CN1302208A - 用于治疗阿尔茨海默病的异菝葜皂苷元和anzurogenin－D - Google Patents

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Abstract

本发明公开了异菝葜皂苷元和anzurogenin－D在治疗认知机能失常和类似疾病中的用途。本发明还公开了治疗方法和药物组合物。

Description

用于治疗阿尔茨海默病的异菝葜皂苷元 和anzurogenin-D
本发明涉及异菝葜皂苷元和anzurogenin-D及其在治疗认知功能失调和同类疾病中的用途和用于这类治疗方法的组合物。本发明还涉及治疗以膜结合受体数量或功能缺陷为特征的疾病的方法。在下文中，本发明主要参照阿尔茨海默病(AD)和阿尔茨海默型老年性痴呆(SDAT)进行描述，已经证明在这些疾病中大量的受体类型的缺陷。然而，可以理解本发明一般涉及治疗由体内病理条件和/或接触不良环境条件所导致的疾病，这些疾病以膜结合受体数量或功能的缺陷或神经元之间的连接处或在神经元和效应器细胞的连接处的传导缺陷为特征。
上述类型的疾病包括帕金森病；Lewi体痴呆；体位性低血压；孤独症；慢性疲劳综合征；重症肌无力；兰-伊病；与海湾战争综合征相关的疾病和疾患；有机磷化合物的职业接触以及与衰老相关的疾患。
阿尔茨海默病(AD)和阿尔茨海默型老年性痴呆(SDAT)是严重的且正在全社会中逐渐蔓延的疾病，由于预期寿命的增加和外来疾病得到控制，其人口统计分布逐渐扩展到了更为老龄化人群。迫切需要可以治疗或有助于控制AD/SDAT的药剂。
与年龄相关的记忆减退(AAMI)是老年患者的特征，他们主诉失去记忆而心理和身体上正常。这是难以定义的综合征，而有效治疗AD/SDAT的药剂在这些患者中还是有价值的。
通过传统和常规的医疗研究方法和学科来进行对AD/SDAT的深入研究。在常规的药物疗法中，有几种手段来治疗AD/SDAT。公知促进大脑皮层中记忆的生物化学过程是(至少部分是)胆碱能介导的。本领域技术人员已知“胆碱能介导”机制可以直接产生对受体起作用的乙酰胆碱且这些是直接的作用。此外，临床上有用的作用还可以通过调制乙酰胆碱从突触前神经末梢中的释放或抑制破坏乙酰胆碱的酶类来产生。这些调制因子通过中介体是非胆碱能药的神经元来发挥作用；将它们称作间接作用。在治疗上所作的某些尝试已经集中在其它中介体诸如5-羟色胺的作用上，5-羟色胺是一种在脑其它区域诸如中脑核内的中介体。然而，由于来自这些区域的纤维被投射入主要递质是乙酰胆碱的大脑皮层中，所以在寻找合适的治疗剂中人们的注意力已经集中在这一中介体的控制上。
用于治疗AD/SDAT的胆碱能策略已经沿形成、突触释放和除去释放的乙酰胆碱的途径集中在几点上。
一种手段包括用高剂量的卵磷脂和其它乙酰胆碱前体治疗。这种治疗方法受限地用于对认知行为产生持续改善。
另一种手段包括使用植物药诸如远志根的提取物，已经证明它可促进胆碱-乙酰胆碱转移酶(CAT)活性和神经生长因子(NGF)在大脑中的分泌。口服给予NGF对中枢神经系统没有影响，因为它是不能通过血脑屏障的高分子量蛋白质。然而，已经提出了将可以通过血脑屏障并对NGF在中枢神经系统中的合成具有刺激作用的药剂用于改善与记忆相关的行为。
