DE69929177T2 - Smilagenin und anzurogenin-d zur behandlung der alzheimerischen krankheit - Google Patents

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Description

  • Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf die Verwendung eines oder mehrerer aktiver Mittel, ausgewählt unter Smilagenin und Anzurogenin-D, bei der Zubereitung eines Medikamentes zur Behandlung von kognitiver Dysfunktion. Nachfolgend wird die vorliegende Erfindung hauptsächlich mit Bezug auf die Behandlung von Alzheimer'scher Krankheit (AD) und Altersdemenz vom Alzheimer-Typ (SDAT) beschrieben, wo Defekte in einer Anzahl von Rezeptortypen gezeigt worden sind. Es soll jedoch verstanden werden, dass sich die vorliegende Erfindung allgemein auf die Behandlung von Zuständen bezieht, die angeborenen pathologischen Zuständen und/oder dem Aussetzen an nachteiligen Umgebungsbedingungen zuzuschreiben sind, wobei diese Zustände gekennzeichnet sind durch einen Defekt in der Anzahl oder Funktion membrangebundener Rezeptoren oder einen Defekt bei der Übertragung an den Verbindungen zwischen Neuronen oder an den Verbindungen von Neuronen und Effektorzellen.
  • Zustände des oben erwähnten Typs schließen Parkinson'sche Erkrankung, Demenz mit Lewi-Körperchen, orthostatischer Hypotonus, Autismus, chronisches Müdigkeits-Syndrom, Myasthenia gravis, Lambert-Eaton-Erkrankung, Erkrankungen und Probleme im Zusammenhang mit dem Golfkriegsyndrom, berufliches Aussetzen an organische Phosphorverbindungen und Probleme im Zusammenhang mit Altern.
  • Alzheimer'sche Erkrankung (AD) und Altersdemenz vom Alzheimertyp (SDAT) sind ernste und wachsende Probleme in sämtlichen Gesellschaften, wo sich aufgrund einer Zunahme der Lebenserwartung und der Kontrolle von erworbener Erkrankung das demographische Profil zunehmend in Richtung einer älteren Population erstreckt. Mittel, welche AD/SDAT behandeln können oder bei deren Beherrschung helfen können, werden dringend benötigt.
  • Altersassoziierte Gedächtnisstörung (AAMI) ist eine Eigenschaft älterer Patienten, die sich, während sie psychologisch und physikalisch normal sind, über Gedächtnisverlust beschweren. Es ist ein schlecht definiertes Syndrom, aber Mittel, die bei der Behandlung von AD/SDAT wirksam sind, könnten ebenfalls bei diesen Patienten von Wert sein.
  • Forschung über AD/SDAT wird durch traditionelle und übliche medizinische Forschungsverfahren und -disziplinen durchgeführt. Bei der konventionellen Medizin gibt es etliche Ansätze für die Behandlung von AD/SDAT. Es ist bekannt, dass die biochemischen Vorgänge, die der Erinnerung in dem zerebralen Cortex dienlich sind, (wenigstens zum Teil) cholinerg vermittelt sind. Fachleute werden wissen, dass „cholinerg vermittelte" Mechanismen direkt Acetylcholin, das auf Rezeptoren wirkt, zugeschrieben werden können, und dies sind direkte Wirkungen. Andere klinisch nützliche Wirkungen könnten ebenfalls durch die Modulation der Freisetzung von Acetylcholin aus den präsynaptischen Nervenendigungen oder die Inhibition von Enzymen, welche Acetylcholin abbauen, bewirkt werden. Diese modulierenden Faktoren können durch Neuronen ausgeübt werden, wo die Überträgersubstanz nicht-cholinerg ist; auf diese wird Bezug genommen als indirekte Wirkungen. Gewisse Behandlungsansätze fokussierten auf der Rolle anderer Überträgersubstanzen wie 5-Hydroxytryptamin, welches eine Überträgersubstanz in anderen Gehirnregionen ist, wie zum Beispiel den Mittelhirnkernen. Da jedoch gewisse Fasern aus diesen Bereichen vorwärts in den zerebralen Cortex projiziert werden, wo der Haupttransmitter Acetylcholin ist, richtete sich die Aufmerksamkeit bei der Suche geeigneter therapeutischer Mittel auf das Beherrschen dieser Überträgersubstanz.
