ES2272060T3 - Receptores unidos a membrana y su funcion; disfuncion cognitiva; tratamientos para la misma; y composiciones para su uso en dichos tratamientos. - Google Patents
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Abstract
Uso de esmilagenina como agente activo en la preparación de una composición para el tratamiento de la disfunción cognitiva en un animal humano o no humano.
Description
Receptores unidos a membrana y su función;
disfunción cognitiva; tratamientos para la misma; y composiciones
para su uso en dichos tratamientos.
La presente invención se refiere a receptores
unidos a membrana y su función; a una disfunción cognitiva y
dolencias asociadas; a tratamientos para las mismas; y a
composiciones para su uso en dichos tratamientos. Más
particularmente, pero no exclusivamente, la invención concierne al
tratamiento de dolencias que se caracterizan por una deficiencia en
el número o en la función de receptores unidos a membrana. A
continuación, la presente invención se describirá principalmente
con referencia al tratamiento de la enfermedad de Alzheimer (EA) y
la demencia senil de tipo Alzheimer (DSTA), en las que se han
demostrado deficiencias en varios tipos de receptores. Sin embargo,
debe entenderse que la presente invención se refiere de forma
general al tratamiento de dolencias atribuibles a dolencias
patológicas intrínsecas y/o a la exposición a condiciones
medioambientales adversas, caracterizándose estas dolencias por una
deficiencia en el número o en la función de receptores unidos a
membrana o por una deficiencia en la transmisión en las uniones
entre las neuronas o en las uniones entre las neuronas y las
células
efectoras.
efectoras.
Algunas dolencias del tipo mencionado
anteriormente incluyen la enfermedad de Parkinson, demencia por
cuerpos de Lewi, hipotensión postural, autismo, síndrome de fatiga
crónica, miastenia grave, enfermedad de Lambert Eaton, enfermedades
y problemas asociados con el síndrome de la guerra del golfo,
exposición laboral a compuestos organofosforados y problemas
asociados con envejecimiento.
La enfermedad de Alzheimer (EA) y la demencia
senil de tipo Alzheimer (DSTA) son problemas graves y crecientes en
todas las sociedades en las que, debido a un aumento de la esperanza
de vida y a un control de las enfermedades accidentales, el perfil
demográfico se está extendiendo progresivamente hacia una población
más envejecida. Se requieren urgentemente agentes que puedan tratar
o ayudar en la gestión de las EA/DSTA.
El deterioro de la memoria asociado a la edad
(age-associated memory impairment, AAMI) es
una característica de los pacientes ancianos quienes, aunque estén
fisiológica y físicamente normales, se quejan de una pérdida de
memoria. Es un síndrome deficientemente definido, pero los agentes
que son eficaces en el tratamiento de las EA/DSTA también pueden
ser de valor en estos pacientes.
Se está llevando a cabo una investigación sobre
las EA/DSTA mediante procedimientos y disciplinas de investigación
médica tradicionales y convencionales. En la medicina convencional
existen numerosas metodologías para el tratamiento de las EA/DSTA.
Se sabe que los procesos bioquímicos que favorecen la memoria en la
corteza cerebral están mediados (al menos en parte)
colinérgicamente. Los expertos en las materias sabrán que los
mecanismos "mediados colinérgicamente" pueden ser atribuibles
directamente a la acetilcolina que actúa sobre los receptores, y
éstos son efectos directos. Otros efectos clínicamente útiles
también pueden ser causados por la modulación de la liberación de
la acetilcolina desde las terminaciones nerviosas presinápticas o
por la inhibición de las enzimas que destruyen la acetilcolina.
Estos factores moduladores pueden actuar a través de las neuronas,
en las que el mediador no es colinérgico; éstos se denominan efectos
indirectos. Algunos intentos de tratamiento se han centrado en el
papel de otros mediadores tales como la
5-hidroxitriptamina, que es un mediador en otras
áreas del cerebro, tales como los núcleos del mesencéfalo. Sin
embargo, dado que las fibras procedentes de estas áreas se
proyectan hacia el interior de la corteza cerebral, en la que el
transmisor primario es la acetilcolina, la atención se ha centrado
en la gestión de este mediador en la búsqueda de agentes
terapéuticos apropiados.
Las estrategias colinérgicas para el tratamiento
de EA/DSTA se han dirigido a numerosos puntos a lo largo de la vía
de formación, la liberación sináptica y la eliminación de la
acetilcolina liberada.
Una aproximación implica el tratamiento con
altas dosis de lecitina y otros precursores de la acetilcolina.
Esta es de uso limitado para producir mejoras continuas en el
rendimiento cognitivo.
Otra aproximación implica el uso de fármacos
vegetales tales como extracto de raíz de polígala que se ha
demostrado que incrementa la actividad de la transferasa de
colina-acetilcolina (CAT) y la secreción del factor
de crecimiento nervioso (NGF) en el cerebro. La administración por
vía oral del NGF no tiene ningún efecto sobre las neuronas del
sistema nervioso central porque es una proteína de alto peso
molecular que no puede atravesar la barrera hematoencefálica. Sin
embargo, se han propuesto agentes que pueden atravesar la barrera
hematoencefálica y que tienen un efecto estimulante sobre la
síntesis del NGF en el sistema nervioso central, para la mejora del
comportamiento relacionado con la memoria.
Los resultados de una tercera aproximación
clínica, que usa inhibidores de la colinesterasa tales como el
clorhidrato de tacrina, han sido ligeramente más positivos que los
anteriores. Las sustancias obtenidas a partir de plantas usadas en
la medicina china y occidental, por ejemplo, hupercina, galantamina
y fisostigmina, han demostrado tener todas un cierto - aunque
limitado - beneficio en el tratamiento de las EA/DSTA, en estudios
clínicos y también en modelos de laboratorio. Todas estas sustancias
son inhibidoras de la acetilcolinesterasa (ACE). En los pacientes
con EA/DSTA puede haber una síntesis reducida de acetilcolina (AC),
una eficacia reducida en la liberación de la AC desde su
almacenamiento presináptico y un descenso en el número o en la
función de los receptores postsinápticos (M_{1}). También se han
demostrado reducciones en los receptores presinápticos M_{2}. El
efecto beneficioso de los inhibidores de la ACE se atribuye a un
incremento en los niveles de acetilcolina en las sinapsis del
cerebro, frenando la destrucción del transmisor liberado.