使用胆碱脂酶抑制剂诸如盐酸他克林的第三种临床手段的结果已经在一定程度上比上述手段更为可靠。已经证明获自用于中药和西药的植物的物质例如石杉碱、加兰他敏和毒扁豆碱均在治疗AD/SDAT的临床研究和实验室模型中有某种有利作用(尽管是有限的)。所有这些物质均是乙酰胆碱酯酶(AChE)的抑制剂。在患AD/SDAT的病人中，可以存在乙酰胆碱(ACh)的合成下降、ACh从突触前储存中的释放功效降低和突触后(M1)受体的数量或功能下降。突触前M2受体的减少也已经得到了证实。AChE抑制剂的有利作用归因于通过减慢所释放递质的破坏速度而提高在大脑中的突触处的乙酰胆碱水平。
公知调制胆碱能功能的组合物可影响记忆和记忆恢复。例如，烟碱可刺激烟碱性乙酰胆碱受体且认为吸烟引起的短期的记忆促进作用是由于烟碱的作用。乙酰胆碱的拮抗剂东莨菪碱会产生在作为单纯反应次数延长的意识运动试验中显示的记忆缺失和认知功能异常，这可能是注意力受损的结果；并且将乙酰胆碱的拮抗剂东莨菪碱用于这一目的作为辅助止痛治疗。东莨菪碱的遗忘作用可以被烟碱所拮抗。
存在两个家族的烟碱受体亚型(α和β)且它们各自包括在配体特异性上有差异的四种亚组。烟碱受体在CNS中的作用没有在分子水平上被充分理解。可能是结合烟碱受体的这些药剂可以改变大脑中毒蕈碱性受体位点处的更新比例。烟碱受体是配体控制离子通道且其活化可导致对Na+和Ca++的细胞渗透性、去极化和兴奋快速(毫秒)增加。
毒蝇碱可以刺激另一类胆碱能受体。这类毒蕈碱性(M)受体是G蛋白偶联的受体。毒蕈碱性受体的反应是较缓慢的；它们可以是兴奋性的或抑制性的。它们与离子渗透性的改变没有必然的联系。通过胆碱能受体的克隆已经检测了5类毒蕈碱性受体并将它们命名为m1-m5。药理作用与克隆受体中的4种相关并基于药理特异性将它们命名为M1-M4。
已经能够使用特异性受体蛋白和单克隆抗体进一步在大脑中将毒蕈碱性受体确定为m1(突触后)和m2(突触前)。在心脏中，M2受体是突触后受体。认为突触前毒蕈碱性受体是抑制性的，ACh与这些减弱ACh进一步释放的受体的结合提供了Ach释放的负反馈机制。优选分布入大脑的选择性M2受体拮抗剂可以由此用于治疗阿尔茨海默病。
公知在诸如AD/SDAT这样的疾病状态中，存在一般性的神经元缺失和胆碱能神经功能缺损。据推测在治疗这类疾病的过程中，在剩余的胆碱能神经元中高亲和性烟碱结合位点可以被转化成低亲和性结合位点，由此持续释放递质。通过降低烟碱结合位点的亲和性，可以避免快速脱敏过程。
在大脑中烟碱性受体处的兴奋剂激活具有快速发作和抵销的特点。烟碱性受体的亲和性降低会减少脱敏过程。Schwarz R.D.等(《神经化学杂志》(J.Neuro.Chem.)42,(1984),1495-8)已经证实烟碱结合位点以突触前方式位于胆碱能(以及5-羟色胺和儿茶酚胺能)轴突末端上。对AD/SDAT的高亲和性结合位点改变还可以诱发烟碱结合位点可以具有的对其它递质系统的调制作用的改变。
突触前胆碱能机制也在GABA能的神经元的抑制控制下且认为这种抑制作用在AD/SDAT中被强化。这种抑制作用的去除或降低可强化突触前皮质胆碱能活性并促进认知反应过程。
受烟碱支配的中间神经元纤维的相互作用(降低结合亲和性)和GABA能的纤维的脱抑制作用两者均发生在突触前位置。
这是一种过于简单化的中枢传递模式，但是可提供理解某些尝试的构架，进行所述的尝试是为了增加中枢突触中乙酰胆碱的有效浓度。这进一步解释了直接和间接作用的概念。属于上述用于AD/SDAT治疗的三种常规治疗手段存在缺陷：ACh前体的互补、兴奋剂的替换和乙酰胆碱脂酶的抑制。这些治疗方法可以导致可激活产生突触后受体脱敏作用的负反馈机制的ACh的有效性的短期增加。根据理论，没有预计到长期的有利作用且当治疗中断时，控制AD/SDAT和AAMI的任何有利作用均消失且病情甚至可以恶化。