  • Cholinerge Strategien für die Behandlung von AD/SDAT wurden auf etliche Punkte entlang des Weges der Bildung, synaptischen Freisetzung und des Entfernens von freigesetztem Acetylcholin gerichtet.
  • Ein Ansatz schließt die Behandlung mit hohen Dosen Lecithin und anderen Vorläufern von Acetylcholin ein. Dies ist von begrenztem Nutzen bei der Herstellung anhaltender Verbesserungen der kognitiven Leistung.
  • Ein anderer Ansatz schließt die Verwendung von Pflanzenarzneimitteln wie dem Wurzelextrakt von Polygalae ein, von welchem gezeigt wurde, dass er die Aktivität der Cholin-Acetylcholin-Transferase (CAT) und der Sekretion vom Nervenwachstumsfaktor (NGF) im Gehirn steigert. Die orale Verabreichung von NGF hat keine Wirkung auf Neuronen des Zentralnervensystems, da es ein Protein mit hohem Molekulargewicht ist, welches die Blut-Hirn-Schranke nicht passieren kann. Mittel, die jedoch die Blut-Hirn-Schranke passieren können und die eine stimulierende Wirkung auf die NGF-Synthese in dem Zentralnervensystem haben, wurden für die Verbesserung des mit Gedächtnis im Zusammenhang stehenden Verhaltens vorgeschlagen.
  • Die Ergebnisse eines dritten klinischen Ansatzes, welcher Cholinesterase-Inhibitoren wie Tacrin-Hydrochlorid verwendet, waren nur geringfügig positiver als die obigen. Von allen aus Pflanzen, die bei der chinesischen und westlichen Medizin verwendet werden, gewonnenen Substanzen, zum Beispiel Huperzin, Galanthamin und Physostigmin, wurde gezeigt, dass sie von einem gewissen, obgleich begrenzten Nutzen bei der Behandlung von AD/SDAT in klinischen Studien und auch in Labormodellen waren. Alle diese Substanzen sind Inhibitoren der Acetylcholinesterase (AChE). In Patienten mit AD/SDAT mag es eine reduzierte Synthese von Acetylcholin (ACh), reduzierte Effizienz bei der Freisetzung von ACh aus präsynaptischen Lagern und eine Abnahme der Anzahl oder Funktion postsynaptischer (M1-)Rezeptoren geben. Reduktionen in den präsynaptischen M2-Rezeptoren wurden ebenfalls gezeigt. Die günstige Wirkung von AChE-Inhibitoren wird der Erhöhung von Acetylcholinspiegeln an den Synapsen im Gehirn durch Verlangsamen des Abbaus des freigesetzten Transmitters zugeschrieben.
  • Von Zusammensetzungen, die die cholinerge Funktion modulieren, ist bekannt, dass sie Gedächtnis und Abruf beeinträchtigen. Zum Beispiel stimuliert Nikotin nikotinische Acetylcholinrezeptoren und von den kurzlebigen gedächtnisverstärkenden Wirkungen von Zigarettenrauchen wird gedacht, dass sie an der Wirkung von Nikotin liegen. Scopolamin, ein Antagonist von Acetylcholin, wird Amnesie und eine beeinträchtigte kognitive Funktion erzeugen, was sich in psychomotorischen Tests als eine Verlängerung von einfachen Reaktionszeiten manifestiert, möglicherweise als ein Ergebnis einer beeinträchtigten Aufmerksamkeit, und es wird für diesen Zweck als eine begleitende analgetische Behandlung verwendet. Die Amnesiewirkung von Scopolamin kann durch Nikotin antagonisiert werden.
  • Es gibt zwei Familien an Nikotinrezeptoruntertypen (α und β) und jede schließt vier Untergruppen ein, die sich in ihrer Ligandenspezifität unterscheiden. Die Rolle nikotinischer Rezeptoren in den ZNS ist auf einem molekularen Niveau nicht gut verstanden. Es ist möglich, dass an nikotinische Rezeptoren bindende Mittel die Umsatzrate an muskarinischen Rezeptorstellen im Gehirn modifizieren könnten. Nikotinische Rezeptoren sind Liganden-abhängige Ionenkanäle und ihre Aktivierung bewirkt eine schnelle (im Millisekundenbereich legende) Zunahme der zellulären Permeabilität für Na+ und Ca++, Depolarisierung und Exzitation.
