ES2257321T3 - Derivados de 5-hidroxisapogenina con actividad contra la demencia. - Google Patents
Derivados de 5-hidroxisapogenina con actividad contra la demencia.Info
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Abstract
Uso de compuestos de fórmula general I: y sus sales farmacéuticamente aceptables, en los que: en la fórmula general (I): - R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R10, son, independientemente entre sí, bien H, OH, =O o bien OR donde R = alquilo opcionalmente sustituido, acilo opcionalmente sustituido, carbamoilo opcionalmente sustituido, alcoxicarbonilo; - R9, R12, R11, R13 pueden ser bien H, OH o bien OR donde R = alquilo opcionalmente sustituido, acilo opcionalmente sustituido, carbamoilo opcionalmente sustituido, alcoxicarbonilo; - R14 = grupo alquilo opcionalmente sustituido o cuando ..... en C25 representa un doble enlace, un grupo alquilideno opcionalmente sustituido; - ..... representa un doble enlace opcional, y la estereoquímica en C5 puede ser bien R o bien S, pero excluyendo anzurogenina-D, en la fabricación de un medicamento para mejorar la función cognitiva o para tratar la disfunción cognitiva.
Description
Derivados de 5-hidroxisapogenina
con actividad contra la demencia.
La presente invención se refiere al uso de
derivados de sapogenina en el tratamiento de la disfunción
cognitiva y estados relacionados. La invención también se ocupa del
tratamiento de estados caracterizados por una deficiencia en el
número o función de receptores ligados a membrana. A continuación,
la presente invención se describirá principalmente con referencia
al tratamiento de la enfermedad de Alzheimer (AD: Alzheimer's
disease) y demencia senil de tipo Alzheimer (SDAT: senile
dementia of the Alzheimer's type), en las que se han demostrado
deficiencias en una serie de tipos de receptores. Sin embargo, debe
entenderse que la presente invención es de interés generalmente
para el tratamiento de estados atribuibles a estados patológicos
intrínsecos y/o exposición a estados ambientales adversos
caracterizándose estos estados por una deficiencia en el número o
función de receptores ligados a membrana o una deficiencia en la
transmisión en las uniones entre neuronas o en las uniones de
neuronas y células efectoras.
Los estados del tipo mencionado anteriormente
incluyen enfermedad de Parkinson, demencia de los cuerpos de Lewy,
hipotensión postural, autismo, síndrome de fatiga crónica, miastenia
grave, enfermedad de Lambert-Eaton, enfermedades y
problemas asociados con el síndrome de la guerra del Golfo,
exposición profesional a compuestos organofosforados y problemas
asociados con el envejecimiento.
La enfermedad de Alzheimer (AD) y la demencia
senil de tipo Alzheimer (SDAT) son problemas graves y crecientes en
todas las sociedades en las que, a causa de un incremento en la
esperanza de vida y el control de enfermedades adquiridas, el
perfil demográfico se está extendiendo cada vez más hacia una
población de mayor edad. Se requieren urgentemente agentes que
puedan tratar o ayudar en el manejo de AD/SDAT.
El deterioro de memoria asociado a la edad (AAMI:
age associated memory impairment) es una característica de
pacientes mayores quienes, mientras que son psicológica y
físicamente normales, se quejan de pérdida de memoria. Es un
síndrome mal definido, pero los agentes que son efectivos en el
tratamiento de AD/SDAT también pueden ser de valor en estos
pacientes.
La investigación sobre AD/SDAT está llevándose a
cabo mediante métodos y disciplinas de investigación médica
tradicionales y convencionales. En la medicina convencional, existen
varios enfoques sobre el tratamiento de AD/SDAT. Es conocido, que
los procesos bioquímicos al servicio de la memoria en la corteza
cerebral están mediados (al menos en parte) colinérgicamente.
Aquellos expertos en la técnica sabrán que los mecanismos
"mediados colinérgicamente" pueden atribuirse directamente a
acetilcolina que actúa sobre receptores, y éstos son efectos
directos. Otros efectos clínicamente útiles también pueden
producirse mediante modulación de la liberación de acetilcolina a
partir de terminaciones nerviosas presinápticas o inhibición de
enzimas que destruyen acetilcolina. Estos factores de modulación
pueden ejercerse a través de neuronas en las que el mediador es no
colinérgico; éstos se denominan en lo sucesivo como efectos
indirectos. Algunos intentos de tratamiento se han centrado en el
papel de otros mediadores tales como
5-hidroxitriptamina, que es un mediador en otras
áreas del cerebro, tal como los núcleos del cerebro medio. Sin
embargo, puesto que las fibras de estas áreas se proyectan hacia la
corteza cerebral en la que el transmisor principal es acetilcolina,
se ha centrado la atención en el manejo de este mediador en la
búsqueda de agentes terapéuticos apropiados.
Se han dirigido estrategias colinérgicas para el
tratamiento de AD/SDAT en diversos puntos a lo largo de la ruta de
formación, liberación sináptica y eliminación de acetilcolina
liberada.
Un enfoque comprende el tratamiento con elevadas
dosis de lecitina y otros precursores de acetilcolina. Esto es de
uso limitado en la producción de mejoras sostenidas en el
rendimiento cognitivo.