已经证实具有M1激动剂和M2/M3拮抗剂活性的化合物可改善SDAT患者的认知行为(Sramak等《生命科学》(Life Sciences)第2卷第3期195-202,1997)。然而，该化合物可导致不可接受的胆碱能副作用诸如疲劳、腹泻和恶心。
治疗AD/SDAT和AAMI的更为根本的手段目的在于增加大脑中突触后(M1)受体的数量。从中国专利CN1096031A中得知菝葜皂苷元(SaG)可以上调M1胆碱能受体并且也能够下调(即移向正常水平的)β-肾上腺素能受体，其数量在AD/SDAT中可以呈病理性升高。
要求保护具有螺甾烷、呋螺旋甾烷、螺旋甾碱烷或茄次碱结构的一些甾类皂苷元在治疗包括SDAT在内的疾病中的用途的专利申请已经被公开。两篇专利公开文献特别相关：中国专利公开号CN1096031A要求保护螺旋甾烷皂苷元，菝葜皂苷元，在治疗SDAT中的用途。不过，该文献的公开内容是简短的。另一篇相关文献是要求保护很宽范围的皂苷和皂苷元在治疗该发明者认为属于来源于病毒的全部范围疾病中的用途的专利公开号DE4303214A1。不过，该文献是不可靠的，其中充分认识到对大量的特征在于缺陷的突触传递的疾病来说没有感染因素且由此所提出的发明的基本前提有缺陷。此外，他们没有提供使得本领域技术人员能够从大量所要求保护的化合物中选择优选化合物的任何类型的数据。
本发明者已经发现异菝葜皂苷元(smilagenin)(SMI)和anzurogenin D(AZD)显示出调节受体能力。特别地，已经发现这些化合物、且特别是SMI可增加大脑中M2受体的数量。因此，本发明的一个方面是提供异菝葜皂苷元和/或anzurogenin D在制备用于治疗以突触后膜结合受体数量或功能缺陷为特征的疾病的药物中的用途。
本领域技术人员会意识到皂苷及其皂苷元之间的相互关系且通过给予相应的皂苷或其混合物可以在患者体内显示出皂苷元的所需作用。至少一定比例的皂苷的水解发生在胃肠道。本领域技术人员也会意识到在酸水解的条件下某些皂苷元的表异构化作用。
本发明中的目的皂苷元具有下列一般通式：
Figure A9980604200081
根据该一般通式，SMI和AZD的结构如下表中所示：
    化合物     A/B环顺式/反式/不饱和 C25甲基立体化学(R或S) 螺旋甾烷环上的羟基
异菝葜皂苷元     顺式     R     3β-OH
Anzurogenin-D     反式     R 3β-OH,5α-OH,6β-OH
本发明中目的皂苷和皂苷元天然出现在一定范围内的植物品种中，主要来源于菝葜属、天门冬属、知母属、丝兰属或龙舌兰属。目前最关注的品种包括Smilax regelli Kilip&Morton-通常称作洪都拉斯菝葜、Smilax aristolochiaefolia Miller-通常称作墨西哥菝葜、Smilax ornate Hooker-通常称作牙买加菝葜、Smilax aspera-通常称作西班牙菝葜、Similax glabra Roxburgh、Smilaxfebrifuga-Kunth-通常称作厄瓜多尔菝葜或秘鲁菝葜、知母、Yuccaschidigera  Roezl ex Ortgies、和Yucca brevifolia Engelm。
本发明的另一个方面是提供一种具有促进认知功能特性的包括有效量的异菝葜皂苷元和/或anzurogenin D的药物组合物。
在另一个方面中，本发明提供了一种具有促进认知功能特性的包括有效量的来源于菝葜属、天门冬属、知母属、丝兰属或龙舌兰属植物提取物形式的异菝葜皂苷元和/或anzurogenin D的药物组合物。