  • Eine andere Klasse cholinerger Rezeptoren kann durch Muskarin stimuliert werden. Solche muskarinischen (M-)Rezeptoren sind G-Protein-gekoppelte Rezeptoren. Antworten muskarinischer Rezeptoren sind langsamer; sie können exzitatorisch oder inhibitorisch sein. Sie sind nicht notwendigerweise an Änderungen in der Ionenpermeablitiät gekoppelt. Fünf Arten muskarinischer Rezeptoren wurden durch das Klonieren cholinerger Rezeptoren detektiert und werden m1–m5 genannt. Pharmakologische Wirkungen sind mit vier der klonierten Rezeptoren verbunden und sie werden M1–M4 genannt, basierend auf der pharmakologischen Spezifität.
  • Unter Verwendung spezifischer Rezeptorproteine und monoklonaler Antikörper wurde es möglich, muskarinische Rezeptoren im Gehirn weiter zu lokalisieren als m1 (postsynaptisch) und m2 (präsynaptisch). Im Herzen sind M2-Rezeptoren postsynaptisch. Von präsynaptischen muskarinischen Rezeptoren wird gedacht, dass sie inhibitorisch sind, wobei die Bindung von ACh an diese Rezeptoren die Freisetzung von weiterem ACh abschwächt, um einen negativen Rückkopplungsmechanismus für die ACh-Freisetzung bereitzustellen. Selektive M2-Rezeptorantagonisten, die bevorzugt dem Gehirn geliefert werden, könnten deshalb nützlich sein bei der Behandlung von Alzheimer'scher Erkrankung.
  • Es ist bekannt, dass es in Erkrankungszuständen wie AD/SDAT einen allgemeinen Neuronenverlust und Defizite bei der cholinergen Nervenfunktion gibt. Es wurde spekuliert, dass die hochaffinen nikotinischen Bindungsstellen in den verbleibenden cholinergen Neuronen zu Bindungsstellen mit niedriger Affinität bei der Behandlung solcher Erkrankungen umgewandelt werden, wodurch die Transmitterfreisetzung aufrecht erhalten wird. Durch Erniedrigen der Affinität der nikotinischen Bindungsstellen wird ein schneller Desensitivierungsvorgang vermieden.
  • Die Agonistenaktivierung an nikotinischen Rezeptoren im Gehirn hat ein schnelles Einsetzen und Ausgleichen. Eine abgeschwächte Affinität der nikotinischen Rezeptoren wird den Desensitivierungsvorgang reduzieren. Schwarz R. D. et al. (J. Neuro Chem 42, (1984), 1495–8) zeigten, dass nikotinische Bindungsstellen präsynaptisch an cholinergen (und auch an 5-hydroxytryptaminergen und katecholaminergen) Axonendigungen lokalisiert sind. Eine Änderung der hochaffinen Bindungsstellen bei AD/SDAT kann auch eine Änderung der modulierenden Wirkung induzieren, die nikotinische Bindungsstellen auf andere Transmittersysteme haben könnten.
  • Präsynaptische cholinerge Mechanismen befinden sich ebenfalls unter der inhibitorischen Kontrolle durch GABAerge Neuronen, und von dieser Inhibition wird gedacht, dass sie bei AD/SDAT intensiviert wird. Das Entfernen oder die Reduktion dieser Inhibition intensiviert die präsynaptische kortikale cholinerge Aktivität und verstärkt das kognitive Verarbeiten.
  • Die Wechselwirkungen von durch Nikotin innervierten interneuronalen Fasern (reduzieren der Bindungsaffinität) und das Aufheben der Inhibition GABAerger Fasern haben beide einen präsynaptischen Locus.