Se sabe que composiciones que modulan la función
colinérgica afectan a la memoria y al recuerdo. Por ejemplo, la
nicotina estimula los receptores nicotínicos de la acetilcolina, y
se cree que los efímeros efectos de incremento de la memoria por el
consumo de cigarrillos son debidos al efecto de la nicotina. La
escopolamina, un antagonista de la acetilcolina, producirá amnesia
y un deterioro de la función cognitiva que se pone de manifiesto en
pruebas psicomotrices como una prolongación de los tiempos de
reacción simple, posiblemente como resultado de un deterioro en la
atención, y se usa con este propósito como un tratamiento analgésico
coadyuvante. El efecto amnésico de la escopolamina puede ser
antagonizado por la nicotina.
Existen dos familias de subtipos de receptores
nicotínicos (\alpha y \beta), y cada una incluye cuatro
subgrupos que difieren en la especificidad de ligando. El papel de
los receptores nicotínicos en el SNC no se comprende bien a nivel
molecular. Es posible que los agentes que se unen a los receptores
nicotínicos puedan modificar la tasa de recambio en los sitios de
los receptores muscarínicos en el cerebro. Los receptores
nicotínicos son canales iónicos operados por ligando, y su
activación provoca un rápido aumento (milisegundos) en la
permeabilidad celular al Na^{+} y al Ca^{++}, la
despolarización y la excitación.
Otra clase de receptores colinérgicos pueden ser
estimulados por la muscarina. Dichos receptores muscarínicos (M)
son receptores acoplados a proteínas G. Las respuestas de los
receptores muscarínicos son más lentas; pueden ser excitadores o
inhibidores. No están necesariamente relacionados con cambios en la
permeabilidad iónica. Se han detectado cinco tipos de receptores
muscarínicos mediante clonación de receptores colinérgicos, y se
designan como m_{1}-m_{5}. Los efectos
farmacológicos están asociados con cuatro de los receptores
clonados, y se designan como M_{1}-M_{4}
basándose en su especificidad farmacológica.
Usando proteínas de receptor específicas y
anticuerpos monoclonales ha sido posible localizar adicionalmente
receptores muscarínicos en el cerebro como m_{1} (postsinápticos)
y m_{2} (presinápticos). En el corazón, los receptores M_{2}
son postsinápticos. Se cree que los receptores muscarínicos
presinápticos son inhibidores, y la unión de la AC a estos
receptores atenúa la liberación de AC adicional, para proporcionar
un mecanismo de retroalimentación negativa para la liberación de
AC. Los antagonistas selectivos de los receptores M_{2}, que
están distribuidos preferentemente en el cerebro, pueden por lo
tanto ser útiles para tratar la enfermedad de Alzheimer.
Se sabe que en estados patológicos tales como
las EA/DSTA hay una pérdida neuronal general y una deficiencia en
la función nerviosa colinérgica. Se ha especulado que los sitios de
unión nicotínicos de alta afinidad en las neuronas colinérgicas
remanentes podrían convertirse en sitios de unión de baja afinidad
al tratar dichas enfermedades, manteniendo así la liberación del
transmisor. Al disminuir la afinidad de los sitios de unión
nicotínicos se evita un proceso de desensibilización rápida.
La activación agonista de los receptores
nicotínicos del cerebro tiene un rápido inicio y fin. Una
disminución de la afinidad de los receptores nicotínicos reducirá
el proceso de desensibilización. Schwarz R. D. y col. (J. Neuro
Chem 42, (1984), 1495-8) han demostrado que los
sitios de unión de la nicotina están localizados presinápticamente
en terminales axónicos colinérgicos (y también
5-hidroxitriptaminérgicos y catecolaminérgicos). Un
cambio en los sitios de unión de alta afinidad en las EA/DSTA
también puede inducir un cambio en el efecto modulador que los
sitios de unión nicotínicos puedan tener sobre otros sistemas
transmisores.
Los mecanismos colinérgicos presinápticos
también están bajo el control inhibidor de las neuronas GABAérgicas,
y se cree que esta inhibición está intensificada en las EA/DSTA.
Una eliminación o una reducción de esta inhibición intensifica la
actividad colinérgica presináptica cortical e incrementa el proceso
cognitivo.
Las interacciones de las fibras interneuronales
inervadas por la nicotina (que reducen la afinidad de unión), y la
desinhibición de las fibras GABAérgicas tienen, ambas, un locus
presináptico.
Este es un modelo simplista de la transmisión
central, pero proporciona un marco para comprender los intentos que
se han realizado para aumentar la concentración eficaz de
acetilcolina en las sinapsis centrales. Esto ilustra adicionalmente
el concepto de acción directa e indirecta. Existen inconvenientes
ligados a estas tres metodologías terapéuticas convencionales para
el tratamiento de las EA/DSTA mencionadas anteriormente: un
complemento en el precursor de la AC, una sustitución del agonista y
una inhibición de la acetilcolinesterasa. Estos tratamientos pueden
dar como resultado un aumento a corto plazo en la disponibilidad de
la AC que puede activar mecanismos de retroalimentación que den
como resultado una desensibilización de los receptores
postsinápticos. Sobre una base teórica, los beneficios a largo
plazo no podrían ser predichos y, cuando se interrumpa el
tratamiento, cualquier beneficio en la gestión de la EA/DSTA y del
AAMI desaparece, y la dolencia puede incluso agravarse.
Se ha demostrado que un compuesto con actividad
agonista de M_{1} y antagonista de M_{2}/M_{3} ha mejorado el
rendimiento cognitivo en pacientes con SDAT (Sramak y col., Life
Sciences vol. 2, nº 3, 195-202, 1997). Sin embargo,
este compuesto provoca unos efectos secundarios colinérgicos
inaceptables, tales como fatiga, diarrea y náuseas.