Otro enfoque comprende el uso de fármacos
vegetales tales como el extracto de la raíz de Polygalae que
se ha demostrado que aumenta la actividad de la
colina-acetilcolina transferasa (CAT) y la secreción
del factor de crecimiento nervioso (NGF) en el cerebro. La
administración por vía oral de NGF no tiene efecto sobre las
neuronas del sistema nervioso central porque es una proteína de
elevado peso molecular que no puede atravesar la barrera
hematoencefálica. Sin embargo, se han propuesto agentes que pueden
atravesar la barrera hematoencefálica y tienen un efecto
estimulante sobre la síntesis de NGF en el sistema nervioso central
para la mejora del comportamiento relacionado con la memoria.
Los resultados de un tercer enfoque clínico que
usa inhibidores de la colinesterasa tales como clorhidrato de
tacrina, han sido ligeramente más positivos que los anteriores. Las
sustancias obtenidas de plantas usadas en la medicina China y
occidental, por ejemplo huperzina, galantamina y fisostigmina han
demostrado todas tener un beneficio, aunque limitado, en el
tratamiento de AD/SDAT en estudios clínicos y también en modelos de
laboratorio. Todas estas sustancias son inhibidores de la
acetilcolina esterasa (AChE). En pacientes con AD/SDAT puede haber
una síntesis reducida de acetilcolina (ACh), una eficiencia reducida
en la liberación de ACh a partir de reservas presinápticas, y una
disminución en el número o la función de receptores (M_{1})
postsinápticos. También se han demostrado reducciones en los
receptores M_{2} presinápticos. El efecto beneficioso de los
inhibidores de AChE se atribuye al aumento de los niveles de
acetilcolina en las sinapsis en el cerebro por enlentecer la
destrucción del transmisor
liberado.
liberado.
Se conoce que las composiciones que modulan la
función colinérgica afectan a la memoria y la recordación. Por
ejemplo, la nicotina estimula los receptores de acetilcolina
nicotínicos, y se piensa que los efectos de mejora de la memoria de
corta duración al fumar cigarrillos se deben al efecto de la
nicotina. La escopolamina, un antagonista de la acetilcolina,
producirá amnesia y un deterioro de la función cognitiva que se
manifiesta en las pruebas psicomotrices como una prolongación de
los tiempos de reacción simple, posiblemente como resultado de un
deterioro de la atención, y se usa con este fin como un tratamiento
analgésico de complemento. El efecto amnésico de la escopolamina
puede antagonizarse mediante nicotina.
Hay dos familias de subtipos de receptores
nicotínicos (\alpha y \beta), y cada uno incluye cuatro
subgrupos que difieren en la especificidad de ligando. El papel de
los receptores nicotínicos en el SNC no se comprende bien a nivel
molecular. Es posible que los agentes que se unen a receptores
nicotínicos puedan modificar la tasa de renovación en los sitios de
receptor muscarínico en el cerebro. Los receptores nicotínicos son
canales iónicos dependientes de ligando, y su activación produce un
rápido aumento (milisegundos) en la permeabilidad celular a Na^{+}
y Ca^{++}, despolarización y excitación.
Puede estimularse otra clase de receptores
colinérgicos mediante muscarina. Tales receptores (M) muscarínicos
son receptores acoplados a la proteína G. Las respuestas de los
receptores muscarínicos son más lentas; pueden ser excitatorias o
inhibitorias. No se vinculan necesariamente a cambios en la
permeabilidad iónica. Se han detectado cinco tipos de receptores
muscarínicos mediante clonación de receptor colinérgico, y se
denominan como m_{1}-m_{5}. Se asocian efectos
farmacológicos con cuatro de los receptores clonados y se denominan
como M_{1}-M_{4} en base a su especificidad
farmacológica.
Utilizando proteínas receptoras específicas y
anticuerpos monoclonales, ha sido posible localizar además
receptores muscarínicos en el cerebro como m_{1} (postsináptico)
y m_{2} (presináptico). En el corazón, los receptores M_{2} son
postsinápticos. Se piensa que los receptores muscarínicos
presinápticos son inhibitorios, atenuando la unión de ACh a estos
receptores la liberación de ACh adicional para proporcionar un
mecanismo de retroalimentación negativa para la liberación de Ach.
Por tanto pueden utilizarse los antagonistas de receptor M_{2}
selectivos que se distribuyen de manera preferente al el cerebro en
el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer.
Se conoce que, en estados de enfermedad tales
como AD/SDAT, hay una pérdida neuronal general y déficits en la
función nerviosa colinérgica. Se ha especulado que los sitios de
unión nicotínica de alta afinidad de las neuronas colinérgicas
restantes podrían convertirse en sitios de unión de baja afinidad en
el tratamiento de tales enfermedades, preservando así la liberación
de transmisor. Disminuyendo la afinidad de los sitios de unión
nicotínica, se evita un proceso de desensibilización rápida.
La activación agonista en los receptores
nicotínicos en el cerebro tiene una rápida aparición y compensación.
Una afinidad disminuida de los receptores nicotínicos reducirá el
proceso de desensibilización. Schwarz R.D. et al (J. Neuro
Chem 42, (1984), 1495-8) han demostrado que los
sitios de unión de nicotina se localizan presinápticamente en las
terminales de axón colinérgicas (y también
5-hidroxitriptaminérgicas y catecolaminérgicas). Un
cambio en los sitios de unión de alta afinidad en AD/SDAT también
puede inducir un cambio en el efecto modulador que los sitios de
unión nicotínica pueden tener sobre otros sistemas transmisores.
Los mecanismos colinérgicos presinápticos también
están bajo control inhibitorio mediante neuronas GABAérgicas y se
piensa que esta inhibición se intensifica en AD/SDAT. La eliminación
o reducción de esta inhibición intensifica la actividad colinérgica
cortical presináptica y mejora el procesamiento cognitivo.