会理解的是，本发明包括上述定义范围内的组合物的用途。因此，本发明的第五个方面提供了一种促进认知功能的方法，该方法包括对人或动物给予有效剂量的本发明的组合物的步骤。
本文也提供了增强人或非人动物的认知功能的方法，  包括给药有效量的异菝葜皂苷元和/或anzurogenin D。
本文所用的术语“认知功能”指的是诸如思维、推理、记忆、印象和学习的功能。
在鉴定可用于治疗SDAT和其它以受体数量或突触传递减少为特征的疾病的化合物中，本发明者已经对鉴定具有所需作用而没有任何特别是在男性患者中不可接受的雌激素样作用的化合物的需求给予了关注。在专利申请DE4303214A1中所要求保护的具有活性的大量化合物具有显著的雌激素样活性且由此是不可接受的。不过，异菝葜皂苷元和anzurogenin D没有显示出雌激素样活性。此外，在其它甾类受体处检测了这两种化合物且发现这两种化合物对下列受体中的任意一项均没有任何活性：孕酮糖皮质激素睾酮
在大量体外检测试验中也已经检测了所选择化合物的活性。在评估膜结合受体数量中所考虑的测定可能活性的关键重要性的检测试验/实验如下：
1．用编码毒蕈碱性受体的DNA片段转染中国仓鼠卵巢(CHO)细胞。用于大部分实验的细胞系是表达m2受体的细胞系。
2．研究神经元来源的培养的细胞系中毒蕈碱性受体表达的作用。
3．培养获自新生Sprague Dawley大鼠的心肌细胞。该心肌细胞表达毒蕈碱性受体、一般是m2。这些受体的水平在长期培养物上下降并研究所关注化合物在防止受体数量下降中的作用。
现在依次描述这些实验的方法和结果。
1 CHO细胞系实验
研究不同化合物对用m2受体DNA转染的CHO细胞上的m2受体表达的作用。使用氚化QNB结合并扣除非特异性结合来检测受体数量。将化合物溶于DMSO并将DMSO用作对照。在终浓度范围内检测化合物。还在有或没有他莫西芬存在的情况下检测化合物以尝试区分雌激素受体介导的机制。将结果概括在下面的表2中，其中用于本发明的化合物以黑体字表示，而将有关其它皂苷元的数据用于比较目的。
表2化合物对CHO细胞上m2受体表达的作用
    化合物 化合物的摩尔浓度 对受体表达的作用一定为与对照组比较增加的％(括弧中的为负值)
  菝葜皂苷元     10-5     34
    10-6     (14)
  Anzurogenin-D     10-5     22
    10-6     (26)
  剑麻皂苷元(Sisalgenin)     10-5     NS
    10-6     NS
  异菝葜皂苷元     10-5     57
    10-6     18
  薯蓣皂苷元     10-5     NS
    10-6     NS
  鲁斯可皂苷元     10-5     (22)
    10-6     NS
  提果皂苷元     10-5     NS
    10-6     NS
NS=没有显著作用
因此，本实验表明异菝葜皂苷元和Anzurogenin-D能够增加体外培养的CHO细胞表面上表达的毒蕈碱性受体的数量。这种作用不被他莫昔芬拮抗，这表明所涉及的机制与雌激素受体无关。2 化合物对细胞存活力的影响
已经将其它的体外检测试验用于确定异菝葜皂苷元和Anzurogenin-D的作用。特别是已经在有β-淀粉样蛋白片段或除去血清的情况下在体外培养了各种成神经细胞瘤细胞系包括SKN-SN和SH-SY5Y以及嗜铬细胞瘤(phaechromoacytoma)细胞系。研究了证明化合物在保护所培养细胞中的有效性的许多技术。这些技术包括锥虫蓝排除法、化学荧光法和乳酸脱氢酶释放法。在它们中最有意义的是下列观察结果：用β-淀粉样蛋白培养的细胞特别是PC12细胞减少使用放射性标记的配体结合技术测定的毒蕈碱性受体的数量。发现这种受体数量的减少可以被异菝葜皂苷元和Anzurogenin-D改善。3化合物对培养的心肌细胞的作用