Una aproximación más radical para las EA/DSTA y
el AAMI aspira a aumentar el número de receptores postsinápticos
(M_{1}) en el cerebro. A partir de la patente china nº CN1096031A
se sabe que la sarsasapogenina (SaG) puede aumentar los receptores
colinérgicos M_{1} y también disminuir (es decir, modificar hacia
los niveles normales de) los receptores
\beta-adrenérgicos, cuyo número puede estar
patológicamente aumentado en las EA/DSTA.
Un resumen titulado "The Mechanism of a
Sapogenin from Anemarrhenae Asphodeloides Bge. in the
Treatment of Senile Dementia", de los autores Ningyu Yi, Yaer Hu
y Zongqin Xia, y publicado en el 6º International Symposium of the
International Isotope Society en Philadelphia, EE.UU., del 14 al 18
de septiembre de 1997, describe una actividad de la sarsasapogenina
frente a la demencia senil y frente a defectos cognitivos leves de
memoria, aprendizaje y conocimiento en personas ancianas. Un
informe completo de este trabajo se publicó el 1 de abril de 1998
bajo el título "Sarsasapogenin: Mechanism in Treating Senile
Dementia" en Synthesis and Applications of Isotopically Labelled
Compounds 1997, Ed. JR Heys y DG Melillo (Pub. J Wiley & Sons),
páginas 315 a 320.
El documento
WO-A-99/016786 (fecha de
reivindicación prioritaria: 26 de septiembre de 1997; fecha de
presentación internacional: 28 de septiembre de 1998; fecha de
publicación internacional: 8 de abril de 1999; fecha de publicación
de la solicitud de fase regional EP
nºEP-A-1024146: 2 de agosto de 2000;
estados de fase regional EP designados: DE, FR, GB, IT, SE)
describe en términos genéricos, sin especificidad, el uso de un
intervalo de saponinas y sapogeninas esteroideas contra la
demencia, y ejemplifica algunas saponinas con la fórmula
genérica.
Los inventores han descubierto varias saponinas
y sapogeninas que muestran la capacidad de regular receptores.
Los expertos en la materia serán conscientes de
la relación entre las saponinas y sus sapogeninas, y que los
efectos deseados de las sapogeninas pueden mostrarse en los
pacientes mediante la administración de las correspondientes
saponinas, o una mezcla de las mismas. La hidrólisis de al menos una
proporción de la saponina se produce en el tracto gastrointestinal.
El experto también será consciente de la epimerización de algunas
sapogeninas en condiciones de hidrólisis ácida.
No todas las saponinas ni sus aglicones son
tratamientos útiles para las EA/DSTA, y algunas, tales como las
saponinas y sapogeninas de la digital, tienen potentes acciones
inotrópicas en el miocardio. Este grupo de saponinas no parece
tener efectos sobre el sistema nervioso central (SNC), lo que
confirmaría su uso terapéutico en las EA/DSTA; su potencia y su
toxicidad a altas dosis también eliminarían esta posibilidad.
La presente invención es según se define en las
reivindicaciones adjuntas.
Algunas de las principales sapogeninas tienen la
siguiente fórmula general:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Respecto a esta fórmula general, la estructura
de algunas sapogeninas es según se indica en la Tabla, a
continuación:
La variación en las propiedades farmacológicas y
en las acciones farmacodinámicas de los diversos tipos de
sapogenina subraya la necesidad de seleccionar aquellos agentes que
sean más útiles para el tratamiento de las EA/DSTA. El
descubrimiento de nuevos datos sobre la acción de la SaG ha hecho
posible determinar qué sustancias son más útiles para el
tratamiento de las EA/DSTA y similares.
Las saponinas y las sapogeninas de principal
interés en ciertos aspectos de la presente invención aparecen de
forma natural en un intervalo de especies de plantas, notablemente
de los géneros Smilax, Asparagus, Anemarrhena, Yucca y
Agave. Las especies de mayor interés actualmente incluyen
Smilax regelii Kilip & Morton - conocida
habitualmente como zarzaparrilla hondureña; Smilax
aristolochiaefolia Miller - conocida habitualmente como
zarzaparrilla mexicana; Smilax ornata Hooker -
conocida habitualmente como zarzaparrilla jamaicana; Smilax
aspera - conocida habitualmente como zarzaparrilla española;
Smilax glabra Roxburgh; Smilax febrifuga -
Kunth - conocida habitualmente como zarzaparrilla ecuatoriana
o peruana; Anemarrhena asphodeloides Bunge; Yucca
schidigera Raezl ex Ortgies; y Yucca brevifolia
Engelm. Las saponinas y las sapogeninas que pueden ser de
interés también aparecen de forma natural en otros géneros, por
ejemplo, Dioscorea, Trillium, Solanum, Strophanthus,
Digitalis y Trigonella. Según se indicó anteriormente,
algunas saponinas y sapogeninas de estas fuentes poseen propiedades
indeseables, y por lo tanto no están recomendadas para su uso en la
invención.
La presente invención pone por lo tanto a
disposición una composición farmacéutica con propiedades para
incrementar la función cognitiva que comprende una cantidad eficaz
de esmilagenina como agente activo. Este agente activo es una
sapogenina estereoidea no estrogénica.
Se apreciará que la invención también pone a
disposición el uso de las composiciones definidas anteriormente.
Por lo tanto, la presente invención hace posible un procedimiento
para incrementar la función cognitiva que comprende administrar a
un animal humano o no humano una dosis eficaz de una composición
preparada según la invención.
La invención también pone a disposición un
procedimiento para incrementar la función cognitiva en un animal
humano o no humano, que comprende administrar una dosis eficaz de
esmilagenina como agente activo.
Según se usa en este documento, el término
"función cognitiva" se refiere a funciones tales como pensar,
razonar, recordar, imaginar y aprender.
También pueden usarse uno o más de un
astragalósido, tigogenina, hecogenina y diosgenina en la elaboración
de un medicamento según la presente invención, junto con el agente
activo según se definió previamente.
Los inventores también han descubierto que
cuando se combina la sarsasapogenina con otras ciertas sapogeninas,
se obtiene un inesperado efecto sinérgico.
Por lo tanto, la invención también pone a
disposición una composición para el tratamiento de una dolencia
según se define en las reivindicaciones anexas, comprendiendo la
composición al menos dos de sarsasapogenina, esmilagenina,
prazerigenina, un astragalósido, tigogenina, ruscogenina, hecogenina
y diosgenina, siempre que esté presente la esmilagenina.