Tanto las interacciones de fibras interneuronales
inervadas por nicotina (reduciendo la afinidad de la unión) como la
desinhibición de fibras GABAérgicas tienen una localización
presináptica.
Este es un modelo simplista de transmisión
central, pero proporciona un marco de trabajo para comprender los
intentos que se han llevado a cabo para aumentar la concentración
efectiva de acetilcolina en la sinapsis central. Además esto
ilustra el concepto de acción directa e indirecta. Existen
desventajas unidas a los tres enfoques terapéuticos convencionales
para el tratamiento de AD/SDAT mencionado anteriormente: suplemento
de precursor de ACh, sustitución agonista e inhibición de
acetilcolina esterasa. Estos tratamientos pueden dar como resultado
un aumento a corto plazo en la disponibilidad de ACh que pueden
activar mecanismos de retroalimentación dando como resultado la
desensibilización de receptores postsinápticos. En el terreno
teórico, no se podrían predecir beneficios a largo plazo y cuando
se interrumpiera el tratamiento, cualquier beneficio en el manejo
de AD/SDAT y AAMI desaparecería y el estado puede incluso
agravarse.
Se ha demostrado que un compuesto con actividad
agonista de M_{1} y antagonista de M_{2}/M_{3} mejoró el
ren-
dimiento cognitivo en pacientes con SDAT (Sramak et al, Life Sciences vol.2, Nº 3, 195-202, 1997). Sin
embargo, este compuesto produce efectos secundarios colinérgicos inaceptables, tales como fatiga, diarrea y
náuseas.
dimiento cognitivo en pacientes con SDAT (Sramak et al, Life Sciences vol.2, Nº 3, 195-202, 1997). Sin
embargo, este compuesto produce efectos secundarios colinérgicos inaceptables, tales como fatiga, diarrea y
náuseas.
Un enfoque más radical de AD/SDAT y AAMI aspira a
aumentar el número de receptores (M_{1}) postsinápticos, en el
cerebro. A partir de la patente china Nº CN1096031A, se conoce que
la sarsasapogenina (SaG) puede regular por incremento los
receptores M_{1} colinérgicos.
Se han publicado solicitudes de patente que
reivindican la utilidad de una serie de sapogeninas esteroides que
tienen estructuras de espirostano, furo-espirostano
o solanidina en el tratamiento de enfermedades. Dos publicaciones
de patente son de particular relevancia en el presente documento: la
solicitud de patente china Nº CN1096031A describe efectos
reguladores bidireccionales de la sapogenina espirostano,
sarsasapogenina, sobre receptores
\beta-adrenérgicos y
M-colinérgicos. Sin embargo, la descripción en este
documento es breve. El otro documento de relevancia es la
publicación de patente DE 4303214A1 que reivindica el uso de una
gama muy amplia de saponinas y sapogeninas en el tratamiento de una
gama completa de enfermedades que los inventores consideran ser de
origen vírico. Sin embargo, esta descripción es de valor discutible
porque se reconoce bien que no existe ningún elemento infectivo en
un gran número de estados que se caracterizan por una transmisión
sináptica deficiente y por tanto, falla la premisa básica de la
supuesta invención. Además no presentan datos de ningún tipo que
permitan que alguien experto en la técnica sea capaz de seleccionar
un compuesto preferido del gran número que se reivindican.
El documento
WO-A-99/48482 (publicado: 30 de
septiembre de 1999; presentado: 26 de marzo de 1999) describe el
uso de anzurogenina D como un agente para tratar la disfunción
cognitiva y estados similares.
Los inventores han observado que ciertos
derivados de sapogenina muestran la capacidad de regular receptores.
En particular, se ha observado que estos compuestos aumentan el
número de receptores M_{2} en el cerebro. Así, según un aspecto
de la invención, se proporciona el uso de un derivado de sapogenina
de fórmula general (I) en la fabricación de un medicamento para el
tratamiento de un estado caracterizado por una deficiencia en el
número o función de receptores ligados a membrana.
Los expertos en la técnica serán conscientes de
la relación entre saponinas y sus sapogeninas, y de que las últimas
tienden a ser solubles en grasa mientras que las saponinas tienden a
ser solubles en agua. Por tanto, las sapogeninas pueden cruzar
mejor la barrera hematoencefálica. Los expertos también serán
conscientes de la epimerización de ciertas sapogeninas en
condiciones de hidrólisis ácida.
La variación en las propiedades farmacológicas y
acciones farmacodinámicas de diversos tipos de sapogeninas destaca
la necesidad de seleccionar aquellos agentes más útiles en el
tratamiento de AD/SDAT. El descubrimiento de hechos novedosos sobre
la acción de los derivados de sapogenina ha hecho posible determinar
qué sustancias son las más útiles para el tratamiento de AD/SDAT y
similares.
Los inventores han observado que los derivados de
sapogenina en los que hay un hidroxilo en C5 del sistema de anillos
condensado muestran las propiedades descritas anteriormente. Según
la invención, se proporciona el uso de compuestos de fórmula
general I:
y sus sales farmacéuticamente
aceptables,
en los que:
en la fórmula general (I):
- -
- R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{4}, R_{5}, R_{6}, R_{7}, R_{8}, R_{10}, son, independientemente entre sí, bien H, OH, =O o bien OR donde R = alquilo opcionalmente sustituido, acilo opcionalmente sustituido, carbamoilo opcionalmente sustituido, alcoxicarbonilo;
- -
- R_{9}, R_{12}, R_{11}, R_{13} pueden ser bien H, OH o bien OR donde R = alquilo opcionalmente sustituido, acilo opcionalmente sustituido, carbamoilo opcionalmente sustituido, alcoxicarbonilo;
- -
- R_{14} = grupo alquilo opcionalmente sustituido o cuando ..... en C25 representa un doble enlace, un grupo alquilideno opcionalmente sustituido;
- -
- ..... representa un doble enlace opcional,
y la estereoquímica en C5 puede ser bien R o bien
S,
pero excluyendo
anzurogenina-D,
en la fabricación de un medicamento para mejorar
la función cognitiva o para tratar la disfunción cognitiva.
