CN1301166A - 用于治疗阿尔茨海默病的甾类皂苷及其衍生物 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了许多皂苷和皂苷元、特别是那些甾类结构的皂苷和皂苷元在治疗认知机能失常和类似疾病中的用途。本发明还公开了治疗方法和药物组合物。

Description

用于治疗阿尔茨海默病的甾类皂苷及其衍生物
本发明涉及膜结合受体及其功能、认知机能失常和同类疾病、其治疗方法和用于这类治疗方法的组合物。更具体地，但非排它地说，本发明还涉及治疗以膜结合受体数量或功能缺陷为特征的疾病的方法。在下文中，本发明主要参照阿尔茨海默病(AD)和阿尔茨海默型老年性痴呆(SDAT)进行描述，已经证明在这些疾病中大量的受体类型的缺陷。然而，可以理解本发明一般涉及治疗由体内病理条件和/或接触不良环境条件所导致的疾病的方法，这些疾病以膜结合受体数量或功能的缺陷或神经元之间的连接处或在神经元和效应器细胞的连接处的传导缺陷为特征。
上述类型的疾病包括帕金森病；Lewi体痴呆；体位性低血压；孤独症；慢性疲劳综合征；重症肌无力；兰-伊病；与海湾战争综合征相关的疾病和疾患；有机磷化合物的职业接触以及与衰老相关的疾患。
阿尔茨海默病(AD)和阿尔茨海默型老年性痴呆(SDAT)是严重的且正在全社会中逐渐蔓延的疾病，由于预期寿命的增加和外来疾病得到控制，其人口统计分布逐渐扩展到了更为老龄化人群。迫切需要可以治疗或有助于控制AD/SDAT的药剂。
与年龄相关的记忆减退(AAMI)是老年患者的特征，他们主诉失去记忆而心理和身体上正常。这是难以定义的综合征，而有效治疗AD/SDAT的药剂在这些患者中还是有价值的。
通过传统和常规的医疗研究方法和学科来进行对AD/SDAT的深入研究。在常规的药物疗法中，有几种手段来治疗AD/SDAT。公知促进大脑皮层中记忆的生物化学过程是(至少部分是)胆碱能介导的。本领域技术人员已知“胆碱能介导”机制可以直接产生对受体起作用的乙酰胆碱且这些是直接的作用。此外，临床上有用的作用还可以通过调制乙酰胆碱从突触前神经末梢中的释放或抑制破坏乙酰胆碱的酶类来产生。这些调制因子通过中介体是非胆碱能药的神经元来发挥作用；将它们称作间接作用。在治疗上所作的某些尝试已经集中在其它中介体诸如5-羟色胺的作用上，5-羟色胺是一种在脑其它区域诸如中脑核内的中介体。然而，由于来自这些区域的纤维被投射入主要递质是乙酰胆碱的大脑皮层中，所以在寻找合适的治疗剂中人们的注意力已经集中在这一中介体的控制上。
用于治疗AD/SDAT的胆碱能策略已经沿形成、突触释放和除去释放的乙酰胆碱的途径集中在几点上。
一种手段包括用高剂量的卵磷脂和其它乙酰胆碱前体治疗。这种治疗方法受限地用于对认知行为产生持续改善。
另一种手段包括使用植物药诸如远志根的提取物，已经证明它可促进胆碱-乙酰胆碱转移酶(CAT)活性和神经生长因子(NGF)在大脑中的分泌。口服给予NGF对中枢神经系统没有影响，因为它是不能通过血脑屏障的高分子量蛋白质。然而，已经提出了将可以通过血脑屏障并对NGF在中枢神经系统中的合成具有刺激作用的药剂用于改善与记忆相关的行为。
使用胆碱脂酶抑制剂诸如盐酸他克林的第三种临床手段的结果已经在一定程度上比上述手段更为可靠。已经证明获自用于中药和西药的植物的物质例如石杉碱、加兰他敏和毒扁豆碱均在治疗AD/SDAT的临床研究和实验室模型中有某种有利作用(尽管是有限的)。所有这些物质均是乙酰胆碱酯酶(AChE)的抑制剂。在患AD/SDAT的病人中，可以存在乙酰胆碱(ACh)的合成下降、ACh从突触前储存中的释放功效降低和突触后(M1)受体的数量或功能下降。突触前M2受体的减少也已经得到了证实。AChE抑制剂的有利作用归因于通过减慢所释放递质的破坏速度而提高在大脑中的突触处的乙酰胆碱水平。
公知调制胆碱能功能的组合物可影响记忆和记忆恢复。例如，烟碱可刺激烟碱性乙酰胆碱受体且认为吸烟引起的短期的记忆促进作用是由于烟碱的作用。乙酰胆碱的拮抗剂东莨菪碱会产生在作为单纯反应次数延长的意识运动试验中显示的记忆缺失和认知功能异常，这可能是注意力受损的结果；并且将乙酰胆碱的拮抗剂东莨菪碱用于这一目的作为辅助止痛治疗。东莨菪碱的遗忘作用可以被烟碱所拮抗。
存在两个家族的烟碱受体亚型(α和β)且它们各自包括在配体特异性上有差异的四种亚组。烟碱受体在CNS中的作用没有在分子水平上被充分理解。可能是结合烟碱受体的这些药剂可以改变大脑中毒蕈碱性受体位点处的更新比例。烟碱受体是配体控制离子通道且其活化可导致对Na+和Ca++的细胞渗透性、去极化和兴奋快速(毫秒)增加。