使用标准技术从新生Sprague Dawley大鼠的心室肌中分离心肌细胞。在体外培养细胞并使用特异性结合的氚化QNB估计在不同时间点处匀化收集的细胞后在细胞表面膜片段上表达的毒蕈碱性受体数量。预实验证明所表达的受体数量在培养10天后趋向于下降。由此将这些实验设计成研究不同化合物在抑制这种受体数量上的下降中的作用。
将这些实验结果概括在表3中，其中用于本发明的化合物以黑体表示而将有关其它皂苷元的数据用于比较目的。
表3不同化合物对所培养的心肌细胞上的毒蕈碱性受体表达的作用
    化合物 体外培养10天后导致新生心肌上表达的受体数量显著增加的化合物的浓度
    薯蓣皂苷元     NS
    Anzurogenin-D     10-6M
    鲁斯可皂苷元     NS
    菝葜皂苷元     10-5M
    提果皂苷元     NS
    黄芪苷     10-5M
    异菝葜皂苷元     10-6M
NS=没有显著作用
本文推测在本专利中要求保护的活性化合物的作用可以通过对G蛋白的作用而起作用且对受体数量的影响对于对G蛋白的作用来说是继发的。当刺激膜结合G蛋白连接的受体时，两类基本情况开始出现：效应器应答和受体的内化。随后将受体加工成再次处于可以与另一种受体配体相互作用的细胞表面或其它膜表面上的形式的情况看起来是许多因素的主体。大量这些因素或机制看起来是G蛋白连接的。存在m3受体的激活可以对G蛋白的表达或水平有影响的证据。据推测在本专利中所述的化合物的作用可能是由于受体再生、G蛋白连接或G蛋白体内稳态过程中的相互作用所导致的。
另一种可选择的假说是该化合物增加神经营养因子诸如脑衍生生长因子和/或神经生长因子的合成或释放或降低的降解速率。这些对生长因子的作用可能是由于化合物对胞质或核受体的作用或化合物与具有随后对生长因子的mRNA产生速率的直接作用的启动子区结合所导致的或是增加另一种物质因子诸如G蛋白产生的结果或最终这些作用对于对受体或G蛋白加工的作用来说可以是继发的。

Claims (10)

1．异菝葜皂苷元在制备治疗特征在于突触后膜-结合的受体数目或功能缺陷的疾病的药物中的用途。
2．Anzurogenin D在制备治疗特征在于突触后膜-结合的受体数目或功能缺陷的疾病的药物中的用途。
3．具有认知功能增强特性的药物组合物，包括药理有效量的异菝葜皂苷元和/或Anzurogenin D。
4．具有认知功能增强特性的药物组合物，包括药理有效量的以衍生于菝葜属，天门冬属，知母属，丝兰属或龙舌兰属植物的提取物形式的异菝葜皂苷元和/或Anzurogenin D。
5．增强认知功能的方法，包括对人或动物给药有效剂量的权利要求3或4的组合物。
6．增强人或非人动物的认知功能的方法，包括给药有效剂量的异菝葜皂苷元和/或anzurogenin D。
7．增强患有年龄相关性认知功能失常的患者的认知功能的方法，包括对患者给药药理有效量的异菝葜皂苷元和/或anzurogenin D。
8．权利要求5或6的方法，用于治疗阿尔茨海默病或阿尔茨海默型老年性痴呆。
9．权利要求5,6,7或8的方法，基本上如上文所述。
10．用于权利要求5-9中任一的方法的组合物，基本上如上文所述。
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