Las sustancias usadas en la invención no tienen
una elevada actividad estrogénica ni/o androgénica ni/o anabólica
ostensible en los pacientes. No obstante, en algunas formas de
realización hay un bajo nivel de complementos estrogénicos y/o
androgénicos.
Sorprendentemente, los inventores han averiguado
que la SaG radiomarcada se concentra en los núcleos de las células
cerebrales aisladas de ratas, y que los niveles de ARNm de receptor
M están aumentados en ratas tratadas con SaG. Aunque los inventores
no pretenden estar ligados a ninguna teoría, se cree que la SaG
ejerce los efectos descritos en la patente china nº CN1096031A
modulando la expresión del ADN.
Una posible explicación según esta invención es
que la SaG sea un agonista intracelular de un receptor esteroideo,
posiblemente el receptor de estrógenos, o un factor de transcripción
o un promotor. Existen similitudes químicas entre la estructura de
los esteroides y la de la SaG, y por lo tanto es posible que el
mecanismo de transporte de la SaG desde el citoplasma hacia el
núcleo sea el mismo que el de los esteroides. Por lo tanto, después
de difundir a través de la membrana celular, la SaG se une a un
receptor esteroideo presente en el citoplasma y promueve una
transformación conformacional del receptor, de forma que se envía un
complejo nuclear de alta afinidad a un sitio de respuesta en el
complejo proteico del ADN nuclear. Allí incrementa la transcripción
del ARNm, que migra desde el núcleo hasta los ribosomas, dando como
resultado un aumento de la producción de los receptores
muscarínicos.
Una segunda posibilidad es que la SaG sea un
agonista de un receptor desconocido, que actúe para provocar un
aumento de la expresión del ARNm uniéndose al complejo proteico del
ADN en el núcleo y actuando como un promotor.
En cualquier caso, la unión del complejo
SaG-receptor al ADN puede provocar un aumento de la
expresión del ARNm que codifica para los receptores colinérgicos,
los receptores dopaminérgicos o los receptores adrenérgicos, u
otros receptores unidos a la membrana.
Alternativamente, la unión del complejo SaG
receptor al ADN puede provocar un aumento de la producción de las
proteínas ligadas tales como una proteína G; o impedir su
degradación; o posteriormente, en la unión entre dichas proteínas y
sus receptores asociados, provocando cambios secundarios en el
número de receptores.
Los efectos de la SaG pueden estar mediados a
través de aumentos en los niveles de uno o más factores
neurotróficos, por ejemplo, el factor de crecimiento nervioso
(NGF).
También se ha reconocido que, además de los
mecanismos sinápticos neuronales y colinérgicos, es posible que
sustancias tales como el óxido nítrico (NO) y los agonistas no
colinérgicos puedan tener un efecto modulador sobre la transmisión
colinérgica.
Cualquiera que sea la naturaleza exacta del
componente celular al que se une la SaG con objeto de ejercer su
efecto, esto proporciona una nueva vía sobre la que pueden dirigirse
potenciales tratamientos para las EA/DSTA, el AAMI y similares.
Se ha demostrado que la SaG aumenta los niveles
del ARNm del receptor unido a membrana, específicamente del ARNm
del receptor m_{1}. Por lo tanto, es posible que cuando se active
el receptor o el promotor citosólico o nuclear, aumente la
producción de las moléculas de ARNm en el tejido, órgano, tipo
celular u orgánulo que codifica para los receptores unidos a la
membrana, o que disminuya la descomposición de las moléculas de ARNm
en el tejido, órgano, tipo celular u orgánulo que codifica para los
receptores unidos a la membrana.
El receptor citosólico o nuclear, cuando se
activa, también puede aumentar la transcripción de las moléculas de
ARNm en el tejido, órgano, tipo celular u orgánulo que codifica para
los receptores unidos a la membrana.
Según se mencionó anteriormente, los receptores
nicotínicos pueden modular el número y/o el recambio de los
receptores unidos a la membrana. Consecuentemente, en un ejemplo de
esto, la acción del receptor citosólico o nuclear puede ser
modulada administrando una sustancia que sea al menos un agonista
parcial de los receptores nicotínicos.
Actualmente se considera que la acción del
receptor citosólico o nuclear puede ser modulada mediante la
administración, según el tratamiento puesto a disposición por la
presente invención, de una sustancia que sea al menos un agonista
parcial del mismo.
El receptor puede estar localizado en el citosol
de las células del tejido, órgano, tipo celular u orgánulo y,
cuando se activa mediante la unión de un agonista, migra al núcleo
de las células. También es posible que el receptor esté localizado
en el núcleo de las células del tejido, órgano, tipo celular u
orgánulo, difundiendo el agonista hacia el núcleo o siendo
transportado allí por otro mecanismo.
En el tratamiento puesto a disposición por la
presente invención, no es esencial que la sustancia administrada
actúe directamente sobre el propio receptor citosólico o nuclear. En
su lugar, la acción puede tener lugar retrógadamente o
anterógradamente de la intervención del receptor o del promotor
citosólico o nuclear en la vía. Por lo tanto, la acción del
receptor citosólico o nuclear puede ser modulada administrando una
sustancia que aumente la expresión de las molé-
culas de ARNm en el tejido, órgano, tipo celular u orgánulo que codifica para los receptores unidos a la membrana.
culas de ARNm en el tejido, órgano, tipo celular u orgánulo que codifica para los receptores unidos a la membrana.
El papel de los estrógenos y otros compuestos
relacionados como posibles tratamientos para la DSTA ha recibido un
considerable interés. En los estudios realizados para observar los
efectos de un inhibidor de la colinesterasa, la tacrina, sobre la
función cognitiva en pacientes con SDAT, un análisis secundario
sugirió que todas las mejoras se observaron en pacientes femeninas
que también estaban recibiendo una terapia de sustitución hormonal
(estrógenos) (ERT). Los datos epidemiológicos también sugieren que
la ERT puede proteger frente al desarrollo de SDAT. Existe un
amplio trabajo en ratas que sugiere que una ovariectomía da como
resultado una reducción en la función cognitiva, y este efecto
puede ser revertido al menos en parte mediante la administración de
estrógenos. Los efectos de los estrógenos en este modelo pueden ser
un aumento de la captación de colina de alta afinidad en ciertas
áreas del cerebro, particularmente el hipocampo, mejorando así la
transmisión colinérgica. En el mismo modelo se ha demostrado que la
administración de estrógenos aumenta los niveles del ARNm del factor
neurotrópico derivado del cerebro (BDNF) usando las técnicas
adecuadas de hibridación in situ (Singh 1995).