毒蝇碱可以刺激另一类胆碱能受体。这类毒蕈碱性(M)受体是G蛋白偶联的受体。毒蕈碱性受体的反应是较缓慢的；它们可以是兴奋性的或抑制性的。它们与离子渗透性的改变没有必然的联系。通过胆碱能受体的克隆已经检测了5类毒蕈碱性受体并将它们命名为m1-m5。药理作用与克隆受体中的4种相关并基于药理特异性将它们命名为M1-M4。
已经能够使用特异性受体蛋白和单克隆抗体进一步在大脑中将毒蕈碱性受体确定为m1(突触后)和m2(突触前)。在心脏中，M2受体是突触后受体。认为突触前毒蕈碱性受体是抑制性的，ACh与这些减弱ACh进一步释放的受体的结合提供了Ach释放的负反馈机制。优选分布入大脑的选择性M2受体拮抗剂可以由此用于治疗阿尔茨海默病。
公知在诸如AD/SDAT这样的疾病状态中，存在一般性的神经元缺失和胆碱能神经功能缺损。据推测在治疗这类疾病的过程中，在剩余的胆碱能神经元中高亲和性烟碱结合位点可以被转化成低亲和性结合位点，由此持续释放递质。通过降低烟碱结合位点的亲和性，可以避免快速脱敏过程。
在大脑中烟碱性受体处的激动剂激活具有快速发作和抵销的特点。烟碱性受体的亲和性降低会减少脱敏过程。Schwarz R.D.等(《神经化学杂志》(J.Neuro.Chem.)42,(1984),1495-8)已经证实烟碱结合位点以突触前方式位于胆碱能(以及5-羟色胺和儿茶酚胺能)轴突末端上。对AD/SDAT的高亲和性结合位点改变还可以诱发烟碱结合位点可以具有的对其它递质系统的调制作用的改变。
突触前胆碱能机制也在GABA能的神经元的抑制控制下且认为这种抑制作用在AD/SDAT中被强化。这种抑制作用的去除或降低可强化突触前皮质胆碱能活性并促进认知反应过程。
受烟碱支配的中间神经元纤维的相互作用(降低结合亲和性)和GABA能的纤维的脱抑制作用两者均发生在突触前位置。
这是一种过于简单化的中枢传递模式，但是可提供理解某些尝试的构架，进行所述的尝试是为了增加中枢突触中乙酰胆碱的有效浓度。这进一步解释了直接和间接作用的概念。属于上述用于AD/SDAT治疗的三种常规治疗手段存在缺陷：ACh前体的互补、激动剂的替换和乙酰胆碱脂酶的抑制。这些治疗方法可以导致可激活产生突触后受体脱敏作用的负反馈机制的ACh的有效性的短期增加。根据理论，没有预计到长期的有利作用且当治疗中断时，控制AD/SDAT和AAMI的任何有利作用均消失且病情甚至可以恶化。
已经证实具有M1激动剂和M2/M3拮抗剂活性的化合物可改善SDAT患者的认知行为(Sramak等《生命科学》(Life Sciences)第2卷第3期195-202,1997)。然而，该化合物可导致不可接受的胆碱能副作用诸如疲劳、腹泻和恶心。
治疗AD/SDAT和AAMI的更为根本的手段目的在于增加大脑中突触后(M1)受体的数量。从中国专利CN1096031A中得知菝葜皂苷元(SaG)可以上调M1胆碱能受体并且也能够下调(即更趋向于正常水平的)β-肾上腺素能受体，其数量在AD/SDAT中可以呈病理性升高。
本发明者已经发现了显示出调节受体能力的许多皂苷和皂苷元。因此，本发明的一个方面是提供异菝葜皂苷元、anzurogenin-D或黄芪苷在制备用于治疗以突出后膜结合受体数量或功能缺陷为特征的疾病的药物中的用途。
本领域技术人员会意识到皂苷及其皂苷元之间的相互关系且通过给予相应的皂苷或其混合物可以在患者体内显示出皂苷元的所需作用。至少一定比例的皂苷的水解发生在胃肠道。本领域技术人员也会意识到在酸水解的条件下某些皂苷元的表异构化作用。
不是所有的皂苷和/或其糖苷配基都可用于治疗AD/SDAT且某些诸如来自毛地黄的皂苷和皂苷元对心肌具有有效影响收缩力的作用。这组皂苷看起来对断定AD/SDAT治疗作用的中枢神经系统(CNS)没有作用；其在高剂量下的有效性和毒性也可排除上述作用。
某些主要皂苷元具有下列一般通式：
Figure A9980615800101
根据该一般通式，某些皂苷元的结构如下表中所示：
    化合物     A/B环顺式/反式/不饱和 C25甲基立体化学(R或S) 螺甾烷环上的羟基
菝葜皂苷元     顺式     S     3β-OH
异菝葜皂苷元     顺式     R     3β-OH
Anzurogenin-D     反式     R  3β-OH,5α-OH,6β-OH
剑麻皂苷元(Sisalgenin)     反式     S 3β-OH(在C12位上有C=O)
提果皂苷元     反式     R     3β-OH
薯蓣皂苷元     Δ5     R     3β-OH
鲁斯可皂苷元     Δ5     R  1β-OH,3β-OH
各类皂苷元的药理特性和药效作用的变化强调了对选择最适用于治疗AD/SDAT的那些药剂的需求。有关SaG作用的新事实的发现使得确定最适用于治疗AD/SDAT等的物质成为可能。