  • Dies ist ein vereinfachtes Modell der zentralen Übertragung, stellt jedoch einen Rahmen zum Verstehen der Ansätze bereit, die gemacht worden sind, um die effektive Konzentration von Acetylcholin in zentralen Synapsen zu steigern. Dies erläutert weiter das Konzept der direkten und indirekten Wirkung. Es gibt Nachteile, die den drei konventionellen therapeutischen Ansätzen der AD/SDAT-Behandlung, die oben erwähnt worden sind, anhaften: das Wiederauffüllen von ACh-Vorläufersubstanz, das Ersetzen von Agonisten und die Inhibition der Acetylcholinesterase. Diese Behandlungen könnten in einer kurzzeitigen Zunahme in der Verfügbarkeit von ACh resultieren, was Rückkopplungsmechanismen aktivieren könnte, was in der Desensitivierung postsynaptischer Rezeptoren resultiert. Auf einer theoretischen Grundlange würde ein Langzeitnutzen nicht vorhergesagt werden, und wenn die Behandlung unterbrochen wird, verschwinden alle Nutzen bei der Beherrschung von AD/SDAT und AAMI und der Zustand kann sich sogar verschlechtert haben.
  • Es wurde gezeigt, dass eine Verbindung mit M1-Agonisten- und M2/M3-Antagonistenaktivität die kognitive Erscheinung bei SDAT-Patienten verbesserte (Sramak et al, Life Sciences Band 2, Nr. 3, 195–202, 1997). Diese Verbindung bewirkt jedoch nicht annehmbare cholinerge Nebenwirkungen wie Müdigkeit, Durchfall und Übelkeit.
  • Ein radikalerer Ansatz für AD/SDAT und AAMI zielt darauf, die Anzahl postsynaptischer (M1-)Rezeptoren im Gehirn zu erhöhen. Es ist aus dem chinesischen Patent Nr. CN1096031A bekannt, dass Sarsasapogenin (SaG) cholinerge M1-Rezeptoren heraufregulieren kann und auch β-adrenerge Rezeptoren, deren Anzahl bei AD/SDAT pathologisch erhöht ist, herunterregulieren kann (d. h. in Richtung von normalen Spiegeln davon bewegen kann).
  • Eine Zusammenfassung, die mit dem Titel „The Mechanism of a Sapogenin from Anemarrhenae Asphodeloides Bge. in the Treatment of Senile Dementia" überschrieben ist, gemeinsame Autorenschaft durch Ningyu Yi, Yaer Hu und Zongqin Xia und veröffentlicht bei 6th International International Symposium of the International Isotope Society in Philadelphia, USA, abgehalten vom 14. bis 18. September 1997, offenbart eine Aktivität von Sarsasapogenin gegen Altersdemenz und gegen schwache Gedächtnis-, Lern- und Kognitionsdefekte in gealterten Personen. Ein voller Beitrag dieser Arbeit wurde am 1. April 1998 unter dem Titel „Sarsasapogenin: Mechanism in Treating Senile Dementia" in Synthesis and Applications of Isotopically Labelled Compounds 1997, Hrsg. J. R. Heys und D. G. Melillo (Pub. J. Wiley & Sons), Seiten 315 bis 320, veröffentlicht.
  • Die WO-A-99/016786 (beanspruchtes Prioritätsdatum: 26. September 1997; internationaler Anmeldetag: 28. September 1998; internationaler Veröffentlichungstag: 8. April 1999; Veröffentlichungsdatum der Einleitung der regionalen Phase EP Nr. EP-A-1024146: 2. August 2000; benannte Staaten der regionalen Phase EP: DE, FR, GB, IT, SE) offenbart in allgemeinen Begriffen ohne Spezifität die Verwendung einer Reihe von Steroidsaponinen und Sapogeninen gegen Demenz und erläutert durch Beispiele gewisse Saponine innerhalb der allgemeinen Formel.
