露したラットの初代皮質神経細胞の生存率に対するサルササポゲニン、エピサルササポゲニンカチレート、エピサルササポゲニン、エピスミラゲニン、およびスミラゲニンの作用を調べることである。グルタメートは神経変性を誘発することが知られている。
上述したように、ラット初代皮質培養細胞をグルタメート(100μM;10分間)に暴露することによって、24時間後に測定した乳酸デヒドロゲナーゼ(LDH)活性が上昇し、著しい神経変性を示した。グルタメートに暴露した神経細胞と比べて、グルタメート曝露後に17β−エストラジオールで処理した場合にはLDH活性が大きく減少し、著しい神経保護作用を示した。同様に、グルタメートに暴露した神経細胞と比べて、サルササポゲニン、スミラゲニン、16,22−エポキシコプロスタン−3β−オール、スミラゲノン、スミラゲニングリシナート塩酸塩、およびコプロステロールで処理した場合、LDH活性が大きく減少し、著しい神経保護作用を示した(表3)。
本研究の目的は、グルタメートに暴露したラット初代皮質培養細胞において、アポトーシスのマーカーであるカスパーゼ−3活性に対するスミラゲニンの抗アポトーシス作用を調べることである。
ラット皮質神経細胞を6日間培養した。6日目に、グルタメート(100μM、10分間)を添加した。次に、培養細胞を洗浄し、培地を、スミラゲニンまたは溶媒コントロール(DMSO,0.25%)を含む新たな培地と6時間交換した。6時間の処理後、カスパーゼ−3活性を測定することにより、アポトーシスを評価した。カスパーゼ−3活性は、比色カスパーゼ−3基質であるアセチル−Asp−Glu−Val−Asp p−ニトロアニリドからのp−ニトロアニリンの分解によって検出された。p−ニトロアニリンは405nMで高い吸光度を有する。さらに、カスパーゼ−3の相対活性は、光学密度として測定した。また、カスパーゼ−3の相対活性はサンプルのタンパク質濃度に標準化し、光学密度として測定された(デュ(Du)他、J Neurochem.,69,1382−1388,1997;サワダ(Sawada)他、Faseb J.、14、1202−1214、2000)。
本研究の目的は、この運動神経変性のモデルにおいて、神経変性を誘発することが知られているグルタメートに暴露したラットの脊髄運動初代神経細胞の生存率に対するサルササポゲニンおよびスミラゲニンの作用を調べることである。17β−エストラジオールおよびBDNFを陽性コントロールとして使用した。
(Martinou他,Neuron,8,737−744,1992)に記載された方法に従ってラットの運動神経細胞を準備した。10日目に培地を取り除き、合成培地において培養細胞を37℃で10分間グルタメート(4μM)に暴露した。グルタメートへの暴露後、培養細胞を37℃でダルベッコ(Dulbecco)修正イーグル(Eagle)培地で洗浄し、次に試験化合物を含む新しい培地に該培養細胞を配置した。48時間後に、脊髄運動神経細胞の変性を、培地に遊離した乳酸デヒドロゲナーゼ(LDH)の量を上述のように測定することによって決定した。
グルタメートへの暴露後、処理後48時間において、ラットの初代脊髄運動神経細胞は著しく変性した。このことは、培地中への乳酸デヒドロゲナーゼの遊離の増加によって示された。
神経変性をモデル化するために、アルツハイマー病のin vivoモデルを使用した。このモデルでは、神経毒物質(アミロイドβおよびイボテン酸)をラットの脳内に注入する。その結果、神経損失、受容体損失、および認知機能障害が起こる。従来の研究では、ラットの脳の基底核(nucleus vasalis)にアミロイドβを局所注射することによって、術後2ヶ月までにコリン作動性の機能低下および行動障害が引き起こされる(ジオバンネリ(Giovannneli)他,1995,Neuroscience,66,781−792)。また、アミロイドβを少量のイボテン酸とともにラットの海馬に注入することによって、注入部位に隣接する箇所だけではなく、注入部位から離れている箇所においても、神経膠細胞が浸潤するとともに神経細胞が減少する(モリモト(Morimoto)他,1998年,Neuroscience,84,479−487)。
通常生理食塩水を注入した手術コントロール(コントロール)
モデル(アミロイドβおよびイボテン酸を注入したコントロール)
モデル+エピサルササポゲニンカチレート(18mg/kg/日)*
モデル+サルササポゲニンカチレート(18mg/kg/日)*
モデル+エピサルササポゲニンエチルスクシナート(18mg/kg/日)(比較例)
モデル+エピサルササポゲニン(18mg/kg/日)*
モデル+エピスミラゲニン(18mg/kg/日)*
モデル+ジオスゲニン(いわゆる陰性コントロール,18mg/kg/日)
*を付した化合物は本発明の化合物である
エピサルササポゲニンカチレート、サルササポゲニンカチレート、エピサルササポゲニンエチルスクシナート(比較化合物)、エピサルササポゲニン、エピスミラゲニン、およびジオスゲニン(投与量はすべて18mg/kg/日)は、カルボキシメチルセルロースのナトリウム塩(CMC−Na)(0.5%)中の安定な懸濁液として、胃管を通して1日1回動物に投与した。コントロールおよびモデル群には、1日1回同量のCMC−Na(0.5%)を投与した。薬物および溶媒は、手術の20日前から2ヶ月間与えた。