本发明某些方面中主要关注的皂苷和皂苷元天然出现在一定范围内的植物品种中，特别是源于菝葜属、天门冬属、知母属、丝兰属或龙舌兰属。目前最关注的品种包括Smilax regelii Kilip & Morton-通常称作洪都拉斯菝葜、Smilax aristolochiaefolia Miller-通常称作墨西哥菝葜、Smilax ornata Hooker-通常称作牙买加菝葜、Smilax aspera-通常称作西班牙菝葜、Smilax glabra Roxburgh、Smilax febrifuga-Kunth-通常称作厄瓜多尔菝葜或秘鲁菝葜、知母、Yucca schidigera Roezl ex Ortgies、和Yucca brevifolia Engelm。可能有意义的皂苷和皂苷元还可以天然出现在其它属中例如薯蓣属、延龄草属、茄属、羊角拗属、毛地黄属和葫卢巴属。如上所述，来自这些来源的某些皂苷和皂苷元具有不需要的特性且由此不推荐将它们用于本发明。
本发明的另一个方面是提供一种具有促进认知功能特性的包括有效量的皂苷或皂苷元的药物组合物。所述的皂苷或皂苷元优选是甾族皂苷或皂苷元。这类组合物优选包括有效量的非雌激素性皂苷或皂苷元。
在另一个方面中，本发明提供了一种具有促进认知功能特性的包括有效量的来源于菝葜属、天门冬属、知母属、丝兰属或龙舌兰属植物的皂苷或皂苷元(优选非雌激素样皂苷或皂苷元)的药物组合物。
本发明进一步提供了菝葜属、天门冬属、知母属、丝兰属或龙舌兰属植物的提取物在制备具有促进认知功能特性的药物中的用途。
会理解的是，本发明包括上述定义范围内的组合物的用途。因此，本发明的第五个方面提供了一种促进认知功能的方法，该方法包括对人或动物给予有效剂量的本发明组合物的步骤。
本发明还提供了一种促进人或非人体的动物体的认知功能的方法，该方法包括给予有效剂量的皂苷或皂苷元、优选非雌激素样皂苷或皂苷元的步骤。
本文所用的术语“认知功能”指的是诸如思维、推理、记忆、印象和学习的功能。
因此，本发明的第七个方面提供了异菝葜皂苷元、prazerigenin、黄芪苷(astragaloside)、提果皂苷元、鲁斯可皂苷元、海可皂苷元和薯蓣皂苷元中的一种或多种在制备用于治疗以突触后膜结合受体数量或功能缺陷为特征的疾病的药物中的用途。
本发明者还发现：当将菝葜皂苷元与某些其它类皂苷元合用时，获得了意想不到的协同作用。
因此，本发明的第八个方面是提供一种用于治疗以突触后膜结合受体数量或功能缺陷为特征的疾病的组合物，该组合物包括菝葜皂苷元、异菝葜皂苷元、prazerigenin、黄芪苷、提果皂苷元、鲁斯可皂苷元、海可皂苷元和薯蓣皂苷元中的至少两种。
本发明的第七和第八个方面中所用的物质在患者体内不具有非常明显的雌激素性和/或雄激素性和/或合成代谢活性。尽管如此，但是在某些实施方案中仍有低水平的雌激素性和/或雄激素性补充。
本发明的第九个方面是提供一种用于治疗以组织、器官、细胞类型或细胞器中膜结合受体数量或功能缺陷为特征的疾病的方法，该方法包括下列步骤：
直接或间接地调制胞质、细胞核或膜结合蛋白或受体的作用，当该蛋白或受体被与其结合的激动剂激活时或其活性在通过使其拮抗剂失活而被促进时，它可上调在所述组织、器官、细胞类型或细胞器中膜结合受体的数量和/或周转(turnover)和/或使其正常化。
令人意外的是，本发明者已经发现放射性标记的SaG集中在分离自大鼠的脑细胞的细胞核中且在用SaG处理的大鼠体内M受体mRNA的水平升高。尽管本发明者不希望受任何理论约束，但是仍认为SaG可通过调制DNA的表达而发挥中国专利CN1096031A中所述的作用。
根据本发明的一种可能的解释是SaG是甾类受体(可能是一种雌激素受体)或转录因子或启动子的胞内激动剂。甾类和SaG在结构上具有化学相似性，且由此可能是，SaG从细胞质至细胞核的转运机制与甾类相同。因此，在扩散通过细胞膜后，SaG结合存在于细胞质中的甾类受体并促进该受体的构象转化，使得高亲和性核内复合物被转运到核DNA蛋白复合物上的响应位点。在此处，它可促进从细胞核迁移至核糖体的mRNA的转录，从而导致产生的毒蕈碱性受体增加。
第二种可能性在于SaG是一种未知受体的激动剂，它可通过结合细胞核中DNA蛋白复合物并作为启动子起作用而起导致mRNA表达增加的作用。
在两种情况中，SaG-受体复合物与DNA的结合可以导致编码胆碱能受体、多巴胺能受体或肾上腺素能受体或其它膜结合受体的mRNA的表达增加。
或者，SaG受体复合物与DNA的结合可以导致所连接的蛋白质诸如G蛋白的产生增加；或阻碍其降解；或延迟(later)这类蛋白质与相关受体的连接，由此导致受体数量上的次级改变。
通过一种或多种神经营养因子例如神经生长因子(NGF)水平的提高可以介导SaG的作用。