Posibles mecanismos subyacentes a los efectos de
los estrógenos han sido investigados en experimentos in
vitro. Estos estudios se han emprendido usando una línea
celular de neuroblastoma y la respuesta de las células a la
privación de suero o los efectos de las fracciones beta amiloides
(BA). Se cree que este último estímulo es de particular relevancia
debido a la importancia de las placas amiloides en las etapas
tardías de la DSTA. Tanto la privación de suero como las BA inducen
la muerte celular. Se ha demostrado que el
17-\beta estradiol protege frente a la muerte
celular inducida por la privación de suero y las BA. El efecto
protector no se anuló cuando el 17-\beta
estradiol se probó en presencia del antagonista de estrógenos
tamoxifeno. El enantiómero no estrogénico, el
17-\alpha estradiol, era igual de eficaz
inhibiendo la muerte celular. Un trabajo posterior ha sugerido que
los efectos protectores de estos compuestos dependen de la presencia
de un anillo fenólico A totalmente insaturado y de un grupo
hidroxilo no bloqueado en la posición tres (Simpkins 1997; Green
1997). En cultivos de células de neuroblastoma, los compuestos
estrogénicos mostraron aumentar la liberación del factor de
crecimiento nervioso. La relevancia de estos hallazgos sobre los
efectos de los estrógenos en la SDAT todavía no está clara.
Se han publicado solicitudes de patentes que
reivindican la utilidad de varias sapogeninas esteroideas con
estructuras de espirostano, furo-espirostano,
espirosolano o solanidina, en el tratamiento de enfermedades. Aquí
son de particular relevancia dos publicaciones de patentes: la
solicitud de patente china nº CN1096031A describe efectos
reguladores de doble vía de la sapogenina de espirostano, la
sarsasapogenina, sobre los receptores
\beta-adrenérgicos y
M-colinérgicos. Sin embargo, la divulgación de este
documento es breve. El otro documento de relevancia es la
publicación de patente DE 4303214A1 que reivindica el uso de un
intervalo muy amplio de saponinas y sapogeninas en el tratamiento
de un completo intervalo de enfermedades que los inventores
consideran de origen vírico. Esta divulgación tiene, sin embargo,
un dudoso valor porque se sabe que no hay ningún elemento
infeccioso en muchas de las dolencias que se caracterizan por una
transmisión sináptica deficiente, y por tanto, la premisa básica de
la invención alegada es deficiente. Además, no presentan ningún dato
de ningún tipo que permita al experto en la materia ser capaz de
seleccionar un compuesto preferido a partir del gran número que
se
reivindica.
reivindica.
Para identificar los compuestos que podrían
tener un uso en el tratamiento de la SDAT y otras enfermedades
caracterizadas por una reducción en el número de receptores con la
transmisión sináptica, los inventores han estimado la necesidad de
identificar compuestos que pudieran tener el efecto deseado pero que
estarían desprovistos de cualquier efecto estrogénico, ya que éstos
serían inaceptables, particularmente en pacientes masculinos.
Varios de los compuestos reivindicados por tener actividad en la
solicitud de patente DE 4303214A1 tienen una notable actividad
estrogénica, y son por lo tanto inaceptables. Estos datos se resumen
a continuación en la Tabla 1.
\vskip1.000000\baselineskip
Compuesto | Actividad estrogénica |
Diosgenina | Positiva |
Anzurogenina D | Negativa |
Ruscogenina | Positiva |
Sarsasapogenina | Negativa |
Tigogenina | Negativa |
Astragalósido | Negativa |
Esmilagenina | Negativa |
Además, estos compuestos se probaron en otros
receptores esteroideos, ya que se consideró que los compuestos que
podrían tener una demanda clínica no deberían tener efectos sobre
los demás receptores esteroideos. No se encontró que ninguno de
estos compuestos tuviera alguna actividad en cualquiera de los
siguientes receptores:
- Progesterona
- Glucocorticoides
- Testosterona
Por lo tanto, los compuestos que mostraron no
tener una actividad sobre el receptor de estrógenos también eran
inactivos en los demás receptores esteroideos importantes.
También se probó la actividad de los compuestos
elegidos en varios ensayos in vitro. Los ensayos/experimentos
que fueron considerados de importancia clave para determinar la
posible actividad en la elevación del número de receptores unidos a
la membrana fueron como sigue:
1. Células de ovario de hámster chino (CHO)
transfectadas con un fragmento de ADN que codifica para un receptor
muscarínico. La línea celular usada para la mayoría de los
experimentos fue una línea celular que expresaba el receptor
m_{2}.
2. Se investigaron los efectos de la expresión
del receptor muscarínico en líneas de células cultivadas de origen
neuronal.
3. Células musculares cardiacas cultivadas
obtenidas a partir de ratas neonatas Sprague Dawley. Las células
del músculo cardíaco expresan receptores muscarínicos, típicamente
m_{2}. El nivel de estos receptores cae en un cultivo prolongado,
y se investigaron los efectos de los compuestos de interés para
prevenir la caída en el número de receptores.
A su vez, se describen ahora los procedimientos
y los resultados de estos experimentos.
Se investigaron los efectos de diversos
compuestos sobre la expresión de los receptores m_{2} en células
CHO transfectadas con el ADN del receptor m_{2}. Se ensayó el
número de receptores usando una unión con QNB tritiado y restando
la unión no especifica. Los compuestos se disolvieron en DMSO, y se
usó DMSO como control. Los compuestos se probaron en un intervalo
de concentraciones finales. Los compuestos también se probaron en
presencia y ausencia de tamoxifeno para intentar distinguir un
mecanismo mediado por un receptor de estrógenos. Los resultados se
resumen en la tabla 2, a continuación.