  • Es wurden Patentanmeldungen veröffentlicht, welche die Nützlichkeit einer Anzahl von Steroidsapogeninen mit Spirostan-, Furo-Spirostan-, Spirosolan- oder Solanidinstrukturen bei der Behandlung von Erkrankungen beanspruchen. Zwei Patentveröffentlichungen sind hierbei von besonderer Bedeutung: Die chinesische Patentanmeldung Nr. CN1096031A offenbart zweifache regulierende Wirkungen des Spirostansapogenins, Sarsasapogenin, auf β-adrenerge und M-cholinerge Rezeptoren. Die Offenbarung in diesem Dokument ist jedoch kurz. Das andere Dokument von Relevanz ist die Patentveröffentlichung DE 43 03 214 A1 , welche die Verwendung eines sehr weiten Bereichs von Saponinen und Sapogeninen bei der Behandlung eines gesamten Bereichs von Erkrankungen beansprucht, von denen die Erfinder sie als von viralem Ursprung seiend erachten. Diese Offenbarung ist jedoch von zweifelhaftem Wert, dahingehend, dass es gut anerkannt ist, dass es kein infektiöses Element bei einer sehr großen Anzahl der Zustände gibt, die durch eine fehlerhafte synaptische Übertragung gekennzeichnet sind und folglich ist die Grundvoraussetzung der angeblichen Erfindung mangelhaft. Weiter zeigen sie keine Daten irgendwelcher Art, welche einem Fachmann erlaubt, dass er in der Lage ist, eine bevorzugte Verbindung aus der großen Anzahl, die beansprucht wird, auszuwählen.
  • Die Erfinder fanden heraus, dass Smilagenin (SMI) und Anzurogenin D (AZD) die Fähigkeit zeigen, Rezeptoren zu regulieren. Genauer wurde von diesen Verbindungen und besonders von SMI gefunden, dass sie die Anzahl von M2-Rezeptoren im Gehirn erhöhen.
  • Fachleuten wird die Beziehung zwischen Saponinen und ihren Sapogeninen bewusst sein und dass die gewünschten Wirkungen von Sapogeninen im Patienten durch die Verabreichung der entsprechenden Saponine oder einer Mischung davon ausgeübt werden können. Hydrolyse von wenigstens einem Teil von Saponin geschieht in dem Gastrointestinaltrakt. Der Fachmann wird sich auch der Epimerisierung gewisser Sapogenine unter den Bedingungen von saurer Hydrolyse bewusst sein.
  • Die vorliegende Erfindung ist wie in den angehängten Ansprüchen definiert.
  • Die Sapogenine von Interesse in dieser Erfindung sind von der folgenden allgemeinen Formel:
  • Figure 00070001
  • Unter Bezug auf diese allgemeine Formel haben SMI und AZD die in der Tabelle unten gezeigte Struktur:
  • Figure 00070002
  • Die Saponine und Sapogenine von Interesse in der vorliegenden Erfindung kommen in natürlicher Weise in einer Reihe von Pflanzenarten vor, beachtenswerterweise von den Gattungen Smilax, Asparagus, Anemarrhena, Yucca und Agave. Die gegenwärtig von höchstem Interesse seienden Arten schließen Smilax regelii Kilip & Morton – gewöhnlich bekannt als Honduras-Sarsaparilla; Smilax aristolochiaefolia Miller – gewöhnlich bekannt als Mexikanische Sarsaparilla; Smilax ornata Hooker – gewöhnlich bekannt als Jamaikanische Sarsaparilla; Smilax aspera – gewöhnlich bekannt als Spanische Sarsaparilla; Smilax glabra Roxburgh; Smilax febrifuga – Kunth – gewöhnlich bekannt als Ecuadorianische oder Peruanische Sarsaparilla; Anemarrhena asphodeloides Bunge; Yucca schidigera Roezl ex Ortgies; und Yucca brevifolia Engelm.
  • Die Erfindung macht die Verwendung von Smilagenin und/oder Anzurogenin-D bei der Zubereitung eines Medikamentes für die Behandlung von kognitiver Dysfunktion in einem Menschen oder einem nicht-menschlichen Tier zugänglich.
  • Wie hierin verwendet, bezieht sich der Begriff „kognitive Funktion" auf Funktionen wie Denken, Begründen, Erinnern, Vorstellen und Lernen.
  • Bei der Identifikation von Verbindungen, welche bei der Behandlung von SDAT und anderen Erkrankungen, die durch Reduktionen in der Rezeptorzahl oder der synaptischen Transmission gekennzeichnet sind, einen Nutzen haben würden, erwogen die Erfinder den Bedarf, Verbindungen zu identifizieren, welche die gewünschte Wirkung haben würden, die jedoch frei von irgendwelchen östrogenen Wirkungen sein würden, da diese nicht akzeptierbar sein würden, besonders bei männlichen Patienten. Eine Anzahl der Verbindungen, von denen in der Patentanmeldung DE 43 03 214 A1 beansprucht wird, dass sie eine Aktivität haben, haben eine beträchtliche Östrogenaktivität und sind deshalb nicht akzeptabel. Smilagenin und Anzurogenin D zeigen jedoch keine Östrogenaktivität. Zusätzlich wurden diese beiden Verbindungen an anderen Steroidrezeptoren getestet und von keiner Verbindung wurde gefunden, dass sie irgendwelche Aktivität an irgendeinem der folgenden Rezeptoren hat: Progesteron, Glucocorticoid, Testosteron.