还认识到：除神经元和胆碱能介导的突触机制外，可能诸如一氧化氮(NO)和非胆碱能激动剂这样的物质也可以对胆碱能传递具有调制作用。
无论SaG与细胞成分结合以发挥其作用的精确特性如何，它均可提供可以靶向AD/SDAT、AAMI等的潜在治疗的新途径。
已经证实SaG可增加膜结合受体mRNA、特别是m1受体mRNA的水平。由此可能的是，当胞质或核受体或启动子被激活时，可使组织、器官、细胞类型或细胞器中产生的编码膜结合受体的mRNA分子增加或减少组织、器官、细胞类型或细胞器中产生的编码膜结合受体的mRNA分子的破坏。
胞质或细胞核受体在被激活时也可以增加组织、器官、细胞类型或细胞器中编码膜结合受体的mRNA分子的转录。
如上所述，烟碱性受体可以调制膜结合受体的数量和/或周转。因此，在一个实施方案中，通过给予至少是烟碱性受体部分激动剂的物质来调制胞质或细胞核受体的作用。
目前优选的情况是胞质或细胞核受体的作用通过给予至少是其部分激动剂的物质来调制。
所述的激动剂可以是皂苷或皂苷元、优选是菝葜皂苷元、异菝葜皂苷元、prazerigenin、黄芪苷、提果皂苷元、鲁斯可皂苷元、海可皂苷元和薯蓣皂苷元中的一种或多种。这些化合物在患者体内不具有非常明显的雌激素性和/或雄激素性和/或合成代谢活性。低水平雌激素性和/或雄激素性的补给在本发明第九个方面中的方法中可以是有利的。
受体可位于组织、器官、细胞类型或细胞器的细胞溶胶中且当它们通过结合激动剂被激活时，迁移至细胞核中。另外可能的情况是，所述受体位于组织、器官、细胞类型或细胞器的细胞核中，激动剂扩散入核或通过另一种机制被输送到那里。
在本发明第一个方面中的方法中，不必给予直接对胞质或细胞核受体自身起作用的物质。代之可以在途径中的胞质或细胞核受体或启动子牵连的上游或下游起作用。因此，通过给予可增加组织、器官、细胞类型或细胞器中编码膜结合受体的mRNA表达的物质可以调制胞质或细胞核受体的作用。
雌激素和其它相关化合物作为对SDAT的可能的治疗手段的作用已经得到广泛关注。在进行观察胆碱酯酶抑制剂(他克林)对患SDAT病人认知功能作用的研究中，二级分析提示在还接受激素(雌激素)置换疗法(ERT)的女性患者中观察到了所有的改善。流行病学数据也提示ERT可以对SDAT的发展起预防作用。在大鼠中作的大量工作提示进行卵巢切除术导致认知功能降低且这种作用至少部分可以通过给予雌激素来逆换。雌激素在这种模型中的作用可能是增加高亲和性胆碱在大脑中某些区域(特别是海马)内的吸收，由此改善胆碱能的传递。在相同模型中，已经使用合适的原位杂交技术(Singh 1995)证实给予雌激素可以增加脑衍生神经营养因子(BDNF)的mRNA水平。
已经在体外实验中研究了雌激素作用后面的可能机制。已经使用成神经细胞瘤细胞系和细胞对除血清或β-淀粉样蛋白(BA)级分作用的反应进行了这些研究。认为后者的刺激特别相关，这是由于在SDAT的晚期淀粉样蛋白斑管凸的结果。除血清和BA两者均可诱发细胞死亡。已经证实17-β雌二醇对由除血清和BA所诱发的细胞死亡有预防作用。当在有雌激素拮抗剂(他莫西芬)存在的情况下检测17-β雌二醇时这种预防作用没有被消除。非雌激素样对映体(17-α雌二醇)可有效地抑制细胞死亡。随后的研究提示这些化合物的预防作用取决于存在的完全脱饱和的酚A环和在3位未保护的羟基(Simpkins 1997；Green 1997)。在成神经细胞瘤细胞培养物中，证实雌激素样化合物可增加神经生长因子的释放。这些发现与SDAT中雌激素作用的相关性仍然不清楚。
要求保护具有螺旋甾烷、呋螺旋甾烷、螺旋甾碱烷或茄次碱结构的大量甾类皂苷元在治疗包括SDAT在内的疾病中的用途的专利申请已经被公开。两篇专利公开文献均与此特别相关：中国专利公开号CN1096031A要求保护螺旋甾烷皂苷元(菝葜皂苷元)在治疗SDAT中的用途。不过，该文献的公开内容是简短的。另一篇相关文献是要求保护很宽范围的皂苷和皂苷元在治疗该发明者认为属于来源于病毒的全部范围疾病中的用途的专利公开号DE 4303214A1。不过，该文献不可靠的地方在于已充分认识到对大量特征在于缺陷的突触传递的疾病来说没有感染因素且由此所提出的发明的基本前提有缺陷。此外，他们没有提供使得本领域技术人员能够从大量所要求保护的化合物中选择优选化合物的任何类型的数据。
在鉴定可用于治疗SDAT和其它以受体数量或突触传递减少为特征的疾病的化合物中，本发明者已经对鉴定具有所需作用而没有任何特别是在男性患者中不可接受的雌激素性作用的化合物的需求给予了关注。在专利申请DE 4303214A1中所要求保护的具有活性的大量化合物具有显著的雌激素性活性且由此是不可接受的。将这一数据概括在下面的表1中。
表1甾类皂苷化合物和所选择的三萜类化合物的雌激素样作用
    化合物     雌激素样活性