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(Tabla pasa a página
siguiente)
Por lo tanto, los experimentos indican que
varios de los compuestos fueron capaces de aumentar el número de
receptores muscarínicos expresados en la superficie de las células
CHO cultivadas in vitro. El efecto no fue antagonizado por
el tamoxifeno, lo que indica que el mecanismo implicado no implicaba
al receptor de estrógenos. Al contrario que en el trabajo publicado
por Simpkin y col., se descubrió que no había necesidad de un anillo
fenólico A intacto. Igualmente, varios de los compuestos que son
sapogeninas esteroideas estaban desprovistos de actividad.
Adicionalmente, experimentos adicionales indicaron que el
\beta-estradiol tenía un efecto similar para
aumentar la expresión del receptor cuando se administraba a una
concentración de 10^{-5 M.}
Se han usado otros ensayos in vitro para
distinguir entre compuestos activos y no activos. En particular, se
han cultivado in vitro diversas líneas celulares de
neuroblastoma, incluyendo células SKN-SN y
SH-SY5Y, así como líneas celulares de
feocromocitoma en presencia de fragmentos
\beta-amiloides o con depleción de suero. Se
investigaron varias técnicas para demostrar la eficacia de los
compuestos para proteger las células cultivadas. Estas técnicas
incluían una exclusión con azul de tripano, quimioluminiscencia y
liberación de lactato deshidrogenasa. La observación de mayor
interés fue que la incubación de las células, en particular de
células PC12, con \beta-amiloides redujo el número
de receptores muscarínicos medido usando técnicas de unión de
ligandos radio-marcados. Se encontró que esta
reducción en el número de receptores mejoraba con los compuestos
activos.
Se aislaron células musculares cardiacas del
músculo ventricular de ratas neonatas Sprague Dawley usando técnicas
convencionales. Las células se cultivaron in vitro y se
estimó el número de receptores muscarínicos expresados en
fragmentos de membrana de la superficie celular después de la
homogeneización de las células recogidas en diversos puntos
temporales usando la unión específica de QNB tritiado. Los
experimentos preliminares demostraron que el número de receptores
expresado tendía a descender después de 10 días de cultivo. Los
experimentos se diseñaron, por tanto, para investigar los efectos
de los diversos compuestos para inhibir este descenso en número de
receptores.
Los resultados de estos experimentos se resumen
en la Tabla 3:
- NES = ningún efecto significativo
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Sorprendentemente, los inventores han averiguado
que las sapogeninas se concentran preferentemente en los núcleos de
las células cultivadas in vitro. Esto es sorprendente porque,
según se discutió anteriormente, la sarasasapogenina (SaG) y
algunos otros compuestos de los que se ha demostrado que aumentan en
número de receptores muscarínicos no se unen a los receptores
esteroideos conocidos. Además, es sorprendente que la SaG es
captada preferentemente en el núcleo, porque los efectos de estos
compuestos pueden observarse en sistemas de ensayo in vitro
que expresan el receptor muscarínico, pero en los que el ADN del
receptor ha sido transfectado al citoplasma, y por lo tanto, no
está bajo el mecanismo normal de control nuclear.
La SaG y los otros compuestos que han sido
probados y de los que se ha demostrado que regulan los niveles de
receptores, han mostrado, todos, que no se unen directamente a
ninguno de los receptores unidos a membrana de las principales
clases conocidas. Por lo tanto, puede postularse que los efectos
observados probablemente no son debidos a, por ejemplo, un efecto
sobre el receptor nicotínico y un consecuente aumento en el número
de receptores muscarínicos. Esta explicación parece ser incluso
menos admisible (aunque no puede ser excluida) si se considera que
los inventores también han demostrado que algunos de los compuestos
aumentan el número de receptores
\beta-adrenérgicos expresados en los linfocitos de
la sangre periférica. Por lo tanto, el mecanismo parecería ser uno
que tiene un efecto más general sobre la regulación de los
receptores unidos a membrana.
Aquí se especula con que el efecto de los
compuestos activos reivindicados en esta patente puede operar a
través de un efecto sobre las proteínas G, y que los efectos sobre
el número de receptores son secundarios a un efecto sobre una
proteína G. Cuando un receptor ligado a proteínas G unido a la
membrana es estimulado, se inician dos conjuntos básicos de
acontecimientos: la respuesta efectora y la internalización del
receptor. El subsiguiente procesado del receptor hasta el estado en
el que está de nuevo en una forma en la superficie celular u otra
superficie de membrana en la que puede interactuar con otro ligando
de receptor parece estar sometido a varios factores. Varios de
estos factores o mecanismos parecen estar ligados a proteínas G.
Existen pruebas de que la activación de los receptores m_{3}
puede tener un efecto sobre la expresión o el nivel de la proteína
G. Se especula con que las acciones de los compuestos descritos en
esta patente pueden ser debidas a una interacción en los procesos
de regeneración del receptor, la unión a proteínas G o la
homeostasis de las proteínas G.
Una hipótesis alternativa es que los compuestos
están aumentando la síntesis o la liberación o una tasa disminuida
de degradación de factores neurotrópicos tales como el factor de
crecimiento derivado del cerebro y/o el factor de crecimiento
nervioso. Estos efectos sobre los factores de crecimiento podrían
ser debidos a un efecto del compuesto sobre un receptor citosólico
o nuclear, o a la unión de un compuesto a una región promotora, con
el consiguiente efecto directo sobre la tasa de producción del ARNm
del factor de crecimiento, o como consecuencia del aumento de la
producción de otro factor material tal como una proteína G,
finalmente, los efectos pueden ser secundarios a un efecto sobre un
receptor o una serie de proteínas G.