Pueden usarse los compuestos en el tratamiento de
un estado caracterizado por la presencia de enredos neurofibrilares
y/o placas \beta-amiloides.
Pueden usarse los compuestos para mejorar la
función cognitiva en un paciente humano o animal que padece una
disfunción cognitiva relacionada con la edad.
Pueden usarse los compuestos para tratar una
enfermedad seleccionada de: enfermedad de Alzheimer, demencia senil
de tipo Alzheimer, enfermedad de Parkinson, demencia de los cuerpos
de Lewi, hipotensión postural, autismo, síndrome de fatiga crónica,
miastenia grave, enfermedad de Lambert-Eaton,
enfermedades y problemas asociados con el síndrome de la guerra del
Golfo, y la exposición profesional a compuestos
organofosforados.
Preferiblemente, en la fórmula general (I):
- -
- R_{4}, R_{9}, R_{12}, R_{13} = H
- -
- R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{5}, R_{6}, R_{7}, R_{8}, R_{10} pueden ser, independientemente entre sí bien H, OH, =O, OR donde R = alquilo opcionalmente sustituido, acilo opcionalmente sustituido, carbamoilo opcionalmente sustituido, alcoxicarbonilo;
- R_{11}= H, OH, OR donde R = alquilo opcionalmente sustituido, acilo opcionalmente sustituido, carbamoilo opcionalmente sustituido, alcoxicarbonilo;
- R_{14} = grupo alquilo opcionalmente sustituido
- -
- ..... representa un doble enlace opcional,
y la estereoquímica en C5 puede ser bien R o bien
S.
Más preferiblemente, en la fórmula (I):
- -
- R_{1}= R_{2}= R_{4}= R_{6}= R_{7}= R_{8}= R_{10}= R_{11}= R_{9}= R_{12}= R_{13}= H,
- -
- R_{3} = OH, o OCOCH_{3}, o =O
- -
- R_{5} = OH, o OCOCH_{3}, o =O
- -
- R_{14} = CH_{3}
- -
- ..... representa un doble enlace opcional,
y la estereoquímica en C5 puede ser bien R o bien
S.
Tal como se utiliza anteriormente y a
continuación en el presente documento:
"Acilo" significa un grupo
H-CO- o alquil-CO- en el que el
grupo alquilo es tal como se describe en el presente documento. Los
acilos preferidos contienen un alquilo inferior. Los grupos acilo a
modo de ejemplo incluyen formilo, acetilo, propanoilo,
2-metilpropanoilo, butanoilo y palmitoilo.
"Alquilo" significa un grupo de hidrocarburo alifático que
puede ser lineal o ramificado, que tiene preferiblemente
aproximadamente de 1 a aproximadamente 20 átomos de carbono en la
cadena. Los grupos alquilo preferidos tienen de 1 a aproximadamente
12 átomos de carbono en la cadena. Ramificado significa que uno o
más grupos alquilo inferior tales como metilo, etilo o propilo se
unen a una cadena de alquilo lineal. "Alquilo inferior"
significa aproximadamente de 1 a aproximadamente 4 átomos de
carbono en la cadena que puede ser lineal o ramificada. Los grupos
de alquilo a modo de ejemplo incluyen metilo, etilo,
n-propilo, i-propilo,
n-butilo, t-butilo,
n-pentilo, 3-pentilo.
"Opcionalmente sustituido" significa que
dicho grupo puede sustituirse con uno o más sustituyentes que
pueden ser el mismo o diferentes, e incluyen halógeno, alquilo,
cicloalquilo, hidroxilo, alcoxilo, amino, acilamino, arilo,
aroilamino, carboxilo, alcoxicarbonilo, aralcoxicarbonilo,
heteroaralcoxicarbonilo, carbamoilo opcionalmente sustituido.
El término "composición farmacéutica"
significa una composición que comprende un compuesto de fórmula I y
al menos un componente seleccionado del grupo que comprende
sustancias portadoras, diluyentes, adyuvantes, excipientes, o
vehículos farmacéuticamente aceptables, tales como agentes
conservantes, de carga, agentes disgregantes, agentes humectantes,
agentes emulsionantes, agentes de suspensión, agentes edulcorantes,
agentes aromatizantes, agentes de perfume, agentes antibacterianos,
agentes antifúngicos, agentes lubricantes y agentes de
administración, dependiendo de la naturaleza del modo de
administración y las formas farmacéuticas.
"Farmacéuticamente aceptable" significa que
es, dentro del alcance de un juicio médico sólido, adecuado para el
uso en contacto con las células de humanos y animales inferiores sin
demasiada toxicidad, irritación, respuesta alérgica y similares, y
acorde con una razón beneficio/riesgo razonable.
"Formas farmacéuticas farmacéuticamente
aceptables" significa formas farmacéuticas del compuesto de la
invención, e incluye, por ejemplo, comprimidos, comprimidos
recubiertos de azúcar, polvos, elixires, jarabes, preparaciones
líquidas, incluyendo suspensiones, pulverizaciones, inhalables,
comprimidos, pastillas, emulsiones, disoluciones, gránulos,
cápsulas y supositorios, así como preparaciones líquidas para
inyecciones, incluyendo preparaciones de liposomas. Generalmente
pueden encontrarse técnicas y formulaciones en Remington,
Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., Easton, PA, última
edición.