  • Die gewählten Verbindungen wurden auch hinsichtlich ihrer Aktivität in einer Anzahl von In-vitro-Tests getestet. Die Tests/Experimente, die als von entscheidender Wichtigkeit bei der Bestimmung einer möglichen Aktivität bei der Erhöhung membrangebundener Rezeptorzahlen erachtet wurden, waren wie folgt:
    • 1. Chinesische Hamseterovar-(CHO-)Zellen, die mit einem DNS-Fragment transfiziert worden sind, welches für einen muskarinischen Rezeptor kodiert. Die für die Mehr heit der Experimente verwendete Zelllinie war eine Zelllinie, die den m2-Rezeptor exprimiert.
    • 2. Die Wirkungen muskarinischer Rezeptorexpression in kultivierten Zelllinien neuronalen Ursprungs wurden untersucht.
    • 3. Kultivierte Herzmuskelzellen, gewonnen aus neonatalen Sprague-Dawley-Ratten. Die Herzmuskelzellen exprimieren muskarinische Rezeptoren, typischerweise m2. Der Spiegel dieser Rezeptoren fällt nach verlängerter Kultur und die Wirkungen der Verbindung von Interesse bei der Verhinderung des Abfallens der Rezeptorzahlen wurden untersucht.
  • Die Verfahren und die Ergebnisse dieser Experimente werden nun wiederum beschreiben.
  • I. CHO-ZELLLINIENEXPERIMENTE
  • Die Wirkungen zahlreicher Verbindungen auf die Expression von m2-Rezeptoren auf CHO-Zellen, die mit DNS für den m2-Rezeptor transfiziert worden sind, wurden untersucht. Rezeptorzahlen wurden unter Verwendung von mit Tritium markierter QNB-Bindung und durch Abziehen unspezifischer Bindung untersucht. Die Verbindungen wurden in DMSO gelöst und DMSO wurde als eine Kontrolle verwendet. Die Verbindungen wurden in einem Bereich von Endkonzentrationen getestet. Die Verbindungen wurden auch in der Anwesenheit und Abwesenheit von Tamoxifen getestet, um zu versuchen, einen über den Östrogenrezeptor vermittelten Mechanismus zu unterscheiden. Die Ergebnisse sind in der Tabelle 2 unten zusammengefasst, wo die bei der Erfindung verwendeten Verbindungen im Fettdruck erscheinen und die Daten mit anderen Sapogeninen für Vergleichszwecke angegeben sind: Tabelle 2: Wirkungen von Verbindungen auf die Expression von m2-Rezeptoren auf CHO-Zellen
    Figure 00100001
    • NS
    = Keine signifikante Wirkung
  • Folglich zeigen die Experimente, dass Smilagenin und Anzurogenin D in der Lage waren, die Anzahl muskarinischer Rezeptoren, die auf der Oberfläche von in vitro kultivierten CHO-Zellen exprimiert worden sind, zu steigern. Die Wirkung wurde nicht durch Tamoxifen antagonisiert, was zeigt, dass der involvierte Mechanismus nicht den Östrogenrezeptor involvierte.