El aumento de la expresión y/o el procesado
anormal de la proteína precursora amiloidea (APP) están asociados
con la formación de placas amiloides y depósitos amiloides
cerebrovasculares, que son las principales señales morfológicas de
la enfermedad de Alzheimer. Son de particular interés los procesos
que regulan la escisión proteolítica de la APP en fragmentos
amiloidogénicos y no amiloidogénicos. La escisión de la APP por
parte de la enzima \alpha-secretasa en la
secuencia \beta-amiloide de la proteína da como
resultado la formación de un fragmento C terminal no
amiloidogénico, y el fragmento soluble APPs\alpha; se ha
demostrado que este último fragmento tiene actividad neurotrópica y
neuroprotectora, así como para incrementar la memoria en ratones
cuando se inyecta por vía intracerebroventricular (ICV). Por el
contrario, el procesado de la APP por la
\beta-secretasa expone el extremo N terminal del
\beta-amiloide, que es liberado por la escisión de
la \gamma-secretasa en el extremo C terminal
variable. Se ha demostrado que los péptidos
\beta-amiloides resultantes, que contienen
39-43 aminoácidos, son neurotóxicos y se acumulan en
placas que interfieren con las conexiones interneuronales.
Varios estudios han demostrado que la
estimulación de los receptores muscarínicos M_{1} y M_{3}
ligados a cinasa de proteínas (PKC) da como resultado un aumento de
la actividad \alpha-secretasa. Como consecuencia,
aumenta el procesado de la APP a APPs\alpha, junto con su efecto
neuroprotector. Paralelamente, disminuye el procesado de la APP por
la \beta y la \gamma-secretasa, y hay una
reducción consecuente del \beta-amiloide. Otros
transmisores, tales como el factor de crecimiento nervioso (NGF) y
el factor neurotrópico derivado del cerebro (BDNF), así como la
bradicinina y la vasopresina, pueden tener efectos similares para
aumentar la proporción de la APP procesada a APPs\alpha. Puede
haber varios factores implicados en los efectos del NGF, que pueden
incluir la unión del factor a un receptor de cinasa de tirosina
(TrkA) y la estimulación de la fosfolipasa C\gamma, con la
subsiguiente fosforilación y activación de la cinasa de proteínas C
(PKC) y el aumento de la actividad relativa de la
\alpha-secretasa.
Podría esperarse, por tanto, que cualquier
tratamiento que aumente la actividad de la cinasa de proteínas C
selectivamente en el cerebro fuera de utilidad en la gestión de la
enfermedad de Alzheimer. Hasta hace poco no han estado disponibles
agonistas selectivos del receptor M_{1}. Se esperaría que los
agonistas no selectivos estimularan los receptores M_{2}
presinápticos, lo que provocaría una retroalimentación negativa, y
por tanto, deterioraría adicional y gravemente la transmisión
muscarínica. Ahora empiezan a estar disponibles los agonistas
selectivos del receptor M_{1} (talsaclidina), dichos agentes se
están investigando para el tratamiento de la AD. Sin embargo,
existe un riesgo sustancial de que, al igual que con la
administración crónica de cualquier agonista de un receptor, los
beneficios clínicos observados estén gravemente limitados en
términos del grado de beneficio, al reducir el número de receptores
o al reducir la sensibilidad, y en términos de efectos secundarios,
debido a la ausencia de especificidad de receptor. Por lo tanto, se
esperaría que los compuestos según se describen en esta invención,
que aumentan selectivamente el número de receptores muscarínicos
M_{l}, con poco o ningún efecto sobre los receptores muscarínicos
M_{2} en el cerebro, estén desprovistos de los problemas
observados con un agonista muscarínico, y por lo tanto tengan una
utilidad particular. De hecho, los beneficios pueden apreciarse en
tres partes, como sigue.
1. Un aumento selectivo en el número de
receptores M_{1} que da lugar a un aumento de la transmisión
sináptica. La administración crónica de un agonista selectivo
tendría, como mucho, ningún efecto adverso sobre la transmisión;
2. Secundariamente a un aumento en el número de
receptores, un aumento de la estimulación de la PKC con un
consiguiente aumento de la actividad de la
\alpha-secretasa, que da lugar a:
- 2.1
- Una reducción de la producción de \beta-amiloide y la consiguiente reducción de la formación de placas y de la pérdida neuronal;
- 2.2
- Un aumento en la APPs\alpha, y una consiguiente mejora en la función cerebral, según se atestigua mediante una mejora en la memoria a corto y a largo plazo.
Finalmente, los efectos del sistema GABA para
modular la transmisión han sido discutidos anteriormente. Se sabe
que existe un sitio de unión esteroideo en el receptor GABA que es
distinto a los sitios de unión de las benzodiacepinas, el cloruro y
el GABA. Se sabe que varios compuestos terapéuticos se unen en este
sitio, y se han usado para incrementar o reducir el nivel de
consciencia. Se especula con que la administración crónica de un
agonista parcial en este sitio podría dar lugar a una mejora de la
transmisión.
La invención se describirá adicionalmente en el
siguiente ejemplo.
Se dividieron ratas macho SD de 20 meses de edad
de raza pura aleatoriamente en 2 grupos. Un grupo recibió una media
de 3 mg de sarsasapogenina por rata y por día mezclada con la comida
diaria. El grupo de control recibió la comida y el agua normales.
Cuatro meses después se usaron sus cerebros en experimentos con
técnicas de hibridación, usando ratas de 4 a 6 meses de edad como
grupo de control joven. Las demás distribuciones de alimento de
cada grupo fueron completamente idénticas.
Se sintetizó una cadena de ADNc que se
corresponde respectivamente con los ARNm de m_{1} y de m_{2}.
m_{1} corresponde a la secuencia de aminoácidos
3-18 de la proteína del receptor, es decir, TGG TGC
CAA GAC AGT GAT GTT GGG ACT GAC AGC AGG GGG CAC TGA GGT, y M_{2}
con la secuencia de aminoácidos 1-16, es decir, ATG
AAT AAC TCA ACA AAC TCC TCG AAC AAT GGC TTG GCT ATT ACC AGT. El ADNc
se marcó usando un kit de reactivos de marcaje
3'-terminal con
a-^{35}S-dATP (8,9 TBq/mmol) como
material de marcaje. Una vez finalizada la reacción, se purificó
con una columna de nucleótidos. Se estimó la actividad específica
del lote (16,67-33,34) x 108 MBq/\mug. El
a-^{35}S-dATP, el kit de reactivos
de marcaje 3'-terminal y la columna de nucleótidos
se obtuvieron de Du Pont Co., EE.UU..