    薯蓣皂苷元     阳性
    Anzurogenin-D     阴性
    鲁斯可皂苷元     阳性
    菝葜皂苷元     阴性
    提果皂苷元     阴性
    黄芪苷     阴性
    异菝葜皂苷元     阴性
此外，因为认为属于临床应用的化合物应该对其它甾类受体没有作用，在其它甾类受体处检测这些化合物。发现这些化合物中没有一种对任何下列受体具有任何活性：孕酮糖皮质激素睾酮
因此，证明对雌激素受体没有活性的化合物对其它重要的甾类受体也没有活性。
在大量体外检测试验中也已经检测到了所选择化合物的活性。在评估膜结合受体数量中所考虑的测定可能活性的关键重要性的检测试验/实验如下：
1．用编码毒蕈碱性受体的DNA片段转染中国仓鼠卵巢(CHO)细胞。用于大部分实验的细胞系是表达m2受体的细胞系。
2．研究神经元来源的培养的细胞系中毒蕈碱性受体表达的作用。
3．培养获自新生Sprague Dawley大鼠的心肌细胞。该心肌细胞表达毒蕈碱性受体、一般是m2。这些受体的水平在长期培养物上下降并研究所关注化合物在防止受体数量下降中的作用。
现在依次描述这些实验的方法和结果。
1 CHO细胞系实验
研究不同化合物对用m2受体DNA转染的CHO细胞上的m2受体进行表达的作用。使用氚化QNB结合并扣除非特异性结合来检测受体数量。将化合物溶于DMSO并将DMSO用作对照。在终浓度范围内检测化合物。还在有或没有他莫西芬存在的情况下检测化合物以尝试区分雌激素受体介导的机制。将结果概括在下面的表2中。
表2化合物对CHO细胞上m2受体表达的作用
    化合物 化合物的摩尔浓度 对受体表达的作用一定为与对照组比较增加的％(括弧中的为负值)
  菝葜皂苷元     10-5     34
    10-6     (14)
Anzurogenin-D     10-5     22
    10-6     (26)
  剑麻皂苷元(Sisalgenin)     10-5     NS
    10-6     NS
  异菝葜皂苷元     10-5     57
    10-6     18
  薯蓣皂苷元     10-5     NS
    10-6     NS
  鲁斯可皂苷元     10-5     (22)
    10-6     NS
  提果皂苷元     10-5     NS
    10-6     NS
NS=没有显著作用
因此，本实验表明几种化合物能够增加体外培养的CHO细胞表面上表达的毒蕈碱性受体的数量。这种作用不被他莫昔芬拮抗，这表明所涉及的机制与雌激素受体无关。不同于Simpkin等所公开的工作，发现不需要完整的酚A环。同样，属于甾类皂苷元的一些化合物没有活性。此外，另外的实验表明：当以10-5M的浓度给予β-雌二醇时，它在增加受体表达方面具有类似的作用。2化合物对细胞存活力的影响
已经将其它的体外检测试验用于区分活性和非活性化合物。特别是已经在有β-淀粉样蛋白片段或除去血清的情况下在体外培养了各种成神经细胞瘤细胞系包括SKN-SN和SH-SY5Y以及嗜铬细胞瘤(phaechromoacytoma)细胞系。研究了证明化合物在保护所培养细胞中的有效性的许多技术。这些技术包括锥虫蓝排除法、化学荧光法和乳酸脱氢酶释放法。在它们中最有意义的是下列观察结果：用β-淀粉样蛋白培养的细胞特别是PC12细胞减少使用放射性标记的配体结合技术测定的毒蕈碱性受体的数量。发现这种受体数量的减少可以被所述的活性化合物改善。3化合物对培养的心肌细胞的作用
使用标准技术从新生Sprague Dawley大鼠的心室肌中分离心肌细胞。在体外培养细胞并使用特异性结合的氚化QNB估计在不同时间点处匀化收集的细胞后在细胞表面膜片段上表达的毒蕈碱性受体数量。预实验证明所表达的受体数量在培养10天后趋向于下降。由此将这些实验设计成研究不同化合物在抑制这种受体数量上的下降中的作用。
将这些实验结果概括在表4中：
表4不同化合物对所培养的心肌细胞上的毒蕈碱性受体表达的作用
    化合物 体外培养10天后导致新生心肌上表达的受体数量显著增加的化合物的浓度
    薯蓣皂苷元     NS
    Anzurogenin-D     10-6M
    鲁斯可皂苷元     NS
    菝葜皂苷元     10-5M
    提果皂苷元     NS
    黄芪苷     10-5M
    异菝葜皂苷元     10-6M
NS=没有显著作用
令人意外的是本发明者发现皂苷元优选集中在体外培养的细胞核中。这令人意外，因为如上所述已经证实可增加毒蕈碱性受体数量的菝葜皂苷元(SaG)和某些其它化合物不结合公知的甾族受体。此外，令人意外的是SaG优选被吸收入细胞核，因为在体外检测系统中可以观察到这些化合物的作用，所述的体外检测系统可表达毒蕈碱性受体而其中受体DNA已经被转染入细胞质且由此不属于正常核控制机制下。