"Sales farmacéuticamente aceptables"
significa las sales de adición de ácido orgánico e inorgánico
relativamente no tóxicas, y sales de adición de base, de compuestos
de la presente invención. Pueden prepararse estas sales in
situ durante el aislamiento y purificación finales de los
compuestos. En particular, pueden prepararse sales de adición de
ácido haciendo reaccionar de manera separada el compuesto purificado
en su forma de base libre con un ácido orgánico o inorgánico
adecuado y aislando la sal así formada. Véase, por ejemplo S.M.
Berge, et al., Pharmaceutical Salts, J. Pharm. Sci., 66:
págs. 1-19 (1977) que se incorpora mediante
referencia en el presente documento. También pueden prepararse
sales de adición de base haciendo reaccionar de manera separada el
compuesto purificado en su forma ácida con una base orgánica o
inorgánica adecuada y aislando la sal así formada. Las sales de
adición de base incluyen sales de metal y amina farmacéuticamente
aceptables.
Pueden aparecer de manera natural derivados de
sapogenina de interés en la presente invención en una gama de
especies de plantas, particularmente de los géneros Smilax,
Aparagus, Anemarrhena, Yucca y Agave. Actualmente, las
especies de mayor interés incluyen Smilax regelii Kilip &
Morton – comúnmente conocida como zarzaparrilla hondureña;
Smilax aristolochiaefolia Miller - comúnmente conocida como
zarzaparrilla mejicana; Smilax ornata Hooker - comúnmente
conocida como zarzaparrilla jamaicana; Smilax aspera -
comúnmente conocida como zarzaparrilla española; Smilax glabra
Roxburgh; Smilax febrifuga - Kunth - comúnmente conocida
como zarzaparrilla ecuatoriana o peruana; Anemarrhena
asphodeloides Bunge; Yucca schidigera Roezl ex Ortgies; y
Yucca brevifolia Engelm.
También pueden aparecer de manera natural
derivados de sapogenina que pueden ser de interés en otros géneros,
por ejemplo Dioscorea, Trillium, Solanum, Strophanthus,
Digitalis y Trigonella. Sin embargo, algunos derivados
de sapogenina de estas fuentes poseen propiedades indeseables y por
lo tanto no se recomienda su uso en la invención.
Los derivados de sapogenina de interés en la
invención también pueden estar comercialmente disponibles; los
proveedores son bien conocidos por los expertos en la técnica y
pueden incluir Sigma Aldrich, Research Plus Inc., Steraloids Inc.,
etc…
Pueden prepararse sapogeninas sustituidas de
interés en la presente invención a partir de métodos sintéticos.
Por ejemplo, pueden prepararse a partir de derivados de sapogenina
sin sustituir, que pueden aparecer de manera natural o estar
comercialmente disponibles, tal como se afirma anteriormente.
Partiendo de estas sapogeninas sin sustituir, la
reacción puede implicar al menos una etapa de sustitución, en la
que se sustituye el grupo funcional en el derivado de sapogenina;
normalmente, el producto de partida es una sapogenina sin sustituir
que tiene la estereoquímica requerida, y la reacción puede implicar
la sustitución de un grupo OH por el radical funcional deseado; se
prefieren como productos de partida esmilagenina y
epismilagenina.
Pueden prepararse compuestos útiles según la
invención mediante la aplicación o adaptación de métodos conocidos,
por los que se entiende métodos utilizados hasta ahora o descritos
en la literatura, por ejemplo aquéllos descritos por R. C. Larock
en Comprehensive Organic Transformations, editores VCH, 1989.
En las reacciones descritas a continuación en el
presente documento puede ser necesario proteger grupos funcionales
reactivos, por ejemplo grupos hidroxilo o carboxilo, en los que
éstos se desean en el producto final, para evitar su participación
no deseada en las reacciones. Pueden utilizarse grupos protectores
convencionales según la práctica convencional, para ejemplos véase
T.W. Green y P.G.M. Wuts en "Protective Groups in Organic
Chemistry" John Wiley and Sons, 1991; J.F.W.McOmie en
"Protective Groups in Organic Chemistry" Plenum Press,
1973.
Puede recuperarse el compuesto así preparado a
partir de la mezcla de reacción mediante medios convencionales. Por
ejemplo, pueden recuperarse los compuestos mediante la destilación
del disolvente desde la mezcla de reacción o, si fuera necesario
tras destilar el disolvente desde la mezcla de reacción, verter el
residuo en agua seguido de la extracción con un disolvente orgánico
inmiscible en agua y destilar el disolvente desde el extracto.
Adicionalmente, puede purificarse además el producto, si se desea,
mediante diversas técnicas convenientes, tales como
recristalización, reprecipitación o las diversas técnicas de
cromatografía, particularmente cromatografía en columna o
cromatografía en capa fina preparatoria.
Puede ponerse en práctica la presente invención
usando una composición farmacéutica que tiene propiedades de mejora
de la función cognitiva que comprende una cantidad efectiva de un
derivado de sapogenina de la invención.
Los derivados de sapogenina usados en la presente
invención son esteroideos; preferiblemente sin efecto
estrogénico.