  • 2. WIRKUNGEN VON VERBINDUNGEN AUF DAS ZELLÜBERLEBEN
  • Andere In-vitro-Tests wurden genutzt, um die Wirkungen von Smilagenin und Anzurogenin D nachzuweisen. Genauer wurden etliche Neuroblastom-Zelllinien, einschließend SKN-SN- und SH-SY5Y-Zellen, ebenso wie phaechromoacytoma-Zelllinien [Anmerkung des Übersetzers: muss wohl heißen: Phaeochromocytom-Zelllinien], in vitro in der Anwesenheit von β-Amyloidfragmenten oder Serumabreicherung kultiviert. Eine Anzahl von Techniken, um die Wirksamkeit der Verbindungen beim Schützen der kultivierten Zellen zu zeigen, wurde untersucht. Diese Techniken schlossen Trypan-Blau-Ausschluss, Chemilumineszenz und die Freisetzung von Laktatdehydrogenase ein. Von größtem Interesse war die Beobachtung, dass die Inkubation von Zellen, insbesondere PC12-Zellen, mit β-Amyloid die Anzahl von muskarinischen Rezeptoren reduzierte, gemessen unter Verwendung von radioaktiv markierten Ligandenbindungstechniken. Diese Reduktion in Rezeptorzahlen wurde als durch Smilagenin und durch Anzurogenin D verbessert befunden.
  • 3. WIRKUNGEN VON VERBINDUNGEN AUF KULTIVIERTE HERZMUSKELZELLEN
  • Herzmuskelzellen wurden aus dem Ventrikelmuskel neonataler Sprague-Dawley-Ratten unter Verwendung von Standardtechniken isoliert. Zellen wurden in vitro kultiviert und muskarinische Rezeptorzahlen, die auf Zelloberflächenmembranfragmenten nach der Homogenisierung von zu verschiedenen Zeitpunkten geernteten Zellen exprimiert worden sind, wurden unter Verwendung von spezifischer Bindung von mit Tritium markiertem QNB abgeschätzt. Vorläufige Experimente zeigten, dass die Anzahl von exprimierten Rezeptoren dazu neigte, nach 10 Tagen in Kultur abzunehmen. Die Experimente wurden deshalb so gestaltet, dass sie die Wirkungen der verschiedenen Verbindungen beim Inhibieren dieser Abnahme in den Rezeptorzahlen untersuchen.
  • Die Ergebnisse dieser Experimente sind in Tabelle 3 zusammengefasst, wo die bei der Erfindung verwendeten Verbindungen im Fettdruck erscheinen und die Daten für die anderen Sapogenine für Vergleichszwecke angegeben werden: Tabelle 3: Wirkungen verschiedener Verbindungen auf die Expression des muskarinischen Rezeptors bei kultivierten Herzmuskelzellen
    Figure 00120001
    • NS
    = Keine signifikante Wirkung
  • Es wird hier spekuliert, dass die Wirkung der in diesem Patent beanspruchten aktiven Verbindungen durch eine Wirkung auf G-Protein wirken könnte und dass die Wirkungen auf die Rezeptorzahlen sekundär zu einer Wirkung auf G-Protein sind. Wenn ein membrangebundener G-Protein-gekoppelter Rezeptor stimuliert wird, werden zwei grundsätzliche Ereignisse gestartet: Die Effektorantwort und die Aufnahme des Rezeptors. Das nachfolgende Verarbeiten des Rezeptors zu dem Zustand, wo er sich wiederum in einer Form auf der Zelloberfläche oder auf einer anderen Membranoberfläche befindet, wo er mit einem anderen Rezeptorliganden in Wechselwirkung treten kann, scheint der Gegenstand einer Anzahl von Faktoren zu sein. Eine Reihe dieser Faktoren oder Mechanismen scheinen G-Protein-gekoppelt zu sein. Es gibt Anzeichen, dass die Aktivierung von m3-Rezeptoren eine Wirkung auf die G-Protein-Expression oder -Spiegel haben könnte. Es wird spekuliert, dass die Wirkungen der in diesem Patent beschriebe nen Verbindungen an einer Wechselwirkung in den Vorgängen der Rezeptorregeneration, G-Protein-Kopplung oder G-Protein-Homöostase liegen könnten.
  • Eine alternative Hypothese ist, dass die Verbindungen die Synthese oder Freisetzung oder eine reduzierte Rate des Abbaus neurotroper Faktoren wie Wachstumsfaktor des Gehirns und/oder Nervenwachstumsfaktor erhöhen. Diese Wirkungen auf Wachstumsfaktoren könnten an einer Wirkung der Verbindung auf einen cytosolischen oder nukleären Rezeptor liegen oder an der Bindung einer Verbindung an eine Promotorregion mit einer nachfolgenden Wirkung direkt auf die Rate der Produktion von mRNS für den Wachstumsfaktor oder als eine Konsequenz des Steigerns der Produktion eines anderen Materialfaktors wie G-Protein oder schließlich könnten diese Wirkungen sekundär zu einer Wirkung auf den Rezeptor oder die G-Protein-Prozession sein.