已经证实已检测并证实可上调受体水平的SaG和其它化合物均不直接与任何主要公知类别的膜结合受体结合。因此，可以推定所观察到的作用可能不是由于例如对烟碱性受体的作用和作为结果的毒蕈碱性受体数量的增加所导致的。如果考虑某些化合物已经被本发明者证实可增加外周血液淋巴细胞上表达的β-胆碱能受体的数量，那么这种解释看起来几乎是不太可能的(尽管不能排除它)。因此，该机制看起来是一种对膜结合受体的调节起更为一般作用的机制。
本文推测在本专利中要求保护的活性化合物的作用可以通过对G蛋白的作用而起作用且对受体数量的影响对于对G蛋白的作用来说是继发的。当刺激膜结合G蛋白连接的受体时，两类基本情况开始出现：效应器应答和受体的内化。随后将受体加工成再次处于可以与另一种受体配体相互作用的细胞表面或其它膜表面上的形式的情况看起来是许多因素的主体。大量这些因素或机制看起来是G蛋白连接的。存在m3受体的激活可以对G蛋白的表达或水平有影响的证据。据推测在本专利中所述的化合物的作用可能是由于受体再生、G蛋白连接或G蛋白体内稳态过程中的相互作用所导致的。
另一种可选择的假说是该化合物增加神经营养因子诸如脑衍生生长因子和/或神经生长因子的合成或释放或降低的降解速率。这些对生长因子的作用可能是由于化合物对胞质或核受体的作用或化合物与具有随后对生长因子的mRNA产生速率的直接作用的启动子区结合所导致的或是增加另一种物质因子诸如G蛋白产生的结果或最终这些作用对于对受体或G蛋白加工的作用来说可以是继发的。
淀粉样前体蛋白(APP)的增加的表达和/或异常加工与属于阿尔茨海默病的主要形态标志的淀粉样蛋白斑和脑血管淀粉样沉积有关。特别有意义的是调节将APP蛋白水解裂解成淀粉样蛋白发生和非淀粉样蛋白发生片段的过程。这种由蛋白质的β-淀粉样蛋白序列内的酶α-促胰液肽酶(secretase)裂解APP的过程可导致形成非淀粉样蛋白发生C-末端片段和可溶性APPsα片段；已经证实这后一种片段当将其脑室内注入(ICV)小鼠时具有神经营养和神经保护活性且可促进小鼠的记忆。相反，由β-促胰液肽酶加工APP可暴露由在可变C-末端处γ-促胰液肽酶裂解而释放的β-淀粉样蛋白的N-末端。已经证实含有39-43位氨基酸的所得β-淀粉样蛋白肽类有神经毒性并可蓄积在干扰神经元间连接的斑中。
大量研究已经证实刺激蛋白激酶(PKC)连接的毒蕈碱性M1和M3受体可导致α-促胰液肽酶活性的提高。结果是APP加工成具有神经保护作用的APPsα得到了增加。同时，由β-和γ-促胰液肽酶加工的APP减少且随之发生β-淀粉样蛋白的减少。其它递质诸如神经生长因子(NGF)和脑衍生神经营养因子(BDNF)以及缓激肽和血管升压素可以在增加将APP加工成APPsα的比例中具有类似的作用。有大量涉及NGF作用的因子，所述的NGF作用可以包括所述因子结合酪氨酸激酶受体(TrKA)和刺激具有随后磷酸化的磷脂酶Cγ和激活蛋白激酶C(PKC)和增加α-促胰液肽酶的相对活性。
因此可以预计在大脑中选择性地增加蛋白激酶C活性的任何治疗方法可以用于治疗阿尔茨海默病。直到最近还没有获得对M1受体的选择性激动剂。预计非选择性激动剂可刺激导致负反馈的突触前M2受体并由此进一步严重损害毒蕈碱性传递。对M1受体的选择性激动剂目前是可以得到的(talsaclidine)且这类药剂正处于治疗AD的研究中。然而，存在一种实质性的危害，即如果使用长期给予任何受体激动剂的方法，那么就通过减少受体数量或降低敏感性的有利程度大小而言和就因缺乏受体特异性而导致的副作用而言，所观察到的临床有利作用会受到严重限制。因此，预计本发明中所述可选择性增加毒蕈碱性M1受体数量而对大脑中毒蕈碱性M2受体数量影响极小或没有影响的化合物没有使用毒蕈碱性激动剂所观察到的难题且由此具有特别的实用性。实际上在下面的三部分中可以观察到这种有利作用。
1．导致突触传递增加的M1受体数量的选择性增加。长期给予选择性激动剂(最佳)对传递没有不良影响；
2．继发于增加的受体数量，具有结果是α-促胰液肽酶(secretase)活性提高的PKC刺激增加，导致：
2.1β-淀粉样蛋白的产生减少且随后是减少噬斑的形成和神经元缺失；
2.2正如短期和长期记忆得到改善所证明的，APPsα增加且随后是大脑功能的改善。
最后，已经如上所述讨论了GABA系统在调制传递中的作用。众所周知，在GABA受体上存在与苯二氮_、氯化物和GABA结合位点不同的甾族结合位点。已知许多有治疗作用的化合物可结合该位点并已经将它们用于提高或降低意识水平。据推测长期给予对该位点的部分激动剂可以导致传递的增强。