En otro aspecto, puede ponerse en práctica la
invención usando una composición farmacéutica que tiene propiedades
de mejora de la función cognitiva que comprende una cantidad
efectiva de un derivado de sapogenina de la invención en forma de
un extracto derivado de una planta del género Smilax, Asparagus,
Anemarrhena, Yucca o Agave.
Se apreciará que la invención abarque dentro de
su alcance el uso de las composiciones definidas anteriormente. Por
tanto, la presente invención permite un método de mejora de la
función cognitiva que comprende la administración a un humano o
animal de una dosis efectiva de una composición de la invención.
La invención permite un método de mejora de la
función cognitiva en un humano o un animal no humano, que comprende
la administración de una dosis efectiva de derivados de sapogenina
de la invención. Además, concierne el uso de los derivados de
sapogenina de la invención en un producto alimenticio o bebida para
la mejora de la función cognitiva.
Tal como se utiliza en el presente documento, el
término "función cognitiva" ser refiere a funciones tales como
pensar, razonar, recordar, imaginar y aprender.
Según un aspecto adicional, puede ponerse en
práctica la invención usando una composición que tiene propiedades
de mejora de la función cognitiva que comprende al menos dos,
preferiblemente dos, derivados de sapogenina de la invención.
En la identificación de compuestos que tendrían
uso en el tratamiento de SDAT y otras enfermedades caracterizadas
por reducciones en los números de receptores o la transmisión
sináptica, los inventores han considerado la necesidad de
identificar compuestos que tendrían el efecto deseado pero que
carecerían de cualquier efecto estrogénico, ya que éstos serían
inaceptables, particularmente en pacientes machos. Una serie de
compuestos de los que se reivindica que tienen actividad en la
solicitud de patente DE 4303214A1 tienen una marcada actividad
estrogénica y por tanto son inaceptables. Preferiblemente, sin
embargo los derivados de sapogenina de uso en la presente
invención, no muestran actividad estrogénica. Además se probaron
estos compuestos en otros receptores de esteroides y se observó que
no tienen actividad en ninguno de los siguientes receptores:
Progesterona
Glucocorticoide
Testosterona
También se ha probado la actividad de los
derivados de sapogenina de uso en la presente invención en una serie
de ensayos in vitro. Los ensayos/experimentos que se
consideraron de importancia clave en la determinación de la posible
actividad en la elevación de los números de receptores ligados a
membrana fueron tal como sigue:
se transfectaron células de ovario de hamster
chino (CHO) con un fragmento de ADN codificante para un receptor
muscarínico. La línea celular utilizada en la mayoría de los
experimentos fue una línea celular que expresa el receptor
m_{2}.
Ahora se describen a su vez los métodos y los
resultados de estos experimentos.
Se investigó los efectos de varios compuestos
sobre la expresión de receptores m_{2} en células CHO
transfectadas con ADN para el receptor m_{2}. Se ensayó el número
de receptores utilizando la unión de QNB tritiado y sustrayendo las
uniones no específicas. Se disolvieron los compuestos en DMSO y se
utilizó DMSO como un control.
Se probaron compuestos en un intervalo de
concentraciones finales. También se probaron los compuestos en
presencia y ausencia de tamoxifeno para intentar distinguir un
mecanismo mediado por receptor de estrógeno.
Los resultados se resumen a continuación en la
tabla 1. Los compuestos están activos cuando el efecto sobre la
expresión del receptor dado como un aumento en porcentaje es
superior al 15% en comparación con el control.
\vskip1.000000\baselineskip
Así, los experimentos indican que los derivados
de sapogenina para el uso en la invención pudieron aumentar el
número de receptores muscarínicos expresados en la superficie de las
células CHO cultivadas in vitro. El efecto no fue
antagonizado por tamoxifeno, indicando que el mecanismo implicado no
implicó al receptor de estrógeno.
A partir del trabajo experimental realizado,
parece que los compuestos para el uso en esta invención actúan para
normalizar el número de receptores muscarínicos, es decir tienden a
impedir una disminución en el número de receptores con el tiempo, y
también tienden a restablecer el número de receptores hasta niveles
normales cuando se dan a células en las que se reduce el número de
receptores.
En el presente documento se especula que el
efecto del compuesto activo especificado en esta patente puede
funcionar a través de un efecto sobre la proteína G y que los
efectos sobre los números de receptores son secundarios a un efecto
sobre la proteína G. Cuando se estimula un receptor unido a la
proteína G ligado a membrana se inician dos series básicas de
acontecimientos: la respuesta efectora; y la internalización del
receptor. El procesamiento posterior del receptor al estado en el
que está otra vez en una forma sobre la superficie celular u otra
superficie de membrana en la que puede interactuar con otro ligando
de receptor, parece estar sometido a una serie de factores. Una
serie de estos factores o mecanismos parece estar unido a la
proteína G. Hay evidencia de que la activación de receptores m_{3}
puede tener un efecto sobre la expresión o los niveles de la
proteína G. Se especula que las acciones de los compuestos descritos
en esta patente pueden deberse a una interacción en los procesos de
regeneración del receptor, unión a la proteína G u homeostasis de
la proteína G.
Una hipótesis alternativa es que los compuestos
están aumentando la síntesis o liberación o una tasa disminuida de
degradación de factores neurotrópicos tales como el factor de
crecimiento derivado del cerebro y/o el factor de crecimiento
nervioso. Estos efectos sobre los factores de crecimiento pueden
deberse a un efecto del compuesto sobre un receptor citosólico o
nuclear o la unión de un compuesto a una región promotora con el
consiguiente efecto directo sobre la tasa de producción de ARNm para
el factor de crecimiento o como una consecuencia de aumentar la
producción de otro factor material tal como la proteína G o
finalmente, los efectos pueden ser secundarios a un efecto sobre el
procesamiento del receptor o la proteína G.