Claims (22)

  1. Verwendung eines oder mehrerer aktiver Mittel, ausgewählt aus Smilagenin und Anzurogenin-D, bei der Zubereitung eines Medikamentes für die Behandlung von kognitiver Dysfunktion in einem Menschen oder in einem nicht-menschlichen Tier.
  2. Verwendung nach Anspruch 1, worin das aktive Mittel Anzurogenin-D ist.
  3. Verwendung nach Anspruch 1, worin das aktive Mittel eine Kombination aus Smilagenin und Anzurogenin-D ist.
  4. Verwendung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, worin das Tier ein Mensch ist, der an Alzheimer'scher Krankheit oder SDAT leidet.
  5. Verwendung nach einem der Ansprüche 1–3, worin das Tier ein Mensch ist, der an Parkinson'scher Krankheit leidet.
  6. Verwendung nach einem der Ansprüche 1–3, worin das Tier ein Mensch ist, der an Demenz mit Lewy-Körperchen leidet.
  7. Verwendung nach einem der Ansprüche 1–3, worin das Tier ein Mensch ist, der an orthostatischem Hypotonus leidet.
  8. Verwendung nach einem der Ansprüche 1–3, worin das Tier ein Mensch ist, der an Autismus leidet.
  9. Verwendung nach einem der Ansprüche 1–3, worin das Tier ein Mensch ist, der an chronischem Müdigkeits-Syndrom leidet.
  10. Verwendung nach einem der Ansprüche 1–3, worin das Tier ein Mensch ist, der an Myasthenia gravis leidet.
  11. Verwendung nach einem der Ansprüche 1–3, worin das Tier ein Mensch ist, der an der Lambert-Eaton-Krankheit leidet.
  12. Verwendung nach einem der Ansprüche 1–3, worin das Tier ein Mensch ist, der am Golfkrieg-Syndrom leidet.
  13. Verwendung nach einem der Ansprüche 1–3, worin das Tier ein Mensch ist, der unter dem beruflichen Aussetzen an organischen Phosphorverbindungen leidet.
  14. Verwendung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, worin das Tier ein Mensch im Alter ist.
  15. Verwendung eines aktiven Mittels, ausgewählt aus Anzurogenin-D und einer Kombination aus Smilagenin und Anzurogenin-D, bei der Zubereitung eines Medikamentes für die Behandlung einer Krankheit, ausgewählt aus Parkinson'scher Krankheit, orthostatischem Hypotonus, Autismus, chronischem Müdigkeitssyndrom, Myasthenia gravis, Lambert-Eaton-Krankheit, Golfkrieg-Syndrom und dem beruflichen Aussetzen an organischen Phosphorverbindungen.
  16. Verwendung nach Anspruch 15, worin das aktive Mittel Anzurogenin-D ist.
  17. Verwendung nach Anspruch 15, worin das aktive Mittel eine Kombination aus Smilagenin und Anzurogenin-D ist.
  18. Verwendung eines aktiven Mittels, ausgewählt aus Anzurogenin-D und einer Kombination aus Smilagenin und Anzurogenin-D, bei der Zubereitung eines Medikamentes für die Behandlung einer Krankheit, ausgewählt aus Alzheimer'scher Krankheit, SDAT und Parkinson'scher Krankheit.
  19. Verwendung nach Anspruch 18, worin die Krankheit Alzheimer'sche Krankheit oder SDAT und das aktive Mittel Anzurogenin-D ist.
  20. Verwendung nach Anspruch 18, worin die Krankheit Alzheimer'sche Krankheit oder SDAT und das aktive Mittel eine Kombination aus Smilagenin und Anzurogenin-D ist.
  21. Verwendung nach Anspruch 18, worin die Krankheit Parkinson'sche Krankheit und das aktive Mittel Anzurogenin-D ist.
  22. Verwendung nach Anspruch 18, worin die Krankheit Parkinson'sche Krankheit und das aktive Mittel eine Kombination aus Smilagenin und Anzurogenin-D ist.
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