在下面的实施例中进一步描述本发明。实施例-使用原位杂交法研究mRNA的水平
将20个月龄的纯系雄性SD大鼠随机分成2组。一组接受混入每日饲料的平均值为3mg的菝葜皂苷元/只大鼠/天。对照组接受正常食物和水。4个月后，将它们的大脑用于杂交技术实验，以4-6个月的大鼠用作低龄对照组。对各组的其它饲养安排完全相同。
合成分别相对于m1和m2的mRNA的cDNA链。m1相当于受体蛋白质氨基酸序列的3-18位氨基酸即TGG TGC CAA GAC AGT GAT GTT GGG ACTGAC AGC AGG GGG CAC TGA GGT且M2相当于1-16位氨基酸序列即ATGAAT AAC TCA ACA AAC TCC TCG AAC AAT GGC TTG GCT ATT ACC AGT。使用带有a-35S-dATP(8.9TBq/mmol)作为标记物质的3’-末端标记试剂盒来标记cDNA。在反应完成后，用核苷酸柱将其纯化。估计该批量的特异性活性为(16.67-33.34)×108MBq/μg。a-35S-dATP、3’-末端标记试剂盒和核苷酸柱购自DuPont Co.,USA。
每次从各组中取一只大鼠并做平行实验。将大鼠断头并取出其完整的大脑。在一种恒定的冷冻低温切片机(AS-600低温切片机，AngliaScientific Co.,UK)中制备冠状切片。切片取自不同的区域(对于每只大鼠来说是相同的部位)并将其固定在用聚赖氨酸涂抹了的栽玻片上、在冷却的空气流中干燥、在用PBS洗涤两次前固定在4％低聚甲醛溶液中(含有1×磷酸缓冲盐水(PBS),pH7.0)5分钟。然后将它们放置在0.25％的乙酐溶液中(含有0.1M的盐酸三乙醇胺(Ph8.0)和0.9％的氯化钠)10分钟；在70％、80％、95％和100％乙醇中脱水1分钟；在氯仿中脱脂5分钟并且最终用100％和95％乙醇依次处理1分钟。
取出用作阴性对照的切片并如上所述将其在乙醇等中脱水，但要预先在37℃下的100mg/ml的RNase和2×SSC溶液(含有300mmol/L氯化钠和45mmol/L柠檬酸钠的盐/柠檬酸钠溶液)中处理2小时。
为了进行杂交，将用于杂交的流体基质与含有50％去离子甲酰胺、4×SSC、10％葡聚糖硫酸酯、250μg/μl酵母tRNA、5×Denhard溶液、500μg/ml变性鱼精蛋白、10mmol/L二硫苏糖醇的新鲜溶液混合。最终加入用35S标记的寡核苷酸探针[(16.67-33.34)×10MBq/50μl]并均匀混合。将50μl的基质滴在各栽玻片上并轻轻盖上硅酸盐玻璃盖玻片以避免气塞。然后将栽玻片斜放在底部有2×SSC的杂交箱中以防水分并在37℃下培养18-24小时。
杂交后，将栽玻片浸入1×SSC溶液并轻度振摇以冲洗玻璃盖玻片。将它们在1×SSC溶液中简单洗涤，然后使用改变4次的溶液在37℃下的含有50％甲酰胺的2×SSC中将其缓慢振动20分钟，接着将它们转入1×SSC溶液中在实验室温度下振动30分钟(重复两次)。最后，将栽玻片用重蒸馏水洗涤；用70％、然后用95％的乙醇脱水并在空气中干燥。
在暗室中制备放射自显影图，使用接触法将样本和β最大型(βmax)特级胶片压制在一起并放置在带有干燥剂的暗盒中，在4℃下暴露2-3周。使它们显影(D196)并定影(F5)。最后，使用电脑化影象分析仪(VIDAS影象分析仪，Kontron,Germany)来分析所述的放射自显影图。
m2探针不能显示任何局部区域的活性。m1探针显示出在齿状核、大脑皮层和纹状体中的活性。对于不同动物组的这三个区域的比较如表5中所示：
                           表5
比较
区域 高龄对低龄 SaG对高龄
皮层 -5.14±2.68(23) 5.77±3.82(20)
海马 -3.18±2.87(12) 0.96±4.26(10)
纹状体 -12.2±3.6* 15.71±3.27*(10)
正值表示与比较者相比增加。
*p＜0.01。括弧中数字=切片数
与低龄对照组相比，高龄大鼠纹状体中m1受体的mRNA表达显著减少。当将经治疗的动物与高龄化未治疗对照组进行比较时，给予SaG可导致相同大脑区域中的m1受体mRNA显著增加。

Claims (32)

1．异菝葜皂苷元、prazerigenin、黄芪苷、提果皂苷元、鲁斯可皂苷元、海可皂苷元和薯蓣皂苷元中的一种或多种在制备用于治疗以突出后膜结合受体数量或功能缺陷为特征的疾病的药物中的用途。
2．异菝葜皂苷元、anzurogenin-D或黄芪苷在制备用于治疗以突出后膜结合受体数量或功能缺陷为特征的疾病的药物中的用途。
3．一种用于治疗以突出后膜结合受体数量或功能缺陷为特征的疾病的组合物，该组合物包括菝葜皂苷元、异菝葜皂苷元、prazerigenin、黄芪苷、提果皂苷元、鲁斯可皂苷元、海可皂苷元和薯蓣皂苷元中的至少两种。