化合物の学習および記憶に対する作用はステップスルー試験を使用して評価した。60×15×15cmの箱を2つの均等な大きさの部屋に仕切り、一方は銅棒の基盤を有し、使用時に電気的にチャージ(交流40V)される暗室とし、他方は電気的にチャージされない明室とした。2つの部屋の間には、ラットが通過できる開口部(穴)を設けた。実験は、各ラットについて2日間連続して行なった。1日目は訓練用であり、ラットを初めの3分間で箱の中に慣れさせ、次に明室に入れ、ラットが穴へと入ると、暗室の銅棒を5分間チャージした。2日目は試験用であり、5分間の横断回数を記録した。記憶の改善は、横断回数の減少によって示される。
Claims (5)
- 下記一般式(Ia)で表される1種以上の化合物
、それらのラセミ混合物、それらの薬学的に許容しうる塩、およびそれらの混合物から選択される少なくとも1種を含み、ハンチントン舞踏病、筋萎縮性側索硬化症(ALS)を含む運動神経細胞疾患、およびシャルコー・マリー・ツース病のいずれかの疾患に罹患しているかまたは罹患しやすいヒトおよびヒト以外の動物についての前記疾患の治療または予防に使用するための医薬組成物。 - 前記化合物が、
サルササポゲニン、
サルササポゲニンカチレート、
サルササポゲニンアセテート、
サルササポゲニンスクシナートおよびその薬学的に許容しうる塩、
サルササポゲニングリシナートおよびその薬学的に許容しうる塩、
サルササポゲニンアラニナートおよびその薬学的に許容しうる塩、
サルササポゲニンバリナートおよびその薬学的に許容しうる塩、
サルササポゲニンフェニルアラニナートおよびその薬学的に許容しうる塩、
サルササポゲニンイソロイシナートおよびその薬学的に許容しうる塩、
サルササポゲニンメチオニナートおよびその薬学的に許容しうる塩、
エピサルササポゲニン、
エピサルササポゲニンカチレート、
エピサルササポゲニンアセテート、
エピサルササポゲニンスクシナートおよびその薬学的に許容しうる塩、
エピサルササポゲニングリシナートおよびその薬学的に許容しうる塩、
エピサルササポゲニンアラニナートおよびその薬学的に許容しうる塩、
エピサルササポゲニンバリナートおよびその薬学的に許容しうる塩、
エピサルササポゲニンフェニルアラニナートおよびその薬学的に許容しうる塩、
エピサルササポゲニンイソロイシナートおよびその薬学的に許容しうる塩、
エピサルササポゲニンメチオニナートおよびその薬学的に許容しうる塩、
スミラゲニン、
スミラゲニンカチレート、
スミラゲニンアセテート、
スミラゲニンスクシナートおよびその薬学的に許容しうる塩、
スミラゲニングリシナートおよびその薬学的に許容しうる塩、
スミラゲニンアラニナートおよびその薬学的に許容しうる塩、
スミラゲニンバリナートおよびその薬学的に許容しうる塩、
スミラゲニンフェニルアラニナートおよびその薬学的に許容しうる塩、
スミラゲニンイソロイシナートおよびその薬学的に許容しうる塩、
スミラゲニンメチオニナートおよびその薬学的に許容しうる塩、および
エピスミラゲニン、
エピスミラゲニンカチレート、
エピスミラゲニンアセテート、
エピスミラゲニンスクシナートおよびその薬学的に許容しうる塩、
エピスミラゲニングリシナートおよびその薬学的に許容しうる塩、
エピスミラゲニンアラニナートおよびその薬学的に許容しうる塩、
エピスミラゲニンバリナートおよびその薬学的に許容しうる塩、
エピスミラゲニンフェニルアラニナートおよびその薬学的に許容しうる塩、
エピスミラゲニンイソロイシナートおよびその薬学的に許容しうる塩、
エピスミラゲニンメチオニナートおよびその薬学的に許容しうる塩、
3位の炭素原子がO糖部分を有し、かつ、その糖がグルコース、マンノース、フルクトース、ガラクトース、マルトース、セロビオース、スクロース、ラムノース、キシロース、アラビノース、フコース、キノボース、アピオース、ラクトース、ガラクトース−グルコース、グルコース−アラビノース、フコース−グルコース、ラムノース−グルコース、グルコース−グルコース−グルコース、グルコース−ラムノース、マンノース−グルコース、およびそれらのアシル化誘導体から選択される、サルササポゲニン、エピサルササポゲニン、スミラゲニン、およびエピスミラゲニンのサポニン誘導体;
ならびにこれらの薬学的に許容しうる塩から選択される、請求項1に記載の医薬組成物。 - 前記化合物は、サルササポゲニンおよびスミラゲニンから選択される、請求項2に記載の医薬組成物。
- 前記化合物が1種以上の他の活性物質とともに存在する、請求項1ないし3のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 前記1種以上の他の活性物質は、コリンエステラーゼ阻害剤、ドーパミンアゴニスト、COMT阻害剤、MAO−B阻害剤、抗コリン剤、アセチルコリンアゴニスト、セロトニンアゴニスト、AMPA受容体アゴニスト、GABA受容体アゴニスト、NMDA受容体アゴニスト、β−アドレナリン受容体アゴニスト、ジゴキシン、ドブタミン、抗炎症剤、神経栄養因子、スタチン、アデノシンA2a受容体アンタゴニスト、アルドースレダクターゼ阻害剤、免疫調節剤、カンナビノイドアゴニスト、インターフェロンβ、または3環系抗うつ薬から選択される、請求項4に記載の医薬組成物。
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