La expresión aumentada y/o el procesamiento
anómalo de la proteína precursora del amiloide (APP) se asocia con
la formación de placas de amiloide y depósitos de amiloide
cerebrovasculares que son las principales características
morfológicas de la enfermedad de Alzheimer. Los procesos que regulan
la división proteolítica de APP en fragmentos amiloidogénicos y no
amiloidogénicos son de particular interés. La división de APP
mediante la enzima \alpha-secretasa en la
secuencia \beta-amiloide de la proteína da como
resultado la formación de un fragmento en el extremo
C-terminal no amiloidogénico y el fragmento
APPs\alpha soluble; se ha demostrado que este último fragmento
tiene actividad neurotrópica y neuroprotectora así como de mejora de
la memoria en ratones cuando se inyecta por vía
intra-cerebro-ventricular (ICV). Por
el contrario, el procesamiento de APP mediante
\beta-secretasa expone el extremo
N-terminal de \beta-amiloide que
se libera mediante división de \gamma-secretasa en
el extremo C-terminal variable. Se ha demostrado
que los péptidos \beta-amiloide resultantes que
contienen de 39-43 aminoácidos son neurotóxicos y
se acumulan en placas que interfieren con las conexiones
interneuronales.
Una serie de estudios han demostrado que la
estimulación de los receptores M_{1} y M_{3} muscarínicos
unidos a la proteína cinasa (PKC) da como resultado un aumento en la
actividad de \alpha-secretasa. En consecuencia,
se aumenta el procesamiento de APP a APPs\alpha con sus efectos
neuroprotectores. Paralelamente, el procesamiento de APP mediante
\beta- y \gamma-secretasa se reduce y se produce
la consiguiente reducción de \beta-amiloide.
Otros transmisores tales como el factor de crecimiento nervioso
(NGF) y el factor neurotrópico derivado de cerebro (BDNF) así como
la bradicinina y vasopresina pueden tener efectos similares en el
aumento de la proporción de APP procesado a APPs\alpha. Puede
haber una serie de factores implicados en los efectos de NGF que
pueden incluir la unión del factor al receptor
tirosina-cinasa (TrkA) y la estimulación de
fosfolipasa C\gamma con una fosforilación y activación
posteriores de la proteína cinasa C (PKC) y un aumento en la
actividad relativa de \alpha-secretasa.
Por tanto, puede esperarse que cualquier
tratamiento que aumente la actividad de la proteína cinasa C de
manera selectiva en el cerebro sea útil en el manejo de la
enfermedad de Alzheimer. Hasta hace poco no ha podido disponerse de
agonistas selectivos en el receptor M_{1}. Se esperaría que los
agonistas no selectivos estimularan los receptores M_{2}
presinápticos que producen una retroalimentación negativa y por
tanto, dañarían adicionalmente de manera grave la transmisión
muscarínica. Actualmente los agonistas selectivos en el receptor
M_{1} se están haciendo disponibles (talsaclidina) y dichos
agentes están bajo investigación para el tratamiento de AD. Sin
embargo, existe un riesgo sustancial porque con la administración
prolongada de cualquier agonista de receptor, los beneficios
clínicos observados se limitarán de manera grave en cuanto a la
magnitud del beneficio reduciendo los números de receptores o
reduciendo la sensibilidad y en cuanto a los efectos secundarios
debidos a la falta de especificidad de receptor. Así, se esperaría
que los compuestos tal como se describen en esta invención, que
aumentan de manera selectiva los números o la función de receptores
muscarínicos carecieran de los problemas observados con un agonista
muscarínico y por tanto, tuvieran una utilidad particular. En
efecto, pueden observarse los beneficios en tres partes tal como
sigue.
1. Un aumento selectivo en los números de
receptores M_{1} que conducen a un aumento de la transmisión
sináptica. La administración prolongada de un agonista selectivo, en
el mejor de los casos, no tiene ningún efecto adverso sobre la
transmisión;
2. De manera secundaria al aumento en los números
de receptores, un aumento en la estimulación de PKC con el
consiguiente aumento en la actividad de
\alpha-secretasa, que conduce a:
- 2.1
- una reducción en la producción de \beta-amiloide y la consiguiente reducción de la formación de placas y pérdida neuronal;
- 2.2
- un aumento en APPs\alpha y la consiguiente mejora en la función cerebral tal como se atestigua por una mejora en la memoria a corto y largo plazo.
Con el fin de ilustrar adicionalmente la
invención mediante un ejemplo no limitante, ahora se hará referencia
a los dibujos anexos y al ejemplo que sigue; en los dibujos:
La Figura 1 ilustra los resultados obtenidos en
el ejemplo 1 siguiente;
La Figura 2 ilustra un modo de acción hipotético
de los derivados de sapogenina;
En referencia a la figura 2, se muestra una
representación en diagrama de la función de los derivados de
sapogenina para el uso en la invención. Se piensa que los derivados
de sapogenina actúan principalmente sobre el núcleo celular; sin
embargo, la invención no se limita a ningún modo de acción en
particular. El aumento observado en el número de receptores
muscarínicos que resulta de la administración de derivados de
sapogenina se interpreta como que conduce a un aumento en la
expresión de la proteína de receptor muscarínico. En el dibujo se
indica la posible relación entre las secretasas y la formación de
proteína \beta-amiloide (discutido
anteriormente).
El siguiente ejemplo se proporciona para ilustrar
la invención de una manera no limitante.