4．一种具有增强认知功能特性的药物组合物，它包括药理上有效量的皂苷或皂苷元。
5．一种如权利要求4中所述的药物组合物，其中所述的皂苷或皂苷元是甾类皂苷或皂苷元。
6．一种具有增强认知功能特性的药物组合物，它包括药理上有效量的非雌激素性皂苷或皂苷元。
7．一种具有增强认知功能特性的药物组合物，它包括药理上有效量的来源于菝葜属、天门冬属、知母属、丝兰属或龙舌兰属植物的皂苷或皂苷元。
8．一种具有增强认知功能特性的药物组合物，它包括有效量的来源于菝葜属、天门冬属、知母属、丝兰属或龙舌兰属植物的非雌激素性皂苷或皂苷元。
9．菝葜属、天门冬属、知母属、丝兰属或龙舌兰属植物的提取物在制备具有增强认知功能特性的药物中的用途。
10．一种增强认知功能的方法，该方法包括对人体或动物体给予有效剂量的如权利要求1-8中任意一项所述的组合物。
11．一种增强人体或非人体的动物体认知功能的方法，该方法包括给予有效剂量的非雌激素性皂苷或皂苷元。
12．一种增强患与年龄有关的认知机能失常的病人的认知功能的方法，该方法包括对所述病人给予药理上有效剂量的非雌激素性皂苷或皂苷元。
13．一种用于治疗以组织、器官、细胞类型或细胞器中膜结合受体数量或功能缺陷为特征的疾病的方法，该方法包括下列步骤：
直接或间接地调节胞质、核或膜结合蛋白或受体的作用，当该蛋白或受体被与其结合的激动剂激活时，或其活性在通过使其拮抗剂失活而被促进时，它可上调和/或正常化在所述组织、器官、细胞类型或细胞器中膜结合受体的数量和/或周转。
14．一种如权利要求13中所述的方法，其中所述的蛋白或受体在被激活时，增加组织、器官、细胞类型或细胞器中编码膜结合受体的mRNA分子的数量。
15．一种如权利要求13或权利要求14中所述的方法，其中所述的蛋白或受体在被激活时，增加组织、器官、细胞类型或细胞器中编码膜结合受体的mRNA分子的产生。
16．一种如权利要求13、14或15中所述的方法，其中所述的蛋白或受体在被激活时，增加组织、器官、细胞类型或细胞器中编码膜结合受体的mRNA的转录或表达。
17．一种如权利要求13、14、15或16中所述的方法，其中所述的蛋白或受体在被激活时，减少组织、器官、细胞类型或细胞器中编码膜结合受体的mRNA的破坏。
18．一种如权利要求13-17中任意一项所述的方法，其中所述的蛋白或受体在被激活时，调节组织、器官、细胞类型或细胞器中编码膜结合受体的DNA的表达。
19．一种如权利要求14、15、16、17或18中所述的方法，其中所述的蛋白或受体的作用通过给予增加组织、器官、细胞类型或细胞器中编码膜结合受体的mRNA分子的表达的物质来调节。
20．一种如权利要求13-19中任意一项所述的方法，其中所述的蛋白或受体在被激活时，可直接或间接地上调和/或正常化在组织、器官、细胞类型或细胞器中毒蕈碱性受体的数量和/或周转。
21．一种如权利要求13-20中任意一项所述的方法，其中所述的蛋白或受体在被激活时，可直接或间接地使在组织、器官、细胞类型或细胞器中肾上腺素能受体的数量和/或周转正常化和/或下调组织、器官、细胞类型或细胞器中肾上腺素能受体的数量和/或周转。
22．一种如权利要求13-21中任意一项所述的方法，其中所述的受体的作用通过给予一种至少是烟碱性受体的部分激动剂的物质来调制。
23．一种如权利要求13-22中任意一项所述的方法，其中所述的蛋白或受体的作用通过给予一种至少是所述受体的部分激动剂的物质来调制。
24．一种如权利要求23中所述的方法，其中所述的激动剂是一种药物上可接受的皂苷或皂苷元。
25．一种如权利要求24中所述的方法，其中所述的激动剂是菝葜皂苷元、异菝葜皂苷元、prazerigenin、黄芪苷、提果皂苷元、海可皂苷元、鲁斯可皂苷元和薯蓣皂苷元中的一种或多种。
26．一种如权利要求13-25中任意一项所述的方法，其中所述的受体位于组织、器官、细胞类型或细胞器的胞质溶胶中且当它被激活时可迁移至所述细胞的核中。
27．一种如权利要求13-25中任意一项所述的方法，其中所述的受体位于组织、器官、细胞类型或细胞器的细胞核中。
28．一种如权利要求13-27中任意一项所述的方法，其中所述的受体是一种甾类受体。
29．一种如权利要求13-28中任意一项所述的方法，其中所述的受体是雌激素受体。
30．一种如权利要求13-29中任意一项所述的方法，它用于治疗阿尔茨海默病或阿尔茨海默型老年性痴呆。
31．一种如权利要求13中所述和基本上如上文所述的方法。
32．一种用于权利要求13方法中的组合物，基本上如上文所述。
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