En cada punto temporal se obtuvo una rata de
cada grupo y se realizaron experimentos en paralelo. Las ratas se
decapitaron y sus cerebros se extrajeron intactos. Se prepararon
cortes en corona de 15 \mum de espesor en un criomicrotomo de
congelación constante (criomicrotomo AS-600, Anglia
Scientific Co, Reino Unido).
Los cortes se tomaron de diferentes áreas
(lugares idénticos en cada rata) y se montaron sobre portaobjetos
untados con polilisina, se secaron en una corriente de aire frío, se
fijaron en una disolución de paraformaldehído al 4% (que contiene 1
x de solución salina tamponanda con fosfato (PBS), pH 7,0) durante 5
minutos antes de ser lavados dos veces con PBS. Entonces se
colocaron en una disolución de anhídrido acético al 0,25% (que
contiene clorhidrato de trietanolamina 0,1 M, pH 8,0, y cloruro
sódico al 0,9%) durante 10 minutos, se deshidrataron con alcohol
etílico al 70%, 80%, 95% y 100% durante 1 minuto, se desengrasaron
con cloroformo durante 5 minutos, y finalmente se trataron
sucesivamente con alcohol etílico al 100% y al 95% durante 1
minuto.
Se tomaron cortes que se usaron como controles
negativos, y se deshidrataron con alcohol etílico etc., según se
detalló anteriormente, pero previamente se trataron con una
disolución de 100 mg/ml de ARNasa y una disolución 2 x de SSC (una
disolución de sal/citrato sódico que contiene 300 mmol/L de cloruro
sódico y 45 mmol/L de citrato sódico) durante 2 horas a 37ºC.
Para la hibridación se formó la matriz fluida de
hibridación con reciente que contiene un 50% de formamida
desionizada, 4 x de SSC, sulfato de dextrano al 10%, 250
\mug/\mul de ARNt de levadura, 5 x de disolución Denhard, 500
\mug/ml de ADN de protamina de desnaturalización, 10 mmol/L de
ditíotreitol. Finalmente se añadió la sonda oligonucleotídica
[(16,67-33,34) x 10 MBq/50 \mul) marcada con
^{35}S y se mezcló uniformemente. Se vertieron 50 \mul de la
matriz sobre cada corte y se colocó livianamente por encima un
cubreobjetos de vidrio de silicato, evitando las burbujas de aire.
Entonces los cortes se colocaron en una caja de hibridación con 2 x
de SSC en el fondo para conservar la humedad, y se incubaron a 37ºC
durante de 18 a 24 horas.
Después de la hibridación, los cortes se
empaparon con una disolución 1 x de SSC y se agitaron levemente para
aclarar el cubreobjetos de vidrio. Se lavaron brevemente con una
disolución 1 x de SSC, y después se hicieron vibrar suavemente en 2
x de SSC que contenía formamida al 50% a 37ºC durante 20 minutos,
cambiando la disolución cuatro veces; y después se transfirieron a
una disolución 1 x de SSC para ser vibrados a la temperatura de
laboratorio durante 30 minutos (se repitió dos veces). Finalmente,
los cortes se lavaron con agua bidestilada, se deshidrataron con
alcohol etílico al 70% y después al 95%, y se secaron al aire.
Se prepararon autorradiografías en un cuarto
oscuro, prensando conjuntamente el espécimen y el hiperfilm beta
max usando el método de contacto, y se colocaron en un casete con un
desecante, expuesto a 4ºC durante de 2 a 3 semanas. Se
desarrollaron (D196) y se fijaron (F5). Finalmente, las
autorradiografías se analizaron usando un analizador de imagen
informatizado (analizador de imagen VIDAS, Kontron, Alemania).
La sonda m_{2} no consiguió mostrar ningún
área localizada de actividad. La sonda m_{1} mostró actividad en
el núcleo dentado, la corteza cerebral y el estriado.
La comparación de estas tres áreas para los
diferentes grupos animales se muestra en la Tabla 4:
Comparación | ||
Área | Ancianos frente a jóvenes | SaG frente a ancianos |
Corteza | -5,14 \pm 2,68 (23) | 5,77 \pm 3,82 (20) |
Hipocampo | -3,18 \pm 2,87 (12) | 0,96 \pm 4,26 (10) |
Estriado | -12,2 \pm 3,6* | 15,71 \pm 3,27* (10) |
Medias positivas aumentadas en comparación con
el comparador.
- \text{*}p<0,01. Cifras entre paréntesis = número de cortes.
Hubo una reducción significativa en la expresión
del ARNm de los receptores m_{1} del estriado de las ratas
ancianas en comparación con los controles jóvenes. La administración
de SaG dio como resultado un aumento significativo en el ARNm de
los receptores m_{1} en la misma área cerebral cuando se
compararon los animales tratados con los controles ancianos no
tratados.
Claims (13)
1. Uso de esmilagenina como agente activo en
la preparación de una composición para el tratamiento de la
disfunción cognitiva en un animal humano o no humano.
2. Uso según la reivindicación 1, en el que se
usan al menos dos agentes activos, que comprenden esmilagenina y
sarsasapogenina.
3. Uso según cualquiera de las
reivindicaciones precedentes, en el que el animal es un ser humano
que padece la enfermedad de Alzheimer o DSTA.
4. Uso según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 3, en el que el animal es un ser humano que
padece la enfermedad de Parkinson.
5. Uso según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 3, en el que el animal es un ser humano que
padece la demencia por cuerpos de Lewi.
6. Uso según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 3, en el que el animal es un ser humano que
padece hipotensión postural.
7. Uso según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 3, en el que el animal es un ser humano que
padece autismo.
8. Uso según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 3, en el que el animal es un ser humano que
padece el síndrome de fatiga crónica.
9. Uso según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 3, en el que el animal es un ser humano que
padece miastenia grave.
10. Uso según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 3, en el que el animal es un ser humano que
padece la enfermedad de Lambert Eaton.
11. Uso según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 3, en el que el animal es un ser humano que
padece el síndrome de la guerra del golfo.
12. Uso según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 3, en el que el animal es un ser humano que
padece una exposición laboral a compuestos organofosforados.
13. Uso según una cualquiera de las
reivindicaciones precedentes, en el que el animal es un ser humano
anciano.
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