En una línea celular CHO que expresa los
receptores muscarínicos humanos recombinantes in vitro, el
número de receptores muscarínicos tiende a descender con el tiempo.
Los derivados de sapogenina de la invención (1-10
\muM) incubados durante 72 horas aumentan la densidad de receptor
muscarínico.
Efecto de los derivados de sapogenina de la
invención sobre la densidad de receptor muscarínico en células CHO
que expresan los receptores muscarínicos humanos recombinantes.
Se cultivaron células de ovario de hámster chino
(CHO) que expresan niveles elevados de receptor (\sim2,2 pmoles
receptor/mg de proteína) en matraces (150 ml) durante 24 horas antes
de iniciar el experimento. Se añadieron el vehículo (DMSO) y los
derivados de sapogenina (a 1 y 10 \muM) al medio durante 48 horas.
Se desechó el medio de cultivo, se rasparon las células y se
resuspendieron en disolución de Hanks, se centrifugaron y se
determinaron los niveles del receptor m mediante incubación con
[^{3}H]-QNB durante 30 minutos seguido de
recuento por centelleo líquido. Se determinaron los niveles de
proteína mediante un método micro-Lowry.
Se ilustran en la figura 1. A lo largo del
periodo de cultivo, el tratamiento con los derivados de sapogenina
de la invención previene la disminución en el número de receptores
muscarínicos de manera dependiente de la concentración.
Claims (12)
1. Uso de compuestos de fórmula general I:
y sus sales farmacéuticamente
aceptables,
en los que:
en la fórmula general (I):
- -
- R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{4}, R_{5}, R_{6}, R_{7}, R_{8}, R_{10}, son, independientemente entre sí, bien H, OH, =O o bien OR donde R = alquilo opcionalmente sustituido, acilo opcionalmente sustituido, carbamoilo opcionalmente sustituido, alcoxicarbonilo;
- -
- R_{9}, R_{12}, R_{11}, R_{13} pueden ser bien H, OH o bien OR donde R = alquilo opcionalmente sustituido, acilo opcionalmente sustituido, carbamoilo opcionalmente sustituido, alcoxicarbonilo;
- -
- R_{14} = grupo alquilo opcionalmente sustituido o cuando ..... en C25 representa un doble enlace, un grupo alquilideno opcionalmente sustituido;
- -
- ..... representa un doble enlace opcional,
y la estereoquímica en C5 puede ser bien R o bien
S,
pero excluyendo
anzurogenina-D,
en la fabricación de un medicamento para mejorar
la función cognitiva o para tratar la disfunción cognitiva.
2. Uso según la reivindicación 1, en el que en la
fórmula general (I):
- -
- R_{4}, R_{9}, R_{12}, R_{13} = H
- -
- R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{5}, R_{6}, R_{7}, R_{8}, R_{10} son, independientemente entre sí bien H, OH, =O o bien OR cuando R = alquilo opcionalmente sustituido, acilo opcionalmente sustituido, carbamoilo opcionalmente sustituido, alcoxicarbonilo;
- R_{11}= H, OH, OR donde R = alquilo opcionalmente sustituido, acilo opcionalmente sustituido, carbamoilo opcionalmente sustituido, alcoxicarbonilo;
- R_{14} = grupo alquilo opcionalmente sustituido o cuando ..... en C25 representa un doble enlace, un grupo alquilideno opcionalmente sustituido;
- -
- ..... representa un doble enlace opcional,
y la estereoquímica en C5 puede ser bien R o bien
S.
3. Uso según la reivindicación 1 ó 2, en el que
en la fórmula general (I):
- -
- R_{1}= R_{2}= R_{4}= R_{6}= R_{7}= R_{8}= R_{10}= R_{11}= R_{9}= R_{12}= R_{13}= H,
- -
- R_{3} = OH, o OCOCH_{3}, o =O
- -
- R_{5} = OH, o OCOCH_{3}, o =O
- -
- R_{14} = CH_{3}
- -
- ..... representa un doble enlace opcional,
y la estereoquímica en C5 puede ser bien R o bien
S.
4. Uso de compuestos tal como se definen en la
reivindicación 1, excluyendo anzurogenina D, en la fabricación de
una composición para el tratamiento de un estado
caracterizado por la presencia de enredos neurofibrilares
y/o placas \beta-amiloides.
5. Uso según una cualquiera de las
reivindicaciones anteriores, en el que dicho medicamento o
composición es para mejorar la función cognitiva en un paciente
humano que padece una disfunción cognitiva relacionada con la
edad.
6. Uso según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 4, en el que dicho medicamento o composición es
para mejorar la función cognitiva en un paciente animal que padece
una disfunción cognitiva relacionada con la edad.
7. Uso según una cualquiera de las
reivindicaciones precedentes, en el que dicho medicamento o
composición es para tratar una enfermedad seleccionada de:
enfermedad de Alzheimer, demencia senil de tipo Alzheimer,
enfermedad de Parkinson, demencia de los cuerpos de Lewy,
hipotensión postural, autismo, síndrome de fatiga crónica,
miastenia grave, enfermedad de Lambert-Eaton,
enfermedades y problemas asociados con el síndrome de la guerra del
Golfo, y la exposición profesional a compuestos
organofosforados.
8. Uso según la reivindicación 7, en el que dicho
medicamento o composición es para tratar una enfermedad
seleccionada de la enfermedad de Alzheimer o demencia senil de tipo
Alzheimer.
9. Uso según la reivindicación 7, en el que dicho
medicamento o composición es para tratar la enfermedad de
Parkinson.
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